Ms Word, 254 КБ
advertisement
КОМИТЕТ ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ ПРАВИТЕЛЬСТВА САНКТ-ПЕТЕРБУРГА ГОРОДСКАЯ НАРКОЛОГИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА МЕЖРАЙОННЫЙ НАРКОЛОГИЧЕСКИЙ ДИСПАНСЕР № 1 «СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ КОЛМЕ И ДИСУЛЬФИРАМА В ЛЕЧЕНИИ ЖЕНЩИН С ЗАВИСИМОСТЬЮ ОТ АЛКОГОЛЯ» Санкт-Петербург 2008 2 КОМИТЕТ ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ ПРАВИТЕЛЬСТВА САНКТ-ПЕТЕРБУРГА «МЕЖРАЙОННЫЙ НАРКОЛОГИЧЕСКИЙ ДИСПАНСЕР № 1» ГУЗ «ГОРОДСКАЯ НАРКОЛОГИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА» Экз. № 1 “УТВЕРЖДАЮ” Главный врач Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения «Межрайонный наркологический диспансер №1» кандидат медицинских наук ____________________ Э.К. Акперов “___” ____ноября______ 2008 г. “УТВЕРЖДАЮ” Главный врач Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения «Городская наркологическая больница» ____________________ Д.П. Константинов “___” ____ноября______ 2008 г. “СОГЛАСОВАНО” Главный нарколог Комитета по здравоохранению Правительства СанктПетербурга Доктор медицинских наук профессор ____________________ Софронов А.Г. “___” ____ноября______ 2008 г. ОТЧЕТ О КЛИНИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ: «СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ КОЛМЕ И ДИСУЛЬФИРАМА В ЛЕЧЕНИИ ЖЕНЩИН С ЗАВИСИМОСТЬЮ ОТ АЛКОГОЛЯ» Ответственный исполнитель доктор медицинских наук профессор А.Г. Софронов Исполнители: Доктор медицинских наук профессор Врач психотерапевт Врач психиатр-нарколог Врач психиатр-нарколог Врач психиатр-нарколог, к.м.н. Врач психиатр-нарколог Врач психиатр-нарколог, к.м.н. Врач психиатр-нарколог Медицинский психолог А.Ю. Егоров В.А. Бухтояров В.А. Ветласенин Ю.А. Николкина А.В. Онипченко А.Г. Соколов Л.Н. Соколова Ю.А. Шешенина О.В. Коротина Рецензент: доктормедицинских наук профессор О.Ф.Ерышев 3 Общие положения. Актуальность настоящего исследования обусловлена широким распространением алкоголизма среди населения, а так же тем обстоятельством, что среди потребителей алкоголя неуклонно увеличивается число женщин. По отдельным литературным данным женский алкоголизм отличается более тяжелым течением, сопровождается быстрым социальным снижением. Лечение женского алкоголизма, в отличие от мужского, оценивается как менее эффективное. Среди фармакологических средств лечения алкоголизма большое значение имеют т.н. «средства аверсивной дисульфирама терапии», (Тетурам, к Эспераль, числу которых Лидевин) и относятся цианамид препараты (Колме). Эффективность этих средств подтверждена в многочисленных исследованиях, выполненных в формате доказательной медицины. Все перечисленные препараты разрешены к применению в России. Вместе с тем, практика показывает, что Колме назначается значительно реже, чем препараты дисульфирама. В качестве гипотезы, объясняющей существующее положение, можно допустить, что Колме менее известен российским специалистам. Настоящее исследование имеет своей целью изучение эффективности Колме как средства противорецидивной терапии алкоголизма. Настоящее исследование выполняется по инициативе Главного нарколога Комитета по здравоохранению г. Санкт-Петербурга заведующего кафедрой психиатрии СПбМАПО, профессора, доктора медицинских наук А.Г. Софронова. 4 Аверсивная (сенсибилизирующая) терапия в комплексном лечении алкоголизма. Аверсивная (сенсибилизирующая) терапия алкоголизма была внедрена в медицинскую практику в середине ХХ столетия. Из-за отрицательных последствий действия основного сенсибилизирующего препарата дисульфирама (нарушение обмена тиамина, протеинов, негативное влияние на иммунитет, токсические гепатиты, тромбофлебит, интоксикационные психозы и др.) аверсивная терапия хотя и утратила свои позиции в странах Запада, однако по данным J. Burst (2004) только в США от 150 000 до 200 000 человек ежегодно принимают препараты, содержащие дисульфирам. Аверсивная терапия традиционно остается одним из основных методов лечения алкоголизма в России и входит в Федеральные стандарты лечения, регламентированных Приказом МЗ РФ № 140. Эффективность аверсивной терапии существенно повышается у мотивированных больных, а также при проведении психотерапевтического вмешательства (Kristenson Н., 1995). Суть аверсивной терапии основана на применении средств, резко повышающих чувствительность организма к спиртным напиткам. Для повышения чувствительности организма чаще всего используются препараты группы дисульфирама (тетурам, эспераль, радотер), действие которых сводится к блокированию фермента ацетальдегиддегидрогеназы, который превращает уксусный альдегид (биологически активный продукт метаболизма этанола) в неактивный уксусный эфир. В результате в организме накапливается уксусный альдегид, который вызывает целый ряд крайне неприятных симптомов и делает невозможным дальнейшее употребление спиртного – т.н. дисульфирам- алкогольная реакция (или ацетальдегидный синдром). Реакция развивается спустя 5-10 минут после употребления спиртного и проявляется в подъеме артериального давления, тахикардией, тошнотой и рвотой, гиперемией конных покровов и чувством жара, болями в области сердца, пульсирующей головной болью, шумом в ушах, головокружением, нечеткостью зрения, тревогой и страхом смерти. При 5 тяжелом течении дисульфирам-алкогольной реакции гипертензия может смениться падением артериального давления с развитием сердечно-сосудистой катастрофы. Используется как пероральный прием препаратов, так и имплантация препарата дисульфирам (эспераль) внутримышечно для пролонгированного эффекта (до 8-12 месяцев). В последние годы в России получил распространение комбинировный препарат лидевин, содержащий дисльфирам и витамины группы В - никотинамид (0,0003) и аденин (0,0005). Этот препарат, обеспечивая клинически выраженную негативную психофизиологическую реакцию на прием даже небольших доз алкоголя, обладает минимальными побочными эффектами (Иванец Н.Н., Кинкулькина М.А., 2004 ). Кроме того, сенсибилизацию организма к спиртному вызывают такие лекарственные средства как метронидазол (трихопол), левамизол (декарис), фуразолидон, кальция карбомид и др., но их эффект менее выражен, чем у дисульфирама. В плане альтернативы дисульфираму особый интерес представляет препарат цианамид (КОЛМЕ©), который существенно менее токсичен, чем дисульфирам. Его взаимодействие с этанолом вызывает меньше опасных побочных эффектов, чем дисульфирам-алкогольная реакция (Ferguson J., 1956; Reilly T., 1976). Побочные эффекты от длительной терапии цианамидом встречаются достаточно редко и описаны как единичные клинические случаи. М. Bruguera с сотр. (1987), А. Yokoyama с сотр. (1995), Y. Suzuki с сотр..