Генетическая карта здоровья 1

advertisement
Генетическая карта
здоровья
Пациент: 1
Полных лет:36; Рост 158 см; Вес 47 кг; ИМТ=18.8; Не курит
Используемые термины
OR (odds ratio) – Отношение шансов. Определяется как шансы развития исхода при воздействии
фактора риска, деленные на шансы развития исхода без воздействия фактора риска. В данном
случае используется для оценки шансов развития того или иного клинического состояния в
зависимости от генотипа индивидуума. OR>1 соответствует увеличению риска развития
анализируемого исхода, OR<1 – снижению риска.
АЛЛЕЛЬ (от греч. allelon - друг друга, взаимно) - один из возможных вариантов гена. Все гены
соматических клеток, за исключением генов, расположенных в половых хромосомах, представлены
двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой – от матери. Здесь, в узком
смысле, используется для обозначения определенного варианта полиморфного гена.
ГЕН (греч. genos - род, рождение, происхождение) - материальный носитель наследственной
информации, представляющей из себя участок ДНК, несущий целостную информацию о строении
и особенностях синтеза одной молекулы белка.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ – здесь, участок гена для которого в популяции существует
более одного варианта нуклеотидной последовательности. Наиболее часто встречаются
однонуклеотидные полиморфизмы (SNP от single nucleotide polymorphism) – замена одного
нуклеотида на другой в конкретной точке генома.
ГЕНОТИП (греч. genos - род, рождение, происхождение + typos - отпечаток, образец, тип) - (здесь,
в узком смысле) генетическая информация, содержащаяся в паре родительских аллелей какоголибо гена у данного индивидуума.
ГЕТЕРОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГЕТЕРОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
разные аллели одного гена.
Гиперергия (от греч. hyper — сверх, чрезмерно и ergon — действие), усиление реактивности
организма.
ГОМОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГОМОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
одинаковые аллели одного гена.
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ
БОЛЕЗНИ
(БОЛЕЗНИ
С
НАСЛЕДСТВЕННОЙ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ) — болезни, которые развиваются в результате взаимодействия
определённых генетических факторов и специфических воздействий факторов окружающей среды.
НУКЛЕОТИД - единичное звено молекулы ДНК. Существуют четыре типа нуклеотидов, сочетание
которых формирует нуклеотидную последовательность ДНК: А (аденин), G (гуанин), Т (тимин), C
(цитозин).
ФАКТОРЫ РИСКА - общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной
определенной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения. Подразделяются на
модифицируемые (поведенческие) и немодифицируемые (физиологические).
ФЕНОТИП (от греч. phainon - обнаруживающий, являющийся и typos - отпечаток) - обозначает всю
совокупность проявлений генотипа (общий облик организма), а в узком - отдельные признаки
(фены), контролируемые определёнными генами. Понятие фенотип распространяется на любые
признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов - молекул РНК и
полипептидов и кончая особенностями внешнего строения, физиологических процессов,
поведения и т.д. Фенотип формируется на основе взаимодействия генотипа и ряда факторов
внешней среды.
2
Формат представления результатов генетического тестирования
Генетическое тестирование проводится по т.н. «пакетам» - наборам
полиморфизмов, ассоциированных с определенной клинической ситуацией. Результаты
генетического тестирования пациента представлены в табличном виде.
В левом столбце указан анализируемый полиморфизм (вариабельный участок
гена), который обозначается следующим образом:
NR3C1: 1220 A>G (N363S), где
NR3C1 - международное обозначение гена
1220 A>G – обозначение нуклеотидной замены (т.е. замена аденина (A) на гуанин(G) в
1220 позиции от начала гена). Если в литературе встречается другое обозначение
данного полиморфизма (в данном случае по аминокислотной замене N363S, т.е. замена в
молекуле белка Аспарагина (N) на Серин (S) в 363 позиции), то оно приводится в скобках.
В графе «Генотип пациента» указан генотип пациента по данному полиморфизму,
выявленный в процессе молекулярно-генетического исследования. Генотип представлен
в виде двух аллелей, обозначаемых по нуклеотидному основанию, находящемуся в
данной позиции. Генотип AA в данном случае соответствует гомозиготному состоянию по
аллелю 1220A, т.е. генотип пациента 1220AA или просто AA. При этом аллель А (1220A)
соответствует фенотипу 363N. Это означает, что данный аллель кодирует белковую
молекулу с аспарагином в 363 позиции (363N). Таким образом, при гомозиготом генотипе
1220AA в организме будут синтезироваться только белковые молекулы 363N. Такой
фенотип обозначают как гомозигота 363NN.
В графе «особенности» знаком  отмечены варианты, которые связаны с теми
или иными фенотипическими особенностями. Полная информация об этих
полиморфизмах приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах».
В столбце «Комментарий» кратко представлены основные проявления, связанные
с данным вариантом генотипа, применительно к указанной проблеме. Полная
информация обо всех проявлениях данного полиморфизма при различных генотипах и
для разных групп пациентов приведена в разделе «сведения об обнаруженных
полиморфизмах».
3
Вниманию пациентов
Мы гарантируем конфиденциальность Ваших личных медицинских данных, включая
информацию, полученную в результате генетического тестирования. Обращаем Ваше
внимание, что предоставление юридической защиты в этой области является фактором
исключительной важности.
Просим учесть, что обнаруженные генетические особенности Вашего организма,
обозначенные как факторы риска, не означают наличия или отсутствия указанного
заболевания.
Персональный результат генетического исследования должен передаваться Вам
только после предварительных разъяснений и консультирования с врачом. Оценка
значимости генетических особенностей Вашего организма находится в исключительной
компетенции лечащего врача и может быть произведена только на основании всей
совокупности знаний о Вашем здоровье и образе жизни.
Только Ваш лечащий врач может ответить на вопрос: необходимы ли
дополнительные исследования (и, если да, то какие), необходимо ли изменение образа
жизни или лечение.
4
Итоговая таблица по результатам генетического тестирования
Оценка риска
Пакет исследований
Пониженный
Популяционный
Риск нарушений системы свертывания
крови
Повышенный


Дефекты ферментов фолатного цикла
Риск осложнений беременности

Предрасположенность к диабету II типа

Риск атеросклероза и ИБС,
предрасположенность к дислипидемии


Предрасположенность к гипертонии
Предрасположенность к бронхиальной
астме
Генетическая обусловленность силы
воспалительной реакции


Предрасположенность к снижению
минеральной плотности костей
Предрасположенность к заболеваниям
периодонта
Риск развития рака молочной железы
Высокий



.
5
Медицинский отчет
Развернутое генетическое обследование для женщины
Полиморфизм
VDR: 283 A>G (Bsml) (Рецептор
витамина Д)
Требует
Генотип внимания
G/G

Комментарий
Снижение минеральной плотности
кости
Риск переломов OR=2
Потеря кальция с грудным молоком
ESR1: -351A>G (XbaI)
(Эстрогеновый рецептор альфа)
A/A

Cнижение минеральной плотности
кости начиная с позднего пубертата
Преэклампсия OR=4.36
ESR1: -397 C>T (PvuII)
(Эстрогеновый рецептор альфа )
T/T

Снижение минеральной плотности
кости
Потеря зубов в постменопаузе
Преэклампсия OR=4.36
ESR1: 2014 G>A (Эстрогеновый
рецептор альфа)
COL2A1: C>A (Коллаген тип II
альфа 1)
COL1A1: -1997 G>T (Коллаген тип I
альфа 1)
CYP1B1: 1449 G>A (R368H)
(Цитохром P450, семейство 1,
подсемейство B, полипептид 1)
IL1A: -889 C>T (Интерлейкин 1A)
G/G
Без особенностей
C/C
Без особенностей
C/C
Без особенностей
G/G
Без особенностей
C/C
Без особенностей
IL1B: 3953 (3954) C>T
(Интерлейкин 1B)
IL1B: -511 C>T (Интерлейкин 1B)
C/C
Без особенностей
G/A

Хронические заболевания
периодонта
Системный склероз OR=3.1
GNB3: 825 C>Т (Ser275Ser) (Gпротеин, бета3-субъединица)
AGT: 704 (803) T>C (Met235Thr)
(Ангиотензиноген)
Без особенностей
C/C
C/C

Раннее начало гипертонической
болезни OR=1.29
Ассоциация с гипертонией при
беременности OR=1.43
Преэклампсия OR>1.5
AGT: 521С>T (Thr174Met)
(Ангиотензиноген)
ACE: 287 bp I/D (Ангиотензинпревращающий фермент)
C/C
INS/INS
Без особенностей
Повышение артериального
давления при высокосолевой диете
AGTR1: 1166 A>C (Рецептор 1-го
типа для ангиотензина II)
C/C

Эссенциальная гипертония. OR>7
Гипертрофическая кардиомиопатия
Ассоциация с гипертонией при
беременности
AGTR2: 1675 G>A (Рецептор 2-го
типа для ангиотензина II)
G/A

Солезависимая артериальная
гипертензия
CYP11B2: -344 C>T (Цитохром
P450, семейство 11, подсемейство B,
полипептид 2 (Альдостерон
синтетаза))
T/T

Солезависимая артериальная
гипертензия OR=2.21
MTHFR: 677 C>T (Ala222Val)
(Метилентетрагидрофолатредуктаза)
C/T
Риск раннего развития инфаркта
миокарда

Склонность к тромбофилии
Риск гестоза и других осложнений
беременности
Риск раннего выкидыша
Пороки развития плода
Предрасположенность к
онкологическим заболеваниям
Привычное невынашивание
беременности
MTHFR: 1298 A>C (Glu429Ala)
(Метилентетрагидрофолатредуктаза)
MTR: 2756 A>G (Asp919Gly)
(Метионин синтетаза)
Без особенностей
A/A
G/G

Гипергомоцистеинемия OR=6.28
Риск сердечно-сосудистых
заболеваний
Акушерские формы патологии
Ассоциация с фетоплацентарной
недостаточностью при дефиците
В12
Ассоциация с незаращением
костномозгового канала, синдромом
Дауна
Увеличение риска рака молочной
железы у носителей мутаций генов
BRCA OR=3.9
MTRR: 66 A>G (Ile22Met)
(Метионин-синтетаза-редуктаза )
G/G

Гипергомоцистеинемия OR=6.28
Риск сердечно-сосудистых
заболеваний
Дефекты нервной трубки у плода
Ассоциация с низким уровнем B12 в
плазме
FGB: -455 G>A (Фибриноген betaсубъединица, коагуляционный
фактор I)
G/A

