DALY - НИИ онкологии СО РАМН

advertisement
ГБОУ ВПО «КРАСНОЯРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ ПРОФЕССОРА В.Ф. ВОЙНО-ЯСЕНЕЦКОГО»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
ЗУКОВ РУСЛАН АЛЕКСАНДРОВИЧ
ОПТИМИЗАЦИЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ
ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА
14.01.12 – онкология
Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Научные консультанты:
доктор мед. наук, профессор Ю.А. Дыхно
доктор мед. наук Т.Г. Рукша
Красноярск - 2014
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 16
1.1. Эпидемиология и факторы риска почечно-клеточного рака ...................... 16
1.1.1. Эпидемиологические аспекты почечно-клеточного рака......................... 16
1.1.2. Факторы риска развития почечно-клеточного рака .................................. 23
1.2. Факторы прогноза при почечно-клеточном раке ......................................... 28
1.2.1. Анатомические факторы прогноза .............................................................. 28
1.2.2. Гистологические факторы прогноза ........................................................... 30
1.2.3. Клинико-лабораторные факторы прогноза ................................................ 39
1.2.4. Молекулярно-генетические факторы прогноза ......................................... 40
1.2.5. Интегрированные прогностические системы и номограммы .................. 44
1.3. Противоопухолевая иммунная защита .......................................................... 47
1.4. Современное представление о белке-транслокаторе с молекулярной
массой 18 кДа (TSPO) ............................................................................................. 52
1.4.1. Строение и функции TSPO .......................................................................... 52
1.4.2. Особенности экспрессии TSPO при злокачественных новообразованиях
................................................................................................................................... 57
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ .................................................................. 62
2.1. Объект и материалы исследования ................................................................ 62
2.2. Методы исследования ..................................................................................... 75
ГЛАВА 3. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ПОЧЕЧНОКЛЕТОЧНОГО РАКА С УЧЕТОМ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
И
ОСНОВНЫХ
УПРАВЛЯЕМЫХ
ФАКТОРОВ
РИСКА
РАЗВИТИЯ
ЗАБОЛЕВАНИЯ ........................................................................................................ 92
3.1. Медико-демографическая характеристика Красноярского края ................ 92
3.2. Анализ заболеваемости почечно-клеточным раком в Красноярском крае
................................................................................................................................. 103
3
3.3.
Анализ
медико-демографических
и
экономических
потерь,
обусловленных смертностью населения Красноярского края от почечноклеточного рака ..................................................................................................... 120
3.4. Анализ основных управляемых факторов риска развития почечноклеточного рака в Красноярском крае ................................................................ 136
3.5. Состояние онкологической помощи больным почечно-клеточным раком в
Красноярском крае ................................................................................................ 147
3.6. Оптимизация организационных форм ранней диагностики почечноклеточного рака в Красноярском крае ................................................................ 159
ГЛАВА 4. ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ
ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ПОЧЕЧНОКЛЕТОЧНЫМ
РАКОМ
НА
ОСНОВАНИИ
ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ
И
МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ................................................................... 169
4.1. Оценка отдаленных результатов лечения больных почечно-клеточным
раком в зависимости от распространенности опухолевого процесса ............. 169
4.2.
Анализ
непосредственных
результатов
лечения
и
показателей
выживаемости у больных диссеминированным почечно-клеточным раком,
получавших адъювантную иммунотерапию в различных режимах ............... 174
4.3. Показатели клеточного и гуморального иммунитета, уровни активности
НАД(Ф)-зависимых
дегидрогеназ
лимфоцитов
крови
и
клеточная
чувствительность к интерферону-2 in vitro у больных почечно-клеточным
раком в динамике до и после оперативного лечения ........................................ 180
4.4. Анализ изучаемых иммунологических параметров в зависимости от
основных клинико-морфологических факторов у больных почечно-клеточным
раком....................................................................................................................... 186
4.5. Экспрессия TSPO и функционально связанных с ним белков в опухолевой
и неизмененной почечной ткани ......................................................................... 205
4.6. Особенности экспрессии TSPO и функционально связанных с ним белков
в зависимости от основных клинико-морфологических факторов у больных
почечно-клеточным раком ................................................................................... 215
4
4.7.
Прогностическая
значимость
изучаемых
иммунологических
и
молекулярных факторов у больных почечно-клеточным раком ..................... 238
4.8. Разработка математических моделей выживаемости без прогрессирования
у больных почечно-клеточным раком на основании иммунологических и
молекулярных факторов ....................................................................................... 243
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................................... 251
ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 281
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ..................................................................... 284
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ......................................................................................... 286
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................... 289
ПРИЛОЖЕНИЕ 1 ........................................................................................................ 336
ПРИЛОЖЕНИЕ 2 ........................................................................................................ 338
ПРИЛОЖЕНИЕ 3 ........................................................................................................ 339
ПРИЛОЖЕНИЕ 4 ........................................................................................................ 340
5
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность изучаемой темы.
Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет около 90% всех опухолей почек
[397]. Ежегодно в мире диагностируется более 270 тыс. новых случаев ПКР и
регистрируется более 116 тыс. случаев смерти, обусловленных данным
заболеванием [140]. В РФ ПКР составляет 3,7% всех неоплазий и входит в десятку
ведущих локализаций в структуре онкологической заболеваемости. По динамике
прироста заболеваемости за последние 10 лет ПКР занимает 2-е место, уступая
лидирующие
позиции
только
злокачественным
новообразованиям
(ЗНО)
головного мозга и других отделов нервной системы. Наиболее выраженный рост
показателей заболеваемости ПКР начинается с возрастного промежутка 45-49 лет
и значимо снижается после периода 70-74 года [18,54].
В
2012
г.
в
Красноярском
крае
интенсивный
показатель
(ИП)
заболеваемости ПКР составил 13,93, стандартизированный показатель (СП) – 9,65
на 100 тыс. населения. Для сравнения в РФ ИП заболеваемости ПКР составил
13,70, СП - 8,99 на 100 тыс. населения, в Сибирском федеральном округе (СФО) –
15,45 и 10,63 на 100 тыс. населения соответственно. О низких показателях ранней
диагностики и недостаточном объеме лечебно-диагностических мероприятий,
проводимых в регионе при ПКР, свидетельствуют следующие данные. Показатель
активного выявления ПКР в 2012 г. в Красноярском крае составил 7,5% (РФ –
11,1%, СФО – 9,8%), ранней диагностики (на I-II стадии заболевания) – 46,2% (РФ
– 55,8%, СФО – 53,0%), индекс накопления контингентов – 6,4 (РФ – 6,7, СФО –
6,2). ИП смертности от ПКР в регионе составил 6,86, СП – 4,54 на 100 тыс.
населения (в РФ ИП - 5,80, СП - 3,43 на 100 тыс. населения, в СФО – 6,59 и 4,30
на 100 тыс. населения соответственно) [18,54].
На сегодняшний день помимо неблагополучной онкоэпидемиологической
ситуации по ПКР в ряде регионов РФ существует и ряд важнейших проблем в
лечении данных опухолей. Во-первых, ПКР является биологически агрессивной
6
опухолью с высокой метастатической активностью: более 30% пациентов уже
имеют метастазы на момент первичной постановки диагноза и еще у 30%
больных с локализованным опухолями почек происходит генерализация
заболевания после хирургического лечения [136]. Во-вторых, отсутствуют
стандарты лечения больных диссеминированными формами заболевания. На фоне
высокой хирургической активности при ПКР в 2012 г. в крае - 93,7% (РФ – 89,3%,
СФО – 85,0%), комбинированный метод лечения использовался всего в 6,3%
случаев (РФ – 10,1%, СФО – 15,0%) [18,54]. На сегодняшний день известно, что
возможности хирургического метода на этапе диссеминации опухолевого
процесса крайне ограничены, а эффективность единственного, доступного для
большинства больных ПКР метода системного лечения – неспецифической
иммунотерапии цитокинами, колеблется от 6 до 25% [35,175,198]. В-третьих, нет
единого мнения о необходимости и особенностях проведения динамического
наблюдения за пациентами после получения ими лечения по поводу ПКР [175].
Изучение функционирования иммунной системы при возникновении и
развитии ЗНО представляет огромный интерес поскольку, несмотря на
значительные успехи в изучении молекулярных и генетических аспектов
онкогенеза, в настоящее время нет достаточно ясного представления о роли
противоопухолевого иммунитета, о взаимоотношениях, которые складываются
между
иммунной
системой
хозяина
и
развивающимися
опухолями
[21,22,40,207,436]. В связи с этим, изучение иммунологических параметров при
ПКР и определение возможности их использования для улучшения результатов
лечения и прогнозирования исхода заболевания представляется актуальным
направлением совершенствования онкологической помощи у данной категории
больных.
Другим важным аспектом улучшения результатов лечения ЗНО является
идентификация новых молекулярных маркеров для прогнозирования течения
заболевания, а также оптимизации лечебно-диагностических подходов. С этой
точки зрения представляются интересными данные о новых регуляторах
биологического поведения опухолевых клеток, к которым, в том числе, относят
7
внутриклеточный белок с преимущественной митохондриальной локализацией
TSPO, белок-траснлокатор. Известно участие TSPO в митохондриальноопосредованном
апоптозе,
клеточной
пролиферации,
стероидогенезе,
внутриклеточном транспорте низкомолекулярных метаболитов, иммунном ответе
и
стресс-адаптации
[417,435].
На
экспериментальных
моделях
показана
возможность использования радиоизотопных лигандов TSPO для детекции
опухолей и оценки эффективности экспериментальной противоопухолевой
терапии in vivo при опухолях головного мозга и молочной железы в условиях
позитронно-эмиссионной
томографии
Кроме
[73,335,412].
того,
доказан
синергетический проапоптотический эффект ряда лигандов TSPO при лечении
некоторых ЗНО, что позволило уменьшить дозы противоопухолевых препаратов
и повысить эффективность проводимой терапии [142,282,283]. В настоящее время
установлено нарушение функционирования TSPO при многих злокачественных
новообразованиях: опухоли головного мозга, кожи, молочной и предстательной
железы, легкого, толстого кишечника, щитовидной железы, печени, надпочечника
[112,148,400] однако отсутствуют данные об особенностях экспрессии данного
белка при ПКР.
Таким образом, в Красноярском крае отмечается существенный прирост
заболеваемости, низкие показатели ранней диагностики и высокая смертность от
ПКР. За последние годы, несмотря на высокую хирургическую активность и
использование
довольно
широкого
арсенала
современных
иммунотерапевтических средств, значительных успехов в лечении ПКР добиться
не удалось. Учитывая приведенные данные, разработка комплекса мероприятий,
включающих
оптимизацию
организационных
форм
ранней
диагностики
заболевания, а также поиск новых иммунологических и молекулярных факторов
прогноза,
позволяющих
индивидуализировать
персонифицировать
динамическое
наблюдение
системную
у
терапию
пациентов
с
и
ПКР,
представляется актуальным направлением улучшения результатов лечения
данной категории больных.
8
Цель исследования. Совершенствование организационных форм ранней
диагностики и лечебной тактики у больных почечно-клеточным раком, а также
идентификация иммунологических и молекулярных факторов прогноза исхода
заболевания.
Задачи исследования:
1.
Провести ретроспективный анализ заболеваемости ПКР населения
Красноярского края и рассчитать среднесрочный прогноз показателей.
2.
Оценить медико-демографические и экономические потери населения
Красноярского края вследствие смертности от ПКР.
3.
Разработать и внедрить программу повышения эффективности ранней
диагностики ПКР на основании результатов анализа онкоэпидемиологических
показателей и основных управляемых факторов риска.
4.
Провести анализ непосредственных и отдаленных результатов
лечения у больных диссеминированным ПКР, получавших адъювантную
иммунотерапию в зависимости от клеточной чувствительности к интерферону-2
in vitro.
5.
Изучить иммунологические параметры (показатели клеточного и
гуморального
иммунитета,
активность
НАД(Ф)-зависимых
дегидрогеназ
лимфоцитов периферической крови, клеточную чувствительность к интерферону2 in vitro) и оценить их прогностическую значимость в отношении исхода
заболевания у больных ПКР.
6.
Изучить экспрессию TSPO, функционально связанных с ним белков
(CYP450scc, PRAX-1, ACBD3) и маркера пролиферации Ki-67 в опухолевой и
неизмененной почечной ткани и оценить прогностическую значимость изучаемых
молекулярных показателей в отношении исхода заболевания у больных ПКР.
7.
Разработать на основании иммунологических и молекулярных
факторов прогноза математическую модель выживаемости без прогрессирования
у больных местнораспространенным ПКР.
9
Основные положения, выносимые на защиту:
1.
Онкоэпидемиологическая
ситуация
в
Красноярском
крае
характеризуется ростом показателей заболеваемости ПКР, низким уровнем
активного
выявления
и
ранней
диагностики,
значительными
медико-
демографическими и экономическими потерями, обусловленными смертностью
от данного заболевания. На основании анализа онкоэпидемиологических
показателей и основных управляемых факторов риска развития заболевания
разработана и внедрена программа оптимизации ранней диагностики ПКР.
2.
Комбинированное
лечение,
включающее
адъювантную
иммунотерапию с учетом клеточной чувствительности к интерферону-2 in vitro,
улучшает
непосредственные
прогрессирования
и
результаты
медиану
лечения,
общей
увеличивает
выживаемости
у
время
до
больных
диссеминированным ПКР.
3.
Наиболее информативными иммунологическими и молекулярными
факторами прогноза в отношении прогрессирования заболевания у больных ПКР
являются
дооперационный
послеоперационный
уровень
уровень
активности
активности
фермента
NADPGDH
в
LDH
и
лимфоцитах
периферической крови, отсутствие клеточной чувствительности к интерферону2 in vitro и уровень экспрессии TSPO в опухолевой ткани.
4.
Разработанная на основании иммунологических и молекулярных
факторов прогноза
дискриминантная
модель позволяет определить риск
прогрессирования заболевания у пациентов с местнораспространенным ПКР и
имеет чувствительность – 96,7%, специфичность – 91,6%, диагностическую
точностью – 95,7%.
Научная новизна. Впервые изучены половозрастные, территориальные и
временные особенности заболеваемости ПКР в Красноярском крае. В 2003 – 2012
гг. установлен прирост заболеваемости ПКР в регионе, причем наиболее
выраженный рост показателей отмечался в районах края. ПКР у мужчин
встречался в 1,5-2,0 раза чаще, чем у женщин. Прирост заболеваемости среди
10
мужчин в большей степени выявлен в возрастных группах 45-49 лет и 60-64 года,
среди женщин – в группе 60-64 года. Впервые рассчитан прогноз заболеваемости
ПКР в крае до 2017 г. С учетом выявленных тенденций, прогнозируется рост
показателей заболеваемости ПКР в целом по региону в 1,4 раза, в районах края - в
1,7 раза по сравнению с 2003 г.
Определены медико-демографические и экономические потери края
вследствие смертности от ПКР с помощью метода DALY. Потери DALY в
результате преждевременной смертности населения от ПКР в 2008 – 2012 гг.
оцениваются в 8 136 лет. Наибольшие абсолютные потери DALY у мужчин
приходятся на возрастную группу – 55-59 лет, у женщин – на группу 60-64 года.
Рассчитаны потери валового регионального продукта в Красноярском крае за 5
лет вследствие смертности от ПКР лиц трудоспособного возраста.
Впервые разработана на основании результатов онкоэпидемиологического
исследования и анализа основных управляемых факторов риска программа
оптимизации ранней диагностики ПКР.
Проведен
анализ
непосредственных
и
отдаленных
результатов
комбинированного лечения больных диссеминированными формами ПКР при
различных режимах адъювантной иммунотерапии в зависимости от показателей
клеточной чувствительности к интерферону-2 in vitro (КЧ к IFN-2 in vitro).
Показано увеличение частоты контроля над опухолью (объективные ответы +
стабилизация), времени до прогрессирования и медианы общей выживаемости у
больных диссеминированным ПКР, получавших адъювантную иммунотерапию с
учетом КЧ к IFN-2 in vitro.
Впервые исследованы особенности экспрессии TSPO и функционально
связанных с ним белков (CYP450scc, PRAX-1, ACBD3) в опухолевой ткани у
больных ПКР. Установлено повышение уровня экспрессии и индекса Hscore
TSPO, снижение показателей экспрессии фермента CYP450scc в опухолевой
ткани в сравнении с неизмененной тканью почки. Индекс Hscore TSPOассоциированного белка PRAX-1 был снижен в ткани опухоли.
11
Установлена
иммунитета,
взаимосвязь
активности
параметров
клеточного
НАД(Ф)-зависимых
и
дегидрогеназ
гуморального
лимфоцитов
периферической крови, КЧ к IFN-2 in vitro, показателей экспрессии TSPO и
функционально связанных с ним белков у больных ПКР с основными клиникоморфологическими факторами заболевания.
Впервые
с
помощью
комплексного
анализа
выявлены
наиболее
информативные иммунологические и молекулярные факторы прогноза при ПКР,
ассоциированные с прогрессированием заболевания: снижение в лимфоцитах
крови до операции уровня активности LDH, повышение после операции в
лимфоцитах крови уровня активности NADPGDH, отсутствие после операции КЧ
к IFN-2 in vitro и повышение в опухолевой ткани уровня экспрессии TSPO.
Впервые
разработана
дискриминантная
модель
выживаемости
без
прогрессирования у больных местнораспространенным ПКР на основании
иммунологических и молекулярных факторов прогноза: уровня экспрессии TSPO
в опухолевой ткани, относительного содержания CD19+-лимфоцитов в крови до
операции и CD16+-лимфоцитов после операции, уровней активности G3PDH,
LDH и NADIDH в лимфоцитах крови после операции.
Теоретическая
и
практическая
значимость.
Расширены
фундаментальные представления об изменении внутриклеточных сигнальных
путей и метаболизме трансформированных опухолевых клеток при ПКР на
основании установленных особенностей экспрессии TSPO и функционально
связанных с ним белков. Выявленная взаимосвязь показателей экспрессии TSPO с
основными
клинико-морфологическим
факторами
ПКР
возможность его использования в качестве молекулярной
предполагает
мишени для
оптимизации диагностики и лечения данного заболевания.
Разработана
программа
оптимизации
ранней
диагностики
ПКР
на
основании формирования группы повышенного риска развития заболевания,
включающей женщин 60-64 лет с ожирением и артериальной гипертензией и
курящих мужчин с артериальной гипертензией в возрасте 55-59 лет. Внедрение
12
данной программы позволило увеличить показатели ранней диагностики ПКР (на
I-II стадиях заболевания). Обоснована необходимость внедрения данной
программы в районах Красноярского края.
Определение КЧ к IFN-2 in vitro в послеоперационном периоде у больных
диссеминированным ПКР с благоприятным и промежуточным прогнозом
позволяет
персонифицировать
адъювантную
терапию,
улучшить
непосредственные результаты лечения и увеличить время до прогрессирования и
медиану общей выживаемости.
Исследование уровня экспрессии TSPO в опухолевой ткани, уровня
активности LDH в лимфоцитах крови до операции, уровня активности NADPGDH
в лимфоцитах крови после операции и КЧ к IFN-2 in vitro в послеоперационном
периоде позволяют оценить вероятность прогрессирования заболевания у
больных ПКР.
Созданная на основании иммунологических и молекулярных факторов
прогноза дискриминантная модель выживаемости без прогрессирования у
больных местнораспространенным ПКР имеет чувствительность – 96,7%,
специфичность – 95,7%, диагностическую точность – 95,7%. Разработанная
модель позволяет определить вероятность прогрессирования заболевания у
больных с местнораспространенным ПКР в послеоперационном периоде и
подобрать соответствующую схему динамического наблюдения.
Апробация
работы.
Основные
положения
и
результаты
научных
исследований доложены и обсуждены на XI Российском онкологическом
конгрессе (г. Москва, 2007); III региональной конференции молодых ученых
имени
академика
РАМН
Н.В.
Васильева
«Актуальные
вопросы
экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, 2008); Российской
научно-практической
конференции
с
международным
участием
«Совершенствование онкологической помощи в современных условиях» (г.
Барнаул, 2008); XII Российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 2008); IV
конгрессе Российского общества онкоурологов (г. Москва, 2009); Всероссийской
13
научно-практической
конференции
с
международным
участием
«Дни
иммунологии в Сибири» (г. Красноярск, 2010); V региональной конференции
молодых ученых имени академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы
экспериментальной
и
клинической
онкологии»
(г.
Томск,
2010);
XIII
межрегиональной научно-практической конференции с международным участием
«Актуальные проблемы медицины» (г. Абакан, 2010); IX межрегиональной
научно-практической конференции урологов Сибири с международным участием
«Современные
аспекты
урологии,
онкоурологии» (г.
Красноярск, 2010);
международном симпозиуме «Состояние и перспективы формирования здорового
образа жизни» (г. Красноярск, 2010); межрегиональной научно-практической
конференции «60 лет онкологической службе республики Тыва» (г. Кызыл, 2010);
Всероссийской научно-практической конференции с международным участием
«Актуальные вопросы онкологии» (г. Красноярск, 2010);
VI конгрессе
Российского общества онкоурологов (г. Москва, 2011); межрегиональной научнопрактической конференции «Актуальные вопросы онкологии» (г. Красноярск,
2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным
участием «Научно-практические аспекты модернизации онкологической службы
регионального
уровня»
(г.
Красноярск,
2012);
международной
научно-
практической конференции «Свободные радикалы и антиоксиданты в химии,
биологии и медицине» (г. Новосибирск, 2013); Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием «Научно-практические
аспекты современной онкологии» (г. Красноярск, 2013).
Работа отмечена Государственной премией Красноярского края за высокие
результаты в научных разработках, направленных на социально-экономическое
развитие региона (2012 г.) и явилась победителем конкурса оригинальных
исследований молодых ученых Российского общества онкоурологов (2012 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, из них
15 статей в журналах перечня ВАК.
14
Внедрение
использованы
результатов
при
исследования.
подготовке
Результаты
методических
рекомендаций
исследования
«Состояние
онкологической помощи больным раком почки в Красноярском крае, пути
совершенствования»,
«Организация
ранней
диагностики
злокачественных
новообразований», «Концепция развития онкологической службы Красноярского
края на 2011-2020 годы», «Адъювантная иммунотерапия метастатического рака
почки», предназначенных для врачей, а также интернов и ординаторов,
обучающихся
по
специальности
«онкология».
Материалы
исследования
включены в рабочие программы по специальности «Онкология» для интернов,
ординаторов,
слушателей
системы
дополнительного
профессионального
образования ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого», а также
внедрены
в
практику
в
КГБУЗ
«Красноярский
краевой
клинический
онкологический диспансер», центральной научно-исследовательской лаборатории
ГБОУ
ВПО
«КрасГМУ
им.
проф.
В.Ф.
Войно-Ясенецкого»,
КГБУЗ
«Красноярское краевое патологоанатомическое бюро», ФГБУЗ ФМБА России
«Медико-санитарная часть №42» (г. Зеленогорск), ФГБУЗ ФМБА России
«Клиническая
онкологический
больница
№51»
диспансер»
(г.
(р.
Железногорск),
Хакасия),
ГБУЗ
ГБУЗ
«Клинический
«Республиканский
онкологический диспансер» (р. Тыва), ГБУЗ «Областной онкологический
диспансер» (г. Иркутск).
Личный вклад автора. Автором лично выполнены обзор литературных
данных, планирование диссертационного исследования, набор исходных данных,
статистический анализ и интерпретация результатов исследования, подготовка
научных публикаций, написание диссертации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 340 страницах
машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов,
практических рекомендаций, списка сокращений, списка цитируемой литературы,
4 приложений. Работа иллюстрирована 76 рисунками и 58 таблицами.
15
Библиография включает 444 источника, из которых 62 отечественных и 382
иностранных.
16
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Эпидемиология и факторы риска почечно-клеточного рака
1.1.1. Эпидемиологические аспекты почечно-клеточного рака
ПКР составляет более 90% всех ЗНО почки [397]. В мире ежегодно
диагностируется около 270 тыс. новых случаев ПКР, что соответствует 13 месту в
общей структуре онкологической заболеваемости [140].
Заболеваемость ПКР имеет значительную территориальную вариабельность
и может отличаться в 15-25 раз в различных странах и регионах. Наиболее
высокие показатели заболеваемости ПКР отмечаются в Европе, Северной
Америке, Новой Зеландии и Австралии. Самые низкие показатели заболеваемости
зарегистрированы в странах Африки, Азии, Индии, Китае [140,156,396,397].
Большинство случаев ПКР в мире регистрируется в возрасте старше 40 лет,
пик заболеваемости приходится на 40-69 лет. Женщины и лица с темным цветом
кожи в 3 раза реже страдают данным заболеванием, чем мужчины [137,187,337].
В США ежегодно регистрируется более 58 тыс. новых случаев ПКР и
приблизительно 13 тыс. смертей от данного заболевания, что составляет около 4%
всех случаев впервые диагностированных ЗНО [98,294]. При этом заболеваемость
ПКР у мужчин составляет 5%, а у женщин – 3% в общей структуре
онкологической заболеваемости в США. Показатели смертности от ПКР в
абсолютных цифрах составляют 8 780 – у мужчин и 4 900 – у женщин; 3% и 1,8%
соответственно в общей структуре смертности от онкологических заболеваний
[377].
В странах Евросоюза каждый год диагностируется около 88 тыс. новых
случаев ПКР и более 39 тыс. смертей от него (10-е место среди наиболее
распространенных ЗНО). Cтандартизированные показатели заболеваемости ПКР у
европейцев (27 стран Евросоюза) составили 15,8 на 100 тыс. населения у мужчин
и 7,1 – у женщин. Наиболее высокие показатели заболеваемости ПКР
зарегистрированы в Чешской республике (мужчины – 33,6; женщины – 15,0 на
17
100 тыс. населения), Латвии (мужчины – 26,16; женщины – 13,2 на 100 тыс.
населения) и Литве (мужчины – 24,8; женщины – 11,0 на 100 тыс. населения),
наиболее низкие – у мужчин на Кипре (6,9 на 100 тыс. населения) и у женщин на
Мальте (2,2 на 100 тыс. населения) [156,396].
Несмотря
на
довольно
хорошо
налаженную
систему
регистрации
онкологических заболеваний во многих экономически развитых странах, около
80% мировой популяции живет в регионах, не затронутых данными системами
[140]. Великобритания относится к странам, имеющим историческим наиболее
длительную и хорошо отлаженную систему регистрации онкологических
больных. В данной стране в 2009 году было зарегистрировано 9 286 новых
случаев ПКР (8-е место среди всех онкозаболеваний): 5 706 у мужчин (6-е место)
и 3 580 у женщин (9-е место), соотношение мужчины:женщины - 16:10.
Интенсивные показатели заболеваемости ПКР у мужчин в данной стране
составили около 19,0, у женщин – более 11,0 на 100 тыс. населения. За последние
годы стандартизованные показатели не имеют значительных различий в
заболеваемости мужчин всех четырех стран Королевства, однако они значительно
выше у женщин Уэльса и Шотландии (в сравнении с Англией и Северной
Ирландией). В самой Англии столь явных различий между областями в уровне
заболеваемости ПКР нет. 74% больных ПКР в Великобритании – пациенты в
возрасте старше 60 лет, уровень заболеваемости данной неоплазией повышается с
40 лет, достигая пика у лиц старше 80 лет [96].
В целом, мировые показатели демонстрируют рост заболеваемости ПКР на
2-3% в десятилетие. В течение последних двух-трех десятилетий имеет место
ежегодный прирост частоты возникновения ПКР в странах Европы и Азии
[169,235]. Так, в Великобритании за период с середины 1970-х до 2009 года
заболеваемость увеличилась более чем в 2 раза [96]. В Испании ежегодный
прирост составляет 2,9% у мужчин и 1,4% - у женщин [262]. Исключением
являются Дания, Швеция, Польша, Финляндия и Нидерланды, где отмечается
снижение показателей заболеваемости в последние годы [221,342,397]. Несмотря
на некоторое снижение в США за последнее время общих показателей
18
онкологической
заболеваемости
[99],
отмечается
ежегодный
прирост
заболеваемости ПКР у мужчин на 1,7%, у женщин – на 2,2% [80].
Смертность от ПКР составляет во всем мире около 116 тыс. случаев в год,
при этом у мужчин показатели смертности практически в два раза превышают
этот уровень у женщин. Показатели смертности от ПКР, как и заболеваемости,
наиболее высоки в Северной Америке, Европе, Австралии, Новой Зеландии, в то
время как в странах Азии и Африки эти показатели самые низкие [140,396]. Среди
стран Евросоюза наибольшая смертность от ПКР в Чехии (12,6 на 100 тыс.
населения – у мужчин и 5,3 – у женщин), наименьшая – на Кипре (2,5 на 100 тыс.
населения у мужчин, 1,0 – у женщин). Наибольшая разница в показателях смерти
от ПКР в Эстонии. Так, у мужчин этот показатель12,3 на 100 тыс. населения, у
женщин – только 1,9 [397]. В Великобритании ПКР находится на 10-ом месте у
мужчин и 12-ом у женщин среди всех причин смерти от рака. В 2008 году от ПКР
в данной стране умерло 3 848 больных (2% в структуре смертности от
онкопатологии), при этом 85% смертей приходится на возраст старше 60 лет [96].
В Европе до начала 90-х годов ХХ века наблюдался рост показателей
смертности от ПКР, затем он стал стабилизироваться или снижаться. В
Великобритании смертность от ПКР увеличивалась с начала 1970-х годов до 2008
года (у мужчин с 4,3 до 6,0 и у женщин с 2,1 до 3,1 на 100 тыс. населения),
последние 5 лет показатели стабилизировались [96]. В странах Скандинавского
полуострова снижение смертности наблюдается с 80-х годов пошлого года; во
Франции, Германии, Австрии, Италии – с начала 90-х годов. В то же время в ряде
стран Европы (Греция, Ирландия, Словакия, Хорватия, Эстония) регистрируется
прогрессирующее увеличение показателей смертности от данного заболевания
[396].
Зависимость показателей заболеваемости и смертности при ПКР от расовых
и этнических особенностей наиболее ярко демонстрируют крупномасштабные
исследования, проведенные в США [337,376,377]. Так, показатели заболеваемости
ПКР у американцев распределились в порядке убывания следующим образом:
индейцы / алеуты (29,0 на 100 тыс. населения у мужчин и 16,6 – у женщин);
19
афроамериканцы (23,3 и 12,1 соответственно); европеоидные американцы (21,2 и
11,2); испанцы / латиноамериканцы (19,8 и 11,4); азиаты / тихоокеанские
островитяне (10,1 и 5,1). Аналогичным образом распределились показатели
смертности от ПКР: индейцы / алеуты (8,8 на 100 тыс. населения у мужчин и 4,1 –
у женщин); афроамериканцы (6,0 и 2,6 соответственно); европеоидные
американцы (5,9 и 2,7); испанцы / латиноамериканцы (5,0 и 2,3); азиаты /
тихоокеанские островитяне (2,9 и 1,3).
Как и для большинства ЗНО, показатели выживаемости у больных ПКР
увеличиваются с каждым годом [173,353]. Интересна возрастная зависимость
показателей 5-летней выживаемости, выявленная европейцами: у мужчин от
70,4% в возрастной группе 15-49 лет до 30,7% в возрастной группе 80-99 лет, у
женщин - от 72,4% в возрастной группе 15-49 лет до 29,0% в возрастной группе
80-99 лет [96]. В то же время американские ученые из Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center (МSKCC) при анализе 1720 случаев ПКР существенных различий в
показателях выживаемости в зависимости от возраста не выявили [352].
Показатели 5-летней выживаемости при ПКР в Великобритании за
последние 30 лет увеличились у мужчин с 28,0% до 53,3%, у женщин с 28,0% до
54,8% [96]. В США значительный рост данных показателей отмечается за
последние 50 лет. В 1960-ых годах он составлял 40%, в настоящее время у
«белого» населения США - 71% (92% при локализованном, 64% при местнораспространенном и 11% при диссеминированном ПКР), у афроамериканцев –
68% (86% при локализованном, 57% при местно-распространенном и 12% при
диссеминированном ПКР). Стадии ПКР распределились следующим образом: у
«белых»
американцев
локализованные
стадии
составили
62%,
местно-
распространенный рак – 17%, метастатический – 17%; у чернокожих американцев
локализованные
стадии
диагностированы
в
68%
случаев,
местно-
распространенные – в 12%, диссеминированные – в 17% [377]. Указанная выше
особенность ПКР является подтверждением широко обсуждаемого «парадокса
почечно-клеточного рака», наиболее полно описанного Lipworth L. с соавт. в
статьях с практически аналогичным названием [224,346]. Авторы, изучив
20
эпидемиологические тенденции последних лет, заключились, что практически
идентичные показатели смертности от ПКР у представителей обеих рас
сочетались с более высокими показателями заболеваемости и ежегодным
приростом заболеваемости у афроамериканцев, что говорит о снижении
агрессивности опухоли у чернокожего населения США. Данная гипотеза
подтверждалась более благоприятным распределением локализованных стадий и
лучшими
показателями
выживаемости
при
диссеминированном
ПКР
у
афроамериканцев в сравнении с белокожим населением.
К сожалению, приводимые эпидемиологические литературные данные не
всегда содержат показатели одногодичной летальности у больных ПКР,
являющиеся индикаторами ранней диагностики заболевания. Подобные данные за
последние годы приведены для Англии, где за период с 1971-1975 гг. по 20052009 гг. данный показатель возрос с 45,0% до 71,5% у мужчин и с 45,0% до 71,4%
у женщин [96].
В
отечественной
литературе
приводятся
единичные
исследования,
посвященные изучению эпидемиологии ПКР в г. Москве, г. Санкт-Петербурге, в
Омской
и
Самарской
[2,13,15,30,61]. Однако
областях,
регионе
Сибири
и
Дальнего
Востока
наиболее полные данные, позволяющие
оценить
эпидемиологические особенности данного заболевания в России, дают ежегодные
издания, выпускаемые коллективом авторов МНИОИ им. П.А. Герцена на
основании ежегодных отчетов о состоянии онкологической помощи населению
всех регионов РФ [17,18,53,54]. В то же время необходимо отметить, что в данных
изданиях эпидемиологические показатели по ПКР приводятся только с 2010 года,
т.к. ранее данное заболевание не входило в перечень основных онкологических
нозологий, отражаемых в годовых отчетах о состоянии онкологической помощи
населению.
В 2010 году в РФ было выявлено 516 874 новых случая ЗНО, женщины
составили 54,0%, мужчины - 46,0% [17]. В 2011 году прирост данного показателя
составил 1,1% (522 410 случаев ЗНО) [53], в 2012 году - 0,7% (525 931 случай
ЗНО) [18,54]. Значительных изменений распределения пациентов по полу не
21
отмечалось [53,54].
Значимую
по
удельному
весу
группу
у
мужчин,
формируют
злокачественные опухоли органов мочеполовой системы, составляя 19,9-22,0%
всех ЗНО, при этом на долю ПКР приходится 4,32-4,5%. У женщин ПКР
составляет 3,03-3,1% всех ЗНО. По данным показателям ПКР входит в десятку
ведущих локализаций в общей структуре заболеваемости ЗНО [17,53,54].
У лиц, заболевших в возрасте до 30 лет, ПКР составляет 2,9% [17].
Структура заболеваемости ЗНО мужчин в возрасте 30-59 лет принципиально
отличается от структуры заболеваемости женщин того же возраста. У мужчин
ПКР на 4-ом месте и составляет 6,4% всех ЗНО данной возрастной группы [54].
Абсолютное число мужчин с впервые выявленным диагнозом ПКР с 2000 г.
по 2012 г. возросло с 7 646 до 10 841 человек, женщин - с 5 959 до 8 334 [17,18].
Средний возраст заболевших составил 61,7 года (60,5 – у мужчин, 63,2 – у
женщин) [18].
По динамике прироста заболеваемости за 10 лет ПКР у обоих полов
занимает 2-е место после ЗНО головного мозга и других отделов нервной системы
(у мужчин – 4-е место, у женщин – 3-е место). «Грубый» показатель увеличился с
10,19 на 100 тыс. населения до 13,74, т.е. прирост составил 39,9%, при темпе
ежегодного прироста 3,27% (прирост стандартизированных показателей составил
29,17%, ежегодный – 2,51%) [18].
Пик заболеваемости ПКР приходится на возрастную группу 60-64 года, при
этом резкий рост показателя начинается в промежутке 45-49 лет и значимо
снижается после периода 70-74 года [54].
При сравнительном анализе территориальных особенностей заболеваемости
ПКР в РФ необходимо отметить, что наиболее высокие показатели отмечаются в
Сибирском федеральном округе (СФО) («грубый» показатель – 15,45 на 100 тыс.
населения), наименьшие – в Северо-Кавказском федеральном округе («грубый»
показатель – 7,15 на 100 тыс. населения) при среднем показателе по РФ – 13,74 на
100 тыс. населения [18]. Еще в 2010 году СФО по данному показателю находится
на третьем месте среди других федеральных округов РФ [17]. Среди 12
22
территорий СФО, Красноярский край по показателям заболеваемости ПКР за
период 2010-2012 гг. находится на восьмом месте (13,93 на 100 тыс. населения в
2012 г.) [17,18].
Абсолютное число умерших в РФ от ПКР с 2002 г. до 2012 г. увеличилось:
мужчин с 4 815 до 5 103, женщин с 3 143 до 3 202. «Грубый» показатель
смертности от ПКР возрос с 5,57 до 5,80 на 100 тыс. населения, процент прироста
за 10 лет – 9,32%, ежегодный темп прироста 0,89% (у мужчин 10-летний прирост
11,60%, ежегодный прирост – 1,09%; у женщин 10-летний прирост 6,36%,
ежегодный прирост – 0,61%) [18]. За последние 2 года темпы прироста ПКР
значительно снизились. Так, в 2010 году 10-летний прирост «грубого» показателя
смертности от ПКР у мужчин составлял 21,42%, у женщин – 12,29% [17]. Столь
значимое снижение данного показателя обусловлено не столько улучшением
оказания онкологической помощи пациентам с ПКР, сколько значительным
ростом показателей смертности при других ЗНО за последние годы (опухоли
ЦНС, рак предстательной железы, меланома кожи, рак поджелудочной железы,
колоректальный рак).
За период с 2002 г. по 2012 г. у мужчин отмечается рост стандартизованного
показателя смертности от ПКР на 1,09% в отличие от женщин, у которых
показатель снизился за 10 лет на 7,49% [18].
Показатели смертности от ПКР у обоих полов наибольшие в возрастной
группе 60-64 года. При этом, если у мужчин резкий рост смертности от ПКР
приходится на возрастной промежуток 45-49 лет, то у женщин данный пик менее
выражен и начинается с возрастного промежутка 50-54 года [18,54].
Наиболее высокие показатели смертности от ПКР отмечаются в СФО
(«грубый» показатель – 6,59 на 100 тыс. населения), наименьшие – в СевероКавказском федеральном округе («грубый» показатель – 2,73 на 100 тыс.
населения). Так же как и по показателям заболеваемости, СФО поднялся с
третьего на первое место среди других федеральных округов РФ [18]. Не может
не радовать тот факт, что среди 12 территорий СФО, Красноярский край по
23
показателям смертности за последние 2 года сменил свои лидирующие позиции
на пятое место [17,18].
1.1.2. Факторы риска развития почечно-клеточного рака
Все факторы риска развития ПКР условно можно разделить на три группы:
демографические, связанные с образом жизни (управляемые) и генетические
[397].
Демографические факторы риска (пол, возраст, раса) описаны в разделе
1.1.1. настоящего обзора.
Группа факторов риска, связанных с образом жизни, наиболее интересна,
так как большинство их обратимо или на них можно воздействовать. Вклад
данных факторов в общую структуру наглядно демонстрируют исследования
британских ученых, показавших, что 42% случаев ПКР обусловлены курением и
избыточной массой тела (47% у мужчин и 34% у женщин) [278].
Курение – доказанный Международным агентством исследования рака
(МАИР)
фактор
риска
развития
ПКР
[301,358].
Крупный
мета-анализ,
проведенный в 24 центрах, показал больший риск развития ПКР у когда-либо
куривших пациентов в сравнении с некурящими. Риск развития данного ЗНО
увеличивается пропорционально количеству выкуриваемых в день сигарет. Люди,
выкуривающие более 20 сигарет в день, повышают риск развития у себя ПКР на
60-100% по сравнению с никогда не курившими. Риск развития ПКР уменьшается
только после 10 лет отказа от курения [351].
Избыточная масса тела. Доказана связь увеличения индекса массы тела
(ИМТ) с риском развития ПКР, причем этот риск более выражен у женщин, чем у
мужчин и зависит от степени ожирения. Так, повышение ИМТ на каждые 5
единиц (кг/м2) увеличивает риск развития ПКР на 24% у мужчин и 34% у женщин
[89,91]. Механизм воздействия данного фактора связан с хронической гипоксией,
развитием
инсулинорезистентности
тканей
и
компенсаторной
гиперинсулинемией, изменением эндокринного статуса с гиперпродукцией
адипокинов, эстрогенов, факторов роста, изменением иммунного ответа и
24
метаболизма холестерина, повышенным уровнем перекисного окисления липидов
и окислительного стресса [90,266].
Артериальная гипертензия. Связь артериальной гипертензии (АГ) и
средств, используемых для ее лечения, с развитием ПКР установлена в ряде
крупных
эпидемиологических
исследований
[88,182,357].
Биологический
механизм данной связи до конца не изучен, но вероятнее всего связан с
хронической
почечной
гипоксией,
перекисным
окислением
липидов
и
формированием свободных радикалов [223,373]. Риск ПКР у пациентов с АГ
согласно одним авторам повышается на 60% [182], другая группа исследователей
[357] констатирует повышение риска на 24% у женщин и на 15% у мужчин. До
конца не решен вопрос о роли гипотензивных препаратов в развитии данного
заболевания, однако установлено, что контролируемое АД снижает риск развития
ПКР [182,357].
Физическая активность. Риск развития ПКР обратно пропорционален
физической активности. Вероятно это связано с тем, что физическая активность
снижает массу тела и артериальное давление, уменьшает перекисное окисление
липидов, хроническое воспаление, повышает чувствительность тканей к инсулину
[65,131,288,339].
Лекарственные препараты. Регулярное использование нестероидных
противовоспалительных препаратов в течение 10 лет и более, увеличивает риск
развития ПКР практически втрое [331]. Длительный прием тиазидовых
диуретиков также ассоциирован с повышенным риском развития ПКР [14].
Лучевое воздействие. Гамма-излучение и рентген классифицированы
МАИР как факторы риска ПКР [301]. Как правило, почка подвергается
радиационному воздействию при лучевом лечении рака шейки матки или
забрюшинных метастазов рака яичка. Риск развития ПКР в данных ситуациях
увеличивается на 30% и более [368,369,370].
Кисты почек и гемодиализ. Приобретенная кистозная болезнь почек
развивается, как правило, у пациентов с хроническими почечными заболеваниями
25
на длительном гемодиализе или после пересадки почки и повышает риск развития
ПКР в 3-6 раз [259,350,405].
Желчнокаменная болезнь. Наличие в анамнезе желчнокаменной болезни
повышает риск ПКР на 57%, хотя ранее о роли данного фактора не сообщалось
[179].
Сахарный диабет. Сахарный диабет 2 типа связан с риском развития
нескольких ЗНО, среди которых ПКР. Однако последние исследования указывают
на спорный характер связи развития ПКР с сахарным диабетом 2 типа у
пациентов, имеющих нормальный ИМТ [218].
Хронический гепатит С связан с повышенным риском развития ПКР
[358,359].
Инфекции мочевых путей. Роль инфекций мочевых путей в развитии ПКР
спорна. Американские исследователи подтверждают связь ПКР с наличием в
анамнезе инфекций мочевых путей [180], европейские ученые на основании
анализа более 61 тыс. случаев мочевых инфекций и 25-летнего наблюдения за
данными пациентами такой связи не выявили [361].
Репродуктивные и гормональные факторы. Риск развития ПКР
увеличивается у рожавших женщин, причем напрямую зависит от возраста и
количества родов. Наибольший риск развития ПКР имеют много рожавшие в
молодом возрасте женщины (75% увеличение у женщин с четырьмя родами), что
объясняется гестозами и нагрузкой на почки [219].
Пищевые факторы. Большинство исследований в области изучения
влияния пищевых факторов на развитие ЗНО демонстрируют более или менее
выраженную положительную корреляцию между приемом животного белка и
риском развития ПКР [71,154]. Данные о влиянии на риск развития ПКР
употребления различных жиров противоречивы [441]. В исследовании О.В.
Журкиной употребление женщинами жирной мясной пищи и сахарозаменителей
ассоциировано с высоким риском возникновения ПКР [14]. Наличие фруктов и
овощей в рационе связано со снижением риска развития данного заболевания
[154,161,197], в то время как обладающие антиоксидантными свойствами
26
витамины и микроэлементы сами по себе не демонстрировали подобного эффекта
[441]. Есть только одно исследование, свидетельствующее о возможной роли
генетического полиморфизма гена, кодирующего рецептор витамина D в развитии
ПКР [77]. Небольшие дозы алкоголя (15 г/день) снижают риск развития ПКР на
27%, при этом увеличение дозы не усиливает профилактический эффект алкоголя
[74,75,357]. Данные о влиянии безалкогольных напитков, соков, чая, кофе на риск
развития ПКР противоречивы [441]. Употребление некипяченой водопроводной
воды относится по мнению отечественных исследователей к значимым факторам
риска развития ПКР у мужчин и женщин [14].
Профессиональные факторы. ПКР не относится к заболеваниям,
вызываемым
какими-либо
«типичными»
промышленными
канцерогенами.
Трихлорэтилен, перхлоэтилен, полициклические ароматические углеводороды,
стекловолокно, кирпичная пыль, мышьяк и кадмий, а также порядка 40 других
химических соединений и элементов являются возможными канцерогенными
факторами,
приводящими
к
ПКР
[267,268,301,347].
Данные
подобных
исследований в большинстве случаев не обладают достаточной достоверностью, а
зачастую вовсе являются противоречивыми, что обусловлено трудностями
исторической оценки и наблюдения за работниками указанных производств,
сложностями интерпретации изолированного воздействия на организм человека
различных химических веществ, неоднозначными данными об использовании на
производствах средств индивидуальной защиты и т.п.
Генетические факторы. 4% всех случаев ПКР являются семейными
(наследственными). Данные крупного мета-анализа [152] свидетельствуют об
увеличении риска заболевания в 2-4 раза у родственников больных ПКР первой
линии родства. Наличие в семейном анамнезе рака простаты, меланомы, рака
щитовидной железы, неходжкинской лимфомы, рака мочевого пузыря также
связано с увеличением риска данного заболевания [225].
Исследования последних лет позволили выявить 6 наследственных
синдромов, ассоциированных с ПКР:
1.
синдром von Hippel Lindau (VHL),
27
2.
наследственный папиллярный рак почки / Hereditary papillary renal
carcinoma (HPRC),
3.
синдром Birt-Hogg-Dube (BHD),
4.
наследственный лейомиоматоз и рак почки / Hereditary leiomyomatosis RCC
(HLRCC),
5.
сукцинат-дегидрогеназа ассоциированный семейный рак почки / Succinate
dehydrogenase (SDH)-associated familial cancer,
6.
туберозный склероз (TSC).
Соответственно
этим
синдромам
идентифицированы
гены
предрасположенности к ПКР: VHL, MET, FLCN, FH, SDH, TSC1 и TSC2
[22,113,137,152,287].
Таким образом, ПКР входит в десятку наиболее распространенных
онкологических заболеваний человека. За последние годы в большинстве стран
мира, в т.ч. РФ отмечается рост заболеваемости и снижение показателей
смертности от данного заболевания. В этой связи довольно неблагоприятно
выглядит эпидемиологическая ситуация в Красноярском крае, где на уровне СФО
наш регион по показателям заболеваемости ПКР находится на восьмом месте, а
по смертности входит в пятерку лидеров. Приведенные данные необходимо
учитывать при планировании видов и объемов онкологической помощи
населению, а также при разработке территориальных целевых онкологических
программ.
Всесторонний обзор и анализ приведенных факторов риска развития ПКР,
свидетельствует о необходимости наибольшего внимания к группе факторов,
связанных с образом жизни. С одной стороны, эти факторы определяют риск
развития не только ПКР, но и большинства наиболее распространенных
онкологических
заболеваний,
с
другой
-
они
наиболее
посредством мер первичной и вторичной профилактики.
предотвратимы
28
1.2. Факторы прогноза при почечно-клеточном раке
ПКР является наиболее распространенным ЗНО почек с агрессивным
течением
и
зачастую
фатальным
исходом.
Существует
несколько
гистологических типов этой гетерогенной опухоли, которые ассоциированы с
различными молекулярными изменениями и клиническим течением [122,307]. В
настоящее время известно, что L.
На данный момент не существует единой классификации факторов прогноза
ПКР, поэтому их условно можно разделить на несколько групп: анатомические,
гистологические,
клинико-лабораторные,
молекулярно-генетические
и
интегрированные системы прогноза [49,175,348].
1.2.1. Анатомические факторы прогноза
К анатомическим факторам прогноза относят размеры опухоли, инвазию в
капсулу почки, опухолевый тромбоз почечной и нижней полой вен, инвазию в
паранефральную клетчатку и надпочечник, вовлечение в опухолевый процесс
лимфатических узлов, отдаленные метастазы [214,423]. Данные факторы
объединены единой системой стадирования ПКР – классификацией TNM.
Несмотря на то, что система стадирования TNM является общепризнанной во
всем мире, результаты множества исследований демонстрируют несоответствие
ряда показателей стадиям опухолевого процесса в классификациях 1997 года (5-ое
издание TNM), 2002 года (6- издание TNM) и 2009 года (7-ое издание TNM)
[215,256,341,408].
К указанным недостаткам относят несоответствие показателей 5- и 10летней
опухолеспецифической
выживаемости
последовательности
стадий
опухолевого процесса в TNM. В связи с этим в классификации 2002 года
произошло выделение подстадий T1а (5-летняя выживаемость – 95,3%, 10-летняя
– 91,4%) и T1b (5-летняя выживаемость – 91,4%, 10-летняя – 83,4%) [252]. В
настоящее время это разделение прошло валидацию в ряде крупных европейских
исследований и сохранилось в классификации 2009 года [333,192].
29
Деление опухолей Т2 на подстадии произошло только в классификации
TNM 7-го пересмотра (2009) [215], однако до сих пор вызывает у исследователей
ряд вопросов. Так, в данной версии классификации показатели 1-, 3-, и 5-летней
выживаемости у больных T2b стадии, рассчитанной по методу Каплана-Мейера,
были значительно меньше, чем при T3a. При многофакторном анализе было также
отмечено несоответствие показателей выживаемости между T2b и T3a, а именно
риск смерти от ПКР при T2b был значительно выше, чем при T3a [210].
Распространение опухоли почки за пределы фасции Героты уменьшает
показатели выживаемости на 27%, наличие опухолевого тромбоза почечной и
нижней полой вены (НПВ) – на 40% [338]. Начиная с 6-ой версии классификации
TNM (2002) опухоли с инвазией в паранефральную жировую клетчатку и
клетчатку почечного синуса относили к стадии Т3а. Однако включать эти
опухоли в единую группу рТ3а не целесообразно, так как прогноз при инвазии в
почечный синус значительно хуже, чем при инвазии в паранефральную клетчатку
[201,279].
Инвазия в надпочечник является крайне неблагоприятным прогностическим
признаком
(средняя
продолжительность
жизни
–
12,5
мес.,
5-летняя
выживаемость – 0%) [374,414]. В связи с этим в последней версии классификации
TNM эти опухоли относят к градации Т4 [215], а японские исследователи
(Takayama T. et al., 2011) обсуждают необходимость отнесения этого поражения к
категории M1 [375].
В отношении венозной инвазии при ПКР в последней версии TNM
опухолевый тромбоз почечной вены отнесен к подстадии Т3а, опухолевая инвазия
НПВ до уровня диафрагмы - Т3b, распространение опухоли на НПВ выше уровня
диафрагмы или инвазия в стенку НПВ - Т3с [215]. Однако данные, полученные в
13
крупнейших
европейских
медицинских
центрах, свидетельствуют
об
отсутствии существенного влияния уровня опухолевого тромбоза НПВ на
показатели выживаемости у больных ПКР, что требует в будущем пересмотра
системы TNM в отношении подстадий T3b и T3c [327].
30
Метастатическое поражение лимфоузлов у больных ПКР ассоциировано с
плохим прогнозом (5-летняя выживаемость даже при поражении одного
лимфоузла не превышает 35%) [151]. Существующий же до настоящего времени
подход деления пациентов на группы N1-N2 в зависимости от количества
пораженных лимфоузлов не коррелирует с прогнозом [340].
Наличие
отдаленных
метастазов
при
ПКР
является
важнейшим
неблагоприятным предиктором прогноза (5-летняя выживаемость не превышает
10%) [428].
В целом, проведенная сравнительная оценка прогностической значимости
классификации TNM 7-го пересмотра (2009) в сравнении с классификацией TNM
6-го пересмотра (2002) для основных гистотипов ПКР (светлоклеточного и
папиллярного) [117], а также показателей общей, безметастатической и
опухолеспецифической выживаемости [299] существенных различий не выявила.
1.2.2. Гистологические факторы прогноза
К гистологическим факторам прогноза при ПКР относят: гистологический
вариант опухоли, градацию степени злокачественности по S.A. Fuhrman, признаки
дифференцировки саркоматоидного характера, размер опухоли, количество
некрозов, микроваскулярную и лимфатическую инвазию, инфильтрацию стромы
опухоли и др.
Впервые ПКР описал в 1883 году P.A. Grawitz как «struma aberrata
lipomatodes» [172]. За 130-летнюю историю последующего изучения этих
опухолей генез их до конца не установлен. В настоящее время термином
«почечно-клеточный рак» обозначают группу злокачественных эпителиальных
опухолей, паренхима которых полностью или частично дифференцируется в
направлении тубулярного эпителия органа, при этом в большинстве случаев с
гетерогенной дифференцировкой элементов нефрона [38,256]. Многочисленные
иммуногистохимические,
цито-
и
молекулярно-генетические
исследования
последних лет значительно изменили подходы к классификации ПКР. В 1997 году
была пересмотрена Международная гистологическая классификация почечно-
31
клеточных опухолей (ВОЗ, 1981) и предложена Гейдельбергская классификация,
включающая данные о частоте, гистогенезе и цито- и молекулярно-генетических
изменениях при опухолях почки [47,256]. В настоящее время общепризнанной
для почечно-клеточных опухолей является классификация ВОЗ (2004) [442].
Согласно данной классификации в клинической практике наиболее часто
встречаются 3 варианта ПКР: светлоклеточный (70-80% случаев), папиллярный
(10-15%) и хромофобный (4-5%).
Светлоклеточный ПКР – это злокачественная опухоль почки, состоящая из
клеток с прозрачной или эозинофильной цитоплазмой в тонкой сосудистой сети.
Опухоль обычно солитарная, локализуется преимущественно в корковом слое
почки. Мультицентричное и/или билатеральное поражение почек встречается
менее чем в 5% случаев. Золотисто-желтый цвет данных опухолей определяется
находящимися в клетках в большом количестве липидами, холестерином,
фосфолипидами и нейтральными жирами. При данном гистологическом варианте
часто встречаются кисты, некроз, кровоизлияния и кальцификация. Большинство
опухолей имеют слабовыраженную или умеренную лимфоцитарную или
нейтрофильную инфильтрацию. Инвазия в паранефральную клетчатку или
почечный синус встречается в 45% случаев. Размер опухоли не определяет
степень ее дифференцировки, однако ассоциирован с частотой возникновения
метастазов. Метастазирование чаще всего происходит гематогенно через систему
НПВ в легкие, возможно также и лимфогенное и ретроградное метастазирование.
Прогноз при данном гистологическом варианте ПКР наиболее четко связан со
стадией опухоли TNM и степенью гистологической злокачественности по S.A.
Fuhrman. Саркоматоидная трансформация опухоли, встречающаяся в 5% случаев,
ассоциирована с крайне неблагоприятным прогнозом: продолжительность жизни
большинства пациентов не превышает 12 месяцев. Мутации гена VHL описаны в
34-56%, метилирование ДНК - в 19% случаев при данном гистологическом
варианте
ПКР
[76,94,442].
В
последнее
время
появились
данные
о
прогностической роли молекулярных подтипов ccA и ccB светлоклеточного ПКР,
различающихся в зависимости от экспрессии HIF-1α и HIF-2α [385].
32
Папиллярный ПКР – злокачественная опухоль почечной паренхимы с
папиллярными или тубулопапиллярными структурами. Для данной группы
опухолей характерны кровоизлияния, некрозы, кистозная дегенерация и наличие в
большинстве
случаев
псевдокапсулы,
ограничивающей
опухоль
[442].
Мультифокальные формы заболевания встречается в 45% случаев [356], нередки
случаи билатерального поражения [442]. Вопрос о причинах мультифокального
поражения и клональности опухолевого роста при данном гистотипе до сих пор
не
решен.
Возможно,
мультифокальность
обусловлена
внутрипочечными
метастазами, а моноклональность исходно характерна для всех компонентов
опухоли [110,251]. Папиллярный ПКР имеет 2 морфологических подтипа. При 1
типе сосочки покрыты мелкими клетками со скудной базофильной цитоплазмой,
расположенными в один слой на базальной мембране. Ядра в этих клетках
мелкие, овоидные с плохо различимыми ядрышками. 2 тип папиллярного ПКР
характеризуется более крупными клетками с эозинофильной цитоплазмой, ядра
крупные, округлые с хорошо дифференцируемыми ядрышками. Часто можно
обнаружить псевдомногослойные ядра. Мультифокальное поражение почки
встречается
преимущественно
при
1
типе
опухолей,
саркоматоидная
дедифференцировка возможна при обоих типах в 5% случаев. При 1 типе
папиллярного ПКР прогноз более благоприятный, т.к. чаще встречаются
локализованные стадии заболевания и более высокая степень гистологической
злокачественности по S.A. Fuhrman данных опухолей, чем при 2 типе
[24,64,128,247,442]. Прогностическое значение стадирования папиллярного ПКР
по системе TNM
спорно
[252]. Гематогенные метастазы локализуются
преимущественно в легких и печени, лимфогенное метастазирование встречается
в 6,1% случаев при 1 типе и 3,2% при 2 типе папиллярного ПКР [203,410].
Хромофобный ПКР характеризуется большими полигональными клетками с
прозрачной
цитоплазмой
и
хорошо
дифференцируемыми
клеточными
мембранами. Описанные крупные клетки обычно чередуются с более мелкими,
имеющими
небольшими
зернистую
эозинофильную
ядрышками
и
цитоплазму;
перинуклеарным
ядра
ореолом.
сморщенные
с
Отличительным
33
диагностическим признаком хромофобного ПКР до сих пор считается диффузное
окрашивание цитоплазмы коллоидным железом (по Хейлу) и альциановым синим.
В практике могут возникнуть сложности при дифференциальной диагностике
этого варианта ПКР с онкоцитомой [256,442]. Венозная инвазия обнаруживается в
4-5% случаев, инвазия в паранефральную клетчатку – в 10%, отдаленные
метастазы преимущественно в печень и легкие диагностируются у 6-7%
пациентов [105,106,442]. Прогноз значительно ухудшается при появлении очагов
саркоматоидной дифференцировки [442].
Рак из собирательных протоков Беллини – редкая форма ПКР (описано
около 200 случаев), характеризующаяся поражением протоков мозгового
вещества с распространением опухоли на почечный синус и в корковое вещество
почки. Прогноз неблагоприятный: на момент первичной постановки диагноза у
44% пациентов имеются метастазы в лимфоузлы, у 32% - отдаленные метастазы в
легкие, печень, кости [114,115,442].
Мультилокулярный светлоклеточный ПКР – опухоль, состоящая из
многочисленных кист и перегородок, содержащих среди фиброзных волокон
клетки высокодифференцированного светлоклеточного рака. Встречается в 3,5%
случаев ПКР. Кисты обычно различных размеров, заполнены серозным или
геморрагическим содержимым, отделены от паренхимы почки фиброзной
капсулой. Не метастазирует [254,388,442].
Медуллярный ПКР – в мировой литературе описано около 50 случаев
данного рака. Поражает преимущественно молодых людей в возрасте 10-40 лет,
гетерозиготных по серповидно-клеточной анемии. Опухоль произрастает из
мозгового вещества почки и рассматривается как наиболее агрессивный вариант
карциномы Беллини. У 95% пациентов на момент обращения уже имеются
отдаленные метастазы [354,355,442].
Рак,
ассоциированный
с
транслокацией
Xp11
–
редкие
опухоли,
поражающие преимущественно детей и молодых людей. Возникновение
заболевания связано с фактором транскрипции гена TFE3, локализованного в
34
хромосоме Xp11.2. Диагностируется только с помощью генетических методов,
поэтому данные об этих опухолях и прогнозе только накапливаются [383,442].
ПКР, ассоциированный с нейробластомой – описано 50 случаев данного
заболевания у детей и молодых людей (2-35 лет), перенесших нейробластому в
первые два года жизни. Гистологически опухоль обычно представлена солидными
или тубулярными структурами, клетки с обильной эозинофильной цитоплазмой.
Описаны метастазы при данных опухолях в печень, лимфатические узлы,
щитовидную железу, надпочечники, кости. Прогноз напрямую зависит от стадии
и степени дифференцировки опухоли [349,442].
Муцинозный
тубулярный
низкодифференцированные
новообразования
структурами.
с
и
веретено-клеточный
полиморфные
тубулярными
Микроскопически
почечные
муцинозными
представлены
и
рак
-
эпителиальные
веретено-клеточными
небольшими
удлиненными
канальцами, разделенными бледной муцинозной стромой. Параллельно идущие
трубчатые массивы часто имеют веретенообразную форму и напоминают
лейомиому или саркому. Прогноз преимущественно благоприятный, описаны
единичные случаи метастазирования [382,442].
Неклассифицированный
ПКР
составляет
4-7%
всех
эпителиальных
опухолей почек. Это сборная группа опухолей, включающая новообразования,
которые не могут быть отнесены ни к одному из существующих в классификации
типов
ПКР;
опухоли,
вызывающие
затруднение
в
дифференциальной
диагностике; рак высокой степени злокачественности или с выраженным
саркоматоидным компонентом, в котором эпителиальные элементы не могут быть
классифицированы [256,442].
Саркоматоидный ПКР в классификации ВОЗ (2004) не рассматривается как
самостоятельный вариант, однако наличие саркоматоидного компонента является
крайне неблагоприятным прогностическим признаком [24,366,420].
Таким образом, прогностическая значимость различных гистологических
вариантов ПКР до конца не ясна, что связано с большим количеством новых
вариантов; наличием в одной опухоли признаков различных гистотипов;
35
трудностями дифференциальной диагностики; неоднозначностью интерпретации
других
факторов
прогноза
(стадия
TNM,
степень
гистологической
злокачественности и др.) [34,175]. В исследовании B. Ljungberga et al. [316]
показано, что прогноз при папиллярном ПКР благоприятнее, чем при
светлоклеточном. Аналогичны результаты исследования, проведенного Cheville
J.C. et al. [119], демонстрирующего менее благоприятный прогноз у больных со
светлоклеточным вариантом (показатель 5-летней выживаемости - 68,9%) по
сравнению с папиллярным (87,4%) и хромофобным (86,7%). При этом авторами
установлено сохранение прогностической значимости гистотипа вне зависимости
от стадии заболевания и степени ядерной дифференцировки. В целом, можно
констатировать, что прогноз ухудшается в ряду: папиллярный – хромофобный –
светлоклеточный - рак из протоков Беллини [245,316,321], однако не все
исследователи придерживаются подобного мнения. Patard J.J. et al. [321] провел
большое многоцентровое исследование, включавшее 4063 больных ПКР из 8
международных центров. Установлено, что наиболее благоприятный прогноз у
пациентов с хромофобным вариантом ПКР по сравнению с папиллярным и
светлоклеточным.
Однако
эти
различия
нивелируются
при
проведении
многофакторного анализа, включающего стадию заболевания по системе TNM и
степень гистологической злокачественности. Schrader A.J. et al. не выявили
значимых различий в прогнозе между хромофобным и папиллярным вариантами
ПКР [190]. Lee W.K. et al. [105] утверждают, что прогноз хромофобного ПКР не
отличается от прогноза при светлоклеточном.
Учитывая важное прогностическое значение гистологического варианта при
ПКР, а также трудности дифференциальной диагностики между гистотипами в
практике
довольно
часто
используют
иммуногистохимическое
(ИГХ)
исследование с различными антителами для уточнения гистогенеза опухолей
почки. В этом направлении является передовой технология «Kidney Cancer
Test™»,
разработанная
компанией
«Rosetta
Genomics».
Это
методика,
позволяющая дифференцировать 4 основных гистологических типа первичных
опухолей почек: онкоцитому, светлоклеточный, папиллярный и хромофобный
36
ПКР. Для исследования используется опухолевая ткань почки, полученная при
биопсии, резекции или нефрэктомии. Тест обладает высокой чувствительностью
(до 95%), что обусловлено методикой, положенной в его основу - оценка уровня
экспрессии микроРНК в образцах ткани [126].
Гистологическая степень злокачественности (СГЗ) по S.A. Fuhrman et al.
[162] является важнейшим прогностическим фактором ПКР. В основу данной
градации ПКР положены морфофункциональные критерии состояния ядер
опухолевых клеток: размер и форма, хроматиновый узор, наличие ядрышек. В
последние годы была предложена упрощенная 2-х и 3-х уровневая система СГЗ,
сохраняющая свое прогностическое значение по мнению ряда авторов [70,302].
Кроме того, СГЗ по S.A. Fuhrman была разработана для светлоклеточного
ПКР, прогностическое значение ее для других гистологических типов по мнению
одних авторов [276,356] спорно, по мнению других [265,442] – сопоставимо.
В настоящее время установлена прогностическая значимость системы СГЗ в
отношении стадии заболевания и показателей выживаемости у больных ПКР
[38,44,47,256,356,442]. Ряд исследователей [116,270,325] указывают на очень
высокие показатели 5-летней выживаемости больных ПКР при I СГЗ - 96-100% и
при IV СГЗ - 55%-66%. По сообщению большинства авторов 5-летняя
выживаемость пациентов при опухолях с I степенью ядерной дифференцировки
колебалась от 76% до 89%, с IV степенью – от 6 до 29% [138,171,191,310,320,324].
Другим ярким примером, служат показатели 5-летней опухолеспецифической
выживаемости при самых небольших опухолях почки, относящихся к T1а: 96,8%
при 1-2 степенях и 67,8% при 3-4 [315].
Кроме того, за 30 лет существования системы СГЗ, выявлены определенные
недостатки данной классификации. Во-первых, необходимо определиться, какой
размер ядер учитывать: средний или максимальный? Во-вторых, если речь идет о
среднем размере ядер, то какое количество их должно быть измерено для
достоверного результата? В-третьих, вследствие обработки операционного
материала происходит ядерно-цитоплазматическая ретракция от 10% до 70% в
зависимости от техники и качества фиксации ткани перед исследованием
37
[55,59,62]. Поэтому возможны ситуации, когда средний размер ядер при
светлоклеточном ПКР для опухолей 1 степени не превышает 7 мкм, а 2 степени –
8 мкм [59]. В-четвертых, 15-53% опухолей имеют признаки нескольких степеней
злокачественности [162,200,265]. В связи с этим вопрос о количестве участков
опухоли, необходимых для достоверного определения степени злокачественности
до сих пор не решен.
Размер опухоли включен рядом исследователей в число факторов прогноза
ПКР. Одни авторы [94] считают пограничным размер опухоли 4 см, другие [309] –
7 см. Однако, на сегодняшний день в большинстве случаев, он не рассматривается
как независимый фактор прогноза [34,97].
Гистологические опухолевые некрозы при ПКР встречаются в 31,2 - 63,8%
случаев [220,314,421]. Точный механизм развития некрозов до сих пор не
известен, однако роль иммунного ответа неоспорима, что подтверждается прямой
зависимостью между выраженностью инфильтрации опухоли лимфоцитами и
степенью некроза [314]. Важная роль опухолевых некрозов как статистически
значимого и даже независимого предиктора 5-летней опухолеспецифической
выживаемости показана в ряде исследований [24,150,174,220], что позволило
включить данную категорию в ряд лучших прогностических моделей течения
ПКР. Зависимость наличия и степени некрозов от гистотипа ПКР определена в
крупном Австрийском исследовании, включавшем более 2300 больных ПКР
[178]. В нем доказана роль некрозов в опухоли, как независимого предиктора
развития метастазов при светлоклеточном ПКР; данные при папиллярном
варианте опухоли были противоречивы. Ясность в этот вопрос внесли результаты
другого исследования тех же авторов, свидетельствующего о том, что наличие и
степень
некроза
опухоли
являются
независимыми
предикторами
при
папиллярном ПКР 1 типа, но не играют такой роли при 2 типе. Таким образом,
противоречивость
данных
первого
исследования
можно
объяснить
гетерогенностью группы папиллярных опухолей почки [300].
ПКР
является
одной
из
наиболее
обильно
кровоснабжаемых
злокачественных опухолей, в связи с этим не удивительно, что микроскопическая
38
венозная инвазия (МВИ) встречается в 5,6 – 45% случаев заболевания
[318,322,323,329]. Высокая вариабельность уровня МВИ в этих исследованиях
обусловлена их различным дизайном: по объему выборки, по стадиям
заболевания и гистотипам включаемых пациентов. В связи с этим, акцент сделан
на наиболее крупные и хорошо спланированные исследования. Так, Cho H.J et al.
доказал по результатам однофакторного анализа, что МВИ является предиктором
безрецидивной выживаемости у больных ПКР [318]. Аналогичны результаты
одного из последних крупных исследований, свидетельствующих о корреляции
МВИ с возрастом пациента, общим состоянием, диаметром опухоли, стадией по
TNM, СГЗ, поражением лимфатических узлов и наличием отдаленных метастазов.
Важно отметить, что МВИ в этом коррелировала с выживаемостью только при
однофакторном анализе, при многофакторном – такой зависимости выявлено не
было [323]. В то же время другие исследования [322,329] демонстрируют
прогностическую
значимость
МВИ
для
опухолеспецифической
и
безметастатической выживаемости при многофакторном анализе, включающем
возраст пациента, размер опухоли, СГЗ и инвазию в капсулу. Таким образом, до
настоящего времени прогностическая значимость МВИ окончательно не
определена.
Микроскопическая лимфатическая инвазия – прогностический фактор
метастатического
поражения
лимфоузлов
и
выживаемости
при
ПКР.
Многофакторный регрессионный анализ, включавший размер образования,
гистотип опухоли, СГЗ по S.A Fuhrman, венозную и лимфатическую инвазию,
стадию TNM показал, что единственным независимым предиктором развития
метастазов в лимфоузлах является только микроскопическая лимфатическая
инвазия [378]. Практически аналогичные результаты получены при других
исследованиях [84,440], однако учитывая, что микроскопическая лимфатическая
инвазия встречается в 1-6,2% всех случаев ПКР, этот гистологический признак
имеет ограниченное клиническое значение.
Влияние инфильтрации стромы опухоли различными клетками иммунной
системы на течение заболевания являлось предметом обсуждения на протяжении
39
нескольких десятилетий. С одной стороны, большое количество исследований
показало,
что
инфильтрирующие
строму
иммунные
клетки
оказывают
цитотоксическое действие на опухоль, уменьшают ее размеры, а также улучшают
прогноз заболевания. С другой стороны, избыточная инфильтрация иммунными
клетками может способствовать инвазии опухоли и метастазированию [109,424].
В отличие от большинства других солидных опухолей для ПКР характерна
инфильтрация стромы опухоли CD8+Т-лимфоцитами и нейтрофилами, при этом
выраженная плотность инфильтрации является предиктором низких показателей
5-летней выживаемости [206]. В отношении макрофагальной инфильтрации ткани
ПКР
выявлена
зависимость
от
степени
дифференцировки:
высокодифференцированные опухоли имели меньшую плотность инфильтрации,
чем низкодифференцированные. При этом в низкодифференцированных опухолях
отмечался более высокий уровень некрозов и плотность активных макрофагов,
что имело прогностическое значение [145,160].
1.2.3. Клинико-лабораторные факторы прогноза
К клинико-лабораторным факторам прогноза относят: пол, возраст, общее
состояние пациента (ECOG-PS / Karnofsky-PS), время до постановки диагноза
[175,303], время от момента диагностики до начала лечения [49,311], быстрое
появление метастазов и количество метастатических очагов [306,311], отсутствие
клиники / случайное обнаружение опухоли [293], отсутствие в анамнезе
нефрэктомии [49], местные симптомы [277,303], потерю веса (более 10%) [95],
тромбоцитоз [330], повышение количества нейтрофилов периферической крови
[305,306], анемию и эритроцитоз [277,311], повышенную СОЭ [139], повышение
уровня кальция в сыворотке крови [107,311], повышение уровня щелочной
фосфатазы и лактатдегидрогеназы [107,306,311], изменение биохимических
показателей крови (гипоальбуминемия, повышение уровня гаптоглобулина,
ферритина, С-реактивного белка) [49] и т.д.
40
1.2.4. Молекулярно-генетические факторы прогноза
Поиск и изучение молекулярно-генетических маркеров ПКР является в
настоящее
время
существующих
наиболее
прогностических
перспективным
систем
и
направлением
понимания
улучшения
патогенетических
механизмов развития заболевания.
Ген VHL первоначально описан как опухолевый ген-супрессор короткого
плеча 3 хромосомы, приводящий к дефициту изоформ белка pVHL19 и pVHL30.
Его отсутствие при наследственном синдроме VHL (биаллельная инактивация
гена в результате наследственной герминальной мутации) приводит к развитию
ангиом сетчатки, гемангиобластом ЦНС, опухолей поджелудочной железы,
феохромоцитомы и мультицентричного билатерального светлоклеточного ПКР.
Инактивация гена VHL происходит практически во всех случаях наследственного
VHL синдрома и в 70% при спорадическом светлоклеточном ПКР. Нарушение
выработки белков VHL приводит к ослаблению деградации HIF 1-, который
накапливается даже в нормальных (не гипоксических) условиях. Другие
механизмы функционирования гена VHL включают регуляцию клеточного цикла
через р53 и перемещение внеклеточного матрикса. Инактивация гена VHL,
происходящая за счет мутации или гиперметилирования промотерной области,
является предиктором повышения безметастатической выживаемости и снижения
смертности у больных с I-III стадией светлоклеточного ПКР [438]. Однако не все
исследователи отмечают влияние мутации гена VHL на показатели выживаемости
[437]. Гораздо интереснее с клинической точки зрения тот факт, что 60% больных
метастатическим ПКР имеют мутацию гена VHL и 48% из них объективно
отвечают на таргетную терапию в сравнении с 35% у больных, не имеющих
мутации или гиперметилирования гена VHL [108]. Однако, включение гена VHL в
качестве самостоятельного критерия в существующие прогностические модели,
не увеличивает их точности [303].
Фактор, индуцированный гипоксией (HIF) накапливается в клетке либо в
условиях гипоксии, либо при инактивации гена VHL (рис. 1). В нормальной
почечной ткани HIF-1 не экспрессируется. Повышенная экспрессия HIF
41
определяется в 75% случаев светлоклеточного ПКР и 38% - несветлоклеточного
(хромофобного и папиллярного). Кроме того, высокий уровень экспрессии HIF
ассоциирован с благоприятным прогнозом у больных светлоклеточным ПКР, но
не имеет прогностического значения при других гистотипах [121,399]. Мнение о
благоприятной
прогностической
роли
повышенной
экспрессии
HIF
в
светлоклеточных опухолях разделяется не всеми авторами [183], поэтому
необходимо дальнейшее изучение прогностической и патогенетической роли
данного фактора при ПКР.
Сосудисто-эндотелиальный
фактор
роста
(VEGF)
–
это
димерный
гликопротеин, влияющий на ангиогенез в нормальной и опухолевой ткани. В
светлоклеточных опухолях гиперэкспрессия VEGF обусловлена накоплением HIF
и непосредственно коррелирует с уровнем инактивации гена VHL [157,432].
Установлены различия в уровнях экспрессии VEGF при разных гистотипах ПКР,
однако прогностическая роль данного фактора при ПКР не доказана [303,425].
Карбоангидраза
IX
(СА
IX)
является
HIF-1-регулируемым
трансмембранным белком, ассоциированным с опухолевым ростом, агрессивным
опухолевым фенотипом и неблагоприятным прогнозом в отношении большого
количества опухолей. СА IX участвует в регуляции вне- и внутриклеточного
уровня рН в ответ на гипоксию опухоли и последующий анаэробный метаболизм.
Гиперэкспрессия СА IX отмечается при ПКР в 80% случаев и в 90% при
светлоклеточном варианте [328,362]. Интересно отметить, что высокий уровень
экспрессии СА IX связан с благоприятным прогнозом при локализованном и
метастатическом ПКР, а низкий – расценивается как независимый предиктор
неблагоприятного
прогноза
при
диссеминированной
форме
заболевания
[102,103,229].
Мишень рапамицина млекопитающих (mTOR) – основа молекулярного
каскада PI3K/Akt/mTOR, вызывающего дизрегуляцию клеточного роста, а также
контролирующего ряд клеточных функций и ангиогенез. Активация данного пути
коррелирует с агрессивным течением опухоли и неблагоприятным прогнозом при
ПКР [264,273].
42
Рибосомальный протеин S6 (pS6) – эффектор mTOR, обладает киназной
активностью, влияет на трансляцию мРНК, тем самым регулируя анаболические и
катаболические процессы в клетке в ответ на различные сигналы окружающей
среды. Сигнальная ось mTOR-pS6 принимает участие в метаболизме глюкозы,
определяет чувствительность к инсулину, регулирует энергетический баланс
клетки и т.д. [232,303]. PS6 гиперэкспрессируется при светлоклеточном ПКР и
является
предиктором
выживаемости
у
больных
локализованными
и
метастатическими формами ПКР [312]. Кроме того, по уровню экспрессии
данного белка можно прогнозировать эффективность различных доз ингибиторов
mTOR у больных метастатическим ПКР [297].
Протеинкиназа В (pAkt / PKB) – важнейшее звено сигнального пути
PI3K/Akt/mTOR, регулирует рост клеток и пролиферацию, отвечает за процессы
фосфорилирования большого количества субстратов в цитоплазме и ядре
[101,295]. Прогностическое значение при ПКР имеет уровень цитоплазматической
экспрессии pAkt: высокий уровень при локализованной и низкий при
метастатической форме заболевания связаны с благоприятным течением
опухолевого процесса [312].
PTEN (гомолог фосфотазы и тензина) – опухолевый белок-супрессор,
кодируемый геном PTEN, участвует в регуляции клеточного цикла и апоптоза.
PTEN
участвует
в
регуляции
сигнального
пути
PI3K/Akt/mTOR
через
фосфорилирование PI3K (рис.1) [181,196]. Снижение уровня экспрессии PTEN
является
плохим
прогностическим
признаком
при
метастатическом
светлоклеточном ПКР [312].
Р53 – опухолевый супрессор, являющийся важнейшим регулятором
клеточного роста и пролиферации. При связывании Р53 с ДНК активируется
выработка белка Р21. Данный белок связывается с cdk2 (белок, стимулирующий
пролиферацию клеток), клеточный цикл нарушается, и, деление клеток
прекращается [345,202]. Гиперэкспрессия Р53 отмечается в 70% случаев
папиллярного ПКР, в 27% - при хромофобном ПКР и в 12% - при
светлоклеточном [430].
43
Матриксные металлопротеиназы (ММР) – семейство цинк-зависимых
протеаз,
участвующих
в
расщеплении
компонентов
экстрацеллюлярного
матрикса. Через указанный механизм ММР влияют на инвазивный рост опухоли,
прогрессирование и метастазирование, а также анигиогенез. Для ПКР характерна
гиперэкспрессия ММР-2 и ММР-9, причем уровень экспрессии напрямую зависит
от стадии TNM и агрессивности течения ПКР [149,195,238].
Survivin (сурвивин) – ингибитор апоптоза. Нарушение регуляции апоптоза
является отличительной чертой канцерогенеза человека, способствующей
приобретению опухолевой клеткой ряда агрессивных признаков, таких как потеря
генов опухолевых супрессоров, активация ангиогенеза и иммортализация.
Сурвивин – ингибитор апоптоза, который регулирует уровень митозов, изменяет
экспрессию генов, ассоциированных с инвазивной активностью опухоли, в т.ч.
активностью проапоптотической каспазы-9 (рис.1) [194,390]. По данным одного
из
последних
исследований
[392]
экспрессия
сурвивина
значительно
коррелировала с венозной инвазией (опухолевым тромбозом), большими
размерами первичной опухоли, стадией Т и локализацией новообразования у
больных ПКР. Таким образом, уровень экспрессии сурвивина является
предиктором агрессивного течения ПКР и неблагоприятного прогноза.
Ki-67 – общепризнанный маркер пролиферации, представленный двумя
изоформами с молекулярной массой 320 и 359 кДа. В процессе митоза Ki-67
выявляется в хромосомах, а в интерфазе – в ядрышках. В G1-фазе клеточного
цикла обычно происходит падение уровня данного белка, в S-фазе его количество
возрастает и достигает максимума к следующему митозу. Уровень экспрессии Ki67 напрямую связан с агрессивностью течения светлоклеточного ПКР и является
предиктором возникновения рецидивов заболевания и опухолеспецифической
смертности [246,319]. Кроме того, в отечественной литературе приводятся данные
о том, что высокие показатели индекса пролиферации Ki-67 (более 5,0%)
являются неблагоприятным фактором возникновения отдаленных метастазов при
ПКР и коррелируют с показателями общей выживаемости [29].
44
Bcl-2 – ингибитор апоптоза. Для ПКР характерно, что уровень экспрессии
данного белка коррелирует с основными клинико-морфологическими факторами
заболевания и может быть использован как дополнительный фактор прогноза.
Низкий уровень экспрессии bcl-2 ассоциирован с высокой вероятностью
возникновения метастазов и снижением показателей выживаемости у больных
ПКР [147].
Помимо описанных молекулярных факторов в мировой литературе
приводятся данные о ряде других сигнальных путей: убиквитинзависимом
протеолизе, Wnt-пути, экспрессии кадгеринов (кадгерин-6, Е-кадгерин, Nкадгерин) и нескольких десятках молекулярных маркеров (IMP3, caveolin-1,
vimentin, fascin, axl, p27, EpCAM и т.д.) [34, 175,303] имеющих прогностическое
значение при ПКР.
1.2.5. Интегрированные прогностические системы и номограммы
В 1988 году Elson P. et al. впервые применили многокомпонентную систему
моделирования для прогнозирования опухолеспецифической выживаемости у
больных ПКР [132]. Однако прогностическая значимость данной модели на
сегодняшний день сомнительна [303].
В 1999 году была создана наиболее известная прогностическая модель
Motzer R.J. et al. на основании анализа 670 случаев метастатического ПКР,
наблюдавшихся с 1975 по 1996 гг. в Memorial Sloan–Kettering Cancer Center.
Авторы определили 5 предикторов прогноза (общее состояние пациента по шкале
Карновского, уровень лактатдегидрогеназы, уровень гемоглобина, концентрацию
скорректированного сывороточного кальция и наличие / отсутствие в анамнезе
нефрэктомии) при метастатическом ПКР. Разработанная прогностическая система
стратифицировала всех пациентов на 3 группы: благоприятного прогноза (нет
факторов риска), промежуточного (1-2 фактора риска) и неблагоприятного (3 и
более факторов риска) [389]. В 2002 году, в связи с расцветом иммунотерапии при
распространенном ПКР, шкала Motzer / модель MSKCC была изменена: категория
«нефрэктомия в анамнезе» была заменена на «время от постановки диагноза до
45
начала системной терапии». Кроме того, шкала была дополнена шестым
критерием: «две и более локализации метастатических очагов». Медиана
выживаемости больных в группах неблагоприятного, промежуточного и
благоприятного прогноза составила 5, 14 и 30 месяцев соответственно [198].
Несмотря на то, что во всем мире модель MSKCC в настоящее время
используется наиболее часто при определении показаний к системному лечению у
больных
диссеминированным
ПКР,
отмечается
недостаточная
ее
чувствительность, т.к. 60-70% пациентов относятся к промежуточной группе
прогноза [317].
В 2009 году Heng D.Y.C. et al. разработали прогностическую модель,
методологически сходную с шкалой Motzer, опирающуюся на четыре из пяти ее
факторов
(общее
состояние
пациента
по
шкале
Карновского,
уровень
лактатдегидрогеназы, уровень гемоглобина, концентрацию скорректированного
сывороточного
кальция)
и
дополненную
количеством
нейтрофилов
и
тромбоцитов [305].
Из всех представленных моделей, шкала Heng была единственной
подвергнута внутренней валидации, которая показала её 73% точность в
предсказании смертности после терапии ингибиторами VEGF, при том, что
большинство факторов модели были разработаны Motzer в эпоху иммунотерапии
[303].
Все
описанные
выше
прогностические
модели
были
разработаны
исключительно для пациентов с метастатическим ПКР. В связи с этим,
исследователи
из
Университета
Калифорнии
(UCLA)
в
Лос-Анджелесе
разработали интегрированную модель – UCLA Integrated Staging System (UISS)
для прогнозирования выживаемости у пациентов с различными стадиями ПКР
[188]. Данная модель опирается на стадию TNM, степень гистологической
злокачественности по S.A. Fuhrman, общее состояние пациента по шкале ECOG.
Позднее
она
дополнена
критериями,
связанными
с
экспрессией
ряда
молекулярных маркеров: Ki-67, VEGF, p53 [360]. Модель UISS была широко
испытана и прошла валидацию (конкордантный индекс 58-86%) [118,429].
46
В клинике Mayo в 2002-2003гг. была разработана послеоперационная
прогностическая модель для больных светлоклеточным ПКР – SSIGN (stage, size,
grade, necrosis). Как видно из названия, в качестве предикторов выживаемости
использованы: стадия по TNM, размер опухоли, степень гистологической
злокачественности по S.A. Fuhrman и выраженность некрозов в опухоли
(конкордантный индекс данной модели – 84%) [66].
Другая послеоперационная прогностическая модель – номограмма Kattan
M.W. et al. Номограмма – это геометрический чертеж, позволяющий с помощью
ключа
считывать
результаты.
Номограмма
Kattan
включает
множество
клинических и морфологических предикторов: наличие симптоматики, стадию по
TNM, размер опухоли, гистотип ПКР, выраженность некротических изменений и
микроваскулярную инвазию (конкордантный индекс – 82%) [68].
В последующие годы было создано множество прогностических моделей
для
ПКР
другими
исследователями.
Одни
–
для
локализованного
светлоклеточного ПКР (Sorbellini M. et al.) [69], другие – для локализованных и
местнораспространенных стадий (Lam J.S. et al.) [296], третьи – учитывали
гистотип и стадии заболевания (Karakiewicz P.I. et al.) [120,253], четвертые –
оценивали эффективность проводимого лечения [233,298].
Несмотря на довольно высокую прогностическую значимость, ни одна из
этих моделей не имеет 100% точности. В связи с этим, в настоящее время создана
Международная рабочая группа по исследованию ПКР / International Kidney
Cancer Working Group, которая формирует единую базу больных ПКР для
разработки единой международной модели оценки прогноза и тактики лечения у
больных метастатическим ПКР [304].
Таким образом, на сегодняшний день поиск новых, более точных
прогностических факторов ПКР продолжается. Основные надежды связаны с
идентификацией новых молекулярных маркеров, играющих важную роль в
патогенезе ЗНО, а также реализации сигнальных путей в трансформированных
опухолевых клетках. Уровень экспрессии этих биомаркеров должен быть связан с
основными независимыми факторами прогноза ПКР: стадией по TNM,
47
гистологическим вариантом опухоли, СГЗ по S.A. Fuhrman и др. Их
использование позволит понять молекулярные механизмы, лежащие в основе
биологической гетерогенности и различного клинического течения опухолей, а
также повысить прогностическую точность существующих моделей и систем.
1.3. Противоопухолевая иммунная защита
Противоопухолевый иммунитет – это проявление иммунологического
надзора, цель которого заключается в обнаружении и устранении измененных
потенциально злокачественных клеток [255]. Любые антигенно чужеродные
клетки, попадающие в организм или возникающие в нем вследствие мутаций и
других
процессов,
изменяющих
геном,
стимулируют
иммунный
ответ,
направленный на элиминацию этих клеток [269].
Следует отметить, что иммунный ответ на опухолевые клетки определяется
их особыми антигенными свойствами [124,394,402]. Когда на поверхности
опухолевых клеток присутствуют специфические антигены, они вызывают
иммунный ответ, ведущий к подавлению опухолевого роста, однако их
иммуногенность, также как и способность активировать Т-клеточный иммунный
ответ,
весьма
широко
варьируют.
Опухоли,
экспрессирующие
раковоэмбриональные антигены или опухолеассоциированные белки, которые
представлены рецепторными молекулами или факторами роста, как правило, не
индуцируют иммунные реакции [45]. Наиболее сильными являются опухолевые
антигены, индуцированные онкогенными
вирусами
[363]. Эти антигены
идентичны, как для нескольких опухолей у одного объекта, так и для опухолей у
разных особей, если они индуцированы одним и тем же вирусом. Такая
особенность соответствует существующим
представлениям о механизмах
вирусного канцерогенеза: при индукции опухоли одним и тем же вирусом на ДНК
клетки «переписывается» одна и та же информация [164,165]. Иммуногенность
антигенов
химически
характеризуется
высокой
индуцированных
вариабельностью,
опухолей
поскольку
гораздо
при
слабее
и
«самосборке»
деполимеризованной ДНК могут возникать самые различные (в том числе и
48
онкогенные) комбинации нуклеотидов, вряд ли можно предполагать, что в
каждом случае эта онкогенная рекомбинация будет одинаковой.
Клеточный противоопухолевый иммунитет всегда развивается по типу
трансплантационного
и
реализуется
цитотоксическими
Т-лимфоцитами.
Лимфоциты после предварительной сенсибилизации способны распознавать
мембранные опухолевые антигены и, скапливаясь вокруг опухолевых клеток,
своими ферментными системами вызывать цитотоксическое повреждение и
уничтожение опухолевых клеток [413]. Естественная резистентность организма
связана с функционированием таких клеточных популяций как NK-клетки,
макрофаги и нейтрофильные гранулоциты [79,104]. Известно, что NK-клетки
способны
вызывать
лизис
опухолевых
клеток
без
предварительной
сенсибилизации и независимо от выработки антител и функционирования
системы комплемента. Макрофаги элиминируют опухолевые клетки с помощью
целого комплекса факторов, с участием системы комплемента. Что же касается
нейтрофильных гранулоцитов, то помимо их участия в воспалительных реакциях,
установлена их способность к выраженному цитотоксическому действию на
опухолевые клетки [5,27]. Так, выявлено, что отторжение некоторых перевивных
опухолей целиком зависит от их инфильтрации нейтрофилами. Кроме того,
обнаружено, что у больных с опухолевым ростом отмечается значительное
возрастание
различных
субпопуляций
нейтрофильных
гранулоцитов
в
периферической крови. При этом следует отметить, что цитопатическое действие
нейтрофилов связано главным образом с генерацией активных форм кислорода.
Особенностью противоопухолевого иммунитета является двоякая роль
противоопухолевых антител [7,20,394]. В одних случаях гуморальные факторы
оказывают защитное действие, в других же могут выступать антагонистами
клеточного звена, тем самым, способствуя росту опухоли. Антитела могут
блокировать как рецепторы непосредственно Т-киллеров, а также присоединяться
к мембранам опухолевых клеток, препятствуя выявлению их антигенов,
«экранируя» опухоль от иммунокомпетентных клеток. Однако по отношению к
49
свободным злокачественным клеткам (при лейкозах, метастатическом процессе)
антитела обладают разрушающим действием.
В настоящее время не вызывает сомнения, что метаболические изменения
клетки рассматриваются как один из факторов, отражающих ее функциональное
состояние [28,50].
Быстрорастущие
опухоли
«перехватывают»
у
других
тканей
предшественников пиримидиновых нуклеотидов, стремительно вовлекая их в
образование собственных нуклеиновых кислот. Кроме того, опухоли являются
своеобразными
«ловушками»
аминокислот,
успешно
конкурируют
с
нормальными тканями за целый ряд витаминов, поглощая их значительно
интенсивнее (отрицательно сказывается на процессах белкового синтеза).
Аналогичная ситуация возникает и в отношении глюкозы, которая в опухоли
(прежде
всего
вследствие
интенсификации
процессов
ее
анаэробного
расщепления) с аномально высокой скоростью метаболизируется до молочной
кислоты (концентрация глюкозы в опухолевой ткани падает практически до
нулевого уровня, и глюкоза накапливается в опухолевых клетках при
одновременном снижении ее поступлениии в здоровые ткани). Попытки
организма нормализовать нарушенный опухолью углеводный обмен приводят к
глубоким изменениям биоэнергетических процессов [51,100,163,336].
Особенно важна характеристика метаболического статуса лимфоцитов основных
структурно-функциональных
обеспечивающих
противоопухолевую
элементов
иммунной
резистентность
[3,6,28].
системы,
Например,
доказана взаимосвязь между скоростью метаболизма глюкозы в цитотоксических
Т-лимфоцитах и их способностью к активации для миграции в ткани и
уничтожения клеток, инфицированных вирусами или опухолевых клеток. В
целом,
высокой
активированных
информативностью
лимфоцитов
обладают
для
исследования
метаболизма
окислительно-восстановительные
ферменты [26]. Являясь основными переносчиками электронов в клетке,
окислительно-восстановительные ферменты осуществляют ключевые реакции
клеточного метаболизма и координируют сопряженные метаболические пути.
50
Изучение
метаболических
перспективное
показателей
направление,
лимфоцитов
позволяющее
определяется
как
характеризовать
уровень
«ускользать»
из-под
иммунореактивности.
Способность
развивающейся
опухоли
иммунологического надзора известна уже давно, и результаты исследований
последних
лет
указывают,
что
взаимодействие
опухолевых
и
иммунокомпетентных клеток и результативность такого взаимодействия в
большей степени зависит от биологических свойств опухолевых клеток
[193,205,208,243,248,258]. Не случайно появилось такое понятие, как «стратегия
опухолевой
клетки»,
включающая
целый
ряд
факторов,
определяющих
иммунорезистентность опухоли.
Одним из таких факторов является низкая иммуногенность опухолевых
антигенов, которая определяется их слабой экспрессией на поверхности
опухолевых клеток, отсюда низкая распознаваемость и малоэффективная
презентация этих антигенов клеткам, ответственным за их элиминацию [45,372].
В процессе роста опухоли число и плотность опухолевых антигенов сильно
варьирует. Опухолевые клетки с большим числом антигена разрушаются
механизмами клеточного иммунитета, а опухолевые клетки с низкой плотностью
антигена выживают и продолжают пролиферировать.
Часто злокачественная трансформация клеток и их рост сопровождаются
снижением или полным прекращением экспрессии молекул HLA I класса
[123,404]. Известно, что эти структуры представляют опухолевые пептиды, и они
играют ведущую роль в генерировании специфических Т-цитотоксических
лимфоцитов. Отсутствие молекул HLA на опухолевых клетках является
предиктором неблагоприятного прогноза.
Для
некоторых
опухолевых
клеток
характерна
приобретенная
резистентность к апоптозу за счет потери рецептора фактора некроза опухолей и
Fas-рецептора.
Fas-рецептор
–
трансмембранная
молекула
которая
взаимодействует со своим лигандом FasL, экспрессированным на поверхности
цитотоксических лимфоцитов [134,155,401].
51
Кроме того, на определенном этапе развития опухоли клетки иммунной
системы хозяина начинают выделять пробластомные факторы [11,56,158]:
-
факторы,
подавляющие
продуцируемые
лимфоцитами
экранирующие
опухолевые
комплексы,
и
иммунитет:
макрофагами;
детерминанты,
трансформирующий
супрессивные
фактор
антиопухолевые
циркулирующие
роста,
подавляющий
вещества,
антитела
иммунные
продукцию
интерлейкина-2 и влияющий на созревание Т-киллеров;
- факторы, способствующие росту опухоли: фактор роста опухоли,
продуцируемый
макрофагами,
тормозящий
созревание
цитотоксических
лимфоцитов и нарушающий функции антигенпредставляющих клеток.
Известно также, что многие иммунотропные вещества (тимические
гормоны, интерлейкины) могут стимулировать рост опухоли [199,343].
Остается открытым еще один вопрос – о времени возникновения нарушений
в системе иммунологического надзора у пациентов с злокачественными
новообразованиями [39]. Иными словами, иммунодефицит той или иной степени
выраженности предшествует возникновению неопластического процесса или
развивается в результате самого опухолевого роста. Неопределенность эта
связана, прежде всего, с тем, что чаще всего иммунный дисбаланс выявляется у
пациентов с клинически выраженной онкопатологией. Это не только не
исключает того, что фоном для развития опухоли является предшествующий
иммунодефицит, но и может указывать на способность опухолевых клеток
оказывать ингибирующее влияние на эффекторные клетки [133,292]. Скорее
всего, имеют место оба эти фактора и причинно-следственные связи между
иммуносупрессией и развитием новообразования очевидны, но еще предстоит
выяснить, какой из этих факторов, и в какой момент времени является
определяющим.
Общий вывод, который следует из выше приведенных данных, состоит в
том, что закономерности формирования иммунологической недостаточности,
причины и механизмы, приводящие к снижению реактивности иммунной
системы, до сих пор четко не определены. Речь идет только о степени
52
выраженности нарушений в системе иммунной защиты при злокачественных
новообразованиях различной локализации, стадиях опухолевого роста и времени
появления этих нарушений.
Для
понимания
механизмов,
через
которые
реализуется
иммуносупрессивный эффект при опухолевом росте, необходимо изучать
комплексные взаимосвязи морфологических, фенотипических и функциональных
особенностей
опухолевых
и
иммунокомпетентных
клеток,
что
обогатит
онкоиммунологию новыми знаниями и будет способствовать повышению
эффективности терапии онкологических больных.
1.4. Современное представление о белке-транслокаторе с молекулярной
массой 18 кДа (TSPO)
Translocator protein (TSPO) – внутриклеточный транспортный белок (ранее
известный как периферический бензодиазепиновый рецептор) с молекулярной
массой
18
кДа,
локализующийся
преимущественно
на
внешней
митохондриальной мембране. В настоящее время TSPO рассматривается как
белок «домашнего хозяйства», house-keeping protein, участвующий во многих
процессах, касающихся фундаментальных аспектов жизнедеятельности клеток
[271,367,433].
1.4.1. Строение и функции TSPO
Впервые периферический бензодиазепиновый рецептор описан C. Braestrup
и R.F. Squires в 1977 году [92]. По мере накопления знаний о функции и строении
периферического бензодиазепинового рецептора, стало понятно, что эта
внутриклеточная структура не всегда трактуется исследователями однозначно.
Одни авторы [275] под периферическим бензодиазепиновым рецептором
подразумевали только транспортный белок, другие [135,204] - комплекс,
состоящий из 3-х компонентов: белка-транслокатора - TSPO (18 кДа), потенциалзависимого анионного канала – VDAC (32 кДа) и транслокатора адениновых
нуклеотидов - ANT (30 кДа). В 2006 году ведущие специалисты из большинства
53
стран мира достигли согласия в терминологии – транспортный белок с
молекулярной массой 18 кДа был назван «translocator protein» с акронимом TSPO
[417].
Особенности строения и функций TSPO были изучены с помощью его
лигандов, которые традиционно подразделяются на два типа: антагонисты и
агонисты. К антагонистам относится 7-chloro-5-(4-chloro-phenyl)-1,3-dihydro-1methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Ro5-4864) – первый изученный лиганд TSPO.
Доказано седативное, противосудорожное и анксиолитическое действие лиганда в
моделях на экспериментальных животных [159,260]. Другим антагонистом TSPO
является
1-(2-chlorophenyl)-N-methyl-N-(1-methyl-propyl)-3-
isoquinolinecarboxamide (PK-11195), показавший свое выраженное селективное
действие в клетках человека и крыс [280]. PK-11195 связывается исключительно с
TSPO,
в
отличие
от
других
лигандов:
бензодиазепинов,
Ro5-4864,
флунитразепама, AHN-086, которые также связываются с VDAC и ANT [289]. К
белковым агонистам TSPO относят anthralin – 16 кДа полипептид, активно
связывающий как TSPO, так и дегидропиридин-чувствительные кальциевые
каналы [204], а также ингибитор связывания диазепама (DBI) – нейропептид с
молекулярным весом 11 кДа, стимулирующий стероидогенез in vivo [281]. К
небелковым агонистам относят целый ряд средств. DAA-1097 и DAA-1106 –
селективные агонисты TSPO [125,261], меченные формы которых хорошо
отображают уровень TSPO в тканях тела и головном мозге, что используется в
клинической практике для мониторинга прогрессирования нейродегенеративных
изменений при болезни Альцгеймера [185]. XBD-173 – анксиолитическое
средство, действующее как селективный агонист TSPO. XBD-173 регулирует
производство нейроактивных стероидов в головном мозге человека, а меченные
формы используются для оценки распределения рецепторов TSPO в головном
мозге
[82,334].
стимулирующие
FGIN-127,
синтез
FGIN-143
нейроактивных
–
анксиолитические
стероидов
[393]
и
средства,
обладающие
проапоптотическим действием [434]. SSR-180, SSR-575 – селективные агнонисты
54
TSPO
с
антиапоптотическим
действием,
обладающие
кардио-
и
нейропротективным эффектом [384,434].
У человека и животных TSPO обнаружен не только в стероидпродуцирующих тканях (надпочечнике, яичнике, яичке), но и во многих других –
почках, сердце, легких, печени, слюнных железах, радужной оболочке и
целиарном теле, лимфоцитах, нейтрофилах, тромбоцитах, глиальных клетках
головного мозга [135,186,433]. Внутриклеточная локализация TSPO связана
преимущественно с митохондриями, но при этом данный белок также выявлен в
аппарате Гольджи, лизосомах, пероксисомах, ядре и плазматической мембране
[249,407].
Молекула
TSPO
включает
в
себя
пять
спиральных
структур,
пронизывающих внешнюю митохондриальную мембрану, при этом она может
определяться в различных формах – вне связи с другими белками [387,434],
несколько молекул TSPO могут быть связаны с одним VDAC [415], в комплексе –
TSPO, VDAC и ANT [135,289], а также в сочетании указанного комплекса с
различными белками, например, киназами и белками семейства bcl-2 [129,439].
Именно эти многокомпонентные комплексы реализуют большинство наиболее
изученных функций TSPO.
TSPO - белок, участвующий в регулировании мембранного потенциала
митохондрий [283] и митохондриально-опосредованного апоптоза. Эти процессы
поддерживают тканевой гомеостаз, а их изменение является важнейшим звеном
канцерогенеза [417,435]. Воздействие свободных радикалов и активных форм
кислорода приводит к топографической ассоциации TSPO с VDAC и ANT –
комплекса, являющегося основой митохондриальной неспецифической Са2+индуцируемой и циклоспорин-чувствительной поры (МРТР – mitochondria
permeability transition pore), которая формируется на внутренней мембране
митохондрий
при
достижении
сверхпороговых
концентраций
кальция
в
митохондриях. Формирование МРТР c VDAC –опосредованным высвобождением
цитохрома С в цитозоль рассматривают как начальную стадию апоптоза [283,435].
При этом особую роль TSPO в формировании МРТР, а, следовательно, и
55
апоптозе, доказывают эксперименты, выполненные на мышах с нокаутными
генами VDAC и ANT. Оказалось, что эти два белка (без TSPO) не формируют
структуру поры [286,406,434]. Впервые связь TSPO с апоптозом в клинике
продемонстрировал Tanimoto Y. et al., когда селективный лиганд TSPO – РК
11195 индуцировал развитие апоптоза в тимоцитах крыс [87]. В последующих
исследованиях доказано проапоптотическое действие различных концентраций
РК 11195 более чем на 20 видов клеток: кардиомиоциты [285], клетки
поджелудочной железы [409], рака пищевода [381], глиомы головного мозга
[283], нейробластомы [426] и т.д.
Хорошо изученной функцией TSPO является участие данного белка в
транспорте
низкомолекулярных
клеточных
метаболитов
через
внешнюю
митохондриальную мембрану, в том числе холестерина, что является ключевым
этапом в синтезе стероидных гормонов [217]. Стероидные гормоны у животных и
человека синтезируются в надпочечниках, гонадах, головном мозге и плаценте.
Первым этапом синтеза стероидных гормонов является транспортировка
холестерина от внутриклеточных депо к наружной митохондриальной мембране
[275,433]. Далее происходит транспортировка холестерина через наружную
митохондриальную мембрану макромолекулярным сигнальным комплексом StAR
- PKARIα - PAP7 – TSPO. Основную роль на этом этапе играет StAR (steroidogenic
acute regulatory protein). Действие StAR происходит исключительно на наружной
митохондриальной мембране, при формировании внутримитохондриальных форм
его участие в стероидогенезе прекращается [386]. В отношении транспортной
активности StAR различными исследователями приводятся разные данные. Одни
[422] считают, что одна молекула StAR транспортирует одну молекулу
холестерина, другие [416] свидетельствуют, что это соотношение 1:1,8, третьи
[244] приводят данные о том, что одна молекула StAR принимает участие в
транспортировке 400 молекул холестерина. ACBD3 (Acyl CoA binding domain
protein, Pap 7) – это TSPO - ассоциированный белок, который связывает и
переносит в митохондрии регуляторную RIα субъединицу цАМФ-зависимой
протеинкиназы А (PKARIα) [227]. При связывании регуляторной субъединицы
56
RIα неактивированного комплекса PKA (R2C2) c цАМФ происходит его
диссоциация и высвобождается активная каталитическая субъединица, способная
фосфорилировать определенные белки-субстраты, к которым относится StAR.
Это приводит к транспортировке холестерина от низкоафинного StAR к
высокоафинному TSPO [226,241,263]. Далее холестерин преобразуется в
прегненолон под действием фермента семейства цитохромов – Р450scc и
вспомогательных электрон-транспортирующих белков, локализующихся на
матричной
поверхности
Синтезированный
внутренней
прегненолон
митохондриальной
перемещается
из
мембраны.
митохондрий
в
эндоплазматический ретикулум клетки, где подвергается ферментативному
воздействию, являющемуся окончательным этапом синтеза стероидных гормонов
[379]. Таким образом, в стероидогенезе TSPO выполняет роль белкатранспортера, осуществляющего транспортировку холестерина от внешней
митохондриальной мембраны к внутренней [417], что было подтверждено
высоким уровнем TSPO в стероид-продуцирующих тканях [135,415].
Подтверждением важной роли TSPO в митохондриальном транспорте
холестерина служит эксперимент, заключавшийся в разрушении гена TSPO в
клетках Лейдига, что привело к нарушению транспортировки холестерина в
митохондрии и, как следствие, блокированию синтеза стероидов в этих клетках
[395]. Кроме того, показано, что TSPO может содержаться в клетке на только в
виде 18 кДа форм, но и в виде 36-, 54-, 72 кДа гомополимеров [144].
Исследователи считают такую полимеризацию TSPO динамическим процессом,
связанным с его стероид-продуцирующей функцией [217]. Так, в эксперименте
Delavoie F. et al. инкубация с хорионическим гонадотропином клеток Лейдига
приводила к полимеризации TSPO и, как следствие, повышенной продукции
стероидных гормонов. Вместе с тем высокие уровни полимерных форм TSPO
обнаружены в ряде опухолевых клеток, в частности при высокоинвазивном раке
молочной железы. Предполагается, что высокий уровень полимеров TSPO может
быть связан с активацией метаболизма холестерина в опухолевых клетках
[135,189].
57
Функция стероидогенеза частично связана и с другой функцией TSPO –
участие в иммунологическом ответе. Хорошо известно, что стероидные гормоны
активируют
макрофаги,
также
как
и
продукцию
большого
количества
эффекторных молекул. Кроме того описана роль стероидов в воспалении и стрессадаптации организма. Другие исследования показали, что TSPO присутствует в
большинстве клеток иммунной системы. При этом иммуномодулирующее
действие данного белка может быть опосредовано через стресс-индуцированную
иммунодепрессию или апоптоз иммунных клеток [143,177].
В 1999 году S. Galiègue et al. впервые был идентифицирован функционально
связанный с TSPO белок - PRAX-1, состоящий из 1857 аминокислот [111,241].
Ген, кодирующий PRAX-1, локализуется в q22 - q23 длинного плеча 17
хромосомы. С помощью конфокальной микроскопии и вестерн-блоттинга была
доказано, что PRAX-1 – это цитоплазматический белок, который совместно с
периферическим бензодиазепиновым рецептором локализуется в митохондриях,
причем его уровень напрямую зависит от наличия TSPO. Включение различных
доменов,
участвующих
в
белок-белковых
взаимодействиях,
позволяет
рассматривать PRAX-1 как новый белок-адаптатор. Благодаря наличию SH3подобного домена и доменов, богатых пролином PRAX-1 взаимодействует с
TSPO. Функция данного белка до конца не ясна, однако было показано, что в
опухолевой ткани экспрессия PRAX-1 значительно выше, чем в нормальной.
Кроме того, уровень экспрессии PRAX-1 был напрямую связан с клеточной
пролиферацией.
1.4.2.
Особенности
экспрессии
TSPO
при
злокачественных
новообразованиях
Немаловажным с клинической точки зрения является тот факт, что TSPO
экспрессируется не только в нормальных клетках, но и в опухолевых.
Повышенные уровни экспрессии рецептора были обнаружены в клетках
глиобластомы [112], рака молочной железы [286], толстого кишечника [308,427],
щитовидной [400] и предстательной железы [419], причем наиболее это было
58
выражено в опухолях и линиях раковых клеток, обладающих высоким
злокачественным потенциалом [148,286]. Имеются и некоторые специфические
особенности экспрессии рецептора при различных опухолях. Так, уровень
экспрессии TSPO значительно повышен при простатической интраэпителиальной
неоплазии, первичном раке простаты и метастазах по сравнению с нормальной
тканью простаты и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Кроме того, уровень TSPO коррелирует с частотой прогрессирования рака
простаты, поскольку уровень белка прямо пропорционально повышается с ростом
баллов по шкале Gleason и распространенностью опухоли [419]. Другой пример:
при фолликулярной аденоме уровень экспрессии TSPO на 24% превышал данный
показатель по сравнению с нормальной тканью щитовидной железы, при
фолликулярном раке разница составила 26,6%, при папиллярном раке – 55,7%
[400]. В исследовании Galiègue S. et al. у пациенток с раком молочной железы
помимо значительного повышения экспрессии TSPO в опухолевых клетках по
сравнению с нормальной тканью молочной железы показана отрицательная
корреляция между уровнем TSPO и безрецидивной выживаемостью у пациенток
без метастазов в лимфоузлы [186]. У больных колоректальным раком доказано
прогностическое значение гиперэкспрессии TSPO у больных с III стадией
заболевания, в тоже время при IV стадии заболевания такой корреляции не
выявлено [271].
Снижение уровня TSPO было выявлено при анапластической астроцитоме
[403], меланоме и плоскоклеточным раке кожи [365], плоскоклеточном раке
легкого [400], гепатоцеллюлярном и адренокортикальном раке [148]. Подобные
изменения могут быть связаны либо с непонятными до сих пор особенностями
функционирования TSPO при данной патологии или с конформационными
перестройками рецептора, изменяющими его степень связывания с антителами.
Стоит отметить, что, несмотря на наличие достаточного количества
убедительных данных об изменении уровней TSPO при многих видах
злокачественных новообразований, роль
TSPO в канцерогенезе остается
невыясненной. Предполагается, что TSPO может служить транспортером
59
холестерина в опухолевые клетки, которые, как известно, обладают высокой
способностью к аккумуляции и метаболизму последнего, что может быть
обусловлено как повышением пластических процессов в опухолевых клетках, так
и изменениями механизмов передачи сигнала в клетку через биологические
мембраны [86]. С другой стороны, показано, что уровень TSPO модулируется
митоген-активируемыми протеинкиназами, МАРК сигнальным механизмом,
активация которого происходит при развитии ряда онкологических заболеваний
[85]. В связи с этим, можно предположить, что TSPO участвует в МАРКопосредованных
нарушениях
регуляции
пролиферации
клеток.
Поэтому
представляется важной оценка особенностей функционирования TSPO в
новообразованиях, при которых мутации генов МАРК имеют ключевое значение
с позиции возможного использования TSPO в качестве терапевтической мишени.
Помимо этого, роль TSPO в канцерогенезе может осуществляться при участии
последнего в регуляции МАРК-опосредованного стероидогенеза. Известно, что
стероидные гормоны могут изменять уровень
клеточной пролиферации,
регулировать выраженность апоптоза, а также прогрессию и метастазирование
опухолевых клеток и, таким образом, патологическая гиперактивация МАРК
может приводить к повышению синтеза стероидных гормонов, в свою очередь,
выступающих в качестве регуляторов вышеуказанных патологических процессов
[209].
С развитием ядерной медицины появилось новое направление исследований
в
отношении
применения
TSPO
для
молекулярного
биоимиджинга
–
прижизненной регистрации в тканях патологических изменений. В частности,
меченные лиганды TSPO показали свою эффективность для детекции in vivo
глиомы головного мозга, а также рака молочной железы в условиях применения
позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на экспериментальных моделях
[73,412]. TSPO может также использоваться в качестве маркера для оценки
эффективности экспериментальной терапии in vivo в доклинических испытаниях
противоопухолевых препаратов, в первую очередь, при опухолях головного мозга
[335].
60
Весьма показательными в этом направлении являются исследования
противоопухолевой
активности
ErPC3
(alkylphosphocholine
erufosine),
обладающего мощным апоптотическим действием в отношении крайне апоптозрезистентной глиомы головного мозга с помощью радиоизотопного лиганда
TSPO - 18F-DPA-714. Для индукции апоптоза ErPC3 требуется TSPO, который
избыточно экспрессируется в клетках глиомы головного мозга. 18F-DPA-714 –
альтернативный радиоизотопный маркер для визуализации человеческой глиомы
при ПЭТ. В эксперименте in vitro при воздействии ErPC3 на клеточную культуру
глиомы
отмечалось
значительное
уменьшение
клеточной
пролиферации,
увеличение апоптоза и активация каспазы-3. In vivo, на моделях глиомы у крыс,
произошло значительное изменение поглощения 18F-DPA-714 опухолью у
животных, получавших лечение ErPC3: существенно уменьшился объем опухоли
за счет гибели злокачественных клеток. Это позволило авторам констатировать
тот факт, что использование визуализации экспрессии TSPO с помощью
радиолиганодов при ПЭТ является эффективным способом мониторинга
эффективности проводимой противоопухолевой терапии данным препаратом
[412].
Практическое значение имеет и воздействие лигандов TSPO на опухолевые
клетки. РК 11195 может проявлять синергетический эффект в отношении
опухолевых клеток при воздействии на них различных противоопухолевых
препаратов. Так, использование данного лиганда с карбоплатином, этопозидом
или
мельфаланом
антипролиферативный
при
нейробластоме
эффект
высокого
химиопрепаратов
и
риска
индуцирует
усиливает
апоптоз
опухолевых клеток [239]. В клеточной линии U 937 (лимфобластома человека) РК
11195 усиливал проапоптотическое действие противоопухолевых препаратов –
лонидамина и арсенита [83,228]. РК 11195 усиливал проапоптотический эффект
дексаметазона и этопозида [87], дауномицина при воздействии на ML-1
(миелоидные лейкемические клетки) [291]. Проапоптотический синергетический
эффект РК 11195 обнаружен при воздействии не только препаратов, но и
различных видов облучения – ультрафиолетового и рентгеновского [290].
61
Подобно РК 11195, лиганд Ro 5-4864 вызывал апоптоз в крысиных тимоцитах
[87], гибель эстроген-негативных клеток при раке молочной железы [443]. Ro 54864 продемонстрировал проапоптотический эффект в клетках аденокарциномы
ободочной кишки, 2-ой степени клеточной анаплазии [427]. Chelli B. et al. в
исследованиях на клетках глиомы крыс С6 доказали, что после воздействия Ro 54864 или РК 11195 происходит апоптотическая гибель клеток за счет
фрагментации ДНК и уплотнения хроматина [283]. Ro 5-4864 оказывал
проапоптотический эффект на клетки нейробластомы [426]. При этом необходимо
отметить, что концентрации лигандов TSPO в исследованиях, демонстрирующих
проапоптотический эффект были практически одинаковы. Ro 5-4864, подобно
другим лигандам TSPO, индуцирует действие различных противораковых
препаратов – дексаметазона и этопозида в тимоцитах [87], колхицина в клетках
мозжечка [142], антител к CD-95 [282] и т.д. В связи с вышесказанным становится
очевидным тот факт, что изучение синергетических проапоптотических эффектов
лигандов
TSPO
при
лечении
ряда
ЗНО
позволит
уменьшить
дозы
противоопухолевых препаратов, а также повысить эффективность проводимой
терапии.
Таким образом, TSPO – белок-транслокатор с молекулярной массой 18 кДа,
основные
функции
которого
связаны
с
регуляцией
митохондриально-
опосредованного апоптоза, клеточной пролиферации, стероидогенеза, иммунного
ответа, стресс-адаптации. Особенности экспрессии, распределения TSPO при
различных ЗНО, а также действия его высокоаффинных лигандов позволяют
рассматривать данный белок как перспективную молекулярную мишень в
диагностике и лечении онкологических заболеваний.
62
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Объект и материалы исследования
Для эпидемиологического раздела работы информационной основой
послужил онкологический регистр КГБУЗ «Красноярский краевой клинический
онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского» (КККОД), который
включает данные по впервые выявленным онкологическим больным с учетом
возраста, пола, места жительства, стадии заболевания и непосредственной
локализации процесса. Дизайн исследования представлен на рис. 2.1.
Регистр служит источником для формирования отчетных форм №7
«Сведения о злокачественных новообразованиях» и №35 «Сведения о больных
злокачественными новообразованиями» и сформирован на основе первичной
медицинской документации:

Медицинская карта амбулаторного больного (форма № 025/У),

Контрольная
карта
диспансерного
наблюдения
больного
злокачественными новообразованиями (форма 30-6/У),

Извещение о больном с впервые в жизни установленным диагнозом
злокачественного новообразования (ф. № 090/У),

Талон дополнений к контрольной карте диспансерного наблюдения
больного злокачественным новообразованием (ф. № 030-6/ТД),

Медицинская карта стационарного больного (ф. № 003/У),

Выписка
из
медицинской
карты
стационарного
больного
злокачественным новообразованием (ф. № 027-1/У),

Протокол на случай выявления у больного запущенной формы
злокачественного новообразования (ф. № 027-2/У),

Сведения архивов ЗАГС об умерших от ПКР,

Экспертные заключения.
63
Эпидемиологический раздел
Заболеваемость
ПКР
n=3369
Смертность от ПКР
n=762
Прогнозирование
заболеваемости
ПКР
Оценка медикодемографических и
экономических
потерь от ПКР
Факторы риска
ПКР
n=500
Оценка
шансов
развития ПКР
Формирование групп повышенного риска развития ПКР
Оптимизация организационных форм
ранней диагностики ПКР
Совершенствование ранней диагностики ПКР
Клинический раздел
Клинико-морфологические факторы (n=447)
Локализованный
ПКР (n=236)
Местнораспространенный
ПКР (n=133)
n=236
Молекулярные показатели:
- TSPO (n=182)
- CYP450scc (n=182)
- PRAX-1 (n=182)
- ACBD3 (n=182)
- Ki-67 (n=182)
Молекулярные
факторы прогноза
исхода заболевания
Иммунологические параметры:
- показатели клеточного и гуморального
иммунитета (n=208)
- активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ
лимфоцитов крови (n=188)
- КЧ к IFN-2 in vitro (n=306)
Иммунологические
факторы прогноза
исхода заболевания
Математическая модель риска
прогрессирования ПКР
Определение риска прогрессирования заболевания и подбор схемы
динамического наблюдения у больных местнораспространенным ПКР
Рис. 2.1. Дизайн исследования
Диссеминированный
ПКР (n=78)
Персонификация адъювантной
иммунотерапиии с учетом
КЧ к IFN-2 in vitro
Контроль над опухолью,
увеличение медианы ВБП и ОВ
Оптимизация лечебной тактики у больных
диссеминированным ПКР
64
В исследование не включались онкологические больные, проживающие на
территории ЗАТО: г. Железногорск и г. Зеленогорск Красноярского края.
За исследуемый период с 2003 г. по 2012 г. в Красноярском крае было
зарегистрировано 3 369 случаев ПКР (мужчин – 1 877 (55,7%), женщин – 1 492
(44,3%)), из них жителей г. Красноярска – 1 236 (36,7%), жителей края – 2 133
(63,3%).
Медико-демографические
и
экономические
потери
населения
Красноярского края от ПКР вследствие смертности были рассчитаны по методике
DALY (Disability Adjusted Life Years) за период 2008-2012 гг. В данном случае
объектом исследования была смертность населения Красноярского края от ПКР.
Единицей наблюдения – случай смерти жителя Красноярского края от ПКР.
Учетные признаки: пол умершего, возраст, дата смерти, причина смерти.
Для оценки основных управляемых факторов риска ПКР сформирована
случайная выборка в количестве 500 больных ПКР, наблюдавшихся в КККОД с
2002 по 2009 гг. в возрасте 30-64 года (основная группа). В качестве группы
контроля включены в исследование 858 жителей Красноярского края с
аналогичными половозрастными показателями, у которых КГБУЗ «Красноярский
краевой Центр профилактики» в 2011 г. проводил изучение основных
поведенческих факторов риска развития основных хронических неинфекционных
заболеваний в рамках целевой программы «Предупреждение и борьба с
социально значимыми заболеваниями» [37].
Клинический раздел работы содержит информацию о 447 больных с
гистологически верифицированным ПКР, получавших специализированную
помощь в КККОД с 2002 г. по 2009 г.
Средний возраст наблюдаемых пациентов составил 56,96±0,51 лет, среди
них мужчин – 258 (57,7%), женщин – 189 (42,3%). Половозрастное распределение
больных ПКР представлено в табл. 2.1.
Среди наблюдаемых пациентов жителей города – 304 (68,0%), села – 143
(32,0%).
65
Из сопутствующей патологии у наблюдаемых больных ПКР наиболее часто
встречались
заболевания
сердечно-сосудистой
системы
–
364
(81,4%),
дыхательных путей – 183 (40,9%), желудочно-кишечного тракта – 167 (37,4%),
мочеполовой системы – 44 (9,8%), костно-суставной системы – 17 (3,8%),
поражения других систем и органов – 94 (21,0%).
Таблица 2.1
Половозрастной состав наблюдаемых больных ПКР
Возрастной
промежуток
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
Всего
Мужчины
n
27
45
49
50
39
29
17
2
258
Женщины
%
10,5
17,4
19,0
19,4
15,1
11,2
6,6
0,8
100
n
16
21
32
35
32
31
15
7
215
%
8,5
11,1
16,9
18,5
16,9
16,4
8,0
3,7
100
Бессимптомное течение заболевания отмечалось у 154 (34,5%) пациентов.
Клинические проявления у 293 больных ПКР распределились следующим
образом: ренальные симптомы – у 44 (9,8%), экстраренальные – у 261 (58,4%).
Основные клинико-лабораторные симптомы и синдромы заболевания у
наблюдаемых больных ПКР представлены в табл. 2.2.
При оценке объективного статуса отклонения выявлены у 91 (20,4%)
больных ПКР. Болезненность при пальпации в подреберье отмечалась в 64
(14,3%) случаях, положительный симптом XII ребра – в 36 (8,1%), пальпируемая
опухоль – в 30 (6,7%), варикоцеле - в 2 (0,4%). Дефицит массы тела выявлен у 21
(4,7%), избыточная масса тела и ожирение – у 281 (62,9%) больных ПКР.
Среди лабораторных изменений наиболее часто отмечались повышенная
СОЭ, анемия, лейкопения (табл. 2.2). Гиперазотемия отмечалась у 34 (7,6%)
66
больных ПКР, изменения осадка мочи (лейкоцитурия, микрогематурия) – у 46
(10,3%).
Таблица 2.2
Клинико-лабораторные изменения у наблюдаемых больных
Симптом / лабораторный
показатель
Боль
Гематурия
Пальпируемая опухоль
Повышение АД
Лихорадка
Боли в костях
Кашель
Отеки
Слабость, недомогание
Нарушение функции печени
(повышение активности
АлАТ, АсАт,
гипербилирубинемия)
Анемия
Эритроцитоз
Лейкоцитоз
Лейкопения
Повышенная СОЭ
Тромбоцитоз
Гипопротеинемия
Количество пациентов
n
56
10
30
321
39
9
7
12
102
36
%
12,5
2,2
6,7
71,8
8,7
2,0
1,6
2,7
22,8
8,1
78
12
27
59
251
18
23
17,4
2,7
6,0
13,2
56,4
4,0
5,1
Все 447 пациентов были прооперированы. Объемы оперативного лечения
представлены в табл. 2.3.
Правосторонняя локализация опухолевого процесса диагностирована у 225
(50,3%) больных, левосторонняя – у 222 (49,7%).
Локализация опухоли в верхнем сегменте почки обнаружена у 180 (40,3%)
пациентов, в среднем – у 121 (27,1%), в нижнем – у 132 (29,5%),
67
мультицентричное
поражение
–
у
14
(3,1%).
Наличие
измененной
ангиоархитектоники почки выявлено у 22 (4,9%) пациентов.
Таблица 2.3
Объемы оперативного лечения у наблюдаемых больных
Объем операции
Радикальная нефрэктомия
Расширенная нефрэктомия
(в т.ч. с тромбэктомией)
Циторедуктивная нефрэктомия
Резекция почки
Всего
Количество больных
n
%
339
75,8
18
4,0
70
20
447
15,7
4,5
100
По результатам гистологического исследования операционного материала и
клиническим данным больные в соответствии с классификацией TNM 7 издания
(2009) распределены по стадиям опухолевого процесса следующим образом: I
стадия – 175 (39,2%), II стадия – 61 (13,6%), III стадия – 104 (23,3%), IV стадия –
107 (23,9%) (табл. 2.4).
У большинства больных размеры опухоли составляли от 7,1 до 10,0 см
(табл. 2.5).
В зависимости от гистологического варианта опухоли наблюдаемые
больные ПКР распределились следующим образом: наибольшее количество
пациентов имело светлоклеточный вариант – 276 (61,7%), реже встречался
хромофобный – 40 (8,9%) и папиллярный – 33 (7,4%) варианты. Сочетание
нескольких гистотипов ПКР в одной опухоли (смешанно-клеточный вариант)
отмечался в 80 (17,9%) случаях. Нами отдельно выделены больные ПКР с
саркомоподобной дифференцировкой опухоли – 18 (4,0%) случаев. Несмотря на
то, что в соответствии с используемой в настоящее время морфологической
классификацией ВОЗ (2004) этот гистотип не является самостоятельным
патоморфологическим вариантом опухоли, наличие очагов саркоматоидной
68
дифференцировки является крайне неблагоприятным прогностическим признаком
и характеризуется агрессивным клиническим течением [442].
Таблица 2.4
Распределение больных ПКР по стадиям опухолевого процесса
Стадия
I
II
III
Количество больных
n
%
176
39,4
60
13,4
104
23,3
IV
107
23,9
Всего
447
100
TNM
T1N0M0
T2N0M0
T3N0M0
T1N1M0
T2N1M0
T3N1M0
T4N0M0
T4N1M0
T1N0M1
T2N0M1
T2N1M1
T3N0M1
T3N1M1
T4N0M1
T4N1M1
T4N2M1
Количество больных
n
%
175
39,2
61
13,6
71
15,9
7
1,6
10
2,2
16
3,6
22
4,9
7
1,6
2
0,4
6
1,3
7
1,6
28
6,3
11
2,5
15
3,3
6
1,3
3
0,7
447
100
Таблица 2.5
Размеры опухолей почки у наблюдаемых больных ПКР
Размеры опухоли, см
менее 4,0
4,1-7,0
7,1-10,0
10,1 см и более
Всего
Количество больных
n
68
143
163
73
447
%
15,2
32,0
36,5
16,3
100
69
Гистологические опухолевые некрозы отмечались в 229 (51,2%) случаях
ПКР: мелкоочаговые – 156 (34,9%), обширные – 73 (16,3%).
Инвазия опухоли почки в окружающие ткани является важным признаком,
разделяющим локализованные и местнораспространенные формы заболевания.
Среди наблюдаемых нами больных данный критерий встречался у 175 (39,1%)
пациентов. Злокачественные опухоли почки в основном образуются в корковом
слое паренхимы органа и характеризуются преимущественно экстраренальным
ростом, в связи с чем, поражение чашечно-лоханочной системы встречается
довольно редко. В нашем исследовании поражением полостной системы почки
выявлено у 30 (6,7%) наблюдаемых больных.
Микроваскулярная ангиолимфатическая инвазия отмечалась у 208 (46,5%)
больных ПКР.
При оценке степеней гистологической злокачественности (СГЗ) по S.A.
Fuhrman у наблюдаемых больных ПКР получены следующие результаты: I
степень встречалась у 124 (27,7%) больных, II – у 144 (32,2%), III – у 109 (24,4%),
IV – у 71 (15,7%).
Инфильтрация стромы опухоли иммунокомпетентными клетками выявлена
у 326 (73,0%) больных ПКР: скудная - в 116 (26,0%), умеренная – в 126 (28,2%),
выраженная – в 84 (18,8%) случаях.
Гладкое течение послеоперационного периода отмечалось у 421 (94,2%)
больных, осложненное - у 26 (5,8%). Заживление послеоперационной раны
первичным натяжением происходило у 446 (99,8%) больных, вторичным - у 1
(0,2%).
В зависимости от распространенности опухолевого процесса больные ПКР,
включенные в исследование, были разделены на три группы. Первую группу
составили 236 (52,8%) больных ПКР с локализованными формами, вторую – 133
(29,8%) пациента с местнораспространенными, третью - 78 (17,4%) больных с
диссеминированным формами заболевания.
Больные ПКР I и II групп получали только оперативное лечение, в III
группе пациентам проводилось комбинированное лечение, включающее помимо
70
хирургического
вмешательства
адъювантную
иммунотерапию
IFN-α2.
В
зависимости от режима проведения адъювантной иммунотерапии больные III
группы были разделены на две подгруппы – IIIA и IIIБ. IIIА подгруппа - 48
(61,5%) больных диссеминированным ПКР, получавших лечение с учетом КЧ к
IFN-α2 in vitro [41]. IIIБ подгруппа - 30 (38,5%) больных диссеминированными
формами заболевания, не имеющих КЧ к IFN-α2 in vitro и получавших
адъювантную иммунотерапию по стандартной схеме: 3 млн. МЕ IFN-α2
внутримышечно, ежедневно [46]. При обоих режимах интерферонотерапии
количество инъекций на цикл составляло 12, перерыв между циклами - 3 недели.
Сравниваемые IIIА и IIIБ подгруппы были сопоставимы по половозрастным
показателям, характеру оперативного вмешательства и основным клиникоморфологическим характеристикам.
Средний возраст пациентов I группы составил 57,1±0,74 года, среди них
мужчин – 130 (55,1%), женщин – 106 (44,9%). Жителей города в данной группе
было в 2,4 раза больше, чем сельчан. В 91,9% случаев пациентам выполнялась
радикальная нефрэктомия. По данным морфологического исследования у
большинства пациентов размер опухоли составил от 4,1 до 7,0 см, опухолевые
некрозы отмечались у 1/3 больных локализованными формами ПКР. Среди
гистологических вариантов опухоли преобладал светлоклеточный ПКР. Около
90% всех опухолей имели I или II СГЗ по S.A. Fuhrman. Опухоли были
инфильтрированы ИКК у 133 (56,4%) больных ПКР, причем судная инфильтация
стромы выявлена в большинстве наблюдаемых случаев. Микроваскулярная
ангиолимфатическая
инвазия
выявлена
у
47
(19,9%)
пациентов.
Послеоперационные осложнения различной природы отмечались у 12 (5,1%)
больных первой группы, вторичное заживление раны у 1 (0,4%) пациента с
сахарным диабетом (табл. 2.6).
71
Таблица 2.6
Сравнительная характеристика наблюдаемых групп больных ПКР
Параметры
Пол
Место жительства
Объем оперативного
лечения
Стадия заболевания
Размеры опухоли
Гистологический
вариант опухоли
Мужчины
Женщины
Город
Сельские районы
Радикальная нефрэктомия
Резекция почки
Расширенная нефрэктомия
Циторедуктивная нефрэктомия
I
II
III
IV
Менее 4,0 см
4,1-7,0 см
7,1-10 см
Более 10,1 см
Светлоклеточный
Хромофобный
Папиллярный
Саркоматоидный
Смешанный
I группа
n
130
106
167
69
217
19
175
61
61
114
49
12
151
25
20
2
38
%
55,1
44,9
70,8
29,2
91,9
8,1
74,2
25,8
25,8
48,3
20,8
5,1
64,0
10,6
8,5
0,8
16,1
II группа
n
71
62
89
44
122
1
10
104
29
7
24
68
34
65
11
11
10
36
%
53,4
46,6
66,9
33,1
91,7
0,8
7,5
78,2
21,8
5,3
18,0
51,1
25,6
48,9
8,3
8,3
7,5
27,0
III группа
III А подгруппа
III Б подгруппа
n
%
n
%
35
72,9
22
73,3
13
27,1
8
26,7
28
58,3
20
66,7
20
41,7
10
33,3
4
8,3
4
13,3
44
91,7
26
86,7
48
100
30
100
4
8,3
1
3,3
29
60,4
17
56,7
15
31,3
12
40,0
38
79,2
22
73,3
2
4,2
2
6,7
2
4,2
0
0,0
3
6,2
3
10,0
3
6,2
3
10,0
72
Продолжение таблицы 2.6
Параметры
Опухолевые
Отсутствуют
гистологические
Мелкоочаговые
некрозы
Обширные
Инфильтрация опухоли в окружающие ткани
Инфильтрация опухоли в ЧЛС
СГЗ по S.A. Fuhrman
I
II
III
IV
Инфильтрация
Отсутствует
стромы опухоли ИКК Скудная
Умеренная
Выраженная
Микроваскулярная ангиолимфатическая инвазия
Послеоперационные осложнения
Заживление раны первичным натяжением
Прогноз MSKCC
Благоприятный
Промежуточный
Неблагоприятный
I группа
n
157
73
6
116
93
24
3
103
85
41
7
47
12
235
-
%
66,5
30,9
2,6
49,1
39,4
10,2
1,3
43,6
36,0
17,4
3,0
19,9
5,1
99,6
-
II группа
n
56
49
28
111
17
8
44
53
28
18
28
52
35
84
11
133
-
%
42,1
36,8
21,1
83,5
12,8
6,0
33,1
39,8
21,1
13,5
21,1
39,1
26,3
63,2
8,3
100
-
III группа
IIIА подгруппа
IIIБ подгруппа
n
%
n
%
4
8,3
1
3,3
21
43,8
13
43,3
23
47,9
16
53,3
38
79,2
26
86,7
7
14,6
6
20,0
5
10,4
2
6,7
20
41,7
12
40,0
23
47,9
16
53,3
0
0,0
0
0,0
2
4,2
1
3,3
22
45,8
11
36,7
24
50,0
18
60,0
47
97,9
30
100
2
4,2
1
3,3
48
100
30
100
6
12,5
1
3,3
40
83,3
26
86,7
2
4,2
3
10,0
73
Во II группе у 133 больных местнораспространенными формами ПКР
средний возраст пациентов составил 57,0±0,58 года, мужчин – 71 (53,4%),
женщин – 62 (46,6%). Городских жителей в группе было в 2,0 раза больше, чем
сельских. 1 (0,8%) пациенту выполнена резекция почки, 122 (91,7%) - радикальная
нефрэктомия, 10 (7,5%) – расширенная нефрэктомия. Большинство пациентов
имели III стадию заболевания, размер новообразования от 7,1 до 10,0 см,
светлоклеточный гистологический вариант опухоли. Опухолевые некрозы
отмечались в 57,9% случаев, инфильтация опухоли почки в окружающие ткани в
83,5%, в ЧЛС – в 12,8%. Распределение опухолей по степеням гистологической
злокачественности по S.A. Fuhrman: 6,0% пациентов имели I степень, 33,1% - II,
39,8% - III, 21.1% - IV. Строма опухоли была инфильтрирована ИКК у 86,5%
больных местнораспространенным ПКР. Микроваскулярная ангиолимфатическая
инфильтрация выявлена у 84 (63,2%) пациентов. Послеоперационные осложнения
различной природы отмечались у 11 (8,3%) больных анализируемой группы (табл.
2.6).
IIIA
подгруппу
составили
48
больных
диссеминированным
ПКР,
получавшие в послеоперационном периоде адъювантную иммунотерапию с
учетом КЧ к IFN- in vitro. Средний возраст пациентов составил 56,9±0,87 года,
мужчин – 35 (72,9%), женщин – 13 (27,1%). Жителей города – 28 (58,3%),
сельских
районов
–
20
(41,7%).
44
(91,7%)
пациентам
выполнялась
циторедуктивная нефрэктомия, 4 (8,3%) – расширенная нефрэктомия. У
большинства больных ПКР данной подгруппы отмечались новообразования
размером 4,1 - 7,0 см, светлоклеточный гистотологический вариант, опухолевые
некрозы и инфильтрация опухоли в окружающие ткани. II СГЗ по S.A. Fuhrman
имели 5 (10,4%), III – 20 (41,7%), IV – 23 (47,9%) больных. Инфильтрация стромы
опухоли ИКК и микроваскулярная ангиолимфатическая инвазия выявлена
практически у всех пациентов. Послеоперационные осложнения отмечались у 2
(4,2%) больных наблюдаемой подгруппы. В соответствии со шкалой MSKCC 6
(12,5%) пациентов относились к группе благоприятного прогноза, 40 (83,3%) –
промежуточного, 2 (4,2%) – неблагоприятного (табл. 2.6).
74
IIIБ подгруппу составили 30 больных диссеминированным ПКР, которые не
имели КЧ к IFN- in vitro и получали адъювантную иммунотерапию в
стандартном режиме. Средний возраст больных в данной подгруппе составил
55,4±1,02 года, мужчин – 22 (73,3%), женщин – 8 (26,7%). Жителей города – 20
(66,7%), сельских районов – 10 (33,3%). 86,7% пациентов выполнялась
циторедуктивная нефрэктомия, 13,3% – расширенная нефрэктомия. По данным
морфологического исследования 1 (3,3%) пациент данной подгруппы имел размер
опухоли от 4,1 до 7,0 см, 17 (56,7%) – от 7,1 до 10,0 см, 12 (40,0%) – более 10,1 см.
В 22 (73,3%) случаях отмечался светлоклеточный вариант ПКР, в 2 (6,7%) –
хромофобный, в 3 (10,0%) – саркоматоидный, 3 (10,0%) – смешанный.
Опухолевые некрозы отмечались в 96,6% случаев, нфильтация опухоли почки в
окружающие ткани - в 86,7%, в ЧЛС – в 20,0%. Более 90% пациентов имели
опухоли
с
III
или
ангиолимфатическая
СГЗ
IV
инвазия
и
по
S.A.
Микроваскулярная
Fuhrman.
инфильтрация
стромы
опухоли
ИКК
диагностирована во всех случаях. Послеоперационные осложнения отмечались у
1 (3,3%) больного IIIБ подгруппы. В соответствии со шкалой MSKCC 1 (3,3%)
пациент
относился
к
группе
благоприятного
прогноза,
26
–
(86,7%)
промежуточного, 3 (10,0%) – неблагоприятного (табл. 2.6).
Все больные ПКР после окончания лечения находились под динамическим
5-летним
наблюдением.
Оценивались
показатели
выживаемости
без
прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ).
Материалом для
клинического
раздела
настоящей
работы
явилась
следующая документация:

Медицинская карта стационарного больного (ф. № 003/У);

Медицинская карта амбулаторного больного (форма № 025/У);

Журналы регистрации результатов иммунологических исследований;

Протоколы
морфологического
исследования
операционного
и
биопсийного материала.
Для проведения иммунологических исследований у наблюдаемых больных
ПКР (n=306) натощак забиралась венозная кровь до операции и через 2 недели
75
после хирургического вмешательства. В качестве группы контроля обследованы
здоровые доноры аналогичного возраста (n=44).
Материалом для морфологических методов исследования, использованных
в данной работе, явилась опухолевая ткань почки (n=182), полученная в
результате оперативного вмешательства у больных ПКР. В качестве контроля
использовалась неизмененная ткань почки (n=20).
2.2. Методы исследования
2.2.1. Эпидемиологические методы
Описательная статистика представлена в работе в виде абсолютных
значений и относительных коэффициентов. Использовались интенсивные общие и
повозрастные показатели заболеваемости ПКР, рассчитанные на 100 000
населения соответствующего возраста и пола; абсолютные и ИП смертности и
медико-демографических потерь от ПКР, рассчитанных по методу DALY. Данные
изучались по городу Красноярску, краю без г. Красноярска и по региону в целом.
Для сравнения уровней заболеваемости и смертности населения города
Красноярска и края производился расчет ИП и СП [58]. Использовался прямой
метод стандартизации на основе европейского стандарта численности населения
ВОЗ [32]. При изучении заболеваемости ПКР по районам края расчет показателей
осуществлялся косвенным методом ввиду малой численности больных. Для
оценки динамики заболеваемости и смертности определялся темп прироста [58].
Для выравнивания динамических рядов, построенных при изучении
заболеваемости ПКР, применялся метод расчета скользящих средних для трех
соседних уровней ряда и расчет групповых средних за 2 периода (2003-2007 гг. и
2008-2012 гг.). При расчете скользящих средних, для крайних уровней
динамического ряда использовалась формула Урбаха [57]:
Мкр. =
7у1 +4у2 −2у3
9
,
(2.1)
где у1, у2, у3 - первый, второй и третий уровни от края динамического ряда.
76
Для анализа динамики показателей заболеваемости производили оценку
линейных и полиноминальных уравнений тренда, с расчетом коэффициентов
аппроксимации R2.
Для прогнозирования заболеваемости ПКР на период до 2017 г.
использовались линейные регрессионные уравнения следующего вида:
у = а + bx ,
(2.2)
где у – прогнозируемое значение заболеваемости ПКР;
х – порядковый номер года наблюдения, начиная с начальной точки отсчета
(2003 г.);
а – константа;
b – коэффициент, отражающий среднее изменение у при увеличении х на
одну единицу.
Медико-демографические
и
экономические
потери
населения
Красноярского края от ПКР вследствие смертности были рассчитаны по методике
DALY. Метод DALY-анализа в последние годы все чаще используется при
разработке комплексных методик оценки потерь здоровья. В соответствии данной
методикой
потери
здоровья,
связанные
с
различными
причинами
(заболеваемостью, инвалидизацией, смертностью) измеряются на единой основе и
представляются в одних и тех же единицах – годах утраченной здоровой жизни
[12,33]. Показатель DALY рассчитывается как разница между реальным
состоянием здоровья населения на данный момент и ситуацией, когда каждый
человек доживает до возраста средней продолжительности жизни в состоянии
полного здоровья [332].
Применяемая методика позволяет учитывать случаи смерти во всех
традиционных для демографического анализа возрастных группах. В то время,
как общий и стандартизованный показатели смертности смещают значимость
проблем здоровья населения в сторону старших возрастов, при расчете показателя
DALY используется понижающие коэффициенты для оценки потерь в возрастах,
старше трудоспособного.
77
Величина DALY складывается из двух составляющих: времени потерянной
жизни в связи с преждевременной смертностью (YLL) и лет, прожитых в
состоянии нетрудоспособности (YLD) [332]:
 =  + 
(2.3)
Для единичного случая смерти предлагается использовать следующую
формулу расчета потерь:
 
 = (+)2 ∙ { −(+) ∙ [1 + ( + )] −  −(+)(+) ∙ [1 + ( + )( + )]} +
1−

∙ (1 −  − ),
(2.4)
где a – возраст смерти, в годах,
L – количество недожитых лет, в годах (разность стандартной ожидаемой
продолжительности жизни и возраста смерти),
r – ставка дисконтирования (обычно принимается равной 3%),
K – возрастная весовая модулирующая константа (изменяется в пределах от
0 до 1),
β – возрастная весовая константа (β=0,04),
C – поправочная возрастная весовая константа (С = 0,1658).
Введение ставки дисконтирования r обусловлено тем, что люди в целом
предпочитают год здоровой жизни в данный момент, году здоровой жизни в
будущем [257]. В связи с этим ВОЗ предложено использовать трехпроцентное
уменьшение стоимости каждого последующего года в будущем по сравнению с
настоящим [237].
Кроме дисконтирования в расчете DALY делается поправка на различный
вес возрастов. По исследованию ВОЗ, посвященному изучению глобального
бремени болезней, год здоровой жизни, прожитый в юных и пожилых возрастах,
имеет меньший вес, чем остальные возраста [237].
Для расчета медико-демографических потерь от заболеваемости населения
(YLD) информация, содержащаяся в официальных данных статистического учета,
принятых в Российской Федерации является недостаточной (в частности,
отсутствует информация о средней длительности заболеваний для каждого
возраста)
[19,36]. В связи
с этим нами
произведена оценка медико-
демографических потерь по методике DALY только по смертности населения.
78
В качестве источника информации о численности и половозрастной
структуре населения региона, абсолютных цифрах умерших от всех причин и
ПКР, объемах и динамике производства валового регионального продукта
использовались данные Территориального органа государственной статистики по
Красноярскому краю.
Анализ основных факторов риска развития ПКР, связанных с образом
жизни (курение, ожирение и артериальная гипертензия), проводился по
общепринятым
методикам.
Оценка
показателей,
связанных
с
курением,
проводилась на основании анкетирования (приложение 1). Анкета включала
вопросы о наличии вредной привычки, качестве табачной продукции, стаже
курения и количестве выкуриваемых в день сигарет. Данные вопросы
используются в большинстве крупных социологических исследований о
потреблении табака в нашем регионе, РФ, Европе и США [9,278,351].
Оценка массы тела проводилась с помощью индекса массы тела (ИМТ),
разработанного A. Quetelet и рассчитываемого по формуле:
,
(2.5)
где: m — масса тела в килограммах
h — рост в метрах, измеряется в кг/м².
Интерпретация полученных значений ИМТ проводилась в соответствии с
рекомендациями ВОЗ (табл. 2.7) [168].
Артериальная гипертензия (АГ) констатировалась у больных ПКР и
жителей края, имеющих в анамнезе гипертоническую болезнь, либо стойкое
повышение цифр АД более 140/90 мм рт. ст. [398].
Для
оценки
степени
риска
развития
ПКР
при
наличии
ряда
предрасполагающих факторов, производили расчет отношения шансов с
определением доверительных интервалов (ДИ 95%). Расчет данного показателя
производился по классической методике в таблицах сопряженности 2х2 (табл.
2.8).
79
Таблица 2.7
Интерпретация значений индекса массы тела по ВОЗ
Индекс массы тела
Менее 18,5
18,5—25
25—30
30—35
35—40
40 и более
В
каждом
случае
Соответствие между массой человека и его ростом
Дефицит массы тела
Нормальная масса тела
Избыточная масса тела
Ожирение I степени
Ожирение II степени
Ожирение III степени
для
отношения
шансов
производился
расчет
доверительных интервалов. Статистически значимыми считали шансы в том
случае, если в доверительный интервал не попадала единица.
Таблица 2.8
Метод оценки шансов
Фактор«+»
Фактор«-»
Результат «+»
a
c
Результат «-»
b
d
Отношение шансов (ОШ) = (a/b) / (c/d).
Состояние онкологической помощи больным ПКР в Красноярском крае
оценивалось по формам №35 «Сведения о больных
злокачественными
новообразованиями» [52] и отчетам онкоурологического отделения КККОД за
2003-2012 гг. Данные о состоянии онкологической помощи больным ПКР в РФ и
СФО взяты из изданий ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России за
2011-2012 гг. [17,18,53,54].
2.2.2. Иммунологические методы исследования
Исследование иммуннологических показателей
Иммунофенотип лимфоцитов периферической крови оценивали с помощью
наборов для непрямой флуоресценции (ООО «Сорбент», Москва). Определяли
80
содержание CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+-, CD19+- и HLA-DR+ клеток в
периферической крови.
Концентрацию иммуноглобулинов класса A, M и G в сыворотке крови
определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле [234].
Определение клеточной чувствительности к интерферону-2 in vitro
КЧ к IFN-2 in vitro у больных ПКР определяли по методу Л.М. Куртасовой
с соавт. [41]. Способ оценки КЧ к IFN-2 у больных ПКР, заключался в
биологическом
исследовании
терапевтической
активности
интерферона,
отличающийся тем, что при исследовании крови пациента in vitro с помощью
хемилюминесцентного
анализа
функциональной
активности
нейтрофилов
периферической крови определяли индекс КЧ, представляющий собой отношение
индекса активации
(ИА) нейтрофильных гранулоцитов при воздействии
интерферона (ИАIFN) к индексу активации нейтрофильных гранулоцитов без
интерферона (ИА), причем ИАIFN представляет собой отношение площади под
кривой хемилюминесценции индуцированных нейтрофильных гранулоцитов при
воздействии
интерферона
(SIFNинд.)
к
площади
под
кривой
спонтанной
хемилюминесценции нейтрофильных гранулоцитов при воздействии интерферона
(SIFNспон.),
а
ИА
представляет
собой
отношение
площади
под
кривой
хемилюминесценции индуцированных нейтрофильных гранулоцитов (S инд) к
площади
под
кривой
спонтанной
хемилюминесценции
нейтрофильных
гранулоцитов (Sспон.), о чувствительности к IFN-2 судили по отклонению индекса
КЧ от 1,0. В клиническом отношении, индекс КЧ превышающий 1,0,
свидетельствовал о чувствительности к IFN-2, а индекс КЧ, меньший или
равный 1,0, являлся критерием отсутствия чувствительности к тестируемой дозе
препарата.
81
Биолюминесцентное
определение
активности
НАД(Ф)-зависимых
дегидрогеназ в лимфоцитах периферической крови
Венозную кровь из локтевой вены забирали в пробирки с гепарином.
Выделение мононуклеаров производили центрифугированием в градиенте
плотности фиколл-верографина ( = 1,077 г/см3) по методу A.Boyum (1968).
Концентрацию лимфоцитов подсчитывали в камере Горяева. При контроле
морфологического состава лейкоцитарных взвесей определялась чистота выхода
лимфоцитов, составляющая не менее 97%.
В дальнейшем 1 млн. выделенных клеток замораживали в микропробирках
и использовали для определения НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов
биолюминесцентным методом [48]. Изучали показатели активности следующих
оксидоредуктаз:
(G6PDH,
КФ
1.1.1.49),
глицерол-3-фосфатдегидрогеназы
(G3PDH, КФ 1.1.1.8), малик-фермента (NADPMDH, КФ 1.1.1.40), НАД+- и
НАДН-зависимой реакции лактатдегидрогеназы (LDH и R_LDH, КФ 1.1.1.27),
НАД+- и НАДН-зависимой реакции малатдегидрогеназы (MDH и R_MDH, КФ
1.1.1.37), НАДФ+- и НАДФН-зависимой глутаматдегидрогеназы (NADPGDH и
R_NADPGDH, КФ 1.4.1.4), НАД+- и НАДН-зависимой глутаматдегидрогеназы
(NADGDH
и
R_NADGDH,
КФ
1.4.1.2),
НАД+-
и
НАДФ+-зависимых
изоцитратдегидрогеназ (NADIDH, КФ 1.1.1.41 и NADPIDH, КФ 1.1.1.42,
соответственно) и глутатионредуктазы (GR, КФ 1.6.4.2).
Суспензию выделенных лимфоцитов, содержащую клетки в концентрации 1
млн/мл, после однократного замораживания-размораживания дополнительно
разрушали путем осмотического лизиса при добавлении дистиллированной воды
(1:5 по объему) и 1,0-2,0 мМ дитиотреитола. В 150 мкл инкубационной смеси,
содержащей соответствующий субстрат (малат, глутамат, 2-оксоглутарат,
изоцитрат, глутатион окисленный (ICN Biomedicals Inc., США), лактат, (Sigma,
Германия), глюкозо-6-фосфат, -глицерофосфат, пируват и оксалоацетат (Serva,
Германия)) и кофактор (НАД+ и НАДФ+ (AppliChem GmbH, Германия), НАДН и
НАДФН (ICN Biomedicals Inc., США), ФМН (Sigma, Германия), вносили 50 мкл
суспензии
разрушенных
лимфоцитов.
Необходимо
отметить,
что
в
82
инкубационную смесь для определения активности NADPIDH и NADIDH
дополнительно добавляли АДФ в концентрациях 2,15 и 1,3 мМ соответственно. В
среду инкубации для определения уровней R_NADGDH и R_NADPGDH
дополнительно вносили NH4Cl в концентрации 5,0 мМ, а для определения GR ЭДТА в концентрации 0,5 мМ.
После инкубации исследуемых проб при 37оС в течение 30 минут (для
ферментативных реакций с восстановлением НАД(Ф)+) или 5 минут (для реакций
с окислением НАД(Ф)Н) к 200 мкл инкубационной смеси добавляли 50 мкл
флавинмононуклеотида (ФМН) в концентрации 1,510-5М, 50 мкл 0,0005%
миристинового
альдегида
и
10
мкл
ферментативной
системы
НАД(Ф)Н:ФМНоксидоредуктаза-люцифераза (все реактивы биолюминесцентной
системы разведены в 0,1 М К+,Na+-фосфатном буфере с рН 7,0). После
смешивания биолюминесцентных реактивов и инкубационной пробы с помощью
биолюминометра «БЛМ-3606М» (Россия) производили измерение свечения.
Ферментативная
система
НАД(Ф)Н:ФМНоксидоредуктаза-люцифераза
изготовлена из очищенных методами ионообменной хроматографии и гельфильтрации люциферазы из Photobacterium leiognathi и оксидоредуктазы из Vibrio
fischeri в Институте биофизики СО РАН (г. Красноярск).
В связи с тем, что в клетках имеется определенное количество субстратов
для течения различных метаболических реакций, в том числе и катализируемых
исследуемыми ферментами, в данном исследовании определялись показатели,
условно называемые эндогенная активность. Определение производили в тех же
условиях, что и для вышеперечисленных дегидрогеназ, но в инкубационную
смесь вместо соответствующего субстрата вносили буфер.
В результате измерения свечения на биолюминометре получаются
относительные значения активности исследуемых ферментов. Чтобы получить
абсолютные значения активности необходимо построить график зависимости
интенсивности биолюминесценции от концентрации НАД(Ф)Н (калибровочный
график). Для этого 200 мкл стандартного раствора НАД(Ф)Н в диапазоне 10 -9-10-4
М вносили в кювету биолюминометра, содержащие биолюминесцентные
83
реактивы в концентрациях указанных выше, после чего производилось измерение
интенсивности биолюминесценции. В связи с широким диапазоном рН буферов,
используемых для определения дегидрогеназной активности, а также рНзависимостью биолюминесценции ферментативной системы, калибровочные
графики строились для каждого рН буфера.
Активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ рассчитывали по формуле:
[C]V106 ,
,
Т
(2.6)
где [C] - разница концентраций НАД(Ф)Н в пробах «фермент» и эндогенная
активность;
V - объем пробы в миллилитрах;
Т - время инкубации.
Активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ выражали в ферментативных
единицах на 104 клеток, где 1 Е=1 мкмоль/мин.
2.2.3. Морфологические методы исследования
Морфологическое исследование
При анализе протоколов морфологического исследования оценивались
следующие параметры: стадия заболевания в соответствии с классификацией
TNM [215], гистологический вариант в соответствии с классификацией ВОЗ [442],
микроваскулярная ангиолимфатическая инвазия, опухолевые гистологические
некрозы, инвазия в окружающие ткани и ЧЛС, степень гистологической
злокачественности по S.A. Fuhrman [162], инфильтрация стромы опухоли ИКК.
При возникновении трудностей в дифференциальной диагностике между
хромофобным вариантом ПКР и онкоцитомой (n=7), а также хромофобным и
светлоклеточным вариантами ПКР (n=10) определяли иммуногистохимический
профиль (Vimentin, Cytokeratin 7, Cytokeratin AE1/3, LMWCK, HMWCK, CD10,
RCC, EMA, EpCAM, Hale’s colloidal iron stain). Хромофобный вариант ПКР в
отличие от онкоцитомы не экспрессировал Cytokeratin 7, EpCAM и окрашивался
84
коллоидным железом по Хейлу. Светлоклеточный вариант ПКР в отличие от
хромофобного экспрессировал Vimentin, CD 10, RCC [127].
Иммуногистохимическое окрашивание
Опухолевый материал, полученный во время оперативного вмешательства,
предварительно фиксировали в забуференном 10% нейтральном формалине.
После фиксации опухоли производили вырезку образцов из репрезентативных
участков опухоли почки. Вырезанные образцы опухолевой ткани фиксировали в
10% нейтральном формалине в течение 24 часов, после чего промывали в
проточной
воде
и
обезвоживали
в
спиртах
восходящей
концентрации,
пропитывали парафином и заливали в парафиновые блоки. Из полученных
парафиновых блоков изготавливали серийные гистологические срезы толщиной 5
мкм на микротоме [1,31].
Иммуногистохимическое окрашивание опухолевых срезов (n=182) и
неизмененной почечной ткани (n=20) проводилось согласно прилагаемому
протоколу с применением двухшаговой полимерной системы визуализации
«EnVision+Dual Link System-HRP» Dako Cytomation.
Срезы, наносились на предметные стекла, обработанные поли-L-лизином
фирмы Thermo Scientific «Polysine Slides» или Thermo Scientific «SUPERFROST
Plus».
1.
Срезы помещали в термостат на 30 минут при 56С.
2.
Депарафинизация проводилась в ксилоле в 4 сменах, длительность
одной инкубации 5 минут.
3.
Дегидратация среза проводилась в спиртах восходящей концентрации
от 70 до 96 градусов (4 смены по 5 минут). Промывались в воде.
4.
Демаскировка антигенов выполнялась по высокотемпературной
технологии с использованием «PT-модуля», Дания, 2012г. в автоматическом
режиме в буфере 0,01М TRIS/EDTA pH 9,0, фирмы «DakoСytomation», цитратном
буфере (pH 6,0) фирмы «DakoСytomation».
5.
Окрашивание проводилось в автостейнере «AutostainerLink 48»,
фирмы «DakoСytomation», Дания, 2012г. по следующему протоколу:
85
А. Промывка буфером.
Фосфатно-солевой буфер (фирма «Биолот» г. СПб., упаковка – 500
таблеток). Приготовление рабочего раствора: для приготовления 0,01 М буфера с
рН 7,3-7,5, содержащего 0,137 моль/л NaCl и 0,0027 моль/л KCl – одну таблетку
растворить в 100,0мл дистиллированной воды.
Б. Блокирование эндогенной пероксидазы (EnVision FLEX PeroxidaseBlocking Reagent) - 5 минут.
В. Промывка буфером.
Г. Нанесение первичных антител (Primary Antibody), согласно инструкции30 минут.
Д. Промывка буфером.
Е.
Нанесение
вторичных
антител,
конъюгированные
полимером
и
ферментом Labeled Polymer (EnVision FLEX/HRP).
Ж. Промывка буфером (2 раза по 5 минут)
З. Нанесение ДАБ хромогена (Substrate-DAB-Chromogen) – 10 минут.
И. Промывка буфером.
К. Промывка DI Water.
6.
Срезы докрашивались гематоксилином Майера (готовый раствор
фирмы «DakoСytomation») - 30 секунд, для дальнейшего микроскопического
исследования.
7.
Дегидратация (15 минут), помещение срезов под покровное стекло.
Каждое
иммуногистохимическое
исследование
проводилось
с
постановкой положительного и отрицательного контроля для исключения
вероятности получения ложнонегативных и ложнопозитивных результатов.
Отрицательный контроль исключал неспецифическое окрашивание. На
контрольный срез наносили фосфатно-солевой буфер без первичного антитела.
Положительный
контроль
подтверждал
специфическую
поставленную
иммуногистохимическую реакцию с данным антителом.
Иммуногистохимическую реакцию проводили с антителами (табл. 2.9):
86

Anti-TSPO
polyclonal
antibody
–
производитель:
Trevigen,
Великобритания, концентрат – 0,1 мл.

Human P450scc (CYP11A1) antibody – производитель: Corgen Inc.,
Тайвань, концентрат - 0,5 мл.

Ki-67 Antigen - производитель: DAKO, Дания; MoAb – мышиные
моноклональные антитела, RTU (готовые к использованию).

Anti-ACBD3 – Производитель: Abcam, Великобритания; мышиные
моноклональные антитела, концентрат - 0,1 мл.

Anti-PRAX-1- Производитель: Abcam, Великобритания; кроличьи
поликлональные антитела, концентрат – 0,1 мл.
Таблица 2.9
Панель моноклональных и поликлональных специфических антител,
использованная в исследовании
Антитело
Anti-TSPO
polyclonal
antibody
Human
P450scc
(CYP11A1)
antibody
Клон
Тип
Изотип
-
RbPolyA
b
RbPolyA
b
AP023
pH
Специфичность
IgG
Разведение
1:400
9,0
IgG
1:500
9,0
Протеин, участвующий в
поддержании
митохондриального
гомеостаза, синтезе
стероидных гормонов,
транспорте лекарств и
холестерина через
наружную мембрану
митохондрий. Выявляется в
тканях яичка, яичниках,
почке, толстой кишке,
поджелудочной железе,
эндометрии и др.
Окрашивание
преимущественно
мембранное в
митохондриях.
Протеин, катализирующий
превращение холестерина в
прегненолон.
Выявляется в стероидпродуцирующих танях.
Окрашивание мембранное в
митохондриях.
87
Продолжение таблицы 2.9
Антитело
Ki-67
Antigen
Клон
MIB-1
Anti-ACBD3
AntiPRAX-1
Тип
Изотип
MoAb
IgG1/ k
Разведение
RTU
pH
Специфичность
9,0
Ядерный протеин,
экспрессирующийся во все
активные фазы цикла. Не
экспрессируется в G0 фазу
клеточного цикла.
Протеин, участвующий в
стероидогенезе. Выявляется
в клетках Лейдига,
яичниках, толстой кишке,
эндометриальной
аденокарциноме и т.д.
Окрашивание мембранное в
митохондриях и аппарате
Гольджи.
Выявляется в клетках
головного мозга,
паращитовидной железе,
тимусе, сердце, почке.
Окрашивание гранулярное
цитоплазматическое.
3E7
MoAb
IgG1
1:150
6,0
Ab
121838
RbPolyA
b
IgG
1:200
6,0
Оценка пролиферативной активности опухолевой и неизмененной почечной
ткани проводилась с применением антитела к ядерному белку Ki-67 с учетом
ядерного окрашивания. Определялся индекс пролиферации, отражающий процент
клеток с позитивным ядерным окрашиванием в 10 полях зрения при увеличении
х400.
При оценке результатов ИГХ окрашивания с другими антителами
учитывалось позитивное окрашивание цитоплазмы и цитолеммы клеток. При ПКР
оценивалось количество положительно окрашенных клеток на 100 опухолевых
клеток, в контроле – на 100 клеток неизмененной почечной ткани при увеличении
х400.
Кроме
того,
помимо
уровня
экспрессии
определялся
иммуногистохимический индекс (Hscore), отражающий дифференцировку клеток
по степени окрашивания [141]:
HScore = Σ P(i) x I,

где I = интенсивности окрашивания:

0 – нет окрашивания,
(2.7)
88

1 – слабое окрашивание,

2 – умеренное окрашивание,

3 – хорошее окрашивание,

4 – резко выраженное окрашивание,

Р(i) – процент клеток с соответствующим окрашиванием.
Микроскопическое
исследование
и
фотографирование
проводили
с
применением светового микроскопа Olympus BX45 (Japan) (объективы х4, х10,
х20, х40, х63; окуляры х10) с насадкой для фото-, видеодокументации Olympus
DP 25 и пакетом программного обеспечения Cell^D.
Полученные данные заносили в протокол исследования и подвергали
статистической обработке.
Молекулярно-генетические исследования
ПЦР в реальном времени (Real Time PCR)
Для подтверждения результатов экспрессии TSPO в опухоли по сравнению
с неизмененной тканью почки определялся уровень мРНК TSPO с помощью
метода
ПЦР
в
реальном
времени.
Выделение
мРНК
производили
фенол/хлороформным методом с использованием комплекта реагентов для
выделения РНК «Рибозоль В» (Ampli Sens). Очищенную РНК переводили в кДНК
посредством реакции обратной транскрипции с использованием комплекта
реагентов «Реверта-L» (Ampli Sens). Синтезированную кДНК непосредственно
использовали для постановки ПЦР в реальном времени, применяя специфичные
праймеры к TSPO и β-актину в качестве эндогенного контроля (TaqMan, Applied
Biosystems). Амлификацию и детекцию осуществляли методом ПЦР в реальном
времени на приборе StepOne™ Real-Time PCR System (Applied Biosystems).
Количественные результаты ПЦР в реальном времени анализировались по методу
сравнения ΔCt, который определяет амплификационный цикл, во время которого
флюоресценция
образца
стала
достоверно
выше
базального
сигнала.
Определялось отношение показателя Ct TSPO к Ct β-актина (Applied Biosystems).
89
Программа термоциклирования осуществлялась при следующих условиях: 50°C
— 2 мин, 95°C — 10 мин, 45 циклов: 95°C — 15 сек, 60°C — 1 мин.
2.2.4. Статистические методы
Для статистической обработки данных использовались компьютерные
программы «Мicrosoft Office Excel 2010», «Statistica 6.1», «IBM SPSS 19.0».
Проверка
характера
количественных
переменных
проводилась
с
использованием критериев Шапиро-Уилкса и Колмогорова-Смирнова. В случае,
если распределение переменной не отличалось от нормального, то в описательной
статистике использовали среднее арифметическое и стандартное отклонение
(М±σ). Если распределение совокупностей данных отличалось от нормального, то
для описания использовали медиану и квартили (Ме, С25-С75) [8].
При подтверждении нормального распределения значений переменных в
исследуемых группах, проверку статистической значимости различий проводили
при помощи t-критерия Стьюдента для независимых выборок, предварительно
оценивая равенство дисперсии с помощью критерия Левена. Для оценки
различий, полученных при изучении динамки нормально распределенных
переменных, использовался t-критерий для связанных выборок.
Для оценки значимости статистических различий между исследуемыми
группами при отсутствии нормального распределения, проводили тестирование
групп по непараметрическому критерию Манна-Уитни. При оценке динамики
изменения
аналогичных
признаков
в
связанных
группах
применялся
непараметрический критерий Вилкоксона.
Значимость различий качественных и порядковых признаков оценивали при
помощи непараметрического критерия χ2 Пирсона с поправкой на непрерывность.
При частоте встречаемости признака 5 и менее использовался точный критерий
Фишера. Различия во всех случаях оценивали, как статистически значимые при
р<0,05.
Для анализа корреляционной связи между исследуемыми признаками
применялся коэффициент корреляции Пирсона (для нормально распределенных
90
переменных) и коэффициент корреляции Спирмена (для оценки силы и
направленности связи порядковых признаков и переменных, распределение
которых отличалось от нормального).
Для
изучения
показателей
5-летней
общей
и
беспрогрессивной
выживаемости, а также средней продолжительности жизни больных ПКР
использован метод анализа дожития по Каплану-Мейеру [4]. При проведении
анализа выживаемости, цензурированными считали случаи дожития пациентов до
окончания
5-летнего
срока
наблюдения
при
отсутствии
признаков
прогрессирования заболевания или смерти пациента.
Для оценки статистической значимости различий выживаемости при
разбивке исследуемой группы по категориальным признакам использовали логранговый критерий Мантела-Кокса и критерий Бреслау.
Для определения предикторов, оказывающих статистически значимое
влияние на показатели выживаемости, использовался метод регрессионного
анализа Кокса с пошаговым включением предикторных переменных.
Регрессионная модель Кокса представляет собой зависимость функции
риска в момент времени t в виде двух сомножителей:
1) базовой функции интенсивности, отражающей некоторый естественный
уровень риска, который не зависит от независимых переменных;
2) значения функции риска, объясняемой ковариантами (предикторами).
Формула
регрессионной
модели
Кокса
может
быть
представлена
следующей формулой:
ℎ(|1 , 2 …  ) = ℎ0 () ∙  11+22…+ ,
(2.8)
где ℎ0 () - базовая функция интенсивности;
t – исследуемый момент времени;
е – основание натурального логарифма;
х – предикторная переменная;
β – коэффициент регрессии предикторной переменной (показывает, на
сколько, в среднем, изменится натуральный логарифм функции риска при
изменении фактора на единицу своего измерения).
91
Определение статистической значимости полученных моделей производили
при помощи критерия χ2 Пирсона. Оценка характера влияния значимых
переменных осуществлялась по экспоненциальным коэффициентам Exp(β),
показывающих, на сколько, в среднем, изменится натуральный логарифм
функции риска при изменении фактора на единицу своего измерения. При Exp(β)
<1 - риск снижается, при Exp (β)>1 - риск увеличивается.
Другим методом, использованным для определения прогностических
переменных, позволяющих классифицировать пациентов с ПКР по исходам 5летнего наблюдения, явился дискриминантный анализ. Использовался пошаговый
отбор информативных признаков на обучающей выборке с получением
решающих правил в виде линейных классификационных функций и канонических
дискриминантных
функций.
Качество
выработанных
правил
оценивалось
сопоставлением результатов классификации с исходной классификацией объектов
в обучающей матрице.
Для
проверки
гипотезы
об
однородности
ковариационных
матриц
исследуемых групп использовался многомерный М-критерий Бокса. Меру связи
между дискриминирующей функцией и группами наблюдения оценивали на
основании значений коэффициентов канонической корреляции (от 0 до 1).
Статистическую значимость мощности дискриминантной функции оценивали при
помощи критерия Лямбда Уилкса (отражает, насколько хорошо каждая
дискриминантная функция относит наблюдения к группам – от 0 (полная
дискриминация) до 1 (отсутствие дискриминации)).
Для каждой дискриминантной функции производилась оценка роли ее
составляющих при помощи сравнения матриц общих дисперсий и ковариаций с
использованием F-критерия.
92
ГЛАВА 3. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ
ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА С УЧЕТОМ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ
ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ОСНОВНЫХ УПРАВЛЯЕМЫХ ФАКТОРОВ РИСКА
РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
3.1. Медико-демографическая характеристика Красноярского края
Общая характеристика края. Территория Красноярского края – 2339,7
тыс. кв. км, или 13,8% всей территории РФ. Регион расположен в бассейне реки
Енисей, делящей край на Западную и Восточную Сибирь. Дата образования
Красноярского края - 7 декабря 1934 года. С 2006 года в состав края входят
Эвенкийский и Таймырский (Долгано-Ненецкий) муниципальные районы,
которые до референдума существовали в статусе автономных округов.
Административно-политический центр Красноярского края - город Красноярск,
основан в 1628 году. В Красноярском крае насчитывается 578 муниципальных
образований, из них: 17 городских округов, 44 муниципальных района, 35
городских поселений, 482 сельских поселения. Всего в Красноярском крае 1763
населённых пункта.
Протяжённость территории края от севера до горных районов Южной
Сибири почти 3000 км, с запада на восток - 1250 километров в наиболее широкой
части на севере региона. Красноярский край является второй по площади
административной территорией в России, уступая только республике Саха. На
территории края выделяют 3 климатических пояса: арктический, субарктический
и умеренный. К районам Крайнего Севера и приравненным к ним местностям
относятся более 90% территории края [25].
Характеристика краевых демографических процессов. Численность
постоянного населения Красноярского края составляет 2 846 475 человек (по
данным на 01.01.2013г.). Население края за последний год увеличилась на 8,1 тыс.
человек или на 0,3% (рис. 3.1).
93
Рис. 3.1. Численность постоянного населения Красноярского края (на начало года;
тыс. человек) [10].
Численность и плотность населения в районах Красноярского края
неоднородна, что обусловлено географическими и социально-экономическими
причинами (в г. Красноярске плотность населения составляет 2820,2 на 1 кв. км, а
в Эвенкийском муниципальном районе - 0,02 жителя на 1 кв. км).
В Красноярском крае в сельской местности проживает 664 884 человека. Из
общей численности сельского населения трудоспособный возраст составляет
388 116 человек, старше трудоспособного - 146 285 человек. Численность
сельского населения составляет 23,5% от общей численности населения края. С
2002 по 2012 гг., численность сельского населения края сократилась на 12,8%
(97,2 тыс. человек) (рис. 3.2).
На демографическую ситуацию в крае активно влияют миграционные
процессы. В 2012 г. 14 территорий края имели положительное сальдо миграции. В
2012 г. в Красноярском крае прибыло 102 529 человек (2011 г. - 90 898), убыло
98 736 человек (2011 г. - 82 931), миграционный прирост составил 3 793 человек
(2011 г. - 7 967). В составе мигрантов в основном преобладает население
трудоспособного возраста, на долю которого приходится 3/4 от общего их числа.
В детском и трудоспособном возрасте среди мигрантов преобладают мужчины, в
старшей возрастной группе - женщины.
94
Рис. 3.2. Численность городского и сельского населения Красноярского края (на
начало года) [10].
В 2012 г. общий коэффициент рождаемости в крае составил 14,5 на 1000
населения, а коэффициент общей смертности 13,0 на 1000 населения (рис. 3.3).
Рис. 3.3. Рождаемость и смертность населения Красноярского края в 1990-2012 гг.
[10].
В 2012 г. в Красноярском крае родилось 41 214 детей, общее число
родившихся детей выше на 7,7% по отношению к 2011 г. За период с 2002 по 2012
гг. в Красноярском крае произошел рост показателя с 10,6 до 14,5 на 1000
населения или на 30,0%. В 2012 г. среди всех субъектов РФ по общему
коэффициенту рождаемости Красноярский край занимает 23 место, внутри СФО 8 место. Уровень рождаемости в различных территориальных образованиях края
существенно
отличается.
Сельские
районы
отличаются
более
высокими
95
коэффициентами (рис. 3.4). Коэффициент рождаемости в сельской местности
колеблется от 12,3 ‰ (Северо-Енисейский район) до 18,2 ‰ (Шарыповский
район) и в городах от 12,0 ‰ (г. Назарово) до 17,2 ‰ (г. Боготол).
Рис. 3.4. Рождаемость в городской и сельской местности в 2002 - 2012 гг. [10].
Сложившийся на начало 2013 г. по Красноярскому краю суммарный
коэффициент
рождаемости
составил
1,636
рождений
на
1
женщину
репродуктивного возраста, что в 1,3 раза ниже уровня, необходимого для
простого замещения поколений родителей их детьми. В городе – 1,511, в сельской
местности – 2,263 рождений на одну женщину репродуктивного возраста.
В Красноярском крае в 2012 г. умерло 36 928 человек, смертность населения
составила 13,0 случаев на 1000 населения, что на 0,1% ниже уровня предыдущего
года. Среди всех субъектов РФ по общему коэффициенту смертности
Красноярский край занимает 28 место, внутри СФО - 5 место (рис. 3.5).
В целом по краю с 2009 г. отмечается положительный естественный
прирост населения (рис. 3.6). Величины показателя естественного движения
населения по территориальным образованиям края в 2012 г. варьировали от +9,3
до - 4,6 на 1000 населения.
96
Рис. 3.5. Общая смертность по Красноярскому краю, СФО, РФ в 2002-2012 гг.
[10].
Рис.
3.6. Естественный прирост населения Красноярского края в 1990-2012 гг. [10].
Демографическая
нагрузка
может
иметь
различное
значение:
положительное – когда нагрузка детьми превышает нагрузку пожилыми и,
наоборот, отрицательное – в случае преобладания нагрузки пожилыми. В
Красноярском крае в настоящий момент доминирует отрицательный компонент.
Начиная с 2007 г., происходит систематическое снижение демографической
нагрузки детьми. В 2004 году их доля в общей нагрузке составляла 52,4%, в 2008
году - 48,2%, и к 2012 году сократилась до 46,4%. Доля пожилых, напротив,
выросла с 47,6% в 2004 году до 51,8% в 2008 году и до 53,8% в 2012 году. В
целом демографическая нагрузка на начало 2012 г. по Красноярскому краю
97
составила 605 человек (280 - в возрасте моложе трудоспособного возраста, 325 – в
возрасте старше трудоспособного) на 1000 человек трудоспособного возраста.
Возрастная структура свидетельствует о процессе старения населения края:
возраст почти каждого четвертого жителя старше трудоспособного, то есть на
трех человек в трудоспособном возрасте - приходится один в пенсионном
возрасте.
Возрастной
состав
населения
Красноярского
края
характеризуется
существенной гендерной диспропорцией. Численность мужчин составила 1 323,2
тыс. человек, женщин – 1 515,1 тыс. человек (на 192,0 тыс. человек, или на 14,5%
больше). Более заметен разрыв между численностью мужчин и женщин в городах.
Доля мужчин в структуре городского населения составляет 45,9%, женщин 54,1%.
Половозрастная структура населения Красноярского края характеризуется
небольшим преобладанием мужского населения в возрастной группе от рождения
до 29 лет, с 30 лет ситуация изменяется в сторону преобладания женского
населения. И чем старше, тем больше становится этот перевес. Таким образом,
преобладание в 192 тыс. человек достигается в основном за счет превышения
женщин 40-50 и более лет над мужчинами этих возрастов (рис. 3.7).
В целом доля мужчин в структуре населения составляет 46,6%, женщин
53,4%. Такое неблагополучное соотношение пола сложилось из-за высокой
преждевременной смертности мужчин и это негативно влияет на показатели
воспроизводства населения.
Ожидаемая продолжительность жизни – это один из объективных
показателей, характеризующих состояние здоровья населения и качество его
жизни. В Красноярском крае ожидаемая продолжительность жизни при рождении
на начало 2013 г. составила 69,0 лет. В результате высокой преждевременной
смертности мужчин величина ожидаемой продолжительности предстоящей жизни
достаточно сильно варьирует между полами. Продолжительность жизни женщин
в крае на 11,6 лет больше, чем у мужчин. Кроме того, отличие в
продолжительности жизни при рождении отмечается для города (69,9 лет) и села
(66,1 лет).
98
МУЖЧИНЫ
ЖЕНЩИНЫ
Рис. 3.7. Возрастно-половая структура населения Красноярского края на
01.01.2012 г. [10].
Заболеваемость населения края. В 2012 г. общая заболеваемость в крае
составила 1 668,6 случаев на 1000 населения (в 2011 г. край -1 697,7; СФО –
1 727,8; РФ – 1 603,9 на 1000 населения). Всего в крае зарегистрировано 4 736 087
случаев заболеваний (2011 г. - 4 801 323 случаев заболеваний). Снижение общей
заболеваемости к 2011 г. составляет 1,7%, при этом за 5-летний период
отмечается прирост - 6,2%.
Наиболее высокая заболеваемость регистрируется в гг. Дивногорск,
Норильск, Шарыпово, Лесосибирск, Нижнеингашском и Бирилюсском районах.
Низкий уровень заболеваемости отмечен в г. Бородино, Курагинском, Рыбинском,
Абанском, Козульком, Енисейском районах.
Общая структура заболеваемости населения Красноярского края в 2012 г.
представлена на рис. 3.8.
99
Рис. 3.8. Структура общей заболеваемости Красноярского края за 2012 год [10].
Заболеваемость
по
классу
новообразований
в
структуре
общей
заболеваемости всего населения составила 2,6%. Зарегистрировано 43,3 случая на
1000 населения (2011 г. - 40,7). Прирост числа заболеваний по классу с 2008 г.
составил 21,2%, по сравнению с 2011 г. прирост числа новообразований
составляет 6,0%.
Смертность населения края. Основной причиной смертности в крае в
2012 г. являются болезни системы кровообращения - 47,3% умерших,
новообразования – 17,1% и внешние причины – 13,7%. В целом по
Красноярскому краю, на эти три основных класса причин смерти приходится 78%
смертей.
В 2012 г. от новообразований умерло 6 316 человек, смертность населения
составила 222,2 случая на 100 000 населения (в том числе от ЗНО – 219,1 случая
на 100 000 населения). Смертность от ЗНО в 2012 г. по отношению к 2011 г.
увеличилась на 0,1% (рис. 3.9).
100
Рис. 3.9. Смертность от болезней системы кровообращения, новообразований и
внешних причин в Красноярском крае за 2002 - 2012 гг. [10].
В 2012 г. смертность городского населения по отношению к 2011 г.
снизилась на 0,2% и составила 12,1 на 1000 населения соответствующего пола и
возраста. Смертность среди сельского населения увеличилась на 0,1%, и
составила 15,9 на 1000 населения соответствующего пола и возраста. За 5-летний
период наблюдается снижение смертности городского населения на 3,3%, среди
сельского населения снижение смертности на 10,0%. Основной причиной
смертности городского населения в 2012 г. являются болезни системы
кровообращения - 47,2% умерших, новообразования – 17,9% и внешние причины
– 12,8%. Структура смертности сельского населения: на первом месте болезни
системы кровообращения - 47,6%, на второе место вышли внешние причины –
16,0%, новообразования занимают третьем месте – 15,0%.
В настоящее время смертность мужчин в 1,2 раза превышает смертность
женщин. В 2012 г. смертность мужского населения составила 15,0 умерших на
1000 человек населения. За 5-летний период смертность снизилась на 6,0%, по
отношению к 2011 году произошло снижение на 0,3%. Смертность женского
населения составила 11,2 умерших на 1000 человек населения. За период с 2008
по 2012 гг. смертность женского населения снизилась на 4,4%, а вот по
отношению к 2011 г. произошло увеличение смертности на 0,2% (рис. 3.10).
101
Рис. 3.10. Общие коэффициенты смертности мужчин и женщин за 2008-2012 гг.
(на 1000 человек населения соответствующего пола) [10].
В структуре причин смерти мужского населения в 2012 г. первое место
занимают болезни системы кровообращения (39,7%), на втором – травмы,
отравления и некоторые другие последствия воздействия внешних факторов
(19,3%) и на третьем – ЗНО (17,2%). В структуре смертности женского населения
на болезни системы кровообращения приходится 56,2%, на втором месте
новообразования – 16,9%, на внешние причины приходится 7,1% случаев.
Одна из наиболее серьезных проблем – смертность мужчин и женщин в
трудоспособном возрасте. Она оказывает самое неблагоприятное воздействие на
формирование
и
состав
трудовых
ресурсов.
Смертность
населения
в
трудоспособном возрасте в 2012 г. составила 6,4 на 1000 трудоспособного
населения, что на 4,6% ниже уровня предыдущего года. В 2012 году в
трудоспособном возрасте (мужчины 16-59 лет, женщины 16-54 года) умерло 11,3
тыс. человек, а их доля в общем числе умерших всех возрастов составила 30,6%.
Подавляющее большинство умерших в трудоспособном возрасте - мужчины
(78,2%), при этом их количество в 3,5 раза превышает число умерших женщин
данного возраста (рис. 3.11).
За период с 2008 по 2012 гг. смертность населения в трудоспособном
возрасте в крае снизилась на 14,3%.
102
Рис. 3.11. Смертность в трудоспособном возрасте по Красноярскому краю за
2008-2012 гг. (на 1000 человек населения соответствующего возраста) [10].
В структуре смертности в трудоспособном возрасте в 2012 г. на первом
месте стоят внешние причины смерти 33,0%, на втором месте болезни системы
кровообращения 25,1%, новообразования занимают третье место 14,0%.
Показатель смертности в 2012 г. от новообразований составил 89,4 на
100 000 трудоспособного населения. В структуре смертности от ЗНО в 2012 г.
наибольшие удельные веса имеют онкопатология пищеварительной системы –
31,4%, органов дыхания – 25,6%, женских половых органов - 8,7%. В сравнении с
2011 годом произошло снижение смертности населения трудоспособного возраста
от злокачественных новообразований на 5,4%.
Таким образом, несмотря на позитивные демографические тенденции
нескольких последних лет в Красноярском крае сложился регрессивный тип
населения с выраженной демографической нагрузкой на трудоспособный возраст
(605
жителей
моложе
или
старше
трудоспособного
возраста
на
1000
трудоспособного населения). Эти процессы сочетаются с постарением населения
(на 3 трудоспособных человека приходится 1 пенсионер) и выраженной
гендерной диспропорцией (женщин на 14,5% больше, чем мужчин).
В структуре общей заболеваемости региона ЗНО составляют 2,6%, величина
прироста заболеваемости ЗНО за последние 5 лет – 21,2%. Общая смертность
населения сохраняется на уровне выше среднего (13,0 на 100 000 населения), хотя
103
эти показатели ниже, чем в СФО и РФ. Ведущими причинами смерти населения
являются болезни сердечно-сосудистой системы (47,3%), новообразования
(17,1%) и внешние причины (13,7%).
По-прежнему край несет большие экономические потери за счет высокой
смертности лиц трудоспособного возраста (30,6%), причем большинство из них
составляют мужчины (78,2%). Онкозаболевания находятся на 3-ем месте среди
причин смерти лиц трудоспособного возраста.
Не вызывает сомнений, что увеличение числа лиц старших возрастных
групп сопровождается ростом частоты ЗНО, повышающих потребность в
медицинском и социальном обслуживании населения нашего региона. Особую
тревогу
вызывают
показатели
смертности
трудоспособного
населения,
приводящие к формированию прямых и косвенных экономических потерь в крае
на фоне уже существующей демографической нагрузки на трудоспособное
население. Указанные тенденции, приводящие к медико-демографическим и
экономическим потерям от смертности, обусловленной ЗНО, делают очевидной
необходимость совершенствования профилактики, ранней диагностики и лечения
онкологических заболеваний в Красноярском крае.
3.2. Анализ заболеваемости почечно-клеточным раком в Красноярском
крае
В 2012 г. на территории края зарегистрировано 9 959 случаев ЗНО с
посмертно учтенными и первично-множественными локализациями. Среди
заболевших мужчин – 46,5%, женщин – 53,5%. ИП заболеваемости составил 352,0
на 100 000 населения (2010 г. - 317,0, 2011 г. – 342,0), что ниже средних
показателей в РФ и СФО. В крае с 2008 г. заболеваемость ЗНО выросла на 13,7%,
среднегодовой прирост составил 2,7% (рис. 3.12).
Ведущими локализациями в структуре заболеваемости населения края ЗНО
являются рак легкого (12,4%), рак молочной железы (11,9%), кожи (10,7%) (рис.
3.13).
104
390
375.3
380
380.5
364.2
370
367.3
355.8
355.2
360
353.9
350
340
365.4
359.6
352
342
338.9
330
320
310
317
314.2
309.5
300
2008
2009
РФ
2010
СФО
2011
2012
Красноярский край
Рис. 3.12. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в Красноярском
крае, СФО, РФ за 2008-2012 гг. (на 100 000 населения).
мочевого пузыря печени головного мозга
без уточненной 3%
2%
2%
локализации
яичник
4%
2%
поджелудочной
железы
3%
тела матки
4%
гортани
2%
пищевода
2%
прочие
3%
прямой кишки
4%
шейки матки
3%
кожи
11%
предстательной железы
6%
Наружние локализации
36,5%
почки
4%
лимфатической и
кроветворной ткани
5%
ободочной кишки
6%
молочной железы
12%
желудка
7%
легкого
13%
меланома кожи
1%
щитовидной железы
1%
вульвы
0,3%
полости
рта
губы 1%
1%
Рис. 3.13. Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями в
Красноярском крае в 2012 г. (%).
В 2012 году в Красноярском крае диагностировано 369 случаев ПКР,
соответственно ИП заболеваемости составил 14,0±0,7 (ДИ 95% 12,4-15,6) на
100 000 населения. По данному показателю ПКР в структуре онкологической
заболеваемости региона занимает 10-е место (3,7%).
За период 2003–2012 гг. отмечается рост заболеваемости ПКР в
Красноярском крае. В 2003 году ИП заболеваемости ПКР среди населения
105
региона вместе с краевым центром составил 10,6±0,7 (ДИ 95% 9,3-12,1) случаев
на 100 000 населения. За 10-летний период ИП вырос на 32,0%, составив в 2012
году 14,0±0,7 (ДИ 95% 12,4-15,6) на 100 000 жителей края.
Прослеживаются выраженные различия в динамике ИП заболеваемости
ПКР среди жителей г. Красноярска и остального населения края (рис. 3.14). Среди
жителей районов края отмечается устойчивая линейная тенденция (R2=0,802) к
росту ИП заболеваемости ПКР за исследуемый период - с 10,2±0,8 (ДИ 95% 8,611,8) до 14,2±0,9 (ДИ 95% 12,4-16,0) на 100 000 жителей. Прирост ИП составил
39,2%, среднегодовой темп прироста - 4,2%.
Заболеваемость ПКР населения г. Красноярска характеризуется отсутствием
четко выраженной тенденции в динамике показателя, что подтверждает
полиноминальное третьей степени уравнение тренда, объясняющее вариацию
исходных данных только на 41,1%. При этом прирост ИП заболеваемости ПКР
относительно исходного уровня в 2012 г. составил 19,7%. В связи с чередованием
лет с повышением и понижением частоты ПКР в г. Красноярске, среднегодовой
темп прироста составил - 0,4%.
Рис. 3.14. Динамика ИП заболеваемости ПКР среди населения г. Красноярска и
районов Красноярского края в 2003-2012 гг. (на 100 000 населения).
106
Прирост СП заболеваемости ПКР в регионе за 10 лет составил 17,7% (с
11,3±0,6 о/оооо до 13,3±0,7 о/оооо), в районах края - 21,1%, в г. Красноярске – 17,1%
(табл. 3.1).
Таблица 3.1
Показатели заболеваемости ПКР населения г. Красноярска и районов
Красноярского края в 2003-2012 гг. (на 100 000 населения)
Год
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
Среднегод.
прирост, %
г. Красноярск
ИП
11,5±1,1
14,7±1,3
12,1±1,1
11,9±1,1
12,3±1,1
12,8±1,2
11,7±1,1
10,3±1,0
12,0±1,1
13,8±1,2
-0,4
СП
12,3±1,2
16,1±1,4
12,9±1,3
12,9±1,3
13,3±1,3
13,1±1,2
12,0±1,3
10,8±1,1
12,3±1,2
14,4±1,3
-1,0
Красноярский край
ИП
10,2±0,8
11,2±0,7
10,3±0,7
11,5±0,8
11,4±0,8
10,8±0,8
12,9±0,8
13,7±0,8
15,1±0,9
14,2±0,9
4,2
СП
10,9±0,8
11,4±0,8
10,3±0,8
11,1±0,8
11,2±0,8
11,0±0,8
12,3±0,8
13,2±0,8
13,9±0,9
13,2±0,8
2,6
Обращает на себя внимание различие возрастной структуры населения г.
Красноярска и Красноярского края. Для г. Красноярска характерно более молодое
население по сравнению с районами и городами края. За исследуемый период
произошло изменение структуры населения края в сторону дальнейшего его
постарения. Так, если в 2003 г. наибольшие различия в структуре населения
между краевым центром и районами края приходились на возрастные группы 4044 и 45-49 лет, то в 2012 г. – на 55-54 и 55-59 лет. Указанные особенности
демографической структуры населения региона находят свое отражение в
меньшем разрыве уровней СП заболеваемости ПКР по сравнению с ИП.
При анализе гендерных особенностей заболеваемости ПКР установлено, что
рост ИП заболеваемости отмечается как среди мужчин, так и среди женщин (рис.
3.15). Если в 2003 г. у мужчин ИП составлял 12,1±0,9 (ДИ 95% 10,3-13,9), то к
107
2012 году – 16,6±1,1 (ДИ 95% 14,4-18,8) на 100 000 мужского населения. Прирост
ИП к уровню 2003 года составил 37,2%, среднегодовой прирост - 1,9%. Следует
отметить, что уровень заболеваемости ПКР среди мужчин в 2012 году был самым
высоким за весь период наблюдения.
У женщин ИП заболеваемости ПКР имел тенденцию к росту с 9,2±1,0 (ДИ
95% 7,9-10,5) на 100 000 женского населения в 2003 г., до 11,6±0,8 (ДИ 95% 10,013,2) – в 2012 г. Настораживающей тенденцией является последовательный рост
ИП заболеваемости ПКР среди женщин, начиная с 2006 г. Если изменение уровня
заболеваемости за весь исследуемый период объясняется полиноминальным
уравнением
тренда,
то
динамика,
демонстрирующая
увеличение
ИП
заболеваемости ПКР среди женского населения в 2006-2012 гг., может быть
аппроксимирована при помощи линейного уравнения на 91,4%. Прирост ИП
заболеваемости среди женщин за весь исследуемый период составил 26,1%, а с
2006 года – 58,9%. Среднегодовой прирост ИП заболеваемости ПКР за 10 лет
среди женщин был более существенным, чем у мужчин и составил 3,7%.
Рис. 3.15. Динамика ИП заболеваемости ПКР среди мужского и женского
населения
Красноярского
соответствующего пола).
края
в 2003-2012
гг. (на 100 000
населения
108
Обращает на себя внимание нелинейный характер трендов увеличения ИП
заболеваемости ПКР, как среди мужчин, так и среди женщин, связанный с
чередованием снижения и увеличения уровней показателя в отдельные годы
периода исследования. В связи с этим, наилучший уровень аппроксимации для
объяснения динамики заболеваемости достигается при помощи полиноминальных
уравнений третьей степени. Они объясняют изменение ИП заболеваемости ПКР
среди мужчин на 71,5%, а среди женщин - на 72,4%.
Отличия динамики и уровня СП заболеваемости ПКР отражают более
молодую структуру мужского населения Красноярского края по сравнению с
женским (рис. 3.16). Прирост СП показателя среди мужчин за 10 лет составил
25,2%, среди женщин – 12,5%.
У мужчин ПКР встречается чаще, чем у женщин в среднем в 1,5 раза по ИП,
и в 2 раза по СП. За исследуемый период максимальный разрыв между этими
показателями имел место в 2006 году – в 2,3 раза по ИП и в 3 раза по СП.
Рис. 3.16. Динамика СП заболеваемости ПКР среди мужского и женского
населения
Красноярского
соответствующего пола).
края
в 2003-2012
гг. (на 100 000
населения
109
При изучении динамики заболеваемости ПКР среди мужчин и женщин в г.
Красноярске и в районах края, обращает на себя внимание отражение
общекраевыми
показателями
тенденций
характерных
для
районов
края.
Описанные особенности в районах края имеют более выраженный характер и
несколько сглаживаются на уровне всего региона городскими показателями (рис.
3.17; табл. 3.2).
Рис. 3.17. Динамика ИП заболеваемости ПКР среди мужского и женского
населения г. Красноярска и районов края в 2003-2012 гг. (на 100 000 населения
соответствующего пола).
В
г.
Красноярске
отмечаются
выраженные
колебания
показателей
заболеваемости в их динамике, как у мужчин, так и у женщин. При этом
единственной устойчивой тенденцией является снижение ИП заболеваемости,
наблюдавшееся среди мужчин с 2006 г. по 2011 г., на что указывает линейный
тренд
для
данного
периода
(R2=0,700).
Заболеваемость
среди
женщин
характеризуется отсутствием каких-либо устойчивых тенденций (R2=294).
Среди мужчин г. Красноярска в 2012 г. прирост ИП заболеваемости ПКР к
2003 г. составил 14,2%. Среднегодовой прирост отражает колебания показателя и
составляет - 0,9%. Среди женского населения краевого центра прирост ИП
110
заболеваемости к уровню 2003 г. достиг 26,6%, среднегодовой прирост составил 0,3%.
Таблица 3.2
СП заболеваемости ПКР среди населения г. Красноярска и районов края
в 2003-2012 гг. (на 100 000 населения соответствующего пола)
Год
г. Красноярск
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
Среднегод.
прирост, %
В
Красноярский край
Мужчины
18,6±2,6
23,1±3,1
21,0±2,9
23,9±3,2
19,4±2,6
20,6±2,5
17,7±2,3
16,7±2,4
17,0±2,2
19,9±2,4
Женщины
8,6±1,3
12,4±1,6
8,5±1,3
7,1±1,2
9,9±1,4
8,8±1,3
8,9±1,3
7,5±1,2
9,4±1,3
10,5±1,4
Мужчины
13,9±1,4
16,6±1,6
14,9±1,5
18,2±1,6
17,0±1,5
15,6±1,5
16,4±1,5
16,7±1,4
16,7±1,4
18,6±1,6
Женщины
8,7±0,9
8,0±0,9
7,6±0,9
6,5±0,8
7,2±0,8
8,2±0,9
9,4±0,9
10,6±1,0
11,9±1,1
9,6±0,9
-2,1
-0,3
1,7
4,1
районах
края
наблюдается
существенный
рост
показателей
заболеваемости, как среди мужчин, так и среди женщин. Среди мужского
населения Красноярского края заболеваемость ПКР за исследуемый период по
ИП увеличилась на 49,9% - с 11,4±1,0 (ДИ 95% 9,4-13,4) до 17,0±1,4 (ДИ 95%
11,3-19,7) случаев на 100 000 мужчин. При этом среднегодовой прирост составил
3,3%. По СП прирост к 2003 г. достиг 33,8% - с 13,9±1,4 (ДИ 95% 11,2-16,6) до
18,6±1,6 (ДИ 95% 15,5-21,7) на 100 000 мужского населения. Среднегодовой
прирост составил 1,7%. При этом в 2012 году был отмечен самый высокий
уровень заболеваемости ПКР за весь период наблюдения.
Следует отметить, что отличия динамики и уровня СП заболеваемости ПКР
отражают более молодую структуру мужского населения г. Красноярска и
районов Красноярского края по сравнению с женским.
111
Среди женского населения районов Красноярского края с 2003 г.
заболеваемость ПКР выросла на 28,8% по ИП и на 10,3% по СП, а 5-летний
прирост заболеваемости с 2006 г. составил соответственно 58,9% и 47,6%.
Среднегодовой прирост заболеваемости ПКР составил 5,4% по ИП и 4,1% - по
СП. При этом уровень заболеваемости ПКР среди женщин районов края в течение
6 лет (2006-2011 гг.) в каждом году превышал уровень предыдущего года, что
указывает на устойчивую тенденцию (для линейного тренда c 2008 г.
коэффициент аппроксимации R2 составил 0,805). Уровень показателя за весь
анализируемый период был наибольшим в 2011 г. и достиг по ИП 13,8±1,1 (ДИ
95% 11,6-16,0), а по СП 11,9±1,1 (ДИ 95% 9,7-14,1) на 100 000 женщин. Разрыв в
уровне заболеваемости между мужчинами и женщинами, в 2011 г. был
наименьшим за весь период наблюдения (в 1,2 раза при сравнении ИП и в 1,4 при
сравнении СП). В среднем, за анализируемый период уровень заболеваемости
ПКР среди мужчин превышал аналогичный среди женщин в среднем в 1,5 раза по
ИП и в 1,9 раза по СП.
У населения Красноярского края (включая г. Красноярск) моложе 30 лет
выявляются единичные случаи ПКР. Начиная с 30 лет, заболеваемость растет как
у мужчин, так и у женщин (табл. 3.3). При этом у мужчин в 2003-2007 гг. самая
высокая повозрастная заболеваемость отмечена в возрастной группе 70-74 года, а
в 2008-2012 гг. пик заболеваемости сместился на возрастную группу 60-64 года.
Наиболее выраженный прирост заболеваемости ПКР отмечен в возрастных
группах – 30-34 года – в 2,5 раза, 40-44 года – на 28,5%; 45-49 лет – на 20,4% и 6064 года – на 69,7%. Именно три последние возрастные группы обеспечили рост
показателя заболеваемости среди мужчин в целом, несмотря на его снижение в
ряде возрастов. Самая высокая заболеваемость ПКР среди женского населения
Красноярского края была отмечена как в 2003-2007 гг., так и в 2008-2012 гг. в
возрастной группе 70-74 года. У женщин отмечен прирост заболеваемости ПКР во
всех, без исключения, возрастных группах. Самый высокий прирост отмечен в
возрастных группах 30-34 года – на 39,6%, 35-39 лет – на 84,5% и 40-44 года – на
96,9% (табл. 3.3).
112
Таблица 3.3
Средняя повозрастная заболеваемость ПКР населения Красноярского края за
периоды 2003-2007 гг. и 2008-2012 гг. (на 100 000 населения)
Возраст (лет)
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75 лет и
старше
Все возраста
Мужчины
2003-2007 гг. 2008-2012 гг.
0,9±0,4
2,3±0,6
4,7±1,0
4,7±1,0
7,9,3±1,2
10,1±1,5
17,1±1,7
20,7±2,0
35,5±2,6
28,9±2,4
52,8±3,9
44,0±3,2
42,4±4,6
72,0±5,1
63,9±5,2
55,2±6,1
71,2±7,0
61,9±6,0
67,4±8,2
53,5±5,7
14,4±0,5
15,2±0,5
Женщины
2003-2007 гг.
2008-2012 гг.
1,5±0,5
2,0±0,6
2,2±0,7
4,1±0,9
2,9±0,7
5,8±1,1
8,4±1,1
8,6±1,2
17,6±1,7
19,8±1,8
20,3±2,1
23,0±2,0
29,6±3,2
34,6±3,0
29,8±2,8
30,4±3,5
32,4±3,4
35,7±3,3
21,4±3,0
27,0±2,4
8,7±0,3
10,9±0,4
Среди всех возрастов в 2008-2012 гг. отмечается рост заболеваемости среди
мужчин на 5,5% и среди женщин на 24,3%.
Наиболее устойчивая неблагоприятная динамика роста заболеваемости ПКР
при анализе динамических рядов при помощи скользящих средних выявлена в
возрастной группе 60-64 года (рис. 3.18). Отмечен прирост по сравнению с 2003
годом заболеваемости среди мужчин в 2,5 раза (R2=0,995), среди женщин в 1,1
раза (R2=0,374) и для обоих полов – в 1,7 раза (R2=0,935).
Также устойчивая динамика роста на протяжении всего анализируемого
периода выявляется среди женского населения в возрастной группе 35-39 лет.
При
анализе
повозрастной
заболеваемости
тенденция
превышения
величины показателей среди мужского населения над аналогичными среди
женщин начинает отчетливо проявляться с возраста 35 лет. До этого возраста
ПКР, напротив, чаще встречался у женщин (табл. 3.3; рис. 3.19). В период 20032007 гг. наиболее весомое различие по частоте встречаемости ПКР между
мужчинами и женщинами на 100 000 населения соответствующего пола было
113
отмечено в возрастных группах 40-44 года – в 2,7 раза, 55-59 лет – в 2,6 раза и в
группе старше 75 лет – в 3,1 раза. В период 2008-2012 гг. мужчины заболевали
ПКР чаще женщин в 2,4 раза в возрастной группе 45-49 лет и в группе 60-64 лет –
в 2,1 раза.
Рис. 3.18. Динамика заболеваемости ПКР среди населения Красноярского края в
возрастной группе 60-64 года в 2003-2012 гг., на 100 000 населения (метод
скользящих средних).
Повозрастные данные о распространенности ПКР среди мужчин и женщин
г. Красноярска представлены в табл. 3.4. Среди мужского населения г.
Красноярска обращает на себя внимание снижение заболеваемости ПКР в 20082012 гг. в большинстве возрастных групп, кроме возрастов 30-34, 40-44, 60-64
года и старше 75 лет. В целом, среди всех возрастов в 2008-2012 гг. отмечается
снижение
заболеваемости
на
6,8%.
Наибольший
повозрастной
уровень
заболеваемости в 2003-2007 гг. был характерен для возрастной группы 70-74 года.
В 2008-2012 гг. в этой возрастной группе произошло ощутимое снижение
заболеваемости на 51,9%, и пик повозрастной заболеваемости сместился в
старческий возраст 75 лет и старше. Среди женщин г. Красноярска наиболее
высокая повозрастная заболеваемость в обоих исследуемых периодах пришлась
на возрастную группу 70-74 года. Следует отметить выраженный рост
114
заболеваемости женского населения в возрастной группе 35-39 лет (в 4,7 раза) и,
менее существенный, в группах 55-59 лет (на 21,6%) и 75-79 года (на 12,0%) на
фоне снижения уровня показателя в остальных группах. Среди всех возрастов
заболеваемость ПКР увеличилась незначительно – на 0,6%.
Рис. 3.19. Повозрастная заболеваемость ПКР мужского и женского населения
Красноярского края в периоды 2003-2007 гг. и 2008-2012 гг. (на 100 000
населения соответствующего пола).
В 2008-2012 гг. отмечается устойчивый рост заболеваемости ПКР среди
женщин г. Красноярска в возрасте 35-39 лет, обеспечивший прирост данного
показателя по итогам периода наблюдения для обоих полов, даже учитывая
снижение заболеваемости в данной возрастной группе среди мужчин (рис. 3.20).
Рост заболеваемости в возрастной группе 35-39 лет среди женщин г.
Красноярска привел к тому, что в 2008-2012 гг. превышение повозрастных
уровней заболеваемости среди мужчин по сравнению с аналогичными среди
женщин начинается только с возрастной группы 40-44 года (табл. 3.4).
115
Рис. 3.20. Динамика заболеваемости ПКР среди населения г. Красноярска в
возрастной группе 35-39 года в 2003-2012 гг., на 100 000 населения (метод
скользящих средних).
Таблица 3.4
Средняя повозрастная заболеваемость ПКР населения г. Красноярска за периоды
2003-2007 гг. и 2008-2012 гг. (на 100 000 населения)
Возраст (лет)
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75 лет и
старше
Все возраста
Мужчины
2003-2007 гг. 2008-2012 гг.
1,7±1,0
2,0±1,0
8,0±2,3
4,6±1,6
10,3±2,6
12,6±3,0
21,0±3,7
20,9±3,7
35,0±5,2
32,3±4,8
52,1±7,2
47,1±6,3
59,5±10,1
66,9±9,1
72,9±9,7
68,6±11,8
97,0±15,5
46,6±9,1
67,9±16,0
75,3±12,4
15,8±0,9
14,7±0,8
Женщины
2003-2007 гг. 2008-2012 гг.
3,1±1,3
2,7±1,1
1,2±0,9
5,8±1,8
3,9±1,5
3,8±1,6
10,0±2,3
8,0±2,1
19,6±3,3
17,3±3,1
20,1±3,7
24,5±4,3
36,0±6,1
24,4±4,3
32,5±4,9
27,7±5,4
42,1±7,1
44,8±6,3
9,8±0,6
27,1±4,3
9,8±0,6
9,9±0,6
В 2003-2007 гг. уровень показателя повозрастной заболеваемости ПКР
среди мужчин максимально превышал аналогичный среди женщин в возрастной
116
группе 35-39 лет – в 6,5 раза и в группе старше 75 лет – в 2,8 раза. В период 20082012 гг. заболеваемость среди мужчин была выше, чем среди женщин наиболее
существенно в возрастных группах 40-44 года – в 4,3 раза и в 55-59 лет – в 3,0
раза (рис. 3.21).
Также нами был проведен анализ повозрастных показателей заболеваемости
ПКР среди мужчин и женщин районов Красноярского края (табл. 3.5). Среди
мужчин, проживающих в районах Красноярского края, в 2008-2012 гг. отмечался
рост заболеваемости ПКР в целом на 11,9%. При этом в ряде возрастных групп
происходило снижение показателя, но в отдельных возрастах группах увеличение
заболеваемости ПКР было весьма существенным. Так в группе 30-34 года
произошло увеличение заболеваемости в 4,5 раза, в возрасте 45-49 лет – на 29,9%,
но особенно существенным, был рост заболеваемости в возрасте 60-64 года – в 2,1
раза.
Рис. 3.21. Повозрастная заболеваемость мужского и женского населения г.
Красноярска за периоды 2003-2007 гг. и 2008-2012 гг. (на 100 000 населения
соответствующего пола).
Среди женщин был отмечен рост заболеваемости ПКР во всех возрастных
группах. Наиболее существенным прирост показателя был в возрастах 30-34 года
117
– в 2,9 раза, 40-44 года – в 2,7 раза, 60-64 года – на 53,8% и 75-79 года – на 31,8%.
Во всех возрастных группах в целом заболеваемость ПКР среди женщин в
районах края в 2008-2012 гг. выросла на 37,8%.
При анализе скользящих средних повозрастной заболеваемости ПКР в
Красноярском крае (без г. Красноярска) обращает на себя внимание устойчивый
рост показателей на протяжении исследуемого периода среди мужчин - в
возрастной группе 60-64 года и среди женщин в группах 35-39 лет и 40-44 года (с
2006 г.).
Таблица 3.5
Средняя повозрастная заболеваемость ПКР населения районов края за периоды
2003-2007 гг. и 2008-2012 гг. (на 100 000 населения)
Возраст (лет)
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75 лет и
старше
Все возраста
Мужчины
Женщины
2003-2007 гг. 2008-2012 гг. 2003-2007 гг. 2008-2012 гг.
0,5±0,4
2,4±0,8
0,6±0,4
1,6±0,7
3,3±1,0
4,7±1,2
2,7±0,9
3,2±1,0
6,9±1,3
9,0±1,7
2,5±0,8
6,8±1,5
15,8±1,9
20,5±2,4
7,7±1,3
8,9±1,5
35,6±3,1
27,7±2,7
16,7±2,0
21,0±2,2
53,1±4,7
42,9±3,7
20,4±2,6
22,4±2,4
35,2±5,0
75,3±6,3
26,3±3,7
40,4±4,0
59,5±6,1
47,7±7,0
28,3±3,3
31,6±4,5
61,2±7,77
70,9±7,8
28,2±3,8
32,1±3,9
67,2±9,6
43,8±6,2
20,3±3,4
26,8±2,9
13,8±0,8
15,4±0,6
8,3±0,4
11,4±0,5
Начиная с возрастной группы 35-39 лет, заболеваемость ПКР среди мужчин
во всех возрастных группах существенно превышала аналогичный показатель
среди женщин (табл. 3.5; рис. 3.22).
В 2003-2007 гг. максимальный разрыв между мужской и женской
заболеваемостью ПКР в районах края был отмечен в возрастных группах 40-44
года – в 2,8 раза, 55-59 лет – в 2,6 раза, в группе старше 75 лет – в 3,3 раза. В 2008-
118
2012 гг. наибольшая разница отмечалась в возрастных группах 45-49 лет – в 2,3
раза и 70-74 года – в 2,2 раза.
Рис. 3.22. Повозрастная заболеваемость мужского и женского населения районов
Красноярского края за периоды 2003-2007 гг. и 2008-2012 гг. (на 100 000
населения соответствующего пола).
Для получения оценок прогноза заболеваемости ПКР до 2017 года
рассмотрена динамика уровней заболеваемости в г. Красноярске, районах края и
по региону в целом за 10 лет (рис. 3.23).
Были получены линейные уравнения тренда, из которых наиболее высокий
уровень аппроксимации имело уравнение описывающее динамику данного
показателя среди населения районов края. Уравнение имеет следующий вид:
у = 9,325+0,508x
(3.1)
При этом коэффициент аппроксимации R2=0,802, показывает, что данное
уравнение на 80,2% описывает изменение исходных данных, соответственно,
обеспечивая
довольно
высокую
вероятность
точности
прогноза.
При
использовании данного уравнения, прогностический уровень заболеваемости ПКР
среди населения районов Красноярского края к 2017 г. может составить 16,9±1,0
119
случай на 100 000 населения, т.е. вырасти в 1,7 раза по сравнению с 2003 г. и на
19,0% по отношению к 2012 г.
Рис. 3.23. Прогноз заболеваемости ПКР до 2017 г. среди населения г.
Красноярска, районов края и региона в целом на 100 000 населения.
Уровень
заболеваемости
ПКР
по
Красноярскому
краю
в
целом
предсказывает уравнение:
у = 10,37 + 0,323 x
(3.2)
Коэффициент аппроксимации для данного уравнения составил R2=0,715.
Заболеваемость ПКР, при условии сохранения описываемой регрессионным
уравнением тенденции, среди населения Красноярского края в 2017 г. может
вырасти до 15,2±0,7 случаев на 100 000 населения, т.е. в 1,4 раза по сравнению с
2003 г. и на 8,6% по отношению к 2012 г.
Как наименее точный, можно оценить прогноз заболеваемости ПКР по г.
Красноярску. Динамику данного показателя описывает следующее регрессионное
уравнение:
у = 12,54 – 0,046x
(3.3)
Данное уравнение имеет самый низкий коэффициент аппроксимации
R2=0,012. Согласно ему, в 2017 г. можно ожидать незначительного снижения
120
заболеваемости ПКР по г. Красноярску с 13,8±1,2 (по данным за 2012 г.) до
11,8±1,2 случаев на 100 000 населения.
Таким образом, в Красноярском крае ПКР занимает 10-е место в структуре
онкологической заболеваемости населения. За период 2003–2012 гг. отмечается
рост ИП заболеваемости ПКР на 32,0% (с 10,6±0,7о/оооо до 14,0±0,7о/оооо). Наиболее
выражен прирост заболеваемости среди населения районов края, где он составил
39,2% (с 10,2±0,8о/оооо до 14,2±0,9о/оооо) по ИП и 21,2% (с 10,9±0,8о/оооо до
13,2±0,8о/оооо) по СП.
За 10-летний исследуемый период заболеваемость ПКР среди мужчин
выросла по ИП на 37,2% (с 12,1±0,9о/оооо до 16,6±1,1о/оооо), по СП - на 25,2% (с
15,1±1,3о/оооо до 18,9±1,6о/оооо). Заболеваемость среди женщин по ИП увеличилась
на 26,1% (с 9,2±1,0о/оооо до 11,6±0,8о/оооо), по СП – на 12,5% (8,5±0,9о/оооо до
9,6±0,9о/оооо). ПКР у мужчин встречался в среднем в 1,5 раза чаще, чем у женщин
(по СП – в 2,0 раза). Прирост заболеваемости ПКР среди мужчин в большей
степени произошел за счет возрастных групп 45-49 лет и 60-64 года, среди
женщин – за счет группы 60-64 года.
По прогнозу, при условии сохранения выявленных тенденций, к 2017 г.
заболеваемость ПКР может вырасти среди населения Красноярского края по
сравнению с 2003 г. в 1,4 раза, причем данный прирост в основном обеспечен за
счет районов края, по которым заболеваемость может вырасти в 1,7 раза.
3.3.
Анализ
медико-демографических
и
экономических
потерь,
обусловленных смертностью населения Красноярского края от почечноклеточного рака
Проведено исследование, посвященное изучению особенностей медикодемографических потерь населения Красноярского края вследствие смертности от
ПКР
с
использованием
показателя
DALY.
Поскольку показатель
DALY
свидетельствует о потерях здоровья за счет преждевременной смертности,
охарактеризуем динамику, гендерные особенности и возрастной профиль
смертности от ПКР.
121
За период 2008-2012 гг. в Красноярском крае в абсолютных цифрах умерло
от ПКР 762 человека (482 мужчины и 286 женщин), из них в г. Красноярске - 178
человек и на остальной территории края – 590. Смертность от ПКР за период
2008-2012 гг. в среднем составила 5,4±0,2 (ДИ 95% 5,6-5,8) на 100 000 населения.
На рис. 3.24 приведена динамика ИП смертности населения Красноярского
края от ПКР за 2008-2012 гг. Смертность от ПКР среди мужского населения
превышает соответствующие показатели смертности среди женщин в 1,7-2,4 раза.
Данная тенденция складывается за счет разницы показателей смертности между
мужчинами и женщинами в районах края. В г. Красноярске абсолютное
количество отличалось незначительно, причем в 2010 и 2011 гг. было
зафиксировано большее количество смертей среди женского населения. В то же
время, смертность от ПКР среди мужчин в районах края, каждый год превышала
смертность среди женщин более чем в 2,0 раза (максимально в 2,9 раза в 2008
году – 9,1±1,0 (ДИ 95% 7,1- 11,1) на 100 000 мужчин против 3,1±0,6 (ДИ 95% 1,94,3) на 100 000 женщин).
Рис. 3.24. Динамика ИП смертности населения Красноярского края от ПКР за
2008-2012 гг. (на 100 000 населения соответствующего пола).
Среди мужского населения края отмечается устойчивая линейная тенденция
(R2=0,885) к снижению смертности от ПКР за исследуемый период - с 8,3±0,5 (ДИ
122
95% 7,3-9,3) до 6,3±0,5 (ДИ 95% 5,3-7,3) на 100 000 жителей мужского пола. За 5
лет наблюдения ИП снизился на 24,6%. Среднегодовой темп убыли составил 6,3%.
Смертность
от
ПКР
среди
женского
населения
характеризуется
чередованием снижения и увеличения уровней показателя в отдельные годы
периода исследования и, в связи с этим, может быть аппроксимирована только
полиномиальным уравнением тренда третьей степени (R2=0,975). При этом
среднегодовой темп убыли составил - 2,9%. Для обоих полов за 5 лет наблюдения
ИП смертности от ПКР снизился на 14,7%, среднегодовой темп убыли - 5,0%.
Сходную динамику демонстрирует СП смертности от ПКР (рис. 3.25). При
этом можно отметить более выраженную разницу в уровне смертности между
мужчинами и женщинами. За исследуемый период СП смертности среди мужчин
превышал аналогичный среди женщин в 2,3-3,5 раза, что отражает более молодую
структуру мужского населения Красноярского края по сравнению с женским.
Рис. 3.25. Динамика СП смертности населения Красноярского края от ПКР за
2008-2012 гг. (на 100 000 населения соответствующего пола).
Среди мужчин смертность от ПКР по СП за исследуемый период снизилась
с 10,4±4,1 до 7,2±3,3 на 100 000 жителей мужского пола. За 5 лет наблюдения СП
смертности от ПКР снизился на 30,8%. Среднегодовой темп убыли составил 9,1%. Среди женского населения выраженных тенденций изменения СП
123
смертности отмечено не было. Стандартизованная смертность от ПКР среди всего
населения снизилась на 26,3%, среднегодовой темп убыли – 6,4%.
Отмечается существенное преобладание показателей смертности от ПКР
населения районов Красноярского края по сравнению с краевым центром (рис.
3.26). В 2008 г. уровень смертности от ПКР в районах края превысил показатель г.
Красноярска в 1,1 раза, в 2010 г. – в 1,6 раза, в 2012 г. – в 2,4 раза. Причем, если в
районах края уровень смертности практически не изменился, то в г. Красноярске
среднегодовой темп снижения смертности составил 21,3%. Отсюда следует, что
снижение смертности от ПКР на территории Красноярского края обусловлено,
главным образом ее снижением в г. Красноярске.
Рис. 3.26. Динамика СП смертности населения г. Красноярска и районов
Красноярского края от ПКР за 2008-2012 гг. (на 100 000 населения).
Аналогичная тенденция отмечена и при сравнении смертности от ПКР
между г. Красноярском и районами края по полу (табл. 3.6). В среднем, среди
мужского населения районов края смертность от ПКР за период наблюдения была
выше по ИП в 2,3 раза (по СП – в 2,0 раза) по сравнению с мужчинами г.
Красноярска. Максимальная разница отмечена в 2011 году – 9,6±1,0 (ДИ 95% 7,611,6) случаев смерти от ПКР в районах края против 2,0±0,7 (ДИ 95% 0,6-3,4)
случаев на 100 000 мужчин краевого центра (10,3±4,8 против 2,7±2,1 смертей на
124
100 000 мужчин – по СП). Среди женщин различия были менее выражены – в
среднем в 1,5 раза по ИП и в 1,3 раза по СП. Наибольшая разница отмечена в 2012
году – в 2,8 раза (4,8±0,7 (ДИ 95% 3,4-6,2) случаев в районах края против 1,7±0,6
(ДИ 95% 0,5-2,9) в г. Красноярске на 100 000 женского населения). По СП в том
же году смертность женщин от ПКР в Красноярском крае превысила аналогичный
показатель в краевом центре в 2,2 раза.
Таблица 3.6
ИП и СП смертности населения г. Красноярска и районов Красноярского края от
ПКР, 2008-2012 гг. (на 100 000 населения соответствующего пола)
Год
2008
2009
2010
2011
2012
Среднегод.
прирост, %
2008
2009
2010
2011
2012
Среднегод.
прирост, %
г. Красноярск
Районы Красноярского края
Мужчины
Женщины
Мужчины
Интенсивный показатель
6,6±1,2
4,2±0,9
9,1±1,0
6,0±1,2
3,6±0,8
8,2±0,9
3,8±0,9
3,8±0,8
8,3±1,0
2,0±0,7
2,2±0,6
9,6±1,0
3,7±0,9
1,7±0,6
7,6±0,9
Женщины
-21,9
-20,6
-1,9
Стандартизованный показатель
8,5±4,5
3,7±1,3
11,3±5,3
7,8±4,2
3,0±1,8
10,1±5,3
5,2±3,1
3,3±1,4
9,0±4,3
2,7±2,1
2,3±1,7
10,3±4,8
4,7±3,0
1,7±1,2
8,6±4,6
4,5
-22,0
-17,2
-5,2
3,1±0,6
4,8±0,7
4,1±0,6
3,4±0,6
4,8±0,7
2,4±1,8
3,9±2,3
3,5±2,2
2,8±1,9
3,8±2,2
4,6
Также следует отметить, что наблюдается рост смертности от ПКР среди
женщин, проживающих в районах Красноярского края.
Повозрастные показатели смертности от ПКР для обоих полов за 3 года
периода наблюдения представлены на рис. 3.27. Показатели смертности от ПКР
максимальны в старших возрастных группах для обоих полов. В 2008 г.
наибольший уровень повозрастной смертности пришелся на возрастную группу
80-84 года и составил 48,8±11,5 случаев на 100 000 населения соответствующего
125
возраста, в 2012 году данный показатель был наибольшим в возрасте – 75-79 лет и
составил 28,9±7,0 на 100 000 населения соответствующего возраста.
Рис. 3.27. Повозрастные показатели смертности населения Красноярского края от
ПКР в 2008, 2010, 2012 гг. (на 100 000 населения соответствующего возраста).
Повозрастная смертность от ПКР характеризовалась более высокими
показателями среди мужского населения практически в каждой возрастной
группе. Характерной иллюстрацией этого могут служить половозрастные
различия в смертности от ПКР в 2012 г. (рис. 3.28). Наибольшие различия были
отмечены в возрастных группах 80-84 года – в 5,3 раза, старше 85 лет – в 4,6 раза
и 60-64 года – в 3,4 раза.
Результаты расчетов медико-демографических потерь от ПКР с помощью
показателя DALY для населения Красноярского края представлены в табл. 3.7.
Отображены абсолютные и относительные потери, а также структура абсолютных
потерь в зависимости от пола и возрастной группы.
За период с 2008 г. по 2012 г. из-за смертности населения Красноярского
края от ПКР было потеряно в абсолютных числах 8136 единиц DALY, из которых
на долю потерь среди мужского населения приходится 63,1% (5132 DALY), и
36,9% (3004 DALY) – среди женщин. Средние потери на 100 000 населения своего
126
пола среди мужчин за период наблюдения составили 76,7 единиц DALY и в 1,9 раз
превысили потери среди женщин.
70.0
63.4
60.0
50.0
45.4
40.0
29.2
30.0
19.2
20.0
10.0
0.0
0.0
28.5
24.1
1.9 1.1
0.0
10.6
6.9
4.9 5.4
4.1
8.6
12.0
21.8
18.4
12.2
Женщины - 2012
Мужчины - 2012
12.0
6.1
Рис. 3.28. Повозрастные показатели смертности населения г. Красноярска от ПКР
в 2012 г. (на 100 000 населения соответствующего возраста и пола).
Наибольшие абсолютные и относительные потери DALY среди мужчин
пришлись на возрастную группу 55-59 лет. При этом на трудоспособные возраста
от 40 до 59 лет приходится более половины – 55,7% потерь.
Среди женского населения Красноярского края максимальная доля
абсолютных потерь DALY пришлась на возрастную группу 60-64 года (табл. 3.7).
При этом среди женщин на возраста старше 60 лет приходится 61,2% всех потерь,
в то время как потери DALY среди мужчин после 60 лет составили 40,4% от всех
потерянных единиц DALY.
Различия возрастной структуры потерь DALY, обусловленных смертностью
от ПКР, за период наблюдения представлены на рис. 3.29.
Расчеты показателя DALY для г. Красноярска представлены в табл. 3.8.
В г. Красноярске в 2008 -2012 гг. из-за смертности населения Красноярского
края от ПКР было потеряно 1799 единиц DALY, которые распределились между
мужским и женским населением следующим образом - 55,8 % (1004 DALY) –
среди мужчин и 44,2 % (795 DALY) – среди женщин. Существенно меньший
127
разрыв в потерях DALY между мужчинами и женщинами, по сравнению с
Красноярским краем в целом, обусловлен тем, что в 2010-2011 гг. в г.
Красноярске абсолютное количество смертей от ПКР среди женщин превышало
аналогичное среди мужчин.
Таблица 3.7
Потери DALY вследствие смертности от ПКР населения Красноярского края за
период 2008-2012 гг.
Мужчины
Женщины
Возрастная
группа, лет
DALY,
абсолют
ные
потери
DALY,
структура
абсолютных
потерь,%
DALY,
средние
относит.
потери (на
100 000
населения
соотв. возра
ста)
0-4
5-9
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
85+
Всего
55
27
24
0
21
77
296
563
843
1154
947
352
488
186
93
7
5132
1,1
0,5
0,5
0,0
0,4
1,5
5,8
11,0
16,4
22,5
18,5
6,9
9,5
3,6
1,8
0,1
100,0
12,7
7,1
3,7
0,0
3,6
15,0
66,8
109,7
162,3
265,6
346,2
239,6
279,7
188,8
192,9
46,2
76,7
DALY,
DALY,
структура
абсолютные
абсолютных
потери
потерь,%
0
0
0
25
96
45
42
273
265
421
607
337
387
320
167
17
3004
0,0
0,0
0,0
0,8
3,2
1,5
1,4
9,1
8,8
14,0
20,2
11,2
12,9
10,7
5,6
0,6
100,0
DALY,
средние
относит.
потери (на
100 000
населения
соотв. возрас
та)
0,0
0,0
0,0
3,9
16,2
8,5
9,0
47,2
42,5
74,7
153,1
135,2
115,8
140,4
106,0
22,8
39,2
128
Рис. 3.29. Возрастная структура потерь DALY в связи со смертностью от ПКР
среди мужского и женского населения Красноярского края в 2008-2012 гг. (%).
Среди мужского населения наибольшие абсолютные потери
DALY
пришлись на возрастную группу 55-59 лет, у женщин – на возрастные группы 6064 и 65-69 лет. В целом, среди мужчин на возраста младше 60 лет в г.
Красноярске в 2008-2012 гг. пришлось 59,8% потерь DALY, среди женщин –
34,1%. Средние относительные потери DALY среди мужчин в г. Красноярске
превысили аналогичные потери среди женщин в 1,5 раза.
Также был произведён расчет потерь DALY от ПКР для населения районов
Красноярского края (табл. 3.9). За изучаемый период в районах Красноярского
края суммарные потери DALY составили 6244 единиц, из которых на долю
мужского населения пришлось 65,2% (4068 DALY), на долю женщин – 34,8%
(2176 DALY). Данное соотношение между потерями DALY среди мужчин и
женщин обеспечивает существенное преобладание потерь среди мужского
населения на уровне Красноярского края в целом.
129
Таблица 3.8
Потери DALY вследствие смертности от ПКР населения г. Красноярска
за период 2008-2012 гг.
Мужчины
Возрастная
группа,
лет
0-4
5-9
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
85+
Всего
Женщины
DALY,
абсолют
ные
потери
DALY,
структура
абсолютных
потерь,%
DALY,
средние
относит.
потери (на
100 000
населения
соотв. воз
раста)
28
27
0
53
157
153
181
154
77
92
39
43
0
1004
2,8
2,7
0,0
5,3
15,7
15,3
18,0
15,3
7,7
9,2
3,8
4,3
0,0
100,0
20,0
24,6
0,0
37,0
102,8
110,0
154,5
190,7
155,7
165,8
128,9
302,9
0,0
46,3
DALY,
абсолютные потери
DALY,
структура
абсолютных
потерь,%
DALY,
средние
относит.
потери (на
100 000
населения
соотв. воз
раста)
0
0
23
0
98
71
79
149
135
107
73
52
9
795
0,0
0,0
2,9
0,0
12,3
9,0
9,9
18,7
17,0
13,5
9,1
6,5
1,1
100,0
0,0
0,0
12,1
0,0
52,5
38,5
45,8
110,3
144,0
96,1
97,7
104,1
37,4
30,1
Среди мужского населения районов, как и в краевом центре, наибольшие
абсолютные потери DALY от ПКР пришлись на возрастную группу 55-59 лет, у
женщин – на возрастную группу 60-64 года.
Случаи смерти от ПКР среди мужчин в возрастах младше 60 лет в районах
Красноярского края в 2008-2012 гг. обеспечили 59,3% потерь DALY. Среди
женщин на потери DALY до 60 лет пришлось 40,3%. Средние относительные
потери DALY среди мужчин в районах края существенно превысили аналогичные
потери среди женщин, по сравнению с г. Красноярском - в 2,1 раза.
130
Таблица 3.9
Потери DALY вследствие смертности от ПКР населения районов Красноярского
края за 2008-2012 гг.
Мужчины
Возрастная
группа,
лет
0-4
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
85+
Всего
DALY,
абсолют
ные
потери
DALY,
структура
абсолютных
потерь,%
27
23
0
20
75
239
397
673
951
788
276
396
146
50
7
4068
0,7
0,6
0,0
0,5
1,8
5,9
9,8
16,6
23,4
19,4
6,8
9,7
3,6
1,2
0,2
100,0
Женщины
DALY,
средние
относит.
DALY,
DALY,
потери (на
структура
абсолютные
100 000
абсолютных
потери
населения
потерь,%
соотв. возра
ста)
9,1
5,8
0,0
5,4
22,1
79,6
110,0
177,7
300,2
415,2
279,9
342,3
207,5
148,6
71,6
90,3
0
0
25
94
22
41
171
189
334
449
201
277
248
115
8
2176
0,0
0,0
1,1
4,3
1,0
1,9
7,9
8,7
15,4
20,7
9,2
12,8
11,4
5,3
0,4
100,0
DALY,
средние
относительн
ые потери
(на 100 000
населения
соотв. возрас
та)
0,0
0,0
6,6
25,5
6,5
13,4
43,6
43,1
85,2
174,8
127,0
128,9
156,5
107,5
16,2
43,5
Сравнение возрастных структур потерь DALY и ИП смертности от ПКР
среди мужского и женского населения Красноярского края представлены на рис.
3.30.
131
Рис. 3.30. Сравнительная характеристика возрастных структур потерь DALY и ИП
смертности от ПКР у мужчин и женщин Красноярского края, 2008-2012 гг. (%).
Как видно из рис. 3.30, ИП смертности от ПКР по сравнению с показателем
DALY дает более высокие результаты в старших возрастных группах и более
низкие – в средних и молодых возрастах. Можно отметить, что для мужской
популяции Красноярского края критическими возрастами для смертности
населения являются возрастные группы 50-54, 55-59 и 60-64 года. У женщин
максимум потерь DALY приходится на возрастную группу 60-64 года, а пики
смертности смещены по сравнению с потерями в сторону преклонных возрастов
70-74 и 75-79 лет. Указанная картина обусловлена тем, что мужчины умирают от
ПКР в более ранних возрастах по сравнению с женщинами.
На
рис.
3.31
приведена
динамика
потерь
DALY,
обусловленных
смертностью от ПКР, среди мужчин и женщин Красноярского края в целом за
период 2008-2012 гг.
132
Рис. 3.31. Динамика потерь DALY, обусловленных смертностью мужского и
женского населения от ПКР в Красноярском крае, 2008-2012 гг. (на 100 000
населения соответствующего пола).
Среди мужского населения Красноярского края отмечается линейная
тенденция (R2=0,600) к снижению потерь DALY от ПКР за исследуемый период - с
84,1±2,5 (ДИ 95% 79,2-89,0) до 64,3±2,2 (ДИ 95% 60,0-68,6) на 100 000 жителей
мужского пола. За 5 лет наблюдения ИП снизился на 23,5%. Среднегодовой темп
убыли составил - 4,9%.
Среди женщин Красноярского края за 5-летний период наблюдения имеет
место тенденция роста потерь DALY (с 30,4±1,4 (ДИ 95% 27,7-33,1) до 45,5±1,7
(ДИ 95% 42,2-48,8)). ИП потерь по отношению к 2008 г. вырос на 49,9%.
Среднегодовой темп прироста составил 5,1%. Указанная динамика, во многом,
обусловлена повышением в 2012 г. среди женщин доли потерь DALY в возрастах
до 60 лет - до 52,2%.
Обращает на себя внимание, что на протяжении всего исследуемого
периода ИП потерь DALY среди мужского населения Красноярского края
превышал аналогичный показатель среди женщин в 1,4 – 2,7 раза.
133
При сравнении ИП потерь DALY в г. Красноярске и в районах края среди
мужчин и женщин выявлены выраженные различия (рис. 3.32). На протяжении
всего периода наблюдения отмечалось существенное преобладание потерь в
районах края по сравнению с г. Красноярском. Наибольшее значение потерь
DALY среди женщин было отмечено в крае 2012 году – 56,1±2,4 (ДИ 95% 51,460,8) на 100 000 женского населения. Наименьший уровень показателя был
зафиксирован в этом же году в г. Красноярске – 24,8±2,2 (ДИ 95% 51,4-60,8)
единиц DALY на 100 000 женщин. Разница в уровне показателя DALY среди
женщин между краевым центром и районами края была максимальной в 2012 г. 2,3 раза, минимальной в 2008 г., когда потери в г. Красноярске несколько
превысили краевой показатель.
Рис. 3.32. Динамика потерь DALY, обусловленных смертностью мужского и
женского населения от ПКР в г. Красноярске и районах края в 2008-2012 гг. (на
100 000 населения соответствующего пола).
Среди мужского населения, обращает на себя внимание, еще более
выраженное преобладание уровня ИП потерь DALY в районах края. Так, в 2011 г.
разница в уровне потерь DALY среди мужчин в районах края и г. Красноярске
составила 4,7 раза. В этом же году было отмечено максимальное значение потерь
134
для районов края – 108,5±3,5 (ДИ 95% 101,6-115,4) единиц DALY на 100 000
мужского населения, и минимальное значение для г. Красноярска – 23,1±2,3 (ДИ
95% 18,6-27,6) на 100 000 мужчин.
ИП потерь DALY на 100 000 населения среди женщин за 5 лет снизился в г.
Красноярске на 23,6% (среднегодовой темп убыли – 6,3%). В районах края,
напротив, потери DALY, обусловленные смертностью от ПКР в 2012 г., по
отношению к 2008 г., выросли на 93,3% (среднегодовой темп прироста - 9,3%).
Среди мужчин показатель потерь DALY демонстрировал тенденцию к снижению и
в г. Красноярске, и в районах края. Наиболее серьезное снижение потерь DALY за
5 лет произошло в г. Красноярске - на 51,0% (среднегодовой темп убыли - 23,3%).
В районах края показатель снизился на 12,3%, при этом темп прироста оказался
на нулевой отметке из-за скачкообразного увеличения потерь в 2011 г., когда
максимальные повозрастные показатели смертности от ПКР были отмечены в
возрастных группах 60-64 года (22,4±7,3 случая на 100 000 населения данной
возрастной группы) и 65-69 лет (20,6±11,0 случаев).
Принимая во внимание, что единица DALY соответствует одному
потерянному году здоровой жизни, можно приблизительно оценить потери
валового регионального продукта (ВРП) Красноярского края от утраченных лет
здоровой жизни, обусловленных смертностью от ПКР (табл. 3.10). Наибольший
экономический ущерб от потерянных лет жизни населения, вследствие
смертности от ПКР, имел место в 2011 г. и составил 536,2 млн. руб. Суммарные
потери ВРП за период наблюдения можно приблизительно оценить в 2,0 млрд.
руб.
Таким образом, смертность от ПКР населения Красноярского края в 20082012 гг. составила 5,4±0,2о/оооо. Гендерные различия в показателях смертности от
ПКР характеризуются преобладанием потерь среди мужского населения. На
протяжении всего анализируемого периода показатели смертности от ПКР среди
мужчин превышали потери среди женского населения в 1,7-2,4 раза по ИП и в 2,33,5 раза по СП. Кроме того, отмечается преобладание в 1,1-2,4 раза показателей
смертности от ПКР населения районов Красноярского края по сравнению с
135
краевым центром. При этом, если за 5-летний период наблюдения в районах края
уровень смертности практически не изменился, то в г. Красноярске среднегодовой
темп снижения смертности составил 21,3%. В указанной динамике показателей
смертности от ПКР находит отражение более поздняя диагностика заболевания в
сельской местности.
Таблица 3.10
Оценка экономического ущерба Красноярскому краю вследствие смертности
населения от ПКР у лиц трудоспособного возраста в 2008-2012 гг.
Год
Потери DALY
ВРП края на душу населения,
тыс. руб.
Экономический
ущерб, млн. руб.
2008
2009
2010
2011
2012
Всего
1053
1236
1077
1276
1138
5780
255,4
258,9
364,5
420,2
421,7
-
268,9
320,0
392,6
536,2
479,9
1997,6
Смертность
от
ПКР
имеет
существенное
значение,
как
причина
экономических потерь для Красноярского края. За 2008-2012 гг. из-за смертности
населения региона от ПКР было потеряно в абсолютных числах 8136 единиц
DALY, из которых на долю потерь среди мужского населения приходится 63,1%
(5132 DALY), и 36,9% (3004 DALY) – среди женщин. 55,7% потерь DALY среди
мужчин приходится на трудоспособные возраста. Потери для ВРП региона из-за
потерянных лет жизни, рассчитанных по методике DALY, за период наблюдения у
лиц трудоспособного возраста можно оценить в 2,0 млрд. рублей. В связи с этим
меры, направленные на снижение смертности от ПКР, имеют важное значение для
уменьшения медико-демографических и экономических потерь населения
Красноярского края. Наиболее важной целевой группой для работы по снижению
смертности от ПКР представляется возрастная группа мужчин 55-59 лет и
женщин 60-64 года, проживающих в районах Красноярского края.
136
3.4. Анализ основных управляемых факторов риска развития почечноклеточного рака в Красноярском крае
ПКР является мультифакториальным заболеванием. В мировой литературе
описано около 100 факторов риска развития данного ЗНО [184], однако в
соответствии с принципами доказательной медицины, только три фактора
получили
подтверждение
в
крупных
нерандомизированных
хорошо
спланированных контролируемых исследованиях (уровень доказательности - 2а):
курение, ожирение и артериальная гипертензия [175].
Указанные
факторы
риска
исследованы
у
500
больных
ПКР,
наблюдавшихся в КККОД с 2002 по 2009 гг. (основная группа) и 858 жителей
Красноярского края (группа контроля) аналогичных половозрастных групп.
Курение. Среди больных ПКР (основная группа) курящих пациентов
выявлено 245 (49,0±2,2%), из них мужчин 211 (73,8±2,0%), женщин – 34
(15,9±1,6%). В группе контроля (население Красноярского края) курят 285
(33,2±1,6%) человек, из них мужчин – 208 (49,2±1,7%), женщин – 77 (17,7±1,3%).
Полученные данные свидетельствуют о статистически значимом (p<0,05)
преобладании числа курящих лиц среди больных ПКР. Данное преобладание
формируется преимущественно за счет курящих мужчин основной группы
(показатель курения в 1,5 раза выше, чем в контрольной). В отношении лиц
женского пола, значимых различий в частоте курения в исследуемых группах не
выявлено.
Повозрастной анализ распространенности курения в сравниваемых группах
выявил значительное преобладание курящих лиц среди мужчин основной группы.
Кроме того, среди мужчин с ПКР в возрастных группах: 35-39, 45-49, 50-54, 5559, 60-64 года и женщин в возрасте 35-39 лет преобладание было статистически
значимым по сравнению с контрольной группой (p<0,05) (табл. 3.11, рис. 3.33).
В отношении качества употребляемой больными ПКР табачной продукции,
полученные нами данные сопоставимы с результатами краевого и российского [9]
социологических опросов населения. Установлено, что чаще всего пациенты
курили сигареты: мужчины – 65,4±2,8%, женщины – 70,6±3,1% (в РФ 59,8%
137
курящих
мужчин
и
81,5%
женщин
употребляют
сигареты
фабричного
производства); 3,3±1,1% мужчин и 0% женщин курили папиросы (в РФ 2,2%
мужчин и 0,7% женщин курят папиросы); 2,8±1,0% мужчин и 0% женщин курили
самокрутки (в РФ 1,8% мужчин и 1,4% женщин курят самокрутки), другие виды
табачной продукции используют 6,6±1,5% мужчин и 5,9±1,6% женщин (в РФ
8,3% курящих мужчин и 3,8% женщин).
Таблица 3.11
Распространенность курения в исследуемых группах
Возрастной интервал / пол
Основная группа
Контрольная группа
n
%
n
%
30-34
Мужчины
1
50,0
32
41,0
Женщины
0
0,0
25
34,7
Всего
1
33,3
57
38,0
35-39
Мужчины
3
75,0*
37
55,2
Женщины
1
33,3*
9
15,0
Всего
4
57,1*
46
36,2
40-44
Мужчины
13
68,4
30
56,6
Женщины
3
21,4
7
12,3
Всего
16
48,5*
37
32,7
45-49
Мужчины
51
81,0*
32
51,6
Женщины
5
18,5
10
15,6
Всего
56
62,2*
42
33,3
50-54
Мужчины
58
73,4*
33
46,5
Женщины
6
14,0
13
19,1
Всего
64
52,5*
46
33,1
55-59
Мужчины
52
68,4*
24
49,0
Женщины
10
17,5
6
9,8
Всего
62
46,6*
30
27,3
60-64
Мужчины
33
76,7*
20
51,3
Женщины
9
13,0
7
14,8
Всего
42
37,5
27
29,0
Итого / Ср. знач.
245
49,0*
285
33,2
Прим.: * - статистически значимые различия с показателями контрольной
группы, р<0,05.
138
Мужчины
Женщины
30-34
100
80
60
40
20
0
60-64
30-34
40
35-39
35-39
20
10
0
55-59
40-44
50-54
30
60-64
55-59
45-49
40-44
50-54
45-49
Основная группа
Основная группа
Контрольная группа
Контрольная группа
Рис. 3.33. Распространенность курения у мужчин и женщин в сравниваемых
группах.
Распределение мужчин и женщин сравниваемых групп по показателям
стажа курения представлено в табл. 3.12. Среди представителей контрольной
группы большинство курильщиков имеют стаж до 10 лет, среди основной – 20-29
лет. При этом среди больных ПКР в сравнении с группой контроля значительно
ниже доля лиц, курящих менее 10 лет и преобладают лица, курящие более 30 лет.
Таблица 3.12
Сравнительные данные о стаже курения в исследуемых группах
0-9 лет
10-19 лет
20-29 лет
30-39 лет
> 40 лет
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
Мужчины
21
10,0*
44
20,9
60
28,4
56
26,5*
30
14,2
Женщины
2
5,9*
4
11,8*
12
35,3*
9
26,5*
7
20,5*
Оба пола
23
9,4*
48
19,6
72
29,4
65
26,5*
37
15,1*
Мужчины
79
38,0
66
31,7
32
15,4
20
9,6
11
5,3
Женщины
33
42,8
20
26,0
15
19,5
7
9,1
2
2,6
Оба пола
112
39,3
86
30,2
47
16,5
27
9,5
13
4,5
ная
Контроль
Основная
Группа / пол
Прим.: * - статистически значимые различия с показателями контрольной
группы, р<0,05.
139
Среди лиц мужского пола при сравнении групп статистически значимые
различия касались 2 подгрупп: со стажем курения до 10 лет и со стажем 30-39 лет.
В первой подгруппе показатели стажа курения среди представителей основной
группы были значительно ниже (в 3,8 раза), а во второй выше – в 2,8 раза.
Среди женщин сравниваемых групп статистически значимые различия
выявлены во всех подгруппах, связанных со стажем курения. В подгруппе со
стажем курения до 10 лет доля женщин контрольной группы в 7,3 раза превышала
данный показатель основной группы, в подгруппе со стажем 10-19 лет –
аналогичная тенденция с различием показателей в 2,2 раза. В подгруппах со
стажем курения: 20-29 лет, 30-39 лет, 40 лет и более доля женщин основной
группы значительно выше – в 1,8; 2,9; 7,9 раз соответственно, чем аналогичный
показатель в группе контроля.
Большинство больных ПКР (47,3±2,2%) выкуривает от 10 до 20 сигарет в
день. Это же количество сигарет выкуривает большинство курящих мужчин с
ПКР, среди опрошенных женщин - преобладает показатель до 10 сигарет в день
(50±3,4%). Сравнительный анализ количества выкуриваемых сигарет не выявил
статистически значимых различий данного показателя в исследуемых группах
(табл. 3.13).
Таблица 3.13
Сравнительные данные о количестве выкуриваемых в день сигарет в
исследуемых группах
ная
Контроль
Основная
Группа / пол
0-9 сигарет
10-20 сигарет
21 и более сигарета
n
%
n
%
n
%
Мужчины
69
32,7
101
47,9
41
19,4
Женщины
17
50,0
15
44,1
2
5,9
Оба пола
86
35,1
116
47,3
43
17,6
Мужчины
80
38,5
93
44,7
35
16,8
Женщины
43
55,8
27
35,1
7
9,1
Оба пола
123
43,2
120
42,1
42
14,7
Прим.: * - статистически значимые различия с показателями контрольной
группы, р<0,05.
140
Ожирение. На сегодняшний день установлена связь увеличения ИМТ с
риском развития ПКР, причем этот риск более выражен у женщин, чем у мужчин
и зависит от степени ожирения [184,278].
При повозрастном анализе показателей ИМТ в исследуемых группах
выявлено 2 статистически значимых тенденции: преобладание мужчин с
нормальной массой тела (ИМТ 18,5-25) и снижение лиц с избыточной массой тела
(ИМТ 25-30) среди больных ПКР в возрасте 35-39, 40-44 и 50-54 года в сравнении
с группой контроля (табл. 3.14, рис. 3.34).
Таблица 3.14
Повозрастные показатели ИМТ у мужчин исследуемых групп
Возрастной интервал /
< 18,5
18,5-25
25-30
группа
n
%
n
%
n
%
30-34
Основная
0
0
1
50,0
1
50,0
Контрольная
1
1,3
44
56,4
29
37,2
35-39
Основная
0
0
2
50,0*
1
25,0*
Контрольная
1
1,5
16
23,9
40
59,7
40-44
Основная
1
5,2
9
47,4*
4
21,1*
Контрольная
1
1,8
10
17,9
36
64,3
45-49
Основная
6
9,5
13 20,7*
30
47,6
Контрольная
0
0
22
35,5
31
50,0
50-54
Основная
2
2,5
43 54,4*
22
27,9*
Контрольная
0
0
26
36,6
36
50,7
55-59
Основная
2
2,6
28
36,9
33
43,4
Контрольная
0
0
16
32,6
24
49,0
60-64
Основная
1
2,3
16
37,2
16
37,2
Контрольная
0
0
13
33,3
18
46,2
Итого/
Основная
12
4,2
112 39,2
107
37,4
Ср.знач. Контрольная
3
0,7
147 34,8
214
50,7
Прим.: * - статистически значимые различия с показателями
> 30
n
%
0
0
4
5,1
1
25,0
10
14,9
5
26,3
9
16,0
14
22,2
9
14,5
12
15,2
9
12,7
13
17,1
9
18,3
10
23,3
8
20,5
55
19,2
58
13,8
контрольной
группы, р<0,05.
Повозрастной анализ ИМТ в сравниваемых группах у женщин выявил в
возрастном периоде 30-34 года преобладание в 4,2 раза в основной группе лиц с
избыточной массой тела (ИМТ 25-30). В возрасте 35-39 лет в основной группе на
141
31,6% больше лиц с дефицитом массы тела (ИМТ< 18,5) и на 21,7% меньше
женщин с нормальной массой тела (ИМТ 18,5-25) и 18,3% с ожирением (ИМТ >
30), чем в контрольной группе. В возрасте 40-44 года в основной группе снижено
число лиц с нормальной массой тела на 43,8% и на 39,7% больше женщин с
ожирением, чем в группе контроля. В возрастном периоде 60-64 года у женщин
основной группы отмечается снижение числа лиц с избыточной массой тела на
18,4% и увеличение количества представителей с ожирением на 18,9% в
сравнении с контрольной группой (табл. 3.15). Несмотря на разнонаправленный
характер
повозрастных
тенденций,
итоговые
данные
демонстрируют
преобладание в основной группе женщин с ожирением и уменьшение доли лиц с
нормальной массой тела в сравнении с контрольной группой (рис. 3.34).
Женщины
Мужчины
ожирение
(ИМТ > 30)
дефицит
массы
(ИМТ < 18,5)
60
50
40
30
20
10
0
нормальная
масса
(ИМТ 18,525)
избыточная
масса
(ИМТ 25-30)
Основная группа
ожирение
(ИМТ > 30)
дефицит
массы
(ИМТ < 18,5)
50
40
30
20
10
0
нормальная
масса
(ИМТ 18,525)
избыточная
масса
(ИМТ 25-30)
Основная группа
Контрольная группа
Контрольная группа
Рис. 3.34. Распределение мужчин и женщин исследуемых групп в зависимости от
ИМТ.
142
Таблица 3.15
Повозрастные показатели ИМТ у женщин исследуемых групп
Возрастной интервал /
< 18,5
18,5-25
25-30
группа
n
%
n
%
n
%
30-34
Основная
0
0
0
0
1
100*
Контрольная
4
5,6
43
59,7
17
23,6
35-39
Основная
1
33,3*
1
33,3*
1
33,3
Контрольная
1
1,7
33
55,0
15
25,0
40-44
Основная
0
0
1
7,1*
5
35,7
Контрольная
1
1,8
29
50,9
17
29,8
45-49
Основная
0
0
7
25,9
8
29,6
Контрольная
1
1,6
20
31,3
23
35,9
50-54
Основная
0
0
14
32,5
10
23,3
Контрольная
0
0
17
25,0
25
36,8
55-59
Основная
0
0
13
22,8
16
28,1
Контрольная
0
0
14
23,0
26
42,6
60-64
Основная
0
0
15
21,7
18
26,1*
Контрольная
0
0
12
22,2
24
44,5
Итого/
Основная
2
0,5
51 23,8*
59
27,6
Ср.знач. Контрольная
7
1,6
168 38,6
147
33,7
Прим.: * - статистически значимые различия с показателями
> 30
n
%
0
0
8
11,1
0
0,0*
11
18,3
8
57,2*
10
17,5
12
44,5
20
31,2
19
44,2
26
38,2
28
49,1
21
34,4
36
52,2*
18
33,3
103 48,1*
114
26,1
контрольной
группы, р<0,05.
Таким образом, 31,6±2,1% пациентов с ПКР имеют ожирение, из них
женщин – 65,2±3,3%, мужчин – 34,8±2,8%. В контрольной группе доля лиц с
ожирением - 20,0±1,4% (женщин – 66,3±2,3%, мужчин – 33,7±2,3%). Наиболее
интересной и статистически значимой тенденцией, выявленной при анализе ИМТ
в исследуемых группах, является преобладание лиц женского пола с ожирением в
основной группе по сравнению с контрольной. Причем не менее важен тот факт,
что эта тенденция формируется преимущественно за счет возрастных групп 40-44
и 60-64 года.
Артериальная гипертензия. Средняя распространенность артериальной
гипертензии (АГ) в основной группе среди мужчин составила 66,1±2,8%, среди
женщин - 75,7±2,9%. В целом, распространенность АГ у больных ПКР обоих
143
полов составила 70,2±2,0%, что значительно превышает данный показатель в
контрольной группе - 43,4±1,7% (р<0,05). Распространенность АГ с увеличением
возраста имела тенденцию к росту как среди мужчин, так и среди женщин (табл.
3.16).
Повозрастной анализ данных о распространенности АГ у мужчин и
женщин
в
исследуемых
группах
представлен
на
рис.
3.35.
Выявлено
статистически значимое преобладание (р<0,05) частоты АГ среди больных ПКР
обоих полов в возрастных подгруппах 35-39, 40-44, 45-49, а также у мужчин с
ПКР в возрасте 30-34 и 60-64 года.
Таблица 3.16
Распространенность АГ в исследуемых группах
Возрастной интервал / пол
Основная группа
Контрольная группа
n
%
n
%
30-34
Мужчины
1
50,0*
12
15,4
Женщины
0
0,0*
11
15,3
Всего
1
33,3*
23
15,3
35-39
Мужчины
2
50,0*
15
22,4
Женщины
1
33,3*
11
18,3
Всего
3
42,9*
26
20,5
40-44
Мужчины
9
47,4*
18
32,1
Женщины
9
64,3*
24
42,1
Всего
18
54,5*
42
37,2
45-49
Мужчины
36
57,1*
22
35,5
Женщины
19
70,3*
34
53,1
Всего
55
61,1*
56
44,4
50-54
Мужчины
51
64,6
37
52,1
Женщины
30
69,8
43
63,2
Всего
81
66,4
80
57,6
55-59
Мужчины
54
71,1
28
57,1
Женщины
44
77,2
48
78,7
Всего
98
73,7
76
69,1
60-64
Мужчины
36
83,7*
26
66,7
Женщины
59
85,5
43
79,6
Всего
95
84,8
69
74,2
Итого / Ср. знач.
351
70,2*
372
43,4
Прим.: * - статистически значимые различия с показателями контрольной
группы, р<0,05.
144
Сочетание факторов риска развития ПКР. Немаловажное значение в
мировой литературе отводится значимости сочетания факторов риска развития
ПКР. Например, при сочетании курения и ожирения гендерная значимость
факторов увеличивается: у мужчин риск развития заболевания возрастает на
47,0%, у женщин – на 33,9% [184].
60-64
Мужчины
Женщины
30-34
100
80
60
40
20
0
30-34
100
80
60
40
20
0
35-39
55-59
40-44
50-54
45-49
60-64
35-39
55-59
40-44
50-54
45-49
Основная группа
Основная группа
Контрольная группа
Контрольная группа
Рис. 3.35. Распространенность АГ у мужчин и женщин в исследуемых группах.
В нашем исследовании сочетание всех трех факторов риска развития ПКР
выявлено в 11,4±1,4% случаев, курения и ожирения – в 14,4±1,6%, курения и АГ –
в 34,8±2,1%, ожирения и АГ – в 29,0±2,0%. У мужчин с ПКР наиболее часто
сочетались курение и АГ – в 53,8±2,9% всех обследованных, у женщин
наибольшие показатели (43,9±3,4%) отмечались в группе больных ПКР, имеющих
ожирение и АГ (табл. 3.17, рис. 3.36).
Оценка рисков развития ПКР. При оценке влияния факторов риска в
нашем регионе на развитие ПКР у мужчин оказалось, что вероятность развития
заболевания выше в 2,9 раза среди курящих лиц и в 3,3 раза среди пациентов с
АГ. У женщин вероятность развития ПКР возрастает в 2,6 раза при наличии
ожирения и в 3,2 раза при повышенных цифрах АД (рис. 3.37). Достоверной
145
разницы в вероятности возникновения ПКР у мужчин, имеющих ожирение и у
курящих женщин не выявлено (табл. 3.18).
Таблица 3.17
Сочетание факторов риска у больных ПКР
Пол
Курение +
ожирение
n
%
Сочетание факторов риска
Курение + АГ
Ожирение +
АГ
n
%
n
%
Все 3 фактора
n
%
Мужчины
46
16,1
154
53,8
51
17,8
39
13,6
Женщины
26
12,1
20
9,3
94
43,9
18
8,4
Оба пола
72
14,4
174
34,8
145
29,0
57
11,4
курение+ожирение
60
40
20
3 фактора
курение+АГ
0
ожирение+АГ
Мужчины
Женщины
Рис. 3.36. Сочетание факторов риска у больных ПКР.
Среди курящих мужчин риск развития ПКР подтвержден для 4-х
возрастных групп: 45-49, 50-54, 55-59 и 60-64 года (табл. 3.19). В отношении АГ
статистически значимое отношение шансов выявлено только в возрастной группе
45-49 лет – в 2,4 раза (95% ДИ 1,2-5,0).
Среди лиц женского пола значимые шансы развития ПКР встречались у
пациенток с ожирением в 2 возрастных группах: 40-44 и 60-64 года (табл. 3.20).
146
курение
4
3
2
1
0
артериальная
гипертензия
ожирение
мужчины
женщины
Рис. 3.37. Величина влияния основных управляемых факторов риска на развитие
ПКР у жителей Красноярского края.
Таблица 3.18
Отношение шансов развития ПКР у жителей Красноярского края в зависимости
от основных управляемых факторов риска
Фактор риска
Пол
ОШ
95% ДИ
нижняя граница
верхняя граница
Курение
Мужчины
2,894*
2,091
4,007
Женщины
0,881
0,566
1,369
Ожирение
Мужчины
1,494
0,998
2,238
Женщины
2,621*
1,860
3,693
Артериальная Мужчины
3,256*
2,378
4,458
гипертензия Женщины
3,232*
2,245
4,653
Прим.: * - статистически значимые отношения шансов.
Таким образом, при анализе основных управляемых факторов риска
развития ПКР (курение, ожирение, артериальная гипертензия) у жителей
Красноярского края установлено, что для мужчин более значимы такие факторы
риска как курение и артериальная гипертензия (повышают риск развития ПКР в
2,9 и 3,3 раза соответственно), а для женщин – ожирение и артериальная
гипертензия (в 2,6 и 3,2 раза соответственно). Сочетаются все три фактора риска у
13,6±2,0% мужчин и у 8,4±1,9% женщин с ПКР.
147
Таблица 3.19
Отношение шансов развития ПКР среди мужчин в зависимости от курения
Возрастной
ОШ
95% ДИ
промежуток
нижняя граница
верхняя граница
30-34
1,438
0,087
23,836
35-39
3,243
0,323
32,573
40-44
1,878
0,625
5,645
45-49
5,313*
2,430
11,612
50-54
3,180*
1,606
6,297
55-59
2,257*
1,077
4,731
60-64
3,135*
1,217
8,073
Прим.: * - статистически значимые отношения шансов.
Таблица 3.20
Отношение шансов развития ПКР среди женщин в зависимости от ожирения
Возрастной
ОШ
95% ДИ
промежуток
нижняя граница
верхняя граница
30-34
1,016
0,985
1,047
35-39
1,061
0,992
1,135
40-44
6,267*
1,778
22,081
45-49
1,760
0,698
4,438
50-54
1,297
0,589
2,777
55-59
1,839
0,877
3,857
60-64
2,182*
1,044
4,559
Прим.: * - статистически значимые отношения шансов.
3.5. Состояние онкологической помощи больным почечно-клеточным
раком в Красноярском крае
Важным аспектом, отражающим онкологическую ситуацию в регионе,
является состояние онкологической службы. Огромная территория Красноярского
края, выраженная неравномерность территориального распределения населения,
медико-демографические
тенденции
в
регионе
значительно
затрудняют
организацию доступной и качественной медицинской помощи жителям региона.
148
Состояние онкологической службы в крае. Онкологическая служба
Красноярского края представлена следующими учреждениями:

КГБУЗ «КККОД им. А.И. Крыжановского», коечный фонд которого
составляет 495 коек (370 онкологических, 125 радиологических), 3 дневных
стационара общей численностью 240 койко-мест;

МБУЗ «Канская ЦГБ» – 20 коек,

МБУЗ «Норильская ГБ№1» – 40 коек,

МБУЗ «Ачинская ЦРБ» – 22 койки,

МБУЗ «Лесосибирская ЦГБ»– 8 коек,

МБУЗ «Минусинская ЦРБ» – 2 койки,

ФГБУЗ «СКЦ ФМБА России» – 6 коек;