(2000) and Н. Tamai с сотр. (2000) сообщали о возможном появлении осадочных телец в гепатоцитах. М. Ajima с сотр. (1997) описал случай вызванной цианамидом гранулоцитопении, а С. Yerro с сотр. (2000) сообщил о развитии ятрогенной панцитопении. С. Verge с коллегами (2006) сообщают о развитии аверсивных печеночных реакций (гепатитов) пол влиянием цианамида у четырех пациентов. E. Rios-Herranz с сотр. (1992) сообщали о случаях апластичной анемии. Кожные побочные проявления также описывались: сообщали о вызываемых цианамидом эритродермии (Abajo P. et al., 1999), различных фирм дерматитов (Kawana S. et al. 1997; Torrelo A. et al. 6 1990; Trébol I. et al., 2005). Цианамид не получил распространения в США из-за высокой антитиреоидной активности, которая была показана в экспериментах на животных (Peachey J.E., 1981). Препарат назначают внутрь. Рекомендуемая суточная доза составляет 0,036 – 0,075 г. (3 мг в 1 капле, 12 – 25 капель 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов). Препарат имеет жидкую форму, лишен вкусовых качеств, бесцветен, удобен в использовании. Выпускается в виде 6% р-ра (60 мг в 1 мл) для приема внутрь в ампулах по 15 мл в упаковке по 4 ампулы. Для развития терапевтического эффекта требуется сравнительно небольшая доза препарата (12 – 25 капель 2 раза в день). Цианамид (Колме) наряду с дисульфирамом в качестве менее токсичного препарата для аверсивной терапии входит в стандарты лечения алкоголизма в Испании (Szerman N., 2004). Имеются единичные плацебо контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения Колме. Первое было проведено J. Peachey с коллегами (1989a; 1989b) и показало безопасность применения препарата при краткосрочных курсах у больных алкоголизмом с ненарушенной функцией щитовидной железы и иной выраженной соматической патологии. Не было обнаружено и гепатоксического действия препарата. Вместе с тем, исследователи не выявили статистически значимых отличий в клиническом эффекте Колме и плацебо. H. Niederhofer с коллегами (2003) в Зальцбургской Клинике Кристиана Доплера (Австрия) недавно провели плацебо контролируемое исследование эффективности цианамида на группе 26 подростков в возрасте от 16 до 19-ти лет. Исследование продолжалось 3 месяца. Оценивались длительность абстиненции, частота рецидивов, отказ от лечения, время до рецидива или выхода из терапии. Средняя продолжительность абстиненции оказалась достоверно выше среди лиц, принимавших цианамид, причем его побочные эффекты не отличались от таковых в плацебо-группе. Авторы делают вывод, что цианамид является эффективным и хорошо переносимым фармакологическим средством, которое также может быть включено в психосоциальные и поведенческие 7 психотерапевтические программы лечения подростков, страдающих алкоголизмом. О целесообразности сочетания фармакотерапии дисульфирамом или цианамидом с поведенческой и псхосоциальной терапией пишут и норвежские авторы (Johnsen J. et al., 1990). H.M. Annis и J.E. Peachey (1992) в сравнительном контролируемом исследовании показали, что результаты 18-ти месячных катамнезов пациентов, получавших цианамид, лучше в группе лиц, дополнительно проходивших поведенческое психосоциальное консультирование, чем в группе, проходившей традиционное лечение. Кроме результатов работ, выполненных в стандартах GCP, проводился целый ряд открытых, в том числе и сравнительных исследований эффективности препарата. Одно из первых клинико-катамнестичесих наблюдений за эффективностью Колме при длительном применении было опубликовано японскими психиатрами еще в 60-е годы ХХ столетия (Mukasa T., 1961). Авторы наблюдали 110 пациентов-мужчин в возрасте от 20-ти до 70-ти лет, из которых в 43 случаях препарат назначался без информирования пациента, а в 67 случаях пациенты лечились добровольно. Суточная доза препарата варьировалась от 10 до 60 мг. Продолжительность лечения составила от 3-х месяцев до 4-х лет. Авторы заключают, что Колме необходимо принимать постоянно в течение не менее пяти месяцев, причем чем дольше продолжается терапия, тем лучше антиалкогольное действие. Высокая безопасность терапии Колме и простота его использования позволяют широко использовать подобный метод лечения у амбулаторных больных. Как показывают клинические результаты в 110 случаях, показатель эффективности очень высок: 82% больных отказались от употребления алкоголя. В 70-е годы исследование эффективности Колме в суточной дозе 30-90 мг проводилось в Испании на группе из 80-ти человек (M.S. Vinolo). Пациенты подвергались еженедельному периодическому контролю в течение от 5-ти месяцев до 4-х лет приема препарата. Следует отметить, что на разных этапах терапии почти все пациенты дополнительно получали диазепам. Авторы нашли 8 метод терапии Колме эффективным (пациенты продолжали принимать препарат) в 85 % случаев. Изучение терапевтической эффективности и безопасности применения препарата Колме в комплексном лечении алкогольной зависимости в сравнении с традиционным лечением у мужчин в возрасте от 25 до 60 лет проводилось в ННЦ наркологии в Москве (Иванец Н.Н. и др., 2006). Исследование показало хорошую эффективность Колме в комплексном лечении больных с алкогольной зависимостью на этапе формирования ремиссии. Применение препарата позволило значительно снизить количество ранних рецидивов и, соответственно, улучшить качество ремиссии. Колме хорошо сочетался с психофармакологическими и другими препаратами, не усиливая и не ослабляя их действия, не оказывал угнетающего влияния на общее (психофизическое) состояние пациентов. Прием препарата при рекомендуемом режиме дозирования не вызывал ухудшения функций печени или каких либо других значительных побочных эффектов. Колме существенно не влиял на динамику психопатологических, соматовегетативных и неврологических нарушений в структуре постабстинентного состояния и на этапе формирования ремиссии, однако способствовал стабилизации состояния пациентов благодаря улучшению качества ремиссий. Сравнительное исследование эффективности тетурама (дисульфирама) в дозе 12,5 мг/сут и Колме в дозе от 45 до 75 мг/сут проводилась на базе кафедры наркологии РМАПО МЗ РФ и наркологического диспансера № 6 г. Москвы (Валентик Ю.В., Лисенко В.П. 1999; Валентик Ю.В., Новиков Е.М., 2002). Анализируя данные по сенсибилизирующему к алкоголю препарату Колме, авторы пришли к вводу, что, в отличие от тетурама (дисульфирама), Колме в процессе терапии больных алкоголизмом выявил ряд преимуществ. Эти преимущества заключаются в форме препарата (жидкая форма); скорости сенсибилизирующего эффекта; достаточной выраженности самой реакции; мягкости течения реакции; отсутствием грубых побочных расстройств; гибкой 9 регуляцией назначения препараты; относительно позитивным восприятием больных самого препарата. Таким образом, имеется достаточное количество работ, свидетельствующих об эффективности препарата Колме в становлении ремиссии при хроническом алкоголизме. Вместе с тем, мы не нашли исследований по использования препарата в женской популяции. Проблема женского алкоголизма в последние десятилетия приобретает все большую актуальность. Соотношение женщин и мужчин среди больных алкоголизмом в развитых странах Европы и США сейчас находится между 1:5 и 1:2, хотя в недавнем прошлом оно составляло 1:12 и менее. Таким же было это соотношение и в нашей стране в середине 80-х годов: так в 1991 г. оно было 1:9, а к 1995 составило 1:6, а в настоящее время находится на уровне 1:5 (Альтушулер В.