Склонность к гиперкоагуляции
Риск инфаркта миокарда
Лакунарные инфаркты
церебральных сосудов (OR>2.6)
F2: 20210 G>A (Протромбин,
G/G
коагуляционный фактор II )
F5: 1691 G>A (Arg506Gln) Лейден
G/G
мутация (Коагуляционный фактор V)
SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G
4G/4G
(Ингибитор активатора плазминогена
типа I)
Без особенностей
Без особенностей

Снижение фибринолитической
активности крови
Cердечно-сосудистые заболевания
OR=1.5
Тромбозы OR=1.7
Венозные тромбозы при дефиците
протеина S
Привычное невынашивание
беременности
Преэклампсия OR=1.62
Снижение вероятности имплантации
эмбриона при ЭКО
Бронхиальная астма при аллергии
на домашнюю пыль OR=4.1
ITGA2: 807 C>T (F224F)
(Гликопротеин Ia (VLA-2 рецептор))
C/T

Гиперагрегация тромбоцитов
Сердечно-сосудистые заболевания
OR около 3
Резистентность к аспирину OR=3.76
ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro)
(Гликопротеин IIIa (GpIIIa), интегрин
бета-3 (тромбоцитарный рецептор
фибриногена))
LPA: T>C (I4399M)
(Аполипопротеин A, Lp(a))
IL6: -174 G>C (Интерлейкин 6)
T/T
Без особенностей
T/T
Без особенностей
G/C

Воспалительный ответ
сбалансирован
Остеоартрит
IL10: -1082 G>A (Интерлейкин 10)
G/A

Воспалительный ответ
сбалансирован
Склонность к Th-2 ответу
Ассоциация с бронхиальной астмой
Долгожительство
BRCA1:185delAG (ген,
ассоциированный с раком молочной
железы 1)
BRCA1:4153delA (ген,
ассоциированный с раком молочной
железы 1)
BRCA1:5382insC (ген,
ассоциированный с раком молочной
железы 1)
BRCA2:6174delT (ген,
ассоциированный с раком молочной
железы 2)
N/N
Без особенностей
N/N
Без особенностей
N/N
Без особенностей
N/N
Без особенностей

Диабет II типа OR>1.25
KCNJ11: C>T (Glu23Lys) (Kir6.2
субъединица АТФ-зависимого
калиевого канала)
C/T
TCF7L2: C>T (IVS3) (Ядерный
рецептор бета-катенина, аналог
транскрипционного фактора 7)
TCF7L2: G>T (IVS4) (Ядерный
рецептор бета-катенина, аналог
транскрипционного фактора 7)
IL4: -589 C>T (Интерлейкин 4)
C/C
Без особенностей
G/G
Без особенностей
C/C
Без особенностей
IL4: -33 C/T (Интерлейкин 4)
C/C
Без особенностей
G/G
Без особенностей
IL4R: +1902 A>G (Gln576Arg)
(Рецептор интерлейкина 4)
Снижение адаптации к стрессовой
физической нагрузке
Заключение по результатам тестирования:










Основные проблемы, выявленные при данном исследовании:
Высокий риск эссенциальной гипертонии, повышенный риск развития солезависимой
артериальной
гипертензии,
мерцательной
аритмии
и
гипертрофической
кардиомиопатии. При данном генотипе возможно раннее начало гипертонической
болезни.
Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний обусловлен сочетанием
различных генетических факторов риска, главным образом, предрасположенностью
к гипертонии и тромбофилии, предрасположенность к гипергомоцистеинемии
является независимым фактором риска.
Повышен риск тромбообразования за счет предрасположенности к повышению
уровня фибриногена и гиперагрегации тромбоцитов на фоне снижения
фибринолитической активности крови.
Повышен риск сердечно-сосудистых
заболеваний, инфаркта миокарда, венозных тромбозов и лакунарного инфаркта
церебральных сосудов. При данном генотипе возможно раннее развитие инфаркта
миокарда.
Имеется выраженная склонность к гипергомоцистеинемии, что может усугубить
течение тромбофилических состояний и явиться независимым фактором риска
сердечно-сосудистых заболеваний, а также дополнительным фактором риска
онкологических заболеваний.
Имеется ассоциация со снижением минеральной плотности кости, увеличение риска
переломов. Склонность к потере зубов в постменопаузе. Повышен риск системного
склероза. Ассоциация с остеоартритом.
Повышен риск хронических заболеваний периодонта.
Повышен риск развития диабета II типа. Повышен риск абдоминального ожирения в
постменопаузе.
Незначительно повышен риск развития бронхиальной астмы. При данном генотипе
характерно
снижение
объема
форсированного
выдоха
и
повышение
чувствительности бронхов к гистамину у пациентов с аллергией на домашнюю пыль.
Воспалительный ответ сбалансирован. Склонность к поляризации воспалительного
ответа по Th-2 пути. При данном генотипе характерно долгожительство.
Генетических предикторов развития рака молочной железы не выявлено.




Риск осложнений беременности и патологии плода:
Недостаток фолатов в рационе и склонность к гипергомоцистеинемии при
беременности может быть причиной раннего выкидыша, привычного
невынашивания беременности, гестоза, различных акушерских осложнений и
пороков развития, в том числе дефектов нервной трубки плода (высокий риск
при приеме антагонистов фолиевой кислоты в I триместре).
Имеется склонность к гиперфибриногенемии и снижению фибринолитической
активности крови. Повышен риск привычного невынашивания беременности и
венозных тромбозов за счет склонности к снижению фибринолитической
активности крови.
При данном генотипе ожидается снижение вероятности имплантации эмбриона
при ЭКО.
Высокий риск преэклампсии. Повышен риск развития гипертонии при
беременности и гестоза.
Рекомендуемые дополнительные исследования:
 Контроль артериального давления
 Контроль массы миокарда и относительной толщины стенки левого желудочка
 Контроль уровня ренина (ангиотензина I)
 Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов
 Определение уровня фибриногена
 Активность ингибитора активатора плазминогена.
 Активность плазминогена.
 Уровень триглицеридов
 Индекс атерогенности
 Контроль уровня протеина S
 Регулярный мониторинг биохимических маркеров костного синтеза и костной
резорбции
 Определение уровня гомоцистеина
 Контроль сывороточного уровня витамина B12
 Мониторинг уровня эстрадиола в постменопаузе
Рекомендуемые дополнительные исследования при планировании беременности:
 Контроль артериального давления на протяжении беременности.
 Контроль фолатного статуса при беременности
 Контроль сывороточного уровня витамина B12
 Определение уровня фибриногена
 Уровень протеина S
 Активность ингибитора активатора плазминогена.
 Активность плазминогена.
 Контроль уровня ренина (ангиотензина I)
Практические рекомендации:
 Рекомендуется богатая фолатами диета. Продукты, содержащие фолиевую кислоту:
темно-зеленые овощи с листьями (шпинат, салат-латук, спаржа), морковь, дрожжи,
печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная
пшеничная и темная ржаная мука. Не рекомендуется вегетарианство.
 Существуют эпидемиологические доказательства того, что достаточное содержание
фолатов в диете уменьшает риск развития определенных опухолей.
 Диета с ограничением соли.
 Препараты кальция и витамина Д.
 Дополнительный прием препаратов кальция при грудном вскармливании.
 Физическая активность является протективным фактором снижения минеральной
плотности кости в данной ситуации.
 Ожидается хороший терапевтический эффект от приема блокаторов альдостерона.
 Возможно снижение ответа на терапию статинами.
 С осторожностью применять препараты, влияющие на метаболизм фолатов. Уровень
фолиевой кислоты в сыворотке крови снижает ряд препаратов: аспирин, бисептол,
противосудорожные средства, эстрогены, контрацептивы и др.
 Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве антиагрегантного
препарата может быть рекомендован курантил.
 К вопросу назначения гормонозаместительной терапии необходимо подходить с
осторожностью, учитывая склонность к тромбофилии. При длительном приеме КОК
рекомендуется контроль количества и функциональной активности тромбоцитов.
 При применении КОК целесообразен профилактический прием фолиевой кислоты,
витаминов В6 и В12.
Практические рекомендации (при беременности):
Следует учесть, что необходимо уделять внимание данным рекомендациям в течение
всей жизни, но особенно следует учитывать при подготовке и в течение беременности.
 Рекомендуется богатая фолатами диета. Продукты, содержащие фолиевую кислоту:
темно-зеленые овощи с листьями (шпинат, салат-латук, спаржа), морковь, дрожжи,
печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная
пшеничная и темная ржаная мука.
 Не рекомендуется вегетарианство, курение и злоупотребление кофе.
 Периконцепционный (в течение 3 месяцев до и первых 3 месяцев после наступления
беременности) прием 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно. Для пациенток, несущих
аллель 677T может быть рекомендовано до 4 мг/сутки фолиевой кислоты в период
подготовки и на протяжении всей беременности. Во время приема фолиевой кислоты
может проявляться относительный дефицит витамина B12, поэтому назначение
фолиевой кислоты необходимо сочетать с приемом витаминов B12 и B6.
 Важно обратить внимание врачей на тот факт, что у пациенток с незаподозренной
гипергомоцистеинемией стандартная терапия, применяемая в стационарах и
направленная на устранение проявлений гестоза, может оказаться не только
малоэффективной, но и даже может ухудшить состояние больной. Это касается таких
препаратов, как метионин, эуфиллин, достаточно часто применяемых для лечения
гестоза. Прием метионина и эуфиллина достоверно приводит к повышению уровня
гомоцистеина крови, что может включить или дополнить каскад патологических
реакций,
приводящих
к
развитию
генерализованной
микроангиопатии
и
тромбофилических состояний.
 При беременности не рекомендованы ингибиторы дигидрофолатредуктазы,
блокирующие фолиевую кислоту от преобразования в её активную форму (например,
триметоприм, сульфасалазин и метотрексат) и другие антагонисты фолиевой кислоты
(например, карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота и холестирамин). У женщин,
принимающих антагонисты фолиевой кислоты в I триместре, высокий риск дефектов
нервной трубки плода, повышен риск других пороков развития и сердечно-сосудистых
дефектов плода.
Научный отчет
Данные об обнаруженных полиморфизмах.
VDR
Рецептор витамина D – внутриядерный гормон-рецептор для витамина D3. Этот рецептор
способен изменять экспрессию генов, вовлеченных в гомеостаз кальция и иммунный
ответ.
Рисунок 1. Молекулярные механизмы действия витамина D3 на организм человека [1]
Синтез остеокальцина, самого главного неколлагенового протеина костей, индуцируется
кальцитриолом, активной гормональной формой витамина Д, через рецептор к витамину
Д (VDR).
Полиморфизм: 283 A>G (Bsml)
G (b): BsmI+; A (B): BsmI-
Вариант A (обозначаемый также «B» или BsmI-) связан с повышенной экспрессией гена и
повышает сывороточный уровень 1,25(OH)2D по сравнению с вариантом G («b» или
BsmI+) [2, 3].
Данный полиморфизм имеет выраженное неравновесное сцепление с рядом других
функциональных полиморфизмов ApaI,TaqI, и poly-A
В европейских популяциях оба аллеля встречаются примерно с равной частотой, в
азиатской преобладает G.
По данным метаанализа генотип GG ассоциирован с повышенной хрупкостью костей [4]
Показано, что данный полиморфизм влияет на эффективность антирезорбтивной терапии
у постменопаузальных женщин [5].
Клинические проявления

Показана связь G-аллеля с низкой минеральной плотностью костей у
детей [6], низкой минерализацией позвонков поясничного отдела, молодых
девушек [7] и бедренных костей у постменопаузальных женщин [8].