ФГБУЗ «КБ № 51 ФМБА России» – 10 коек.
Специализированная
медицинская
помощь
онкологическим
больным
оказывается также в КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (на койках
нейрохирургического, травматологического и гематологического профиля),
МБУЗ «ГКБ №7» (на гематологических койках), МБУЗ «БСМП им. Н.С.
Карповича» (на травматологических и нейрохирургических койках), МБУЗ «ГКБ
№ 20 им. И.С. Берзона» (на колопроктологических койках). Специализированная
онкологическая помощь детям оказывается в КГБУЗ «Краевая детская
клиническая больница» – 34 койки.
Обеспеченность в 2012 г. в Красноярском крае онкологическими койками в
2012 г. составила 1,8 на 10 000 населения (РФ – 2,4), обеспеченность
радиологическими койками - 0,5 на 10 000 населения (РФ – 0,55).
В 2012 г. штат врачей-онкологов в крае составил 125,25 ставки, занято
120,25 ставки, фактически работает 78 врачей-онкологов. В КККОД работает 57
онкологов.
В 2012 г. в стационаре КККОД пролечено 11 691 больных (в 2011г. 11 222).
Увеличение
количества
пролеченных
больных
стало
возможно
149
вследствие сокращения среднего койко-дня до 14,7 (в 2011 г. – 15,3). В РФ в 2012
г. средний койко-день в онкологических учреждениях составил 11,2.
В 2012 г. в условиях круглосуточного стационара проведено 4 513 курсов
химиотерапии, что на 62,1% больше, чем в 2010 г. (в 2010 г. – 2 784 курсов).
В отделениях хирургического профиля количество пролеченных больных с
новообразованиями составило 97,8% (в 2008 г. – 97,0%), из них с ЗНО - 87,4% (в
2008 г. – 84,7%). Проведено 6 306 операций (в 2008 г. – 5 670). Хирургическая
активность остается на высоком уровне – 92,2% (в 2008 г. – 91,4%).
В 2012 г. в дневном радиотерапевтическом стационаре пролечено 1 654
больных (в 2011 г. – 710, открылся 01.06.2011 г.), в дневном стационаре
противоопухолевой лекарственной терапии - 3 161 человек (в 2010 г. – 2 656), в
хирургическом дневном стационаре - 3 551 (в 2008 г. – 2 267).
Организация онкологической помощи больным ПКР в крае. Ведущую
роль в организации онкоурологической помощи населению Красноярского края
играет отделение урологии КККОД на 40 коек (в РФ в 2012 г. – 1708
онкоурологических коек) и два амбулаторных приема в поликлинике диспансера.
В отделении 5 врачебных ставок: 1 ставка заведующего отделением и 4 ставки
врачей. Укомплектованность врачами составляет 100%. Заведующая отделением
и 2 врача имеют высшие категории, 2 врача – первые. Все врачи имеют
первичную подготовку по двум специальностям: онкологии и урологии,
регулярно проходят обучение на циклах повышения квалификации в КрасГМУ
им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, МНИОИ им. П.А. Герцена, РОНЦ им. Н.Н. Блохина.
Амбулаторный прием ведут 2 врача 2 квалификационной категории, имеющие
первичную подготовку по онкологии и урологии.
Урологическое отделение КККОД оказывает хирургическую помощь
пациентам с ЗНО мочеполовой и смежных с ней систем. Помимо жителей г.
Красноярска, городов и районов Красноярского края помощь оказывается
больным с онкоурологической патологией из республик Хакасия, Тыва и ряда
районов Иркутской области. За 2012 г. в отделении получили лечение 910
150
пациентов (2,2% от общего число урологических ЗНО, пролеченных в РФ), их них
мужчин – 618 (67,9%), женщин – 292 (32,1%).
84-90% всех впервые выявленных больных ПКР получают хирургическое
лечение в условиях урологического отделения КККОД. Основные показатели
оказания хирургической помощи больным ПКР в урологическом отделении
КККОД за 2003-2012 гг. представлены в табл. 3.21. Среди больных преобладали
мужчины - 56,2%. Городских жителей, пролеченных в отделении, было
практически в 2 раза больше (64,3%), чем сельчан (35,7%).
Количество больных ПКР, получивших хирургическое лечение в условиях
урологического отделения КККОД в 2012 г. увеличилось на 35,8% по сравнению
с 2003 г. При этом пациенты с ПКР составляют около 1/3 всех больных,
госпитализированныхпролеченных в отделении. Средний возраст пациентов с
ПКР за анализируемый период уменьшился с 62,9 до 57,2 лет. Количество
больных ПКР с I стадией заболевания увеличилось за анализируемый 10-летний
период более чем в 18 раз, со II и IV стадиями – значимо не изменилось, с III
стадией уменьшилось в 1,9 раза (рис. 3.38).
Хирургическая активность при ПКР в отделении урологии КККОД высокая
– от 85,4% до 100%, при этом в радикальном объеме прооперированы 85,3 - 93,1%
больных ПКР (табл. 3.21).
Уровень послеоперационных осложнений в отделении урологии КККОД
уменьшился
за
анализируемый
послеоперационными
осложнениями
период
у
в
2,7
больных
раза.
ПКР
Основными
были
ранние
послеоперационные кровотечения (21,1%), тромбоэмболия легочной артерии
(21,5%), гнойно-септические осложнения (18,4%) и острый коронарный синдром
(13,2%).
151
Таблица 3.21
Показатели онкологической помощи больным ПКР в отделении урологиии КККОД в 2003-2012 гг.
Показатель
Количество пролеченных больных ПКР
Удельный вес больных ПКР в отделении
Средний возраст пациентов
Удельный вес больных с I стадией ПКР
Удельный вес больных со II стадией ПКР
Удельный вес больных с III стадией ПКР
Удельный вес больных с IV стадией ПКР
Оперировано пациентов с ПКР,
из них радикально
Послеоперационные осложнения (%)
Послеоперационная летальность (%)
2003
176
27,0
62,9
2,3
12,5
67,6
17,6
169
159
5,2
4,0
2004
213
29,3
64,2
1,8
12,7
66,7
18,8
202
198
4,0
1,8
2005
206
28,7
62,0
1,0
11,7
68,9
18,4
176
169
2,3
0,3
2006
219
29,7
64,2
7,3
20,5
51,7
20,5
204
174
4,2
1,8
Годы
2007 2008
246
201
30,8 29,0
69,2 64,8
4,9
17,9
15,0
9,5
65,4 56,7
14,6 15,9
231
187
223
161
2,9
4,8
0,8
1,1
2009
280
32,8
63,5
27,9
10,3
47,5
14,3
261
240
4,2
1,5
2010
275
32,9
63,1
29,1
7,6
44,7
18,6
275
246
1,8
1,8
2011
265
31,0
59,1
40,8
4,9
40,0
14,3
259
237
3,1
2,3
2012
274
30,1
57,2
42,7
9,1
36,5
11,7
257
242
1,9
0
152
80
70
67.6
66.7
68.9
65.4
60
56.7
50
51.7
47.5
40
17.9
20
I
42.7
40.2
40
27.9
30
10
44.7
II
III
36.5
IV
29.1
7.3
2.3
1.8
1
4.9
0
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Рис. 3.38. Распределение больных ПКР, получавших лечение в 2003-2012 гг. в
урологическом отделении КККОД, по стадиям заболевания (%).
Уровень послеоперационной летальности у больных ПКР в отделении
урологии КККОД колебался за анализируемый период от 0% до 4,0%. Причинами
смерти пациентов в большинстве случаев являлись: тромбоэмболические
осложнения (35,3%), острый коронарный синдром (23,5%), гнойно-септические
осложнения
(23,5%),
пневмония
(11,8%),
острое
нарушение
мозгового
кровообращения (5,9%), острая почечная недостаточность (5,9%).
Учитывая
химио-
и
радиорезистентность
ПКР,
на
фоне
высокой
хирургической активности, показатели использования других видов специального
лечения при данном заболевании незначительны. Так, количество больных ПКР,
получавших комбинированное лечение в условиях КККОД, варьировало от 10,1%
в 2003 г. до 6,3% в 2012 г.
Показатели онкологической помощи больным ПКР в крае. За 2003-2012
гг. в Красноярском крае на диспансерный учет взято 3 369 больных с впервые в
жизни установленным диагнозом ПКР, из них мужчин – 1 877 (55,7%), женщин –
1 492 (44,3%). Удельный вес ПКР составил 3,6% от общего числа ЗНО,
выявленных за указанный период в крае.
153
В 2012 г. на диспансерном учете в КККОД состояло 2 309 больных ПКР,
что составляет 4,7% от наблюдаемого контингента пациентов с ЗНО (49 488
больных) в крае и 0,08% населения региона (2 846 475 жителей). ИП
заболеваемости ПКР в Красноярском крае в 2012 году составил 14,0±0,7 (ДИ 95%
12,4-15,6) на 100 000 населения, что на 32,0% больше, чем в 2003 году - 10,6±0,7
(ДИ 95% 9,3-12,1). 368 случаев ПКР, диагностированных в 2012 г. в
Красноярском крае составляет 12,5% всех случаев ПКР в СФО и 1,9% в РФ.
Наибольшие показатели заболеваемости ПКР наблюдались в городах и
районах центральной и южной группы: Березовском (21,0 на 100 000 населения),
Балахтинском
(24,6),
Большеулуйском
(25,8),
Партизанском
(19,7),
Сухобузимском (24,5), г. Сосновоборске (26,6), Ермаковском (19,6), Идринском
(24,3), Краснотуранском (19,7), г. Минусинске (19,1) и Дзержинском (20,8).
Районы с наименьшими показателями заболеваемости ПКР встречались во всех
группах
районов
Красноярского
края:
Уярский
(4,6),
Ужурский
(3,0),
Туруханский (5,4), Манский (6,2), Иланский (7,8) (рис. 3.39; 3.40)
30
26.6
25
24.5
21
17.7
20
15
24.6
13.8
19.7
15.9
17
12.7
12.4
10
6.2
7.2
8.6
9.2
5
0
Рис. 3.39. Заболеваемость ПКР по центральной группе районов Красноярского
края, 2012 г. (на 100 000 населения).
154
24.3
25
19.7
19.6
19.1
20
15
12.6
10.6
9.1
10
5
0
Рис. 3.40. Заболеваемость ПКР по южной группе районов Красноярского края,
2012 г. (на 100 000 населения).
Удельный вес пациентов с морфологически подтвержденным ПКР в
Красноярском крае за период 2003-2012 гг. составил 85,5%. В 2012 г. доля
морфологически верифицированного ПКР - 86,4% (в РФ – 76,5%), что на 12,4%
выше, чем в 2003 г. Значимой разницы показателя морфологической верификации
диагноза между городскими и сельскими жителями не выявлено, т.к.
большинство пациентов с ПКР получают онкологическую помощь в КККОД.
Распределение больных ПКР по стадиям заболевания в Красноярском крае
за 2003-2012 гг. представлено в табл. 3.22. Удельный вес больных с I-II стадией
заболевания является важным критерием, отражающим состояние ранней
диагностики и активного выявления заболевания при профосмотрах. В
Красноярском крае за 10 лет данный показатель при ПКР значительно вырос: с
17,4% до 46,2%, хотя остается ниже показателей в РФ – 55,8% и СФО – 53,0.
Наиболее высокие показатели ранней диагностики ПКР отмечались в районах
Центральной, Норильской группы и Таймырском муниципальном районе: г.
Норильск - 67,7%, Таймырский муниципальный район – 61,9%, Туруханский
район – 60,5%, г. Сосновоборск – 54,5%, Емельяновский район – 53,2%. Среди
городских жителей в 2012 г. доля больных ПКР с I-II стадией составила 54,1% (в
2003 г. – 18,1%), среди сельских – 44,5% (в 2003 г. – 17,1%) (рис. 3.41).
155
Таблица 3.22
Распределение больных с впервые установленным диагнозом ПКР по
стадиям заболевания в Красноярском крае за 2003-2012 гг.
Год
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
Всего
Количество больных с
впервые установленным
диагнозом ПКР
304
346
298
322
333
319
339
373
367
368
3 369
Стадия
III
IV
I-II
53
73
62
92
90
102
116
116
166
170
1046
127
166
142
129
150
108
135
136
122
125
1334
без стадии
63
67
50
59
57
63
62
64
50
56
591
61
40
44
42
36
46
26
57
29
17
398
60
55
54.1
50
46.1
45
45.2
40
36.4
35
31.8
23.2
25
20
15
18.1
21.1
17.4 17.8
17.1
23.6
31.9
27.1
44.5
34.2 34.5 34.3
29.8
28.7
30
44.8
46.2
33.6
30.9
27
24.8
20.1
24.8
21.7
16.2
10
2003
2004
2005
г. Красноярск
2006
2007
2008
Сельские районы
2009
2010
2011
2012
Красноярский край
Рис. 3.41. Удельный вес больных ПКР с I-II стадией заболевания в Красноярском
крае за 2003-2012 гг.
156
Доля больных с диссеминированными формами ПКР (IV стадия) за период
2003-2012 гг. составила 17,6%. В 2012 г. в Красноярске больных с IV стадией ПКР
диагностировано 14,3%, в сельских районах – 23,0%, в целом по краю – 19,8% (в
РФ – 21,5%, в СФО – 20,9%). Наиболее высокие показатели запущенности
выявлены в районах: Тасеевский – 50%, Уярский – 43,7%, Партизанский – 38,1%,
Краснотуранский – 37,2%, Балахтинский – 36,2%, Дзержинский – 36,0%.
Удельный вес больных с неустановленной стадией онкологического
заболевания
–
показатель,
отражающий
онкологическую
грамотность
специалистов и состояние диагностической базы лечебно-профилактических
учреждений региона. В Красноярском крае за анализируемый период данный
показатель снизился более чем в 4 раза с 20,1% до 4,6% (в РФ – 2,6%, в СФО –
4,6%).
Показатель
выявляемости
ЗНО
при
профилактических
осмотрах
свидетельствует об их эффективности и организации ранней диагностики
онкологических заболеваний. За исследуемый период активно выявлен 261
больной ПКР, что составляет 7,8% (колебания по годам от 5,4 до 12,4%). В 2012 г.
удельный вес случаев активного выявления ПКР составил 7,5%, что ниже
показателей в РФ – 11,1% и СФО – 9,8%. Наиболее высокие показатели
отмечались в г. Норильске (14,1%), Туруханском районе (22,9%), Таймырском
муниципальном районе (16,3%), г. Дивногорске (27,6%), г. Сосновоборске
(19,8%), г. Ачинске (15,8%), Назаровском районе (19,8%). Неудивительно, что в
данных районах регистрируются высокие показатели диагностики ПКР на I-II
стадиях заболевания.
Ни одного случая ПКР не было диагностировано за 10 лет активно в 24
(54,5%) районах края: Абанский, Балахтинский, Боготольский, Бирилюсский,
Большемуртинский, Большеулуйский, Дзержинский, Ермаковский, Кежемский,
Краснотуранский, Минусинский, Мотыгинский, Новоселовский, Партизанский,
Пировский, Саянский, Северо-Енисейский, Тасеевский, Тюхтетский, Ужурский,
Уярский, Шарыповский, Шушенский, Эвенкийский муниципальный районы.
157
Важным критерием эффективности работы онкологической службы
является показатель одногодичной летальности. За анализируемый период
одногодичная летальность при ПКР в Красноярском крае уменьшилась с 32,6% до
16,5% (РФ – 18,3%, СФО – 20,3%). У жителей г. Красноярска доля умерших в
течение одного года после постановки диагноза ПКР составила 6,6%, у сельского
населения средний показатель – 20,7%.
Летальность больных от ПКР в Красноярском крае снизилась с 13,2% в 2003
г. до 6,9% в 2012 г. (РФ – 5,8%, СФО – 6,6%). Наиболее низкие показатели
летальности в г. Красноярске – 2,6%, г. Дивногорске – 2,7%, г. Минусинске –
4,2%, г. Назарово – 4,2%. Среди районов края показатели выше, наиболее высокая
летальность от ПКР отмечалась в Каратузском (23,8%), Краснотуранском (18,2%),
Северо-Енисейском (33,3%), Манском (33,3%) районах.
Комплексным
параметром,
характеризующим
уровень
и
состояние
диагностики, эффективность лечения, качество диспансерного наблюдения за
онкобольными является количество лиц, находящихся на учете 5 лет и более. За
анализируемый период показатель колебался от 39,6% в 2003 г. до 48,4% в 2012 г.
(в РФ – 51,0%, в СФО – 49,8%). В г. Красноярске данный показатель увеличился
за 10 лет с 43,1% до 50,5%, в сельских районах края с 36,5% до 47,3% (рис. 3.42).
Наименьший удельный вес пациентов с ПКР, наблюдавшихся 5 лет и более,
отмечался в Балахтинском (25,0%), Ермаковском (25,0%), Северо-Енисейском
(20,0%), Тасеевском (14,3%) и Каратузском (12,5%) районах. Наиболее высокие
показатели
выявлены
в
Новоселовском
(72,7%),
Пировском
(66,7%),
Большемуртинском (64,7%), Ужурском (64,7%) районах и г. Бородино (69,6%).
Индекс накопления контингентов при ПКР, отражающий летальность и
качество наблюдения за онкологическими больными, за анализируемый период
представлен на рис. 3.43. В Красноярском крае за 2003-2012 гг. величина индекса
накопления контингентов больных ПКР колебалась от 4,1 до 6,5. В 2012 г. данный
показатель в Красноярском крае составил 6,4, в СФО – 6,2, в РФ – 6,7 (в
2011г.Красноярский край – 6,5, СФО – 5,8, РФ – 6,2). Наиболее высокие
показатели индекса накопления отмечались в г. Сосновоборске (9,2), г. Бородино
158
(7,2), а также Ужурском (9,6), Березовском (7,4), Новоселовском (7,2) и
Большемуртинском (7,1) районах.
55
49.5
50
45
50.5
48.7
46.2
47.3
44.3
43.1
40
39.6
35
36.5
40.9
40.4
41.6
39.7
37.2
37.6
36.9
37.6
34.5
30
42.6
34.7
44.7
47.3
42.5
36.7
34.1
33.6
32.3
31.6
48.4
43.8
25
20
2003
2004
2005
2006
г. Красноярск
2007
2008
2009
Сельские районы
2010
2011
2012
Красноярский край
Рис. 3.42. Удельный вес больных ПКР, находящихся под наблюдением 5 лет и
более за 2003-2012 гг.
9
8.5
8
7.1
6.9
7
6.2
6
5.7
4.9
5
4.4
3.6
5.4
4.6
4.6
2005
2006
7.7
6.2
6.2
7.2
6.1
4.1
4
3
5.2
7.7
5.5
6.5
6.4
5.6
5.4
5.4
5.3
2008
2009
2010
4.7
3.6
2
2003
2004
г. Красноярск
2007
Сельские районы
2011
2012
Красноярский край
Рис. 3.43. Динамика индекса накопления наблюдаемых больных ПКР за 2003-2012
гг.
159
Приведенные
данные
свидетельствуют
об
улучшении
состояния
онкологической помощи больным ПКР в нашем регионе и о повышении уровня
ранней диагностики заболевания. Однако в ряде районов края отмечаются
довольно низкие показатели индекса накопления контингентов наблюдаемых
больных ПКР за указанный период: Большеулуйский (1,2), Балахтинский (3,4),
Ермаковский (2,8), Краснотуранский (3,3), Курагинский (3,0), Северо-Енисейский
(2,1) и Тасеевский (2,5), что свидетельствует о несвоевременности диагностики
ПКР и снижении доступности онкологической помощи населению данных
районов.
Таким образом, анализ состояния онкологической помощи больным ПКР в
Красноярском крае, несмотря на положительную динамику последних лет,
свидетельствует о низких показателях ранней диагностики заболевания и
недостаточном объеме лечебно-профилактических мероприятий, проводимых в
регионе. Показатель активного выявления ПКР в Красноярском крае в 2012 г.
составил 7,5% (РФ – 11,1%, СФО – 9,8%), ранней диагностики (на I-II стадии
заболевания) – 46,2% (РФ – 55,8%, СФО – 53,0%), индекс накопления
контингентов – 6,4 (РФ – 6,7, СФО – 6,2). ИП смертности от ПКР в регионе за
2012 г. составил 6,86, СП – 4,54 на 100 тыс. населения (в РФ ИП - 5,80, СП - 3,43,
в СФО – 6,59 и 4,30 на 100 тыс. населения соответственно). Среди специальных
методов лечения, используемых при ПКР, на фоне довольно высоких показателей
хирургической активности в Красноярском крае – 93,7% (РФ – 89,3%, СФО –
85,0%) явно недостаточным представляется использование комбинированного
метода – 6,3% (РФ – 10,1%, СФО – 15,0%).
3.6.
Оптимизация
организационных
форм
ранней
диагностики
почечно-клеточного рака в Красноярском крае
Красноярский край с точки зрения медико-демографических процессов –
это регион с регрессивным типом населения и гендерной диспропорцией
(преобладание женщин на 14,5%), имеющий высокие показатели смертности лиц
трудоспособного возраста (30,6%), большинство из которых составляют мужчины
160
– 78,2%. Онкологические заболевания вносят весомый вклад в показатели
смертности трудоспособного населения нашего региона, занимая 3-е место в их
структуре [10].
Существенное значение в ряду причин медико-демографических и
экономических потерь для Красноярского края имеет смертность от ПКР. За 20082012 гг. из-за смертности населения региона от ПКР было потеряно в абсолютных
числах 8136 единиц DALY (лет здоровой жизни), из которых на долю потерь среди
мужского населения приходится 63,1% и 36,9% - среди женщин. 55,7% потерь
DALY среди мужчин приходится на лиц трудоспособного возраста. Потери для
ВРП региона в результате смертности лиц трудоспособного возраста от ПКР за 5
лет наблюдения оцениваются в 2,0 млрд. рублей.
Анализ основных показателей онкологической помощи больным ПКР в
Красноярском крае выявил на фоне высоких показателей смертности (СП в крае
составил 4,54; в РФ – 3,43, в СФО – 4,30 на 100 тыс. населения) низкие показатели
активного выявления (край - 7,5%, РФ – 11,1%, СФО – 9,8%) и ранней
диагностики заболевания (край - 46,2%, РФ – 55,8%, СФО – 53,0%).
Приведенные данные свидетельствуют о необходимости оптимизации
организационных форм ранней диагностики ПКР для снижения медикодеографических и экономических потерь от данного заболевания в крае.
Ключевым звеном мероприятий по ранней диагностике онкологических
заболеваний является обследование лиц, относящихся к группам повышенного
риска. Разработан новый подход к формированию группы повышенного риска
возникновения ПКР, основанный на результатах анализа эпидемиологических
аспектов заболевания и основных управляемых факторов риска его развития в
Красноярском крае (рис. 3.44).
Первым этапом формирования группы повышенного риска развития ПКР
является выделение территорий, на которых регистрируются наибольшие
показатели заболеваемости и смертности, а также прогнозируется их рост. По
данным нашего исследования за период 2003–2012 гг. наиболее выраженный
прирост заболеваемости ПКР отмечается среди населения районов края (ИП на
161
39,2%, СП на 21,2%). По прогнозу, при условии сохранения выявленных
тенденций, в 2017 г. заболеваемость ПКР может вырасти среди населения
Красноярского края по сравнению с 2003 г. в 1,4 раза, прирост в основном будет
обусловлен ростом показателя (в 1,7 раза) в районах региона. В г. Красноярске
роста заболеваемости ПКР в среднесрочном периоде не прогнозируется. Другим
важным фактом является преобладание в 1,1-2,4 раза показателей смертности от
ПКР среди населения районов Красноярского края по сравнению с краевым
центром. При этом, если за 2008-2012 гг. в районах края уровень смертности
практически не изменился, то в г. Красноярске наблюдалось снижение
смертности со среднегодовым темпом в 21,3%. Учитывая приведенные данные, в
группу повышенного риска развития ПКР наиболее целесообразным будет
включение населения районов Красноярского края - 1 848 393 человека.
Второй этап - формирование на выделенных территориях половозрастных
групп, в которых наиболее целесообразно проводить активное выявление ПКР.
Проведенный анализ DALY установил, что наиболее важной целевой группой по
снижению смертности от ПКР в регионе являются мужчины 55-59 лет и женщины
60-64 года, проживающие в районах края. Обоснованность выбора для программы
данных половозрастных групп подтверждается возрастным пиком заболеваемости
ПКР в крае (60-64 года) и биологическими особенностями роста злокачественных
опухолей почки на начальных этапах. Данные опухоли растут довольно медленно
– 0,5 - 1,0 см в год [93], в связи с чем, группой для активного выявления
бессимптомного ПКР является возраст 55-59 лет, поскольку он предшествует
возрастному пику впервые выявленных случаев заболевания в нашем крае.
Соответственно, согласно данным Территориального органа государственной
статистики по Красноярскому краю, включению в группу повышенного риска
подлежат 64 920 мужчин в возрасте 55-59 лет и 56 403 женщины в возрасте 60-64
года, проживающие в районах Красноярского края.
Третий этап – выделение в сформированных половозрастных группах
контингента лиц, имеющих факторы, значимо повышающие риск развития ПКР.
Согласно проведенному анализу оценки шансов, основными управляемыми
162
факторами риска, повышающими вероятность развития ПКР, являются курение и
АГ у мужчин и ожирение и АГ - у женщин. В соответствии с данными КГБУЗ
«Красноярский краевой Центр профилактики» у мужчин Красноярского края
сочетание курения и АГ встречается в 27,98% случаев, у женщин сочетание
ожирения и АГ - в 27,07%.
Таким образом, группа риска по развитию ПКР в районах Красноярского
края составляет (64 920 мужчин × 27,98%) + (56 403 женщин × 27,07%) = 18 165
мужчин + 15 268 женщин = 33 433 человека (1,17% населения Красноярского края
или 1,81% населения районов края).
Наиболее доступным и экономически обоснованным методом раннего
выявления бессимптомного ПКР является УЗИ почек. Средняя себестоимость
процедуры УЗИ почек по районам края составляет 185,5 руб. (цены взяты по 10
административным единицам края с наибольшей заболеваемостью ПКР).
Население Красноярского края
2 846 475 человек
Население г Красноярска
998 082 человека
Население районов края
1 848 393 человека
Мужчин в возрасте 55-59 лет
64 920 человек
Женщин в возрасте 60-64 года
56 403 человека
Сочетание курения и АГ
18 165 человек
Сочетание ожирения и АГ
15 268 человек
Группа риска по развитию ПКР в
Красноярском крае 33 433 человека
Рис. 3.44. Схема формирования группы повышенного риска развития ПКР в
районах Красноярского края.
163
Учитывая приведенные данные, затраты на обследование сформированной
группы риска развития ПКР с помощью УЗИ в районах края составят 33 433 чел.
× 185,5 руб. = 6 201 821,5 руб.
При выявлении на УЗИ почек кистозных, солидных и солидно-кистозных
новообразований пациенты направляются на консультацию к районному
онкологу. Необходимо отметить, что все районные онкологи края прошли
обучение в течение последних 3-х лет на кафедре онкологии и лучевой терапии
КрасГМУ. При обнаружении на УЗИ почек указанных новообразований
рекомендуется следующая тактика. Наличие простых кист почек до 5 см, без
нарушения уродинамики, является показанием к динамическому наблюдению с
ультразвуковым контролем 1 раз в 6 мес. При наличии простых кист почек
размером более 5 см или при нарушении ими уродинамики показана
консультация уролога. В случае наличия сложных кист или присутствия в
новообразованиях солидного компонента больные подлежат направлению к
онкоурологу КККОД.
Оценка промежуточных
результатов реализации программы
ранней
диагностики ПКР должна проводиться через 3 года. Признаками эффективности
предлагаемой программы будут являться снижение смертности от ПКР,
увеличение частоты ранних форм (I-II стадии) заболевания, повышение
показателей активного выявления и выживаемости.
Необходимо отметить, что реализация предлагаемой программы ранней
диагностики ПКР в Красноярском крае по состоянию на 2010 г. имела
определенные ресурсные и организационные сложности. Во-первых, в ряде
районов края выявлена недостаточная компетентность районных онкологов и
участковых терапевтов в вопросах ранней диагностики ЗНО. Во-вторых,
отсутствовала мотивация медицинских работников для проведения мероприятий
по ранней диагностике ЗНО. В-третьих, выявлены объективные трудности
организации обследования неорганизованного населения. В-четвертых, в ряде
административных
территорий
края
не
было
аппаратов
ультразвуковой
164
диагностики, либо нагрузка на существующие ресурсы превышала допустимые
нормативы.
За период 2010-2012 гг. ситуация изменилась коренным образом.
Министерством здравоохранения Красноярского края, администрацией КККОД,
сотрудниками кафедры онкологии и лучевой терапии КрасГМУ, депутатами
Законодательного Собрания Красноярского края была разработана и реализуется
в настоящее время «Концепции развития онкологической службы Красноярского
края на 2011-2020 гг.», основной целью которой являлось снижение смертности
от ЗНО в Красноярском крае. В рамках концепции был разработан комплекс
мероприятий по совершенствованию оказания онкологической помощи при ряде
ЗНО с указанием сроков исполнения, ответственных лиц, объемов и источников
финансирования. Кроме того, назначены кураторы административных территорий
края (из числа врачей КККОД), тесно взаимодействующие с районными
онкологами и отвечающие за динамику показателей онкологической помощи
населению. Начата активная работа междисциплинарных выездных врачебных
бригад КККОД (в 2012 г. посещена 51 территория Красноярского края: 62
медицинских организации, 76 фельдшерско-акушерских пунктов, 46 смотровых
кабинетов, 34 врачебных амбулатории).
В 2010 – 2012 гг. кафедрой онкологии и лучевой терапии КрасГМУ
проведено 15 циклов повышения квалификации «Принципы ранней диагностики
злокачественных новообразований» для участковых терапевтов и районных
онкологов г. Красноярска и края кратностью 36 часов, причем 60% циклов носили
выездной характер. Во все циклы включены вопросы ранней диагностики ПКР и
алгоритм действий в случае обнаружения при УЗИ новообразований в почках
(Методические рекомендации «Состояние онкологической помощи больным
раком почки в Красноярском крае, пути ее совершенствования», утвержденные
ЦКМС КрасГМУ). Кроме того, соответствующие материалы внесены в рабочие
учебные программы и преподаются в системе последипломного образования
(интернов
и
«онкология»,
ординаторов,
а
также
проходящих
интернов
всех
подготовку
специальностей,
по
специальности
обучающихся
на
165
обязательном
цикле
по
онкологии),
дополнительного
профессионального
образования (на циклах повышения квалификации для врачей общей лечебной
сети и онкологов).
Наиболее сложная проблема организации обследования организованного и
неорганизованного населения края была решена за счет внедрения на территории
РФ диспансеризации и профилактических медицинских осмотров взрослого
населения
в
определенных
соответствии
групп
с
взрослого
«Порядком
проведения
населения»,
диспансеризации
утвержденного
приказом
Министерства здравоохранения РФ от 03.12.2012 г. № 1006н и «Порядком
проведения профилактического медицинского осмотра», утвержденного приказом
Министерства здравоохранения РФ от 06.12.2012 г. № 1011н. Процедура
проведения диспансеризации и медицинских профилактических осмотров
населения предусматривает во всех случаях опрос (анкетирование) на выявление
хронических неинфекционных заболеваний, факторов риска их развития,
потребления наркотических средств и психотропных веществ без назначения
врача; антропометрию, расчет ИМТ, измерение АД, определение уровня общего
холестерина в крови, исследование уровня глюкозы в крови, флюорографию
легких и определение суммарного сердечно-сосудистого риска (для граждан
старше 65 лет). Профилактический медицинский осмотр проводится 1 раз в 2
года, диспансеризация – 1 раз в 3 года. Соответственно, все данные, необходимые
для формирования групп повышенного риска развития ПКР, могут быть
получены при проведении диспансеризации и медицинских профилактических
осмотров населения. В случае отнесения пациента к группе повышенного риска
развития ПКР медицинскому работнику необходимо выдать ему направление на
УЗИ почек. При обнаружении на УЗИ почек любого новообразования, пациент
направляется к районному онкологу, который принимает решение о дальнейшей
тактике ведения с учетом описанного ранее алгоритма.
Проблема
мотивации
средних
медицинских
работников,
ведущих
самостоятельный прием, участковых терапевтов и врачей общей практики,
выявивших ПКР на ранних стадиях заболевания, решена за счет дополнительных
166
стимулирующих выплат из средств ТФОМС Красноярского края. Министерством
здравоохранения Красноярского края совместно администрацией КККОД и
сотрудниками кафедры онкологии и лучевой терапии КрасГМУ в 2012 г. был
разработан
и
утвержден
порядок
стимулирующих
выплат
медицинским
работникам за выявление ЗНО на I-II стадии заболевания (Методические
рекомендации
«Организация
ранней
диагностики
злокачественных
новообразований», утверждены министром здравоохранения и согласованы
директором ТФОМС Красноярского края).
Аппараты ультразвуковой диагностики в рамках Национального проекта
«Здоровье» и последующей программы модернизации здравоохранения к концу
2012 г. были поставлены в необходимом количестве в ЛПУ большинства
административных районов края, в связи с чем предлагаемая программа ранней
диагностики ПКР не предусматривает дополнительных затрат на приобретение
оборудования.
Таким образом, учитывая объем и характер проведенных в 2010 – 2012 гг.
организационных
мероприятий
в
Красноярском
крае,
большинство
организационных и ресурсных проблем, связанных с внедрением в клиническую
практику программы совершенствования ранней диагностики ПКР были решены.
Учитывая описанные ранее трудности, программа первоначально была
внедрена в пилотном варианте в г. Красноярске, имеющем сформированную и
развитую структуру онкологической помощи. На данный момент времени можно
подвести предварительные итоги реализации данного проекта в 2010 – 2012 гг.
(табл. 3.23).
Согласно представленным в табл. 3.23 данным, СП заболеваемости ПКР за
анализируемый период в г. Красноярске увеличился на 25,0%, в районах края
уровень заболеваемости остается на прежнем уровне. СП смертности от ПКР в
краевом центре за 3 года снизился на 31,6%, в районах края динамики по данному
показателю не выявлено. Кроме того, если в 2010 г. показатели смертности от
ПКР в районах края превышали показатели в г. Красноярске в 1,6 раза, то в 2012
г. эта разница составила 2,4 раза. Благодаря снижению данного показателя в г.
167
Красноярске, наш край переместился с 1-го места по смертности от ПКР среди
территорий СФО в 2010 г. на 5-е место в 2012 г.
Таблица 3.23
Показатели состояния онкологической помощи больным ПКР в
г. Красноярске и районах края в 2010-2012 гг.
Показатель
СП заболеваемости ПКР
(на 100 000 населения)
СП смертности от ПКР
(на 100 000 населения)
Выявлено случаев ПКР на
I-II стадии (%)
Выявлено случаев ПКР на
IV стадии (%)
г. Красноярск
2010
2011
2012
10,8
12,3
14,4
Районы края
2010
2011
2012
13,2
13,9
13,2
3,8
2,1
2,6
6,1
6,3
6,1
24,8
46,1
54,1
34,3
45,2
44,5
13,5
14,8
14,3
20,9
17,1
23,0
Количество случаев ПКР, выявленных на I-II стадиях заболевания выросло
за 2010 – 2012 гг. как в районах края, так и в краевом центре. Однако если в
районах края количество случаев диагностики ПКР на ранних стадиях выросло в
1,3 раза, то в г. Красноярске в 2,2 раза. В отношении IV стадии заболевания
выраженной динамики показателей за анализируемый период не выявлено. В
целом, при распределении впервые выявленных случаев ПКР в Красноярском
крае установлен выраженный рост количества больных с I стадией (31,1%; 45,2%
и 46,2% в 2010 г., 2011 г. и 2012 г.) и снижение числа пациентов с III стадией
опухолевого процесса (36,5%; 33,2% и 34,0% в 2010 г., 2011 г. и 2012 г.
соответственно), по II и IV стадиям заболевания выраженной динамики не
выявлено.
Учитывая полученные данные, необходимо отметить увеличение в 2,2 раза
количества случаев ранней диагностики ПКР в г. Красноярске, что позволяет
рекомендовать
активное
внедрение
диагностики заболевания в районах края.
разработанной
программы
ранней
168
Таким образом, на основании анализа онкоэпидемиологических показателей
и основных управляемых факторов риска развития ПКР предложена программа
оптимизации ранней диагностики данного заболевания. Для выявления ранних
форм ПКР целесообразно выполнять УЗИ почек в группе повышенного риска
развития заболевания, включающей женщин 60-64 лет с ожирением и
артериальной гипертензией и курящих мужчин с артериальной гипертензией в
возрасте 55-59 лет (приложение 2).
169
ГЛАВА 4. ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ
ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ
ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ НА ОСНОВАНИИ
ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
4.1. Оценка отдаленных результатов лечения больных почечноклеточным раком в зависимости от распространенности опухолевого
процесса
Показатели 5-летней выживаемости без прогрессирования и общей
выживаемости у 447 больных ПКР, наблюдавшихся в КККОД с 2002 г. по 2009 г.,
оценивались с помощью метода Каплана-Мейера.
Показатели ВБП и ОВ к исходу 5-летнего периода наблюдения у всех 447
пациентов, включенных в исследование, составили 68,0±2,2% и 68,5±2,2%
соответственно (рис. 4.1, 4.2).
Рис. 4.1. Выживаемость без прогрессирования больных ПКР, включенных в
исследование.
170
Рис. 4.2. Общая выживаемость больных ПКР, включенных в исследование.
Оценка выживаемости без прогрессирования в наблюдаемых группах
больных ПКР представлена на рис. 4.3.
Рис. 4.3. Выживаемость без прогрессирования у больных ПКР в зависимости от
распространенности опухолевого процесса.
171
5-летняя ВБП у больных локализованным ПКР (I группа) составила
94,5±1,5%, при местнораспространенном ПКР (II группа) – 58,6±4,3%, при
диссеминированном ПКР (III группа) – 1,3±1,3%.
Оценка 5-летней ОВ в наблюдаемых группах больных ПКР представлена на
рис. 4.4. ОВ к окончанию 5-летнего срока наблюдения у больных ПКР I группы
составила 95,3±1,4%, II группы – 60,2±4,2%, III группы - 3,8±2,2%.
Рис.
4.4.
Общая
выживаемость
больных
ПКР
в
зависимости
от
распространенности опухолевого процесса.
Таким образом, показатели 5-летней выживаемости у 447 больных ПКР,
включенных
в
исследование,
сопоставимы
с
результатами
большинства
литературных данных [210,252,338,341,428], что свидетельствует о соответствии
анализируемой нами выборки общей популяции больных. Другой особенностью,
выявленной при сопоставлении показателей ВБП и ОВ, является довольно низкая
продолжительность
жизни
больных
ПКР
после
появления
признаков
прогрессирования заболевания, что свидетельствует о высокой биологической
агрессивности данной опухоли.
Статистически значимые различия в показателях ВБП и ОВ между
группами больных ПКР обусловлены не только объемом и характером
172
проводимого
лечения,
но
и
различными
клинико-морфологическими
характеристиками опухолей у пациентов данных групп.
Высокими показателями 5-летней ВБП и ОВ характеризовалась группа
больных с локализованными формами заболевания. Показатель 5-летней ОВ в
нашем исследовании составил 94,5±1,5%, что сопоставимо с данными наиболее
крупного Европейского многоцентрового исследования: 91,4-95,3% [252].
Соответственно результаты хирургического лечения у больных локализованным
ПКР можно вполне признать удовлетворительными.
Значительные статистические различия (р<0,001) в показателях ВБП и ОВ
отмечаются между I и II группами больных ПКР, что обусловлено различной
распространенностью
опухолевого
процесса.
Единственным
стандартным
методом лечения как локализованных, так и местнораспространенных форм ПКР
до сих пор является хирургическое вмешательство. Однако результаты
оперативного лечения у больных местнораспространенным ПКР, в отличие от
локализованных
форм
заболевания,
свидетельствуют
о
недостаточной
эффективности хирургического метода лечения у пациентов данной группы. К
сожалению, ПКР является химио- и радиорезистентной опухолью, поэтому все
надежды исследователей на повышение эффективности лечения данной категории
были связаны с адъювантной иммунотерапией. Однако, рандомизированные
исследования показали, что проведение адъювантной терапии цитокинами после
радикального хирургического лечения у больных неметастатическим ПКР не
способствует улучшению выживаемости данных пациентов [166]. Адъювантная
вакцинация антигенами собственной опухоли может способствовать снижению
риска прогрессирования заболевания у ограниченной категории больных T3
стадии, однако необходимо проведение дальнейших исследований для оценки
показателей ОВ в данной группе [72]. В соответствии с полученными данными
Европейская ассоциация урологов не рекомендует проведение адъювантной
терапии
после
радикального
неметастстическим
ПКР
рекомендации – А) [175].
вне
хирургического
рамок
лечения
клинических
у
пациентов
исследований
с
(степень
173
Учитывая приведенные данные, улучшения показателей выживаемости у
больных местнораспространенным ПКР можно добиться несколькими путями.
Первый – увеличение количества ранних форм заболевания. В этом направлении
наиболее эффективной представляется оптимизация организационных форм
ранней диагностики ПКР, чему посвящен эпидемиологический раздел настоящей
работы. Второй - улучшение стадирования заболевания. На современном этапе
наиболее полно реализовать данную задачу позволяет использование ПЭТ и
ПЭТ/КТ
методов
диагностики.
В
данном
направлении
представляется
перспективным не только использование стандартных меченных изотопов, но и
разработка новых молекулярных мишеней для биоимиджинга опухолей [63,167].
Третий путь – индивидуализация с учетом прогностических факторов системы
динамического наблюдения у больных местнораспространенными формами ПКР,
что позволит добиться раннего выявления метастазов и рецидива заболевания.
Ранняя диагностика прогрессирования заболевания с одной стороны увеличивает
возможности хирургического лечения резектабельных, особенно солитарных,
метастазов; с другой – дает возможность повысить эффективность системной
терапии за счет меньшей распространенности и опухолевой массы выявленных
метастазов [175].
Показатели 5-летней ВБП и ОВ у больных III группы составили 1,3±1,3% и
3,8±2,2% соответственно. Комбинированное лечение у данных больных включало
выполнение
циторедуктивной
иммунотерапией.
На
нефрэктомии
сегодняшний
день
с
последующей
известно,
что
адъювантной
возможности
хирургического метода на этапе диссеминации опухолевого процесса крайне
ограничены, а эффективность единственного, доступного для большинства
больных ПКР метода системного лечения – неспецифической иммунотерапии
цитокинами, колеблется от 6 до 25% [35,175,198]. Данный факт обуславливает
актуальность поиска новых видов системной терапии, либо повышения
эффективности существующих иммунотерапевтических подходов у больных
диссеминированным ПКР.
174
На сегодняшний день существует несколько десятков прогностических
моделей,
шкал
и
опухолеспецифическую
номограмм,
позволяющих
выживаемость
и
предсказывать
прогрессирование
ПКР
[64,94,138,296,303,304,429]. К сожалению, большинство из них не обладают
высокой чувствительностью и специфичностью, поэтому поиск новых, более
точных предикторов прогрессирования и исхода заболевания продолжается.
Уровень потенциальных предикторов должен быть связан с основными
независимыми факторами прогноза ПКР: стадией по TNM, гистологическим
вариантом опухоли, СГЗ по S.A. Fuhrman и др. В связи с этим, особую значимость
приобретает
изучение
иммунологических
и
молекулярных
показателей,
играющих важную роль в патогенезе многих ЗНО, но недостаточно изученных
при ПКР.
4.2. Анализ непосредственных результатов лечения и показателей
выживаемости у больных диссеминированным почечно-клеточным раком,
получавших адъювантную иммунотерапию в различных режимах
В
нашей
клинике
разработана
методика
проведения
адъювантной
иммунотерапии с учетом КЧ к IFN-2 in vitro у больных диссеминированным
ПКР. Ниже приведена сравнительная оценка непосредственных и отдаленных
результатов комбинированного лечения у больных диссеминированным ПКР,
получавших адъювантную иммунотерапию в оптимизированном и стандартном
режимах.
Частота объективных ответов (полный + частичный ответ) у пациентов IIIА
подгруппы (больные диссеминированным ПКР, получавшие адъювантную
иммунотерапию с учетом КЧ к IFN-2 in vitro) составила 12,5±4,8%, в IIIБ
подгруппе (больные диссеминированным ПКР без КЧ к IFN-2 in vitro,
получавшие адъювантную иммунотерапию в стандарном режиме) – 3,33±3,3%
(0,1<р<0,05), что согласуется с данным литературы [175]. Частота стабилизации
заболевания в IIIА подгруппе составила 79,2±5,9%, в IIIБ подгруппе – 63,3±8,8%
(0,1<р<0,05). Частота прогрессирования в IIIА подгруппе была достоверно
175
(р<0,05) ниже 8,3±4,0%, чем в IIIБ - 33,3±8,6%. Соответственно контроль над
опухолью (объективные ответы + стабилизация) чаще отмечался в IIIА подгруппе
91,7±4,0%, чем в IIIБ - 66,7±8,6% (р<0,05) (табл. 4.19).
Таблица 4.19
Непосредственные результаты лечения больных диссеминированным ПКР
Категории ответа
IIIА подгруппа
IIIБ подгруппа
n
%
n
%
Полный ответ
1
2,1±2,1
0
0
Частичный ответ
5
10,4±4,4
1
3,3±3,3
Объективный ответ
6
12,5±4,8
1
3,3±3,3
Стабилизация > 3 мес
38
79,2±5,9
19
63,3±8,8
Контроль над опухолью
44
91,7±4,0
20
66,7±8,6*
Прогрессирование
4
8,3±4,0
10
33,3±8,6*
Прим.: * - статистически значимые различия с IIIА подгруппой, р<0,05.
Особое внимание уделялось оценке побочных эффектов адъювантной
иммунотерапии в исследуемых подгруппах больных диссеминированным ПКР.
На фоне применения IFN-α2 наиболее часто из проявлений негематологической
токсичности у пациентов отмечались гриппоподобный синдром, слабость,
утомляемость, головная боль, тошнота, рвота, диспепсия; из проявлений
гематологической токсичности – лейкопения. При проведении первых трех
циклов адъювантной иммунотерапии у пациентов IIIА подгруппы выявлены
статистически значимые различия в частоте гриппоподобного синдрома с
фебрильной дихорадкой и лейкопении в сравнении с больными IIIБ подгруппы
(табл. 4.20). Частота других проявлений гематологической и негематологической
токсичности адъювантной иммунотерапии была сопоставима в сравниваемых
подгруппах.
В большинстве случаев у больных ПКР IIIА и IIIБ подгрупп при проведении
адъювантной иммунотерапии отмечались проявления токсичности I-II степени,
которые не требовали корригирующей терапии и купировалась самостоятельно в
176
течении нескольких суток при прекращении введения препарата. У 2 (6,67%)
пациентов
IIIБ подгруппы отмечалась стойкая
лейкопения
III степени,
потребовавшая изменения схемы лечения (прекращения проводимого цикла и
увеличения времени до следующего курса иммунотерапии). Проявлений
токсичности IV степени на введение IFN-α2 в наблюдаемых группах больных
диссеминированным ПКР не выявлено.
Таблица 4.20
Частота основных побочных эффектов адъювантной иммунотерапии у больных
диссеминированным ПКР
Проявления
токсичности
Гриппоподобный
синдром
с
фебрильной
температурой
Слабость,
утомляемость
Головная боль
Тошнота,
рвота,
диспепсия
Диарея
Кровотечения
Дисфункция
сердечнососудистой
системы
Лейкопения
IIIА подгруппа
I цикл
II цикл
III цикл
n=48
n=48
n=47
75,00±6,3 70,83±6,6 70,21±6,5
IIIБ подгруппа
I цикл
II цикл
III цикл
n=30
n=29
n=28
93,33±4,6* 93,10±6,4* 92,86±4,8*
89,58±4,4 87,50±4,8
85,11±5,1
90,0±5,5
89,66±5,6
85,71±6,6
39,58±7,1 35,42±6,9
20,82±5,9 18,75±5,6
34,04±6,8
19,15±5,7
43,33±9,0
23,33±7,7
34,48±8,8
24,14±7,9
32,14±8,8
21,43±7,8
6,25±3,5
6,25±3,5
4,17±2,9
6,25±3,5
8,33±4,0
4,17±2,9
4,26±2,9
6,38±3,5
2,13±2,1
10,00±5,5
6,67±4,6
3,33±3,3
10,34±5,6
10,34±5,6
3,45±3,4
7,14±4,9
10,71±5,8
0,00
75,00±6,3 72,92±6,4
65,96±6,8
93,33±4,6*
93,10±6,4*
89,28±5,6*
Прим.: * - статистически значимые различия с IIIА подгруппой, р<0,05.
Анализ отдаленных результатов лечения больных диссеминированным ПКР
проводился на основании оценки показателей ВБП и ОВ в наблюдаемых
подгруппах (рис. 4.30, 4.31).
177
Рис. 4.30. Выживаемость без прогрессирования у наблюдаемых больных ПКР
сравниваемых подгрупп.
Рис. 4.31. Общая выживаемость у больных ПКР сравниваемых подгрупп.
У больных ПКР IIIА и IIIБ подгрупп, получавших в послеоперационном
периоде адъювантную иммунотерапию в различных режимах, отмечались
статистически не значимые различия в показателях 5-летней ВБП и ОВ. Так, в
IIIА подгруппе (больные диссеминированным ПКР, получавшие адъювантную
иммунотерапию с учетом КЧ к IFN-2 in vitro) ВБП составила 2,1±2,1%, в IIIБ
(больные диссеминированным ПКР без КЧ к IFN-2 in vitro, получавшие
178
адъювантную иммунотерапию в стандарном режиме) - 0,0%. Показатель ОВ в
IIIА подгруппе составил 6,3±3,5%, в IIIБ подгруппе - не было отмечено ни одного
случая дожития пациента до окончания 5-летнего срока наблюдения. Полученные
результаты объясняются высокой биологической агрессивностью ПКР и
сопоставимы с литературными данными [428].
Более интересные результаты получены при оценке медианы времени до
прогрессирования и медианы ОВ в подгруппах больных диссеминированным ПКР
(табл. 4.21). В IIIА подгруппе медиана времени до прогрессирования составила
7,0±0,85 мес, в IIIБ – 4,0±0,26 мес, медиана ОВ - 18,0±1,0 мес и 13,0±0,68 мес,
соответственно. Различия по анализируемым показателям между IIIА и IIIБ
подгруппами были статистически значимы (р<0,001).
Таблица 4.21
Медиана времени до прогрессирования и ОВ у больных диссеминированным ПКР
Подгруппа
Медиана времени до
прогрессирования, мес
Оценка Ст. ошибка 95% ДИ
Медиана общей выживаемости,
мес
Оценка Ст. ошибка 95% ДИ
IIIА
7,00
0,85
5,30-8,97
18,00
1,00
16,06-19,94
IIIБ
4,00*
0,26
3,48-4,52
13,00*
0,68
11,66-14,34
Прим.: * - статистически значимые различия с IIIА подгруппой, р<0,001.
Таким
образом,
комбинированного
в
нашем
лечения
исследовании
установлена
в
большая
эффективность
подгруппе
больных
диссеминированным ПКР, получавших адъювантную иммунотерапию с учетом
КЧ к IFN-2 in vitro. Контроль над опухолью (объективные ответы +
стабилизация заболевания) в данной подгруппе составил 91,7±4,0% в сравнении с
66,7±8,6% в подгруппе пациентов, получавших лечение в стандарном режиме.
Отдаленные результаты лечения у больных диссеминированными формами
ПКР также продемонстрировали наличие зависимости от режима адъювантной
иммунотерапии. Так, медиана ВБП в подгруппе больных диссеминированным
ПКР, получавших адъювантную иммунотерапию с учетом КЧ к IFN-2 in vitro,
179
была в 1,75 раза выше, чем в подгруппе пациентов с метастатическим ПКР без
чувствительности к IFN-2 in vitro, получавших лечение в стандартном режиме. В
отношении медианы ОВ у наблюдаемых больных ПКР отмечалась аналогичная
зависимость с разницей показателей в 1,38 раза. В связи с тем, что 84,6% больных
диссеминированным
ПКР
имели
промежуточный
прогноз,
полученные
отдаленные результаты комбинированного лечения с использованием различных
режимов адъювантной иммунотерапии имеют важное клиническое значение и
позволяют рассматривать КЧ к IFN-2 in vitro как важный критерий
прогнозирования эффективности терапии IFN-2 у больных диссеминированным
ПКР.
Учитывая полученные данные, на основании определения КЧ к IFN-2 in
vitro в послеоперационном периоде у пациентов с метастатическим ПКР,
представляется
возможным
оптимизация
лечебной
тактики
у
больных
диссеминированными формами заболевания (приложение 3).
Ключевым моментом в предлагаемой схеме оптимизации адъювантной
системной терапии у больных диссеминированным ПКР является выделение
группы больных с благоприятным и промежуточным прогнозом, имеющих КЧ к
IFN-2 in vitro в послеоперационном периоде. Этим пациентам показано
проведение в первой линии адъювантной иммунотерапии IFN-2, что обосновано
полученными нами данными. При отсутствии КЧ к IFN-2 in vitro в
послеоперационном
периоде
пациентам
с
диссеминированным
ПКР
рекомендуется назначение таргетных препаратов, либо участие в клинических
исследованиях.
180
4.3. Показатели клеточного и гуморального иммунитета, уровни
активности
НАД(Ф)-зависимых
дегидрогеназ
лимфоцитов
крови
и
клеточная чувствительность к интерферону-2 in vitro у больных почечноклеточным раком в динамике до и после оперативного лечения
Результаты проведенного исследования выявили у больных ПКР до
хирургического
лечения
статистически
значимое
снижение
процентного
содержания и абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови
относительно контрольных параметров. Одновременно со снижением количества
лимфоцитов наблюдалось повышение процентного содержания СD8+- клеток и
уменьшение количества клеток, экпрессирующих антиген СD19 как по
относительным, так и по абсолютным показателям в сравнении с параметрами
контрольной группы (табл. 4.1).
При
исследовании
концентрации
сывороточных
иммуноглобулинов
изотипов А, M и G статистически значимых различий с группой контроля не
обнаружено (табл. 4.1).
Изучение
иммунологических
показателей
у
больных
ПКР
после
оперативного вмешательства показало сохранение пониженного абсолютного и
относительного количества лимфоцитов, а также уменьшение процентного
содержания
и
абсолютного
числа
В-лимфоцитов
относительно
величин
контрольной группы (табл. 4.1). Кроме того, установлено снижение абсолютного
числа СD3+-, СD4+-, СD16+-, HLA-DR+- клеток в периферической крови по
сравнению с параметрами контрольной группы, что вероятно, обусловлено
снижением абсолютного числа лимфоцитов в данный период наблюдения у
больных ПКР. Следует отметить повышение иммунорегуляторного индекса
(ИРИ) относительно показателей контроля.
Реакция гуморального звена иммунитета характеризовалась статистически
значимым снижением уровня IgG в сыворотке крови относительно контрольных
величин (табл. 4.1).
181
Таблица 4.1
Динамика иммунологических изменений у больных ПКР в период
до и после оперативного лечения (Me, С25-С75)
Параметр
Лейкоциты,
(109/л)
Лимфоциты, (%)
Группа контроля
(n=44)
1
5,20 (4,30-7,30)
32,50 (26,50-37,00)
Показатели до
операции
(n=207)
2
5,50 (4,70-6,50)
Показатели после
операции
(n=190)
3
5,90 (4,71-7,90)
19,50 (13,00-26,00)
р1,2<0,01
1,10 (0,69-1,80)
р1,2<0,05
48,50 (40,00-58,00)
0,51 (0,32-1,04)
р1,2<0,01
26,50 (20,00-38,00)
0,30 (0,14-0,61)
р1<0,05
23,00 (15,00-28,00)
р2<0,01
0,21 (0,12-0,44)
р1,2<0,01
27,50 (21,00-33,00)
0,27 (0,17-0,41)
р1<0,05
21,00 (14,00-29,00)
р1<0,05
0,21 (0,13-0,33)
р1,2<0,01
35,00 (26,00-45,00)
0,38 (0,28-0,62)
р1<0,05
1,41 (0,83-2,10)
р1<0,05
2,30 (1,80-3,06)
9,72 (6,79-13,20)
р1<0,05
1,17 (0,69-1,74)
Лимфоциты,
(109/л)
CD3+, (%)
CD3+, (109/л)
48,50 (43,50-55,00)
0,66 (0,49-1,12)
24,50 (17,00-32,00)
р1<0,05
1,35 (0,95-1,98)
р1<0,01
51,50 (44,00-64,50)
0,67 (0,48-1,45)
CD4+, (%)
CD4+, (109/л)
28,00 (21,50-30,00)
0,41 (0,30-0,50)
27,00 (20,00-36,00)
0,33 (0,20-0,79)
CD8+, (%)
21,00 (18,50-28,00)
CD8+, (109/л)
0,34 (0,19-0,59)
25,50 (20,50-32,50)
р1<0,05
0,34 (0,21-0,65)
CD16+, (%)
CD16+, (109/л)
28,00 (21,50-31,00)
0,37 (0,27-0,53)
25,00 (19,00-31,00)
0,31 (0,22-0,47)
CD19+, (%)
26,00 (21,50-31,50)
CD19+, (109/л)
0,46 (0,35-0,59)
HLA-DR+, (%)
HLA-DR+, (109/л)
35,00 (25,00-43,00)
0,52 (0,40-0,59)
21,00 (13,00-28,00)
р1<0,05
0,24 (0,16-0,30)
р1<0,01
36,00 (27,50-52,50)
0,44 (0,33-0,67)
CD4/CD8
1,17 (0,81-1,50)
1,05 (0,70-1,56)
Ig A
Ig G
2,74 (1,76-3,31)
13,82 (10,83-17,85)
2,22 (1,27-3,58)
10,64 (8,06-16,00)
Ig M
0,90 (0,70-1,39)
1,00 (0,70-1,59)
1,42 (1,20-2,22)
Прим.: р1 – статистически значимые различия с показателями контрольной
группы; р2 – статистически значимые различия с показателями у больных ПКР до
операции.
Сравнительный анализ обнаружил у больных ПКР после хирургического
лечения статистически значимое снижение абсолютного и относительного
182
количества лимфоцитов и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов (СD3+) по
сравнению с показателями, установленными в дооперационном периоде. Кроме
того, наблюдается снижение процентного содержания и абсолютного числа СD8+клеток у больных ПКР после хирургического вмешательства относительно
показателей зарегистрированных в период до операции (табл. 4.1). Данное
обстоятельство, возможно, обусловлено активным участием цитотоксических Тлимфоцитов в противоопухолевом иммунитете. В настоящее время доказано, что
основной эффект защитной специфической реакции (гибель опухолевых клеток)
реализуется преимущественно цитотоксическими Т-лимфоцитами [23].
Таким
образом,
результаты
проведенных
исследований
выявили
зависимость изменения иммунологических показателей от периода заболевания.
Так, в период после оперативного лечения отмечается положительная динамика
изменений
исследуемых
нами
иммунологических
параметров,
однако
восстановления до нормативных значений иммунологических показателей в
данный период наблюдения не происходит.
Нами изучены особенности активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ
лимфоцитов крови больных ПКР до и после хирургического лечения. Как видно
из представленных в табл. 4.2 данных, у обследованных пациентов как до, так и
после операции наблюдаются однонаправленные изменения уровней активности
НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови, в сторону увеличения:
G3PDH, аэробной реакции LDH, MDH и обратной реакции NADGDH по
сравнению с соответствующими показателями контрольной группы. Кроме того,
активность GR и анаэробной реакции LDH лимфоцитов крови понижена
относительно уровня активности здоровых доноров.
Следует отметить, что у больных ПКР в период до хирургического лечения
лимфоциты крови характеризуются пониженными уровнями активности прямой и
обратной реакции NADPGDH, и NADPIDH, а также повышенной активностью
НАД-зависимой реакции GDH (табл. 4.2).
183
Таблица 4.2
Активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови больных ПКР до
и после хирургического лечения (Me, С25-С75)
Ферменты
Группа контроля
(n=44)
G6PDH
G3PDH
1
3,11 (0,53 - 6,24)
0,00 (0,00 - 1,01)
LDH
11,53 (2,37 - 20,34)
NADPMDH
0,33 (0,00 - 1,14)
NADPGDH
0,53 (0,00 - 4,52)
NADPIDH
2,99 (1,87 - 6,32)
MDH
4,58 (0,00 - 11,61)
NADGDH
4,24 (0,00 - 15,48)
NADIDH
R_LDH
0,56 (0,00 - 13,79)
30,57 (0,00 - 52,46)
R_MDH
58,13 (24,98-114,15)
GR
13,82 (7,24 - 36,74)
R_NADGDH
5,19 (0,00 - 22,70)
R_NADPGDH
25,20 (11,20 - 46,79)
Больные ПКР
До операции
После операции
(n=187)
(n=182)
2
3
0,78 (0,07 - 5,03)
0,76 (0,10 - 4,64)
1,00 (0,00 - 4,90)
1,01 (0,00 - 5,97)
р1<0,01
р1<0,01
32,38 (2,47 - 78,77)
20,74 (8,12 - 84,33)
р1<0,05
р1<0,05
0,10 (0,00 - 1,30)
0,06 (0,00 - 0,32)
р1<0,05
0,09 (0,01 - 0,29)
0,19 (0,00 - 2,03)
р1<0,05
0,29 (0,01 - 34,51)
3,56 (0,38 - 35,34)
р1<0,05
69,39 (0,00 - 234,35)
77,80 (0,78 - 230,31)
р1<0,01
р1<0,01
8,36 (0,00 - 87,50)
1,66 (0,00 - 39,63)
р1<0,05
0,61 (0,00 - 11,91)
1,25 (0,01 - 9,36)
0,21 (0,00 - 30,49)
7,82 (0,00 - 25,82)
р1<0,05
р1<0,05
58,55 (17,14 - 83,94)
71,94 (41,72 - 150,13)
р1,2<0,05
0,46 (0,00 - 5,20)
3,39 (0,10 - 11,69)
р1<0,01
р1<0,05
9,92 (4,94 - 33,29)
21,09 (6,50 - 45,03)
р1<0,05
р1<0,05
10,67 (1,90 - 21,88)
18,31 (4,36 - 61,09)
р1<0,05
р2<0,05
Прим.: р1 – статистически значимые различия с показателями здоровых доноров,
р2 – статистически значимые различия с группой больных ПКР до операции.
Снижение активности фермента - дублера цикла трикарбоновых кислот на
стадии NADIDH одновременно с повышением активности MDH и отсутствием
значимых изменений NADIDH свидетельствует о том, что наличие опухолевого
процесса в организме обследуемых не оказывает ингибирующего воздействия на
скорость образования высокоэнергетических эквивалентов клеток [211].
184
В период после хирургического лечения в лимфоцитах периферической
крови больных ПКР наблюдается повышенная активность обратной реакции
MDH и сниженный уровень активности малик-фермента. Как известно,
NADPMDH является ферментом катаболизма липидов, и снижение его
активности может отразиться на процессах, приводящих к стабилизации
клеточных мембран [230]. Увеличение уровня активности как прямой, так и
обратной реакции MDH, совместно с высокой активностью G3PDH может
свидетельствовать о повышении эффективности процессов внутриклеточного
получения энергии, необходимой для реализации функциональных возможностей
лимфоцитов крови, за счет значительного повышения уровня митохондриального
транспорта
[176,242,380].
Выявленные
изменения
метаболизма
отражают
адаптационные процессы лимфоцитов крови больных ПКР после хирургического
лечения.
В результате проведенных исследований установлено, что большинство
изученных ферментов имеет сопоставимый уровень активности, как до, так и
после хирургического лечения у пациентов с ПКР. Однако, активность обратной
реакции NADPGDH (катаболизм аминокислот, с образованием энергетических
субстратов) в лимфоцитах больных ПКР через 2 недели после удаления опухоли,
значительно
увеличилась
относительно
соответствующего
показателя
в
дооперационном периоде. Следует также отметить, что уровень активности
данного фермента - NADPGDH - повышается до величин, зарегистрированных в
группе здоровых доноров (табл. 4.2).
Анализ активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови
позволяет предположить, что развитие опухолевого процесса у больных ПКР
сопровождается
выраженным
угнетением
активности
ферментов
антиоксидантной системы лимфоцитов, и даже через 2 недели после удаления
опухолевого
очага,
уровень
активности
соответствующих
ферментов не
восстанавливается до уровня здоровых доноров. Обнаруженные изменения
свидетельствуют о снижении интенсивности гликолиза, что приводит к активации
цикла трикарбоновых кислот и митохондриального транспорта в лимфоцитах
185
крови больных ПКР [444]. Кроме того, изменения активности рассматриваемых
реакций GDH в период до хирургического лечения отражают метаболический
сдвиг в сторону катаболических процессов, так как усиливаются процессы
распада аминокислот с образованием альфа-кетоглутарата – субстрата, который
может включаться в пути получения энергии. Таким образом, создается
мобильный внутриклеточный пул метаболитов, которые при необходимости
могут быть использованы для получения энергии или синтеза белков в процессе
реализации функциональной активности лимфоцитов крови [274].
КЧ к IFN-2 in vitro определялась у больных ПКР до (n=282) и через 2
недели после оперативного лечения (n=237). Установлено отсутствие КЧ к любым
тестируемым дозам IFN-2 in vitro у 44 (15,6%) больных ПКР до и 47 (19,8%)
пациентов после хирургического вмешательства. В дооперационном периоде у
наблюдаемых больных ПКР выявлено наличие КЧ ИКК на низкие дозы IFN-2 в
41,1% случаев, средние дозы – в 46,1% и высокие дозы – в 43,3%. В