Б., 2000; Allamani A. et al., 2000). Вместе с тем, английские исследования показали, что соотношение сорокалетних мужчин и женщин, коренных англичан, имеющих алкогольные проблемы, находится уже в пределах 2:1 (Ely M. et al., 1999). Американские источники также указывают, что на современном этапе в США соотношение находится также в пределах 2 : 1 (Dawson D.A., 1996). Вместе с тем, исследование количества потребляемого алкоголя среди старших школьников в США вообще не выявило значимых половых различий (SimonsMorton В. et al., 1999). Аналогичные данные приводят и бразильские исследователи (de Lima M. et al., 2003). В другом исследовании сообщается о некотором преобладании (40,7% против 38,8%) в потреблении алкоголя среди девушек в возрасте от 12 до 17 лет, по сравнению с юношами того же возраста (Schukit М., 2000). Сходные тенденции отмечаются и в России. Как показали исследования Е.А. Кошкиной с сотр. (1994; 1995) от 80% до 93-94% девочек – старшеклассниц употребляют алкогольные налитки, причем в крупных городах России отмечается большее количество девочек, по сравнению с их ровесниками мальчиками, которые употребляют спиртное. 10 Настоящая работа является первым исследованием, посвященным оценке эффективности препарата Колме на становление ремиссии у женщин, страдающих алкоголизмом. Дизайн исследования. В исследование были включены женщины, страдающие алкоголизмом, добровольно обратившиеся за медицинской помощью в государственные учреждения «Межрайонный наркологический диспансер №1», «Городская наркологическая больница», муниципальное учреждение «Центр современных наркологических технологии», ЗАО Медицинский центр «Астромед». После купирования синдрома отмены и постабстинентных аффективных нарушений (допускалось как амбулаторное, так и стационарное лечение) не ранее чем через 10 суток после последнего употребления алкоголя. При условии удовлетворительного самочувствия врачом отменялись назначения лекарственных средств, влияющих на функции центральной нервной системы. Из-за значительного числа пациентов с низкой мотивацией на лечение в общем потоке больных, принимались женщины, посещавшие врача не менее двух раз до начала аверсивной терапии. Также, из-за значительного числа больных, ориентированных на директивное психотерапевтическое лечение методами эмоционально-стрессовой терапии или «химзащиты» элементами условно-рефлекторной, суггестивной (плацеботерапия с и эмоционально-стрессовой терапии), в исследуемые группы принимались пациентки, не имевшие твердой установки на перечисленные методы лечения, но допускался опыт подобного лечения в анамнезе. высокоинтенсивную взаимопомощи по Все исследуемые больные психотерапию (групповая программе «Анонимных ранее терапия, не группы алкоголиков», получали само- и семейная психотерапия). Все больные имели удовлетворительное материальное положение, вне зависимости от того работали они или нет. У всех больных были близкие 11 родственники (мужья, родители и/или взрослые дети), заинтересованные в результатах лечения. Если отмена лекарственной терапии не вызвала значимых изменений в состоянии больных, то врач начинал лечение Колме или дисульфирамом по команде руководителя. Соответственно назначениям, все больные получали в течение первых трех месяцев препараты бесплатно. В последующие три месяца больным выписывались рецепты и предлагалось самостоятельно покупать препараты. Всем больным давалась одинаковая инструкция по приему лекарства. Все больные получали низкоинтенсивную психотерапию, направленную на формирование установки на трезвый образ жизни, преодоление анозогнозии, усиление самоконтроля в ситуациях, связанных с риском рецидива, обучение методикам аутотренинга. Все больные, оставшиеся в исследовании, получили рекомендации продолжить прием Колме или дисульфирама. Результаты лечения оценивались в течение шести месяцев в процессе пяти визитов. Первый визит: не ранее чем через 10 дней и не более 14 дней после последнего употребления алкоголя. Второй визит: через неделю после первого визита (одна неделя лечения). Третий визит: через две недели после второго визита (три недели лечения). Четвертый визит: через три недели после третьего визита (один месяц и две недели лечения). Пятый визит: через шесть недель после четвертого визита (3 месяца лечения). Шестой визит: через двенадцать недель после пятого визита (6 месяцев лечения). Исследование включало сбор информации о самочувствии за период между визитами (по возможности, информация верифицировалась со слов родственников), клиническую оценку состояния, заполнения психометрических шкал. При подозрении на алкогольное опьянение проводится исследование содержания этанола в выдыхаемом воздухе с помощью алкотестера. 12 Эффективность препаратов оценивалась по числу срывов, рецидивов и количеству больных выбывших из программы, включая случаи отказа от лечения с любой мотивировкой. Высокой считалась эффективность, когда пациент на протяжении всего 12-ти недельного исследования находился в ремиссии без срывов и рецидивов; умеренной, когда за период исследования отмечалось до 2-х срывов; слабой, когда отмечалось от 3-х до 5-ти срывов или 1 рецидив массированной алкоголизации. Отсутствие эффекта фиксировалось, когда пациент выбывал из исследования по причине частых срывов (более 5-ти) или 2-х рецидивов. Срывом считалось однократное употребление алкоголя на фоне лечения, а рецидивом – возобновление хронической алкоголизации на период более 2-х дней с отказом или без от приема препаратов. Допускалось назначение гипотензивных (сердечно-сосудистых) средств, и других средств, не оказывающих прямого действия на психические функции, а также функцию печени, если они принимались пациентом до начала лечения исследуемыми препаратами или были назначены в случаях сопутствующего заболевания, не соответствующего критериям исключения. Из программы исключались больные с частыми срывами (свыше 5 раз за период исследования) или более чем 1 рецидивом на фоне лечения исследуемыми препаратами, стойкими выраженными аффективными расстройствами и другими психическими заболеваниями, которые манифестировали в период лечения и потребовали специального лечения свыше одного месяца, острые соматические заболевания, потребовавшие отмены исследуемых препаратов. Причины выхода из исследования во всех случаях верифицировались по результатам беседы с родственниками. Лечение исследуемых препаратов проходило под контролем биохимических исследований АЛТ, АСТ, креатинина, щелочной фосфатазы, билирубина, клинического анализа крови. Биохимические исследования выполнялись на этапе скрининга, через три недели (третий визит) и через шесть недель после начала лечения (четвертый визит). 