При генотипе GG риск переломов увеличивается более чем в 2 раза [9].

Аллель G является фактором риска идиопатического юношеского сколиоза
[10]. Одним из возможных механизмов является снижение минеральной
плотности костей поясничного отдела.

При грудном вскармливании матери с генотипом GG теряют больше
кальция с грудным молоком [11]

Ранние данные о связи полиморфизмов гена VDR с диабетом 1 типа не
нашли подтверждения в более поздних исследованиях [12].

Незначительное повышение риска рака молочной железы.

G аллель является протективным фактором для хронических заболеваний
почек [13]
ESR1
Рецептор эстрогена 1 (рецептор эстрогена α) локализован в ядрах клеток. Данный
рецептор является членом внутриклеточных ядерных рецепторов, которые связываются с
17β-эстрадиолом и другими эстрогенами (сэстрадиолом, эстриолом и эстроном).
Эстрогены – мультифункциональные гормоны, влияющие на рост, дифференциацию и
функцию многих тканей. Сигнальные реакции, опосредуемые эстрогенами и
эстрогеновыми рецепторами, являются комплексными внутриклеточными процессами.
Механизм работы эстрогеновых рецепторов может быть геномный (Активированный
стероидно-рецепторный комплекс подвергается конформационным изменениям и
реагирует с нуклеарным хроматином, инициируя, таким образом, процесс транскрипции
РНК, в результате чего синтезируются специфические белки, участвующие в регуляции
разнообразных
физиологических
реакций)
и
негеномный
(независимо
от
транскрипционных генетических процессов. Это, как правило, быстрые, стероидопосредованные эффекты).
По-видимому, полиморфизмы эстрогенового рецептора могут оказывать свое влияние
еще в молодом возрасте, повышая тем самым риск остеопороза в более старшем
возрасте [14].
Часто один и тот же полиморфизм имеет по-разному влияет на мужчин и женщин [15, 16].
Полиморфизм -397C>T (PvuII)
C:P(Pvull -); T: p(Pvull+)
Находится в нефункциональной области (1 интрон) гена.
Оказывает влияние, как на достижение пика, так и на скорость потери костной массы.
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
CC
CT
TT
Европейская
17
48
35
Азиатская
16
50
34
Африканская
22
50
28
Может влиять на кардиопротективный эффект ESR1 в отношении продукции NO.
Механизмами могут быть нарушение связывания факторов транскрипции и
альтернативный сплайсинг гена ESR1.
Клинические проявления

Для TT-генотипа характерно cнижение минеральной плотности кости
начиная с позднего пубертата у девочек [17]

Женщины - носители -397T более склонны к потере зубов в постменопаузе
[18].

Преэкламсия: сочетание PvuII и XbaI TT/AA генотипа OR=4.36 [19]
Практические рекомендации
 Регулярная физическая активность.
Полиморфизм -351A>G (Xbal)
A:x(XbaI+); G:X(XbaI-)
Находится в нефункциональной области (1 интрон) гена.
Оказывает влияние, как на достижение пика, так и на скорость потери костной массы.
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
AA
AG
GG
Европейская
48
43
9
Азиатская
71
25
4
Африканская
68
28
4
Может влиять на кардиопротективный эффект ESR1 в отношении продукции NO.
Механизмами могут быть нарушение связывания факторов транскрипции и
альтернативный сплайсинг гена ESR1.
Клинические проявления

Для AA-генотипа характерно cнижение минеральной плотности кости
начиная с позднего пубертата у девочек [17]
IL1B
IL-1b является преобладающей формой IL-1, который относится к группе
провоспалительных цитокинов. Под этим названием объединены два белка (IL-1a, IL-1b) с
молекулярной массой 17,5 кДа, секретируемые фагоцитирующими мононуклеарами
различной тканевой локализации.
IL-1b - многофункциональный цитокин с широким спектром действия, играющий ключевую
роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета. Он
одним из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии
патогенных факторов. Синтезируется и выделяется преимущественно макрофагами и
моноцитами. В его продукции могут принимать участие лимфоциты, фибробласты.
Клетками-мишенями этого цитокина являются иммунокомпетентные, эндотелиальные,
эпителиальные клетки, фибробласты и др. Он стимулирует и регулирует воспалительные
и иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез
белков острой фазы, повышает фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки,
цитотоксическую и бактерицидную активность, стимулирует продукцию АКТГ и
высвобождение IL-2. IL-1 участвует в регуляции температуры тела, его повышенная
продукция приводит к развитию лихорадки. Действуя как местный индикатор воспаления,
IL-1 способствует выбросу гистамина, плазминогена, эйкозаноидов и свободных
радикалов клетками воспалительного инфильтрата.
Показано, что макролиды снижают продукцию IL-1B [20-22]
Полиморфизм -511 T>C
Клинические проявления

По данным мета-анализа
заболеваниями периодонта.

Системный склероз OR=3.1 для носителей T-аллеля [24].

T-аллель ассоциирован с хроническими заболеваниями периодонта у
африканцев и мулатов [25, 26]
[23]
ассоциирован
с
хроническими
AGT
Ангиотензиноген
–
важнейший
компонент
ренин-ангиотензиновой
системы,
предшественник ангиотензина-2 - основного эффекторного пептида. Ангиотензин-2
оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает общее периферическое
сопротивление сосудов, вызывая быстрое повышение артериального давления. Была
установлена строгая корреляция между концентрацией ангиотензиногена в плазме крови
и давлением [27]. Ангиотензиноген секретируется печенью в кровяное русло. Понижение
кровяного давления приводит к секреции ренина почками. Ренин отщепляет от
ангиотензиногена декапептид (ангиотензин-1), из которого затем образуется ангиотензин2 после удаления дипептида.
Полиморфизм 704 (803) T>C (Met235Thr)
Частота встречаемости C (Thr)-аллеля в европейских популяциях около 40%.
Было обнаружено, что наличие одного или двух C(Тhr) аллелей приводило к
существенному повышению уровня AGT в плазме (У представителей европеоидной расы
отмечалось повышение концентрации на 5% у гетерозигот и на 11% у гомозигот), что
ведет к увеличению содержания ангиотензина II, чем многие авторы объясняют
ассоциацию этого полиморфизма с артериальной гипертензией [28, 29].
Клинические проявления

Артериальная гипертензия. Ассоциация проявляется cильнее у женщин,
чем у мужчин. Гомозиготные CC-женщины имеют OR=1.29 [30, 31]. У
гомозиготных пациентов гипертония развивается на 10 лет раньше [32]

Беременность.
У беременных риск развития осложнений, связанных с гипертензией, для
генотипа C/C составляет 1,43 [33].

Преэклампсия
OR>1.5 [34]

Ишемическая болезнь сердца.
Считается, что повышение риска ИБС и инфаркта миокарда обусловлено
повышением артериального давления [30, 31]
Дополнительные факторы риска
 Полиморфизм ACE Ins>Del Intron 16
В японской популяции риск развития ИМ повышен в 4 раза у гомозигот по D
аллелю, в 2 раза - у гомозигот по 235Т аллелю и в 11 раз - у носителей
DDТТ генотипа [35, 36].
Практические рекомендации:
 Контроль артериального давления.
 Контроль уровня ренина (ангиотензина I)
ACE
Ангиотензин-превращающий фермент играет важную роль в регуляции кровяного
давления и электролитном балансе, гидролизуя ангиотензин I в ангиотензин II.
Ангиотензин II - это потенциальный вазопрессорный и альдостерон-стимулирующий
пептид, поддерживающий кардиоваскулярный гомеостаз.
Полиморфизм Ins>Del
Делеция 287 пар оснований в 16 интроне. Активность фермента в крови связана с
наличием варианта Del - делеции (отсутствии) Alu-последовательности внутри интрона
гена АСЕ.
Генотип Del/Del ассоциируется с высоким уровнем плазменного АСЕ, что приводит к
повышению концентрации ангиотензина II. Гетерозиготы, по-видимому, практически не
отличаются от гомозигот Ins/Ins по уровню ангиотензина.
Клинические проявления
Дополнительные факторы риска
 Высокосолевая диета вызывает более выраженное
артериального давления у Ins/Ins-гомозигот. [37].
повышение
AGTR1
Рецептор типа I ангиотензина-II обуславливает основные кардиоваскулярные эффекты
ангиотензина-II: вазоконстрикция, стимуляция синтеза и секреции альдостерона,
реабсорбция натрия в почечных канальцах, гипертрофия кардиомиоцитов, пролиферация
гладкомышечных
клеток
сосудистой
стенки,
усиление
периферической
норадреналинергической активности, усиление активности центрального звена
симпатической нервной системы, стимуляция высвобождения вазопрессина, снижение
почечного кровотока, торможение секреции ренина [38].
Полиморфизм: 1166 A>C
При наличии варианта C отмечается повышенная экспрессия гена и увеличение
плотности рецепторов к ангиотензину II [39]. Повышается, в основном, диастолическое
давление [40]
Клинические проявления

Эссенциальная артериальная гипертензия. OR>7 для гомозигот CC [41, 42]

Гипертония при беременности у носителей C- аллеля [43]

Наличие C-аллеля является фактором риска гипертрофической
кардиомиопатии вне зависимости от уровня ангиотензина II [44]

СС-генотип ассоциирован с повышенной вазоконстрикцией [45, 46], что
может быть объяснено повышенной чувствительностью к ангиотензину II.

