На правах рукописи ПТИЧКИНА Полина Александровна СОСТАВ ТЕЛА И МАРКЕРЫ ЖИРОВОГО МЕТАБОЛИЗМА У

На правах рукописи
ПТИЧКИНА
Полина Александровна
СОСТАВ ТЕЛА И МАРКЕРЫ ЖИРОВОГО МЕТАБОЛИЗМА У
ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ С РАЗНЫМ 10-ЛЕТНИМ
РИСКОМ ФАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.
14.01.05 – Кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2012
Работа выполнена в ФГБУ «Государственный научно-исследовательский
центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Научные руководители:
Доктор медицинских наук
Скрипникова И.А.
Доктор медицинских наук, профессор
Колтунов И.Е.
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор,
действительный член РАЕН,
в.н.с. отдела изучения биохимических
маркеров риска хронических неинфекционных
заболеваний ФГБУ «Государственный
научно-исследовательский центр
профилактической медицины»
Минздрава России
Перова Н.В.
Доктор медицинских наук, профессор
кафедры терапии и семейной медицины
ГБОУ ВПО «Московский государственный
медико-стоматологический университет
им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Адашева Т.В.
Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы
народов» (г.Москва)
Защита диссертации состоится «23» января 2013г. в ____ часов на
заседании Диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГБУ
«Государственный научно-исследовательский центр профилактической
медицины» Минздрава России по адресу: 101990, г.Москва,
Петроверигский пер., д.10, стр.3.
С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГБУ
«Государственный научно-исследовательский центр профилактической
медицины» Минздрава России
Автореферат разослан «_____» ____________ 2012г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
кандидат медицинских наук
Киселева Н.В.
2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АГ – артериальная гипертония
ССР – сердечно-сосудистый риск
АД – артериальное давление
ТГ – триглицериды
АО – абдоминальное ожирение
ТТ/ТК – тощая масса в
ВОЗ – Всемирная Организация
туловище(кг) /тощая масса в
Здравоохранения
конечностях (кг)
ДАД – диастолическое артериальное
ФР – фактор(ы) риска
давление
ХНИЗ – хронические
ДЛП – дислипидемия
неинфекционные заболевания
ДРА – двухэнергетическая
ХС ЛВП – холестерин
рентгеновская абсорбциометрия
липопротеидов высокой плотности
ЖТ/ЖК – жировая масса в туловище (кг) ХС ЛНП – холестерин
/жировая масса в конечностях (кг)
липопротеидов низкой плотности
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ХС ЛОНП – холестерин
ИМТ – индекс массы тела
липопротеидов очень низкой
МТ – масса тела
плотности
МПК – минеральная плотность кости
SCORE – Systematic Coronary Risk
ОБ – окружность бедер
Evaluation
ОТ – окружность талии
FRAX – Fracture Risk Assessment
ОХС – общий холестерин
Tool.
ОЩФ – общая щелочная фосфатаза
САД – систолическое артериальное
давление
СД 2 – сахарный диабет 2 типа
СО – стандартное отклонение
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
ССЗ-АС – сердечно-сосудистые
заболевания, обусловленные
атеросклерозом
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность
темы.
Болезни
системы
кровообращения
и
остеопороз относятся к ХНИЗ с высокой степенью риска преждевременной
смерти (Насонов Е.Л., 2002; Оганов Р.Г. и др., 2002; Wenger NK, 1985;
Riggs BI, et al., 1995). В последние годы найдено много общего между
ССЗ-АС
и
исследованиях
остеопорозом.
было
В
эпидемиологических,
убедительно
показано
проспективных
нарастание
частоты
остеопороза и переломов у пациентов с уже имеющимися ССЗ (den Uyl D,
et al., 2011). У женщин частота этих заболеваний значительно возрастает в
позднем постменопаузальном периоде. Их развитию, помимо дефицита
эстрогенов, способствуют общие для ХНИЗ ФР, среди которых важную
роль играет МТ. Давно установлена положительная связь между
избыточной МТ, ожирением и развитием ССЗ-АС у ранее здоровых людей.
Причем, в последние годы бо́льшее значение придается АО, а не ИМТ.
Избыточная МТ является важным фактором, предрасполагающим к
развитию ДЛП, СД 2, АГ и обуславливающим высокую частоту
коронарных и церебральных эпизодов у тучных людей (Дедов И.И. и др.,
2004; Hubert HB, et al., 1983). Однако в последнее время в крупных
исследованиях и при мета-анализе с участием больных ИБС было
продемонстрировано, что наименьшая сердечно-сосудистая смертность
отмечалась у пациентов с избыточной МТ (ИМТ=25–29 кг/м²) и значимо
увеличивалась у пациентов с низкой МТ (ИМТ<20 кг/м²) (Romero-Corral A,
et al., 2006; Mak KH, et al., 2009). Такой парадокс можно объяснить
наличием других важных, но пока недостаточно изученных факторов,
возможно, продуктов метаболизма жировой ткани или влиянием других
компонентов в составе тела, таких как безжировая и костная масса.
МТ играет большую роль в развитии остеопении и переломов.
Низкая МТ является независимым от МПК ФР остеопороза (Спиртус Т.В.
