ЛИЗОГУБ НИКОЛАЙ ВИТАЛЬЕВИЧ Клинико-иммунохимический мониторинг проницаемости гематоэнцефалического барьера у больных с черепно-
advertisement
Для заказа доставки диссертации введите ее название в форму поиска на сайте http://mydisser.com/ru/search.html?srchwhat=. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ХАРЬКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ УДК На правах рукописи ЛИЗОГУБ НИКОЛАЙ ВИТАЛЬЕВИЧ Клинико-иммунохимический мониторинг проницаемости гематоэнцефалического барьера у больных с черепномозговой травмой. 14.01.30 – анестезиология и интенсивная терапия Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Анатолий Антонович Хижняк доктор медицинских наук Ольга Ивановна Гурина Харьков – 2007 г. 2 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ. ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1. Эпидемиология черепно-мозговой травмы. 1.2. Современные представления о патогенезе повреждения головного мозга при черепно-мозговой травме. 1.3. Понятие о гематоэнцефалическом барьере и его повреждении при ЧМТ. 1.4. Маркеры повреждения нервной ткани и нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера и их применение при черепно-мозговой травме. 1.5. Эффективность различных методов интенсивной терапии в профилактике вторичных повреждений головного мозга. ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 2.1. Общая клиническая характеристика больных. 2.2. Иммунохимический анализ глиофибриллярного кислого протеина и нейронспецифической енолазы в сыворотке крови. 2.3. Методы статистического исследования. ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. 3.1. Особенности этиологии и клинического течения травматической болезни головного мозга у исследованных больных. 3.2. Иммунохимическое исследование нейроспецифических белков в сыворотке крови пациентов с черепно-мозговой травмой. 3.3. Исследование влияния препаратов L-лизина эсцината и мексидола на состояние гематоэнцефалического барьера. 3.3.1. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов у пациентов, получавших стандартную терапию. 3.3.2. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов у пациентов, получавших стандартную терапию в сочетании с L-лизина эсцинатом. 3 3.3.3. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов у пациентов, получавших стандартную терапию в сочетании с L-лизина эсцинатом и мексидолом. 3.3.4. Сравнение концентрации нейроспецифических белков у пациентов исследуемых групп. 3.4. Клиническое исследование эффективности L-лизина эсцината и мексидола при лечении больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой. ГЛАВА 4. АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. ГЛАВА 5. ВЫВОДЫ. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ GFAP – глиофибриллярный кислый протеин NMDA – N-метил-D-аспартат NSE – нейронспецифическая енолаза АГ – антиген АС – антисыворотка АТ – антитело АФК – активные формы кислорода ГМ – головной мозг ГЭБ – гематоэнцефалический барьер НСБ – нейроспецифические белки ПК – плотные контакты ПОЛ – перекисное окисление липидов СРО – свободно-радикальное окисление ТЧМТ – тяжёлая черепно-мозговая травма ЦВД – центральное венозное давление ЦНС – центральная нервная система ЧМТ – черепно-мозговая травма ШКГ – шкала ком Глазго ЯМР-КТ – ядерно-магнитно-резонансная компьютерная томография 5 ВВЕДЕНИЕ 1. Актуальность темы. Травматизм, прежде всего черепно-мозговой, в конце ХХ века стал актуальной проблемой не только здравоохранения, но и любой общественной системы в целом. Повреждения мозга – это одна из главных причин смертности и инвалидизации населения, а среди лиц молодого возраста им принадлежит трагическое первое место. Ежегодно в мире от черепно-мозговой травмы погибает полтора миллиона человек, а 2,4 млн. становятся инвалидами [ 24]. Частота ЧМТ в различных регионах Украины составляет от 2,3 до 4,2‰ в год [25], а летальность при тяжёлой ЧМТ составляет 40-70%. Высокая распространённость и неудовлетворительные во многих случаях результаты лечения делают тяжёлую ЧМТ чрезвычайно актуальной проблемой. Одной из основных проблем при тяжёлой ЧМТ является борьба с отёком головного мозга и вторичным ишемическим его повреждением, развитие которых в определённой мере зависит от нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). ГЭБ, как и другие тканевые барьеры, выполняет две основные функции – регуляторную и