Умеренная гипергомоцистеинемия и заболевания сосудов

Eur J Pediatr (1998) 157 [Suppl 2] :S127–S130 © Springer-Verlag 1998
G. Boers
Moderate hyperhomocysteinaemia
and vascular disease:
evidence, relevance and the effect of treatment
Умеренная гипергомоцистеинемия и заболевания сосудов: признаки, уместность и
эффективность лечения
Резюме: В течение последних 10 лет было четко выявлено, что умеренная
гипергомоцистеинемии (далее – ГГ) является фактором риска сосудистых заболеваний,
независимо от общепризнанных факторов, такой же опасной, как гиперхолестеринемия и
курение. Было показано однонаправленное взаимодействие гипертензии и курения с их
атеросклеротическим эффектом, что делает терапию, направленную на снижение уровня
гомоцистеина, многообещающей, особенно у пациентов с сочетанием этих факторов риска.
Заключение: Несмотря на доказанный эффект от гомоцистеин-снижающей терапии с
соблюдением простой, безопасной и недорогой витаминной диеты, до сих пор нет данных о
клинических результатах этой терапии. Существует острая необходимость в клинических
исследованиях, которые бы продемонстрировали обнадеживающий благоприятный результат
снижения уровня гомоцистеина.
Ключевые слова: гипергомоцистеинемия, атеросклероз, венозный тромбоз, лечение
Аббревиатуры: ЦБС – цистатионин-В-синтаза, ГГ – гипергомоцистеинемия, ГЦ –
гомоцистеин, КО – коэффициент отношения, ОГЦ – общий гомоцистеин.
Введение
Было изучено, что гомозиготная гомоцистинурия вызвается дефицитом цистатионин-Всинтазы (ЦБС), что позволяет рассмотреть тяжелую гипергомоцистеинемию (ГГ),
присутствующая у данных пациентов, как весомый фактор риска сосудистых заболеваний[2,
18, 19]. Это наблюдение послужило доказательством того, что умеренная ГГ - возможный
фактор риска окклюзий артериальных сосудов и венозных тромбозов, хотя менее значимый,
чем гомоцистеинурия – редкий врожденный дефект метаболизма метионина.
Доказательство умеренной ГГ как возможного фактора риска сосудистых заболеваний
будет иметь место только при условии частой встречаемости среди населения, благодаря
чему она может значительно влиять на общественное здоровье. Если умеренная ГГ берет
начало исключительно от гетерозиготности по дефициту ЦБС, как было сказано ранее, то
редкая встречаемость среди населения носителей данного гена ставит под сомнение ее роль
как возможного фактора риска. В настоящее время все более становится ясным то, что только
в спорадических случаях гетерозиготность по дефициту ЦБС является основополагающей
причиной ГГ у пациентов с сосудистыми заболеваниями. Нарушение активации фермента
метилентетрагидрофолатредуктазы из-за наличия гомозиготного термолабильного варианта
этого фермента – это гораздо более частая причина ГГ у
пациентов с сосудистыми
заболеваниями, и носительство данных мутантных аллелей может достигать 50% в
некоторых популяциях [16]. Более того, становится очевидным, что негенетические факторы,
такие как недостаток витаминов группы В, нарушение функции почек, так же могут
индуцировать ГГ.
В первичной и вторичной профилактике сосудистых заболеваний диета с пониженным
содержанием ГЦ может играть важную роль, т.к. данное лечение является простым,
безопасным и недорогим. Была доказана возможность использования витаминов группы В в
качестве терапевтической тактики, хотя ее эффективность в плане клинически выраженного
улучшения до сих пор не продемонстрирована.