13 Материалы и методы исследования. Материал исследования: составили 45 женщин, страдающих алкоголизмом, ранее не лечившихся препаратом Колме и дисульфирамом. В группу Колме (ГК) вошли женщины от 30 до 44 лет, средний возраст составил 36,6±4,0 г. с продолжительностью заболевания от 5 до 12 лет, в среднем 8±3 года. В группу дисульфирама (ГД) вошли женщины от 32 до 48 лет, средний возраст составил 38,4 ±5,2 г. с продолжительностью заболевания от 4 до 14 лет, в среднем 9±4 года. Среди всех больных 19 женщин обратились за помощью впервые, 26 женщин ранее лечились методами директивной психотерапии (эмоционально-стрессовая терапия, плацеботерапия с элементами условно-рефлекторной, суггестивной и эмоционально-стрессовой терапии) от одного до двух раз. По данным анамнеза, из 26 женщин, ранее лечившихся от алкоголизма, после первого курса лечения ремиссия длительностью до 3 месяцев наблюдалась у 10 человек (3 рецидива в первый месяц после процедуры), до 6 месяцев у 9 человек, до 1 года у 4 человек, свыше года у 2 человек, более 3 лет у 1 человека. Повторно методами директивной психотерапии лечились 9 человек. После повторного лечения ремиссия длительностью до 3 месяцев наблюдалась у 5 человек (3 рецидива в первый месяц после лечения), до 6 месяцев у 2 человек, до 1 года у 1 человека, свыше 1 года у 1 человека). Больные, не имевшие в прошлом опыта лечения алкоголизма, равно как и имевшие его, были приблизительно поровну распределены в исследуемую ГК и ГД: 10 женщин, впервые обратившихся за наркологической помощи вошли в ГК, 9 - в ГД; 12 женщин, повторно обратившиеся за наркологической помощью вошли в ГК, а 14 - в ГД. Таким образом, ГК составили 22 женщины, и ГД - 23 женщины. Колме назначался в растворе в суточной дозе 50 мг, разделенной на 2 приема. Во вторые три месяца лечения при условии отсутствия срывов допускалось снижение дозы Колме до 25 мг. Дисульфирам (тетурам) назначался в таблетках в суточной дозе до 1000 мг (по схеме постепенного в течение недели повышения дозы от 250 мг и постепенного снижения до 750 мг в сутки чрез полтора месяца 14 после начала лечения), с допустимым снижением дозы до 500 мг при условии отсутствия срывов во вторые три месяца лечения. Вошедшие в приблизительно исследование третью часть женщины от по всех численности больных, составили подвергнувшихся предварительному скринингу. Основной причиной исключения больных на этапе скринига был отказ от лечения дисульфирамом, тогда как число больных, желавших лечиться Колме, было значительно выше. Значительная часть пациенток настаивала на применении методов директивной психотерапии. Второй по частоте причиной исключения были высокие биохимические показатели АЛТ и АСТ. Третьей причиной были выраженные, преимущественно аффективные и тревожные нарушения, требовавшие применения психофармакологических средств. Все больные были обследованы с помощью шкал депрессии и тревоги Гамильтона, а также по методике САН (самочувствие, активность, настроение) в динамике. Критерии включения: 1. Возраст: 30 – 50 лет без выраженной сопутствующей (коморбидной) психической и соматической патологии. 2. Сохранный социальный статус (наличие жилья, родственников, наличие работы или средств для существования), образование не ниже среднего. 3. Диагноз: Синдром зависимости, вызванный употреблением алкоголя, в настоящее время на поддерживающем режиме контролируемая зависимость (средняя - вторая стадия зависимости). Шифр Международной классификации болезней (МКБ-10) - F 10.222. 4. Симптомы: Неглубокие колебания настроения до уровня дистимии, периодическая раздражительность, неустойчивый ночной сон с пробуждениями, повышенная утомляемость, эпизодическое 15 обострение патологического влечения к алкоголю, умеренный гипергидроз, слабовыраженный тремор конечностей. 5. Длительность заболевания 3 – 10 лет. 6. Минимальный срок трезвости до начала терапии: 10 дней. 7. Синдром отмены легкой или средней степени тяжести. Лечение синдрома отмены в соответствие со стандартами оказания наркологической помощи: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Дезинтоксикация в течение 3-5 дней подряд: трисоль, хлосоль, физиологический раствор, раствор Рингера-Локка, 5 – 10 % раствор глюкозы - внутривенно капельно. Натрия тиосульфат 30% раствор 10 - 20 мл внутривенно 2 раза в день. Унитиол 5% раствор 5 мг/кг 6 раз в сутки внутримышечно. Витамины: тиамин, пиридоксин, цианокобаламин, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, липоевая, фолиевая кислота. Транквилизаторы и снотворные: атаракс, феназепам, диазепам, фенибут. Антиконвульсанты: карбамазепин. Диуретики: фуросемид. Магния сульфат 25% 10 мл внутривенно капельно с глюкозой или калия, магния аспарагинат. Метадоксил 5 мл (300мг) внутривенно капельно, растворив в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида. По мере улучшения состояния переход на таблетированную форму - 1- 2 таблетки (500 - 1000 мг в день. Рекомендуемый курс до 90 дней (амбулаторно). Критерии исключения: Все случаи психических нарушений, требующие назначения психофармакологических средств, свыше одного месяца. Все случаи острой и декомпенсированной (субкомпенсированной) соматической патологии. 1. выраженная соматическая и неврологическая патология неалкогольного генеза; 2. хронические соматические заболевания в стадии обострения (тяжелые сердечнососудистые заболевания, сахарный диабет, гипертиреоз); 3. синдром отмены с делирием; 4. гиперчувствительность к препарату; 5. сочетание алкогольной зависимости с зависимостью от других видов ПАВ; 6. участие в клинических исследованиях в течение предшествующих 3-х месяцев; 7. повышенная судорожная готовность; - острая и хроническая недостаточность функции печени и почек. СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ 16 Сроки Индивидуальная регистрационная карта Психометрические шкалы Шкала побочных эффектов Измерение АД, пульса. Биохимические исследования (АЛТ, АСТ, щел. фосфатаза, креатинин) Анализ крови Обработка данных Визит 1 0+ Визит 2 +1 неделя Визит 3 +2 недели Визит 4 +3 недели Визит 5 Визит 6 +6 недель +12 недель Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Продолжительность исследования: шесть месяцев после включения последней больной в исследуемую группу, но не более восьми месяцев и двух недель. Результаты исследования В результате рандомизации были образованы две группы, одна из которых получала Колме («группа-Колме» - ГК, 22 человека), а другая – Дисульфирам («группа-дисульфирам» - ГД, 23 человека). 