защитную. Обязательным условием для реализации этих функций является физиологически адекватная проницаемость для различных веществ, необходимых клеткам центральной нервной системы. В последнее время установлено, что при тяжёлой черепно мозговой травме имеет место разнонаправленный характер фильтрации различных белковых фракций сквозь эндотелий капилляров головного мозга, что даёт возможность считать ошибочным взгляд на «прорыв» ГЭБ в раннем посттравматическом периоде [41]. Методы оценки проницаемости ГЭБ в последнее время находятся под повышенным вниманием. Во-первых, они помогают расшифровать патогенез вторичных ишемических повреждений головного мозга на клеточном и молекулярном уровне. Во-вторых, с ними напрямую связаны активно 6 разрабатывающиеся методы направленного транспорта через ГЭБ в мозг различных лекарственных веществ. Вопросы медикаментозной профилактики вторичных ишемических повреждений вещества головного мозга продолжают активно разрабатываться. Часть препаратов, входивших в алгоритмы лечения ЧМТ ещё несколько лет назад, сегодня уже применяются ограниченно или вовсе не применяются (такие как глюкокортикостероиды). С другой стороны постоянно идёт разработка новых препаратов, способных улучшить исходы больных с черепно-мозговой травмой. В Украине разработан новый противоотёчный препарат (L-лизина эсцинат), который уже доказал свою клиническую эффективность [12, 36], но мы не нашли ни одной работы относительно его влияния на проницаемость ГЭБ. В России разработан новый препарат на основе 3-оксипиридина, обладающий антиоксидантным и антигипоксическим действием – мексидол, который также успешно применяется в клинике, однако работ о его влиянии на ГЭБ в настоящее время нет. Изучение влияния мексидола и L-лизина эсцината на проницаемость ГЭБ при черепно-мозговой травме позволит сформулировать подход к лечению отёка головного мозга у этой категории больных. 2. Связь работы с научными программами, планами, темами. Работа выполнена в рамках программ кафедры медицины неотложных состояний и анестезиологии Харьковского Государственного медицинского университета «Антистрессорная защита при повреждениях головного мозга различной этиологии» (Ректор ХГМУ д.мед.н. профессор В.Н. Лесовой, заведующий кафедрой МНСиА д.мед.н. профессор А.А. Хижняк) и программы Отдела биологической психиатрии ФГУ «Научный Центр социальной и судебной психиатрии Росздрава» (Директор ФГУ «НЦССП Росздрава» 7 академик РАМН Т.Б. Дмитриева, руководитель Отдела биологической психиатрии академик РАМН В.П. Чехонин). 3. Цель исследования: повысить эффективность диагностики и контроля результативности лечения пациентов с черепно-мозговой травмой. Задачи исследования: 1. Разработать иммуноферментный анализ нейроспецифических антигенов (GFAP и NSE) на основе моноклональных антител в сыворотке крови. 2. Изучить проницаемость гематоэнцефалического барьера у больных с черепно-мозговой травматической травмой болезни в зависимости головного мозга от при течения помощи разработанного иммуноферментного анализа нейроспецифических антигенов. 3. Изучить влияние L-лизина эсцината и мексидола на проницаемость гематоэнцефалического барьера и на течение травматической болезни головного мозга. 4. На основании полученных данных усовершенствовать алгоритм лечения больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой. 4. Объект исследования - пациенты с тяжёлой черепно-мозговой травмой, находившиеся на лечении в отделении интенсивной терапии Харьковской городской клинической больницы скорой и неотложной медицинской помощи им. профессора А.И. Мещанинова (ХГКБСНМП); сыворотка крови здоровых доноров; истории болезни пациентов, находившихся на лечении в ХГКБСНМП по поводу тяжёлой черепно-мозговой травмы в 2002-2006 годах. 5. Методы исследования – клиническое и неврологическое обследование, инструментальные методы диагностики (ЯМРКТ, эхоэнцефалоскопия, 8 краниография), лабораторные методы диагностики (клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови: определение уровней общего белка, глюкозы, мочевины, креатинина, амилазы, билирубина, аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз), иммуноферментный анализ нейроспецифических антигенов в сыворотке крови (GFAP, NSE). 