и др., 1997; De Laet C, et al., 2005). Влияние избыточной МТ на костную
4
массу пока не определено. С одной стороны, в исследованиях была
отмечена прямая корреляция МПК с МТ, с другой стороны, было
обнаружено, что >50% женщин с остеопенией и остеопорозом в
постменопаузе имели ИМТ≥30,0 кг/м² (Скрипникова И.А., 2008; De Laet C,
et al., 2005). Позднее появились работы, свидетельствующие о том, что
компоненты тела – жировая и тощая массы не одинаково влияют на МПК.
Высказывалось мнение, что протективную роль в отношении скелета
играет нагрузка весом, обусловленная размерами самого скелета,
мышечной массой, связочным аппаратом и внутренними органами, в то
время как увеличение количества жировой ткани способствует потере
костной массы (Goulding A, et al., 2000; Bakker I, et al., 2003; Ackerman A,
et al., 2006; Capozza RF, et al., 2008). Поскольку жировая ткань является
активным эндокринным органом, она может влиять на костную массу
самостоятельно или опосредованно – через продукцию адипокинов.
Однако, на сегодняшний день этот вопрос остается открытым. Из
известных
адипокинов,
синтезируемых
жировой
тканью,
наиболее
значимое влияние на костный метаболизм и сосудистую стенку оказывают
лептин и адипонектин.
Представляется актуальным и своевременным изучение состава тела
и уточнение роли разных его компонентов, в частности жировой массы, в
формировании рисков ССЗ-АС и остеопороза. Не менее важным является
изучение функции метаболитов жировой ткани в снижении костной массы
у женщин в постменопаузе с целью выявления общих прогностических
маркеров ССЗ-АС и остеопороза.
Цель исследования: изучить взаимосвязь между жировой, тощей
массой, МПК и адипокинами у женщин в постменопаузе с разным 10летним риском фатальных осложнений ССЗ по шкале SCORE.
Задачи исследования:
1. Изучить состав тела (количество жировой, тощей и костной массы) у
женщин с разным ССР методом рентгеновской денситометрии.
5
2. Охарактеризовать распределение жировой и безжировой массы у
женщин в зависимости от 10-летнего риска фатальных осложнений ССЗ.
3. Определить ассоциации МПК с различными компонентами состава тела.
4. Оценить
уровни
адипокинов
у
женщин
в
разные
периоды
постменопаузы и их связь c жировой, безжировой и костной массами.
5. Исследовать ассоциации липидного профиля с МПК и компонентами
состава тела.
Научная новизна. Впервые в России проведено денситометрическое
исследование состава тела и МПК у женщин с низким и повышенным 10летним риском фатальных осложнений ССЗ. Показано, что у женщин со
SCORE≥1% доля жировой массы в теле была значимо выше, а тощей и
костной массы – достоверно ниже в сравнении с женщинами со
SCORE<1%. Изучена взаимосвязь жировой и безжировой массы с МПК у
женщин в постменопаузе и установлено, что количество жировой массы не
влияет на состояние костной ткани, а безжировая масса имеет прямую
связь с МПК. Показана роль лептина как маркера остеопороза.
Практическая
значимость.
В
ходе
исследования
получены
объективные данные о количественном составе тела у женщин с разной
степенью ССР, о взаимоотношениях жировой, безжировой МТ и МПК, об
ассоциации адипокинов и липидного профиля с МПК. Особенности
состава тела, заключающиеся в снижении доли безжировой массы в
туловище, независимо от количества жировой массы, ассоциируются с
низкой костной массой и повышенным ССР и являются показанием для их
оценки. Лептин выступает, как самостоятельный маркер МПК и может
быть использован как дополнительный показатель в оценке риска
остеопороза. Более высокие уровни ОЩФ и ХС ЛВП ассоциируются с
низкой МПК и являются поводом для оценки состояния костной ткани.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в работу
отдела профилактики остеопороза ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России.
6
Апробация работы состоялась на заседании межотделенческой
конференции
ФГБУ
Минздравсоцразвития
«ГНИЦПМ»
России
по
апробациям кандидатских диссертаций 20 сентября 2012г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ,
из них 4 в журналах, входящих в Перечень ВАК.
Результаты исследования и основные положения диссертации были
доложены на следующих научных форумах: Российский национальный
конгресс кардиологов, г.Москва, октябрь 2011г.; European congress on
osteoporosis and osteoarthritis – IOF-ECCEO12, г.Бордо, март 2012г.;
конкурс молодых ученых в рамках Всероссийской научно-практической
конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения
России», г.Москва, май 2012г.
Объем и структура диссертации. Диссертация представлена на 123
страницах компьютерной верстки, состоит из введения, четырех глав,
включающих: обзор литературы, материалы и методы исследования,
результаты
исследования,
обсуждение;
выводов,
практических
рекомендаций и указателя литературы, состоящего из 27 отечественных и
221 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 21 таблицами и 9
рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
В одномоментное исследование были включены 100 женщин в
постменопаузе, в возрасте 45-65 лет, подписавшие информированное
согласие. Всем пациенткам проводили клинико-инструментальное и
биохимическое обследование в амбулаторных условиях ГНИЦПМ. Для
выявления ФР остеопороза проводилось анкетирование пациенток с
помощью
индивидуального
вопросника,
содержащего
следующие
сведения:
 паспортные и социальные данные
 антропометрические параметры: рост, вес, ОТ, ОБ, ИМТ и величина АД
7
 информация о ФР остеопороза:
 наличие низкотравматичных переломов шейки бедра, позвоночника,
лучевой кости и других локализаций в анамнезе
 переломы шейки бедра, позвоночника, лучевой кости и других
локализаций у родителей, сестер, братьев после 50 лет
 наличие эпизодов иммобилизации в анамнезе
 системный прием глюкокортикоидов
 стаж курения, потребление алкоголя, физическая нагрузка
 потребление продуктов, богатых кальцием и витамином Д
 гинекологический статус
 индивидуальный анамнез
 проводимая сопутствующая терапия.