1. Биохимические показатели и соматическое состояние больных в исследуемых группах. Биохимические исследования показателей крови больных показало, что до начала лечения наблюдается повышение активности АЛТ, АСТ у практически всех исследованных пациентов. Достоверные различия между группами отсутствовали. Однако уже к 6-й неделе лечения произошло понижение активности всех ферментов. Снижение показателя АЛТ в основной группе по сравнению с контрольной произошло приблизительно равномерно (42,1±0,12 и 43,3±0,11; p>0,05). К концу лечения активность АЛТ и АСТ у больных, оставшихся в исследовании, или соответствовала норме, или была повышена в среднем до 15% от нормы без достоверных различий между группами. 17 Активность АСТ в обеих группах также существенно снизилась, в среднем оставаясь незначительно повышенной по сравнению с нормой (5% - 10%). Межгрупповые отличия были недостоверными. Таким образом, активность сывороточных ферментов (АЛТ, АСТ) в процессе терапии как в ГК, так и в ГД демонстрировала равномерную благоприятную динамику. Значимых изменений креатинина, билирубина, щелочной фосфатазы, а также показателей клинического анализа крови в исследуемых группах выявлено не было. При исследовании сердечно-сосудистой системы отмечались значительные колебания АД и пульса в обеих группах. Однако повышение АД имело место в основном у женщин старше 40 лет и расценивалось как проявление гипертонической болезни. Кроме того, повышение АД и тахикардия отмечались у пациентов обоих групп, осмотренных в неотложном порядке по случаю рецидива на фоне аверсивной терапии. В более чем 50% случаев имели место отдельные нестойкие полиморфные жалобы на плохое самочувствие. Жалобы первых полутора месяцев лечения отражали в основном имеющиеся астеновегетативные нарушения : 1) В ГК: быстрая утомляемость, потливость, сердцебиение, нестойкие головные боли, бессонница, трудности в концентрации внимания снижение интенсивности вкусовых ощущений 2) В ГД: тяжесть и умеренные боли в подреберье, вздутие живота, эпизодическую тошноту металлический привкус во рту Соматические жалобы спустя три месяца после начала лечения встречались значительно реже, приблизительно у 27% больных оставшихся в программе. Изменение биохимических показателей и соматического состояния стало причиной исключения из исследования 5 человек. У трех человек биохимические показатели АЛТ и АСТ при повторном исследовании оказались резко повышенными (повышение АЛТ было зарегистрировано более чем 2,5 раза по сравнению с результатами первого анализа, а АСТ более чем в 1,5 раза). Случаи повышения печеночных трансаминаз были отмечены как в ГК так и в ГД в 18 соотношении 1:2. Кроме того, в группе дисульфирама в одном случае имела место аллергическая реакция по типу крапивницы. Одна пациентка из ГК была исключена из-за случайной травмы. Других случаев исключения в связи с соматическими нарушениями из исследования не было. 2. Психическое состояние больных в исследуемых группах. Клиническая оценка психического состояния больных в группах не выявила существенных отличий. Как уже отмечалось, первые недели трезвости сопровождались характерными жалобами астеновегетативного характера. В основном эти же больные предъявляли и соматические жалобы. Жалобы аффективно-тревожного характера (немотивированная тревога, пессимистические переживания, сниженное настроение, тревожные сновидения, агрессивность, выраженная постоянная раздражительность) были не характерны и фиксировались в единичных случаях. Следует отметить, что в половине случаев существенных жалоб, за исключением периодической раздражительности и эпизодической бессонницы, не было вовсе. Большинство больных в периоды скрининга и первых недель наблюдения, несмотря на объективно имеющиеся нарушения, были оптимистически настроены в отношении дальнейшего лечения. У всех больных на фоне трезвости в течение первых полутора месяцев отмечалась постепенная редукция патологического влечения к алкоголю, что проявлялось снижением раздражительности, повышением активности в повседневной жизни, появлением адекватной критики к своему состоянию. О нормализации ночного сна большинство женщин сообщили уже во время второго визита. Однако, вне зависимости от групповой принадлежности до 65% женщин продолжали сообщать об эпизодической бессоннице (долгое засыпание и поверхностный сон, раннее пробуждение) на протяжении всего периода наблюдения. Также, вне зависимости от групповой принадлежности, спустя три месяца после начала лечения, наряду с сохраняющимися или вновь появившимися соматическими жалобами, у 37% больных, оставшихся в исследовании, зарегистрировано значимое увеличение жалоб аффективно-тревожного характера. Наряду с жалобами на неустойчивое 19 настроение и тревожность, звучали переживания, связные с чувством вины из-за пьянства, пессимистическим прогнозом на будущее, неуверенностью в устойчивости достигнутой трезвости, опасениями «сорваться», осознанием проблем, накопившихся за период пьянства и т.д. При этом эмоциональнонегативные переживания, в том числе, появлялись у пациенток, ранее не имевших каких либо значимых жалоб. При психологическом исследовании были проанализированны отклонения показателей, указывающих на состояние эмоциональной сферы. По данным тестирования в начале исследования в обеих группах настроение было незначительно снижено: средние показатели 15,1±1,1 в ГК и 16,9±0,9 в ГД по Шкале Гамильтона (депрессия). В обеих группах до начала терапии отмечалась повышенная тревожность: 9,7±0,7 в ГК и 8,6±1,0 в ГД по Шкале Гамильтона (тревога). По мере лечения показатели депрессии и тревоги достоверно снижались несколько различными темпами, но к 6-ой неделе практически нормализовались в ГК и ГД (Табл. 1,2). Табл. 1. Показатели Шкалы Гамильтона (депрессия) Исследуемые группы Группа Колме До терапии 15,1±2,1 +2 недели +6 недель +12 недель 6,4±1,3 3,9±0,7 2,1±0,3 Группа Дисульфирама 16,9±1,9 10,2±1,7 5,4±0,9 3,1±0,4 Табл. 2. Показатели Шкалы Гамильтона (тревога) Исследуемые группы Группа Колме До терапии 9,7±1,3 +2 недели +6 недель +12 недель 4,5±0,8 2,8±0,5 1,4±0,2 Группа дисульфирама 8,6±1,2 4,3±0,8 2,1±0,4 1,2±0,2 Анализ показателей методики САН за период исследования в сравниваемых группах (Табл. 3) показал положительную равномерную динамику по всем шкалам. 20 Табл. 3. Средние значения показателей методики САН (в баллах) Группа Колме Шкалы До +2 терапии недели 4,8±0,5 Самочувствие 3.8±0,4 Группа Дисульфирама +6 +12 До +2 +6 +12 недель недель терапии недели недель недель 5,0±0,5 5,1±0,5 4.0±0,3 4,5±0,5 5,1±0,5 5.4±0,6 Активность 3,2±0,4 4,0±0,4 4,9±0,5 5,2±0,6 3,3±0,3 4,2±0,4 5,0±0,5 5.2±0,5 Настроение 3.4±0,3 4,1±0,4 5,0±0,5 4.9±0,5 3.5±0,3 4,3±0,4 5,0±0,5 5.0±0,5 Выявленные среднегрупповые значения показателей в целом подтвердили данные, полученные при клиническом исследовании. Плановое тестирование через три месяца после начала лечения не проводилось (5 визит). Отдельные психологические исследования по шкалам депрессии и тревоги Гамильтона, выполненные по инициативе врачей у «проблемных» больных, показали наличие существенных отклонений в эмоционально состоянии (повышение до 17 и 11 баллов, соответственно). Случаев исключения пациентов по критерию психического состояния не было. 3. Сравнительная оценка эффективности Колме и дисульфирама. Высокая эффективность терапии отмечалась у 40% в ГК и 45% испытуемых в ГД, т.