6. Научная новизна полученных результатов. Разработан иммуноферментный анализ нейроспецифических антигенов у пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой, как метод диагностики и оценки эффективности лечения пациентов, впервые проведено изучение влияния препаратов L-лизина эсцинат и мексидол на проницаемость гематоэнцефалического барьера при ТЧМТ. 7. Практическая значимость полученных результатов. На основании проведённых исследований разработан метод диагностики и оценки эффективности лечения пациентов с ТЧМТ, внедрены в практику схемы интенсивной терапии на основе новых препаратов, что позволило снизить летальность. 8. Личный вклад соискателя. Совместно с научными руководителями доктором медицинских наук, профессором А.А. Хижняком и доктором медицинских наук О.И. Гуриной определены направления исследования, сформулированы цели и задачи. Патентно-информационный поиск, обзор литературы, набор и обработка фактического материала, клинические исследования, распределение больных на группы, проведение интенсивной терапии, теоретическое обобщение результатов работы и практическое применение полученных положений, формулировка выводов и практических рекомендаций, статистическая обработка выполнены автором самостоятельно. Результаты клинических 9 исследований изложены в печатных работах, представлены в докладах на конференциях. В совместных печатных работах автору принадлежит свыше 85% идей и разработок. 9. Апробация результатов диссертации. Результаты исследований, включённых в диссертацию, доложены на заседаниях кафедры медицины неотложных состояний и анестезиологии Харьковского государственного медицинского университета, Харьковской областной Ассоциации анестезиологов, Харьковского научного медицинского общества, Отдела биологической психиатрии ФГУ «Научный Центр социальной и судебной психиатрии Росздрава». 10. Публикации. По теме диссертации автор опубликовал …. работ, из них …. в центральных изданиях, … - в сборниках материалов конференций и съездов. 10 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. На основании полученных данных рекомендуем для клинической практики: 1. Внедрение метода иммунохимического анализа НСБ для улучшения диагностики и контроля эффективности лечения у пациентов с ТЧМТ. 2. Использование L-лизина эсцината и мексидола в комплексе интенсивной терапии пациентов с ТЧМТ. 11 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1. Акшулаков С.К., Макимова Г.С., Махамбетов Е.Т. Оценка эффективности препарата мексидол в лечении ушибов головного мозга // Нейрохирургия и неврология Казахстана. – 2006. - №2. – С. 3-5. 2. Белявский А.Д., Белицкая Т.С., Заварзин П.Ж., Лебедева Е.А., Клочкова М.А. Пути повышения эффективности комплексной интенсивной терапии пострадавших с сочетанной черепно-мозговой травмой // Український журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва. – 2000. - Том 1, №2. – С. 22-24. 3. Березин В.А. Специфические белки нервной ткани в норме и при патологии: Дис. … д-ра мед. наук. – Днепропетровск, 1985. 4. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. — М.: Мир, 1983. 5. Бурлай В.З., Васильева Л.В., Белименко В.А., Дейниченко Ю.К. Эффективность применения L-лизина эсцината в интенсивной терапии у больных с внутримозговыми гематомами различного генеза // Новости медицины и фармации. – 2002. - №19-20. – С. 3. 6. Верещагин Е.И., Тарасов Р.С., Астраков С.В. и др. Нейропротекция кетамином и допаминсберегающими препаратами в остром периоде тяжёлой черепно-мозговой травмы и апаллического синдрома // Анестезиология и реаниматология. – 2004. - №4. – С. 54-56. 7. Герасименко В.И. Эпидемиология черепно-мозговой травмы при дорожнотранспортных происшествиях // Материалы ІІІ съезда нейрохирургов России. Санкт-Петербург. – 2002. - С. 16-17 8. Говорова Н.В., Лукач В.Н., Семченко В.В. и др. Алгоритм коррекции нарушений гемодинамики при тяжёлой черепно-мозговой травме с помощью неинвазивной биоимпедансной технологии // Материалы Х съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов. – Санкт-Петербург. - 2006, С. 34-35. 9. Горбунов В.И., Лихтерман Л.Б., Ганнушкина И.В. Иммунопатология травматической болезни головного мозга. Ульяновск: Изд-во СВНЦ, 1996. – 270 с. 12 10.Гурина О.И. Моноклональные антитела к нейроспецифическим антигенам. Получение, иммунохимический анализ, исследование проницаемости гематоэнцефалического барьера: Дис. … д-ра мед. наук. - М., 2005. - 319 с. 11.Девяткина Т.А., Луценко Р.В., Важничая Е.М., Смирнов Л.