Критериями
исключения
были:
все
клинические
проявления
атеросклероза, эндокринные заболевания, сопровождающиеся избыточной
МТ, заболевания, вызывающие вторичный остеопороз, злокачественные
заболевания, прием препаратов, влияющих на костный и жировой обмены,
оперативные
вмешательства,
сопровождающиеся
установкой
металлоконструкций.
ИМТ
рассчитывали
как
соотношение
МТ(кг)/рост(м²).
За
нормальную МТ принимали – ИМТ=18,5-24,9 кг/м², за избыточную МТ –
ИМТ=25-29,9 кг/м², за ожирение – ИМТ≥30 кг/м². АО диагностировали
при ОТ≥80 см. ССР оценивали при помощи электронной версии шкалы
SCORE для стран с высоким уровнем риска: низким риском считался
показатель <1%, повышенным риском –≥ 1%.
Измерение МПК проводили методом ДРА на аппарате Hologic
Delphi W в поясничных позвонках (L1–L4) и проксимальном отделе
бедренной
кости
в
передне-задней
проекции.
В
соответствии
с
рекомендациями ВОЗ диагноз «остеопороз» устанавливали по Т-критерию
– количеству СО выше или ниже среднего показателя пика костной массы
молодых женщин. Нормальными показателями МПК считали показатели:
8
–1СО < Т-критерий ≤ +2,5СО; «остеопения»: –2,5СО < Т-критерий ≤ –1СО;
«остеопороз»: Т-критерий ≤ –2,5СО. Оценка состава тела проводилась с
помощью дополнительной
программы
«Whole
на
body»
том же
денситометре. Для разделения жировой и безжировой массы в туловище и
конечностях
использовались
стандартные
границы,
установленные
производителем прибора. Коэффициент вариации для измерения жировой,
тощей, костной масс и МПК был <1,5%. Для оценки распределения
жировой и тощей масс были введены соотношения: ЖТ/ЖК и ТТ/ТК и
приняты два медианных порога – для соотношения жировых масс – «1,0»,
для соотношения тощих масс – «1,15». Соотношение ЖТ/ЖК>1,0
свидетельствовало о преобладании жировой массы в туловище, а
соотношение ТТ/ТК>1,15 – о преобладании тощей массы в туловище.
Однократное определение липидного профиля, креатинина, ОЩФ в
крови проводилось на автоанализаторе «Konelab-20» (Thermo Electron
Corporation, Финляндия), сывороточный кальций и глюкоза крови – на
автоанализаторе
фосфорного
«Sapphire-400»
обмена
и
(Япония).
креатинина
Показатели
исследовались
кальцийс
целью
дифференциальной диагностики с другими остеопатиями, исследование
уровня
глюкозы
в
крови
определялось
для
исключения
эндокринологических заболеваний. Маркеры жирового метаболизма:
лептин и адипонектин определялись в сыворотке крови методом
иммуноферментного анализа наборами Human Leptin ELISA (Diagnostics
Biochem Canada Inc.) и Human Adiponectin ELISA (BioVender).
При статистической обработке данных использовали пакет
прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS
Institute Inc., USA), включающий стандартные алгоритмы вариационной
статистики, различные параметрические и непараметрические критерии
проверки гипотез. Для анализа корреляционной связи между показателями
использовались
коэффициенты
линейной
корреляции
Пирсона,
коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для оценки вклада ряда
9
клинико-инструментальных и лабораторных показателей в снижение
костной массы было использовано регрессионное моделирование с
расчетом многомерных пошаговых регрессий.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
Повышенный риск ССЗ-АС (SCORE≥1%) был выявлен у 51
пациентки. В зависимости от степени ССР все пациентки были разделены
на 2 группы (таблица 1).
Таблица 1
Клинико-инструментальная характеристика пациенток.
Среднее значение ± σ
Параметры
Возраст (лет)
Вес (кг)
Рост (см)
ИМТ (кг/м²)
ОТ (см)
ОБ (см)
САД (мм.рт.ст.)
ДАД (мм.рт.ст.)
Количество жировой массы (%)
ЖТ/ЖК
Количество тощей массы (%)
ТТ/ТК
Содержание костного минерала (%)
МПК L1–L4 (г/см²)
МПК шейки бедра (г/см²)
МПК проксимального отдела бедра (г/см²)
ОХС (ммоль/л)
ХС ЛНП (ммоль/л)
ХС ЛОНП (ммоль/л)
ХС ЛВП (ммоль/л)
ТГ (ммоль/л)
Лептин (нг/мл)
Адипонектин (мкг/мл)
Примечание: н/д – недостоверно.