Носители C- аллеля обладают сниженным эндотелиальным ответом на
терапию статинами [47]

Депрессия.
Генотип CC ассоциирован с депрессией [48].
Практические рекомендации:
 Контроль артериального давления
 Контроль массы миокарда и относительной толщины стенки левого
желудочка
AGTR2
Рецептор типа II ангиотензина-II. Ген расположен на X хромосоме (Location: Xq22-q23).
Участвует в продукции NO. Активация рецептора приводит к дилатации сосудов,
стимулирует миграцию клеток и апоптоз. Показан высокий уровень эксперессии
рецептора в миометрии. Ангиотензин II является основным регулятором синтеза
альдостерона.
Полиморфизм 1675 G>A1
При наличии варианта
ангиотензину II.
A
отмечается
повышенная
чувствительность
AGT2R
к
Клинические проявления

Солезависимая артериальная гипертензия [49]
CYP11B2
Альдостерон-синтетеза. Альдостерон принимает участие в регуляции обмена натрия и
сосудистого объема и, кроме того, является стимулятором клеточной гипертрофии и
фиброза в сердечно-сосудистой системе [50]. Повышенные уровни мРНК альдостеронсинтазы в сердце человека сопровождаются повышенным уровнем продукции
внутрисердечного альдостерона.
Полиморфизм -344 C>T
Исследования показали, что полиморфизм -344 C>T в промоторной области гена
сопровождается повышением базальной продукции альдостерона [51].
Клинические проявления

Солезависимая артериальная гипертензия.
аллеля T [52]
OR=2.21
для носителей
Дополнителные факторы риска
 Показано, что возраст и избыточный вес влияют на систолическое
давление у пожилых людей с генотипом ТТ, но не CC [53]

Считается, что наличие данного полиморфизма имеет большее влияния
на раннее возникновение острого инфаркта миокарда, чем на прогноз
течения хронической ИБС [54].
Практические рекомендации:
 Контроль артериального давления.
 Контроль уровня альдостерона.
 Диета с ограничением соли.
1
- поскольку ген AGTR2 расположен на X хромосоме, то у мужчин имеется только
один аллель и, формально, гомозиготный генотип должен обозначаться как G/- или A/, но для удобства используется привычное обозначение гомозигот G/G и A/A.
 В случае возникновения артериальной гипертензии ожидается хороший
эффект от блокаторов альдостерона.
MTHFR
5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза является ключевым ферментом фолатного
цикла. Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь
реметилирования в обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль,
восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь,
таким образом, катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5метилтетрагидрофолата.
Главной формой фолата в
плазме является 5метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для
превращения гомоцистеина в метионин. Поскольку кобаламин (витамин B12) служит
акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина
приводит к "ловушке для фолата". Это тупиковый путь метаболизма, поскольку
метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и
возвращаться в фолатный пул. Неспособность регенирировать метионин приводит к
истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина [55].
Гомоцистеин обладает атерогенным действием и подвергается окислительновосстановительным преобразованиям в присутствии ионов металлов с переходной
валентностью, в результате чего образуются радикалы, приводящие к окислительному
разрушению липопротеинов низкой плотности. Гомоцистеин также может реагировать с
SH-группами цистеина и вызывать модификацию аполипопротеинов.
Это вещество также обладает гипертензивными свойствами и реагирует с фактором
релаксации, извлекаемым из эндотелия, с образованием S-нитрозогомоцистеина и
супероксида. Это является причиной снижения вазодилатации. Гомоцистеин также
ингибирует действие антикоагулянтов, включая синтез простациклина, активирование
протеина С, экспрессию тромбомодулина, экспрессию гепарин сульфата и фибринолиз. В
дополнение гомоцистеин активирует такие прокоагулянты как фактор V и фактор
свертывания крови в тканях.
Ему свойственны некоторые другие действия, включая пролиферацию гладкой
мускулатуры сосудов и повышение свертываемости тромбоцитов. В завершение следует
остановиться на влиянии гомоцистеина на хелатные соединения меди и ингибирование
лизилоксидазы, ослабляющей связь между коллагеном и эластином и приводящей к
возникновению аномалий в соединительных тканях. При дефиците фолиевой кислоты в
тканях организма уменьшается содержание коферментных форм фолатов, нарушается
обмен ряда аминокислот и снижается скорость биосинтеза РНК и ДНК, что четко
проявляется в состоянии тканей с интенсивным делением (слизистые оболочки, кожа,
кровь).
Фолаты необходимы для синтеза нуклеиновых кислот. В случае дефицита фолатов во
время беременности повышается риск различных дефектов у плода: Спина Бифида
(spina Bifida) [56], синдром Дауна [57], расщепленное нёбо (“волчья пасть”) [58], острый
лимфолейкоз у взрослых [59]. Также характерно тяжелое течение беременности
(преэклампсия, повторяющийся ранний выкидыш, задержка развития плода) [60].
Гомоцистеин свободно проходит через плаценту и может оказывать тератогенное и
фетотоксическое действие. Нельзя исключить прямое токсическое действие избыточного
уровня гомоцистеина на нервную систему плода.
Сочетание полиморфизмов генов фолатного цикла с низким фолатным статусом
сопряжено с большим риском развития различных патологий, чем наличие каждого из
этих двух факторов по отдельности.
В случае вегетарианской диеты без приема дополнительных витаминных препаратов
часто наблюдается дефицит витамина B12, затрудняющий усвоение фолатов [61].
Метилирование ДНК — это модификация молекулы ДНК без изменения первичной
нуклеотидной последовательности. У человека метилирование происходит в «CpGостровках», расположенных в регуляторных областях генов и обеспечивает супрессию
транскрипции [62]. Одним из наиболее характерных признаков опухолевой клетки
является тотальное деметилирование ее ДНК. Показано снижение степени
метилирования с возрастом [62], что позволяет объяснить возрастание частоты рака у
пожилых.
Метилирование отдельных регионов, таких как перицентромерный
гетерохроматин повышает структурную стабильность ДНК [63].
Существуют эпидемиологические доказательства того, что достаточное содержание
фолатов в диете уменьшает риск развития определенных опухолей [64].
Полиморфизм 677 C>T (Ala222Val)
Цитозин (С) в позиции 677, заменен на тимидин (T), что приводит к замене
аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. У лиц,
гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение
активности фермента примерно до 35% от среднего значения у гетерозигот – до 65%.
Наличие аллеля 677T связано с повышением уровня гомоцистеина плазмы, у гомозигот
это повышение выражено в гораздо большей степени, чем у гетерозигот. Показано, что
носители аллеля T хуже усваивают фолаты из пищи [65], при этом, у гомозиготных
индивидуумов данный эффект более выражен, чем у гетерозигот.
Клинические проявления

Повышенная потребность в фолатах.

Гипергомоцистеинемия. Гипергомцистеинемия является
фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [66].

Беременность
Повышение частоты аллеля 677T было отмечено не только при позднем
токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке
плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода).
Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к
повышению риска раннего выкидыша. Добавление фолиевой кислоты в
рацион значительно снижает риск развития осложнений беременности.
Профилактическое значение добавления фолиевой кислоты в рацион
особенно выражено при наличии гипергомоцистеинемии. [67, 68]

Пороки развития плода
Дополнительные факторы риска
независимым
 Женщины, принимающие антагонисты фолиевой кислоты в I триместре
имеют повышенный риск пороков развития плода (OR=2.43), особенно
нервной трубки (OR=6.5) или сердечно-сосудистых дефектов (OR=1.76)
[69]

Онкология.
Влияние 677T и 1298C аллелей на развитие онкологических заболеваний
зависит от наличия дополнительных факторов риска. Так риск рака легкого
незначительно возрастает при дефиците фолатов в пище [70]. Показано,
что богатая фолатами диета снижает гиперметилирование генов, снижая,
таким образом, риск онкологических заболеваний [71].

Показано увеличение риска рака молочной груди у носителей мутаций
генов BRCA при наличии 677T-аллеля (OR=3.2) [72]

Для рака желудка OR для гетерозигот 677C/T составляет 1,17. При этом у
пациентов с дефицитом фолатов риск практически в два раза выше, чем
при нормальном уровне [73].

Психические нарушения.
У лиц с тяжелыми дефицитами MTHFR часто обнаруживаются
психические нарушения, отвечающие на терапию фолиевой кислотой.
Поэтому существует гипотеза, что аллель 677T связан с повышенным
риском развития шизофрении, тяжелых депрессивных нарушений и других
психозов. Однако убедительных данных за то, что аллель 677T повышает
риск развития психических заболеваний, пока получено не было. Однако
не исключается участие аллеля 677T в развитии психических нарушений в
сочетании с другими факторами риска.

Гормонотерапия
Данный полиморфизм не имеет изолированного влияния на возникновение
венозных тромбозов при применении ГЗТ и ОК [74, 75]. Однако при
наличии других тромбофилических полиморфизмов (особенно Лейденской
мутации, мутации гена протромбина: 20201 G>A) многократно усиливает
их действие.
Практические рекомендации
 Богатая фолатами диета. Высокий уровень фолиевой кислоты (витамин
B9) стабилизирует измененный фермент или способствует активации
альтернативных путей
реметилирования
[76,
77].
Продукты,
содержащие фолиевую кислоту: темно-зеленые листовые овощи
(шпинат, салат-латук, спаржа), свекла, морковь, брюссельская капуста,
брокколи, томатный сок, дрожжи, печень, яичный желток, сыр, дыня,
абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная
мука.
 Периконцепционный (в течение 3 месяцев до и первых 3 месяцев после
наступления беременности) прием 400 мкг фолиевой кислоты






ежедневно. Для пациенток, несущих аллель 677T может быть
рекомендовано до 4 мг/сутки фолиевой кислоты в период подготовки и
на протяжении всей беременности [75]. Во время приема фолиевой
кислоты может проявляться относительный дефицит витамина B12,
поэтому назначение фолиевой кислоты необходимо сочетать с приемом
витаминов B12 и B6.
Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови снижает ряд препаратов:
аспирин,
бисептол,
противосудорожные
средства,
эстрогены,
контрацептивы и др.
При применении
КОК целесообразен профилактический прием
фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12.
Важно обратить внимание врачей на тот факт, что у пациенток с
незаподозренной
гипергомоцистеинемией
стандартная
терапия,
применяемая в стационарах и направленная на устранение проявлений
гестоза, может оказаться не только малоэффективной, но и даже может
ухудшить состояние больной. Это касается таких препаратов, как
метионин, эуфиллин, достаточно часто применяемых для лечения
гестоза. Прием метионина и эуфиллина достоверно приводит к
повышению уровня гомоцистеина крови, что может включить или
дополнить каскад патологических реакций, приводящих к развитию
генерализованной микроангиопатии и тромбофилических состояний.
В I триместре беременности не рекомендованы ингибиторы
дигидрофолатредуктазы,
блокирующие
фолиевую
кислоту
от
преобразования в её активную форму (например, триметоприм,
сульфасалазин) и другие антагонисты фолиевой кислоты (например,
карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота и холестирамин) [69].
Имеет большое значение пожизненный запрет на вегетаринскую диету и
поддержка ослабленного витаминного обмена.
Не рекомендуется злоупотребление кофе (более 5 чашек в день)
MTR
Ферментом, непосредственно осуществляющим метилирование гомоцистеина (обратное
превращение гомоцистеина в метионин), является витамин В12-зависимая метионинсинтетаза.
Полиморфизм: 2756 A>G (Asp919Gly)
У носителей аллеля G происходит более выраженное снижение гомоцистеина в плазме в
ответ на повышение фолатов в пище. [65]
Клинические проявления

Аллель 2756G ассоциирован с гипергомоцистеинемией. Независимым
фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний не является
Дополнительные факторы риска
 2756AG + MTRR 66GG OR=6.28 [78].