Д. Влияние мексидола и его структурных компонентов на содержание углеводов и перекисное окисление липидов при остром стрессе // Вопросы медицинской химии. – 1999. - №3. – С. 19-21. 12.Дзяк Л.А., Зорин Н.А., Анин Е.А. и др. Результаты клинического применения антиоксиданта тиотриазолина в комплексном лечении больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой // Здоров’я України. – 2003. - №17. – С. 31. 13.Дунаев В.В., Губский Ю.И., Беленичев И.Ф., Коваленко С.И. и др. Церебропротекторные нейроиммуноэндокринных эффекты нарушениях, антиоксидантов обусловленных при токсическим действием кислородных радикалов // Сучасні проблеми токсикології. – 2004. №1. – с. 52-54. 14.Ельский В.Н., Кардаш А.М., Городник Г.А. Патофизиология, диагностика и интенсивная терапия тяжёлой черепно-мозговой травмы / Под ред. Черния В.И. – Донецк: Изд-во, 2004. – 200 с. 15.Стратегия восстановления личности больных после перенесенных критических состояний. Актовая речь член-корр. НАН и АМН Украины, профессора Л.В. Новицкой-Усенко на торжественном заседании Учёного совета ДГМА 13 сентября 2001 г. Днепропетровск: ДГМА, 2001. – 30 с. 16.Иевлева В.И., Курсов С.В. Эмоксипин в коррекции нарушений свободнорадикального окисления, связанных с расстройствами церебральной гемодинамики, у больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой // Харківська хірургічна школа. – 2003. - №3. – С. 81-82 17.Кармен Н.Б. Состояние мембран клеток в острый посттравматический период тяжёлой сочетанной черепно-мозговой травмы. // Вестник интенсивной терапии. – 2001. - №1. – с. 31-34. 13 18.Карпенко В.С., Ставицкий Д.Н., Лыкова О.Ф. и др. Динамика содержания в ликворе плазминоген/плазмина и его ингибиторов при черепно-мозговой травме различной степени // Материалы ІІІ съезда нейрохирургов России. Санкт-Петербург. – 2002. - С. 31-32. 19.Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопросы медицинской химии. – 2001. - №3. – С. 3-6. 20.Кондратьев А.В., Ивченко И.М. Анестезия и интенсивная терапия травмы ЦНС. – Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2002. – 128 с. 21.Котрелл Дж. Защита мозга // Анестезиология и реаниматология. – 1996. - №2. – С. 81-85 22.Курсов С.В. Мексидол в коррекции нарушений процессов свободнорадикального окисления у больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2006. – №1(д). – С. 87-88 23.Никифорова Н.В., Чурляев Ю.А., Канн С.Л. и др. Оценка функций гематоэнцефалического барьера при критических состояниях у пострадавших с черепно-мозговой травмой // Анестезиология и реаниматология. – 2004. №4. – с. 52-54. 24.Лихтерман Л.Б. Черепно-мозговая травма: итоги века // Медицинская газета. – 2000. - №16. – С. 3-4. 25.Марков А.В., Богоявленский А.П., Козарь М.М., Головашич А.Б. Анализ факторов, формирующих неблагоприятные исходы в остром периоде ЧМТ // Поленовские чтения. Санкт-Петербург. – 2005. - С. 75-76. 26.Мхоян Г.Г., Егиазарян М.И. Сравнительная характеристика гипертонического раствора NaCl и маннитола при применении в качестве осмотерапии у больных с черепно-мозговой травмой // Материалы Х съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов. Санкт-Петербург. – 2006. - С. 27-29. 27.Назаров И.П. Тяжёлая черепно-мозговая травма как экстремальное состояние организма // Вестник интенсивной терапии. – 2001. – №1. – С. 25-30. 14 28.Новиков В.Е., Ковалёва С.О., Лосенкова С.О., Климкина Е.И. Фармакология антиоксидантов на основе 3-оксипиридина // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2004. - №1. – С. 12-14. 29.Поліщук М.Є., Марков О.В., Гайдаєв Ю.О. та ін. Порівняльна оцінка частоти виявлення черепно-мозкової травми у великих містах України // Український нейрохірургічний журнал. – 2002. - №4. – С. 44-46. 30.Розанов В.А., Цепколенко В.А., Клаупик Л.Э. Современные представления о патогенезе необратимых повреждений нервных клеток при черепно-мозговой травме // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. – 1998. – № 2 – С. 37-41. 31.Середа Д.А. Беленичев И.Ф., Дейниченко Ю.К. Клинико-биохимические аспекты обоснования антиоксидантной терапии в острый период ЧМТ // Бюллетень Украинской ассоциации нейрохирургов. – 1998 - №5. - С. 13-14. 32.Скоропліт С.М. Інфузійна терапія хворих із тяжкоюзакритою черепномозковою травмою у післяопераційному періоді. // Український журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва. Т. - 7. - №2. - 2006. – С. 103-104 33.Слёпушкин В.Д., Єжов Р.В., Кочиева В.