10
SCORE<1%
(n = 49)
53,0 ± 3,8
73,0 ± 12,5
163,1 ± 5,9
27,4 ± 4,3
84,8 ± 10,4
106,0 ± 8,6
115,0 ± 11,9
73,1 ± 9,5
38,16 ± 5,1
1,03 ± 0,23
58,98 ± 4,9
1,15 ± 0,06
2,86 ± 0,3
0,94 ± 0,1
0,78 ± 0,1
0,93 ± 0,1
5,68 ± 0,85
3,6 ± 0,78
0,53 ± 0,24
1,5 ± 0,25
1,16 ± 0,53
37,2 ± 19,1
14,6 ± 4,7
SCORE≥1%
(n = 51)
58,6 ± 3,3
77,4 ± 13,9
160,4 ± 4,8
30,1 ± 5,2
92,5 ± 11,6
109,1 ± 9,9
126,6 ± 13,9
80,4 ± 8,7
41,68 ± 4,6
1,17 ± 0,25
55,86 ± 4,4
1,13 ± 0,06
2,46 ± 0,3
0,86 ± 0,1
0,75 ± 0,1
0,91 ± 0,1
6,1 ± 1,0
4,06 ± 0,93
0,61 ± 0,22
1,42 ± 0,32
1,34 ± 0,5
49,0 ± 18,6
14,9 ± 4,6
p
<0,001
<0,1
<0,05
<0,01
<0,001
н/д
<0,001
<0,001
<0,001
<0,01
<0,01
<0,05
<0,001
<0,01
н/д
н/д
<0,05
<0,05
<0,1
н/д
<0,1
<0,01
н/д
Группы достоверно отличались по основным антропометрическим
показателям. В группе женщин со SCORE≥1% были достоверно выше
показатели САД и ДАД, процентное содержание жировой массы, ЖТ/ЖК,
уровни ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛОНП, ТГ, а так же концентрация лептина в
сыворотке крови. В то время как у женщин со SCORE<1% были выше
показатели процентного содержания костной, тощей массы, ТТ/ТК, а так
же МПК поясничного отдела позвоночника.
У женщин в постменопаузе как повышенный ССР (p<0,001), так и
низкая
МПК
(p<0,01)
ассоциировались
с
продолжительностью
% пациентов
постменопаузы (рисунок 1).
*
*
**
*
Длительность постменопаузы, лет
Примечание: *-p<0,01; **-p<0,001 – статистическая достоверность различий между группами
женщин с разной длительностью постменопаузы.
Рис.1 Взаимосвязь между МПК и повышенным ССР (по шкале SCORE) в
зависимости от длительности постменопаузы.
У женщин с повышенным риском ССЗ чаще встречалось ожирение,
определяемое по ИМТ, чем у женщин с низким риском ССЗ. Частота
избыточной МТ в группах достоверно не отличалась (рисунок 2).
11
Число пациентов
*
*
Примечание:*-p<0,01–статистическая достоверность различий между группами женщин с
разным ССР.
Рис. 2 ИМТ у постменопаузальных женщин с разным ССР (по шкале
SCORE).
У женщин со SCORE≥1% достоверно чаще выявлялся остеопороз, в
то время как у женщин со SCORE<1% – нормальная МПК. Частота
распространения остеопении в группах не отличалась (рисунок 3).
Число пациентов
*
*
Примечание: *-p<0,001 – статистическая достоверность различий между группами женщин с
разным ССР (по шкале SCORE).
Рис. 3 Ассоциации МПК и ССР среди постменопаузальных женщин.
12
В многомерном регрессионном анализе, с поправкой на возраст, ИМТ,
количество тощей и жировой массы, была подтверждена достоверность
отрицательной связи ССР c МПК поясничного отдела позвоночника – β=0,0188 (p=0,0457), что свидетельствовало о самостоятельном эффекте
повышенного ССР на снижение МПК (таблица 4).
У женщин в постменопаузе с разным ССР так же найдены различия и
в составе тела. У женщин со SCORE≥1% доля жировой массы была
значимо выше, а тощей и костной массы – достоверно ниже в сравнении с
женщинами со SCORE<1% (рисунок 4).
**
**
**
**
*
*
SCORE ≥ 1%
SCORE < 1%
Примечание: *-р<0,01; **-p<0,001 – статистическая достоверность различий между группами
женщин с разным ССР.
Рис. 4 Состав тела у женщин с разным ССР (по шкале SCORE).
Наиболее существенные сдвиги в составе тела произошли у женщин
через 10 лет после наступления менопаузы. Уменьшение тощей массы
происходило в основном в туловище, в то время как количество
безжировой массы верхних и нижних конечностей достоверно не
изменилось. Несмотря на то, что общее количество жировой массы в теле
увеличилось незначительно, в туловище отмечался достоверный прирост
жировой массы, а в нижних конечностях значимое ее уменьшение (p<0,05)
после 10 лет от наступления менопаузы (таблица 2). Полученные
13
результаты свидетельствуют о перераспределении жировой массы в теле,
отчетливо заметные в поздней постменопаузе.
Таблица 2
Количество костной, тощей и жировой массы в теле в зависимости
от длительности постменопаузы.
Параметры
Кол-во костной массы в
теле (гр.)
Кол-во тощей массы в теле
(гр.)
Кол-во тощей
массы в
нижних конечностях (гр.)
Кол-во тощей массы в
туловище (гр.)