Показана ассоциация с незаращением костномозгового канала, синдромом
Дауна и акушерскими формами патологи при наличии полиморфизма у
матери

В случае дефицита витамина B12 2756G-вариант у матери ассоциирован c
фетоплацентарной недостаточностью. Еще
большее значение этот
генотип имеет для плода [79].

Онкология. Показано увеличение риска рака молочной железы
у
носителей мутаций генов BRCA при наличии 2756G-аллеля (OR=3.9) [72]
Дополнительные исследования
 Определение уровня гомоцистеина
Практические рекомендации:
 Богатая фолатами диета.
MTRR
Метионин синтетаза редуктаза.
Одной из функций метионин-синтетазы является обратное превращение гомоцистеина в
метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12
(кобаламин).
Для
поддержания
активности
метионин-синтетазы
необходимо
восстановительное метилирование с помощью метионин-синтетаза-редуктазы.
Полиморфизм: 66 A>G (Ile22Met)
В результате этой замены функциональная активность фермента снижается.
Клинические проявления

Аллель 66G ассоциирован с гипергомоцистеинемией [80]. Независимым
фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний не является [78]
Дополнительные факторы риска
 Генотип MTR 2756A/G
66G/G +2756A/G OR=6.28 [78].
 Беременность.
Показано, что у беременных гипергомоцистеинемия ассоциирована с
низким уровнем B12 в плазме и наличием одного из полиморфизмов генов
фолатного цикла (MTHFR: C677T, MTHFR: A1298C или MTRR A66G) [80]

Дефекты нервной трубки у плода [81, 82]
Дополнительные факторы риска
 Генотип MTHFR 677 T/T
66GG +677T/T OR=2,9 [81]
 Низкий уровень витамина B12 OR=4.8 [81]
Дополнительные исследования
 Определение уровня гомоцистеина
Практические рекомендации:

Богатая фолатами диета

В
I
триместре
беременности
не
рекомендованы
ингибиторы
дигидрофолатредуктазы,
блокирующие
фолиевую
кислоту
от
преобразования в её активную форму (например, триметоприм,
сульфасалазин) и другие антагонисты фолиевой кислоты (например,
карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота и холестирамин) [69].
FGB
β-цепь фибриногена. Фибриноген (фактор свертывания I) - растворимый белок,
предшественник фибрина, присутствующий в плазме крови. Под влиянием фермента
тромбина из фибриногена образуется нерастворимый белок фибрин на заключительном
этапе свертывания крови. Тромбин последовательно отщепляет фибринопептиды A и В
от α- и β-цепей фибриногена, превращая его в фибрин-мономер, который затем
полимеризуется и образует основу фибринового тромба.
Выделяют дефекты фибриногена I типа (афибриногенемия и гипофибриногенемия) и II
типа (дисфибриногенемия). Описано более 95 мутаций генов FGA, FGB и FGG,
приводящих к дисфибриногенемии, из них около 22% ассоциирваны с различными
тромботическими заболеваниями [83]. Дисфибриногенемия является редкой причиной
венозных тромбозов [84].
Полиморфизм –455 G >A
FGB
-455 G/A
A
25,2
A/A
6,3
G
74,8
A/G
37,7
G/G
56
Наличие аллеля -455А фибриногена бета (FGB) приводит к хронически повышенной
экспрессии гена и, соответственно, к повышенному уровню фибриногена в крови на 1030% по разным данным [85, 86]. Повышенный уровень фибриногена крови приводит к
увеличению вероятности образования тромбов и повышает риск инсульта (ишемического
или геморрагического) [87, 88].
Показана связь между носительством аллеля -455А и повышением функциональной
активности тромбоцитов.
Распространенность данного варианта в европеоидных популяциях составляет 5-10%.
Показано наличие полного равновесия по сцеплению однонуклеотидных полиморфизмов
-455 G>A и -148 C>Т [85].
Клинические проявления

Склонность к гиперкоагуляции

Инфаркт миокарда. По-видимому, риск инфаркта миокарда
полностью определяется уровнем фибриногена в крови.

Лакунарные инфаркты церебральных сосудов (OR>2.6) [89]
Дополнительные факторы риска
 Повышенное артериальное давление [87]
 Наличие других прокоагулянтных полиморфизмов [90]
 Курение [91]. При анализе уровня фибриногена у курящих и некурящих
пациентов установлено, что у курящих различия в уровне
фибриногена между гомо- и гетерозиготными носителями аллеля 455А и гомозиготными носителями аллеля -455G достоверно
больше, чем у некурящих.
Дополнительные исследования
 Определение уровня фибриногена
 Мониторинг артериального давления
SERPINE1 (PAI-1)
Ингибитор активатора плазминогена 1 является одним из основных компонентов
антисвертывающей системы крови. Ингибитор активатора плазминогена образуется в
эндотелиальных клетках, гепатоцитах, депонируется в тромбоцитах в неактивной форме.
Основная
функция
ингибитора
активатора
плазминогена
1
–
ограничить
фибринолитическую активность местом расположения гемостатической пробки за счет
ингибирования тканевого активатора плазминогена. Это выполняется за счет большего
содержания его в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором
плазминогена. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты
выделяют избыточное количество ингибитора активатора плазминогена 1, предотвращая
преждевременный лизис фибрина.
Концентрация PAI-1 зависит как от внешних (уровень триглицеридов [92], курение [93]),
так и внутренних (генетических) факторов.
PAI является белком острой фазы [94]. Его активность возрастает после больших
операций, тяжелых травм, инфаркта миокарда. После введения в организм
кортикостероидов, эндотоксина (бактериальный LPS) активность PAI нарастает. Статины
вызывают снижение экспрессии гена PAI-1 [94].
Активность PAI в течение беременности постепенно нарастает, и в третьем триместре
концентрация PAI-2 повышается до 100 мкг/мл (определяется иммунологическим
методом), особенно при действии отягощающих беременность факторов, а после родов
возвращается к норме.
У больных инфарктом миокарда отмечено повышение активности PAI и снижение
содержания и активности тканевого активатора. Часто активность PAI повышается у
больных венозными тромбозами. Повышение PAI у таких больных в предоперационном
периоде угрожает послеоперационным тромбозом.
PAI-1 участвует в ремоделировании сосудов и репарации тканей [95]. Показано, что
высокий уровень PAI-1 тормозит образование intima media артерий [96].
Полиморфизм -675 5G>4G.
Полиморфный вариант 4G затрагивает промоторную область и сопровождается
повышенной экспрессией гена и повышением уровня PAI-1 в крови [97]. В результате
снижается активность тромболитической системы.
Различия в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с
промотором гена 5G может связываться как активатор, так и репрессор, а с промотором
гена 4G - только активатор. Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген
4G легко включается, но плохо выключается (Рисунок 2) [95].
Рисунок 2. Регуляция экспрессии гена PAI-1 [95]
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
5G/5G
5G/4G
4G/4G
Европейская
35
39
26
Африканская
58
33
9
Клинические проявления

Снижение фибринолитической активности крови

Риск тромбообразования возрастает примерно в 1,7 раза [98]
как у гомозигот, так и у гетерозигот.

Сердечно-сосудистые заболевания
Для гетерозиготного состояния данного полиморфизма
(4G/5G) риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастает
незначительно [88].

Восстановление после эпизодов сердечно-сосудистых
заболеваний
Носители аллеля 4G имеют повышенный риск ишемии и
неблагоприятного исхода вне зависимости от этиологии
первичного эпизода (ишемический или геморрагический) [99].
Дополнительные факторы риска:
 Гипертриглицеридемия
Максимальный риск сердечно-сосудистой патологии у гомозигот
наблюдается при гипертриглицеридемии [97].
 Резистентность к инсулину

Преэклампсия 5G/4G OR=1.49 [100]

Бронхиальная астма [101, 102]. Для носителей 4G аллеля характерно
снижение объема форсированного выдоха и повышение чувствительности
бронхов к гистамину у пациентов с аллергией на домашнюю пыль.
У гетерозигот 5G/4G повышен риск развития бронхиальной астмы при
аллергии на домашнюю пыль (OR=2.81) [103].
Дополнительные факторы риска:
 Генотип CD14: -159 C/C [103]

Данные о связи 4G аллеля с повышением риска венозной тромбоэмболии
при ГЗТ и ОК практически отсутствуют. По-видимому, большее влияние на
возникновение тромбоза в этой ситуации имеет снижение естественных
антикоагулянтов и курение [74, 75].
Рекомендованные дополнительные исследования




Активность ингибитора активатора плазминогена.
Активность плазминогена.
Уровень триглицеридов
Индекс атерогенности
ITGA2
α-2 интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену) является специализированным
рецептором
тромбоцитов,
обеспечивающий
взаимодействие
тромбоцитов
с
поврежденной стенкой сосудов, что является необходимым условием включения
последующих звеньев свертывающей системы крови. Благодаря взаимодействию
молекул адгезии субэндотелия с рецепторами Ia/IIa и особенно Ib образуется монослой
тромбоцитов на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки или
поврежденного сосуда.
Полиморфизм 807 C>T (F224F)
В случае варианта Т изменение первичной структуры субъединицы вызывает изменение
свойств рецепторов и отмечается увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что может
приводить к повышенному риску тромбофилии.
Клинические проявления

Гиперагрегация тромбоцитов

Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (OR около 3),
выявленный в ранних исследованиях [104], по-видимому, опосредован
увеличением адгезии тромбоцитов [105, 106]

T-аллель ассоциирован с резистентностью к аспирину OR=3.76 [107]