послеоперационном периоде у наблюдаемых пациентов отмечалась следующая
динамика изменений КЧ к IFN-2 in vitro. Выявлено сохранение частоты ответов
ИКК на высокие дозы препарата in vitro у 43,5% больных ПКР, незначительно
уменьшается частота ответов на низкие дозы IFN-2 – 33,8% и статистически
значимо снижается количество пациентов, имеющих КЧ к средним дозам IFN-2
– 34,2% случаев (р<0,05).
186
4.4. Анализ изучаемых иммунологических параметров в зависимости от
основных
клинико-морфологических
факторов
у
больных
почечно-
клеточным раком
В ходе исследований установлено, что в период до операции у больных
ПКР с размером опухоли 4,1-7,0 см снижено абсолютное содержание CD19+лимфоцитов, а также клеток, экспрессирующих на своей поверхности HLA-DR+
маркер, относительно параметров группы пациентов с размером опухоли 0-4,0 см
(табл. 4.3).
При размере опухоли 7,1-10,0 см в период до оперативного лечения у
пациентов снижено абсолютное содержание CD19+- и CD16+-лимфоцитов в
крови, относительно параметров группы пациентов с размером опухоли 0-4,0 см.
Кроме того, снижено относительное количество CD4+-лимфоцитов и повышено
процентное содержание CD19+- клеток, а также снижена концентрация
сывороточного IgА по сравнению с показателями в группе с размером опухоли
4,1-7,0 см (табл. 4.3).
При размере опухоли более 10,1 см в период до оперативного лечения у
пациентов выявлено понижение процентного содержание CD19+- клеток
относительно соответствующего показателя в группе с размером опухоли 4,1-7,0
см (табл. 4.3).
Приведенные
данные
свидетельствуют
о
стабильном
пониженном
количестве В-лимфоцитов в крови пациентов с размером опухоли более 4,1 см в
период до хирургического лечения. Что может отражать усиленную нагрузку на
Т-клеточный иммунитет, и, как следствие, компенсаторное снижение CD19+лимфоцитов в периферической крови [231].
В период после оперативного лечения изменения показателей клеточного и
гуморального
иммунитета
у
больных
ПКР
представлены
в
табл.
4.4.
Статистически достоверных отличий изучаемых показателей при размере
опухоли 4,1-7,0 см и 0-4,0 см не выявлено. У пациентов с ПКР с размером
опухоли 7,1-10,0 см после хирургического лечения отмечено снижение
187
абсолютного количества общих лимфоцитов и субпопуляции CD4+-лимфоцитов в
крови, относительно параметров группы пациентов с размером опухоли 0-4,0 см.
Также выявлено снижение концентрации сывороточного IgМ по сравнению с
показателями в группе с размером опухоли 4,1-7,0 см.
Таблица 4.3
Показатели клеточного и гуморального иммунитета в зависимости от размера
опухоли у больных ПКР в период до оперативного лечения (Me, С25-С75)
Параметр
Размеры опухоли
4,1-7,0 см
7,1-10,0 см
(n = 61)
(n = 79)
2
3
6,20
5,00
(5,00 – 8,20)
(4,50 – 6,20)
Лейкоциты,
(109/л)
0-4,0 см
(n = 30)
1
6,50
(4,70 – 9,40)
Лимфоциты,
(%)
28,00
(23,00 – 31,00)
27,00
(13,00 – 33,00)
21,50
(16,00 – 33,00)
24,00
(21,00 – 27,00)
Лимфоциты,
(109/л)
1,56
(1,30 – 2,73)
1,37
(0,95 – 2,45)
1,12
(0,83 – 1,91)
1,36
(1,20 – 1,76)
CD3+, (%)
52,50
(48,00 – 64,00)
56,00
(44,00 – 71,00)
47,00
(42,00 – 53,00)
55,00
(45,00 – 74,00)
CD3+, (109/л)
1,06
(0,64 – 1,74)
24,50
(20,00 – 34,00)
0,67
(0,51 – 1,62)
32,00
(20,00 – 42,00)
0,71
(0,51 – 1,35)
23,50
(21,00 – 37,00)
CD4+, (109/л)
0,56
(0,33 – 1,16)
0,43
(0,21 – 1,19)
0,55
(0,36 – 1,16)
23,00
(18,00 – 31,00)
р2<0,05
0,25
(0,15 – 0,70)
CD8+, (%)
25,00
(20,00 – 31,00)
26,00
(19,00 – 33,00)
22,00
(18,00 – 30,00)
26,50
(22,00 – 35,00)
CD8+, (109/л)
0,49
(0,31 – 0,74)
0,34
(0,21 – 0,78)
0,31
(0,16 – 0,52)
0,42
(0,28 – 0,51)
CD16+, (%)
21,50
(20,00 – 31,00)
0,36
(0,28 – 0,54)
23,00
(19,00 – 31,00)
0,35
(0,20 – 0,47)
20,50
(16,00 – 27,00)
0,25
(0,17 – 0,33)
CD19+, (%)
26,00
(16,00 – 32,00)
18,00
(10,00 – 25,00)
CD19+, (109/л)
0,39
(0,26 – 0,87)
0,22
(0,17 – 0,27)
р1<0,05
26,00
(20,00 – 33,00)
0,31
(0,22 – 0,52)
р1<0,05
25,00
(17,00 – 31,00)
р2<0,01
0,23
(0,14 – 0,38)
р1<0,05
CD4+, (%)
CD16+, (109/л)
более 10,1 см
(n = 32)
4
5,10
(4,50 – 6,20)
0,29
(0,26 – 0,72)
18,00
(13,00 – 22,00)
р3<0,05
0,24
(0,21 – 0,26)
188
Продолжение таблицы 4.3
Параметр
HLA-DR+, (%)
0-4,0 см
(n = 30)
1
40,00
(28,00 – 54,00)
Размеры опухоли
4,1-7,0 см
7,1-10,0 см
(n = 61)
(n = 79)
2
3
32,00
40,00
(27,00 – 35,00)
(26,00 – 56,00)
более 10,1 см
(n = 32)
4
49,00
(39,00 – 72,00)
HLA-DR+,
(109/л)
0,98
(0,55 – 1,55)
0,42
(0,30 – 0,63)
р1<0,05
0,44
(0,34 – 0,95)
0,47
(0,24 – 0,57)
CD4/CD8
1,10
(0,65 – 1,45)
2,15
(1,43 – 3,60)
1,24
(0,76 – 1,68)
3,00
(1,89 – 4,27)
0,94
(0,63 – 1,05)
1,65
(1,00 – 2,90)
Ig G
10,40
(9,00 – 16,00)
9,70
(8,27 – 16,49)
1,09
(0,96 – 1,50)
2,20
(1,27 – 3,58)
р2<0,05
12,13
(8,30 – 16,30)
10,65
(6,30 – 15,10)
Ig M
1,15
(0,88 – 1,70)
1,20
(0,60 – 1,77)
0,87
(0,71 – 1,22)
1,08
(0,76 – 1,60)
Ig A
Прим.: р1 – статистически значимые различия с группой опухолей размером 0-4,0
см; р2 – статистически значимые различия с группой опухолей размером 4,1-7,0
см; р3 – статистически значимые различия с группой опухолей размером 7,1-10,0
см.
При размере опухоли более 10,1 см в период после хирургического лечения
у пациентов выявлено понижение абсолютного содержание CD16+- лимфоцитов
относительно соответствующего показателя в группе с размером опухоли 0-4,0 см
(табл. 4.4).
Таким образом, после хирургического лечения больных ПКР с размерами
опухоли более 7,1 см наблюдаются значимые изменения клеточного иммунитета снижение количества регуляторной субпопуляции Т-лимфоцитов и NK-клеток,
которые были задействованы в реализации противоопухолевого иммунного
ответа у данной группы обследуемых.
189
Таблица 4.4
Показатели клеточного и гуморального иммунитета в зависимости от размера
опухоли у больных ПКР в период после оперативного лечения (Me, С25-С75)
Параметр
Размеры опухоли
4,1-7,0 см
7,1-10,0 см
(n = 52)
(n = 74)
2
3
5,90
5,25
(5,00 – 10,00)
(4,40 – 6,70)
более 10,1 см
(n = 32)
4
5,93
(5,05 – 8,30)
Лейкоциты,
(109/л)
0-4,0 см
(n = 30)
1
6,80
(4,70 – 9,60)
Лимфоциты,
(%)
23,00
(21,00 – 26,00)
18,50
(12,00 – 25,00)
19,00
(14,00 – 21,00)
18,00
(13,00 – 34,00)
Лимфоциты,
(109/л)
1,51
(1,08 – 2,18)
1,18
(0,66 – 1,98)
0,84
(0,70 – 1,37)
p1<0,05
1,00
(0,51 – 1,85)
CD3+, (%)
52,50
(39,00 – 58,50)
47,00
(38,00 – 62,00)
48,00
(41,00 – 55,00)
50,50
(38,50 – 55,00)
CD3+, (109/л)
0,83
(0,40 – 1,00)
0,51
(0,32 – 1,24)
0,39
(0,26 – 0,67)
0,45
(0,20 – 0,89)
CD4+, (%)
29,50
(19,50 – 36,00)
28,00
(22,00 – 40,00)
24,00
(18,00 – 37,00)
24,50
(21,00 – 39,00)
CD4+, (109/л)
0,36
(0,26 – 0,56)
0,34
(0,15 – 0,65)
0,18
(0,12 – 0,34)
p1<0,05
0,28
(0,11 – 0,56)
CD8+, (%)
23,50
(15,00 – 30,50)
24,00
(16,00 – 28,00)
23,00
(15,00 – 26,00)
18,00
(12,00 – 28,50)
CD8+, (109/л)
0,37
(0,13 – 0,52)
0,23
(0,14 – 0,54)
0,19
(0,15 – 0,42)
0,13
(0,05 – 0,41)
CD16+, (%)
29,00
(22,50 – 32,50)
27,00
(20,00 – 33,00)
25,00
(20,00 – 34,00)
30,50
(22,50 – 34,00)
CD16+, (109/л)
0,35
(0,27 – 0,50)
0,26
(0,18 – 0,46)
0,27
(0,14 – 0,40)
0,18
(0,11 – 0,37)
p1<0,05
CD19+, (%)
19,00
(13,00 – 30,50)
21,00
(14,00 – 28,00)
23,00
(18,00 – 29,00)
23,00
(13,50 – 30,00)
CD19+, (109/л)
0,30
(0,17 – 0,69)
0,21
(0,13 – 0,33)
0,19
(0,14 – 0,26)
0,21
(0,09 – 0,39)
190
Продолжение таблицы 4.4
Параметр
0-4,0 см
(n = 30)
1
Размеры опухоли
4,1-7,0 см
7,1-10,0 см
(n = 52)
(n = 74)
2
3
более 10,1 см
(n = 32)
4
HLA-DR+, (%)
34,50
(26,00 – 43,00)
37,50
(26,00 – 44,00)
35,50
(30,00 – 53,00)
32,00
(29,00 – 39,00)
HLA-DR+,
(109/л)
0,49
(0,35 – 0,50)
0,38
(0,24 – 0,62)
0,40
(0,28 – 0,64)
0,33
(0,08 – 0,59)
CD4/CD8
1,06
(0,78 – 2,16)
1,50
(0,88 – 2,10)
1,04
(0,78 – 2,07)
1,43
(0,82 – 2,20)
Ig A
1,94
(1,47 – 2,69)
2,49
(1,89 – 2,97)
2,42
(1,50 – 3,20)
2,29
(1,70 – 2,95)
Ig G
14,50
(7,02 – 15,04)
1,33
(0,88 – 1,63)
9,70
(6,79 – 11,70)
1,25
(0,90 – 1,98)
9,51
(5,60 – 15,64)
0,70
(0,20 – 1,40)
p2<0,05
11,40
(7,70 – 13,00)
0,81
(0,70 – 1,92)
Ig M
Прим.: р1 – статистически значимые различия с группой опухолей размером 0-4,0
см; р2 – статистически значимые различия с группой опухолей размером 4,1-7,0
см; р3 – статистически значимые различия с группой опухолей размером 7,1-10,0
см.
Анализ
иммунологических
показателей
в
зависимости
от
стадии
заболевания показал отсутствие статистически значимых различий в группах
больных ПКР до и после хирургического лечения с I и II стадией опухолевого
процесса. В период до хирургического лечения у больных ПКР с III стадией
опухолевого процесса наблюдается снижение относительного (22,0; 13,0-27,0 и
27,0; 20,0-39,0) и абсолютного количества общих лимфоцитов (1,15; 0,86-1,55 и
1,65; 1,13-2,71) относительно показателей в группе больных с I стадией
заболевания (p<0,05). Кроме того, снижено как относительное (46,0; 43,0-58,0 и
54,0; 48,0-71,0), так и абсолютное количество CD3+- лимфоцитов (0,56; 0,44-0,80 и
1,20; 0,60-1,81) и абсолютные количества субпопуляций CD4+- клеток (0,25; 0,140,43 и 0,59; 0,27-1,19) и CD8+- лимфоцитов (0,50; 0,31-0,78 и 0,29; 0,18-0,43) по
сравнению с показателями в группе больных с I стадией заболевания (p<0,05).
191
После операции у больных ПКР с III стадией выявлено значительное
понижение концентрации IgM в сыворотке крови (0,79; 0,40-1,40 и 1,59; 1,04-1,89)
относительно соответствующих значений в группе больных с I стадией
заболевания
(p<0,01).
Следует
также
отметить,
что
в
период
после
хирургического лечения выявлено снижение абсолютного содержания в
периферической крови популяции CD3+- лимфоцитов (0,39; 0,32-0,58 и 0,67; 0,511,11), субпопуляции CD8+- лимфоцитов (0,16; 0,13-0,25 и 0,32; 0,25-0,46) и клеток
с активационным маркером HLA-DR+ (0,31; 0,19-0,59 и 0,46; 0,40-0,78) по
сравнению с параметрами пациентов с II стадией заболевания (p<0,05). В группе
больных ПКР с IV стадией заболевания в дооперационном периоде наблюдается
повышенное процентное количество HLA-DR+-клеток в крови относительно
соответствующего показателя в группе пациентов с I стадией опухолевого
процесса (60,0; 35,0-74,0 и 32,0; 27,0-47,0; p<0,05).
После
хирургического
лечения
статистически
значимых
различий
иммунологических параметров у пациентов с IV стадией ПКР не обнаружено.
Принимая во внимание представленные выше данные, можно утверждать,
что при I и II стадии ПКР реализуются сходные иммунные механизмы клеточного
и
гуморального
иммунного
ответа,
поскольку
не
выявлено
изменений
иммунологических показателей у больных со II стадией опухолевого процесса
относительно группы пациентов с I стадией, как до операции, так и в
послеоперационном периоде.
Однако уже при III стадии заболевания наблюдаются выраженные
изменения параметров Т-клеточного и гуморального иммунитета относительно
показателей в группах пациентов с ПКР с I и II стадиями. В период до операции снижается
количество
иммунокомпетентных
клеток,
ответственных
за
специфический противоопухолевый ответ и активированных лимфоцитов, а после
удаления опухоли – снижается концентрация IgM, связанного с первичным
иммунным ответом на антигены, в том числе и опухолевые [231].
Наличие микроваскулярной ангиолимфатической инвазии не отражается на
изменениях показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных ПКР в
192
период до хирургического лечения. Однако после операции установлено, что у
пациентов с наличием ангиолимфатической инвазии на фоне повышенного
количества лейкоцитов (6,6; 5,0-10,3 и 5,5; 4,5-7,2) наблюдается снижение
относительного содержания лимфоцитов (14,0; 11,0-19,0 и 21,0; 17,0-28,0) и
абсолютного количества HLA-DR+-клеток (0,29; 0,08-0,59 и 0,41; 0,30-0,63) в
периферической крови (p<0,05).
Инвазия
опухоли
в
окружающие
ткани
у
пациентов
с
ПКР
в
дооперационном периоде сопровождается снижением процентного количества
лимфоцитов (20,5; 13,0-24,0 и 27,0; 19,0-37,0) и популяции CD3+- лимфоцитов
(44,0; 42,0-53,0 и 53,0; 46,0-67,0) в крови (p<0,05). В период после операции в
группе пациентов с инвазией опухоли в окружающие ткани повышено количество
лейкоцитов (6,2; 5,2-7,8 и 5,5; 4,7-7,9), по сравнению с соответствующим
показателем в группе больных ПКР без инвазии (р<0,05).
Проведенные исследования показали, что наличие инвазии опухоли в ЧЛС
не
сопровождалось
статистически
значимыми
изменениями
иммунных
показателей у больных ПКР. Изучение параметров иммунитета в зависимости от
метастатического поражения лимфоузлов до операции также не выявило
достоверных изменений, однако после хирургического лечения у пациентов с
поражением
лимфоузлов
снижено
относительное
количество
HLA-DR+-
лимфоцитов (30,0; 23,0-39,0 и 37,0; 28,5-45,0; р<0,05).
Особенности иммунологических показателей больных ПКР в зависимости
от наличия очагов некроза в опухоли, в период после хирургического лечения,
представлены в табл. 4.5. Статистически значимых изменений в дооперационном
периоде – не установлено.
В группе больных ПКР после хирургического лечения с опухолевыми
гистологическими некрозами отмечено увеличенное относительное и абсолютное
количество лимфоцитов, популяции CD3+- лимфоцитов и субпопуляции CD4+клеток.
Также
следует
отметить
повышенное
абсолютное
содержание
субпопуляции CD8+- лимфоцитов и увеличение относительного количества
CD16+- лимфоцитов в периферической крови (табл. 4.5). Следовательно, наличие
193
опухолевых
некрозов
сопровождается
повышением
количества
клеток,
задействованных в реализации специфического Т-клеточного иммунного ответа,
и клеток, обеспечивающих неспецифический противоопухолевый иммунитет NK-клеток.
Таблица 4.5
Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных ПКР после
оперативного лечения в зависимости от наличия некрозов в опухоли (Me, С25-С75)
Параметр
Лейкоциты, (109/л)
Лимфоциты, (%)
Наличие опухолевых
некрозов (n = 111)
1
5,90
(4,70 – 7,85)
19,00
(11,00 – 25,00)
Лимфоциты, (109/л)
0,99
(0,68 – 1,68)
CD3+, (%)
48,00
(39,00 – 56,00)
CD3+, (109/л)
0,47
(0,29 – 0,94)
CD4+, (%)
25,00
(20,00 – 37,00)
CD4+, (109/л)
0,26
(0,13 – 0,53)
CD8+, (%)
23,00
(15,00 – 28,00)
0,21
(0,14 – 0,43)
CD8+, (109/л)
CD16+, (%)
29,00
(22,00 – 34,00)
CD16+, (109/л)
0,28
(0,18 – 0,41)
Отсутствие опухолевых
некрозов (n = 78)
2
5,90
(5,00 – 8,10)
21,00
(15,00 – 41,00)
p1<0,01
1,24
(0,75– 2,18)
p1<0,01
51,00
(40,00 – 67,00)
p1<0,05
0,53
(0,33 – 1,79)
p1<0,01
31,00
(22,00 – 47,00)
p1<0,01
0,34
(0,19 – 1,12)
p1<0,001
24,00
(12,00 – 27,00)
0,25
(0,08 – 0,68)
p1<0,01
23,00
(14,00 – 32,00)
p1<0,01
0,21
(0,15 – 0,46)
194
Продолжение таблицы 4.5
Параметр
Наличие опухолевых
некрозов (n=111)
1
21,00
(14,00 – 29,00)
0,20
(0,12 – 0,29)
35,00
(28,00 – 44,00)
0,38
(0,29 – 0,64)
1,29
(0,79 – 2,12)
2,50
(1,81 – 3,06)
9,60
(6,49 – 13,12)
1,10
(0,60 – 1,60)
CD19+, (%)
CD19+, (109/л)
HLA-DR+, (%)
HLA-DR+, (109/л)
CD4/CD8
Ig A
Ig G
Ig M
Отсутствие опухолевых
некрозов (n=78)
2
21,00
(14,00 – 32,00)
0,26
(0,13 – 0,36)
35,50
(26,00 – 46,00)
0,38
(0,23 – 0,59)
1,82
(0,89 – 2,07)
2,26
(1,73 – 3,03)
10,52
(6,80 – 14,40)
1,61
(0,75 – 1,91)
Прим.: р1 – статистически значимые различия с группой больных ПКР, имеющих
гистологические опухолевые некрозы.
У больных ПКР с IV СГЗ по S.A. Fuhrman в период после хирургического
лечения отмечается лейкоцитоз (8,5; 6,2-12,3 и 5,0; 4,1-7,8; p<0,01), снижение
относительного содержания лимфоцитов (13,4; 11,8-18,5 и 22,0; 19,5-28,0; p<0,05)
и популяции зрелых Т-лимфоцитов (43,0; 39,50-51,00 и 54,0; 46,00-59,00; p<0,05)
относительно показателей пациентов с II СГЗ. Также, установлено увеличение
абсолютного количества HLA-DR+-клеток (0,49; 0,33-0,70 и 0,18; 0,10-0,45;
р<0,01) и процентного содержания NK-клеток в периферической крови больных
ПКР с IV СГЗ (31,0; 27,5-38,5 и 28,0, 22,5-31,5; р<0,05) по сравнению с
величинами
группы
с
I
СГЗ.
Следовательно,
наблюдается
активация
неспецифического звена иммунной системы.
В
связи
гистологическими
с
недостаточным
вариантами
количеством
ПКР
пациентов
(хромофобный,
с
редкими
папиллярный,
саркомоподобный) для формирования соответствующих групп далее в тексте
195
обсуждаются особенности иммунологических показателей у больных со
светлоклеточным и смешанным гистологическими типами ПКР. У пациентов со
светлоклеточным гистотипом ПКР, в период до хирургического лечения,
изучение иммунофенотипического спектра лимфоцитов крови позволило выявить
статистически значимое повышение относительного количества лимфоцитов,
несущих активационный маркер HLA-DR+ (40,0;32,0-54,0 и 26,0; 23,0-35,0;
р<0,05).
В период после хирургического лечения изменения показателей клеточного
и гуморального иммунитета у больных ПКР представлены в табл. 4.6. В
послеоперационном периоде у больных со светлоклеточным гистологическим
типом ПКР наблюдается сниженное относительное количество лимфоцитов в
периферической крови. Кроме того, обнаружено снижение абсолютного и
процентного числа зрелых Т-лимфоцитов, абсолютного количества CD4+- и CD8+клеток. В то же время, в крови больных ПКР со светлоклеточным
гистологическим типом ПКР сохраняется повышенное относительное количество
лимфоцитов, экспрессирующих активационный маркер HLA-DR+.
Уровни IgA, IgM и IgG в сыворотке крови пациентов со светлоклеточным и
смешанным гистологическими типами ПКР не имели статистически значимых
различий, как до операции, так и в послеоперационном периоде (табл. 4.6).
Таким образом, можно сделать вывод, что иммунологические изменения в
большей степени выражены у пациентов со светлоклеточным ПКР относительно
соответствующих показателей группы со смешанным гистологическим типом
опухоли. Кроме того, количественные изменения по Т-клеточному звену
наблюдаются уже после удаления опухоли, что, вероятно, связано, со снижением
антигенной опухолевой нагрузки.
В
ходе
исследований
активности
НАД(Ф)-зависимых
дегидрогеназ
лимфоцитов крови больных ПКР в зависимости от клинико-морфологических
показателей установлено, что в период до операции у больных ПКР с размером
опухоли более 7,1 см активность фермента NADGDH в лимфоцитах крови
значительно превышает соответствующие величины группы пациентов с
196
размером опухоли менее 7,0 см (221,60; 9,10-338,45 и 5,12; 0,00-28,33; р<0,05).
NADGDH
катализирует
превращение
глутаминовой
кислоты
в
альфа-
кетоглутаровую, участвуя в катаболизме аминокислот с образованием метаболита
энергетического обмена.
Таблица 4.6
Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных ПКР после
оперативного лечения в зависимости от гистотипа опухоли (Me, С25-С75)
Параметр
Лейкоциты, (109/л)
Лимфоциты, (%)
Лимфоциты, (109/л)
CD3+, (%)
CD3+, (109/л)
CD4+, (%)
CD4+, (109/л)
CD8+, (%)
CD8+, (109/л)
CD16+, (%)
CD16+, (109/л)
CD19+, (%)
CD19+, (109/л)
Гистологический вариант ПКР
Светлоклеточный (n = 98)
Смешанный (n = 34)
1
2
5,75
7,90
(4,70 – 7,50)
(5,10 – 10,30)
19,00
31,00
(14,00 – 25,00)
(11,00 – 43,00)
p1<0,01
1,07
1,89
(0,68 – 1,70)
(0,83 – 2,54)
45,00
52,00
(39,00 – 55,00)
(40,00 – 64,00)
p1<0,05
0,50
1,24
(0,29 – 0,84)
(0,30 – 2,02)
p1<0,05
25,50
32,50
(20,00 – 37,00)
(22,00 – 50,00)
0,27
0,89
(0,14 – 0,54)
(0,15 – 1,39)
p1<0,05
20,50
26,00
(14,00 – 26,00)
(20,00 – 28,00)
0,19
0,49
(0,12 – 0,43)
(0,17 – 1,08)
p1<0,05
28,00
23,50
(22,00 – 33,00)
(14,00 – 32,00)
0,28
0,21
(0,18 – 0,45)
(0,15 – 0,81)
23,00
21,00
(14,00
– 29,00)
(14,00 – 30,00)
0,27
0,20
(0,17 – 0,34)
(0,12 – 0,34)
197
Продолжение таблицы 4.6
Параметр
Гистологический вариант ПКР
Светлоклеточный (n = 98)
Смешанный (n = 34)
1
2
38,00
27,00
(21,00 –34,50)
(29,00 – 46,00)
p1<0,05
0,39
0,35
(0,27 – 0,84)
(0,26 – 0,59)
1,16
1,47
(0,85 – 2,04)
(0,83 – 2,12)
2,13
2,47
(1,56 – 3,08)
(1,82 – 3,10)
9,94
9,80
(5,51
– 13,54)
(6,43 – 14,40)
1,20
0,75
(0,30 – 1,43)
0,71 – 1,85
HLA-DR+, (%)
HLA-DR+, (109/л)
CD4/CD8
Ig A
Ig G
Ig M
Прим.:
р1
–
статистически
значимые
различия
с
группой
больных
светлоклеточным ПКР.
В период после хирургического лечения установлены статистически
значимые
изменения
активности
большего
количества
ферментов.
Так,
лимфоциты периферической крови больных ПКР с размером опухоли больше 7
см характеризуются увеличением активности аэробной реакции LDH (47,79; 7,86117,53 и 19,46; 10,51-85,72; р<0,05), MDH (179,72; 33,16-306,22; Р<0,05) и
NADGDH (17,02; 0,00-107,39 и 0,11; 0,00-6,29; р<0,01). Вероятно, хирургическое
удаление опухоли приводит к уменьшению антигенной нагрузки, снижению
иммуносупрессии,
и,
как
следствие,
активации
большого
количества
внутриклеточных процессов, в том числе, таких как гликолиз и цикл
трикарбоновых кислот.
Анализ показателей активности ферментов в зависимости от стадии
опухолевого процесса установил, что особенности метаболических изменений в
лимфоцитах наиболее выражены при III стадии опухолевого процесса. Так, в
период до хирургического лечения у больных с III стадией ПКР снижена
активность NADGDH (5,11; 0,00-28,33 и 197,71; 15,86-31,45; p<0,05) и увеличена
активность GR (0,89; 0,02-5,41 и 0,03; 0,00-0,35, p<0,05) относительно показателей
198
пациентов с I стадией заболевания. Кроме того, после хирургического лечения в
лимфоцитах крови больных ПКР с III стадией наблюдается уменьшение уровня
активности R_NADGDH (9,71; 4,81-34,64 и 44,47; 9,93-60,53; p<0,05) по
сравнению с соответствующими величинами больных ПКР с I стадией.
У больных ПКР на III стадии опухолевого процесса в лимфоцитах крови
снижена интенсивность пластических процессов. Также следует отметить
активацию антиоксидантной системы лимфоцитов крови, опосредованную
наличием опухолевого очага большого размера. Преобладание анаэробных форм
получения энергии в организме на данном этапе создает условия для увеличения
количества активных форм кислорода в лимфоцитах, способных повреждать
клеточные мембраны. Активация GR, в данный период, является компенсаторным
механизмом, направленным на защиту белков от повреждающего воздействия
внутриклеточных радикалов [272].
При анализе данных, отражающих уровень активности НАД(Ф)-зависимых
дегидрогеназ лимфоцитов крови у больных ПКР с IV СГЗ в послеоперационном
периоде установлено снижение активности G3PDH (0,00; 0,50 – 4,99 и 2,80; 0,65 –
9,54; р<0,05) и увеличение активности MDH (38,22; 2,50 – 192,55 и 12,35; 0,50 –
140,13; р<0,05) относительно соответствующих показателей в группе больных с I
СГЗ. Изменения активности данных ферментов определяют снижение уровня
внутриклеточного метаболизма липидов и увеличение интенсивности цикла
трикарбоновых кислот за счет транспортных механизмов, участвующих в
переносе восстановленных коферментов из цитоплазмы в митохондрии.
У пациентов со светлоклеточным гистотипом ПКР, в период до
хирургического лечения, изучение активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ
лимфоцитов крови позволило выявить статистически значимое снижение уровня
активности G6PDH (0,66; 0,05-3,08 и 5,20; 0,38-9,69; р<0,05) относительно
показателей в группе пациентов со смешанным гистологическим типом ПКР.
Поскольку светлоклеточный гистологический вариант ПКР обладает меньшей
антигенной нагрузкой, чем смешанный, то и метаболический ответ, возникающий
при контакте лимфоцитов с опухолевыми клетками, менее выражен и отражается
199
как в снижении синтеза специализированных белковых молекул, так и
уменьшении интенсивности транскрипции мРНК для этих белков.
После
удаления
опухоли
в
лимфоцитах
крови
пациентов
со
светлоклеточным типом ПКР наблюдается увеличение активности NADIDH (2,02;
0,16-10,63
и
0,00-0,21;
р<0,05),
соответствующее
высокому
уровню
интенсивности энергетического обмена в лимфоцитах.
Следует также отметить, что при анализе полученных данных выявлено
значительное снижение активности G3PDH (0,00; 0,00 – 3,48 и 2,22; 0,00 – 6,03;
р<0,05) и увеличение активности MDH (27,58; 0,00 – 211,83 и 69,39; 0,00 – 212,32;
р<0,05) в лимфоцитах крови больных ПКР при наличии микроваскулярной
ангиолимфатической инвазии.
Оба фермента являются непосредственными участниками внутриклеточных
транспортных
механизмов,
участвующих
в
переносе
восстановленных
коферментов из цитоплазмы в митохондрии. (MDH участвует в малатаспартатном шунте, G3PDH – в глицерофосфатном челночном механизме)
[130,380]. Кроме того, MDH является ферментом цикла Кребса. Активация
данного фермента в группе больных с ангиолимфатической инвазией может
отражать повышение интенсивности поступления субстратов и энергетических
эквивалентов в цикле трикарбоновых кислот. Кроме того, корреляционный анализ
показал прямую зависимость активности G3PDH лимфоцитов крови больных
ПКР, в послеоперационном периоде, при наличии ангиолимфатической инвазии
(r: 0,38, р<0,05).
Инвазия
опухоли
дооперационном
периоде
в
окружающие
сопровождается
ткани
у
пациентов
снижением
уровня
с
ПКР
в
активности
NADGDH (0,00; 0,00-5,12 и 19,44; 0,17-155,13; р<0,05) и увеличением активности
R_NADGDH (15,77; 11,82-47,67 и 8,03; 2,46-22,69; р<0,05). После удаления
опухоли статистически достоверных изменений исследуемых параметров в
группах больных ПКР с наличием и отсутствием инвазии опухоли в окружающие
ткани не обнаружено.
200
Агрессивная инвазия опухоли в окружающие ткани, сопровождается
значительным нарушением межклеточных взаимодействий в здоровой ткани, и,
сопутствующим влиянием неопластического процесса. Известно, что метаболизм
опухолевой клетки основан на путях анаэробного получения энергии [392]. Это, а
также нарушение межклеточного взаимодействия способствует к выходу в
межклеточное пространство и кровеносное русло молекул, участвующих в путях
преобразования энергии внутри клетки. В том числе, альфа-кетоглутарат, который
при появлении в кровеносном русле может поглощаться лимфоцитами и
ингибировать реакции, в которых он образуется (субстратное ингибирование).
Также, альфа-кетоглутарат может активировать реакции, где он используется в
качестве субстрата, например – обратная реакция NADGDH [216]. После
удаления опухоли с окружающими тканями, в которых была обнаружена инвазия,
метаболизм восстанавливался до уровня здоровых доноров. Таким образом, при
устранении причины субстратного ингибирования внутриклеточный гомеостаз
восстанавливается.
Следует также отметить, что наличие или отсутствие инвазии опухоли в
ЧЛС у больных ПКР не сопровождалось статистически значимыми изменениями
показателей активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови.
Данный факт может быть связан с тем, что ЧЛС слабо кровоснабжается и влияние
опухоли на показатели метаболизма клеток крови слабо выражено.
У больных ПКР с метастатическим поражением лимфоузлов в период после
хирургического лечения активность G3PDH повышена (6,40; 2,97-7,56 и 0,69;
0,00-3,91; р<0,05) по сравнению с уровнем активности данного фермента в группе
пациентов
без
способствует
поражения
усилению
лимфоузлов.
липидного
Увеличение
обмена
в
активности
клеточных
G3PDH
мембранах,
следовательно, определяет повышенную скорость обновления биологически
активных молекул (рецепторов к цитокинам, молекулам адгезии) на поверхности
лимфоцита, что в свою очередь, способствует увеличению функциональной
активности клетки.
201
Наличие очагов некроза в опухоли пациентов до хирургического лечения
сопровождается увеличением активности обратной реакции
NADGDH в
лимфоцитах периферической крови (47,68; 37,88-86,93 и 10,43; 5,63-29,78)
относительно соответствующего показателя в группе с отсутствием некроза ПКР.
Данные
изменения
могут
свидетельствовать
о
перенаправлении
потока
субстратов на пути получения энергии с путей анаболизма. В качестве примера
это отражает и вышеописанные изменения, показывающие активацию процессов
распада аминокислот до молекул, способных включаться в пути распада и
получения энергии в анаэробном гликолизе. Это иллюстрирует и обнаруженная с
помощью корреляционного анализа отрицательная зависимость активности
обратной реакции NADGDH (r: -0,45, р<0,01) в группе пациентов с
обнаруженными очагами некроза.
При оценке зависимости индекса КЧ к IFN-2 in vitro от основных клиникоморфологических факторов у больных ПКР до и после операциии установлены
следующие закономерности (табл. 4.7).
В зависимости от размера опухоли различия выявлены только у больных в
послеоперационном периоде с размерами опухоли более 10,1 см: количество
пациентов, у которых отсутствовала КЧ к IFN-2 in vitro в 2,1 раза превышало
число больных в группе до операции.
Установлена зависимость КЧ к IFN-2 in vitro от стадии ПКР. В
послеоперационном периоде в сравнении с показателями до хирургического
лечения выявлена только одна статистически значимая зависимость – после
операции на 16,6% увеличилось количество больных ПКР с IV стадией, имеющих
КЧ к IFN-2 in vitro, и, соответственно, снизилось число пациентов с IV стадией
без КЧ к препарату.
Анализ зависимости КЧ к IFN-2 in vitro от гистологического варианта
опухоли не выявил статистически значимых различий при светлоклеточном и
смешанном гистотипах ПКР. Пациенты с другими гистологическими вариантами
ПКР в анализ не включались ввиду небольшого количества пациентов в группах.
202
Интересные данные получены при анализе КЧ к IFN-2 in vitro в
зависимости от опухолевых некрозов. В дооперационном периоде 14,6% случаев
отсутствия КЧ к IFN-2 приходилось на группу больных без опухолевых
некрозов, 15,7% - на группу с мелкоочаговыми некрозами, 50,0% - на группу с
обширными некрозами. Ситуация значительно изменяется в послеоперационном
периоде: в 2,2 раза увеличилось число пациентов с отсутствием КЧ к IFN-2 in
vitro в группе с мелкоочаговыми некрозами (р<0,01) (табл. 4.7).
Таблица 4.7
Показатели КЧ к IFN-2 in vitro в зависимости от клиникоморфологических факторов у больных ПКР до и после оперативного лечения (%)
Клинико-морфологические
факторы
Размер
опухоли
0-4,0 см
4,1-7,0 см
7,1-10,0 см
> 10,1 см
Стадия
I
заболевания
II
III
IV
Гистотип
Светлоклеточ.
опухоли
Смешанный
Опухолевые
Отсутствуют
некрозы
Мелкоочаговые
Обширные
Инвазия
в
Наличие
окр. ткани
Отсутствие
Инвазия
в
Наличие
ЧЛС
Отсутствие
МикроНаличие
васкулярная
Отсутствие
инвазия
ИнфильтраНаличие
ция стромы
Отсутствие
ИКК
СГЗ по S.A.
I
Fuhrman
II
III
IV
Клеточная чувствительность к IFN-2 in vitro
До операции
После операции
Наличие
Отсутствие
Наличие
Отсутствие
43 (86,0%)
7 (17,0%)
22 (84,6%)
4 (18,2%)
76 (82,6%)
16 (17,4%)
65 (78,3%)
18 (21,7%)
81 (78,6%)
22 (21,4%)
70 (79,5%)
18 (20,5%)
*
30 (81,1%)
7 (18,9%)
24(60,0%)
16 (40,0%)*
85 (93,4%)
6 (6,6%)
58 (93,5%)
4 (6,5%)
24 (85,7%)
4 (14,3%)
15 (83,3%)
3 (16,7%)
68 (88,3%)
9 (11,7%)
59 (80,8%)
14 (19,2%)
41 (47,7%)
45 (52,3%)
54 (64,3%)*
30 (35,7%)*
153 (85,0%)
27 (15,0%)
125 (84,5%)
23 (15,5%)
43 (68,3%)
20 (31,7%)
44 (78,6%)
12 (21,4%)
158 (85,4%)
27 (14,6%)
144 (86,2%)
23 (13,8%)
70 (84,3%)
13 (15,7%)
38 (65,5%)*
20 (34,5%)*
7 (50,0%)
7 (50,0%)
7 (58,3%)
5 (41,7%)
63 (57,3%)
47 (42,7%)
35(37,6%)*
44 (62,4%)*
145(84,3%)
27 (15,7%)
133 (92,4%)
11 (7,6%)
15 (75,0%)
5 (25,0%)
13 (76,5%)
4 (24,5%)
222 (84,7%)
40 (15,3%)
179 (81,4%)
41 (18,6%)
118 (90,1%)
13 (9,9%)
79 (71,8%)*
31 (28,2%)*
119 (78,8%)
32 (21,2%)
112 (88,2%)
15 (11,8%)
173 (84,0%)
7 (16,0%)
142 (82,1%)
31 (17,9%)
70 (92,1%)
6 (7,9%)
53 (82,8%)
11 (17,2%)
49 (87,5%)
72 (84,7%)
77 (86,5%)
37 (71,1%)
7 (12,5%)
13 (15,3%)
12 (13,5%)
15 (28,9%)
35 (74,5%)
53 (73,6%)
44 (60,3%)*
31 (68,8%)
12 (25,5%)
19 (26,4%)
29 (39,7%)*
14 (31,2%)
Прим.: * - статистически значимые различия с показателями до операции, р<0,05.
203
Зависимость показателей КЧ к IFN-2 in vitro от инвазии опухоли в
окружающие ткани и микроваскулярной ангиолимфатической инвазии выявлена у
больных ПКР в послеоперационном периоде. Установлено увеличение в
сравнении с дооперационным периодом в 1,5 раза количества случаев отсутствия
КЧ к препарату in vitro среди больных ПКР с признаками опухолевой инвазии в
окружающие ткани. Кроме того, после операции в 2,8 раза увеличилось
количество больных ПКР с ангиолимфатической инвазией, не имеющих КЧ к
IFN-2 in vitro. Среди больных с инвазией в ЧЛС статистически значимых
тенденций не выявлено (табл. 4.7).
Сопоставление показателей КЧ к IFN-2 in vitro в послеоперационном
периоде у больных ПКР с инфильтрацией стромы ИКК с дооперационными
данными не выявило статистически значимых тенденций (табл. 4.7).
Статистически значимое увеличение (в 2,9 раза) было характерно для
группы больных ПКР c III СГЗ по S.A. Fuhrman, не имеющих КЧ к IFN-2 in vitro
в послеоперационном периоде в сравнении с дооперационными показателями,
соответственно количество пациентов в группе с КЧ к препарату in vitro
снизилось в 1,4 раза (р<0,01). В группе больных c IV СГЗ по S.A. Fuhrman
наметилась аналогичная тендения (табл. 4.7).
Анализ зависимости КЧ к IFN-2 in vitro от клинико-морфологических
факторов у больных ПКР выявил наиболее значимые закономерности в
послеоперационном периоде у больных с опухолями наибольших размеров, IV
стадией
онкологического
процесса,
III
степенью
гистологической
злокачественности по S.A. Fuhrman, имеющих признаки опухолевой инвазии и
гистологические некрозы.
Таким образом, изучение зависимости иммунологических параметров от
основных клинико-морфологических факторов у больных ПКР выявило более
значимые изменения изучаемых показателей у пациентов после оперативного
лечения. Безусловно, выявленные изменения связаны с удалением опухолевого
очага, однако характер этих изменений в значительной мере определялся
204
морфологическими параметрами новообразования. Так, установлена прямая
зависимость снижения количества ИКК, ответственных за специфический
противоопухолевый ответ, активированных лимфоцитов, NK-клеток, а также
концентрации IgM от размера опухоли, стадии заболевания, параметров
опухолевой инвазии и степени гистологической злокачественности по S.A.
Fuhrman. Похожие результаты демонстрирует исследование Minárik I. et al., 2013,
в котором установлено увеличение на ранних стадиях ПКР количества
цитотоксических T-лимфоцитов как в опухоли, так и в периферической крови, а
на поздних - выявлена выраженная инфильтрация стромы опухоли нейтрофилами
[344]. Снижение количества NK-клеток у больных ПКР в послеоперационном
периоде подтверждает роль естественных киллеров в иммунном ответе при
данном заболевании, причем их количество зависит от распространенности
опухолевого процесса и проводимой терапии [78].
У больных ПКР выявлена прямая зависимость от клинико-морфологических
факторов,
ассоциированных
с
неблагоприятным
прогнозом,
показателей
активации антиоксидантной системы и других внутриклеточных процессов, таких
как гликолиз и цикл трикарбоновых кислот в лимфоцитах крови больных ПКР
после хирургического лечения. Кроме того, установлена обратная зависимость в
отношении процессов субстратного ингибирования и пластических реакций в
лимфоцитах крови наблюдаемых пациентов с ПКР.
В послеоперационном периоде увеличивается количество больных ПКР,
имеющих КЧ к IFN-2 in vitro в группе пациентов с IV стадией заболевания, а
также отмечается снижение КЧ к препарату in vitro в группах пациентов с
опухолями больших размеров (более 10,1 см), низкой степенью гистологической
злокачественности, наличием гистологических некрозов, признаками опухолевой
инвазии в окружающие ткани и сосудистое русло. Учитывая эти данные,
складывается представление об иммунологической гетерогенности группы
больных с диссеминированными формами ПКР. В связи с этим, представляется
возможным формирование целевой группы из больных диссеминированным ПКР
205
для проведения в послеоперационном периоде иммунотерапии IFN-2 у
пациентов, имеющих КЧ к IFN-2 in vitro.
В целом, необходимо отметить, что выявленные изменения показателей
клеточного
и
гуморального
иммунитета,
активности
НАД(Ф)-зависимых
дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови, а также КЧ к IFN-2 in vitro у
больных ПКР в зависимости от основных клинико-морфологических факторов
могут служить дополнительными критериями прогноза исхода заболевания у
данной категории больных.
4.5. Экспрессия TSPO и функционально связанных с ним белков в
опухолевой и неизмененной почечной ткани
TSPO
является
внутриклеточным
белком
с
преимущественной
митохондриальной локализацией, участвующим в процессах регуляции клеточной
пролиферации и гибели. При ряде онкологических заболеваний наблюдалось
изменение
экспрессии
TSPO,
что
обусловило
исследование
уровней
и
распределения данного белка, а также функционально связанных с ним белков
при ПКР. В нашем исследовании изучен уровень экспрессии и индекс Hscore
белка-транслокатора TSPO и функционально связанных с ним белков CYP450scc,
PRAX-1 и AСBD3 в опухолевой (n=182) и неизмененной почечной ткани (n=20).
TSPO в нормальной ткани почки (контрольная группа) определялся в 14,9%
клеток с цитоплазматической (митохондриальной) локализацией (рис. 4.5). В
опухолевой
ткани
локализация
TSPO
также
имела
преимущественно
цитоплазматический характер, однако в ряде случаев отмечалась ядерная и
перинуклеарная локализация белка. Уровень экспрессии TSPO в опухоли в 2,8
раза превышал уровень экспрессии белка в неизмененной почечной паренхиме
(p<0,001) (рис. 4.6). Индекс Hscore белка-транслокатора TSPO при ПКР в 3,8 раза
выше, чем в нормальной почечной ткани (табл. 4.8). Указанный индекс
свидетельствует о том, что при ИГХ исследовании дифференцировка по степени
окрашивания при ПКР характеризовалась большим удельным весом опухолевых
клеток с хорошим или резко выраженным окрашиванием в сравнении с
206
неизмененной почечной тканью. В мировой литературе приводятся данные о
повышении экспрессии TSPO при ЗНО предстательной, молочной и щитовидной
железы, толстой кишки, эндометрия, яичников, ЦНС [73,148,400,419]. Учитывая,
что повышение экспрессии TSPO наиболее выражено в опухолях и линиях
раковых клеток, обладающих высоким злокачественным потенциалом [148,186]
нами исследован уровень экспрессии Ki-67 – наиболее изученного маркера
клеточной пролиферации, экспрессирующегося во все активные фазы клеточного
цикла. Кроме того, Gayed B.A et al. (2014) доказана роль Ki-67 как предиктора
неблагоприятного исхода у больных ПКР [213].
Рис. 4.5. Слабая очаговая цитоплазматическая экспрессия TSPO клетками
эпителия извитых канальцев почки. Ув. х400.
207
Рис. 4.6. Гетерогенная цитоплазматическая экспрессия TSPO в клетках ПКР
преимущественно умеренного характера. Ув. х200.
Таблица 4.8
Показатели экспрессии исследуемых внутриклеточных белков в опухолевой
и неизмененной почечной ткани (Me, С25-С75)
Показатель
Уровень экспрессии TSPO
Hscore TSPO
Уровень экспрессии СYP450scc
Hscore CYP450scc
Индекс пролиферации Ki-67
Уровень экспрессии PRAX-1
Hscore PRAX-1
Уровень экспрессии ACBD3
Hscore ACBD3
Неизмененная ткань почки
(n=20)
14,9 (13,7-17,2)
26,9 (23,9-31,3)
99,0 (97,6-100,0)
247,3 (238,0-259,8)
3,1 (2,0-4,3)
100 (100,0-100,0)
265,3 (255,0-272,5)
1,0 (0,0-2,6)
1,0 (0,0-3,2)
Опухолевая ткань
(n=182)
41,2 (33,3-50,3)*
103,5 (80,0-136,0)*
64,6 (56,0-77,5)*
119,2 (97,6-152,8)*
10,0 (5,2-25,4)*
100 (100,0-100,0)
170,2 (148,4-201,7)*
0,5 (0,5-5,0)
0,5 (0,5-5,0)
Прим.: * - статистически значимые различия с неизмененной тканью почки,
р<0,001
Установлено 3-хкратное повышение экспрессии данного ядерного протеина
в клетках ПКР по сравнению с нормальной тканью почки (p<0,001) (табл. 4.8, рис.
4.7). В тоже время, невозможно однозначно интерпретировать полученные
данные, поскольку с одной стороны повышение экспрессии Ki-67 в опухолевой
ткани почки сопоставимо с агрессивным клиническим течением ПКР [60], с
другой - уровень экспрессии данного протеина более 20% при большинстве ЗНО
208
коррелирует с плохим прогнозом и высоким риском метастазирования [16], а в
нашем исследовании показатель составил всего 10%. Однако низкий уровень
экспрессии Ki-67 при ПКР выявлен и в ряде других исследований, определяющих
неблагоприятное значение индекса Ki-67 более 5% [29] или 12% [212].
Рис. 4.7. Ядерная экспрессия Ki-67 в 10% клеток ПКР. Ув. х100.
Подтверждением гиперэкспрессии TSPO при ПКР являются данные
исследования с помощью PCR Real Time, свидетельствующие о повышении
уровня мРНК TSPO в опухолевой ткани по сравнению с нормальной почечной
тканью (p<0,01) (рис. 4.8).
Известно, что TSPO регулирует внутриклеточный метаболизм холестерина,
участвуя в синтезе из холестерина прегненолона – предшественника всех
стероидных гормонов.
209
Прим.:* - статистически значимые различия с группой контроля, р<0,01
Рис. 4.8. Уровень мРНК TSPO в нормальной почечной ткани и при ПКР.
Цитохром P450scc (СYР450scc) определялся как в нормальной почечной
ткани, так и в опухолевой - в цитоплазме клеток, что согласуется с
митохондриальной локализацией белка (рис. 4.9; 4.10). Уровень экспрессии
СYР450scc при опухолях почки в 1,5 раза отличался от уровня экспрессии
данного фермента в почечной ткани (p<0,001). Кроме того, индекс Hscore более
чем в 2 раза был ниже данного показателя в неизмененной ткани почки (табл. 4.8).
Выявленное повышение уровня экспрессии CYР450scc (99,0%) на фоне низкого
уровня TSPO+ клеток (14,9%) в нормальной почечной ткани, вероятно, является
свидетельством того, что большая часть холестерина, транспортируемого в клетки
почечного эпителия в норме, метаболизируется в прегненолон. В настоящее время
доказано, что в почечной ткани возможен синтез стероидных гормонов, хотя
биологический смысл данного факта не изучен [146]. Снижение уровня
экспрессии CYР450scc в клетках ПКР, в свете полученных нами данных, говорит,
скорее всего, о подавлении стероидогенеза в опухолевых очагах, либо о
внутриклеточном перераспределении холестерина для пластических нужд
трансформированных опухолевых клеток.
210
В пользу последней теории свидетельствуют низкие уровни экспрессии и
индекс Hscore белка ACBD3 (Acyl CoA binding domain protein, PАР 7) в
нормальной почечной ткани и при ПКР (табл. 4.8). Иммуногистохимическое
окрашивание с антителами к ACBD3 в препаратах почки и ПКР имело
исключительно цитоплазматический характер, реакция была преимущественно
слабо выражена (рис. 4.11; 4.12). ACBD3 является важным звеном наиболее
изученного макромолекулярного сигнального комплекса StAR - PKARIα - ACBD3
–
TSPO
-
CYР450scc,
отвечающего
за
стероидогенез
посредством
транспортировки холестерина через наружную митохондриальную мембрану
[226,264].
Рис. 4.9. Выраженная цитоплазматическая экспрессия CYР450scc в клетках
извитых канальцев почки. Ув. х400.
211
Рис. 4.10. Умеренная и слабая цитоплазматическая экспрессия CYР450scc при
ПКР. Ув. х400.
Рис. 4.11. Очаговая, преимущественно слабая цитоплазматическая экспрессия
ACBD3 небольшой группой клеток эпителия извитых канальцев почки, в
большинстве клеток ACBD3 не экспрессируется. Ув. х200.
212
Рис. 4.12. Очаговая, преимущественно слабая цитоплазматическая экспрессия
ACBD3 при ПКР. Ув. х400.
Учитывая низкий уровень экспрессии в ткани почки ACBD3, с целью
контроля выполнены реакции ИГХ окрашивания препарата толстой кишки с
антителами с ACBD3 (рис. 4.13).
Рис.
4.13.
Гетерогенная,
преимущественно
слабая
и
умеренная
цитоплазматическая экспрессия ACBD3 эпителием и лимфоидными элементами
толстой кишки. Ув. х400.
213
Интересные данные в пользу «пластической теории» внутриклеточного
перераспределения холестерина при ПКР получены при изучении особенностей
экспрессии белка-адаптатора PRAX-1. Хотя функции данного белка изучены
недостаточно, известно, что параметры экспрессии PRAX-1 напрямую связаны с
показателями клеточной пролиферации и повышены при ряде злокачественных
новообразований [111].
ИГХ реакция с антителами к PRAX-1 в контрольной группе (нормальная
ткань почки) носила цитоплазматический характер и определялась в 100% клеток
(рис.
4.14).
В
препаратах
ПКР
также
выявлена
исключительно
цитоплазматическая локализация данного белка и 100% уровень экспрессии
PRAX-1 (рис. 4.15), однако индекс Hscore при ПКР составил 170,2, что в 1,5 раза
было ниже данного показателя в контрольной группе – 265,3 (табл. 4.8). Индекс
Hscore, вероятно является более информативным показателем, поскольку при
опухолях
почки
довольно
часто
отмечалась
довольно
гетерогенная
цитоплазматическая реакция от слабой до интенсивной (рис. 4.15).
Рис. 4.14. Преимущественно интенсивная цитоплазматическая экспрессия PRAX1 в эпителии извитых канальцев, умеренная и слабая цитоплазматическая
экспрессия PRAX-1 в прямых канальцах почки. Ув. х400.
214
Рис. 4.15. Гетерогенная цитоплазматическая экспрессия PRAX-1: интенсивная,
умеренная и слабая при ПКР. Ув. х400.
Таким
образом,
у
больных
ПКР
изменена
экспрессия
TSPO
и
функционально связанных с ним белков. В настоящее время известно, что TSPO
может служить транспортером холестерина в опухолевые клетки, которые
обладают высокой способностью к аккумуляции и метаболизму последнего, что
может быть обусловлено как повышением пластических процессов, так и
изменением сигнальных механизмов на биомембранах в трансформированных
опухолевых клетках [86]. Кроме того, уровень экспрессии TSPO модулируется
МАРК сигнальным механизмом, активация которого происходит при развитии
ряда онкологических заболеваний [85]. Немаловажную роль могут играть
установленные особенности экспрессии TSPO и CYР450scc в клетках опухоли,
свидетельствующие об изменении выраженности стероидогенеза. Известно
регулирующее
влияние
стероидных
гормонов
на
уровень
клеточной
пролиферации и выраженность апоптоза, а также на прогрессирование и
метастазирование опухолей [209]. Учитывая вышесказанное, представляется
актуальным изучение особенностей экспрессии вышеуказанных белков при ПКР в
зависимости от клинико-морфологических факторов.
215
4.6. Особенности экспрессии TSPO и функционально связанных с ним
белков в зависимости от основных клинико-морфологических факторов у
больных почечно-клеточным раком
Исследованы показатели экспрессии TSPO и функционально связанных с
ним белков CYP450scc, PRAX-1 и AСBD3, а также ядерного антигена Ki-67 в
ткани опухоли у больных ПКР в зависимости от основных клиникоморфологических факторов.
Статистически значимых различий в распределении показателей экспрессии
изучаемых белков в зависимости от пола и возраста выявлено не было.
Сопоставление размеров опухоли с параметрами экспрессии упоминаемых
ранее белков установило преобладание в 2 раза пролиферативной активности,
определяемой уровнем экспрессии ядерного антигена Ki-67, в опухолях
наибольшего размера (более 10,1 см) в сравнении с опухолями размером от 4 до 7
см (табл. 4.9). В качестве клинического примера на рис. 4.16 приведен
фотоснимок, отражающий экспрессию ядерного антигена Ki-67 в гигантской
опухоли почки (размер опухоли 15×20×12 см).
Данная
закономерность
является
вполне
логичной
–
высокая
пролиферативная активность клеток обеспечивает большие размеры опухоли.
Менее однозначными являются особенности экспрессии PRAX-1 в опухолевой
ткани почек.
Как уже указывалось выше, PRAX-1 является функционально связанным с
TSPO белком, экспрессируемым преимущественно в митохондриях. Анализ
распределения данного белка в различных тканях показал, что наиболее высокое
присутствие PRAX-1 определяется (по убыванию) в гипофизе, тимусе, головном
мозге, почках и яичниках. Помимо этого, выявлено, что повышенные уровни
PRAX-1 определялись в ряде опухолевых клеток. Стоит отметить, что в
некоторых типах опухолевых клеток PRAX-1 определялся при отсутствии его
наличия в нормальной ткани данного типа. Исходя из этого, было сделано
предположение, что PRAX-1 как белок, связанный функционально и структурно с
216
TSPO, определяющийся в повышенных концентрациях в опухолевых клетках,
также участвует в регуляции пролиферации клеток [111]. Вместе с тем, в
представленном исследовании выявлена противоположная тенденция – по
сравнению с контролем в опухоли регистрируются пониженные уровни PRAX-1.
Таблица 4.9
Показатели экспрессии изучаемых внутриклеточных белков при ПКР в
зависимости от размеров опухоли (Me, С25-С75)
< 4,0 см
(n=28)
1
43,7
(33,5-51,2)
102,8
(76,4-131,5)
67,6
(56,9-80,4)
121,4
(107,2-157,9)
9,9
(4,9-28,1)
Размеры опухоли
4,1-7,0 см
7,1-10,0 см
(n=47)
(n=74)
2
3
38,2
44,4
(32,7-48,7)
(36,4-56,4)
97,5
109,8
(64,7-135,0)
(99,2-172,0)
64,8
60,4
(54,9-77,3)
(50,8-74,2)
118,7
106,4
(100,1-167,3)
(96,2-148,6)
9,7
10,2
(3,7-21,4)
(5,3-22,7)
Уровень экспрессии
PRAX-1
Hscore PRAX-1
100
(100,0-100,0)
171,2
(137,9-199,8)
100
(100,0-100,0)
187,6
(140,0-205,4)
100
(100,0-100,0)
158,7
(131,9-194,3)
Уровень экспрессии
ACBD3
Hscore ACBD3
1,1
(0,0-4,3)
1,2
(0,0-5,0)
0,5
(0,0-5,8)
0,5
(0,0-5,0)
0,3
(0,0-4,1)
0,5
(0,0-5,0)
Показатель
Уровень экспрессии
TSPO
Hscore TSPO
Уровень экспрессии
CYP450scc
Hscore CYP450scc
Индекс
пролиферации
Ki-67
> 10,1 см
(n=33)
4
42,1
(33,5-59,2)
104,1
(86,2-152,3)
65,3
(55,8-76,8)
121,6
(84,7-132,8)
20,0
(10,1-31,6)
р2<0,05
100
(100,0-100,0)
147,5
(126,8-186,4)
р2<0,05
0,5
(0,0-3,9)
0,5
(0,0-3,0)
Прим.: р2 – статистически значимые различия с группой опухолей размером 4,17,0 см.
217
Рис. 4.16. Позитивная ядерная экспрессия Ki-67 в 50% измененных ядер резко
анаплазированных опухолевых клеток. Ув. х400.
Также изменение индекса Hscore белка PRAX-1 носило обратный характер
– было наименьшим при опухолях более 10,1 см и наибольшим при опухолях 4,17,0 см (табл. 4.9). С одной стороны, это отражает тенденцию экспрессии PRAX-1
в опухолевой ткани – по мере роста и прогрессии опухолевой ткани уровень
PRAX-1 изменяется однонаправленно в сравнении с нормальной опухолевой
тканью. С другой стороны, эти данные противоречат известным ранее
результатам, указывающим на увеличение уровня PRAX-1 при ряде опухолей.
Полученные данные, вероятно, свидетельствуют о том, что на начальных
этапах развития опухоли изменяется функционирование всего комплекса белков,
связанных
с
формированием
митохондриальных
каналов,
опосредующих
метаболизм холестерина и, как следствие, вероятно, процессы клеточной
пролиферации и локального синтеза стероидов. Известно, что по мере роста
новообразования появляются новые клоны опухолевых клеток, активируются
процессы неоангиогенеза, усиливается пролиферация, кардинально меняется сам
метаболизм опухолевых клеток, которые теряют свои специфические функции и
приобретают свойства, необходимые для прогрессирования опухоли.
При проведении дальнейшего анализа по мере увеличения стадии ПКР
выявлено повышение уровня TSPO+ клеток и индекса Hscore TSPO (табл. 4.10).
218
Прямая зависимость распределения TSPO+ клеток от стадии заболевания вполне
логична и связана с возрастанием пластических нужд трансформированных
клеток при росте и распространении опухоли. Увеличение интенсивности
окрашивания опухолевых клеток при ИГХ реакции с антителами к TSPO
наиболее вероятно связано с расширением зон внутриклеточной локализации
данного белка. Известно, что TSPO помимо митохондрий определяется в аппарате
Гольджи, лизосомах, пероксисомах, в ядре и цитоплазматической мембране
[249,407]. Немаловажным для оценки полученных данных является тот факт, что
TSPO, меченные с помощью антител и флуоресцентных лигандов, локализуются в
агрессивных опухолях в основном ядерно и перинуклеарно, а в нормальных
клетках
и
слабоагрессивных
опухолях
преобладает
цитоплазматическая
локализация [284]. Учитывая вышесказанное, становится понятным возрастание
индекса Hscore TSPO при местнораспространенных и диссеминированных
формах ПКР, имеющих довольно агрессивное клиническое течение.
Снижение уровня экспрессии CYР450scc выявлено только при IV стадии
ПКР в сравнении с первой. Более интересные данные получены при анализе
индекса Hscore CYР450scc: при локализованных опухолях он был выше, чем при
местнораспространенных и диссеминированных формах заболевания (табл. 4.10).
С учетом того, CYР450scc является белком участвующим только, как
известно на сегодняшний день, в начальном этапе синтеза стероидных гормонов –
образовании
прегненолона
из
холестерина,
выявленные
изменения
свидетельствуют, по-видимому, о подавлении стероидогенеза в опухолевых
клетках, причем степень его подавления имела обратную зависимость от стадии
заболевания. Данный факт также объясним тем, что клетки почки в норме
действительно обладают способностью синтезировать стероиды [146]. С другой
стороны, по мере прогрессии опухоли, она теряет все более и более тканевую
специфичность, в том числе, выражаемую как потерю/снижение экспрессии
тканеспецифичных белков.
219
Таблица 4.10
Показатели экспрессии изучаемых внутриклеточных белков при ПКР в
зависимости от стадии заболевания (Me, С25-С75)
Стадия ПКР
Показатель
I
(n=56)
1
37,5
(32,0-45,6)
II
(n=23)
2
36,3
(33,0-43,3)
Hscore TSPO
95,8
(67,8-110,2)
100,8
(78,7-120,5)
Уровень экспрессии
CYP450scc
67,0
(56,9-78,8)
63,7
(56,1-78,9)
Hscore CYP450scc
130,8
(111,4-165,0)
127,7
(102,9-153,4)
Индекс пролиферации
Ki-67
Уровень экспрессии
PRAX-1
Hscore PRAX-1
10,6
(5,4-26,1)
100
(100,0-100,0)
190,8
(142,7-199,1)
11,9
(2,9-24,7)
100
(100,0-100,0)
151,3
(128,7-204,4)
85,9
(73,4-121,5)
р1<0,001
р2<0,05
17,1
(7,5-42,4)
100
(100,0-100,0)
175,6
(155,5-211,2)
Уровень экспрессии
ACBD3
1,0
(0,0-6,3)
0,2
(0,0-6,0)
5,1
(0,3-8,5)
Hscore ACBD3
1,0
(0,0-8,4)
0,4
(0,0-7,4)
5,5
(0,5-15,2)
Уровень экспрессии
TSPO
III
(n=46)
3
46,6
(41,6-63,3)
р1,2<0,01
123,5
(91,1-162,8)
р1<0,01
58,9
(50,4-72,3)
IV
(n=57)
4
65,3
(47,9-71,0)
р1,2<0,001
167,6
(133,4-185,7)
р1,2<0,001
60,7
(50,4-67,6)
р1<0,05
97,6
(85,5-106,1)
р1<0,001
р2<0,05
17,5
(5,2-25,8)
100
(100,0-100,0)
138,9
(127,5-155,8)
р1<0,001
р3<0,01
0,0
(0,0-0,0)
р1,3<0,01
0,0
(0,0-0,0)
р1,3<0,01
Прим.: р1 – статистически значимые различия с I стадией заболевания; р2 –
статистически значимые различия со II стадией заболевания; р3 – статистически
значимые различия с III стадией заболевания.
Аналогичные изменения выявлены и при сопоставлении показателей
экспрессии изучаемых белков с поражением лимфоузлов при ПКР: уровень
220
экспрессии TSPO в группе с метастатическим поражением лимфоузлов составил
69,0% (51,7%-75,7%), индекс Hscore – 179,7 (145,8-219,4); в группе без метастазов
в лимфоузлы показатели были ниже - 38,5% (32,8%-45,7%) и 102,0 (75,2-127,6)
соответственно
(р<0,001). Статистически
значимых
изменений
в уровне
экспрессии CYР450scc в зависимости от анализируемого признака не выявлено,
однако индекс Hscore CYР450scc у больных ПКР с поражением лимфоузлов был
ниже 93,3 (83,4-104,4), чем у пациентов с интактными лимфоузлами – 122,4
(102,0-154,7)
(р<0,01).
Результаты
данного
исследования
согласуются
с
многочисленными наблюдениями, указывающими на гиперэкспрессию TSPO при
ряде ЗНО, где уровни данного белка коррелируют с распространением опухоли,
ее инвазией и метастазированием [112,250,418,427].
AСBD3 является другим функционально ассоциированным с TSPO белком,
связывающим и транспортирующим в митохондрии PKARIα (регуляторная
субъединица RIα протеинкиназы A). При связывании PKARIα c цАМФ
происходит его диссоциация и высвобождается активная каталитическая
субъединица, способная фосфорилировать StAR, что приводит к транспортировке
холестерина от низкоафинного StAR к высокоафинному TSPO [264]. В нашем
исследовании при IV стадии ПКР AСBD3 не экспрессировался ни в одном из
случаев (табл. 4.10, рис. 4.17), что может свидетельствовать о блокировании при
терминальных стадиях заболевания сигнального пути StAR - PKARIα – ACBD3 –
TSPO, тем самым указывая на возможное полное прекращение синтеза стероидов
клетками почечной ткани.
Для IV стадии ПКР наряду с нарушением функции белков, участвующих во
внутриклеточном регулировании стероидогенеза, также установлено снижение
индекса Hscore PRAX-1 (табл. 4.10, рис. 4.18), что свидетельствует о снижении
пролиферативной активности опухолевых клеток на терминальной стадии
заболевания. В этой связи повышение экспрессии TSPO в данных условиях может
рассматриваться как компенсаторная реакция, направленная на инициацию
митохондриально-опосредованного апоптоза, однако, возможно, что вследствие
нарушения
регуляции
известных
сигнальных
путей
и
внутриклеточного
221
метаболизма трансформированных клеток, а также нарушения функционирования
других компонентов канала, МРТР не формируется. Другим объяснением
гиперэкспрессии TSPO может быть вовлечение данного белка в трансмембранную
и
внутриклеточную
метаболитов,
транспортировку
необходимых
для
различных
ключевых
процессов
низкомолекулярных
жизнедеятельности
опухолевых клеток.
Рис. 4.17. Слева гетерогенная, преимущественно слабая цитоплазматическая
экспрессия ACBD3 опухолевыми клетками при III стадии светлоклеточного ПКР.
Справа опухолевые клетки не экспрессируют ACBD3 при IV стадии заболевания,
светлоклеточный вариант ПКР. Ув. х400.
Показатели экспрессии TSPO (уровень и индекс Hscore) в зависимости от
отдаленного
метастазирования
имели
статистически
значимые
различия
(р<0,001). В группе с отдаленными метастазами экспрессия данного белка была
выше, чем в группе без метастазов. В отношении показателей экспрессии белков,
функционально связанных с TSPO - CYP450scc (индекс Hscore), PRAX-1 (индекс
Hscore) и AСBD3 (уровень и индекс Hscore), то в группе без метастазов они были
выше, чем при наличии очагов диссеминации опухолевого процесса. Кроме того,
количество клеток, экспрессирующих ядерный антиген Ki-67, было выше в
группе с отдаленными метастазами (р<0,05) (табл. 4.11). Повышенные показатели
222
экспрессии TSPO и Ki-67 свидетельствуют об усиленном метаболизме и активной
пролиферации опухолевых клеток при наличии отдаленных метастазов. В тоже
время, вероятно, параллельно с повышением функциональной активности и
пролиферации опухолевых клеток при диссеминации процесса идет потеря ими
специфических функций, таких как стероидогенез (снижение показателей
экспрессии CYP450scc и AСBD3) и изменение биохимического профиля клеток
вследствие ультрастуктурного атипизма. Данные процессы можно объяснить
появлением на терминальных стадиях заболевания анаплазированных клонов
опухолевых клеток и процессами эпителиально-мезенхимального перехода.
Рис.
4.18.
Слева
гетерогенная,
преимущественно
интенсивная
цитоплазматическая экспрессия PRAX-1 клетками опухоли при I стадии ПКР.
Справа
диффузная
слабая
цитоплазматическая
экспрессия
PRAX-1
при
диссеминированном ПКР. Ув. х400.
Сопоставление экспрессии анализируемых внутриклеточных белков с
параметрами опухолевой инвазии представлено в табл. 4.12. Установлено
повышение уровня экспрессии TSPO и индекса Hscore TSPO в группах опухолей с
инвазией в окружающие ткани (р<0,001), инвазией в ЧЛС (р<0,01) и
микроваскулярной ангиолимфатической инвазией (р<0,001) в сравнении с
группами без таковой. Таким образом, можно предположить, что TSPO при ПКР
может являться маркером высокой способности к инвазивному росту опухоли.
223
Повышение в группе опухолей с инвазией в окружающие ткани уровня
экспрессии Ki-67 и снижение индекса Hscore CYР450scc свидетельствуют о
высокой пролиферативной активности опухолевых клеток, в т.ч. за счет
перераспределения
внутриклеточного
холестерина
со
стероидогенеза
на
обеспечение процессов пролиферации. Инвазия ПКР в чашечно-лоханочную
систему характеризовалась помимо повышения показателей экспрессии TSPO в
клетках, снижением уровня экспрессии TSPO- ассоциированного белка PRAX-1.
Таблица 4.11
Показатели экспрессии изучаемых внутриклеточных белков при ПКР в
зависимости от наличия отдаленных метастазов (Me, С25-С75)
Показатель
Уровень экспрессии TSPO
М0
(n = 139)
1
38,5
(32,8-48,1)
Hscore TSPO
102,0
(75,2-131,2)
Уровень экспрессии CYP450scc
64,7
(56,7-78,2)
120,6
(100,0-154,7)
Hscore CYP450scc
Индекс пролиферации Ki-67
10,4
(4,2-25,5)
Уровень экспрессии PRAX-1
100
(100,0-100,0)
180,3
(141,7-202,2)
Hscore PRAX-1
Уровень экспрессии ACBD3
1,1
(0,3-5,4)
Hscore ACBD3
1,1
(0,0-6,0)
М1
(n = 43)
2
55,3
(45,0-75,0)
р1<0,001
157,1
(117,8-185,7)
р1<0,001
64,7
(56,7-78,2)
99,6
(86,5-106,1)
р1<0,05
17,5
(7,5-38,2)
р1<0,01
100
(100,0-100,0)
142,5
(127,6-155,2)
р1<0,01
0,0
(0,0-0,0)
р1<0,05
0,0
(0,0-0,0)
р1<0,05
Прим.: р1 – статистически значимые различия с группой больных ПКР без
отдаленных метастазов.
224
Таблица 4.12