Кол-во жировой массы в
теле (гр.)
Кол-во жировой массы в
туловище (гр.)
Кол-во жировой массы в
нижних конечностях (гр.)
Длительность постменопаузы
≤ 5 лет
5 – 10 лет
> 10 лет
(n=41)
(n=30)
(n=29)
2085***
1887**
1809***
(2,74%)
(2,57%)
(2,49%)
43506*
41022*
39477*
(57,24%)
(55,85%)
(54,39%)
14495
13665
13789
(19,06%)
(18,6%)
(18,99%)
21414**
20091*
19240**
(28,17%)
(27,35%)
(26,50%)
30421*
30544
31291*
(40,02%)
(41,58%)
(43,12%)
15065**
15423
16375**
(19,81%)
(20,99%)
(22,56%)
10775**
10423
9247**
(14,17%)
(14,19%)
(12,74%)
Примечание: *-р<0,1; **-p<0,05; ***-p<0,001 – статистическая достоверность различий между
группами женщин с разной длительностью постменопаузы.
Была выявлена прямая достоверная корреляция МПК во всех
исследуемых отделах скелета с общим количеством жировой и тощей
массы в граммах и соотношением ТТ/ТК, в то время, как соотношение
ЖТ/ЖК прямо коррелировало с МПК только в проксимальном отделе
бедра (таблица 3).
Таблица 3
Коэффициенты корреляции между МПК и количеством жировой,
тощей массы, ЖТ/ЖК, ТТ/ТК.
МПК прокс. отд. бедра
МПК шейки бедра
МПК L1-L4
Жировая масса
(гр.)
0,52***
0,48***
0,33***
Примечание: *-p <0,05; **-p <0,01; ***-p<0,001.
14
Тощая масса
(гр.)
0,63***
0,54***
0,42***
ЖТ/ЖК
ТТ/ТК
0,23*
---
0,22*
0,21*
0,32**
В многомерном регрессионном анализе с поправкой на возраст,
ИМТ, ССР, положительная корреляция между общей жировой массой и
МПК не подтвердилась. Это связано, по-видимому, с тем, что доля
жировой массы в составе тела не оказывает самостоятельного эффекта на
костную ткань и зависит от присутствия других ФР и продуктов
метаболизма жировой ткани. Однако, была подтверждена достоверность
связи МПК в поясничном отделе позвоночника и в проксимальном отделе
бедра с безжировой массой (таблица 4). На основании полученных данных
можно полагать, что тощая масса оказывает самостоятельное действие на
МПК.
Таблица 4
Сравнительная значимость ФР снижения МПК
по данным многомерного регрессионного анализа.
Факторы/
маркеры
риска
МПК
поясничный отдел
позвоночника
β
Константа α
Возраст
ИМТ
SCORE
Тощая масса
0,8671
-0,0033
--0,0188
0,00000924
-Жировая масса
шейка бедра
р
β
0,0001
0,0260
н/д
0,0457
0,0001
н/д
0,8177
-0,0081
0,0140
----
р
проксимальный
отдел бедра
β
0,0001
0,5718
0,0003
-0,0056
0,0001
0,0091
н/д
-н/д
0,00000957
н/д
--
p
0,0006
0,0248
0,0125
н/д
0,0025
н/д
Примечание: уровень значимости факторов при р<0,05. β – коэффициент регрессии; р –
достоверность; α – константа в уравнении регрессии; н/д – недостоверно.
Выявлена прямая корреляция процентного содержания жировой МТ
и ЖТ/ЖК с наличием АО – r=0,54 и r=0,44 (p=0,001) и повышенным ССР –
r=0,28 и r=0,30 (p<0,01), тогда как процентное содержание тощей МТ и
ТТ/ТК обратно коррелировали с ССР – r=–0,25 (p<0,01) и r =–0,22 (p<0,05)
соответственно.
15
В настоящем исследовании МПК измерялась в двух отделах скелета:
позвоночнике и проксимальном отделе бедра. Остеопороз был выявлен у
24%, остеопения – у 39% женщин.
У обследованных женщин более низкие значения МПК встречались
в поясничном отделе позвоночника и зачастую определяли диагноз
остеопении или остеопороза (таблица 5). Низкие значения МПК в
позвоночнике в сравнении с таковыми в проксимальном отделе бедра были
связаны
с
тем,
что
у
71%
женщин
продолжительность
постменопаузального периода составила < 10 лет.
Таблица 5
Средние значения МПК в исследованных отделах скелета при разном
состоянии костной ткани.
Абс. г/см2
Т-крит, СО
Абс. г/см2
Шейка бедра
Т-крит, СО
Проксимальный Абс. г/см2
Т-крит, СО
отдел бедра
L1-L4
Норма
(n=37)
1,04 ± 0,07
-0,029 ± 0,65
0,87 ± 0,09
0,24 ± 0,79
1,05 ± 0,09
0,9 ± 0,79
Остеопения
(n=39)
0,88 ± 0,06
-1,4 ± 0,56
0,729 ± 0,07
-1,07 ± 0,69
0,88 ± 0,1
-0,46 ± 0,83
Остеопороз
(n=24)
0,72 ± 0,06
-2,9 ± 0,58
0,659 ± 0,09
-1,7 ± 0,83
0,78 ± 0,08
-1,3 ± 0,68
При распределении пациенток с разным состоянием костной ткани в
зависимости от ИМТ было показано, что среди пациенток с низкой МПК –
49% имели избыточную МТ и 27% – ожирение. Среди пациенток с
нормальной МПК – 27% имели избыточную МТ и 59,5% – ожирение.