е была незначительно выше в группе пациенток, получавших дисульфирам. Вместе с тем, количество лиц, выбывших из исследования по причине возобновления алкоголизации, оказалось более, чем в 3 раза ниже в ГК. Это происходит за счет большего числа пациенток (50%) с умеренной и слабой эффективностью, но оставшихся в программе. Практически у всех пациенток ГК, по их субъективной оценке и по отчетам родственников, отмечалось существенное снижение количества потребляемого алкоголя в период срывов или коротких однократных рецидивов. Подобное встречалось существенно реже в ГД, где срыв чаще перерастал в рецидив с массивной алкоголизацией и последующим отказом от лечения и выбытием из программы исследования. 21 Табл. 4. Сравнительная оценка эффективности лечения в группе Колме и группе Дисульфирама. Эффективность Группа Колме Группа Дисульфирама терапии Кол-во пациентов (абс., %) Кол-во пациентов (абс., %) Высокая 8 (40%) 9 (45%) Умеренная 5 (25%) 4 (20%) Слабая 5 (25%) 1 (5%) Без эффекта 2 (10%) 6 (30%) 10 9 8 7 6 Группа Колме Кол-во пациентов 5 Группа Дисульфирама Кол-во пациентов 4 3 2 1 ф ек та Б ез эф С ла ба я я ер ен на Ум В ы со ка я 0 Рис. 1 Сравнительная эффективность Колме и Дисульфирама. По оси абсцисс – эффективность терапии. По оси ординат – количество пациентов (абс.). Срывы (однократное употребление алкоголя) имело место у 3 пациентов ГК, у двух из пациенток срывы привели к единичным рецидивам. Любопытно, что у всех пациенток срывы и рецидивы отмечались в течение первых 6-ти недель после начала приема Колме. В последующую половину исследования у этих больных 22 отмечалась устойчивая ремиссия. Употребление алкоголя на фоне приема препарата сопровождалось следующими эффектами: спустя 15 – 20 мин. после употребления алкоголя у пациентов появлялись чувство сдавления в груди, тахикардия, тошнота, одышка, рвота, диарея, дрожь, гиперемия лица, гипергидроз, слабость, распирающая боль в голове, неприятное сжатие в области висков. В большинстве случаев повышалось артериальное давление, ноги становились «ватными», появлялась неприятная слабость. На фоне этого состояния интенсивность влечения к алкоголю резко падала, и в большинстве случаев больные прекращали алкоголизацию. Длительность реакции не превышало 45 – 50 минут, указанные расстройства в большинстве случаев не требовали медикаментозной коррекции и в дальнейшем самостоятельно купировались в течение дня (до 12 часов), наиболее длительно сохранялась астеническая симптоматика. При этом опасных нарушений со стороны сердечно-сосудистой, пищеварительной, дыхательной, эндокринной систем не отмечалось. После нормализации состояния пациенты на следующий день продолжали прием Колме и воздерживались от употребления алкоголя, боясь повторения подобных реакций. Все они вошли в группу лиц с ремиссией. Больные, в целом, высоко оценивали эффективность проводимой терапии (Табл. 5; Рис. 1). Еще у пяти пациенток (25%) отмечались неоднократные срывы (3-4) и единичные рецидивы. Две из них сознательно отказывались от приема Колме за 12 дня до срыва, при этом, если последний прием Колме происходил хотя бы за день до срыва, то аверсивной реакции не было. Три пациентки на фоне продолжающего приема Колме во время рецидива ежедневно возобновляли прием алкоголя в течение 3-4-х дней, невзирая на тяжелые реакции. Эти женщины отличались особенно выраженным патологическим влечением к алкоголю с систематической формой злоупотребления. Тем не менее, они удерживались в программе, прекратив алкоголизацию после проведения детоксикационной терапии. Следует отметить, что со слов этих больных и их родственников, количество употребляемого во время рецидива алкоголя было существенно меньше (в 2-3 раза), чем во время рецидивов до проведения сенсибилизирующей 23 терапии. Со слов больных, не смотря на срывы, терапия препаратом Колме им «все равно помогла», «не дала совсем сорваться», «затормозила запой» (Табл. 5; Рис. 2). Табл. 5 Число срывов и рецидивов при проведении сенсибилизирующей терапии в исследуемых группах Группа Колме Группа Дисульфирама Срывы 9 8 Рецидивы при удержании в 6 0 2 6 программе Рецидивы/выбытие из программы 10 9 8 7 6 Группа Колме 5 Группа Дисульфирама 4 3 2 1 Рецидивы/выбытие из программы Рецидивы при удержании в программе Срывы 0 Рис. 2. Число срывов и рецидивов в исследуемых группах. По оси абсцисс – варианты нарушения режима трезвости. По оси ординат – количество пациентов (абс.). Две пациентки в первый месяц исследования самостоятельно прекратили прием препарата, отказались от его дальнейшего приема, ушли в длительный рецидив и выбыли из программы. 24 Иная ситуация наблюдалась в ГД. Хотя на протяжении всего исследования в ГД количество больных с полной ремиссией было на один случай больше, чем в ГК, число пациентов выбывших из программы оказалось в 3 раза больше – 6 человек. Это также происходило в первой половине исследования. Во время срыва в ГД аверсивная реакция была существенно сильнее, что приводило к отказу от приема препарата практически у всех больных. Если срыв приобретал характер рецидива, то реакция на фоне отмены препарата ослабевала, больная продолжала алкоголизироваться и выбывала из программы. Именно поэтому, на наш взгляд, в исследовании смогла удержаться только одна женщина, которой после 4-х срывов родственники на дом вызывали нарколога, проводившего детоксикацию. В противном случае ее, скорее всего, ждал длительный рецидив (Табл. 4; 5). Резюмируя вышесказанное, следует отметить, что срыв на фоне терапии дисульфирамом, как правило, заканчивался рецидивом, чего не отмечалось на фоне терапии препаратом Колме. Обращает также на себя внимание, что большинство срывов и рецидивов в обеих группах приходятся на первые недели проведения аверсивной сенсибилизирующей терапии (69%). Иными словами, первый месяц является своего рода «критическим», по истечении которого, число рецидивов падает. Вероятно, это связано с мотивацией больных на проводимое лечение. У лиц с низкой мотивацией слабая эффективность лечения проявляется уже на этапе становления ремиссии, что соответствует литературным данным (Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., 1996; Ерышев О.