Умеренная гипергомоцистеинемия: признаки ее как фактора риска облитерирующего
атеросклероза
Sardharwalla et al. [22] в 1974 году показали, что умеренная ГГ, имеющаяся у облигатных
гетерозигот с гомоцистеинурией, вызванной дефицитом ЦБС, проявляется только после
нагрузочного теста с метионином, который провоцирует метаболизм метионина/ГЦ. Уровни
ГЦ натощак не различались. Wilken et al. [23] использовали данные нагрузочные тесты у
пациентов с подозрением на заболевания сосудов в качестве проверки гипотезы умеренной
ГГ как атерогенного фактора. 7 (28%) из 25 пациентов имели уровень плазменного ГЦ 4h
после нагрузки в рамках облигатной гетерозиготности по дефициту ЦБС. Это наблюдение
явилось поводом для нагрузочных метиониновых проб у групп пациентов с патологией
сосудов некоронарогенного генеза. Boers et al. [4, 5] в своих исследованиях сообщает, что
постнагрузочная умеренная ГГ также может быть определена у 28% пациентов с
преимущественно
периферическим
или
цереброваскулярным
облитерирующим
атеросклерозом, что подтверждает гипотезу об умеренно повышенном уровне ГЦ как
факторе риска атеросклероза. Clarke et al. [9] утверждает, что высокая распространенность
постнагрузочной умеренной ГГ среди пациентов с данной сосудистой патологией, включая
пациентов с гиперхолестеринемией, гипертензией, злоупотребляющих курением, является
независимым фактором среди этих общих факторов риска. Выяснилось предположение о
том, что дефицит ЦБС является основой умеренной ГГ, как высказывалось в этих 2
исследованиях у указанных пациентов с ГГ сосудистой патологией, является ошибочным
[16].
С тех пор, как были опубликованы данные работы, нагрузочные метиониновые тесты
были выполнены в общей сложности у 750 пациентов с патологией сосудов и у 200 человек в
контрольной группе. Суммированные данные до 1994 года показывали, что постнагрузочная
умеренная ГГ обнаруживалась у 21% пациентов с ИБС, у 24% пациентов с заболеваниями
сосудов головного мозга, у 32% пациентов с заболеваниями периферических сосудов и в 2%
случаев в контрольной группе [3].
С конца 1980х годов стали изучаться уровни ОГЦ в крови, который включает в себя
свободный ГЦ и фракцию балластных белков. Ранее методы исследования свободного ГЦ
могли показать только лишь неконтролируемо низкий натощаковый или базальный уровень
ГЦ. Концентрации ОГЦ в 3 раза выше, и они могут использоваться для определения
умеренной ГГ даже натощак. Данные методы были представлены среди больших групп
пациентов с сосудистыми заболеваниями. В 1992 году были объединены данные о 1500
пациентах с сосудистыми заболеваниями и 1400 пациентах в контрольной группе. Это
наглядно показало, что «базальная» умеренная ГГ может быть определена у 10-24%
пациентов с ИБС, 23-47% пациентов с заболеваниями мозговых или периферических сосудов
и у 7% пациентов контрольной группы [24].
Анализируя 27 исследований, проведенных с 1988 по 1994 г.г., включающих до 2500
пациентов с ИБС, 900 пациентов с цереброваскулярными болезнями, 700 пациентов с
заболеваниями периферических сосудов и несколько тысяч пациентов из контрольной
группы, было подсчитано суммарное соотношение (дробь) как выражение возможного риска
у людей с повышенным уровнем ГЦ и составило 1,7 (95%, разброс 1,5-1,9) для ИБС; 2,5
(95%, разброс 2,0-3,0) для цереброваскулярных болезней; 6,8 (95%, разброс 2,9-15,8) для
заболеваний периферических сосудов [7]. Эти соотношения были выведены из всех уровней
ГЦ, т.е. натощакового, базального и постнагрузочного. Но они значительно не отличались от
тех, которые были выведены из исследований исключительно натощакового ГЦ. Более того,
повышенный уровень натощакового ГЦ, по всей видимости, является одинаково опасным
фактором риска, как и уровень постнагрузочного ГЦ. Повышение на 5 ммоль/л, т.е. одно
стандартное отклонение от среднего уровня, повышает риск ИБС в 1,4, что не меньше
идентичного повышения сывороточного холестерина, т.е. на 0,5 ммоль/л. Все это
подтверждает равнозначность данных факторов риска.
Умеренная гипергомоцистеинемия: фактор риска облитерирующего атеросклероза
Из-за недостаточной обоснованности выводов суммированных и выборочных данных
приветствовалась совместная акция «Гипергомоцистеинемия и сосудистая болезнь», в
которой приняли участие 19 центров из 11 европейских стран, при поддержке Евросоюза.