Причем, большее число пациенток с потерей костной массы имели ИМТ в
диапазоне 25–29,9 кг/м² и у 78% из них определялось АО.
При анализе изменений уровня адипокинов в периферической крови
в зависимости от длительности постменопаузального периода была
отмечена небольшая тенденция к снижению концентрации лептина после
10 лет от наступления менопаузы, не достигающая достоверности, а
концентрация адипонектина не менялась (таблица 6).
16
Таблица 6
Уровни адипокинов в крови в зависимости от длительности
постменопаузы.
Длительность постменопаузы
Лептин (нг/мл)
Адипонектин (мкг/мл)
≤ 5 лет
42,65
14,82
> 10 лет
38,12
14,6
5 – 10 лет
39,78
14,96
р
н/д
н/д
Примечание: н/д – недостоверно.
Медиана концентрации лептина в сыворотке крови – 40,0 нг/мл. Для
комплексной оценки влияния адипокинов на риск развития ССЗ и
состояние
костной
ткани
было
введено
соотношение:
«лептин/адипонектин» и медианный порог «3,0». Была отмечена прямая
связь лептина и «лептин/адипонектин» с ССР – r=0,32 (p<0,01) и r=0,30
(p<0,05) соответственно, в то время как статистически значимые
корреляции адипонектина с ССР отсутствовали.
При анализе корреляционных связей между адипокинами и МПК в
исследуемых отделах скелета были выявлены достоверные положительные
корреляции
между
лептином,
повышенным
соотношением
«лептин/адипонектин» и МПК во всем проксимальном отделе бедра и
поясничном отделе позвоночника и обратная корреляция адипонектина с
МПК в проксимальном отделе и шейке бедра (таблица 7).
Таблица 7
Коэффициенты корреляции между МПК и адипокинами.
Лептин
Адипонектин
Лептин/
Адипонектин ≥ 3,0
МПК прокс. отд. бедра
0,34***
-0,25*
0,41***
МПК шейки бедра
0,28**
-0,28**
0,40***
МПК L1 – L4
0,25*
--
0,34*
Примечание: *-p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001.
17
Уровень лептина ≥40 нг/мл в сыворотке крови был выявлен у 29%
пациенток с остеопорозом и у 64% женщин с нормальной МПК (p<0,05).
В регрессионном анализе прямая связь лептина с МПК поясничного
отдела позвоночника, шейки бедра и проксимального отдела бедра
осталась высоко достоверной: β=0,0017 (p=0,0151), β=0,0016 (p=0,0119),
β=0,0022 (p=0,0021) соответственно, в то время как обратная корреляция
адипонектина
с
МПК
всего
проксимального
отдела
бедра
не
подтвердилась (таблица 10).
Учитывая значимую прямую корреляционную связь между лептином
и МПК во всех обследованных отделах скелета можно предположить, что
действие жировой массы на костную ткань опосредовано продукцией ее
метаболита – лептина.
Наличие остеопороза сопровождалось достоверно более высокими
показателями уровней ОХС и ХС ЛВП в крови. Уровни ТГ достоверно не
отличались у пациенток с разными показателями МПК (рисунок 5).
**
ммоль/л
**
*
*
Примечание: *-p<0,1; **-p<0,05 – статистическая достоверность различий между группами
женщин с разной МПК.
Рис. 5 Распределение липопротеидов в зависимости от МПК.
При оценке связи липидного профиля с костной массой была
отмечена обратная корреляция ОХС с МПК в проксимальном отделе бедра
18
и ХС ЛВП с МПК в проксимальном отделе бедра и поясничном отделе
позвоночника. Уровень ТГ прямо коррелировал с МПК только в
проксимальном отделе бедра (таблица 8).
Таблица 8
Коэффициенты корреляции между МПК и показателями липидного
профиля крови.
МПК прокс. отдела бедра
МПК шейки бедра
МПК L1-L4
ОХС
ХС ЛВП
ТГ
-0,27*
---
-0,38***
-0,35***
-0,26**
0,20*
---
Примечание: *-p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001.
После многомерного регрессионного анализа с поправкой на возраст,
ИМТ, ТТ/ТК, ОЩФ, достоверность связи была подтверждена только
между ХС ЛВП и МПК шейки бедра – β= –0,0689 (p=0,0497).
Определение показателей кальций-фосфорного обмена проводилось
с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями,
сопровождающимися снижением костной массы. Уровень отдельных
показателей представлен в таблице 9.
Таблица 9
Взаимосвязь показателей кальций-фосфорного обмена с МПК.
Нормальная
Остеопения
Остеопороз
МПК (n=37)
(n=39)
(n=24)
Кальций общий (ммоль/л)
2,37 ± 0,16
2,34 ± 0,16
2,37 ± 0,16
Фосфор неорганический (ммоль/л)
1,22 ± 0,13
1,24 ± 0,14
1,25 ± 0,21
177,7 ± 42,8*
205,3 ± 52,3
212,4 ± 51,2*
Показатель
ОЩФ (Е/л)
Примечание: *-p<0,01 – статистическая достоверность различий между группами женщин с
разной МПК.