И. Алгоритм ведения интенсивной терапии у больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой // Вестник интенсивной терапии. – 2002. – №1 – С. 54-56. 34.Спасіченко П.В. Клінічні аспекти застосування L-лізину есцинату при черепно-мозковій травмі // Ліки України. – 2000. - №7-8. – С.33-36. 35.Старченко А.А. Справочное руководство по клинической нейрореаниматологии. – СПб.: ООО «Санкт-Петербугское медицинское издательство», 2002. – 672 с. 36.Усенко Л.В., Слива В.И., Криштафор А.А., Воротилищев С.М. Применение Lлизина эсцината при купировании локальных отёков в цереьной нейрохирургии и реаниматологии // Новости медицины и фармации. – 2002. №7-8. – С. 3. 37.Фридман А.П. Основы ликворологии. Ленинград: Медицина, 1971. - С. 290330. 15 38.Царенко С.В., Болякина Г.К. Доказательная медицина и критические состояния // Медицина неотложных состояний. – 2007. - №1 – С.29-33. 39.Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. – М.: Медицина, 2000. 40.Черний В.И., Городник Г.А. Острая церебральная недостаточность. – К.: Здоров’я, 2001. – 425 с. 41.Чурляев Ю.А., Никифорова Н.В., Шукевич Д.Л. и др. О проницаемости гематоэнцефалического барьера при тяжёлой черепно-мозговой травме. // Анестезиология и реаниматология. – 2002. - №6. – с. 17-19. 42.Alderson Ph., Roberts I. Corticosteroids in acute traumatic brain injury: systematic review of randomised controlled trials. // BMJ – 1997 – Vol. 314. – P. 1855. 43.Alderson P, Roberts I. Corticosteroids for acute traumatic brain injury. Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2005. - Issue 1. 44.Amanullah S, Venkataraman R. Comparison of Albumin and Saline for Fluid Resuscitation in the Intensive Care Unit // Crit Care. – 2004. – V. 8. – P.2-5. 45.Andrews PJ. Cerebral perfusion pressure and brain ischaemia: can one size fit all? // Crit Care. – 2005. – V. 9. P. 638-639. 46.Bell B., Smith M., Kean D. et al. Brain water measured by magnetic resonance imaging: correlation with the direct estimation and changes after mannitol and dexamethasone. // Lancet. – 1987. – Vol.1. – P. 66-69. 47.Berger R.P., Pierce M.C., Wisniewski S.R. et al. Neuron-specific enolase and S100B in cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury in infants and children // Pediatrics. – 2002. – Vol. 109. – No. 2 48.Boztug N., Bigat Z., Karsli B., et al. Protecting effect of adrenaline and noradrenaline infusion during cerebral ischemia in rats. // European Journal of Anaesthesiology. – 2005. – Vol. 22. – Suppl. 34. – P. 92 49.Clark R.S., Nathaniel P.D., Zhang X. boc-Aspartyl(OMe)-fluoromethylketone attenuates mitochondrial release of cytochrome c and delays brain tissue loss after traumatic brain injury in rats // Journal of Cerebral Blood Flow & Methabolism. – 2006. - №1. – Р. 3-14. 16 50.Cooke R.S., McNicholl B.P., Byrnes D.P. Early management of severe head injury in Northern Ireland. // Injury. — 1995. — V.26. — P. 395-397. 51.Dauberschmidt R., Marangos P.J., Zinsmeyer J., et al. Severe head trauma and the changes of concentration of neuron-specific enolase in plasma and cerebrospinal fluid // Clin. chim. Acta. — 1983. — Vol. 131 — P. 165 - 170. 52.Gaab M., Knoblich O., Schupp J. et al. Effect of furosemide on acute severe experimental cerebral oedema. // J Neurol 1979 220 185-197 53.Genteleman D. Causes and effects of systemic complications among severely head injured patients transferred to a neurosurgical unit // Int. Surg.- 1992.- Vol. 77.-P. 297-302. 54.Gerlach R, Demel G, Konig HG, Gross U, Prehn JH, Raabe A, Seifert V, Kogel D. Active secretion of S100B from astrocytes during metabolic stress // J Neuroscience.- 2006. – V. 141. – P. 1697–1701. 55.Ghajar J. Traumatic brain injury. // Lancet. - 2000 – Vol. 356. – p. 923-929 56.Giovanni S, Movsesyan V, Ahmed F, et al. Cell cycle inhibition provides neuroprotection and reduces glial proliferation and scar formation after traumatic brain injury // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2005. – V. 102. P. 8333-8338. 57.Goldman R.D., Zackroff R.V., Steinert P.M. Intermediate filaments: overview. – In Goldman R.D., Steinert P.M. (eds). Cellular and molecular biology of intermediate filaments. – NY: Plenum, 1990. – P. 3-20. 