Для пациентов с диабетом 2 показано, что T-аллель ассоциирован с
уменьшением толщины интимы медиа сонной артерии и является
протективным фактором в отношении атеросклероза (OR=0.48). У
здоровых людей такой ассоциации не наблюдается [108].
Практические рекомендации:
 Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве
антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил.
 В процессе предгравидарной подготовки и в первой половине
беременности может быть рекомендована антиагрегантная
терапия.
 При длительном приеме КОК рекомендуется контроль количества и
функциональной активности тромбоцитов.
 Отказ от курения. Moschos C. и соавт. (1976) в опытах на собаках
констатировали, что под влиянием курения усиливаются адгезивные
свойства тромбоцитов.
Дополнительные исследования
 Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов
IL6
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является мультифункциональным цитокином, вовлеченным в
воспаление, костный метаболизм, репродукцию, развитие нервной ткани и гематопоэз.
Интерлейкин-6 продуцируется активированными моноцитами или макрофагами,
эндотелиальными клетками, фибробластами, активированными T-клетками [109], а также
рядом клеток, не являющихся иммуноцитами. Однако основное действие ИЛ-6 связано с
его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании
и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Помимо
этого, ИЛ-6 способствует экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных иммуноцитах, а
также индуцирует производство ИЛ-2 Т-клетками. Этот цитокин стимулирует
пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза [110].
В развитии ИБС и СД 2-го типа существенную роль играют воспалительные реакции.
Повышение в плазме уровня интерлeйкина-6 (IL-6) и ФНО-α – ключевых медиаторов
воспаления – связано с острым коронарным синдромом.
Полиморфизм: -174 G/C
Частота встречаемости обоих аллелей примерно одинаковая.
Показана ассоциация G-аллеля с высоким уровнем IL-6 в плазме [111] но низким
интерлейкиновым ответом ex vivo в ответ на введение LPS [112]. Таким образом, имеется
повышенный уровень готовности к развитию воспалительной реакции за счет
повышенного базального уровня IL-6, но в случае развития воспаления дополнительный
прирост уровня IL-6 низкий.
Клинические проявления

Остеоартрит.
Наличие G-аллеля увеличивает риск остеоартрита [113]

Септический шок
У пациентов с сепсисом шок развивается чаще при наличии C-аллеля
[112].
IL10
Интерлейкин 10 (IL-10). Основной функцией является супрессия дифференцировки Th1-Тлимфоцитов и активированных макрофагов и поляризация иммунного ответа по Th2-пути.
Физиологически ограничивает и уменьшает воспаление, участвует в регуляции синтеза
IgE и апоптозе эозинофилов. Снижает продукцию IL-12, TNF, IFN-γ. Болезни, связанные с
возрастом, инициируются или ухудшаются при системном воспалении, наоборот,
генетические варианты, определяющие повышение продукции противовоспалительных
цитокинов, оказались ассоциированы с благоприятным старением [114].
Полиморфизм -1082 G>A
Затрагивает регион промотора и влияет на регуляцию уровней IL-10. Аденин (А) в точке 1082 региона промотора этого гена связан с низким, а гуанин (G) - с высоким уровнем
продукции IL-10 [115, 116]. Наиболее ярко эта закономерность проявляется у
курильщиков [117].
Клинические проявления

Бронхиальная астма ассоциирована с G-аллелем. [118]
Дополнительные факторы риска
 Показано, что G-аллель ассоциирован с ухудщением функции легких у
курильщиков вне зависимости от астматического статуса [119]

Системный ювенильный артрит связан с A-аллелем

Болезнь Паркинсона
при наличии A-аллеля отмечается более раннее начало заболевания (в
среднем на 5 лет) [120]

G-аллель ассоциирован с болезнью Крона [121]

A-аллель (GA или AA
гломерулонефрита [122]

Долгожительство характерно для носителей -1082G/A, -819 C/C, -592 C/C
[114]
)
ассоциирован
с
быстрой
прогрессией
KCNJ11
Секреция инсулина в β-клетках поджелудочной железы регулируертся АТФчувствительными калиевыми каналами (КАТР). АТФ-чувствительные каналы закрываются
под действием внутриклеточного АТФ, образовавшегося при метаболизме глюкозы, а
низкое соотношение концентраций АТФ/АДФ открывает каналы. Закрытие канала
запускает глюкозо-стимулированную секрецию инсулина. Открытие же этого канала
ингибирует секрецию инсулина.
КАТР канал состоит из четырех субединиц рецептора сульфанилмочевины (SUR1) и
четырех субединиц калиевого канала (Kir6.2). Мутации генов, кодирующих как SUR1 (ген
ABCC8), так и Kir6.2 (ген KCNJ11) снижают способность каналов закрываться в ответ на
повышение АТФ и снижение АДФ. Изменение чувствительности канала к соотношению
АТФ/АДФ приводит к избыточной потере K+ клетками и гиперполяризации мембраны
снижая, таким образом, секрецию инсулина [123].
КАТР каналы обнаружены на многих типах клеток, где регулируют ряд функций, таких как
секреция и мышечные сокращения, посредством связывания состояния метаболизма с
мембранным потенциалом.
Полиморфизм C>T (Glu23Lys)
Полиморфизм влияет на ранние этапы секреции инсулина [124], изменяя соотношение
скоростей утилизации глюкозы и секреции инсулина в ходе перорального
глюкозотолерантного теста (индекс чувствительности к инсулину (ISI), предложенный
Matsuda и соавт.)
Клинические проявления

Показана ассоциация этого полиморфизма с диабетом II типа [125, 126].
Данная ассоциация более выражена для европейской, чем для азиатской
популяции [127]. В азиатской популяции OR=1.15-1.25 для носителей Tаллеля [128].