Результатом этого исследования, в которое были включены 750 пациентов с сосудистыми
заболеваниями и 800 человек контрольной группы, стало подведение предварительных
итогов[10], которые будут скоро опубликованы [15]. Критерии включения и исключения
пациентов из исследования были очень жесткими и одинаковыми для всех учреждений,
участвующих в исследовании. Одни и те же показатели изучались у всех субъектов, а
именно: определение натощакового и постнагрузочного уровня ОГЦ, уровня витаминов В6,
В12 и фолиевой кислоты, общего риска кардиоваскулярных заболеваний, например,
липидного спектра плазмы крови, артериального давления и курения. Центральная
лаборатория определила ключевые показатели для того, чтобы избежать различий в
методологии исследования. Натощаковые и постнагрузочные уровни ОГЦ у пятой части
пациентов (20%) по распределению уровней ОГЦ в контрольной группе были объяснены как
гипергомоцистеинемические, в то время как большинство предыдущих исследований
фокусировалось на пациентах с уровнем ГЦ выше средней контрольной концентрации плюс
2 стандартных отклонения, т.е. выше 97,5 перцентиля. Из-за выбора таких низких конечных
уровней в определении ГГ, результат данного исследования будет иметь гораздо большее
влияние на общественное здоровье, особенно если учесть, что умеренная ГГ – это фактор,
часто встречающийся в нормальной популяции. В абсолютных цифрах натощаковые и
постнагрузочные уровни ОГЦ считались ненормально высокими при цифрах выше 12 и 38
ммоль/л соответственно. Несмотря на такие низкие конечные уровни показатели
соотношения натощакового и постнагрузочного ОГЦ для сосудистых заболеваний составляли
2,2 (95%, разброс 1,7-2,7) и 2,1 (95%, разброс 1,7-2,7) соответственно. Регулирование влияния
общепринятых факторов риска сосудистых заболеваний оставило эти показатели
соотношения фактически неизменными, что говорит о том, что ГГ играет роль независимого
фактора. Для различных проявлений патологий, связанных с окклюзией артерий, например,
ИБС, заболеваний сосудов головного мозга или периферических сосудов, подсчитанные
показатели соотношения были схожими. Было доказано, что умеренная ГГ как фактор риска
является эквивалентом гиперхолестеринемии и курения, но артериальная гипертензия ведет к
возможно большему риску. Приведенное сравнение между умеренной ГГ, курением и
гипертензией показало одинаковое действие суммарного эффекта этих факторов в случае их
присутствия у пациента [15].
Умеренная гипергомоцистеинемия как фактор риска венозных тромбозов
Отдельно от облитерирующих артериальных осложнений существует часто встречающаяся
группа венозных тромбозов при гомозиготной гомоцистеинурии [18, 19]. Однако в
противоположность большому количеству статей, описывающих связь между умеренной ГГ
и заболеваниями артерий, связь между умеренной ГГ и происхождением тромбоэмболий
менее исследована. После публикации небольшого количества наблюдений с относительно
малыми группами пациентов, к тому же с противоречивыми результатами [1, 8, 14, 21] Den
Heijer и соавторы [12, 13] недавно показали на большой группе пациентов, что первая атака
глубокого венозного тромбоза или его рецидив очень сильно зависит от индивидуального
уровня плазменного ГЦ. При натощаковых уровнях выше 95 перцентиля показатель
соотношения равнялся 2,5 (95%, разброс 1,2-5,2) для первой атаки, и 3,1 (95%, разброс 1,46,8) для рецидивов тромбозов. Возможная связь между умеренной ГГ и другими общими
факторами риска тромбофилий, такими как мутация фактора V Лейдена, ведущая к
устойчивости к активированному протеину С [13, 17], или ненаследственными факторами,
например, приемом гормональных контрацептивов, беременностью, иммобилизацией,
злокачественными опухолями, до сих пор недостаточно изучена и предварительные
результаты противоречивы [11, 13, 17, 20].
Умеренная гипергомоцистеинемия: эффект от лечения
Обзор статей, касающихся эффекта от гомоцистеин-снижающей терапии при умеренной ГГ
[6] показал, что возможно снизить повышенный натощаковый уровень плазменного ГЦ до
среднего уровня, т.е. на 40%, путем применения небольшой дозы фолиевой кислоты по 0,65
мг в день. Более высокая доза, т.е. 5 мг в день, дала несколько большее снижение,
приблизительно на 50%; 10 мг фолиевой кислоты в день не имело значительного эффекта.