Ф., 1998). По нашим данным соматическое и психическое состояние больных не оказало существенного влияния на результате лечения. Более того, пациентки с выявленными нарушениями депрессивнотревожного спектра через три месяца после начала лечения, достоверно лучше соблюдали режим приема препаратов во вторые три месяца лечения как Колме, так и Дисульфирама. Во вторые три месяца лечения только одна пациентка из ГД была исключена из исследования из-за рецидива. В обеих группах имела место тенденция нарушать режим приема препаратов. При этом в ГД зафиксированы случаи 25 полного отказа от приема препарата, на фоне сохраняющейся трезвости, тогда как в ГК были характерны случаи «перемежающегося» приема, когда пациент самостоятельно «назначал» и «отменял» препарат, но не отказывался от приема полностью. Обсуждение результатов исследования На основании проведенного исследования можно говорить о достаточной эффективности сенсибилизирующей терапии у женщин, страдающих алкоголизмом, на этапе становления ремиссии. Значимых побочных эффектов лечения на протяжении шестимесячного курса выявлено не было. Как и для других видов противоалкогольной терапии, для становления полноценной ремиссии важной оказалась высокая мотивация больного на лечение. И Колме, и дисульфирам при пероральном приеме в течение первых 12-ти недель имеют равную эффективность (у 2/3 пациенток). Достоверно судить о сравнительной эффективности препаратов во вторые три месяца лечения, трудно, так как в обеих группах нарушался режим их приема. Вместе с тем, пациентки, принимавшие Колме, лучше удерживались в лечебной программе, несмотря на единичные срывы, по сравнению с пациентами, получавшими дисульфирам, где срыв чаще сопровождался прекращением приема препарата и переходил в длительный рецидив с исключением из программы исследования. Объяснить более высокую успешность Колме можно следующими соображениями. Дисульфирам во всех его привычных для больного формах сильно дискредитировал себя в представлениях больных алкоголизмом (в настоящем исследовании использовался дисульфирам отечественного производства). Колме по нашим наблюдениям, более охотно принимается больными во многом потому, что представляет собой некую новинку, которая по их представлениям может оказаться более эффективными, чем известные средства. Следует признать удачной и лекарственную форму Колме, позволяющую соблюдать больному и его родственникам определенный ритуал приема препарата. «Жесткая» реакция дисульфирама при нарушении режима 26 трезвости, по-видимому, обладает двояким психологическим воздействием на больного. С одной стороны появляется глубокий страх перед срывом, с другой – нежелание дальше лечиться из-за страха сорваться и вновь пережить искомое состояние. «Пить я может быть еще и буду, но лечиться, точно – нет», - заявила одна из пациенток, принимавших дисульфирам. Феномен в рабочем порядке мы назвали «обратная аверсия». Впрочем, в случаях срыва на фоне приема Колме, также наблюдались сильно выраженные реакции, но значительно реже, чем при лечении Дисульфирамом. Все, зарегистрированные в исследовании, жалобы пациенток укладываются в представление о течении ремиссии у больных алкоголизмом. При этом в одних случаях имело место постепенная стабилизация состояния за счет редукции патологического влечения и астено-вегетативных нарушений, в других – ундулирующий благополучия вариант сменяются течения, при периодами котором появления периоды относительного астеновегетативной и аффективной симптоматики (Ерышев О.Ф., 1998). Кроме того, весьма значимыми представляются не клинические, а психологические феномены. Изменение режима сопровождения больных спустя три месяца после начала лечения, возможно, спровоцировало пессимистические переживания. В процессе психотерапии вектор ответственности за результат лечения был полностью переведен на самого пациента и его родственников. Хотя за пациентками оставалось право посещать врача, они оказались без регламентированной поддержки (после детоксикации и скрининга в первые три месяца больные совершили пять визитов к врачу, а в следующие планировали только один в самом конце программы). Настоящее исследование не имело целью сравнить результаты лечения исследуемыми препаратами с результатами лечения другими методами, в частности, с директивными («кодирование», «подшивка» и т.п.) . Тем не менее, можно отметить ряд важных обстоятельств. Во-первых, директивные методы исключают течение ремиссии с периодическими срывами, так как практически во всех случаях первый прием алкоголя фатально приводил к рецидиву. Во-вторых, отмечается резкое сокращение продолжительности ремиссии при повторном 27 лечении. В-третьих, эти методы в настоящее время достаточно себя дискредитировали, и больные часто просили назначить другое лечение. Однако, вера в эффективность директивных методов лечения алкоголизма еще сильна среди больных, и этот факт нельзя не учитывать. Не исключено, что сочетание директивной психотерапии и лечения Колме или препаратами Дисульфирама будет способствовать успешной стабилизации ремиссии. Нами зарегистрировано и большее число исключений из исследования в связи с изменившимися биохимическими показателями и аллергической реакцией из ГД (один случай к трем). При этом мы не рассматриваем эти различия как достоверные из-за малого количества наблюдений. Следует указать и на то обстоятельство, что в большинстве случаев лечение начиналось на фоне повышенных показателей АЛТ и АСТ. Как уже отмечалось, жалобы на самочувствие нами не связывались с лечением Колме и Дисульфирамом, так как они были типичными для больных на этапе стабилизации ремиссии. Лечение Колме и Дисульфирамом необходимо проводить под контролем биохимических показателей крови. ВЫВОДЫ. 1. Условиями для проведения успешной аверсивной терапии являются высокая мотивация больного на лечение, наличие родственников, заинтересованных в результатах лечения. 2. Психические и соматические нарушения, выявленные у больных, получавших аверсивную терапию, соответствуют представлениям о типичных проявлениях постабстинентных расстройств на этапе становления ремиссии. 3. Лечение Колме и Дисульфирамом необходимо проводить под контролем биохимических показателей крови. 4. Колме (Цианамид) является эффективным средством противорецидивного лечения алкоголизма у женщин. 28 5. Интенсивность реакции на алкоголь Колме и Дисульфирама в целом сопоставима. Вместе с тем, результаты лечения Колме в совокупности оказались выше, чем Дисульфирамом: пациентки, принимавшие Колме, лучше удерживались в лечебной программе, несмотря на срывы, тогда как у пациенток, получавших дисульфирам, после срыва в большинстве случаев развивался рецидив с полным прекращением приема препарата. 6. Позитивные эффекты Колме объясняются следующими причинами: Больные воспринимают Колме как новое средство лечения алкоголизма с нетрадиционным способом приема; Больные легче возобновляют прием Колме, так как его аверсивные эффекты мягче, чем у Дисульфирама. 29 Литература 1. Алкоголизм: (Руководство для врачей)/ Под ред. Г.В. Морозова, В.Е. Рожнова, Э.А. Бабаяна. М.: Медицина. 1983. 2. Альтшулер В.Б. Женский алкоголизм // В кн: Лекции по наркологии. 2-е изд/ Под ред. Н.Н. Иванца. - М.: «Нолидж». - 2000. - С. 116-134. 3. Валентик Ю.В., Лисенко В.П.. Отчет об ограниченных клинических испытаниях препарата Kolme (Cyanamid). М. 1999. 