Носители T-аллеля хуже адаптируются к стрессовой физической нагрузке
[129].
Список цитируемой литературы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Громова, О.А. and И.Ю. Торшин, Физиологическая модель взаимосвязи
витамина D3 с онкологическими заболеваниями: данные доказательной
медицины, in TERRA MEDICA NOVA. 2009. p. 41-47.
Shakoori, A.R., et al., Variations in vitamin D receptor transcription factor
complexes associated with the osteocalcin gene vitamin D responsive element in
osteoblasts and osteosarcoma cells. J Cell Biochem, 1994. 55(2): p. 218-29.
Staal, A., et al., Distinct conformations of vitamin D receptor/retinoid X receptoralpha heterodimers are specified by dinucleotide differences in the vitamin Dresponsive elements of the osteocalcin and osteopontin genes. Mol Endocrinol,
1996. 10(11): p. 1444-56.
Ji, G.R., et al., BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D
receptor (VDR) gene and risk of fracture in Caucasians: A meta-analysis. Bone,
2010.
Palomba, S., et al., BsmI vitamin D receptor genotypes influence the efficacy of
antiresorptive treatments in postmenopausal osteoporotic women. A 1-year
multicenter, randomized and controlled trial. Osteoporos Int, 2005. 16(8): p. 94352.
Yu, X.D., et al., Vitamin D receptor gene polymorphism and bone mineral density
in 0-6-year-old Han children. J Bone Miner Metab, 2010.
Lorentzon, M., R. Lorentzon, and P. Nordstrom, Vitamin D receptor gene
polymorphism is related to bone density, circulating osteocalcin, and parathyroid
hormone in healthy adolescent girls. J Bone Miner Metab, 2001. 19(5): p. 302-7.
Perez, A., et al., Genotypes and clinical aspects associated with bone mineral
density in Argentine postmenopausal women. J Bone Miner Metab, 2008. 26(4):
p. 358-65.
Garnero, P., et al., Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with
the risk of fractures in postmenopausal women, independently of bone mineral
density. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90(8): p. 4829-35.
Suh, K.T., I.S. Eun, and J.S. Lee, Polymorphism in vitamin D receptor is
associated with bone mineral density in patients with adolescent idiopathic
scoliosis. Eur Spine J.
Bezerra, F.F., et al., Bone mass and breast milk calcium concentration are
associated with vitamin D receptor gene polymorphisms in adolescent mothers. J
Nutr, 2008. 138(2): p. 277-81.
Mory, D.B., et al., Prevalence of vitamin D receptor gene polymorphisms FokI
and BsmI in Brazilian individuals with type 1 diabetes and their relation to betacell autoimmunity and to remaining beta-cell function. Hum Immunol, 2009. 70(6):
p. 447-51.
de Souza, C.M., et al., Association between vitamin D receptor gene
polymorphisms and susceptibility to chronic kidney disease and periodontitis.
Blood Purif, 2007. 25(5-6): p. 411-9.
Ongphiphadhanakul, B., et al., A specific haplotype in the 3' end of estrogenreceptor alpha gene is associated with low bone mineral density in
premenopausal women and increased risk of postmenopausal osteoporosis.
Osteoporos Int, 2005. 16(10): p. 1233-8.
Riancho, J.A., et al., Common Variations In Estrogen-Related Genes Are
Associated With Severe Large Joint Osteoarthritis: A Multicenter Genetic And
Functional Study. Osteoarthritis Cartilage, 2010.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Терещенко, С.Н., et al., Полиморфизм генов ангиотензинпревращающего
фермента, ангиотензина II, NO-синтетазы, эстрогеновых рецепторов и
гендерные различия в их влиянии на развитие сердечно-сосудистой
патологии, in Кардиология. 2009. p. 58-62.
Tobias, J.H., et al., Estrogen receptor alpha regulates area-adjusted bone
mineral content in late pubertal girls. J Clin Endocrinol Metab, 2007. 92(2): p.
641-7.
Taguchi, A., et al., Association of estrogen and vitamin D receptor gene
polymorphisms with tooth loss and oral bone loss in Japanese postmenopausal
women. Menopause, 2003. 10(3): p. 250-7.
Molvarec, A., et al., Association between estrogen receptor alpha (ESR1) gene
polymorphisms and severe preeclampsia. Hypertens Res, 2007. 30(3): p. 20511.
Matsuoka, N., et al., Inhibitory effect of clarithromycin on costimulatory molecule
expression and cytokine production by synovial fibroblast-like cells. Clin Exp
Immunol, 1996. 104(3): p. 501-8.
Morikawa, K., et al., Modulatory effect of antibiotics on cytokine production by
human monocytes in vitro. Antimicrob Agents Chemother, 1996. 40(6): p. 136670.
Yoshimura, T., et al., Effects of roxithromycin on proliferation of peripheral blood
mononuclear cells and production of lipopolysaccharide-induced cytokines. Biol
Pharm Bull, 1995. 18(6): p. 876-81.
Nikolopoulos, G.K., et al., Cytokine gene polymorphisms in periodontal disease:
a meta-analysis of 53 studies including 4178 cases and 4590 controls. J Clin
Periodontol, 2008.
Mattuzzi, S., et al., Association of polymorphisms in the IL1B and IL2 genes with
susceptibility and severity of systemic sclerosis. J Rheumatol, 2007. 34(5): p.
997-1004.
Trevilatto, P.C., et al., Association of IL1 gene polymorphisms with chronic
periodontitis in Brazilians. Arch Oral Biol, 2010.
Barrett, J.C., et al., Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype
maps. Bioinformatics, 2005. 21(2): p. 263-5.
Walker, W.G., et al., Relation between blood pressure and renin, renin substrate,
angiotensin II, aldosterone and urinary sodium and potassium in 574 ambulatory
subjects. Hypertension, 1979. 1(3): p. 287-91.
Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated
blood pressure, and risk of cardiovascular disease. Hypertension, 2003. 41(6): p.
1202-11.
Winkelmann, B.R., et al., Angiotensinogen M235T polymorphism is associated
with plasma angiotensinogen and cardiovascular disease. Am Heart J, 1999.
137(4 Pt 1): p. 698-705.
Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure
in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Hypertension, 2001.
37(3): p. 875-81.
Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen mutations and risk for ischemic heart disease,
myocardial infarction, and ischemic cerebrovascular disease. Six case-control
studies from the Copenhagen City Heart Study. Ann Intern Med, 2001. 134(10):
p. 941-54.
Pilbrow, A.P., et al., Angiotensinogen M235T and T174M gene polymorphisms in
combination doubles the risk of mortality in heart failure. Hypertension, 2007.
49(2): p. 322-7.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
Zafarmand, M.H., et al., The M235T variant of the angiotensinogen gene is
related to development of self-reported hypertension during pregnancy: the
Prospect-EPIC cohort study. Hypertens Res, 2008. 31(7): p. 1299-305.
Medica, I., A. Kastrin, and B. Peterlin, Genetic polymorphisms in vasoactive
genes and preeclampsia: a meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,
2007. 131(2): p. 115-26.
Kamitani, A., et al., Enhanced predictability of myocardial infarction in Japanese
by combined genotype analysis. Hypertension, 1995. 25(5): p. 950-3.
Vasku, A., et al., Angiotensin I-converting enzyme and angiotensinogen gene
interaction and prediction of essential hypertension. Kidney Int, 1998. 53(6): p.
1479-82.
Poch, E., et al., Molecular basis of salt sensitivity in human hypertension.
Evaluation of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms.
Hypertension, 2001. 38(5): p. 1204-9.
Unger, T., The angiotensin type 2 receptor: variations on an enigmatic theme. J
Hypertens, 1999. 17(12 Pt 2): p. 1775-86.
Martin, M.M., et al., The human angiotensin II type 1 receptor +1166 A/C
polymorphism attenuates microrna-155 binding. J Biol Chem, 2007. 282(33): p.
24262-9.
Abdi, R., et al., Angiotensin gene polymorphism as a determinant of
posttransplantation renal dysfunction and hypertension. Transplantation, 2001.
72(4): p. 726-9.
Bonnardeaux, A., et al., Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in
human essential hypertension. Hypertension, 1994. 24(1): p. 63-9.
Wang, W.Y., R.Y. Zee, and B.J. Morris, Association of angiotensin II type 1
receptor gene polymorphism with essential hypertension. Clin Genet, 1997.
51(1): p. 31-4.
Hu, Y., Y. Bi, and G. Guan, [The association between A1166-->C of angiotensin
II type 1 receptor gene and pregnancy induced hypertension]. Zhonghua Fu
Chan Ke Za Zhi, 2000. 35(3): p. 136-8.
Osterop, A.P., et al., AT1 receptor A/C1166 polymorphism contributes to cardiac
hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy. Hypertension, 1998.
32(5): p. 825-30.
Amant, C., et al., The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is
associated with coronary artery vasoconstriction. J Am Coll Cardiol, 1997. 29(3):
p. 486-90.
Henrion, D., et al., Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is
associated with an increased vascular reactivity in the human mammary artery in
vitro. J Vasc Res, 1998. 35(5): p. 356-62.
Kiliszek, M., et al., A1166C polymorphism of the angiotensin AT1 receptor
(AT1R) gene alters endothelial response to statin treatment. Clin Chem Lab Med,
2007. 45(7): p. 839-42.
Saab, Y.B., et al., Renin-angiotensin-system gene polymorphisms and
depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2007. 31(5): p. 1113-8.
Kuznetsova, T., et al., Left ventricular mass in relation to genetic variation in
angiotensin II receptors, renin system genes, and sodium excretion. Circulation,
2004. 110(17): p. 2644-50.
Weber, K.T. and C.G. Brilla, Pathological hypertrophy and cardiac interstitium.
Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation, 1991. 83(6): p.
1849-65.
Paillard, F., et al., Genotype-phenotype relationships for the renin-angiotensinaldosterone system in a normal population. Hypertension, 1999. 34(3): p. 423-9.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
Freitas, S.R., et al., Analysis of renin-angiotensin-aldosterone system gene
polymorphisms in resistant hypertension. Braz J Med Biol Res, 2007. 40(3): p.
309-16.
Casiglia, E., et al., C-344T polymorphism of the aldosterone synthase gene and
blood pressure in the elderly: a population-based study. J Hypertens, 2005.
23(11): p. 1991-6.
Franco, E., et al., Renin-angiotensin-aldosterone system polymorphisms: a role
or a hole in occurrence and long-term prognosis of acute myocardial infarction at
young age. BMC Med Genet, 2007. 8: p. 27.
Yajnik, C.S., et al., Oral vitamin B12 supplementation reduces plasma total
homocysteine concentration in women in India. Asia Pac J Clin Nutr, 2007. 16(1):
p. 103-9.
van der Put, N.M., et al., Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk
factor for spina bifida. Lancet, 1995. 346(8982): p. 1070-1.
James, S.J., et al., Abnormal folate metabolism and mutation in the
methylenetetrahydrofolate reductase gene may be maternal risk factors for Down
syndrome. Am J Clin Nutr, 1999. 70(4): p. 495-501.
Mills, J.L., et al., Methylenetetrahydrofolate reductase thermolabile variant and
oral clefts. Am J Med Genet, 1999. 86(1): p. 71-4.
Skibola, C.F., et al., Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase
gene are associated with susceptibility to acute leukemia in adults. Proc Natl
Acad Sci U S A, 1999. 96(22): p. 12810-5.
Lucock, M., Is folic acid the ultimate functional food component for disease
prevention? BMJ, 2004. 328(7433): p. 211-4.
Penney, D.S. and K.G. Miller, Nutritional counseling for vegetarians during
pregnancy and lactation. J Midwifery Womens Health, 2008. 53(1): p. 37-44.
Catania, J. and D.S. Fairweather, DNA methylation and cellular ageing. Mutat
Res, 1991. 256(2-6): p. 283-93.
Vanyushin, B.F., et al., The 5-methylcytosine in DNA of rats. Tissue and age
specificity and the changes induced by hydrocortisone and other agents.
Gerontologia, 1973. 19(3): p. 138-52.
Costello, J.F. and C. Plass, Methylation matters. J Med Genet, 2001. 38(5): p.
285-303.
Silaste, M.L., et al., Polymorphisms of key enzymes in homocysteine metabolism
affect diet responsiveness of plasma homocysteine in healthy women. J Nutr,
2001. 131(10): p. 2643-7.
Gonzalez-Porras, J.R., et al., Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent
coronary event in young patients irrespective to the MTHFR C677T
polymorphism. Thrombosis research, 2007. 119(6): p. 691-8.
Goodman, C.S., et al., Which thrombophilic gene mutations are risk factors for
recurrent pregnancy loss? Am J Reprod Immunol, 2006. 56(4): p. 230-6.
Yenicesu, G.I., et al., A prospective case-control study analyzes 12 thrombophilic
gene mutations in Turkish couples with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod
Immunol, 2009. 63(2): p. 126-36.
Matok, I., et al., Exposure To Folic Acid Antagonists During The First Trimester of
Pregnancy and the Risk of Major Malformations. British Journal of Clinical
Pharmacology, 2009. 68(6): p. 956-62.
Boccia, S., et al., Meta-analyses of the methylenetetrahydrofolate reductase
C677T and A1298C polymorphisms and risk of head and neck and lung cancer.
Cancer Lett, 2008.