Средние показатели кальций-фосфорного обмена в группах женщин
с разной степенью снижения МПК были в пределах нормы, однако уровень
ОЩФ был достоверно выше в группе с остеопорозом (p<0,01).
19
При анализе связи между показателями кальций-фосфорного обмена
и ССР, выявлены достоверно более высокие показатели уровня общего
кальция в крови: 2,33±0,14 vs 2,38± 0,17 (p<0,1) и ОЩФ: 177,3±41,8 vs
215,5±51,3 (p<0,001) в группе женщин со SCORE≥1%.
В многомерном регрессионном анализе, с поправкой на возраст,
ИМТ, ТТ/ТК, ХС ЛВП была подтверждена достоверность связи ОЩФ с
МПК в поясничном отделе позвоночника, проксимальном отделе и шейке
бедра: β= –0,0007 (p=0,0044), β= –0,0006 (p=0,0111), β= –0,0005, (p=0,0175)
соответственно.
В многомерном регрессионном анализе так же была подтверждена
достоверность связи МПК с длительностью постменопаузы, ТТ/ТК и
лептином, что свидетельствовало о их самостоятельном вкладе в
формирование риска остеопороза (таблица 10).
Таблица 10
Сравнительная значимость ФР снижения МПК
по данным многомерного регрессионного анализа
Факторы/
маркеры
риска
Константа α
Длительность
постменопаузы
ЖТ/ЖК
ТТ/ТК
Лептин
Адипонектин
МПК
поясничный отдел
позвоночника
шейка бедра
проксимальный
отдел бедра
β
р
β
р
β
р
0,1049
0,3585
0,1087
0,6373
0,1021
0,6938
-0,0081
0,0092
-0,0063
0,0077
-0,0070
0,0083
-0,7921
0,0017
--
н/д
0,0039
0,0151
н/д
-0,6662
0,0016
--
н/д
0,0062
0,0119
н/д
-0,8090
0,0022
--
н/д
0,0033
0,0021
н/д
Примечание: уровень значимости факторов при р<0,05. β – коэффициент регрессии; р –
достоверность; α – константа в уравнении регрессии; н/д – недостоверно.
В то время как длительность постменопаузального периода и более
высокая активность ОЩФ определяли степень снижения МПК, тощая
масса тела и лептин оказывали протективный эффект в отношении костной
20
ткани. В регрессионном анализе самостоятельный вклад жировой массы,
ее распределения, а также уровень адипонектина в сыворотке крови в
отношении МПК не нашли подтверждения.
Суммируя вышесказанное, можно отметить высокую частоту
повышенного ССР у женщин в постменопаузальном периоде. На фоне
эстрогендефицита у женщин наблюдается не только снижение МПК, но и
перераспределение жировой и тощей массы в туловище и конечностях.
Избыточная МТ и ожирение, определяемое по ИМТ, было выявлено у
большинства женщин, как с нормальной, так и сниженной МПК. При
исследовании состава тела была показана прямая достоверная корреляция
общего количества жировой и тощей массы с МПК поясничного отдела
позвоночника и всего проксимального отдела бедра. В ходе многомерного
регрессионного анализа положительная связь между долей тощей массы и
преимущественным ее распределением в туловище и МПК позвоночника и
проксимального
отдела
бедра
осталась
высокодостоверной,
но
в
отношении жировой массы эта корреляция не подтвердилась. В то же
время, учитывая значимую прямую корреляцию лептина с МПК
позвоночника и всего проксимального отдела бедра, можно предположить,
что эффект жировой массы на костную ткань опосредован продукцией
адипокинов. В исследовании была обнаружена слабая отрицательная связь
МПК проксимального отдела бедра с ОХС и положительная связь с ТГ,
которая не подтвердилась в многомерном регрессионном анализе. А между
ХС ЛВП и МПК во всех измеренных отделах скелета была обнаружена
парадоксальная отрицательная связь, которая в регрессионном анализе
сохранилась только с МПК шейки бедра. У пациенток с остеопорозом и
повышенным ССР были отмечены достоверно более высокие уровни ОЩФ
в сыворотке крови.
Результаты, полученные в исследовании, могут быть включены в
комплексное обследование пациентов для раннего выявления сочетанной
патологии ССЗ-АС и костной ткани.
21
ВЫВОДЫ.
1.
В результате денситометрического исследования количественного
состава тела у женщин с разным 10-летним риском фатальных осложнений
сердечно-сосудистых заболеваний выявлены особенности: у женщин со
SCORE≥1% доля жировой массы достоверно выше (41,68%), а тощей
(55,86%) и костной массы (2,46%) ниже, по сравнению с женщинами со
SCORE<1% (38,16%, 58,98% и 2,86% соответственно). Низкая костная
масса
может
претендовать
на
роль
маркера
повышенного
кардиоваскулярного риска.
2.
У женщин в постменопаузальном периоде повышение сердечно-
сосудистого риска ассоциируется с увеличением содержания жировой
массы в туловище, прямо коррелирующей с абдоминальным ожирением, и
с уменьшением количества костной массы во всем теле и безжировой
массы преимущественно в туловище.
3.