58.Gouring C.G., Shackford S.R. Production of tumor necrosis factor-α and interleukin-1β by human cerebral microvascular endothelium after percussive trauma. // J. Trauma. — 1997. — V.42. — P. 1101-1107 59.Graham D.I., Ford I., Adams J.H. Ishemic brain damage is still common in fatal non-missile head injury. // J. Neurol Neurosurg Psychiatry. — 1998. — V.52. — P. 346-350 60.Grasso A., Roda G. Preparation and properties of the brain specific protein 14-3-2 // Brain Res. — 1977. — Vol. 124. — P. 497 - 507. 61.Gupta A.K. Monitoring of the injured brain in the intensive care unit. // J. Postgrad Med. – 2002. – Vol.48. – P. 218-225 17 62.Harrigan M. Cerebral salt wasting. // Crit Care Clin. – 2001. – Vol.17. – P. 125-138. 63.Hartl R., Ghajar J., Hochleuthner H. et al. Hypertonic/hyperoncotic saline reliably reduces ICP in severely head injured patients with intracranial hypertension. // Acta Neurochir Suppl. – 1997. – Vol. 70. – P. 126-129. 64.Harutjunyan L, Holz C, Rieger A, et al. Efficiency of 7.2% hypertonic saline hydroxyethyl starch 200/0.5 versus mannitol 15% in the treatment of increased intracranial pressure in neurosurgical patients – a randomized clinical trial // Crit Care. 2005; 9(5): R530-R540 65.Herrmann M., Curio N., Jost S. et al. Release of biochemical markers of damage to neuronal and glial brain tissue is associated with short and long term neuropsychological outcome after traumatic brain injury // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2001. – Vol. 70. – P. 95-100. 66.Herrmann M., Jost S., Kutz S. et al. Temporal profile of release of neurobiochemical markers of brain damage after traumatic brain injury is associated with intracranial pathology as demonstrated in cranial computerized tomography // J Neurotrauma. – 2000. – Vol. 17. – P. 113-122. 67.Hyden H., McEwen H. A glial protein specific for the nervous system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1966. – Vol. 55. – P. 354-358. 68.Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomisid controlled trials. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. // BMJ – 1998 – Vol. 317. – P. 235-240. 69.Hutchinson P.J., Kirkpatrick P.J. Acute head injury for neurologist. // J. Neurol. Neuroserg. Psychiatry. – 2002. – V. 73 (suppl). – P. 3-7. 70.Ingebrigtsen T., Romner B., Marup-Jensen S. et al. The clinical value of serum S100 protein measurements in minor head insury: a Scandinavian Multicentre study // Brain Inj. – 2000. – Vol. 14. – P. 1047-1053. 71.Kaieda R., Todd M., Cook L., et al. Acute effects of changing plasma osmolality and colloid oncotic pressure on the formation of brain edema after cryogenic injury // Neurosurgery. - 1989. - V. 24. - Р. 671 - 678. 18 72.Kempski O., Zimmer M., Neu A. et al. Control of glial cell volume in anoxia. In vitro studies on ischemic cell swelling // Stroke. 1987. 18. P/623-628 73.Khanna S., Davis D., Peterson B. et al. Use of hypertonic saline in the treatment of severe refractory posttraumatic intracranial hypertension in pediatric traumatic brain injury. // Crit Care Med. – 2000. – Vol. 28. – P. 1144-1151. 74.Kroppenstedt S., Stover J., Underberg A. Effects of dopamine on posttraumatic cerebral blood flow, brain edema, and cerebrospinal fluid glutamate and hypoxanthine concentrations. // Crit Care Med. – 2000. – Vol. 28. – P. 3792-3798. 75.Li N., Shen J.K., Zhao W.G., et al. S-100B and neuron specific enolase in outcome prediction of severe head injury // Chin J Traumatol. – 2004. – Vol. 7. – P.156-158. 76.Lundin A. Mild traumatic brain injury – clinical course and prognostic factors for postconcussional disorders. Stockholm: Karolinska Institutet, 2007. - 97 p. 77.Marangos P.J., Zomzely-Neurth C., Goodwin F.K. Structural and functional properties of neuron specific protein (NSP) from rat, cat and human brain // J.Neurochem. – 1977. – Vol. 28. – P.1097-1107. 78.Maric P., Varon J., Trask T. Management of head trauma. // Chest. – 2002. – 122 – p. 699-711 79.Marín-Caballos AJ, Murillo-Cabezas F, Cayuela-Domínguez A, et al. Cerebral perfusion pressure and risk of brain hypoxia in severe head injury: a prospective observational study // Crit Care. – 2005. – V. 9. – P. 670-676 80.Marion D.W., Dorby J., Yonas H. Acute regional cerebral flow changes caused by severe head injuries. // J. Neurosurg. — 1991. — V.74. — P. 407-414 81.Masson F., Thicoipe M., Aye P., Mokni T., Senjean P., Schmitt V., Dessalles Ph., Cazaugade M., Labadens P.: Epidemiology of severe brain injuries: a prospective population-based study. J. Trauma 51: 481-481, 2001 82.McKeating E.G., Andrews P.J., Mascia L. Relatioinship of neuron specific enolase and protein S-100 concentrations in systemic and jugular venous serum to injury severity and outcome after traumatic brain injury // Acta neurochir suppl. – 1998. – Vol. 71. – P.117-119. 