Stidley, C.A., et al., Multivitamins, folate, and green vegetables protect against
gene promoter methylation in the aerodigestive tract of smokers. Cancer Res,
2010. 70(2): p. 568-74.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
Beetstra, S., et al., Methionine-dependence phenotype in the de novo pathway in
BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with and without breast cancer. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev, 2008. 17(10): p. 2565-71.
Boccia, S., et al., Meta- and pooled analyses of the methylenetetrahydrofolate
reductase C677T and A1298C polymorphisms and gastric cancer risk: a hugeGSEC review. Am J Epidemiol, 2008. 167(5): p. 505-16.
Cushman, M., The role of imflammation in Cardiovascular disease and effect of
hormon replasment, in Материалы V международного симпозиума по
проблемам здоровья женщин и менопаузе. 2004: Италия.
Макацария, А.Д., В.О. Бицадзе, and С.В. Акиньшина, Профилактика и
лечение тромбоэмболических осложнений в акушерстве, in Тромбозы и
тромбоэмболии
в
акушерско-гинекологической
клинике.
2007,
Медицинское информационное агенство: М. p. 1064.
Deloughery, T.G., et al., Common mutation in methylenetetrahydrofolate
reductase. Correlation with homocysteine metabolism and late-onset vascular
disease. Circulation, 1996. 94(12): p. 3074-8.
Malinow, M.R., et al., The effects of folic acid supplementation on plasma total
homocysteine are modulated by multivitamin use and methylenetetrahydrofolate
reductase genotypes. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997. 17(6): p. 1157-62.
Laraqui, A., et al., Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine
synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and
relation to risk of coronary artery disease. Acta Cardiol, 2006. 61(1): p. 51-61.
Furness, D.L., et al., One-carbon metabolism enzyme polymorphisms and
uteroplacental insufficiency. Am J Obstet Gynecol, 2008. 199(3): p. 276 e1-8.
Barbosa, P.R., et al., Association between decreased vitamin levels and MTHFR,
MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total
homocysteine concentrations in pregnant women. Eur J Clin Nutr, 2008. 62(8): p.
1010-21.
Wilson, A., et al., A common variant in methionine synthase reductase combined
with low cobalamin (vitamin B12) increases risk for spina bifida. Mol Genet
Metab, 1999. 67(4): p. 317-23.
Zhu, H., et al., Homocysteine remethylation enzyme polymorphisms and
increased risks for neural tube defects. Mol Genet Metab, 2003. 78(3): p. 216-21.
Varga, E.A., B.A. Kerlin, and M.W. Wurster, Social and ethical controversies in
thrombophilia testing and update on genetic risk factors for venous
thromboembolism. Semin Thromb Hemost, 2008. 34(6): p. 549-61.
Haverkate, F. and M. Samama, Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia.
Report on a study of the SSC Subcommittee on Fibrinogen. Thromb Haemost,
1995. 73(1): p. 151-61.
van 't Hooft, F.M., et al., Two common, functional polymorphisms in the promoter
region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen
concentration. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999. 19(12): p. 3063-70.
Humphries, S.E., J.A. Henry, and H.E. Montgomery, Gene-environment
interaction in the determination of levels of haemostatic variables involved in
thrombosis and fibrinolysis. Blood Coagul Fibrinolysis, 1999. 10 Suppl 1: p. S1721.
Bots, M.L., et al., Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke.
EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J
Epidemiol Community Health, 2002. 56 Suppl 1: p. i14-8.
Sampaio, M.F., et al., AMI is associated with polymorphisms in the NOS3 and
FGB but not in PAI-1 genes in young adults. Clin Chim Acta, 2007. 377(1-2): p.
154-62.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
Martiskainen, M., et al., Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor
for lacunar stroke. Stroke, 2003. 34(4): p. 886-91.
Martinelli, N., et al., Combined effect of hemostatic gene polymorphisms and the
risk of myocardial infarction in patients with advanced coronary atherosclerosis.
PLoS ONE, 2008. 3(2): p. e1523.
Scarabin, P.Y., et al., Genetic variation at the beta-fibrinogen locus in relation to
plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction. The ECTIM
Study. Arterioscler Thromb, 1993. 13(6): p. 886-91.
Panahloo, A., et al., Determinants of plasminogen activator inhibitor 1 activity in
treated NIDDM and its relation to a polymorphism in the plasminogen activator
inhibitor 1 gene. Diabetes, 1995. 44(1): p. 37-42.
Simpson, A.J., et al., The effects of chronic smoking on the fibrinolytic potential of
plasma and platelets. Br J Haematol, 1997. 97(1): p. 208-13.
Kruithof, E.K., Regulation of plasminogen activator inhibitor type 1 gene
expression by inflammatory mediators and statins. Thromb Haemost, 2008.
100(6): p. 969-75.
Kohler, H.P. and P.J. Grant, Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary
artery disease. N Engl J Med, 2000. 342(24): p. 1792-801.
Carmeliet, P., et al., Inhibitory role of plasminogen activator inhibitor-1 in arterial
wound healing and neointima formation: a gene targeting and gene transfer study
in mice. Circulation, 1997. 96(9): p. 3180-91.
Wiklund, P.G., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and
risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on
independent cohorts. Stroke, 2005. 36(8): p. 1661-5.
Balta, G., C. Altay, and A. Gurgey, PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for
thrombosis in vessels of internal organs. Am J Hematol, 2002. 71(2): p. 89-93.
Vergouwen, M.D., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G allele in the 4G/5G
promoter polymorphism increases the occurrence of cerebral ischemia after
aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2004. 35(6): p. 1280-3.
Yamada, N., et al., The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator
inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia. J Hum Genet, 2000.
45(3): p. 138-41.
Cho, S.H., C.H. Ryu, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 in the
pathogenesis of asthma. Exp Biol Med (Maywood), 2004. 229(2): p. 138-46.
Buckova, D., L. Izakovicova Holla, and J. Vacha, Polymorphism 4G/5G in the
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with IgE-mediated
allergic diseases and asthma in the Czech population. Allergy, 2002. 57(5): p.
446-8.
Kowal, K., et al., Analysis of -675 4G/5G SERPINE1 and C-159T CD14
polymorphisms in house dust mite-allergic asthma patients. J Investig Allergol
Clin Immunol, 2008. 18(4): p. 284-92.
Moshfegh, K., et al., Association of two silent polymorphisms of platelet
glycoprotein Ia/IIa receptor with risk of myocardial infarction: a case-control
study. Lancet, 1999. 353(9150): p. 351-4.
Tsantes, A.E., et al., Lack of association between the platelet glycoprotein Ia
C807T gene polymorphism and coronary artery disease: a meta-analysis. Int J
Cardiol, 2007. 118(2): p. 189-96.
Nikolopoulos, G.K., et al., Integrin, alpha 2 gene C807T polymorphism and risk of
ischemic stroke: a meta-analysis. Thromb Res, 2007. 119(4): p. 501-10.
Su, G., Z. Wang, and Y. Ding, Association of the platelet membrane glycoprotein
I a C807T gene polymorphism with aspirin resistance. J Huazhong Univ Sci
Technolog Med Sci, 2007. 27(6): p. 664-7.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
Maeno, T., et al., The 807T allele in alpha2 integrin is protective against
atherosclerotic arterial wall thickening and the occurrence of plaque in patients
with type 2 diabetes. Diabetes, 2002. 51(5): p. 1523-8.
Kishimoto, T., The biology of interleukin-6. Blood, 1989. 74(1): p. 1-10.
Kita, M., et al., Induction of cytokines in human peripheral blood mononuclear
cells by mycoplasmas. Microbiol Immunol, 1992. 36(5): p. 507-16.
Mysliwska, J., et al., The -174GG interleukin-6 genotype is protective from
retinopathy and nephropathy in juvenile onset type 1 diabetes mellitus. Pediatr
Res, 2009. 66(3): p. 341-5.
Tischendorf, J.J., et al., The interleukin-6 (IL6)-174 G/C promoter genotype is
associated with the presence of septic shock and the ex vivo secretion of IL6. Int
J Immunogenet, 2007. 34(6): p. 413-8.
Kamarainen, O.P., et al., Common interleukin-6 promoter variants associate with
the more severe forms of distal interphalangeal osteoarthritis. Arthritis Res Ther,
2008. 10(1): p. R21.
Naumova, E., et al., Immunological markers contributing to successful aging in
Bulgarians. Exp Gerontol, 2004. 39(4): p. 637-44.
Treszl, A., et al., Genetic variants of TNF-[FC12]a, IL-1beta, IL-4 receptor
[FC12]a-chain, IL-6 and IL-10 genes are not risk factors for sepsis in low-birthweight infants. Biol Neonate, 2003. 83(4): p. 241-5.
Schaaf, B.M., et al., Pneumococcal septic shock is associated with the
interleukin-10-1082 gene promoter polymorphism. Am J Respir Crit Care Med,
2003. 168(4): p. 476-80.
Moscovis, S.M., et al., Interleukin-10 and sudden infant death syndrome. FEMS
Immunol Med Microbiol, 2004. 42(1): p. 130-8.
Zedan, M., et al., Gene polymorphisms of tumor necrosis factor alpha-308 and
interleukin-10-1082 among asthmatic Egyptian children. Allergy Asthma Proc,
2008. 29(3): p. 268-73.
Karjalainen, J., et al., Interleukin-10 gene promoter region polymorphism is
associated with eosinophil count and circulating immunoglobulin E in adult
asthma. Clin Exp Allergy, 2003. 33(1): p. 78-83.
Hakansson, A., et al., Investigation of genes coding for inflammatory components
in Parkinson's disease. Mov Disord, 2005. 20(5): p. 569-73.
Fernandez, L., et al., Interleukin-10 polymorphisms in Spanish patients with IBD.
Inflamm Bowel Dis, 2005. 11(8): p. 739-43.
Bantis, C., et al., Association of interleukin-10 gene G-1082A polymorphism with
the progression of primary glomerulonephritis. Kidney Int, 2004. 66(1): p. 288-94.
Flanagan, S.E., et al., Mutations in ATP-sensitive K+ channel genes cause
transient neonatal diabetes and permanent diabetes in childhood or adulthood.
Diabetes, 2007. 56(7): p. 1930-7.
Stancakova, A., et al., Association of 18 confirmed susceptibility loci for type 2
diabetes with indices of insulin release, proinsulin conversion, and insulin
sensitivity in 5,327 nondiabetic Finnish men. Diabetes, 2009. 58(9): p. 2129-36.
Tabara, Y., et al., Replication study of candidate genes associated with type 2
diabetes based on genome-wide screening. Diabetes, 2009. 58(2): p. 493-8.
van Dam, R.M., et al., Common variants in the ATP-sensitive K+ channel genes
KCNJ11 (Kir6.2) and ABCC8 (SUR1) in relation to glucose intolerance:
population-based studies and meta-analyses. Diabet Med, 2005. 22(5): p. 590-8.
Yokoi, N., et al., Association studies of variants in the genes involved in
pancreatic beta-cell function in type 2 diabetes in Japanese subjects. Diabetes,
2006. 55(8): p. 2379-86.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
138.
139.
Zhou, D., et al., The E23K variation in the KCNJ11 gene is associated with type 2
diabetes in Chinese and East Asian population. J Hum Genet, 2009. 54(7): p.
433-5.
Reyes, S., et al., K(ATP) channel Kir6.2 E23K variant overrepresented in human
heart failure is associated with impaired exercise stress response. Hum Genet,
2009.
Lyssenko, V., et al., Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene
increase risk of type 2 diabetes. J Clin Invest, 2007. 117(8): p. 2155-63.
Pilgaard, K., et al., The T allele of rs7903146 TCF7L2 is associated with impaired
insulinotropic action of incretin hormones, reduced 24 h profiles of plasma insulin
and glucagon, and increased hepatic glucose production in young healthy men.
Diabetologia, 2009.
Helgason, A., et al., Refining the impact of TCF7L2 gene variants on type 2
diabetes and adaptive evolution. Nat Genet, 2007. 39(2): p. 218-25.
Tong, Y., et al., Association between TCF7L2 gene polymorphisms and
susceptibility to type 2 diabetes mellitus: a large Human Genome Epidemiology
(HuGE) review and meta-analysis. BMC Med Genet, 2009. 10: p. 15.
Florez, J.C., et al., TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the
Diabetes Prevention Program. N Engl J Med, 2006. 355(3): p. 241-50.
Romagnani, S., Human TH1 and TH2 subsets: doubt no more. Immunol Today,
1991. 12(8): p. 256-7.
Zhu, S., et al., Polymorphisms of the IL-4, TNF-alpha, and Fcepsilon RIbeta
genes and the risk of allergic disorders in at-risk infants. Am J Respir Crit Care
Med, 2000. 161(5): p. 1655-9.
Li, Y., et al., Association between C-589T polymorphisms of interleukin-4 gene
promoter and asthma: a meta-analysis. Respir Med, 2008. 102(7): p. 984-92.
Sandford, A.J., et al., Polymorphisms in the IL4, IL4RA, and FCERIB genes and
asthma severity. J Allergy Clin Immunol, 2000. 106(1 Pt 1): p. 135-40.
Gervaziev, Y.V., V.A. Kaznacheev, and V.B. Gervazieva, Allelic polymorphisms
in the interleukin-4 promoter regions and their association with bronchial asthma
among the Russian population. Int Arch Allergy Immunol, 2006. 141(3): p. 25764.
Скачать