Показатели экспрессии изучаемых внутриклеточных белков при ПКР в зависимости от инвазии опухоли в
окружающие ткани, ЧЛС и микроваскулярной инвазии (Me, С25-С75)
Показатель
инвазии
опухоли
Уровень
экспрессии
TSPO
Hscore
TSPO
Уровень
экспрессии
CYP450scc
Hscore
CYP450scc
Инвазия в окр.
ткани (n=21)
Без инвазии в
окр. ткани
(n=90)
Инвазия в
ЧЛС (n=10)
Без инвазии в
ЧЛС (n=101)
51,4
(43,5-78,2)
38,1
(32,8-48,0)
р1<0,001
68,2
(43,5-78,2)
40,0
(33,0-48,5)
р2<0,01
54,1
(48,0-83,4)
136,0
(113,5-220,0)
101,0
(75,2-131,0)
р1<0,001
171,8
(114,8-239,3)
102,4
(78,8-132,0)
р2<0,01
145,8
(114,8-239,3)
64,0
(54,9-94,5)
64,8
(56,3-78,6)
62,6
(54,9-97,0)
64,6
(56,3-76,7)
98,6
(83,4-166,8)
121,5
(103,2-157,6)
р1<0,01
101,0
(93,7-227,8)
119,4
(100,0-152,8)
56,8
(50,2-85,7)
103,0
(83,4-169,6)
95,5
(69,8-112,8)
р3<0,001
66,2
(58,2-78,8)
р3<0,01
128,3
(104,2-158,2)
р3<0,001
Микроваскул
ярная инвазия
(n=33)
Без микро36,8
васкулярной
(32,1-44,2)
инвазии (n=78) р3<0,001
Индекс
пролифер
ации Ki67
22,1
(10,6-49,3)
9,8
(4,5-23,7)
р1<0,05
21,4
(9,8-49,7)
11,6
(5,6-27,0)
Уровень
экспрессии
PRAX-1
Уровень
экспресс
ии
ACBD3
148,0
0,8
(128,6-234,5) (0,0-22,3)
178,8
0,5
(142,1-206,9) (0,2-5,1)
1,0
(0,5-44,6)
0,5
(0,0-5,5)
100
(90,0-100,0)
100
(100,0-100,0)
р2<0,01
14,4
100
(4,7-51,3) (100,0-100,0)
147,5
0,3
(133,2-227,1) (0,0-38,5)
174,0
0,1
(148,5-211,4) (0,0-7,2)
0,4
(0,0-40,7)
0,1
(0,0-8,0)
149,6
(127,7-241,3)
0,0
(0,0-3,8)
0,0
(0,0-5,3)
11,0
(3,9-27,8)
180,7
1,0
(137,4-212,6) (0,0-25,4)
р3<0,05
1,0
(0,0-47,0)
р3<0,05
100
(100,0-100,0)
100
(100,0-100,0)
100
(100,0-100,0)
Hscore
PRAX-1
Hscore
ACBD3
Прим.: р1 – статистически значимые различия с группой пациентов с инвазией опухоли в окружающие ткани; р 2 –
статистически значимые различия с группой пациентов, имеющих инвазию в ЧЛС; р3 – статистически значимые
различия с группой пациентов, имеющих микроваскулярную инвазию опухолевых клеток.
225
Учитывая небольшую частоту инвазии в полостную систему у больных
ПКР, а также малую изученность внутриклеточного белка PRAX-1 однозначно
интерпретировать эти данные не представляется возможным. Микроваскулярная
ангиолимфатическая инвазия диагностирована у 29,7% наблюдаемых пациентов с
анализируемым уровнем экспрессии внутриклеточных белков. Для группы
опухолей, в которых выявлена микроваскулярная инвазия, было характерно
повышение уровня экспрессии и индекса Hscore TSPO (р<0,001) на фоне
снижения уровня и индекса Hscore CYР450scc (р<0,01) и AСBD3 (р<0,05), что
соответствует описанной выше картине внутриклеточного перераспределения
холестерина на пластические и пролиферативные нужды опухолевых клеток.
Опухолевые некрозы отмечались у 67,0% больных ПКР, включенных в
исследование. Механизмы их возникновения в настоящее время до конца не ясны.
Наиболее изученными причинами некрозов является ангиогенные, связанные с
ремоделированием
сосудов
при
чрезмерно
быстром
росте
опухоли,
несовершенством опухолевой ангиоархитектоники и незрелостью сосудистой
сети [67,431]. Однако эти теории не объясняют генез некрозов в небольших
опухолях, вовсе не имеющих сосудистую сеть. В связи с этим возникла иммунная
теория опухолевых некрозов [153], объясняющая их появление цитотоксическим
действием ИКК -
нейтрофилов и макрофагов, инфильтрирующих строму
опухоли.
Уровень экспрессии TSPO и индекс Hscore были наименьшими в опухолях
без гистологических некрозов, при выявлении мелкоочаговых некрозов указанные
показатели возрастали в 1,2 раза (р<0,05), а при обширном характере некрозов
количество TSPO+ клеток увеличивалось в 1,5 раза, а индекс Hscore в 1,7 раза
(р<0,001) (табл. 4.13). Выявленные изменения, безусловно, являются проявлением
биохимического атипизма опухолевой ткани, приводящего к накоплению
холестерина,
гликогена,
нуклеиновых
кислот,
а
также
изменению
ферментативных систем и ионного обмена опухолевых клеток, что при
определенных условиях может приводить к их некрозу.
226
Таблица 4.13
Показатели экспрессии изучаемых внутриклеточных белков при ПКР в
зависимости от опухолевых некрозов (Me, С25-С75)
Некрозы
отсутствуют
(n = 73)
1
35,0
(30,4-66,0)
Показатель
Уровень экспрессии
TSPO
Hscore TSPO
89,1
(67,8-107,8)
Уровень экспрессии
CYP450scc
67,8
(58,4-96,3)
Hscore CYP450scc
132,4
(110,5-210,4)
Индекс пролиферации
Ki-67
Уровень экспрессии
PRAX-1
Hscore PRAX-1
11,4
(3,8-40,5)
100
(100,0-100,0)
182,4
(147,4-250,7)
1,0
(0,5-35,0)
Уровень экспрессии
ACBD3
Hscore ACBD3
Мелкоочаговые
некрозы
(n = 67)
2
42,0
(36,2-62,6)
р1<0,05
103,8
(90,2-132,0)
р1<0,05
59,8
(50,9-66,2)
р1<0,01
112,4
(100,2-145,2)
р1<0,05
8,9
(4,9-24,3)
100
(100,0-100,0)
176,5
(140,5-241,8)
0,0
(0,0-14,9)
р1<0,001
0,0
(0,0-20,5)
1,0
(0,5-40,0)
Обширные
некрозы
(n = 42)
3
53,3
(44,7-83,4)
р1,2<0,001
148,3
(115,3-239,3)
р1,2<0,001
64,0
(52,6-94,5)
101,5
(85,3-166,8)
р1<0,01
12,1
(5,0-51,2)
100
(100,0-100,0)
153,2
(131,1-237,6)
0,3
(0,5-25,0)
0,5
(0,5-55,2)
Прим.: р1 – статистически значимые различия с группой опухолей, в которых
отсутствуют некрозы; р2 – статистически значимые различия с группой опухолей
с мелкоочаговыми некрозами.
Известно,
неблагоприятный
что
наличие
некрозов
прогностический
опухоли
признак
при
также
трактуется
как
ряде
злокачественных
новообразований. В этой связи стоит еще раз отметить, что уровень TSPO может
обладать прогностической значимостью при ПКР. Уровень экспрессии CYР450scc
и индекс Hscore CYР450scc в опухолевой ткани при сопоставлении с характером
227
некрозов продемонстрировали противоположный характер изменений. По мере
усиления некротической реакции в опухолевой ткани показатели экспрессии
CYР450scc уменьшались (табл. 4.13), что может быть связано как с нарушением
процессов синтеза прегненолона в клетках опухоли, так и нарушением
внутриклеточных механизмов действия стероидных гормонов.
Выраженная и умеренная лимфогистиоцитарная инфильтрация стромы
опухолей почки ассоциирована с более высокими показателями экспрессии TSPO,
чем скудный характер инфильтрации или ее отсутствие (р<0,01). Индекс Hscore
CYР450scc
напротив,
в
группе
опухолей
не
инфильтрированных
иммунокомпетентными клетками или имеющих незначительную инфильтрацию
был выше, чем в опухолях с умеренной и выраженной инфильтрацией стромы
лимфоцитами
и
гистиоцитами
(р<0,01)
(табл.
4.14).
Причины
лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы опухоли могут быть объяснены поразному. С одной стороны, инфильтрация опухоли CD8+Т-лимфоцитами и
нейтрофилами характерна для всех солидных опухолей и может рассматриваться
как защитный механизм, ограничивающий рост и прогрессирование ЗНО. С
другой стороны, может быть связана с опухолевыми некрозами, поскольку
именно благодаря нейтрофилам и макрофагам осуществляется элиминация
погибших опухолевых клеток [153,206,314].
Интересные данные получены при сопоставлении СГЗ опухолей почек с
показателями экспрессии исследуемых белков (табл. 4.15). Установлено, что
уровень экспрессии TSPO и индекс Hscore TSPO напрямую зависели от степеней
злокачественности опухоли. Так, количество TSPO+ клеток в опухолевой ткани с
III степенью градации в 1,3 раза, а с IV – в 2,0 раза превышало их количество в
опухолях с I степенью злокачественности. Различия в индексе Hscore TSPO имели
еще большее значение: при III степени - в 1,5 раза, а при IV степени – в 2,2, раза
превышали аналогичные показатели при I СГЗ по S.A. Fuhrman. В основу данной
градации положены морфофункциональные критерии состояния ядер опухолевых
клеток: размер и форма, хроматиновый узор, наличие ядрышек. Увеличение
размеров ядра опухолевой клетки, изменение его формы, усиление дисперсии и
228
неравномерности распределения хроматина, увеличение количества и размера
ядрышек свидетельствуют о повышении функциональной активности клеток.
Таблица 4.14
Показатели экспрессии изучаемых внутриклеточных белков при ПКР в
зависимости от лимфогистиоцитарной инфильтрации опухоли (Me, С25-С75)
Показатель
Уровень экспрессии
TSPO
Hscore TSPO
Уровень экспрессии
CYP450scc
Hscore CYP450scc
Индекс пролиферации
Ki-67
Уровень экспрессии
PRAX-1
Hscore PRAX-1
Уровень экспрессии
ACBD3
Hscore ACBD3
Прим.:
р1
–
Лимфогистиоцитарная инфильтрация
Отсутствует
Скудная
Умеренная
Выраженная
(n=31)
(n=49)
(n=49)
(n=53)
1
2
3
4
35,6
37,6
45,6
50,3
(32,8-48,1)
(32,0-55,7)
(36,4-75,7)
(43,2-87,3)
р1,2<0,01
р1,2<0,001
94,0
(76,7-163,8)
85,5
(65,2-154,0)
65,0
(59,0-93,8)
129,9
(96,5-206,2)
12,5
(5,3-45,2)
100
(100,0-100,0)
155,8
(127,5-238,7)
0,0
(0,0-20,0)
0,0
(0,0-20,0)
статистически
145,9
(112,6-220,0)
р1,2<0,001
64,7
(57,8-94,1)
128,3
(111,4-201,8)
118,5
(102,2-239,3)
р1<0,01
р2<0,001
65,6
(54,3-97,0)
116,1
(98,6-210,4)
12,0
(3,4-41,0)
100
(100,0-100,0)
180,0
(140,7-244,4)
1,0
(0,0-20,5)
1,0
(0,0-41,0)
9,6
(5,1-34,8)
100
(100,0-100,0)
155,0
(138,0-245,4)
0,0
(0,0-25,3)
0,0
(0,0-55,6)
11,2
(5,3-60,4)
100
(100,0-100,0)
184,5
(145,2-241,8)
0,0
(0,0-25,4)
0,0
(0,0-60,5)
значимые
лимфогистиоцитарной инфильтрации опухоли;
различия
с
57,4
(50,8-77,5)
103,0
(84,6-154,0)
р1,2<0,01
группой
без
р 2 – статистически значимые
различия с группой, имеющей скудную лимфогистиоцитарную инфильтрацию
опухоли.
При оценке параметров экспрессии CYР450scc установлено ее снижение
при опухолях с IV СГЗ (р<0,01), что, свидетельствует о снижении стероидогенеза
229
в анаплазированных клетках. Кроме того, при IV СГЗ по S.A. Fuhrman, как и при
IV стадии заболевания, установлено снижение индекса Hscore PRAX-1 в
сравнении с другими степенями градации (р<0,05) (табл. 4.15). Выявленные
изменения могут быть обусловлены изменением метаболизма анаплазированных
опухолевых клеток. Дело в том, что большинство случаев IV СГЗ встречается
именно при терминальных стадиях ПКР.
Неудивительно, что при таком морфологическом атипизме изменяются и
внутриклеточные сигнальные пути. Снижение индекса Hscore PRAX-1 на фоне
значительного увеличения индекса Hscore TSPO свидетельствует о блокировании
мультибелкового сигнального комплекса TSPO-VDAC-ANT-pk10- PRAX-1 на
митохондриальной мембране и вовлечении TSPO в другие сигнальные пути,
направленные на рост и пролиферацию опухолевых клеток. Это подтверждается
увеличением перинуклеарной и ядерной локализации TSPO, определяемой на
основании
преобладания
ядерной
экспрессии
данного
белка
при
ИГХ
окрашивании ткани наиболее злокачественных опухолей.
Таблица 4.15
Показатели экспрессии изучаемых внутриклеточных белков при ПКР в
зависимости от СГЗ по S.A. Fuhrman (Me, С25-С75)
Показатель
Уровень экспрессии
TSPO
Hscore TSPO
Степень гистологической злокачественности по S.A. Fuhrman
I
II
III
IV
(n=48)
(n=53)
(n=44)
(n=37)
1
2
3
4
35,5
38,5
45,4
71,0
(30,4-44,3)
(34,5-53,2)
(41,2-70,8)
(62,6-87,3)
р1<0,01
р1-3<0,001
р2<0,05
82,8
98,4
123,0
180,7
(65,2-107,8)
(86,0-172,8)
(103,8-206,0)
(148,4-245,2)
р1,2<0,01
р1-3<0,001
230
Продолжение таблицы 4.15
Показатели
Уровень экспрессии
CYP450scc
Hscore CYP450scc
Индекс пролиферации
Ki-67
Уровень экспрессии
PRAX-1
Hscore PRAX-1
Уровень экспрессии
ACBD3
Hscore ACBD3
Степень гистологической злокачественности по S.A. Fuhrman
I
II
III
IV
(n=48)
(n=53)
(n=44)
(n=37)
1
2
3
4
66,2
64,9
62,5
54,1
(57,8-78,8)
(58,2-92,1)
(54,3-97,0)
(48,6-77,5)
р1,2<0,05
131,6
120,6
112,7
89,4
(102,0-165,0)
(112,4-227,8)
(98,6-194,2)
(81,0-132,6)
р1,2<0,001
р3<0,05
10,5
12,4
13,0
22,3
(3,0-22,1)
(5,2-41,8)
(8,4-52,3)
(5,5-61,3)
100
100
100
100
(100,0-100,0)
(100,0-100,0)
(100,0-100,0)
(100,0-100,0)
185,3
163,4
187,7
137,5
(134,8-202,6)
(142,8-235,6)
(153,2-240,4)
(124,8-242,2)
р1,3<0,05
1,0
1,0
0,4
0,5
(0,0-31,7)
(0,0-21,5)
(0,0-26,8)
(0,0-23,3)
1,0
1,0
1,0
0,5
(0,0-45,3)
(0,0-42,4)
(0,0-55,3)
(0,0-58,5)
Прим.: р1 – статистически значимые различия с I СГЗ по S.A. Fuhrman; р2 –
статистически значимые различия сo II СГЗ по S.A. Fuhrman; р3 – статистически
значимые различия с III СГЗ по S.A. Fuhrman.
Уровень экспрессии TSPO в зависимости от гистологического варианта
ПКР распределился в порядке возрастания: светлоклеточный – хромофобный –
папиллярный – саркоматоидный. В данный раздел исследования не включены
пациенты со смешанным гистологическим вариантом ПКР (n=13). Различия
между уровнем TSPO+ клеток при различных гистотпах ПКР были статистически
значимы. Исключение составили светлоклеточный и хромофобный варианты
ПКР, между которыми не выявлено достоверных различий в уровне экспрессии
изучаемого белка. Аналогичное распределение среди гистологических вариантов
ПКР имел и индекс Hscore TSPO: наиболее высокий показатель выявлен при
варианте
с
саркоматоидной
дифференцировкой
опухоли,
промежуточное
231
значение определено при папиллярном раке, самый низкий индекс установлен
при светлоклеточном и хромофобном вариантах (табл. 4.16, рис. 4.19-4.21).
Полученные данные о показателях экспрессии TSPO, в целом, сопоставимы с
прогностической
значимостью
гистологических
вариантов
ПКР.
Так,
в
исследовании Lee W.K. et al. прогноз при хромофобном варианте не отличается от
прогноза при светлоклеточном ПКР [105]. Большое многоцентровое исследование
Patard J.J. et al. показало, что наиболее благоприятный прогноз у пациентов с
хромофобным вариантом ПКР по сравнению с папиллярным и светлоклеточным
[321]. Cheville J.C. et al. [119], указывает на менее благоприятный прогноз у
больных со светлоклеточным вариантом, по сравнению с папиллярным и
хромофобным [119]. Наличие при ПКР саркоматоидной дифференцировки
опухоли
во
всех
доступных
исследованиях
ассоциировано
с
крайне
неблагоприятным прогнозом [119,420].
Рис.
4.19.
Гетерогенная,
преимущественно
слабая
и
умеренная
цитоплазматическая экспрессия TSPO клетками светлоклеточного ПКР. Ув. х400.
Уровень CYР450scc+ клеток при хромофобном ПКР был значительно выше
в сравнении с другими вариантами ПКР (р<0,001). Индекс Hscore CYР450scc был
наименьшим
при
опухолях
с
саркоматоидной
дифференцировкой,
имел
промежуточные значения показателя при папиллярном и светлоклеточном
232
вариантах и наиболее высоким - при хромофобном ПКР. Различия между уровнем
CYР450scc+ клеток при различных гистотпах ПКР были статистически значимы,
за исключением светлоклеточного и папиллярного вариантов, между которыми не
выявлено достоверных различий (табл. 4.16, рис. 4.22-4.24). Установленные
особенности экспрессии CYР450scc, вероятно, характеризуют способность
опухолевых клеток к стероидогенезу при различных гистологических вариантах
ПКР.
Однозначно
интерпретировать
данные
при
саркоматоидной
дифференцировке опухоли нельзя, поскольку она не является самостоятельным
гистологическим вариантом и в той или иной степени может встречаться при
различных гистотипах ПКР, одновременно указывая на неблагоприятный
прогноз.
Рис. 4.20. Преимущественно умеренная и интенсивная цитоплазматическая
экспрессия TSPO клетками папиллярного варианта ПКР. Ув. х400.
233
Таблица 4.16
Показатели экспрессии изучаемых внутриклеточных белков при ПКР в
зависимости от гистологического варианта опухоли (Me, С25-С75)
Показатель
Уровень
экспрессии TSPO
Светлоклеточный
(n=92)
1
34,5
(30,4-45,0)
Hscore TSPO
86,6
(68,2-115,8)
Уровень
экспрессии
CYP450scc
Hscore CYP450scc
60,3
(54,2-67,8)
Индекс
пролиферации
Ki-67
Уровень экспрессии
PRAX-1
Hscore PRAX-1
119,4
(101,6-150,2)
4,7
(3,1-9,9)
100
(100,0-100,0)
192,0
(161,2-214,5)
Уровень
экспрессии ACBD3
0,0
(0,0-3,0)
Hscore ACBD3
0,0
(0,0-3,0)
Гистологический вариант ПКР
Хромофобный Папиллярный
(n=35)
(n=29)
2
3
36,1
45,5
(33,5-39,9)
(43,5-54,1)
р1,2<0,001
95,5
111,7
(71,6-119,8)
(99,2-148,0)
р1<0,01
р2<0,05
89,8
(75,8-93,8)
р1<0,001
162,5
(119,3-196,1)
р1<0,01
59,1
(54,0-66,2)
р2<0,001
111,5
(98,6-132,4)
р2<0,01
20,2
(7,7-31,5)
р1<0,01
99,9
(90,0-100,0)
153,2
(129,8-187,4)
р1<0,05
4,0
(0,5-15,4)
р1<0,01
4,1
(0,5-21,5)
р1<0,01
19,4
(10,6-29,8)
р1<0,01
100
(100,0-100,0)
165,6
(142,1-188,5)
р1<0,05
1,0
(0,0-5,5)
р2<0,05
1,0
(0,0-8,0)
р2<0,05
Саркоматоидный
(n=13)
4
72,6
(69,0-76,9)
р1-3<0,001
188,5
(177,1-219,7)
р1-3<0,001
54,1
(49,7-66,1)
р2<0,001
92,1
(84,0-105,4)
р1<0,01
р2<0,001
р3<0,05
24,3
(6,9-44,6)
р1<0,05
100
(100,0-100,0)
137,5
(124,7-192,3)
р1<0,05
0,0
(0,0-3,8)
р2<0,05
0,0
(0,0-5,3)
р2<0,05
Прим.: р1 – статистически значимые различия со светлоклеточным вариантом
ПКР; р2 – статистически значимые различия с хромофобным вариантом ПКР; р3 –
статистически значимые различия с папиллярным вариантом ПКР.
234
Рис. 4.21. Преимущественно умеренная и интенсивная цитоплазматическая
экспрессия TSPO клетками саркоматоидного ПКР. Ув. х400.
Повышенный
уровень
индекса
Hscore
PRAX-1
отмечался
при
светлоклеточном варианте в сравнении с другими гистотипами ПКР (р<0,05). В
отношении опухолей с саркоматоидной дифференцировкой имеются клиникоморфологические особенности, объясняющие довольно низкий индекс Hscore
PRAX-1 в данной группе. Дело в том, что 83,3% пациентов с ПКР, имеющим
саркоматоидную дифференцировку, имели IV стадию заболевания и IV СГЗ по
S.A. Fuhrman. Как было показано ранее, при терминальных стадиях заболевания в
анаплазированных опухолевых клетках изменяются морфофункциональные
взаимоотношения и сигнальные пути, приводящие к снижению экспрессии
данного регуляторного белка.
235
Рис. 4.22. Преимущественно слабая и умеренная цитоплазматическая экспрессия
CYP450scc опухолевыми клетками светлоклеточного ПКР. Ув. х400.
Уровень экспрессии ACBD3 и индекс Hscore ACBD3 повышены при
хромофобном гистотипе (рис. 4.25) в сравнении с аналогичными показателями
при других гистологических вариантах ПКР (р<0,05). Эти данные схожи с
особенностями экспрессии CYР450scc, что обусловлено функциональной связью
данных белков.
Рис.
4.23.
Преимущественно
умеренная
цитоплазматическая
CYP450scc опухолевыми клетками хромофобного ПКР. Ув. х400.
экспрессия
236
Рис. 4.24. Преимущественно слабая и умеренная цитоплазматическая экспрессия
CYP450scc опухолевыми клетками папиллярного ПКР. Ув. х400.
Таким
образом,
установлено
изменение
функции
исследуемых
внутриклеточных белков – TSPO, CYP450scc, PRAX-1 и AСBD3 в опухолевых
клетках при ПКР. Сопоставление показателей экспрессии указанных белков с
основными клинико-морфологическими факторами ПКР позволило глубже
понять характер происходящих в опухолевых клетках морфофункциональных
изменений. Так, показатели экспрессии белка-транслокатора TSPO не только
возрастают при ПКР в сравнении с неизмененной почечной тканью, но и
повышаются по мере увеличения стадии заболевания, степени гистологической
злокачественности
по
S.A.
Fuhrman,
лимфогенного
и
отдаленного
метастазирования, наличия инвазии в окружающие ткани и микроваскулярной
инвазии, выраженности опухолевых некрозов и инфильтрации стромы опухоли
ИКК. Выявленные особенности экспрессии TSPO позволяют рассматривать его в
качестве ценной молекулярной мишени для диагностики и лечения ПКР.
Терапевтические агенты на основе лигандов TSPO, могут не только сами
оказывать апоптотическое действие на клетки опухоли, но и индуцировать
проапоптотический эффект уже известных противоопухолевых препаратов при
различных стадиях ПКР, даже в случае анаплазированных клеток при
237
диссеминированных
перспективным
формах
направлением
заболевания
применения
[81,239,250,411,412].
TSPO
является
Другим
оптимизация
диагностики ПКР на основании молекулярного биоимиджинга с использованием
радиоизотопных лигандов TSPO в условиях ПЭТ. В настоящее время за рубежом
ведутся активные исследования возможности детекции опухолей головного мозга,
колоректального рака и рака молочной железы с помощью меченных лигандов
TSPO [63,167,411,412].
Рис. 4.25. Преимущественно умеренная цитоплазматическая экспрессия ACBD3
опухолевыми клетками хромоффобного ПКР. Ув. х400.
Показатели экспрессии фермента CYP450scc и белка-адаптатора AСBD3,
отвечающих за процессы внутриклеточного стероидогенеза, также имели свои
особенности при ПКР. С одной стороны, показатели экспрессии данных белков
снижались в клетках ПКР в сравнении с нормальной тканью почки, с другой –
степень изменения показателей зависела от распространённости опухолевого
процесса
и
гистологического
варианта
ПКР,
что,
по-видимому,
имеет
определенное прогностическое значение.
Особенности экспрессии PRAX-1 – белка, являющегося важной составной
часть макромолекулярного комплекса, локализующегося на митохондриальной
238
мембране, позволили выяснить особенности пролиферации трансформированных
опухолевых клеток при ПКР. Установлено, что в опухолевых клетках с низкой
степенью дифференцировки при терминальных стадиях заболевания экспрессия
данного TSPO- ассоциированного белка снижается, несмотря на повышение
уровня TSPO+ клеток в опухоли, что свидетельствует не только о нарушении
митохондриальной функции, но и об изменении сигнальных путей в опухолевых
клетках.
Учитывая вышесказанное, можно рассматривать TSPO как перспективную
молекулярную мишень для детекции и лечения ПКР. Кроме того, данные
полученные при сопоставлении показателей экспрессии TSPO и функционально
связанных с ним белков с основными клинико-морфологическими факторами
заболевания позволяют предположить прогностическую значимость изучаемых
молекулярных показателей у больных ПКР.
4.7. Прогностическая значимость изучаемых иммунологических и
молекулярных факторов у больных почечно-клеточным раком
Для оценки зависимости функции риска изменения периода выживаемости
без прогрессирования у больных ПКР от влияния независимых факторных
переменных (иммунологические и молекулярные факторы) применялся метод
регрессионного анализа Кокса с пошаговым включением предикторов. В качестве
предполагаемых
гуморального
предикторов
иммунитета,
использовались
активность
показатели
НАД(Ф)-зависимых
клеточного
и
дегидрогеназ
лимфоцитов периферической крови, КЧ к IFN-2 in vitro у больных ПКР до и
после оперативного лечения, а также показатели экспрессии внутриклеточных
белков TSPO, CYP450scc, PRAX-1, ACBD3 и маркера пролиферации Ki-67.
В результате проведенного регрессионного анализа Кокса установлены
статистически значимые переменные, влияющие на время до прогрессирования у
больных ПКР после хирургического лечения: уровень экспрессии TSPO в
опухолевой ткани; уровень активности G6PDH и LDH в лимфоцитах крови до
239
операции; КЧ к IFN-2 in vitro, уровень активности NADPGDH в лимфоцитах
крови и концентрация IgM в сыворотке крови после операции (табл. 4.17).
Таблица 4.17
Переменные регрессионных моделей Кокса при оценке влияния изучаемых
факторов на время до прогрессирования у больных ПКР
Предикторы
Уровень экспрессии
TSPO в ткани опухоли
КЧ к IFN-2 in vitro
после операции
Уровень активности
G6PDH в лимфоцитах
крови до операции
Уровень активности
LDH в лимфоцитах
крови до операции
Концентрация IgM в
сыворотке крови
после операции
Уровень активности
NADPGDH в
лимфоцитах крови
после операции
В
95% ДИ для Eхр (β)
Нижняя Верхняя
1,068
1,129
β
0,093
Ст.
ошибка
0,014
χ2
Вальда
43,067
Знач.
(р)
<0,001
Exp (β)
1,098
-1,209
0,318
14,424
<0,001
0,298
0,160
0,557
0,090
0,027
10,952
0,001
1,094
1,037
1,154
-0,010
0,005
4,287
0,038
0,990
0,982
0,999
-0,298
0,124
5,809
0,016
0,742
0,583
0,946
0,018
0,006
7,799
0,005
1,018
1,005
1,031
соответствии
с
полученными
данными
прогностически
неблагоприятными факторами, статистически значимо влияющими на время до
прогрессирования у больных ПКР, являются:
- повышение уровня экспрессии TSPO в опухолевой ткани,
- отсутствие КЧ к IFN-2 in vitro после операции,
- повышение уровня активности G6PDH в лимфоцитах крови до операции,
- снижение уровня активности LDH в лимфоцитах крови до операции,
- снижение концентрации IgM в сыворотке крови после операции,
- повышение уровня активности NADPGDH в лимфоцитах крови после
операции.
Для
определения
прогностически
значимого
уровня
выявленных
предикторов прогрессирования заболевания проведенный анализ дополнен
240
методом Каплана-Мейера, отражающим наличие прогрессирования ПКР в
зависимости от уровня изучаемых иммунологических и молекулярных факторов в
виде бинарной переменной (выше или ниже медианы и квантилей (Ме, С25-С75)
исследуемых признаков) (табл. 4.18).
Таблица 4.18
Уровни иммунологических и молекулярных факторов прогноза у больных ПКР в
зависимости от прогрессирования заболевания (Ме, С25-С75)
Фактор прогноза
Уровень экспрессии TSPO в
ткани опухоли, %
Уровень активности G6PDH
в лимфоцитах крови до
операции, мкмоль/мин
Уровень активности LDH в
лимфоцитах крови до
операции, мкмоль/мин
Концентрация IgM в
сыворотке крови после
операции, мг/мл
Уровень активности
NADPGDH в лимфоцитах
крови после операции,
мкмоль/мин
Без прогрессирования
Ме
С25
С75
36,83
32,00
42,83
Прогрессирование
Ме
С25
С75
56,40*
50,12*
68,00*
1,13
0,10
2,92
1,40
0,11
3,33
18,92
2,40
72,01
26,38
3,21
42,80*
1,06
0,70
1,63
1,01
0,57
1,61
0,44
0,02
5,27
2,80*
0,08
13,21*
с
показателями
Прим.: * - статистически
прогрессирования, р<0,05.
значимые
различия
без
Учитывая, что КЧ к IFN-2 in vitro является качественным признаком,
показатели ВБП оценивались в зависимости от наличия или отсутствия данного
параметра. При наличии КЧ к IFN-2 in vitro после операции 5-летняя ВБП у
больных ПКР составила 70,5%, при отсутствии – 24,7% (рис. 4.26). Различия
статистически значимы (р<0,001).
Статистически значимые различия (р<0,001) в показателях 5-летней ВБП у
больных ПКР отмечались при уровне экспрессии TSPO в ткани опухоли ниже и
выше С25 – 50,1% и составили 97,8% и 48,9% соответственно (рис. 4.27).
241
Рис. 4.26. Оценка риска прогрессирования ПКР в зависимости от наличия или
отсутствия КЧ к IFN-2 in vitro после операции.
Показатель 5-летней ВБП у больных ПКР при уровне активности LDH в
лимфоцитах крови до операции выше и ниже С75 – 42,80 мкмоль/мин составил
73,9% и 53,9% соответственно (рис. 4.28) Различия статистически значимы
(р<0,05).
5-летняя ВБП у больных ПКР при уровне активности NADPGDH в
лимфоцитах крови после операции ниже и выше медианы – 2,80 мкмоль/мин
составила 68,9% и 52,7% соответственно (рис. 4.29). Различия статистически
значимы (р<0,05).
Показатель 5-летней ВБП у больных ПКР в зависимости от всех изучаемых
уровней активности G6PDH в лимфоцитах периферической крови до операции и
концентрации IgM в сыворотке крови после операции статистически значимых
различий не выявил (табл. 4.18).
242
Рис. 4.27. Оценка риска прогрессирования ПКР в зависимости от уровня
экспрессии TSPO в опухолевой ткани.
Рис. 4.28. Оценка риска прогрессирования ПКР в зависимости от уровня
активности LDH в лимфоцитах периферической крови до операции.
243
Рис. 4.29. Оценка риска прогрессирования ПКР в зависимости от уровня
активности NADPGDH в лимфоцитах периферической крови после операции.
Таким образом, в результате проведенного комплексного анализа с
использованием регрессии Кокса и метода Каплана-Мейера установлены уровни
иммунологических и молекулярных факторов прогноза, ассоциированные с
прогрессированием заболевания у больных ПКР: повышение уровня экспрессии
TSPO в опухолевой ткани более 50,1%, снижение уровня активности LDH в
лимфоцитах периферической крови до операции менее 42,8 мкмоль/мин,
повышение в послеоперационном периоде уровня активности NADPGDH в
лимфоцитах периферической крови более 2,8 мкмоль/мин и отсутствие после
операции КЧ к IFN-2 in vitro.
4.8.
Разработка
математических
моделей
выживаемости
без
прогрессирования у больных почечно-клеточным раком на основании
иммунологических и молекулярных факторов
Для оценки риска возникновения прогрессирования заболевания у больных
ПКР в течение 5-летнего периода наблюдения после проведенного лечения был
244
применен метод дискриминантного анализа. В анализ включены 182 единицы
наблюдения: 111 (61,0%) пациентов, у которых к окончанию 5-летнего срока
наблюдения отсутствовали признаки прогрессирования ПКР и 71 (39,0%) больной
с прогрессированием заболевания в течение анализируемого периода.
Использовался пошаговый отбор информативных признаков на обучающей
выборке с получением решающих правил в виде линейных классификационных
функций и канонических дискриминантных функций. Для классификации
использовались
до-
и
послеоперационные
иммунологические
параметры
(показатели клеточного и гуморального иммунитета, активность НАД(Ф)зависимых дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови) и показатели
экспрессии изучаемых внутриклеточных белков (TSPO, CYP450scc, PRAX-1,
ACBD3, Ki-67).
Дискриминантный анализ был применен для определения факторов
прогноза исхода заболевания во всех III группах больных ПКР.
В I группе (локализованный ПКР) в анализ включено 79 единиц
наблюдения: 75 (94,9%) пациентов без признаков прогрессирования за 5-летний
период наблюдения и 4 (5,1%) человека с признаками прогрессирования
заболевания.
При проведении процедуры дискриминантного анализа отобраны 4
предиктора прогрессирования ПКР при локализованной форме заболевания (табл.
4.22). Структурная матрица, представленная в табл. 4.22, отражает меру
корреляции дискриминантных переменных с канонической дискриминантной
функцией, на основании которой были отобраны переменные, включенные в
анализ.
Каноническая
корреляция,
описывающая
меру
связи
между
дискриминирующей функцией и группами наблюдений, составила 0,851, что
объясняет 85,4% дисперсии исходных переменных. Лямбда Уилкса при оценке
канонической дискриминантной функции составила 0,276 (р<0,001).
245
Таблица 4.22
Нормированные коэффициенты канонических дискриминантных функций
для локализованного ПКР
№
Признак
Функция
1.
Уровень активности G6PDH в
лимфоцитах крови до операции
Относительное содержание CD8+лимфоцитов в крови после операции
Уровень активности MDH в лимфоцитах
крови после операции
Уровень активности NADIDH в
лимфоцитах крови после операции
0,576
Структурная
матрица
0,231
0,411
0,196
0,646
-0,007
1,026
0,655
2.
3.
4.
Указанные
предикторы
дискриминантных
при
функций
дальнейшем
позволяют
со
построении
линейных
100%-ной
точностью
классифицировать, как случаи беспрогрессивной выживаемости у больных ПКР,
так и возникновение прогрессирования заболевания после оперативного лечения.
Однако, малое число наблюдений в группе отрицательных исходов не позволяет
выполнить критерий М-Бокса для подтверждения статистически значимых
различий матрицы ковариаций (дисперсий) в группах наблюдения. В связи с этим
данную модель нельзя считать корректной для прогнозирования исходов
заболевания при локализованных формах ПКР.
При проведении дискриминантного анализа у 70 пациентов II группы
(местнораспространенный ПКР) было отобрано шесть классификационных
признаков,
имевших
наиболее
значимую
корреляцию
с
канонической
дискриминантной функцией (табл. 4.23). Структурная матрица, представленная в
табл. 4.23, отражает меру корреляции дискриминантных переменных с
канонической дискриминантной функцией, на основании которой были отобраны
переменные, включенные в анализ.
Каноническая
корреляция,
описывающая
меру
связи
между
дискриминирующей функцией и группами наблюдений, составляет 0,926, что
объясняет 92,6% дисперсии исходных переменных. Лямбда Уилкса при оценке
246
канонической дискриминантной функции является статистически значимой и
составляет 0,143 (р<0,001).
Таблица 4.23
Нормированные коэффициенты канонических дискриминантных функций
для местнораспространенного ПКР
№
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Признак
0,682
Структурная
матрица
0,585
0,517
0,073
0,488
0,350
0,586
0,451
-0,323
-0,305
-0,337
-0,089
Функция
Уровень экспрессии TSPO в опухолевой
ткани
Относительное содержание CD19+лимфоцитов в крови до операции
Относительное содержание CD16+лимфоцитов в крови после операции
Уровень активности G3PDH в
лимфоцитах крови после операции
Уровень активности LDH в лимфоцитах
крови после операции
Уровень активности NADIDH в
лимфоцитах крови после операции
Наибольший вклад в результаты классификации из отобранных переменных
вносят показатели уровня экспрессии TSPO в опухолевой ткани, относительное
содержание CD19+-клеток в периферической крови до операции и уровень
активности
G3PDH
в
лимфоцитах
крови
после
операции
у
больных
местнораспространенным ПКР.
Для исследуемых групп были вычислены классифицирующие функции
Фишера, представляющие собой линейные комбинации дискриминантных
переменных. Матрицы ковариаций (критерий М-Бокса) в группах наблюдения
статистически значимо отличались друг от друга (р<0,001).
Коэффициенты
линейных
моделей
дискриминантной
функции,
включающих в себя классификационные признаки, представлены в табл. 4.24.
Исходя из данных табл. 4.23, линейная дискриминантная функция для
благоприятного прогноза исхода заболевания (низкий риск прогрессирования)
выглядит следующим образом:
247
D1 = -27,470+ 0,678x1 + 0,467x2 + 0,594x3 + 1,168x4+ 0,037x5 - 0,017x6.
Линейная дискриминантная функция, моделирующая неблагоприятный
прогноз исхода заболевания (высокий риск прогрессирования):
D1 = -66,819+ 1,077x1 + 0,750x2 + 0,979x3 + 2,520x4+ 0,002x5 - 0,050x6,
где Dj – линейная дискриминантная функция;
х1 – уровень экспрессии TSPO в опухолевой ткани;
х2 – относительное содержание CD19+-клеток в крови до операции;
х3 – относительное содержание CD16+-клеток в крови после операции;
х4 – уровень активности G3PDH в лимфоцитах крови после операции;
х5 – уровень активности LDH в лимфоцитах крови после операции;
х6 – уровень активности NADIDH в лимфоцитах крови после операции.
При D1 > D2 – низкий риск прогрессирования ПКР, при D1 < D2. – высокий
риск прогрессирования заболевания.
Таблица 4.24
Линейные модели дискриминантной функции для результатов 5-летней ВБП
у пациентов с местнораспространенным ПКР
№
Признак
1.
Уровень экспрессии TSPO в
опухолевой ткани
Относительное содержание
CD19+-лимфоцитов в крови
до операции
Относительное содержание
CD16+-лимфоцитов в крови
после операции
Уровень активности G3PDH
в лимфоцитах крови после
операции
Уровень активности LDH в
лимфоцитах крови после
операции
Уровень активности
NADIDH в лимфоцитах
крови после операции
(Константа)
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Исходы 5-летнего наблюдения
Без прогрессирования Прогрессирование
0,678
1,077
0,467
0,750
0,594
0,979
1,168
2,520
0,037
0,002
-0,017
-0,050
-27,470
-66,819
248
На основании полученных дискриминантных функций была произведена
итоговая
классификация
прогнозируемых
результатов
5-летнего
периода
наблюдения, результаты которой представлены в табл. 4.25.
Таблица 4.25
Результаты классификации исходов 5-летнего наблюдения у больных
местнораспространенным ПКР на основании дискриминантных функций
Предсказанная принадлежность
Исходы
Без
Прогрессирова- Итого
прогрессирования
ние
Без прогрессирования
34
2
35
n
Прогрессирование
1
24
25
Без прогрессирования
91,6
8,4
100,0
%
Прогрессирование
3,8
96,2
100,0
Чувствительность созданной дискриминантной модели выживаемости без
прогрессирования у больных местнораспространенным ПКР составила 96,2%,
специфичность - 91,6%, диагностическая точность модели – 95,7%.
При диссеминированной форме ПКР из 41 пациента, включенного в анализ,
только у 1 (2,4%) больного не было отмечено прогрессирования ПКР к окончанию
5-летнего срока наблюдения.
При проведении процедуры дискриминантного анализа были отобраны 4
предиктора прогрессирования ПКР при диссеминированной форме заболевания
(табл. 4.26).
Однако, малое число наблюдений в группе положительных исходов и
невозможность выполнить критерий М-Бокса не позволяет использовать эти
предикторы для построения корректной модели.
Таким образом, малое число наблюдений в группе отрицательных исходов у
больных локализованными формами заболевания и низкая частота ВБП у
пациентов с диссеминированными формами не позволяют построить корректные
модели для прогнозирования прогрессирования ПКР после оперативного лечения
у данных категорий пациентов. В то же время высокую специфичность – 91,6% и
чувствительность – 96,2% продемонстрировала дискриминантная модель ВБП у
249
больных местнораспространенным ПКР. Созданная модель позволяет разделить
пациентов с местнораспространенным ПКР на группы высокого и низкого риска
прогрессирования заболевания после оперативного лечения.
Таблица 4.26
Нормированные коэффициенты канонических дискриминантных функций
для диссеминированного ПКР
№
1.
2.
3.
4.
Признак
-0,546
Структурная
матрица
-0,239
0,792
0,389
-0,853
-0,188
0,742
0,540
Функция
Уровень экспрессии CYP450scc в
опухолевой ткани
Уровень активности R_LDH в
лимфоцитах крови до операции
Уровень активности G3PDH в
лимфоцитах крови после операции
Уровень активности NADPMDH в
лимфоцитах крови после операции
Как отмечалось ранее, именно у пациентов с местнораспространенным ПКР
наиболее актуально проведение своевременного и тщательного динамического
наблюдения,
поскольку
местнораспространенной
сравнения
5-летняя
показатели
формой
ВБП
при
5-летней
ВБП
у
пациентов
с
заболевания
составили
58,6±4,3%
(для
локализованном
ПКР
94,5±1,4%,
при
–
диссеминированном – 1,3±1,3%).
Существующие
в
настоящее
время
подходы
подтверждают
целесообразность дифференцированного режима динамического наблюдения у
больных ПКР. К сожалению, данных рандомизированных исследований по этому
вопросу пока нет, поэтому разработка прогностических переменных для
определения режима динамического наблюдения у больных ПКР является,
безусловно, актуальной.
Для осуществления мониторинга пациентов с ПКР на сегодняшний день
используется
алгоритм
динамического
наблюдения,
учитывающий
риск
прогрессирования заболевания и объем проведенного лечения [175].
существующем
алгоритме
динамического
наблюдения
выделена
В
группа
250
пациентов со средним профилем риска, которым в послеоперационном периоде
поочередно выполняется УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства +
рентгенография грудной клетки, либо КТ органов грудной клетки и брюшной
полости. С одной стороны, в данную группу входит значительная чать больных
местнораспространенным ПКР, с другой - выполнение КТ органов грудной
клетки и брюшной полости в данной группе осуществляется через 6 мес и 2 года
после оперативного лечения. Однако, согласно результатам нашего исследования,
большинство случаев прогрессирования заболевания возникают у больных
местнораспространенным ПКР в течение первых 2-х лет наблюдения – 96,4%
случаев.
Учитывая приведенные данные, представляется целесообразной следующая
схема динамического наблюдения у больных местнораспространенным ПКР
(приложение 4). На первом этапе у больных местнораспространенным ПКР
определяется риск прогрессирования заболевания на основании предложенной
дискриминантной модели. Далее определяется режим мониторинга. У пациентов,
отнесенных
к
группе
выполнение
УЗИ
низкого
брюшной
риска
полости
прогрессирования
и
забрюшинного
осуществляется
пространства
+
рентгенография грудной клетки 1 раз в 6 мес в течение первых 2-х лет, затем
ежегодно. У больных местнораспространенным ПКР с высоким риском
прогрессирования заболевания выполняется КТ органов грудной клетки и
брюшной полости 1 раз в 6 мес в течение первых 2-х лет, затем ежегодно до
окончания 5-летнего периода наблюдения. После 5 лет наблюдения в данной
группе необходимо ежегодно выполнять УЗИ брюшной полости, забрюшинного
пространства
и
рентгенографию
грудной
клетки.
Кратность
проведения
обследования определена в соответствии с данными заключений экспертных
комитетов [175] и с учетом побочного действия облучения, возникающего при
проведении повторных КТ исследований.
251
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В России ИП заболеваемости ПКР составляет 13,7 на 100 000 населения, СП
– 8,99 на 100 000 населения. По данному показателю ПКР входит в десятку
ведущих ЗНО и составляет 3,7% в структуре онкозаболеваемости. За последние
10 лет заболеваемость ПКР увеличилась на 39,9%, что соответствует 2 месту по
темпам прироста среди всех ЗНО. ИП смертности от ПКР в России в 2012 г.
составил 5,8 на 100 000 населения, СП - 3,43 на 100 000 населения [18,54].
Красноярский край – второй по величине субъект РФ, играющий важную
экономическую роль в жизни страны. С точки зрения медико-демографических
процессов – это регион с регрессивным типом населения и гендерной
диспропорцией (преобладание женщин на 14,5%), имеющий высокие показатели
смертности лиц трудоспособного возраста (30,6%), большинство из которых
составляют мужчины - 78,2%. ЗНО вносят весомый вклад в показатели
смертности трудоспособного населения региона, занимая 3 место в их структуре
[10].
Существенное значение в ряду причин медико-демографических и
экономических потерь для Красноярского края имеет смертность от ПКР. ИП
смертности от ПКР в регионе составил 6,86 на 100 000 населения, СП – 4,54 на
100 тыс. населения, что значительно выше среднероссийских показателей.
Учитывая
приведенные
данные
понятна
актуальность
оптимизации
организационных форм ранней диагностики заболевания, а также поиска новых
иммунологических
и
молекулярных
факторов
прогноза,
позволяющих
персонифицировать системную терапию и индивидуализировать динамическое
наблюдение у пациентов с ПКР, что что позволит не только улучшить отдаленные
результаты лечения данных пациентов, но и уменьшит медико-демографические и
экономические потери региона.
252
Для разработки путей совершенствования организационных форм ранней
диагностики ПКР в Красноярском крае проведен анализ эпидемиологических
показателей и основных управляемых факторов риска развития заболевания.
За исследуемый период с 2003 г. по 2012 г. в Красноярском крае
диагностировано 3 369 новых случаев ПКР. В 2012 г. ИП заболеваемости ПКР в
крае составил 14,0±0,7 (ДИ 95% 12,4-15,6) на 100 000 населения, что
соответствует среднероссийскому уровню. За 10-летний период он вырос на
32,0% (в 2003 г. - 10,6±0,7 (ДИ 95% 9,3-12,1) на 100 000 жителей края). Следует
отметить различия в показателях заболеваемости ПКР между жителями г.
Красноярска и районов края. Динамика ИП заболеваемости ПКР в г. Красноярске
имела полиноминальный характер с 10-летним приростом - 19,7%, а в районах
края отмечался линейный рост показателя с приростом 39,2%. Прирост СП
заболеваемости за анализируемый период был менее выражен: в г. Красноярске –
17,1%, в районах края – 21,1%, что обусловлено более молодым населением
краевого центра и постарением населения районов края [10].
Выявлены гендерные особенности заболеваемости ПКР в регионе. У
мужчин ПКР встречается в 1,5 раза чаще по ИП и в 2,0 раза - по СП, чем у
женщин. Кроме того, у мужчин ИП вырос за 10-летний период на 37,2%,
среднегодовой прирост составил 1,9%. У женщин за аналогичный период рост ИП
составил 26,1%, среднегодовой прирост – 3,7%. Особое внимание обращает на
себя резкий прирост ИП заболеваемости ПКР у женщин с 2006 по 2011 гг. –
58,9%. 10-летний прирост СП заболеваемости ПКР имел меньшую амплитуду и
составил среди мужчин - 25,2%, среди женщин – 12,5%, что, вероятно,
обусловлено более молодой структурой мужского населения Красноярского края.
Изучение динамики показателей заболеваемости ПКР в г. Красноярске
выявило единственную устойчивую тенденцию: снижение заболеваемости среди
мужчин с 2006 г. по 2011 г. Среди мужчин г. Красноярска в 2012 г. 10-летний
прирост ИП заболеваемости составил 14,2%, среднегодовой прирост − 0,9%.
Среди женского населения краевого центра аналогичные показатели составили
26,6% и 0,3%.
253
Среди мужского населения районов Красноярского края отмечался более
выраженный рост показателей заболеваемости ПКР: 10-летний прирост ИП –
49,9%, среднегодовой – 3,3%; 10-летний прирост СП – 33,8%, среднегодовой –
1,7%. Среди женского населения районов края заболеваемость ПКР выросла на
28,8% по ИП и на 10,3% по СП, среднегодовые приросты составили 5,4% и 4,1%
соответственно.
Повозрастные
показатели
заболеваемости
ПКР
у
мужчин
были
наибольшими в возрастной группе 70-74 года за период 2003-2007 гг. и в
возрастной группе 60-64 года за период 2008-2012 гг. Наибольший прирост
заболеваемости у мужчин отмечен в возрастных группах – 30-34 года – на 60,9%,
40-44 года – на 28,5%, 45-49 лет – на 20,4% и 60-64 года – на 69,7%. Наиболее
высокая заболеваемость ПКР среди женского населения края отмечена в
возрастной группе 70-74 года за оба 5-летних промежутка наблюдения. Самый
высокий прирост отмечен в возрастных группах 30-34 года – на 39,6%, 35-39 лет –
на 84,5% и 40-44 года – на 96,9%.
При оценке динамики роста заболеваемости ПКР в зависимости от
повозрастных показателей выявлено 2 неблагоприятные тенденции. Первая –
наибольший прирост заболеваемости у обоих полов в возрастной группе 60-64
года, вторая – устойчивая динамика роста заболеваемости у женщин в возрастной
группе 35-39 лет.
Повозрастные данные о распространенности ПКР среди мужского
населения г. Красноярска свидетельствуют о снижении заболеваемости на 6,8% за
период 2008-2012 гг., у женщин наиболее высокая повозрастная заболеваемость в
обоих исследуемых 5-летних периодах пришлась на возрастную группу 70-74
года. Кроме того, в 2008-2012 гг. отмечался рост заболеваемости в 4,7 раза среди
женщин г. Красноярска в возрасте 35-39 лет, что обеспечило прирост данного
показателя для обоих полов.
Среди мужского населения районов Красноярского края отмечался рост
заболеваемости ПКР на 11,9% за 2008-2012 гг. в сравнении с 2003-2007 гг.
Наибольший рост показателей отмечался в возрастных группах 30-34 года – в 4,5
254
раза и 60-64 года – в 2,1 раза. В районах края у женщин заболеваемость в 20082012 гг. выросла на 37,8%, наиболее существенным прирост показателя был в
возрастах 30-34 года – в 2,9 раза, 40-44 года – в 2,7 раза, 60-64 года – в 1,5 раза.
Среднесрочный прогноз заболеваемости ПКР рассчитан для населения г.
Красноярска, районов края и региона в целом с помощью регрессионных
уравнений. Согласно полученным данным в 2017 г. в Красноярском крае
заболеваемость ПКР может вырасти до 15,2±0,7 случаев на 100 000 населения
(R2=0,715), т.е. в 1,4 раза к показателю 2003 г. и на 8,6% по отношению к 2012 г. В
районах края прогнозируемая заболеваемость ПКР - 16,9±1,0 случаев на 100 000
населения (R2=0,802), т.е. возможен рост показателя в 1,7 раза по сравнению с
2003 г. и на 19,0% по отношению к 2012 г. В г. Красноярске не исключается
снижение заболеваемости ПКР до 11,8±1,2 случаев на 100 000 населения
(R2=0,012). Однако, коэффициент аппроксимации в последнем случае крайне
низкий, что свидетельствует о наименьшей точности прогноза в краевом центре.
Для оценки медико-демографических потерь населения Красноярского края
вследствие смертности от ПКР использован показатель DALY. Поскольку
показатель DALY свидетельствует о потерях здоровья за счет преждевременной
смертности, охарактеризована динамика, гендерные особенности и возрастной
профиль смертности от ПКР.
За период 2008-2012 гг. в Красноярском крае умерло от ПКР 762 человека
(286 женщин и 482 мужчины). Жителей г. Красноярска - 178 человек, районов
края – 590. Смертность за период 2008-2012 гг. в среднем составила 5,4±0,2 (ДИ
95% 5,6-5,8) на 100 000 населения. Смертность среди мужского населения
превышает соответствующие показатели смертности среди женщин в 1,7-2,4 раза.
Данное преобладание формируется преимущественно за счет жителей районов
края, в г. Красноярске преобладание незначительное, а в 2010 и 2011 году в
краевом центре было зафиксировано большее количество смертей среди женского
населения.
Среди мужского населения края отмечается устойчивая линейная тенденция
к снижению смертности от ПКР: за 5 лет наблюдения ИП снизился на 24,6%,
255
среднегодовой темп убыли составил - 6,3%. Смертность от ПКР среди женского
населения края характеризуется чередованием снижения и увеличения уровней
ИП в отдельные годы, среднегодовой темп убыли составил - 2,9%. Для обоих
полов за 5 лет наблюдения ИП смертности от ПКР снизился на 14,7%,
среднегодовой темп убыли - 5,0%. Сходную динамику демонстрирует СП
смертности от ПКР.
Отмечается существенная разница в преобладании показателей смертности
от ПКР населения районов Красноярского края по сравнению с г. Красноярском.
Так, в краевом центре в 2008 г. уровень смертности превышал показатели в
районах края в 1,1 раза, в 2010 г. – в 1,6 раза, в 2012 г. – в 2,4 раза. Причем, если в
крае уровень смертности от ПКР практически не изменился, то в г. Красноярске
среднегодовой темп снижения смертности составил 21,3%, что свидетельствует о
низком
уровне
ранней
диагностики
и
недостаточном
объеме
лечебно-
диагностических мероприятий, проводимых в районах края при данном
заболевании.
Аналогичная тенденция отмечена и при сравнении смертности между
городом и районами края по полу. В среднем, среди мужского населения районов
края смертность за период наблюдения была выше по ИП - в 2,3 раза, по СП – в
2,0 раза по сравнению с мужчинами г. Красноярска. Среди женщин различия
были менее выражены – в среднем в 1,5 раза по ИП и в 1,3 раза по СП. Также
следует отметить, что наблюдается рост смертности от ПКР среди женщин,
проживающих в районах Красноярского края.
Повозрастные показатели смертности от ПКР были максимальны в старших
возрастных группах (75-79 и 80-84 года), причем выявлено преобладание
показателей среди мужского населения практически в каждой возрастной группе.
За период с 2008 г. по 2012 г. из-за смертности населения Красноярского
края от ПКР было потеряно в абсолютных числах 8136 единиц DALY (лет
здоровой жизни), из которых на долю потерь среди мужского населения
приходится 63,1% (5132 DALY) и 36,9% (3004 DALY) – среди женщин. Средние
потери на 100 000 населения своего пола среди мужчин за период наблюдения
256
составили 76,7 единиц DALY и в 1,9 раз превысили потери среди женщин.
Наибольшие абсолютные и относительные потери DALY среди мужчин пришлись
на возрастную группу 55-59 лет. При этом на трудоспособные возраста от 40 до
59 лет приходится более половины – 55,7% потерь. Среди женского населения
Красноярского края максимальная доля абсолютных потерь DALY пришлась на
возрастную группу 60-64 года. При этом среди женщин на возраста старше 60 лет
приходится 61,2% всех потерь.
В г. Красноярске в 2008 -2012 гг. из-за смертности населения Красноярского
края от ПКР было потеряно 1799 единиц DALY: 55,8 % (1004 DALY) – среди
мужчин и 44,2 % (795 DALY) – среди женщин. Среди мужского населения
наибольшие абсолютные потери DALY пришлись на возрастную группу 55-59 лет,
у женщин – на возрастные группы 60-64 и 65-69 лет. В целом, среди мужчин на
возраста младше 60 лет в городе Красноярске в 2010-2012 гг. пришлось 59,8%
потерь DALY, среди женщин – 34,1%. Средние относительные потери DALY среди
мужчин в г. Красноярске превысили аналогичные потери среди женщин в 1,5
раза.
За изучаемый период в районах Красноярского края суммарные потери
DALY составили 6244 единиц, из которых на долю мужского населения пришлось
65,2% (4068 DALY), на долю женщин – 34,8% (2176 DALY). Среди мужского
населения, как и краевом центре, наибольшие абсолютные потери DALY
пришлись на возрастную группу 55-59 лет, у женщин – на возрастную группу 6064 года. Случаи смерти среди мужчины в возрастах младше 60 лет в районах
Красноярского края обеспечили 59,3% потерь DALY, среди женщин - 40,3%.
Средние относительные потери DALY среди мужчин в районах края существенно
превысили аналогичные потери среди женщин, по сравнению с г. Красноярском в 2,1 раза.
ИП смертности по сравнению с показателем DALY дает более высокие
результаты в старших возрастных группах и более низкие – в средних и молодых
возрастах. Для мужской популяции Красноярского края критическим возрастом
для смертности населения от ПКР является возрастная группа 55-59 лет. У
257
женщин максимум потерь DALY приходится на возрастную группу 60-64 года, а
пики смертности смещены в сторону преклонных возрастов: 70-74 и 75-79 лет.
Среди мужского населения края отмечается линейная тенденция к
снижению потерь DALY то ПКР за исследуемый период. За 5 лет наблюдения ИП
снизился на 23,5%, среднегодовой темп убыли - 4,9%. Среди женщин
Красноярского края за 5-летний период наблюдения ИП потерь по отношению к
2008 г. вырос на 49,9%. Среднегодовой темп прироста составил 5,1%. Обращает
на себя внимание, что за весь анализируемый период ИП потерь DALY среди
мужского населения Красноярского края превышал аналогичный показатель
среди женщин в 1,4 – 2,7 раза.
На протяжении всего периода наблюдения отмечалось существенное
преобладание ИП потерь DALY в районах края по сравнению с г. Красноярском.
Разница в уровне показателя DALY среди женщин между краевым центром и
районами края была максимальной в 2012 г. - 2,3 раза, минимальной в 2008 г.,
когда потери в г. Красноярске несколько превысили краевой показатель. Среди
мужского населения отмечается еще более выраженное преобладание ИП потерь
DALY в районах края. Так, в 2011 г. разница в уровне потерь DALY среди мужчин
в районах края и г. Красноярске составила 4,7 раза.
ИП потерь DALY на 100 000 населения среди женщин за 5 лет снизился в г.
Красноярске на 23,6% (среднегодовой темп убыли – 6,3%). В крае, напротив,
потери DALY, обусловленные смертностью от ПКР в 2012 г., по отношению к
2008 г., выросли на 93,3% (среднегодовой темп прироста - 9,3%). Среди мужчин
показатель потерь DALY демонстрировал тенденцию к снижению как в г.
Красноярске, так в крае. Наиболее серьезное снижение потерь DALY за 5 лет
произошло в г. Красноярске - на 51,0% (среднегодовой темп убыли - 23,3%). В
крае показатель снизился на 12,3%.
Принимая во внимание, что единица DALY соответствует одному
потерянному году здоровой жизни можно приблизительно оценить потери ВРП
Красноярского края от утраченных лет здоровой жизни, обусловленных
смертностью от ПКР. Наибольший экономический ущерб от потерянных лет
258
жизни населения, вследствие смертности от ПКР имел место в 2011 г. и составил
536,2 млн. рублей. Суммарные потери ВРП за период наблюдения можно
приблизительно оценить в 2,0 млрд. руб.
Таким образом, за 2003-2012 гг. показатель заболеваемости ПКР в регионе
увеличился на 17,7%, причем наибольший прирост заболеваемости отмечался
среди населения районов края - 21,2%. При сохранении сложившихся тенденций к
2017 г. прогнозируется рост показателей заболеваемости ПКР у населения
Красноярского края в 1,4 раза, в районах края - в 1,7 раза. За 2008-2012 гг. из-за
смертности населения региона от ПКР было потеряно в абсолютных числах 8136
единиц DALY (лет здоровой жизни). Наибольшие абсолютные потери DALY у
мужчин приходятся на возрастную группу – 55-59 лет, у женщин – на группу 6064 года. Смертность от ПКР имеет существенное значение, как причина
экономических потерь для Красноярского края, о чем свидетельствуют потери
ВРП региона за анализируемый период, оцениваемые в 2 млрд. руб.
Среди управляемых факторов риска развития ПКР с точки зрения
доказательной медицины (уровень доказательности - 2а) установлена значимость
только трех: курения, ожирения и артериальной гипертензии [175]. Данные
факторы были изучены у 500 больных ПКР, наблюдавшихся в КККОД с 2002 по
2009 гг. в возрасте 30-64 года. В качестве группы контроля включены в
исследование 858 жителей края с аналогичными половозрастными показателями,
у которых КГБУЗ «Красноярский краевой Центр профилактики» в 2011 г.
проводил изучение основных поведенческих факторов риска развития основных
хронических неинфекционных заболеваний.
Среди больных ПКР курящие пациенты составили 49,0±2,2%, из них
мужчин 73,8±2,0%, женщин – 15,9±1,6%. В группе контроля курят 33,2±1,6%
человек, из них мужчин – 49,2±1,7%, женщин – 17,7±1,3%. Полученные данные
свидетельствуют о статистически значимом (p<0,05) преобладании числа
курящих
лиц
среди
больных
ПКР.
Данное
преобладание
формируется
преимущественно за счет курящих мужчин (показатель курения в 1,5 раза выше,
чем в контрольной). В отношении лиц женского пола, значимых различий в
259
частоте курения в исследуемых группах не выявлено. У большинства курящих
больных ПКР стаж курения составил 20-29 лет. 64,1±2,1% курящих больных ПКР
употребляли сигареты промышленного производства, мужчины преимущественно
10-20 сигарет в день, женщины – до 10. Оценка шансов развития ПКР показала
увеличения риска развития заболевания у курящих мужчин нашего региона в
возрасте 45-49 в 5,3 раза, в 50-54 года – в 3,2 раза, в 55-59 лет – в 2,6 раза, в 60-64
года – в 3,1 раза по сравнению с некурящими жителями края.
31,6±2,1% пациентов с ПКР имеют ожирение, из них женщин – 65,2±3,3%,
мужчин – 34,8±2,8%. В контрольной группе доля лиц с ожирением - 20,0±1,4%
(женщин – 66,3±2,3%, мужчин – 33,7±2,3%). Кроме того, установлено
преобладание мужчин с нормальной массой тела и снижение лиц с избыточной
массой тела среди больных ПКР в возрасте 35-39, 40-44 и 50-54 года. У женщин с
ПКР отмечается преобладание лиц с ожирением в возрасте 40-44 и 60-64 года по
сравнению с жительницами края, что статистически значимо повышает риск
развития заболевания в 6,3 и 2,2 раза соответственно для женщин с ожирением в
данных возрастных группах.
Распространенность артериальной
гипертензии
среди больных
ПКР
составляет 70,2±2,0%, что в 1,6 раза выше, чем у населения края. У мужчин
данный показатель практически на 10% ниже, чем у женщин. Возрастной пик АГ
приходится у лиц обоих полов на возраст 60-64 года. При сопоставлении данных
о частоте АГ в анализируемых группах выявлено статистически значимое
преобладание повышенных цифр АД у мужчин и женщин с ПКР в возрастных
подгруппах 35-39, 40-44, 45-49 лет по сравнению с жителями края. Однако
повышение риска развития ПКР в 2,4 раза статистически подтверждено только
для мужчин с АГ в возрасте 40-45 лет.
Таким образом, при анализе основных управляемых факторов риска у
больных ПКР установлено, что для мужчин более значимы такие факторы риска
как курение и артериальная гипертензия (повышают риск развития ПКР в 2,9 и 3,3
раза соответственно), а для женщин – ожирение и артериальная гипертензия (в 2,6
260
и 3,2 раза соответственно). Сочетаются все три фактора риска у 13,6±2,0%
мужчин и у 8,4±1,9% женщин с ПКР.
За 2003-2012 гг. в Красноярском крае на диспансерный учет взято 3 369
больных с впервые в жизни установленным диагнозом ПКР, из них мужчин –
1 877 (55,7%), женщин – 1 492 (44,3%). Удельный вес ПКР составил 3,6% от
общего числа ЗНО, выявленных за указанный период в крае. В 2012 г. на
диспансерном учете в КККОД состояло 2 309 больных ПКР, что составляет 4,7%
от наблюдаемого контингента пациентов с ЗНО (49 488 больных). Наибольшие
показатели заболеваемости ПКР наблюдались в городах и районах центральной и
южной группы.
Удельный вес пациентов с морфологически подтвержденным ПКР в
Красноярском крае за период 2003-2012 гг. составил 85,5%. В 2012 г. доля
морфологически верифицированного ПКР - 86,4% (в РФ – 76,5%), что на 12,4%
выше, чем в 2003 г.
В Красноярском крае за 10 лет показатель диагностики ПКР на I-II стадии
заболевания значительно вырос: с 17,4% до 48,0%, хотя остается ниже
показателей в РФ – 55,8% и СФО – 53,0. Наиболее высокие показатели ранней
диагностики ПКР отмечались в районах Центральной, Норильской группы и
Таймырском муниципальном районе.
Доля больных с диссеминированными формами ПКР (IV стадия) за период
2003-2012 гг. составила 17,6%. В 2012 г. в Красноярске больных с IV стадией ПКР
диагностировано 14,3%, в сельских районах – 24,2%, в целом по краю – 20,6% (в
РФ – 21,5%, в СФО – 20,9%). Наиболее высокие показатели запущенности
выявлены в следующих районах: Тасеевский – 50%, Уярский – 43,7%,
Партизанский – 38,1%, Краснотуранский – 37,2%, Балахтинский – 36,2%,
Дзержинский – 36,0%.
За анализируемый период в крае удельный вес больных с неустановленной
стадией ПКР снизился с 20,1% до 4,6% (в РФ – 2,6%, в СФО – 4,6%).
За 10 лет активно выявлен 261 больной ПКР, что составляет 7,8%
(колебания по годам от 5,4 до 10,2%). В 2012 г. удельный вес случаев активного
261