19 83.McLaughlin M.R., Marion D.W. Cerebral blood flow and vasoresponsivity within and around cerebral contusions. // J. Neurosurg. — 1996. — V.85. — P. 871-876 84.Miller J.D., Becker D.P. Secondary insults to the injured brain. // J. R. Coll. Surg. Edinb. — 1982. — V.27. — P. 292-298 85.Morse M, Milstein J, Haas J. Effect of hydratation on experimentally induced cerebral edema. // Crit Care Med 1985 13 563-565 86.Muizelaar J.P., Ward J.D., Marmarou A., et al. Cerebral blood flow and metabolism in severely head injured children: part 2. autoregulation. // J. Neurosurg. — 1989. — V.71. — P. 72-76 87.Mulford J.S., Oberli H., Tovosia S.: Coconut palm-related injuries in the Pacific Islands. ANZ J. Surg. 73:32-34, 2001 88.Onteniente B., Rasika S., Benchoua A., Guegan Ch. Molecular pathways in cerebral ischemia. // Mol Neurobiol. – 2003. – Vol. 27. – P. 33-71 89.Pelinka L.E. Serum markers of severe traumatic brain injury: are they useful? // Indian J Crit Care Med. – 2004. – Vol. 8. – P. 190-193. 90.Pelinka L.E., Bahrami S., Szalay L. et al. Hemorrhagic shock induces an S100B increase associated with shock severity // Shock. – 2003. – Vol. 19. – P. 422-426. 91.Pelinka L.E., Harada N., Szalay L. et al. Release of S-100B differs during ischemia and reperfusion of the liver, the gut and the kidney in rats // Shock. – 2004. – Vol. 21. – P. 72-76. 92.Pelinka L.E., Kroepfl A., Schmidhammer R. et al. Glial fibrillary acid protein in serum after traumatic brain injury and multiple trauma // J Trauma. – 2004. – Vol. 57. – P. 1006-1012. 93.Pelinka L.E., Toegel E., Mauritz W., Redl H. Serum S 100 B: a marker of brain damage in traumatic brain injury with and without multiple trauma // Shock. – 2003. – Vol. 19. – P.195-200. 94.Pleines U.E., Morganti-Kossmann M.C., Rancan M. et al. S-100 beta reflects the extent of injury and outcome, whereas neuronal specific enolase is a better indicator of neuroinflammation in patients with severe traumatic brain injury // J Neurotrauma. – 2001. – Vol. 18. – P. 491-498. 20 95.Prough D.S., Whitley J.M., Taylor C.L., et al. Regional cerebral blood flow following resuscitation from hemorrhagic shock with hypertonic saline // Anesthesiology. - 1991. - V. 75. - Р. 319 - 327. 96.Raabe A., Grolms C., Keller M., et al. Correlation of computed tomography findings and serum brain damage markers following severe head injury // Acta neurochir (Wien). – 1998. – Vol. 140. – P.787-791. 97.Raabe A., Grolms C., Seifert V. Serum markers of brain damage and outcome prediction in patients after severe head injury // Br J Neurosurg. – 1999. – Vol. 13. – P. 56-59. 98.Raabe A., Seifert V. Protein S-100B as a serum marker of brain damage in severe head injury: preliminary results // Neuroserg Rev. – 2000. – Vol. 23. – P. 136-138. 99.Rehabilitation of persons with traumatic brain injury. NIH Consensus development panel on rehabilitation of persons with traumatic brain injury. JAMA, 1999, Vol. 282, P. 10974 - 10983 100. Regner A., Alves L. B., Chemale I. et al. Neurochemical characterization of traumatic brain injury in humans. // J Neurotrauma. – 2001 – Vol. 18(8). – P. 783792. 101. Ringger NC, O'Steen BE, Brabham JG, et al. A novel marker for traumatic brain injury: CSF alphaII-spectrin breakdown product levels // J Neurotrauma. – 2004. – Vol. 21. P. 1443-1456. 102. Roberts I, Schierhout G, Alderson P. Absence of evidence for the effectiveness of five interventions routinely used in the intensive care management of severe head injury: a systematic review. // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:729-733 103. Romner B., Ingebrigsten T., Kongstad P., Borgesen S.E. Traumatic brain damage: serum S-100 protein measurements related to neuroradiological findings. // Journal of neurotrauma – 2000. – Vol. 17. – P. 641-647. 104. Rubin L.L., Staddon J.M. The cell biology of the blood-brain barrier. Ann. Rev. Neurosci., 1999, №22 pp. 11-28 21 105. Sahuddin T.S., Johansson B.B., Kalimo H., Olsson J. Structural changes in the rat brain after carotid infusion of hyperosmolar solutions // Acta neuropathol. (Berl.). 1988. 