4. Валентик Ю.В., Новиков Е.М. Применение препарата Колме при лечении больных алкоголизмом// Наркология. 2002. № 3. 5. Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г. Динамика ремиссий при алкоголизме и противорецидивное лечение. СПб.: ПНИИ им. В.М. Бехтерева, 1996. 190 с. 6. Ерышев О.Ф. Этапы течения ремиссий при алкоголизме и профилактика рецидивов. Дисс. … д.м.н. в виде научного доклада: СПб. 1998. 58 с. 7. Иванец Н.Н., Кинкулькина М.А. Новые данные о сенсибилизирующей терапии алкогольной зависимости // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. №7. С. 43-48. 8. Иванец Н.Н., Винникова М.А., Козырева А.В. Результаты клинико-катамнестического сравнительного исследования препарата Колме в терапии алкогольной зависимости// Вопросы наркологии. 2006, № 2, С. 21 – 29. 9. Кошкина Е.А., Паронян И.Д. Динамика употребления психоактивных веществ среди подростков. // Актуальные проблемы девиантного поведения. (Борьба с социальными болезнями). Ежегодник. М.,1995. С. 53-58. 10. Кошкина Е.А., Паронян И.Д., Аш Е.Ю. Подростки России – отношение к психоактивным веществам. // Материалы XII съезда психиатров России, 1-4 ноября 1995г., с.741-743. 11. Кошкина Е.А., Паронян И.Д., Константинова Н.Я. Распространенность употребления психоактивных веществ учащимися средних специальных учебных заведений г. Москвы. // Вопросы наркологии, 1994, N 2, С.79-83. 12. Abajo, P., Feal, C., Sanz-Sanchez, T., Sanchez-Perez, J. and Garcia-Diez, A. (1999) Eczematous erythroderma induced by cyanamide. Contact Der matitis 40, 160–161. 13. Ajima, M., Usuki, K., Igarashi, A., Okazaki, R., Hamano, K., Urabe, A. and Totsuka, Y. (1997) Cyanamide-induced granulocytopenia. Internal Medicine 36, 640–642. 14. Allamani A., Voller F., Kubichka L., Bloomfield K. Drinking cultures and position of woman in nine European countries// Substance Abuse. 2000. V. 21. N. 4. P. 231-247. 15. Annis H.M., Peachey J.E. The use of calcium carbimide in relapse prevention counselling: results of a randomized controlled trial. British journal of addiction. 1992 Jan. Р. 63-72. 16. Bruguera, M., Pares, A., Heredia, D. and Rodes, J. (1987) Cyanamide hepatotoxicity. Incidence and clinico-pathological features. Liver 7, 216–222 17. Burst J.C.M. Neurological aspects of substance abuse. 2-nd Ed. Philadelphia, Elsevier Inc. 2004. 18. Dawson, D.A. Gender differences in the risk of alcohol dependence: United States, 1992// Addiction. - 1996. - V. 91. P. 1831–1842. 19. de Lima M.S., Dunn J., Novo I.P., Tomasi E., Reisser A.A. Gender differences in the use of alcohol and psychotropics in a Brazilian population// Subst. Use Misuse. 2003 Jan. V. 38. N 1. P. 51-65. 20. Ely M., Hardy R., Longford N. T., Wadsworth M. E. J. Gender differences in the relationship between alcohol consumption and drink problems are largely accounted for body water// Alcohol and Alcoholism 1999. V. 34, N. 6, Р. 894-902. 21. Ferguson J.K.W. A new drug for the treatment of alcoholism// Canad. M. A. J. 1956. V. 74. P. 793-795. 22. Johnsen J, Mørland J, Duckert F. Disulfiram and calcium carbimide. Mode of action, adverse effects and clinical use// Tidsskr Nor Laegeforen. 1990 Apr 10;110(10):1224-8 [Article in Norwegian]. 30 23. Kawana, S. (1997) Drug eruption induced by cyanamide (carbimide): a clinical and histopathologic study of 7 patients. Dermatology 195, 30–34. 24. Kristenson H. How to get the best out of antabuse// Alcohol and alcoholism (Oxford, Oxfordshire). 1995 Nov:775-83 25. Mukasa T., Ichihara H., Etu A. A New Treatment of Alcoholism with Cyanamide (H 2 NCH)”// The Kurume Medical Journal. 1964, Vol. 11. N. 2. 26. Niederhofer H., Staffen W., Mair A. Comparison of cyanamide and placebo in the treatment of alcohol dependence in adolescents// Alcohol and Alcoholism. 2003. V. 38, N. 1. P. 50-53. 27. Peachey J. E. A review of the clinical use of disulfiram and calcium carbimide in alcoholism treatment// J. Clin. Psychopharmacol. 1981. 1: 368-375 28. Peachey J. E., Annis, H. M., Bornstein, E. R., Sykora, K., Maglana, S. M., & Shamai, S. (a) Calcium carbimide in alcoholism treatment. Part 1: A placebo-controlled, double-blind clinical trial of short-term efficacy. British Journal of Addictionю 1989. 84, 877-887. 29. Peachey JE, Annis HM, Bornstein ER, Maglana SM, Sykora K. (b) Calcium carbimide in alcoholism treatment. Part 2: Medical findings of a short-term, placebo-controlled, double-blind clinical trial// Brit. J. Addict. 1989, 84: 1359-1366/ 30. Reilly, T.M. Peripheral neuropathy associated with citrated calcium carbimide// Lancet 1976. Apr. 24, P. 911-912. 31. Rios-Herranz, E., Carrasco-Baraja, V., Lopez-Lacomba, D. and Diez-Martin, J. L. (1992) Aplastic anemia and cyanamide. European Journal of Haematology 48, 182–197. 32. Schukit M.A. Drug and alcohol abuse. A clinical guide to diagnosis and treatment. 5th ed. – NY: Kluwer Academic/Plenum Publishers. 2000. 380 p. 33. Simons-Morton B., Haynie D.L., Crump A.D., Saylor K.E, Eitel P., Yu K. // Addictive Behaviors. 1999. V. 24. №. 2. P. 229-238. 34. Szerman N. Tratamiento farmacologico del paciente alcoholico en el siglo XXI// Salud Mental. 2004. N 3. P. 1-7. 35. Suzuki, Y., Yokoyama, A., Nakano, M., Okuyama, K., Takahashi, H., Tamai, H., Maruyama, K. and Ishii, H. (2000) Cyanamide-induced liver dysfunction after abstinence in alcoholics: a long-term follow-up study on four cases. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 24, 100S–105S. 36. Tamai, H., Yokoyama, A., Okuyama, K., Takahashi, H., Maruyama, K., Suzuki, Y. and Ishii, H. (2000) Comparison of cyanamide and disulfiram in effects on liver function. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 24, 97S–99S 37. Torrelo, A., Soria, C., Rocamora, A., Moreno, R. and Ledo, A. (1990) Lichen planus-like eruption with esophageal involvement as a result of cyanamide. Journal of the American Academy of Dermatology 23, 1168–1169. 38. Trébol I, Lasa O, Navajas B, Ratón JA, Díaz-Pérez JL. Allergic contact dermatitis from cyanamide// Dermatitis. 2005 Mar;16(1):32-3. 39. Verge C, Lucena MI, López-Torres E, Puche-García MJ, Fraga E, Romero-Gomez M, Andrade RJ. Adverse hepatic reactions associated with calcium carbimide and disulfiram therapy: Is there still a role for these drugs? //World J Gastroenterol 2006; 12(31): 5078-5080. 40. Vinolo M.S. 41. Yerro, C. P., Lopez, C. P., Bernardino, A. R., Martinez, R. M., delPorto-Gomez, E. and Carmona, A. A. (2000) Relapsing pancytopenia following exposure and re-exposure to cyanamide. European Journal of Haematology 65, 414–415. 42. Yokoyama, A., Sato, S., Maruyama, K., Nakano, M., Takahashi, H., Okuyama, K., Takagi, T., Yokoyama, T. and Hayashida, M. (1995) Cyanamide-associated alcoholic liver disease: a sequential histological evaluation. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 19, 1307– 1311. 31