Витамин В12 в низкой дозе per os (0,4 мг в день) необходимо добавлять, т.к. он также
обладает ГЦ-снижающим эффектом, к тому же позволяет избежать рефрактерности к
фолиевой кислоте в случае дефицита витамина В12, а также предотвращает развитие
нейропатии. Витамин В6 не влияет на уровень натощаковой ГГ.
Повышенный уровень ГЦ после нагрузочного теста с метионином может быть
нормализован более чем у 90% пациентов путем назначения 100 мг витамина В6 вместе с 5
мг фолиевой кислоты в день. Это сочетание показало снижение в среднем на 50%
постнагрузочных концентраций, отчасти на 40% за счет одного лишь витамина В6.
Эффективность более низких доз витаминов не изучались.
Настоящие данные все равно не позволяют заключить, необходим ли только скрининг
натощаковой ГГ или все-таки требуется нагрузочный метиониновый тест. Показатели
соотношения натощакового уровня и повышенных постнагрузочных уровней при
заболеваниях сосудов примерно одинаковы [7, 15]. Как предвестники сосудистого риска у
пациента, оба показателя независимы друг от друга [15]. Но, исходя из литературных данных,
можно заключить, что около 30% случаев постнагрузочной ГГ не дают повышенного
натощакового уровня. Таким образом, если определяется только натощаковый уровень ГЦ, то
около 30% пациентов с их постнагрузочной ГГ останутся невыявленными. Более того, по
нашему мнению, в индивидуальных случаях не оправдана отмена стандартного нагрузочного
теста с метионином для определения умеренной ГГ. В эпидемиологических исследованиях в
качестве альтернативы допускается исследование натощаковых уровней ГЦ у больших групп
пациентов.
Выводы
В настоящее время уже совершенно ясно, что умеренная ГГ тесно и независимо связана с
заболеваниями артерий. Возможный риск для заболеваний артерий, зависящий от уровня
ОГЦ в верхней группе в 20% распределения, равняется 2, что также равновероятно при
гиперхолестеринемии или курении. Это перекликается с другими общими факторами риска,
особенно при совместном влиянии гипертензии и курения. У тех пациентов, у которых ГГ
потенцирует эффект других присутствующих факторов риска атеросклероза, ГЦ-снижающая
терапия может быть терапией выбора. Более того, тактика ведения больных, направленная
только лишь на выявление ГГ, у которых причина атеросклероза остается невыясненной,
должная быть сменена после исключения общепринятых факторов риска.
Из ранних исследований стало ясно, что умеренно повышенный натощаковый ГЦ может
быть существенно снижен и даже нормализован путем приема фолиевой кислоты в дозе 0,65
мг в день. Чтобы достигнуть такого же эффекта при постнагрузочной умеренной ГГ,
рекомендуемый режим включает 100 мг витамина В6 в комбинации с 5 мг фолиевой кислоты
в день. Эффект от более низких дозировок находится в стадии изучения. Однако до сих пор
нет данных о клиническом эффекте от ГЦ-снижающей терапии при первичной и вторичной
профилактике заболеваний сосудов. Сейчас и в дальнейшем срочно необходимы клинические
испытания, чтобы продемонстрировать этот эффект.
Ссылки
1. Bienvenu T, Ankri A, Chadefaux B, et al (1991) Dosage de
l’homocysteine plasmatique dans l’exploration des thromboses
du sujet jeune. Presse Med 20 : 985–988
2. Boers GHJ (1986) Homocystinuria, a risk factor of premature
vascular disease. Clinical Research Series. No 3. DordrechtHolland/Riverton-USA: Foris Publications
3. Boers GHJ (1994) Hyperhomocysteinemia: a newly recognized
risk factor for vascular disease. Neth J Med 45 : 34–41
4. Boers GHJ, Schoonderwaldt HC, Schulte PBM, Trijbels JMF,
Smals AGH, Kloppenborg PWC (1983) Heterozygosity for homocystinuria:
a risk factor of occlusive cerebrovascular disease?