77. P5-13 106. Salvant J.B.Jr., Muizelaar J.P. Changes in cerebral blood flow and metabolism related to the presence of subdural hematoma. // Neurosurgery. — 1993. — V.33. — P. 387-393 107. Savola O., Pihtinen J., Leino T.K., et al. Effects of head and extracranial injuries on serum protein S100B levels in trauma patients // J Trauma. – 2004. – Vol. 56. – P.1229-1234 108. Sheng J, Yang S, Xu L, et al. Bystin as a novel marker for reactive astrocytes in the adult rat brain following injury // Eur J Neurosci. – 2004. – Vol. 20. – P. 873884. 109. Shohami E, Gallily R., Mechoulam R., et al. Cytokine production in the brain following closed head injury: dexanobinol (HU-211) is a novel TNF-α inhibitor and an effective neuroprotectant. // J. Neuroimmunol. — 1997. — V.72. — P. 169-177 110. Silverston P. Pulse oximetry at the roadside: a study of pulse oximetry in immediate care. // Br. Med. J. — 1989. — V.298. — P. 711-713. 111. Skippen P., Secar M., Poskitt K., et al. Effect of hyperventilation on regional cerebral blood flow in head-injured children. // Crit. Care Med. — 1997. — V.25. — P. 1402-1409 112. Steiner J, Bernstein HG, Bielau H, et al. Evidence for a wide extra-astrocytic distribution of S100B in human brain // BMC Neurosci. – 2007. – V. 8. – P. 2 113. Stochetti N., Furlan A., Volta F. Hypoxemia and arterial hypotension at the accident scene in head injury. J. Trauma. — 1996. — V.40. — P. 764-767. 114. Streit WJ, Mrak RE, Griffin WS. Microglia and neuroinflammation: a pathological perspective // J Neuroinflammation. – 2004. – V. 1(14). – P. 3-6. 115. Suzuki M., Iwasaki Y., Yamamoto T. еt al. Sequelae of the osmotic blood- brain openinig in rats. // J. Neuroserg. - 1988. - 69. - P. 421-428 22 116. Ucar T., Baykal A., Akyuz M., et al. Comparison of serum and cerebrospinal fluid protein S-100b levels after severe head injury and their prognostic importance // J Trauma. – 2004. – Vol. 57 – P. 95-98. 117. Uzan M., Hanci M., Gussel O., et al. The significance of neuron specific enolase levels in cerebrospinal fluid and serum after experimental brain damage // Acta neurochir (Wien). – 1995. – Vol. 135.- P. 141-143. 118. Vos P.E., Lamers K.J., Hendriks J.C., et al. Glial and neuronal proteins in serum predict outcome after severe traumatic brain injury // Neurology. – 2004. – Vol. 62. – P.1303-1310 119. Wade C., Grady J., Kramer G., et al. Individual patient cohort analysis of the efficacy of hypertonic saline/dextran in patients with traumatic brain injury and hypotension. // J Trauma – 1997. – Vol.73. – P.561-565. 120. Wasserberg J. Treating head injuries. Editorials BMJ 2002;325:454-455 121. Witchell R.J., Hoyt D.B. Endotracheal intubation in the filed improves survival in patients with severe head injury. // Arch. Surg. — 1977. — V.132. — P. 592-597. 122. Woertgen C., Rothoerl R.D., Brawanski A. Time profile of neuron specific enolase serum levels after experimental brain injury in rat // Acta Neurochir. - 2000 Suppl. – Vol. 76. P. 371-373. 123. Woertgen C., Rothoerl R.D., Brawanski A. Early S-100B serum level correlates to quality of life in patients after severe head injury // Brain injury. – 2002. – Vol. 16. – No. 9. – P. 807-816. 124. Woertgen C., Rothoerl R.D., Metz C., Brawanski A. Comparison of clinical, radiologic, and serum marker as prognostic factors after severe head injury // J Trauma. – 1999. – Vol. 47 – P.1126-1130. 125. Xiao GM, Wei J. Effects of β-Aescin on the expression of nuclear factor-κB and tumor necrosis factor-α after traumatic brain injury in rats // J Zhejiang Univ Sci B. – 2005. – V. 6. – P. 28-32. 23 126. Yakovlev AG, Faden AI. Mechanisms of Neural Cell Death: Implications for Development of Neuroprotective Treatment Strategies // Neuro Rx. – 2004. – V. 1(1). – P. 5-16. 127. Yamazaki Y., Yada K., Morii S. et al. Diagnostic significance of serum neuron-specific enolase and myelin basic protein assay in patients with acute head injury // Surg Neurol. – 1995. – Vol. 43 – P. 267-270 128. Zhang X, Chen Y, Jenkins LW, et al. Bench-to-bedside review: Apoptosis/programmed cell death triggered by traumatic brain injury // Crit Care. – 2005. – V. 9. – P. 66-75. 129. Zhuang J, Shackford S, Schmoker J. et al. Colloid infusion after brain injury: effect on intracranial pressure, cerebral blood flow, and oxygen delivery. // Crit Care Med. – 1995. – Vol. 23. – P. 140-148.