Количество жировой массы и ее распределение в теле не оказывают
эффекта на минеральную плотность кости, в то время как уменьшение
количества безжировой массы преимущественно в туловище (при
соотношении тощей массы в туловище и конечностях <1,15) может
расцениваться как самостоятельный маркер развития остеопороза.
4.
У женщин в разные периоды постменопаузы уровни адипокинов в
сыворотке крови не различались. Выявлена прямая связь лептина с
жировой массой и обратная – с безжировой. Показан самостоятельный
протективный эффект лептина на минеральную плотность кости. Лептин
не показал себя как общий маркер в отношении риска развития сердечнососудистых заболеваний и остеопороза. Уровень лептина в сыворотке
крови ≥40,0 нг/мл ассоциировался с повышенным сердечно-сосудистым
риском и нормальной минеральной плотностью кости. Достоверных
ассоциаций
адипонектина
с
компонентами
кардиоваскулярным риском не обнаружено.
22
состава
тела
и
5.
Повышенный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности
ассоциируется со сниженной минеральной плотностью кости, очевидно, в
связи со способностью липопротеидов высокой плотности осуществлять
обратный транспорт холестерина из клеток, в том числе и костных, что
ведет к нарушению их функции.
6.
Увеличение активности общей щелочной фосфатазы в сыворотке
крови ассоциируется с повышением риска развития сердечно-сосудистых
заболеваний, обусловленных атеросклерозом, и остеопороза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1.
У женщин в постменопаузе со SCORE≥1% рекомендуется проведение
ДРА с целью ранней диагностики остеопороза.
2.
Женщинам в постменопаузальном периоде наряду с измерением МПК
целесообразно проводить исследование состава тела, с помощью которого
можно улучшить оценку рисков ССЗ-АС и остеопороза.
3.
Исследование
уровня
лептина
в
сыворотке
крови
дает
дополнительную информацию в определении риска остеопороза в
отсутствие рентгеновской денситометрии.
4.
Измерение уровня ОХС и его фракций целесообразно не только для
оценки риска ССЗ-АС, но и остеопороза. Высокий уровень ОХС и ХС
ЛНП являются известными ФР ССЗ, а повышенный уровень ХС ЛВП
ассоциирован со сниженной МПК.
5.
Повышение активности ОЩФ в сыворотке крови у женщин в
постменопаузе является поводом для оценки риска ССЗ-АС и переломов
костей с помощью моделей SCORE и FRAX.
23
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ.
1. Скрипникова И.А., Птичкина П.А., Митрохина Т.В., Колтунов И.Е.
Метаболические эффекты менопаузы: роль маркеров жирового обмена в
развитии остеопороза. Профилактическая медицина 2011;14(2):11-16.
2. Птичкина П.А., Скрипникова И.А., Новиков, В.Е., Метельская В.А.,
Выгодин В.А., Жабина Е.А. Композитный состав тела, костная масса и
адипокины у женщин в постменопаузе с разным кардиоваскулярным
риском (SCORE). Остеопороз и остеопатии 2012;1:3-6.
3. Птичкина П.А., Скрипникова И.А., Абирова Э.С., Косматова О.В.,
Мурашко Л.М., Выгодин В.А., Жезлова А.В. Липидный профиль и состав
тела
у
женщин
в
постменопаузе.
Профилактическая
медицина
2012;15(6):36-40.
4. Майчук Е.Ю., Воеводина И.В., Митрохина Т.В., Птичкина П.А.,
Моисеенко С.В., Юренева С.В., Скрипникова И.А. Состояние сердечнососудистой
системы
у
женщин
перименопаузального
периода
в
зависимости от наличия или отсутствия менструальной функции и приема
заместительной гормональной терапии. Профилактическая медицина
2011;14(2):39-44.
5. Скрипникова И.А., Птичкина П.А., Новиков В.Е., Метельская В.А.,
Выгодин В.А. Состав тела, минеральная плотность кости и маркеры
жирового
метаболизма
у
женщин
в
постменопаузе
с
разным
кардиоваскулярным риском (SCORE). Материалы научно-практической
конференции «Остеопороз – важнейшая мультидисциплинарная проблема
здравоохранения XXI века» в рамках Форума остеопороза / СанктПетербург 2012;128-132.
6. Скрипникова И.А., Птичкина П.А., Новиков В.Е., Мурашко Л.М.,
Выгодин В.А., Косматова О.В., Абирова Э.С., Гуманова Н.Г., Меркулова
Е.В. Композитный состав тела, костная масса и адипокины у женщин в
24
постменопаузе с разным кардиоваскулярным риском (SCORE). Материалы
Всероссийской
научно-практической
конференции
«Неинфекционные
заболевания и здоровье населения России» Профилактическая медицина
2012;15(2) (выпуск 2):135.
7. Скрипникова И.А., Косматова О.В., Птичкина П.А., Новиков В.Е.,
Мурашко Л.М. Ожирение – защита от остеопороза и переломов или фактор
риска? Материалы Российского национального конгресса кардиологов.
Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»,
Москва;2011;10(6):290.
8. Ptichkina P.A., Skripnikova I.A., Vygodin V.A., Kosmatova O.V., Abirova
E.S., Novikov V.E., Murashko L.M. Body composition of postmenopausal
women with different cardiovascular risk (SCORE). Abstract. Osteoporosis Int.
2012;23(2):234.
25