Clin Genet 24 : 300–301
5. Boers GHJ, Smals AGH, Trijbels JMF, et al (1985) Heterozygosity
for homocystinuria in premature peripheral and cerebral
occlusive arterial disease. N Engl J Med 313 : 709–715
6. Boers GHJ, Berg M van den, Franken DG (1997) Treatment of
mild hyperhomocysteinemia. In: Rosenberg IH, Graham IM,
Ueland PM, Refsum H (eds) Homocysteine metabolism, from
basic science to clinical medicine. Kluwer Academic, Norwell
USA (in press)
7. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, et al (1995) A quantitative
assessment of plasma homocysteine as a risk factor for
vascular disease. JAMA 274 : 1049–1057
8. Brattström L, Tengborn L, Lagerstedt C, et al (1991) Plasma
homocysteine in venous thromboembolism. Haemostasis 21 :
51–57
9. Clarke R, Daly L, Robinson K, et al (1991) Hyperhomocysteinemia:
an independent risk factor for vascular disease. N
Engl J Med 324 : 1149–1155
10. Daly LE, Meleady R, Graham IM (1995) Fasting or post methionine
load homocysteine: which should be measured in relation
to vascular risk? (Abstract) Irish J Med Sci 164 [Suppl 15] : 6
11. D’Angelo A, Fermo I, d’Angelo SV (1996) Thrombophilia, homocystinuria,
and mutation of the factor V gene. (Letter) N
Engl J Med 335 : 289
12. Den Heijer M, Blom HJ, Gerrits WBJ, et al (1995) Is hyperhomocysteinemia
a risk factor for recurrent venous thrombosis?
Lancet 345 : 882–885
13. Den Heijer M, Koster T, Blom HJ, et al (1996) Hyperhomocysteinemia
as a risk factor for deep vein thrombosis. N Engl J
Med 334: 759–762
14. Falcon CR, Cattaneo M, Panzeri D, et al (1994) High prevalence
of hyperhomocysteinemia in patients with juvenile venous
thrombosis. Arterioscler Thromb 14 : 1080–1083
15. Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al (1997) Plasma homocysteine
as a risk factor for vascular disease. The European
Concerted Action Project. JAMA 277 : 1775–1781
16. Kluijtmans LAJ, Heuvel LPWJ van de, Boers GHJ, et al (1996)
Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a
common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase
gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease. Am J
Hum Genet 58 : 35–41
17. Mandel H, Brenner B, Berant M, et al (1996) Coexcistence of
hereditary homocystinuria and factor V Leiden, effect on
thrombosis. N Engl J Med 334 : 763–768
18. Mudd SH, Skovby F, Levy HL, et al (1985) The natural history
of homocystinuria due to cystathionine--synthase deficiency.
Am J Hum Genet 37 : 1–31
19. Mudd SH, Levy HL, Skovby F (1995) Disorders of transsulfuration.
In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds) The
metabolic and molecular basis of inherited disease. McGrawHill, New York, pp 1279–1327
20. Quéré I, Lamarti H, Chadefaux-Vekemans B (1996) Thrombophilia,
homocystinuria, and mutation of the factor V gene.
(Letter) N Engl J Med 335 : 289
21. Rees MM, Rodgers GM (1993) homocysteinemia: association
of a metabolic disorder with vascular disease and thrombosis.
Thromb Res 71 : 337–359
22. Sardharwalla IB, Fowler B, Robinson AJ, Komrower GM
(1974) Detection of heterozygotes for homocystinuria. Arch
Dis Child 49 : 553–559
23. Wilcken DEL, Wilcken B (1976) The pathogenesis of coronary
artery disease. A possible role for methionine metabolism.
J Clin Invest 57 : 211–215
24. Ueland PM, Refsum H, Brattström L (1992) Plasma homocysteine
and cardiovascular disease. In: Francis RB Jr (ed) Atherosclerotic
cardiovascular disease, hemostasis, and endothelial
function. Marcel Dekker, New York, pp 183 : 236 S130
Перевод с английского Дениса Бойко, 6 курс Челябинской медицинской академии и Тимура
Валиева – 5 курс Ульяновской медицинской академии, октябрь 2003 года.