выявления ПКР составил 7,5% (РФ – 11,1%; СФО – 9,8%). Наиболее высокие
показатели отмечались в г. Норильске (14,1%), Туруханском районе (22,9%),
Таймырском муниципальном районе (16,3%), г. Дивногорске (27,6%), г.
Сосновоборске (19,8%), г. Ачинске (15,8%), Назаровском районе (19,8%). Ни
одного случая ПКР не было диагностировано за 10 лет активно в 24 (54,5%)
районах края.
За
анализируемый
период
одногодичная
летальность
при
ПКР
в
Красноярском крае уменьшилась с 32,6% до 16,5% (РФ – 18,3%, СФО – 20,3%).
Среди жителей г. Красноярска доля умерших в течение одного года после
постановки диагноза ПКР составила 6,6%, у сельского населения средний
показатель – 20,7%.
Летальность больных от ПКР в регионе снизилась с 13,2% в 2003 г. до 4,9%
в 2012г. (РФ – 5,5%, СФО – 6,3%). Наиболее низкие показатели летальности в г.
Красноярске – 2,4%, г. Дивногорске – 2,7%, г. Минусинске – 4,2%, г. Назарово –
4,2%. Среди районов края показатели выше, наиболее высокая летальность от
ПКР отмечалась в Каратузском (23,8%), Краснотуранском (18,2%), СевероЕнисейском (33,3%), Манском (33,3%) районах.
За 2003-2012 гг. количество лиц с ПКР, находящихся на учете 5 лет и более
увеличилось с 39,6% в 2003 г. до 48,4% в 2012 г. (в РФ – 51,0%, в СФО – 49,8%).
В г. Красноярске данный показатель увеличился с 43,1% до 50,5%, в сельских
районах края с 36,5% до 47,3%.
В Красноярском крае за анализируемый период. величина индекса
накопления контингентов больных ПКР колебалась от 4,1 до 6,5. В 2012 г. данный
показатель в Красноярском крае составил 6,3, в СФО – 6,2, в РФ – 6,7 (в 2011г.
край – 6,5, СФО – 5,8, РФ – 6,2). Наиболее высокие показатели индекса
накопления отмечались в г. Сосновоборске (9,2), г. Бородино (7,2), а также
Ужурском (9,6), Березовском (7,4), Новоселовском (7,2) и Большемуртинском
(7,1) районах.
Таким образом, анализ основных показателей онкологической помощи
больным ПКР в Красноярском крае выявил на фоне высоких показателей
262
смертности низкие показатели активного выявления и ранней диагностики
заболевания, наиболее выраженные в районах края. Полученные данные
свидетельствует о необходимости оптимизации организационных форм ранней
диагностики ПКР.
Разработан новый подход совершенствования ранней диагностики ПКР,
заключающийся в ультразвуковом обследовании лиц, относящихся к группе
повышенного
риска,
сформированной
с
учетом
онкоэпидемиологических
показателей и основных управляемых факторов риска развития заболевания.
На первом этапе формирования группы повышенного риска развития ПКР
выделены территории края, на которых регистрируются наибольшие показатели
заболеваемости и смертности, а также прогнозируется их рост. В соответствии с
данными нашего эпидемиологического исследования - это районы Красноярского
края, население которых составляет 1 848 393 человека.
На втором этапе, на основании результатов анализа DALY и повозрастных
пиков заболеваемости ПКР сформированы половозрастные группы, в которых
наиболее целесообразно проводить активное выявление заболевания: мужчины в
возрасте 55-59 лет и женщины 60-64 года. Согласно данным Территориального
органа государственной статистики по Красноярскому краю, в районах края
проживает 64 920 мужчин в возрасте 55-59 лет и 56 403 женщины в возрасте 6064 года.
На третьем этапе в указанных половозрастных группах выделен контингент
лиц, имеющих факторы, значимо повышающие риск развития ПКР. Согласно
данным КГБУЗ «Красноярский краевой Центр профилактики» у мужчин
сочетание курения и АГ встречается в 27,98% случаев, у женщин сочетание
ожирения и АГ - в 27,07%.
Таким образом, группа риска по развитию ПКР в районах Красноярского
края составляет (64 920 мужчин × 27,98%) + (56 403 женщин × 27,07%) = 33 433
человека (1,17% населения Красноярского края или 1,81% населения районов
края).
263
Наиболее доступным и экономически обоснованным методом раннего
выявления бессимптомного ПКР является УЗИ почек. Средняя себестоимость
процедуры УЗИ почек по районам края составляет 185,5 руб., соответственно
затраты на обследование сформированной группы риска развития ПКР с
помощью УЗИ в районах края составят 33 433 чел. × 185,5 руб. = 6 201 821,5 руб.
При выявлении на УЗИ почек кистозных, солидных и солидно-кистозных
новообразований пациенты направляются на консультацию к районному
онкологу, который придерживается следующей тактики. При наличии простых
кист почек до 5 см, без нарушения уродинамики, проводится динамическое
наблюдение с ультразвуковым контролем 1 раз в 6 мес. При наличии простых
кист почек размером более 5 см или при нарушении ими уродинамики пациенты
направляются к урологу. В случае наличия сложных кист или присутствия в
новообразованиях солидного компонента больные направляются к онкоурологу
КККОД (приложение 2).
Оценка промежуточных
результатов реализации программы
ранней
диагностики ПКР должна проводиться через 3 года. Критериями эффективности
предлагаемой программы являются снижение смертности от ПКР, увеличение
частоты ранних форм (I-II стадии) заболевания, повышение показателей
активного выявления и выживаемости.
Необходимо отметить, что в районах Красноярского края по состоянию на
2010 г. имелись определенные ресурсные и организационные трудности
реализации данной программы. Во-первых, в ряде районов края выявлена
недостаточная компетентность районных онкологов и участковых терапевтов в
вопросах ранней диагностики ЗНО. Во-вторых, отсутствовала мотивация
медицинских работников для проведения мероприятий по ранней диагностике
ЗНО. В-третьих, выявлены объективные трудности организации обследования
неорганизованного населения. В-четвертых, в ряде административных территорий
края не было аппаратов ультразвуковой диагностики, либо нагрузка на
существующие ресурсы превышала допустимые нормативы.
264
За период 2010-2012 гг. ситуация изменилась коренным образом. В рамках
«Концепции развития онкологической службы Красноярского края на 2011-2020
гг.» разработан комплекс мероприятий по совершенствованию оказания
онкологической помощи при ряде ЗНО с указанием сроков исполнения,
ответственных лиц, объемов и источников финансирования; назначены кураторы
административных территорий края (из числа врачей КККОД); начата активная
работа междисциплинарных выездных врачебных бригад КККОД.
Кафедрой онкологии и лучевой терапии КрасГМУ за указанный период
проведено для участковых терапевтов и районных онкологов г. Красноярска и
края 15 циклов повышения квалификации «Принципы ранней диагностики
злокачественных новообразований» с включением вопросов ранней диагностики
ПКР и алгоритма действий в случае обнаружения при УЗИ новообразований в
почках.
Наиболее сложная проблема организации обследования организованного и
неорганизованного населения края была решена за счет внедрения с 2013 г. на
территории РФ диспансеризации и профилактических медицинских осмотров
взрослого
населения.
Процедура
диспансеризации
и
медицинских
профилактических осмотров населения предусматривает во всех случаях
проведение анкетирования на выявление факторов риска развития ряда
заболеваний (в т.ч. курения), выполнение антропометрии и измерение АД.
Профилактический
медицинский
осмотр
проводится
1
раз
в
2
года,
диспансеризация – 1 раз в 3 года. Соответственно, все данные, необходимые для
формирования групп повышенного риска развития ПКР, могут быть получены
при проведении диспансеризации и медицинских профилактических осмотров
населения. В случае отнесения пациента к группе повышенного риска развития
ПКР медицинскому работнику необходимо выдать ему направление на УЗИ
почек. При обнаружении на УЗИ почек любого новообразования, пациент
направляется к районному онкологу, который принимает решение о дальнейшей
тактике ведения с учетом описанного ранее алгоритма.
265
Проблема мотивации медицинских работников, выявивших ПКР на ранних
стадиях заболевания, решена за счет дополнительных стимулирующих выплат из
средств ТФОМС края, в соответствии с порядком, утвержденным Министерством
здравоохранения Красноярского края.
Аппараты ультразвуковой диагностики в рамках Национального проекта
«Здоровье» и последующей программы модернизации здравоохранения к концу
2012 г. были поставлены в необходимом количестве в ЛПУ большинства
административных районов края, в связи с чем предлагаемая программа ранней
диагностики ПКР не предусматривает дополнительных затрат на приобретение
оборудования.
Необходимо отметить, что первоначально предлагаемая программа ранней
диагностики ПКР реализовывалась в пилотном варианте только в краевом центре,
поскольку в районах Красноярского края по состоянию на 2010 г. имелись
определенные ресурсные и организационные трудности. Предварительные итоги
реализации данного проекта в 2010-2012 гг. в г. Красноярске показали увеличение
случаев раннего выявления ПКР на I-II стадиях заболевания в 2,2 раза.
Внедрение диспансеризации и профилактических осмотров населения, а
также
организационные
мероприятия,
проведенные
в
2010-2012
гг.
в
Красноярском крае, позволили решить большинство организационных и
ресурсных проблем, связанных с внедрением в клиническую практику программы
ранней диагностики ПКР в районах края. Приведенные данные, а также наличие
критериев промежуточной эффективности предлагаемой программы в г.
Красноярске позволяет рекомендовать ее активное внедрение в районах края.
В клинический раздел исследования включены 447 больных ПКР,
получавших лечение в КККОД в 2002 – 2009 гг. Средний возраст наблюдаемых
пациентов составил 56,96±0,51 лет, среди них мужчин – 258 (57,7%), женщин –
189 (42,3%). Жителей города – 304 (68,0%), села – 143 (32,0%).
Из сопутствующей патологии у наблюдаемых больных ПКР наиболее часто
встречались заболевания сердечно-сосудистой системы – 81,4%, дыхательных
путей – 40,9% и желудочно-кишечного тракта – 37,4%.
266
Бессимптомное течение ПКР отмечалось у 34,5% пациентов. Клинические
проявления
заболевания
распределились
следующим
образом:
ренальные
симптомы – у 9,8%, экстраренальные – у 58,4%. При оценке физикальных данных
отклонения (болезненность в подреберье, положительный симптом XII ребра,
пальпируемая опухоль и др.) выявлены у 20,4% больных ПКР.
Правосторонняя локализация опухолевого процесса диагностирована у 225
(50,3%) больных, левосторонняя – у 222 (49,7%). Локализация опухоли в верхнем
сегменте почки обнаружена у 180 (40,3%) пациентов, в среднем – у 121 (27,1%), в
нижнем – у 132 (29,5%), мультицентричное поражение – у 14 (3,1%).
Всем 447 больным ПКР выполнено оперативное лечение: радикальная
нефрэктомия
–
339
(75,8%),
расширенная
нефрэктомия
–
18
(4,0%),
циторедуктивная нефрэктомия – 70 (15,7%), органосохраняющие операции – 20
(4,5%).
По результатам морфологического исследования операционного материала
и клиническим данным больные распределились по стадиям опухолевого
процесса следующим образом: I стадия – 175 (39,2%), II стадия – 61 (13,6%), III
стадия – 104 (23,3%), IV стадия – 107 (23,9%). У большинства пациентов размеры
опухоли составляли от 7,1 до 10,0 см. 276 (61,7%) больных ПКР имели
светлоклеточный гистологический вариант опухоли, 40 (8,9%) – хромофобный, 33
(7,4%) – папиллярный, 80 (17,9%) – смешанный, 18 (4,0%) - саркомоподобный.
Гистологические опухолевые некрозы отмечались в 229 (51,2%) случаях ПКР:
мелкоочаговые – 156 (34,9%), обширные – 73 (16,3%). Инвазия опухоли почки в
окружающие ткани выявлена у 175 (39,1%) пациентов, в ЧЛС - у 30 (6,7%).
Микроваскулярная ангиолимфатическая инвазия отмечалась у 208 (46,5%)
больных ПКР. При оценке СГЗ по S.A. Fuhrman у наблюдаемых больных ПКР
получены следующие результаты: I степень встречалась у 124 (27,7%) больных, II
– у 144 (32,2%), III – у 109 (24,4%), IV – у 71 (15,7%). Инфильтрация стромы
опухоли ИКК выявлена у 326 (73,0%) больных ПКР: скудная - в 116 (26,0%),
умеренная – в 126 (28,2%), выраженная – в 84 (18,8%) случаях.
267
В зависимости от распространенности опухолевого процесса больные ПКР,
включенные в исследование, были разделены на три группы. Первую группу
составили 236 (52,8%) больных ПКР с локализованными формами, вторую – 133
(29,8%) пациента с местнораспространенными, третью - 78 (17,4%) больных с
диссеминированным формами заболевания.
Больные ПКР I и II групп получали только оперативное лечение, в III
группе пациентам проводилось комбинированное лечение, включающее помимо
хирургического
вмешательства
адъювантную
иммунотерапию
IFN-α2.
В
зависимости от режима проведения адъювантной иммунотерапии больные III
группы были разделены на две подгруппы – IIIA и IIIБ. IIIА подгруппа - 48
(61,5%) больных диссеминированным ПКР, получавших лечение с учетом КЧ к
IFN-α2 in vitro [41]. IIIБ подгруппа - 30 (38,5%) больных диссеминированными
формами заболевания, не имеющих КЧ к IFN-α2 in vitro и получавших
адъювантную иммунотерапию по стандартной схеме: 3 млн. МЕ IFN-α2
внутримышечно, ежедневно [46]. При обоих режимах интерферонотерапии
количество инъекций на цикл составляло 12, перерыв между циклами - 3 недели.
Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания. Сравниваемые IIIА и
IIIБ подгруппы были сопоставимы по половозрастным показателям, характеру
оперативного
вмешательства
и
основным
клинико-морфологическим
характеристикам.
Показатели ВБП и ОВ к исходу 5-летнего периода наблюдения у всех 447
пациентов, включенных в исследование, составили 68,0±2,2% и 68,5±2,2%
соответственно. 5-летняя ВБП у больных ПКР I группы составила 94,5±1,5%, II
группы – 58,6±4,3%, III и IV групп – 1,3±1,3%. 5-летняя ОВ в I группе составила
95,3±1,4%, во II группе – 60,2±4,2%, в III и IV группах - 3,8±2,2%.
I группа больных ПКР характеризовалась высокими показателями 5-летней
ВБП и ОВ, что сопоставимо с данными литературы [252]. В связи с этим
результаты хирургического лечения ПКР в данной группе можно признать вполне
удовлетворительными.
268
Во II группе показатели 5-летней ВБП и ОВ значительно ниже (р<0,001),
чем в I группе больных ПКР, однако стандарт лечения тот же - хирургическое
вмешательство. К сожалению, ПКР является химио- и радиорезистентной
опухолью, поэтому все надежды исследователей на повышение эффективности
лечения данной категории были связаны с адъювантной иммунотерапией. Однако,
рандомизированные исследования показали, что проведение адъювантной
терапии цитокинами после радикального хирургического лечения у больных
неметастатическим ПКР не способствует улучшению выживаемости данных
пациентов [166], а специфическая иммунотерапия может быть использована у
ограниченного числа больных и требует проведения дальнейших исследований
[72]. С учетом приведенных данных, Европейская ассоциация урологов не
рекомендует
проведение
адъювантной
терапии
после
радикального
хирургического лечения у пациентов с неметастстическим ПКР вне рамок
клинических исследований (степень рекомендации – А) [175]. Предложено
несколько путей улучшения результатов лечения у пациентов данной группы.
Первый – увеличение количества больных ПКР с I-II стадией заболевания за счет
оптимизации организационных форм ранней диагностики ПКР, чему посвящен
эпидемиологический
раздел
настоящей
работы.
Второй
улучшение
-
стадирования заболевания на основании более широкого использования ПЭТ и
ПЭТ/КТ методов диагностики и разработки новых молекулярных мишеней для
биоимиджинга опухолей. Третий путь – индивидуализация на основании
факторов
прогноза
системы
местнораспространенными
динамического
формами
ПКР
для
ОВ
у
наблюдения
более
раннего
у
больных
выявления
метастазов и рецидива заболевания.
Показатели
5-летней
ВБП
и
больных
диссеминированным
ПКРсоставили 1,3±1,3% и 3,8±2,2%. Комбинированное лечение у данных
пациентов включало выполнение циторедуктивной нефрэктомии с последующей
адъювантной иммунотерапией. На сегодняшний день известно, что возможности
хирургического метода на этапе диссеминации опухолевого процесса крайне
ограничены, а эффективность единственного, доступного для большинства
269
больных ПКР метода системного лечения – неспецифической иммунотерапии
цитокинами, колеблется от 6 до 25% [35,175,198]. Данный факт обуславливает
актуальность поиска новых видов системной терапии, либо повышения
эффективности существующих иммунотерапевтических подходов у больных
диссеминированным ПКР.
В
нашей
клинике
разработана
методика
проведения
адъювантной
иммунотерапии с учетом КЧ к IFN-2 in vitro у больных диссеминированным
ПКР.
Проведена
оценка
непосредственных
и
отдаленных
результатов
комбинированного лечения у больных диссеминированным ПКР, получавших
адъювантную иммунотерапию в оптимизированном и стандартном режимах.
Частота объективных ответов (полный + частичный ответ) в IIIА подгруппе
(больные диссеминированным ПКР, получавшие адъювантную иммунотерапию с
учетом КЧ к IFN-2 in vitro) составила 12,5±4,8%, в IIIБ подгруппе (больные
диссеминированным ПКР без КЧ к IFN-2 in vitro, получавшие адъювантную
иммунотерапию в стандартном режиме) – 3,33±3,3% (0,1<р<0,05). Частота
стабилизации ПКР в IIIА подгруппе отмечалась в 79,2±5,9% случаев в IIIБ
подгруппе – в 63,3±8,8% (0,1<р<0,05). Соответственно контроль над опухолью
(объективные ответы + стабилизация) чаще отмечался в IIIА подгруппе 91,7±4,0%, чем в IIIБ - 66,7±8,6% (р<0,05).
Гриппоподобный синдром с фебрильной температурой и лейкопения при
проведении первых трех циклов лечения в 1,2-1,4 раза реже отмечались в
подгруппе больных
диссеминированным ПКР,
получавших
адъювантную
иммунотерапию с учетом клеточной чувствительности к IFN-2 in vitro в
сравнении с подгруппой пациентов, получавших лечение по стандартной схеме
(р<0,05). Частота других проявлений гематологической и негематологической
токсичности адъювантной иммунотерапии была сопоставима в сравниваемых
подгруппах.
В большинстве случаев у больных ПКР IIIА и IIIБ подгрупп при проведении
адъювантной иммунотерапии отмечались проявления токсичности I-II степени,
которые не требовали корригирующей терапии и купировалась самостоятельно в
270
течении нескольких суток при прекращении введения препарата. У 2 (6,67%)
пациентов
IIIБ подгруппы отмечалась стойкая
лейкопения
III степени,
потребовавшая изменения схемы лечения (прекращения проводимого цикла и
увеличения времени до следующего курса иммунотерапии). Проявлений
токсичности IV степени на введение IFN-α2 в наблюдаемых группах больных
диссеминированным ПКР не выявлено.
Анализ отдаленных результатов лечения у больных ПКР IIIА и IIIБ
подгрупп показал отсутствие статистически значимых различий в показателях 5летней ВБП и ОВ. Более интересные результаты получены при оценке медианы
времени
до
прогрессирования
диссеминированным
ПКР.
В
и
медианы
ОВ
в
подгруппе
IIIА
подгруппах
медиана
больных
времени
до
прогрессирования составила 7,0±0,85 мес, в IIIБ – 4,0±0,26 мес, медиана ОВ 18,0±1,0 мес и 13,0±0,68 мес, соответственно. Различия были статистически
значимы (р<0,001).
Учитывая полученные данные, на основании определения КЧ к IFN-2 in
vitro в послеоперационном периоде у пациентов с метастатическим ПКР,
представляется возможным оптимизация лечебной тактики у данной категории
больных
(приложение
3).
Ключевым
моментом
в
предлагаемой
схеме
оптимизации адъювантной системной терапии у больных диссеминированным
ПКР является выделение группы пациентов с благоприятным и промежуточным
прогнозом, имеющих КЧ к IFN-2 in vitro в послеоперационном периоде. Этим
пациентам
рекомендовано
проведение
в
первой
линии
адъювантной
иммунотерапии IFN-2, что обосновано полученными нами данными. При
отсутствии КЧ к IFN-2 in vitro в послеоперационном периоде пациентам с
диссеминированным ПКР рекомендуется назначение таргетных препаратов, либо
участие в клинических исследованиях.
Учитывая высокую биологическую агрессивность и непредсказуемость
клинического течения ПКР, представляет интерес поиск новых дополнительных
информативных
факторов
прогноза,
связанных
с
основными
клинико-
морфологическими параметрами и исходом заболевания. В связи с этим, особую
271
значимость
приобретает
изучение
иммунологических
и
молекулярных
показателей, играющих важную роль в патогенезе многих ЗНО, но недостаточно
изученных при ПКР.
Иммунологические исследования проведены у 306 (68,5%) наблюдаемых
больных ПКР до операции и через 2 недели после хирургического вмешательства.
В качестве группы контроля обследованы здоровые доноры аналогичного
возраста (n=44). Исследованы показатели клеточного и гуморального иммунитета,
уровни активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови и КЧ к
IFN-2 in vitro.
Иммунологические нарушения у наблюдаемых больных ПКР до операции
характеризовались снижением абсолютного (1,35×109/л) и относительного
(25,5%) количества лимфоцитов в сравнении с показателями здоровых доноров
(1,42×109/л и 32,5% соответственно). Кроме того, снижено абсолютное
(0,24×109/л) и процентное (21,0%) содержание СD19+-клеток, а также повышено
процентное (21,0%) содержание СD8+- клеток в сравнении с параметрами
контрольной группы (0,46×109/л, 26,0%% и 25,5% соответственно) После
операции у больных ПКР сохраняется пониженное количество СD19+лимфоцитов (0,21×109/л), снижено абсолютное количество СD3+- (0,51×109/л),
СD4+- (0,30×109/л), СD16+- (0,27×109/л), HLA-DR+- клеток (0,38×109/л) в крови по
сравнению с контрольными величинами (0,66×109/л; 0,41×109/л; 0,37×109/л и
0,52×109/л соответственно). В сравнении с периодом до операции у больных ПКР
отмечается снижение в 1,3 раза абсолютного и в 1,7 раза относительного
содержания лимфоцитов и в 1,3 и 1,6 раза абсолютного числа СD3+- и СD8+клеток.
Выявленная
динамика
иммунологических
изменений
в
послеоперационном периоде вероятнее всего обусловлена удалением первичного
опухолевого очага. Важно подчеркнуть, что восстановления иммунологических
показателей в послеоперационном периоде до значений контрольной группы не
происходит.
Нами изучены особенности активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ
лимфоцитов крови больных ПКР до и после хирургического лечения. Как до, так
272
и после операции наблюдается увеличение уровня активности G3PDH (1,00 и 1,01
мкмоль/мин), аэробной реакции LDH (32,38 и 20,74 мкмоль/мин), MDH (69,39 и
77,80 мкмоль/мин) и обратной реакции NADGDH (9,92 и 21,09 мкмоль/мин) по
сравнению с соответствующими показателями контрольной группы (0,00
мкмоль/мин;
11,53
мкмоль/мин;
4,58
мкмоль/мин
и
5,19
мкмоль/мин
соответственно). Активность GR (0,46 и 3,39 мкмоль/мин) и анаэробной реакции
LDH (0,21 и 7,82 мкмоль/мин) лимфоцитов крови понижена относительно
величин
здоровых
доноров
(13,82
мкмоль/мин
и
30,57
мкмоль/мин
соответственно). Следовательно, развитие опухолевого процесса у больных ПКР
сопровождается
выраженным
угнетением
активности
ферментов
антиоксидантной системы лимфоцитов, и даже через 2 недели после удаления
опухоли не происходит восстановления исследуемых параметров до уровня
здоровых доноров. Кроме того, обнаруженные изменения свидетельствуют о
снижении
интенсивности
гликолиза,
что
приводит
к
активации
цикла
трикарбоновых кислот и митохондриального транспорта в лимфоцитах крови
больных ПКР.
КЧ к IFN-2 in vitro определялась у больных ПКР до (n=282) и через 2
недели после оперативного лечения (n=237). Установлено отсутствие КЧ к любым
тестируемым дозам IFN-2 in vitro у 15,6% больных ПКР до и 19,8% пациентов
после хирургического вмешательства. В дооперационном периоде у наблюдаемых
больных ПКР выявлено наличие КЧ иммунокомпетентных клеток на низкие дозы
IFN-2 в 41,1% случаев, средние дозы – в 46,1% и высокие дозы – в 43,3%. В
послеоперационном периоде у наблюдаемых пациентов отмечалась следующая
динамика изменений КЧ к IFN-2 in vitro. Выявлено сохранение частоты ответов
ИКК на высокие дозы препарата in vitro у 43,5% больных ПКР, незначительно
уменьшается частота ответов на низкие дозы IFN-2 – 33,8% и статистически
значимо снижается количество пациентов, имеющих КЧ к средним дозам IFN-2
– 34,2% случаев (р<0,05).
273
Изучение
зависимости
иммунологических
параметров
от
основных
клинико-морфологических факторов у больных ПКР выявило более значимые
изменения изучаемых показателей у пациентов после оперативного лечения.
Установлена прямая зависимость снижения количества ИКК, ответственных за
специфический противоопухолевый ответ, активированных лимфоцитов, NKклеток, а также концентрации IgM от размера опухоли, стадии заболевания,
параметров опухолевой инвазии и СГЗ по S.A. Fuhrman. Похожие результаты
демонстрируют исследования Gati А. et al., 2004 и Minárik I. et al., 2013. Кроме
того, у больных ПКР выявлена прямая зависимость от клинико-морфологических
факторов,
ассоциированных
с
неблагоприятным
прогнозом,
показателей
активации антиоксидантной системы и ряда других внутриклеточных процессов,
таких как гликолиз и цикл трикарбоновых кислот в лимфоцитах крови больных
ПКР после хирургического лечения. Установлена обратная зависимость в
отношении процессов субстратного ингибирования и пластических реакций в
лимфоцитах крови наблюдаемых больных ПКР.
В послеоперационном периоде увеличено на 16,6% количество больных
ПКР, имеющих КЧ к IFN-2 in vitro в группе пациентов с IV стадией заболевания,
а также отмечается снижение КЧ к препарату in vitro в группах пациентов с
опухолями больших размеров (в 2,1 раза), III СГЗ по S.A. Fuhrman (в 2,9 раза),
мелкоочаговыми опухолевыми некрозами (в 2,2 раза), признаками опухолевой
инвазии в окружающие ткани (в 1,5 раза) и микроваскулярное русло (в 2,8 раза).
Учитывая эти данные, складывается представление об иммунологической
гетерогенности группы больных с диссеминированным ПКР, что подтверждает
целесообразность
диссеминированными
формирования
формами
целевой
группы
заболевания
для
у
больных
проведения
в
послеоперационном периоде иммунотерапии препаратами интерферона-2 среди
пациентов, имеющих КЧ к IFN-2 in vitro.
Кроме того, выявленные изменения показателей клеточного и гуморального
иммунитета,
активности
НАД(Ф)-зависимых
дегидрогеназ
лимфоцитов
периферической крови, а также КЧ к IFN-2 in vitro у больных ПКР в
274
зависимости от основных клинико-морфологических факторов свидетельствуют о
возможности их использования в качестве факторов прогноза исхода заболевания.
В настоящее время доказано изменение экспрессии белка-транслокатора
TSPO при ряде ЗНО [148,250,418,419], однако отсутствуют данные об
особенностях его экспрессии при ПКР. В связи с чем, нами изучены показатели
экспрессии TSPO и функционально связанных с ним белков CYP450scc, PRAX-1
и AСBD3 в опухолевой (n=182) и неизмененной почечной ткани - контрольная
группа (n=20).
TSPO в неизмененной ткани почки определялся в 14,9% клеток с
преимущественной цитоплазматической локализацией, индекс Hscore TSPO
составил 26,9. В ткани опухоли помимо цитоплазматической локализации TSPO в
ряде случаев отмечалась ядерная и перинуклеарная локализация белка. Уровень
экспрессии TSPO в ткани опухоли составил 41,2%, индекс Hscore TSPO - 103,5,
что значительно превышало аналогичные показатели в неизмененной почечной
паренхиме. Учитывая, что гиперэкспрессия TSPO наиболее характерна для
опухолей с высоким злокачественным потенциалом, нами исследован уровень
экспрессии Ki-67 – наиболее изученного маркера клеточной пролиферации.
Установлено повышение более чем в 3,0 раза экспрессии ядерного протеина Ki-67
в клетках ПКР по сравнению с неизмененной тканью почки. Однонаправленный
характер изменения экспрессии Ki-67 и TSPO, а также появление ядерноперинуклеарной локализации данного белка, вероятно, свидетельствуют об
активном участии белка-транслокатора в процессах клеточной пролиферации
трансформированных опухолевых клеток. Подтверждением гиперэкспрессии
TSPO при ПКР являются данные исследования с помощью PCR Real Time,
свидетельствующие о повышении уровня мРНК TSPO в опухолевой ткани по
сравнению с нормальной почечной тканью (p<0,01).
Для
фермента
СYР450scc
была
характерна
цитоплазматическая
(митохондриальная) локализация белка как в опухолевой, так и неизмененной
почечной ткани. В опухолевой ткани уровень экспрессии СYР450scc в 1,5 раза,
индекс Hscore СYР450scc в 2,1 раза были снижены относительно показателей
275
контрольной группы. Повышенный уровень экспрессии CYР450scc на фоне
низкого уровня TSPO+ клеток в неизмененной почечной ткани, скорее всего,
свидетельствует
о
том,
что
в
норме
большая
часть
холестерина,
транспортируемого TSPO, метаболизируется в прегненолон. Снижение уровня
экспрессии CYР450scc в клетках ПКР, наиболее вероятно свидетельствует о
подавлении стероидогенеза в опухолевой ткани или о внутриклеточном
перераспределении холестерина для пролиферативных нужд опухолевых клеток.
ACBD3 является важным звеном сигнального комплекса StAR - PKARIα ACBD3 - TSPO, отвечающего за стероидогенез посредством транспортировки
холестерина через наружную митохондриальную мембрану [227]. Статистически
значимых изменений показателей экспрессии ACBD3 при ПКР в сравнении с
неизмененной почечной тканью не выявлено.
Экспрессия PRAX-1 в нормальной и опухолевой ткани почки определялась
в 100% случаев и носила цитоплазматический характер. Индекс Hscore PRAX-1
при ПКР в 1,5 раза превышал данный показатель в неизмененной ткани почки.
Сопоставление показателей экспрессии исследуемых внутриклеточных
белков – TSPO, CYP450scc, PRAX-1 и AСBD3 и ядерного антигена Ki-67 с
основными клинико-морфологическими факторами ПКР позволило глубже
понять характер происходящих в опухолевых клетках морфофункциональных
изменений. Установлено, что показатели экспрессии белка-транслокатора TSPO
не только возрастают при ПКР в сравнении с неизмененной почечной тканью, но
и повышаются по мере увеличения стадии заболевания, СГЗ по S.A. Fuhrman,
лимфогенного и отдаленного метастазирования, наличия инвазии в окружающие
ткани и микроваскулярной инвазии, выраженности опухолевых некрозов и
инфильтрации стромы опухоли ИКК. Прямая зависимость распределения TSPO+
клеток
и
индекса
Hscore
белка-транслокатора
от
указанных
факторов,
ассоциированных с неблагоприятным прогнозом, вероятнее всего, связана с
возрастанием пластических нужд опухолевых клеток, сопровождающимся
расширением зон внутриклеточной локализации данного белка. Выявленные
276
особенности экспрессии TSPO позволяют рассматривать его в качестве ценной
молекулярной мишени для диагностики и лечения ПКР.
Особенности
экспрессии
PRAX-1
позволили
выяснить
особенности
пролиферации трансформированных опухолевых клеток при ПКР. Установлено,
что в опухолевых клетках с низкой степенью дифференцировки экспрессия
данного TSPO- ассоциированного белка снижается, несмотря на повышение
уровня TSPO+ клеток в опухоли, что свидетельствует не только о нарушении
митохондриальной функции, но и об изменении сигнальных путей в опухолевых
клетках.
Показатели экспрессии фермента CYP450scc и функционально связанного с
ним белка-адаптатора AСBD3 снижались в клетках ПКР в сравнении с
нормальной тканью почки. Кроме того, выявлено снижение количества
CYР450scc+ клеток и полное прекращение экспрессии AСBD3 выявлено при
терминальных стадиях ПКР. Это подтверждается более высокими значениями
индекса Hscore CYР450scc при локализованных опухолях и его снижением при
местнораспространенных и диссеминированных формах ПКР. Полученные
данные могут свидетельствовать о подавлении стероидогенеза в опухолевой
ткани за счет потери тканевой специфичности анаплазированных клеток или
внутриклеточного перераспределения холестерина на пролиферативные нужды.
Другой особенностью экспрессии изучаемых белков явилась их зависимость от
гистотипа
опухоли.
Установлено,
что
уровень
CYР450scc+
клеток
при
хромофобном ПКР был значительно выше в сравнении с другими вариантами
ПКР. Индекс Hscore CYР450scc был наименьшим при опухолях с саркоматоидной
дифференцировкой, имел промежуточные значения показателя при папиллярном
и светлоклеточном вариантах и наиболее высоким - при хромофобном ПКР.
Различия между уровнем CYР450scc+ клеток при различных гистотипах ПКР
были статистически значимы, за исключением светлоклеточного и папиллярного
вариантов. Уровень экспрессии ACBD3 и индекс Hscore ACBD3 также был
повышен при хромофобном гистотипе в сравнении с аналогичными показателями
при других гистологических вариантах ПКР. В целом, необходимо отметить, что
277
выявленная
зависимость
изменения
показателей
экспрессии
изучаемых
внутриклеточных белков от распространённости опухолевого процесса и
гистологического
варианта
ПКР,
по-видимому,
имеет
определенное
прогностическое значение.
Для оценки зависимости функции риска изменения периода ВБП у больных
ПКР от влияния независимых факторных переменных (иммунологических и
молекулярных показателей) применялся метод регрессионного анализа Кокса
путем
пошагового
включения
предикторов.
В
качестве
предполагаемых
предикторов использовались показатели клеточного и гуморального иммунитета,
активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови,
КЧ к IFN-2 in vitro у больных ПКР до и после оперативного лечения, а также
показатели экспрессии внутриклеточных белков TSPO, CYP450scc, PRAX-1,
ACBD3 и маркера пролиферации Ki-67.
В
соответствии
с
полученными
данными
прогностически
неблагоприятными факторами, статистически значимо влияющими на время до
прогрессирования у больных ПКР, являются повышение уровня экспрессии
TSPO, уровня активности G6PDH до операции и уровня активности NADPGDH
после операции; снижение уровня активности LDH до операции и концентрации
IgM в сыворотке крови после операции, а также отсутствие КЧ к IFN-2 in vitro
после операции.
Для
определения
прогностически
значимого
уровня
выявленных
предикторов прогрессирования заболевания проведенный анализ дополнен
методом Каплана-Мейера, отражающим наличие прогрессирования ПКР в
зависимости от уровня изучаемых показателей в виде бинарной переменной
(выше или ниже медианы и квантилей (Ме, С25-С75) исследуемых признаков).
Статистически значимые различия (р<0,001) в показателях 5-летней ВБП у
больных ПКР отмечались при уровне экспрессии TSPO в ткани опухоли ниже и
выше С25 – 50,1% и составили 97,8% и 48,9% соответственно. Показатель 5летней ВБП у больных ПКР при уровне активности LDH в лимфоцитах крови до
операции выше и ниже С75 – 42,80 мкмоль/мин составил 73,9% и 53,9%
278
соответственно (р<0,05). 5-летняя ВБП у больных ПКР при уровне активности
NADPGDH в лимфоцитах крови после операции ниже и выше медианы – 2,80
мкмоль/мин составила 68,9% и 52,7% соответственно (р<0,05). Показатели 5летней ВБП у больных ПКР в зависимости от всех изучаемых уровней активности
G6PDH в лимфоцитах периферической крови до операции и концентрации IgM в
сыворотке крови после операции статистически значимых различий не выявил.
Учитывая, что КЧ к IFN-2 in vitro является качественным признаком,
показатели ВБП оценивались в зависимости от наличия или отсутствия данного
параметра. При наличии КЧ к IFN-2 in vitro после операции 5-летняя ВБП у
больных ПКР составила 70,5%, при отсутствии – 24,7% (р<0,001).
В результате проведенного комплексного анализа с использованием
регрессии
Кокса
иммунологических
и
и
метода
Каплана-Мейера
молекулярных
установлены
предикторов,
уровни
ассоциированные
с
прогрессированием заболевания у больных ПКР: повышение уровня экспрессии
TSPO в опухолевой ткани более 50,1%, снижение уровня активности LDH в
лимфоцитах периферической крови до операции менее 42,8 мкмоль/мин,
повышение в послеоперационном периоде уровня активности NADPGDH в
лимфоцитах периферической крови более 2,8 мкмоль/мин и отсутствие после
операции КЧ к IFN-2 in vitro.
Для оценки риска возникновения прогрессирования заболевания у больных
ПКР был применен метод дискриминантного анализа. Учитывая высокие
показатели ВБП в группе больных локализованным ПКР и низкие – в группе
диссеминированных форм, модель прогноза разработана только для больных с
местнораспространенными формами заболевания. Именно данная категория
пациентов нуждается в дифференцированном режиме динамического наблюдения
для более раннего выявления метастазов и рецидива заболевания.
С
помощью
дискриминантного
анализа
у
70
пациентов
с
местнораспространенным ПКР отобрано шесть классификационных признаков,
имевших наиболее значимую корреляцию с канонической дискриминантной
функцией: уровень экспрессии TSPO в опухолевой ткани, относительное
279
содержание CD19+-лимфоцитов в крови до операции и CD16 +-лимфоцитов после
операции, уровни активности G3PDH, LDH и NADIDH в лимфоцитах крови после
операции.
Каноническая
корреляция,
описывающая
меру
связи
между
дискриминирующей функцией и группами наблюдений, составляет 0,926, что
объясняет 92,6% дисперсии исходных переменных. Лямбда Уилкса при оценке
канонической дискриминантной функции является статистически значимой и
составляет 0,143 (р<0,001).
Для исследуемых групп были вычислены классифицирующие функции
Фишера, представляющие собой линейные комбинации дискриминантных
переменных. Матрицы ковариаций (критерий М-Бокса) в группах наблюдения
статистически значимо отличались друг от друга (р<0,001).
С учетом полученных данных линейная дискриминантная функция для
благоприятного прогноза исхода заболевания выглядит следующим образом:
D1 = -27,470+ 0,678x1 + 0,467x2 + 0,594x3 + 1,168x4+ 0,037x5 - 0,017x6.
Линейная дискриминантная функция, моделирующая неблагоприятный
прогноз: D1 = -66,819+ 1,077x1 + 0,750x2 + 0,979x3 + 2,520x4+ 0,002x5 - 0,050x6,
где Dj – линейная дискриминантная функция;
х1 – уровень экспрессии TSPO в опухолевой ткани;
х2 – относительное содержание CD19+-клеток в крови до операции;
х3 – относительное содержание CD16+-клеток в крови после операции;
х4 – уровень активности G3PDH в лимфоцитах крови после операции;
х5 – уровень активности LDH в лимфоцитах крови после операции;
х6 – уровень активности NADIDH в лимфоцитах крови после операции.
При D1 > D2 – низкий риск прогрессирования ПКР, при D1 < D2. – высокий
риск прогрессирования заболевания у больных местнораспространенным ПКР.
Чувствительность
прогрессирования
созданной
заболевания
у
дискриминантной
больных
модели
прогноза
местнораспространенным
ПКР
составила 96,2%, специфичность - 91,6%, диагностическая точность – 95,7%.
С учетом разработанной математической модели ВБП предложена
следующая
схема
динамического
наблюдения
у
больных
280
местнораспространенным ПКР (рис. 9). Кратность проведения обследования
определена в соответствии с данными заключений экспертных комитетов
[Guidelines…, 2013] и с учетом побочного действия облучения, возникающего при
проведении повторных КТ исследований.
Таким образом, в проведенном исследовании проблема ПКР изучена на
различных уровнях: от популяционного до молекулярного. С учетом полученных
эпидемиологических данных, результатов анализа основных управляемых
факторов риска, медико-демографических и экономических потерь от данного
заболевания была разработана и внедрена программа совершенствования ранней
диагностики ПКР в Красноярском крае. Анализ отдаленных результатов лечения
у пациентов с ПКР в зависимости от распространенности опухолевого процесса
позволил определить основные пути повышения эффективности лечения данной
категории больных. Изучение иммунологических и молекулярных показателей у
больных ПКР с одной стороны позволило глубже понять особенности
противоопухолевого
иммунитета
и
метаболизма
трансформированных
опухолевых клеток, с другой – идентифицировать новые дополнительные
информативные факторы прогноза исхода заболевания. Учитывая полученные
данные на основании определения КЧ к IFN-2 in vitro был оптимизирован режим
адъювантной иммунотерапии у больных диссеминированными формами, а так же
с помощью иммунологических и молекулярных факторов прогноза разработана
математическая
позволяющая
модель
оценки
использовать
риска
прогрессирования
дифференцированную
схему
наблюдения у пациентов с местнораспространенным ПКР.
заболевания,
динамического
281
ВЫВОДЫ
1.
В
структуре
онкологической
заболеваемости
населения
Красноярского края ПКР занимает 10-е место (3,6%). За 2003 – 2012 гг.
показатель заболеваемости ПКР в регионе увеличился на 17,7% (с 11,3±0,6 до
13,3±0,6о/оооо, европейский стандарт). Прирост заболеваемости среди населения
районов края составил 21,2% (с 10,9±0,8о/оооо до 13,2±0,8о/оооо, европейский
стандарт). По прогностическим оценкам в 2017 г., по сравнению с 2003 г.,
показатели заболеваемости ПКР у населения Красноярского края вырастут в 1,4
раза, в районах края - в 1,7 раза.
2.
Смертность от ПКР среди населения Красноярского края в 2008 –
2012 гг. составила 5,4±0,2о/оооо. Потери DALY в результате преждевременной
смертности населения Красноярского края от ПКР составили 8 136 лет.
Наибольшие абсолютные потери DALY у мужчин приходятся на возрастную
группу – 55-59 лет (22,5%), у женщин – на группу 60-64 года (20,2%). Потери
ВРП региона вследствие утраченных лет жизни лицами, умершими от ПКР в
трудоспособном возрасте, оцениваются в 2,0 млрд. руб.
3.
Формирование
группы
повышенного
риска
развития
ПКР,
включающей женщин 60-64 лет с ожирением и артериальной гипертензией и
курящих мужчин с артериальной гипертензией в возрасте 55-59 лет с целью
оптимизации ранней диагностики заболевания, позволило увеличить количество
пациентов с I-II стадиями опухолевого процесса в 2,2 раза.
4.
Контроль над опухолью в группе больных диссеминированным ПКР,
получавших адъювантную иммунотерапию с учетом клеточной чувствительности
к IFN-2 in vitro, установлен в 91,7±4,0% случаев (объективный ответ –
12,5±4,8%, стабилизация – 79,2±5,9%) в группе пациентов с диссеминированным
ПКР без клеточной чувствительности к IFN-2 in vitro, получавших адъювантную
иммунотерапию в стандартном режиме – в 66,7±8,6% (объективный ответ –
3,3±3,3%, стабилизация – 63,3±8,8%) (р<0,05).
282
5.
Медиана
времени
до
прогрессирования
в
группе
больных
диссеминированным ПКР, получавших адъювантную иммунотерапию с учетом
клеточной чувствительности к IFN-2 in vitro составила 7,0±0,85 мес, медиана
общей выживаемости – 18,0±1,0 мес. Аналогичные показатели в группе
пациентов с диссеминированным ПКР без клеточной чувствительности к IFN-2
in vitro, получавших адъювантную иммунотерапию в стандартном режиме, были
статистически значимо ниже (р<0,001) и составили 4,0±0,26 мес и 13,0±0,68 мес
соответственно.
6.
Иммунологические изменения у больных ПКР после операции в
сравнении
с
абсолютного
предоперационным
числа
зрелых
периодом
Т-лимфоцитов
характеризуются
и
количества
снижением
СD8+-клеток,
повышением активности обратной реакции MDH и NADPGDH в лимфоцитах
периферической крови, а также снижением частоты клеточной чувствительности
к средним дозам IFN-2 in vitro (р<0,05).
7.
У больных ПКР изменена экспрессия TSPO и функционально
связанных с ним внутриклеточных белков. Выявлено повышение в 2,8 раза
уровня экспрессии TSPO и в 3,8 раза индекса Hscore TSPO, а также повышение в
3,2 раза индекса пролиферации Ki-67 в опухолевой ткани в сравнении с
неизмененной почечной тканью (р<0,001). В то же время у больных ПКР
установлено снижение в 1,5 раза уровня экспрессии фермента CYP450scc и в 2,1
раза индекса Hscore CYP450scс, а также в 1,6 раза индекса Hscore PRAX-1 по
сравнению с неизмененной почечной тканью (р<0,01).
8.
Наиболее информативными иммунологическими и молекулярными
показателями, ассоциированными с неблагоприятным исходом заболевания у
больных ПКР являются снижение в лимфоцитах крови до операции активности
LDH менее 42,8 мкмоль/мин, повышение после операции в лимфоцитах крови
активности NADPGDH более 2,8 мкмоль/мин, отсутствие после операции
клеточной чувствительности к IFN-2 in vitro и повышение в опухолевой ткани
уровня экспрессии TSPO более 50,1%.
283
9.
Разработана
математическая
модель
выживаемости
без
прогрессирования у больных местнораспространенным ПКР на основании
иммунологических и молекулярных факторов прогноза: уровня экспрессии TSPO
в опухолевой ткани, относительного содержания CD19+-лимфоцитов в крови до
операции и CD16+-лимфоцитов после операции, уровней активности G3PDH,
LDH
и
NADIDH
в
лимфоцитах
крови
после
операции.
Созданная
дискриминантная модель имеет чувствительность – 96,7%, специфичность –
95,7%, диагностическую точность – 95,7% и позволяет определить вероятность
прогрессирования ПКР у больных с местнораспространенными формами
заболевания в послеоперационном периоде.
284
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Использовать канцер-регистр КККОД для проведения регулярных
онкоэпидемиологических исследований, позволяющих улучшить организацию
специализированной помощи больным ПКР (организационная структура, кадры,
материально-техническое оснащение).
2.
При проведении диспансеризации и профилактических медицинских
осмотров населения районов Красноярского края для повышения показателей
ранней диагностики и активного выявления ПКР целесообразно выполнять УЗИ
почек в группе повышенного риска развития заболевания, включающей женщин
60-64 лет с ожирением и артериальной гипертензией и курящих мужчин с
артериальной гипертензией в возрасте 55-59 лет.
3.
Включить материалы исследования в рабочие программы по
онкологии и урологии для системы додипломного, последипломного и
дополнительного профессионального образования в медицинских вузах.
4.
Уровень экспрессии TSPO в опухолевой ткани более 50,1%, снижение
в лимфоцитах крови до операции активности LDH менее 42,8 мкмоль/мин,
повышение после операции в лимфоцитах крови активности NADPGDH более 2,8
мкмоль/мин и отсутствие после операции КЧ к IFN-2 in vitro свидетельствуют о
неблагоприятном прогнозе в отношении прогрессирования заболевания у
больных ПКР.
5.
Учитывать результаты оценки клеточной чувствительности к IFN-2
in vitro у больных диссеминированными формами ПКР при выборе первой линии
адъювантной терапии у пациентов с благоприятным и промежуточным
прогнозом.
6.
Использовать для оценки риска прогрессирования заболевания у
больных местнораспространенным ПКР разработанную математическую модель
прогноза.
285
Линейная дискриминантная функция для благоприятного прогноза исхода
заболевания:
D1 = -27,470+ 0,678x1 + 0,467x2 + 0,594x3 + 1,168x4+ 0,037x5 - 0,017x6.
Линейная дискриминантная функция, моделирующая неблагоприятный
прогноз:
D1 = -66,819+ 1,077x1 + 0,750x2 + 0,979x3 + 2,520x4+ 0,002x5 - 0,050x6,
где
Dj – линейная дискриминантная функция;
х1 – уровень экспрессии TSPO в опухолевой ткани;
х2 – относительное содержание CD19+-клеток в крови до операции;
х3 – относительное содержание CD16+-клеток в крови после операции;
х4 – уровень активности G3PDH в лимфоцитах крови после операции;
х5 – уровень активности LDH в лимфоцитах крови после операции;
х6 – уровень активности NADIDH в лимфоцитах крови после операции.
При D1 > D2 – низкий риск прогрессирования заболевания, при D1 < D2. –
высокий риск прогрессирования ПКР.
Чувствительность
прогрессирования
созданной
заболевания
у
дискриминантной
больных
модели
прогноза
местнораспространенным
ПКР
составила 96,2%, специфичность - 91,6%, диагностическая точность – 95,7%.
При
низком
риске
прогрессирования
заболевания
у
больных
местнораспространенным ПКР необходимо выполнять УЗИ брюшной полости,
забрюшинного пространства и рентгенографию грудной клетки 1 раз в 6 мес в
течение 2-х лет, затем ежегодно. При высоком риске – КТ грудной клетки и
брюшной полости 1 раз в 6 мес в течение 2-х лет, затем ежегодно до окончания 5летнего периода наблюдения. После 5 лет наблюдения в данной группе
необходимо ежегодно выполнять УЗИ брюшной полости, забрюшинного
пространства и рентгенографию грудной клетки.
286
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
ВОЗ / WHO – Всемирная организация здравоохранения
ВБП – выживаемость без прогрессирования
ВРП – валовый региональный продукт
ДИ – доверительный интервал
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ЕК-клетки – естественные киллерные клетки
ЗНО – злокачественные новообразования
ИА – индекс активации
ИГХ – иммуногистохимический
ИКК – иммунокомпетентные клетки
ИМТ – индекс массы тела
ИП – интенсивныый показатель
ИРИ – иммунорегуляторный индекс
КККОД
–
КГБУЗ
«Красноярский
краевой
клинический
онкологический
диспансер имени А.И. Крыжановского»
КТ – компьютерная томография
КЧ – клеточная чувствительность
ЛПУ – лечебно-профилактическое учреждение
МАИР - Международное агентство исследования рака
МВИ – микроскопическая венозная инвазия
МНИОИ им. П.А. Герцена – ФГБУЗ «Московский научно-исследовательский
онкологический институт имени П.А. Герцена»
мРНК – матричная рибонуклеиновая кислота
НПВ – нижняя полая вена
ОВ – общая выживаемость
ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения
287
ОПН – острая почечная недостаточность
ОШ – отношение шансов
ПКР – почечно-клеточный рак
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
СГЗ – степень гистологической злокачественности по S.A. Fuhrman
СП – стандартизированный показатель
СФО – Сибирский федеральный округ
ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии
ТФОМС – территориальный фонд обязательного медицинского страхования
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХПН – хроническая почечная недостаточность
ЦНС – центральная нервная система
ЧЛС – чашечно-лоханочная система
ANT – транслокатор адениновых нуклеотидов
CA IX - карбоангидраза IX
СYР450scc – цитохром Р450scc
DALY - годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности
ECOG-PS –соматический статус по шкале Eastern Cooperative Oncology Group
HIF - фактор, индуцированный гипоксией
HLA – главный комплекс гистосовместимости
IFN-2 – интерферон альфа-2
Karnofsky-PS - соматический статус по шкале Карновского
МРТР – митохондриальная неспецифическая транспортная пора
MMP - матриксные маталлопротеиназы
MSKCC - Мемориальный онкологический центр Слоуна и Кеттеринга
mTOR - мишень рапамицина млекопитающих
NK-клетки – натуральные киллеры
pAkt / PKB – протеинкиназа В
PKA - протеинкиназа А
PKARIα - регуляторная RIα субъединица протеинкиназы А
288
PTEN - гомолог фосфотазы и тензина
RTU – готовые к использованию
TSPO – белок-транслокатор с молекулярной массой 18 кДа
UISS - интегрированная прогностическая модель Университета Калифоринии
VDAC – потенциал-зависимый анионный канал
VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста
VHL - ван Хиппель-Линдау
289
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Автандилов, Г. Г. Медицинская морфометрия / Г. Г. Автандилов. – M.
: Медицина, 1990. – 381 с.
2.
Аксель, Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями
и смертность от них в Москве и Санкт-Петербурге в 2008 г. / Е. М. Аксель //
Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. – 2010. – № 2 (Прил. 1). – С. 118–135.
3.
Активность некоторых ферментов и апоптоз лимфоцитов при
злокачественных новообразованиях легкого / Л. В. Кузьмичева, Е. В. Романова, А.
П. Матюшкин [и др.] // Успехи современного естествознания. – 2008. – № 9. – С.
91–92.
4.
Актуариальные
расчеты
выживаемости:
(определения
продолжительности жизни "с учетом дожития") / С. М. Волков, А. И. Арион, М.
Ш. Ахметов [и др.]. – 2 изд., испр. и доп. - М. : [б. и.], 1998. – 143 с. – (Анналы
(Альманах Московского Онкологического Общества)).
5.
Блиндарь, В. Н. Современное представление о роли нейтрофилов в
противоопухолевом иммунитете (обзор литературы) / В. Н. Блиндарь, Г. Н.
Зубрихина // Клин. лабораторная диагностика. – 2005. – №8. – С. 51–54.
6.
Булыгин, В. Г. Активность ферментов в лимфоцитах детей и
взрослых, больных хроническими вирусными гепатитами В и С / В. Г. Булыгин,
Е. П. Тихонова, Г. В. Булыгин // Клин. лабораторная диагностика. – 2012. – № 10.
– С. 20–22.
7.
Бурмистрова, А. Л. Противоопухолевый иммунитет. Молекулярная
характеристика иммунной смерти опухолевых клеток / А. Л. Бурмистрова //
Вестн. Челябинского гос. ун-та. – 2008. – № 4. – С. 12–18.
8.
Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. –
М. : Практика, 1999. – 459 с.
9.
Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака.
Российская Федерация, 2009. Страновой отчет. – М. : [Б.и.], 2009. – 171 с.
290
10.
Государственный
доклад
о
состоянии
здоровья
населения
и
деятельности здравоохранения Красноярского края в 2012 году. – Красноярск:
ККМИАЦ, 2013 – 344 с.
11.
Двойственная
роль
толлподобных
рецепторов
в
регуляции
противоопухолевого иммунитета / И. Ю. Чикилева, А. В. Караулов, Н. Ю.
Анисимова [и др.] // Иммунология. – 2010. – №1. – С. 52–55.
12.
Ермаков,
С.
П. Оценка
тенденций
и
общая
характеристика
показателей глобального бремени болезней российского населения за 1965-2002
гг. / С. П. Ермаков, А. О. Царьков, В. В. Антонюк. – М. : Министерство
здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 2004. – 96 с.
13.
Журкина, О. В. Динамика заболеваемости раком почки у жителей
Самарской области / О. В. Журкина, О. А. Шалгин // Казанский мед. журн. – 2005.
– №1. – С. 50–52.
14.
Журкина, О. В. Ранняя диагностика и профилактика рака почки на
основе клинико-эпидемиологического исследования : автореф. дис. … д-ра мед.
наук : 14.00.40 / Журкина Ольга Владимировна. – М., 2010. – 49 с.
15.
Заболеваемость раком предстательной железы, почки и мочевого
пузыря в России и Омской области / О. В. Леонов, В. Т. Долгих, Е. И. Копыльцов
[и др.] // Онкоурология. – 2008. – № 1. – С. 63–67.
16.
Завалишина, Л. Э. Молекулярно-биологические факторы инвазивного
роста и метастазирования рака при морфологическом исследовании : автореф.
дис. … д-ра биол. наук : 14.00.14 / Завалишина Лариса Эдуардовна. – М., 2006. –
45 с.
17.
Злокачественные
новообразования
в
России
в
2010
году
(заболеваемость и смертность) / под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В.
Петровой. – М. : ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития
России, 2012. – 260 с.
18.
Злокачественные
новообразования
в
России
в
2012
году
(заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В.
291
Петровой. – М. : ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. –
250 с.
19.
Иванова, А. Е. Методология оценки экономических потерь от
нездоровья / А. Е. Иванова, А. Ю. Михайлов // Менеджер здравоохранения. –
2012. – № 2. – С. 33–37.
20.
Ингибиторные
рецепторы
лимфоцитов
и
их
роль
в
противоопухолевом иммунитете / И. Р. Закеева, А. Е. Бережной, Н. В. Гнучев [и
др.] // Вопросы онкологии. – 2007. – № 2. – С. 140–149.
21.
Кадагидзе, З. Г. NK-клетки и противоопухолевый иммунитет /З. Г.
Кадагидзе, А. И. Черткова, Е. Г. Славина // Рос. биотерапевтический журн. – 2011.
– № 3. – С. 9–16.
22.
Кадагидзе, З. Г. Новые подходы к регуляции противоопухолевого
иммунитета / З. Г. Кадагидзе // Опухоли женской репродуктивной системы. –
2007. – №1. – С. 10–12.
23.
Кадагидзе, З. Г. Фенотип иммунокомпетентных клеток и его значение
в противоопухолевом иммунном ответе / З. Г. Кадагидзе, А. И Черткова, Е. Г.
Славина // Вестник РАМН. – 2011. – № 12. – С. 20–25.
24.
Клинически
значимые
морфологические
параметры
почечно-
клеточного рака / Л. В. Москвина, Ю. Ю. Андреева, П. Г. Мальков [и др.] //
Онкология. – 2013. – № 4. – С. 34–39.
25.
Красноярский край. Официальный портал. Общая информация о крае
[Электронный
ресурс].
–
Режим
доступа:
http://www.krskstate.ru/krasnoyarskkray/about.
26.
Куртасова, Л. М. Изменение ферментного профиля лимфоцитов крови
у больных раком почки до лечения и после интерферонотерапии / Л. М.
Куртасова, Н. С. Хват, А. А. Савченко // Бюл. эксперим. биологии и медицины. –
2010. – № 11. – С. 571–573.
27.
Куртасова, Л. М. Изменения иммунологических показателей у
больных почечно-клеточным раком в динамике до и после хирургического
292
лечения / Л. М. Куртасова, Н. С. Хват // Сиб. мед. обозрение. – 2012. – №5. – С.
27–30.
28.
Куртасова,
Л.
М.
Особенности
энзиматического
статуса
и
функциональной активности иммунокомпетентных клеток периферической крови
у больных раком почки / Л. М. Куртасова, Н. С. Хват, А. А. Савченко // Вестник
РАМН. – 2010. – № 5. – С. 29–34.
29.
Лазарев, А. Ф. Клиническое значение иммуногистохимического
определения ядерного антигена Ki-67 при почечно-клеточном раке / А. Ф.
Лазарев, В. С. Дорошенко, С. А. Варламов // Вестик РАМН. – 2007. – №11. – С.
33–35.
30.
Лоран, О. Б. Онкоурология сегодня: проблемы и достижения / О. Б.
Лоран // Мед. вестн. – 2007. – №13. – С. 7–8.
31.
Меркулов, Г. А. Курс патогистологической техники / Г. А. Меркулов.
– М. : Медгиз, 1961. – 340 с.
32.
Методика расчета стандартизированных коэффициентов рождаемости
и смертности : утвержден приказом Председателя Агентства Республики
Казахстана № 273 от 02.10.2012 г. – [Б. м.] : Астана, 2012. – 10 с.
33.
Методология
расчета
экономических
потерь
от
смертности,
заболеваемости и инвалидизации населения : приказ Минздравсоцразвития РФ от
10.04.2012 № №323-н // Бюл. нормативных актов федеральных органов
исполнительной власти. – 2012. – № 34. – 20 авг.
34.
Москвина, Л. В. Прогностические факторы почечноклеточного рака /
Л. В. Москвина, Ю. Ю. Андреева, П. Г. Мальков // Архив патологии. – 2011. – №
6. – С. 47–53.
35.
Носов, Д. А. Иммунотерапия при метастатическом раке почки: ее роль
на современном этапе и перспективы клинического использования / Д. А. Носов,
Е. А. Ворошилова, М. С. Саяпина // Онкоурология. – 2013. – № 3. – С. 37-43.
36.
Общественное здоровье и здравоохранение / под ред. В. А. Миняева,
Н. И. Вишнякова. – 6-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2012. – 656 с.
293
37.
Отчет по результатам социологического исследования для оценки
общественного
мнения
о
качестве
диагностических
услуг
и
охвата
просветительской информацией в рамках долгосрочной целевой программы
«Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями» на 20112013гг. – Красноярск : Локомотив инноваций, 2011. – Раздел IV. – 182 с.
38.
Пальцев, М. А. Болезни почек и мочевыводящих путей // Атлас по
патологической анатомии / М. А. Пальцев, А. Б. Пономарев, А. В. Берестова. – 4-е
изд. - М. : Медицина, 2010. – С. 300-322.
39.
Парахонский, А. П. Нарушения иммунной системы у пациентов
пожилого возраста при опухолевом процессе / А. П. Парахонский // Современные
наукоемкие технологии. – 2005. – № 1 – С. 113–114.
40.
Парахонский, А. П. Новые аспекты регуляции противоопухолевого
иммунитета / А. П. Парахонский // Успехи современного естествознания. – 2011. –
№1. – С. 104–105.
41.
Пат. 2293988 Российская Федерация, МПК G01N 33/50. Способ
оценки чувствительности к интерферону у больных раком почки / Куртасова Л.
М., Шкапова Е. А., Савченко А. А., Крыжановский А. И., Зуков Р. А., Рачкова Н.
В. ; заявитель и патентообладатель ГУ Научно-исследовательский институт
медицинских проблем Севера СО РАМН; Красноярский краевой онкологический
диспансер. – № 2005100610 ; заявл. 11.01.05 ; опубл. 20.02.07, Бюл. № 5.
42.
Патология: Руководство / под ред. М. А. Пальцева, В. С. Паукова, Э.
Г. Улумбекова. – М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 906 с.
43.
Практические
рекомендации
по
лекарственному
лечению
злокачественных опухолей (RUSSCO) / под ред. В.М. Моисеенко. – М. :
Общество онкологов-химиотерапевтов, 2012. – 192 с.
44.
Прогностические факторы у больных почечно-клеточным раком и
роль Онкофага в улучшении выживаемости после хирургического лечения / Б. Я.
Алексеев, Г. А. Франк, Ю. Ю. Андреева [и др.] // Онкоурология. – 2009. – №2. – С.
7–14.
294
Раково-ассоциированные
45.
антигены
и
антигенные
панели
в
серологической диагностике злокачественных опухолей (обзор) / П. В. Белоусов,
Д. В. Купраш, А. Ю. Сазыкин [и др.] // Биохимия. – 2008. – № 5. – С. 700–712.
Рафальский, В.В. Клиническое применение препаратов интерферона:
46.
справочное пособие / В. В. Рафальский. – Смоленск : СГМА, «Русич-принт»,
1997. – 240 с.
Романенко, А. М. Иммуногистохимическая диагностика опухолей
47.
почки
/
А.
М.
Романенко,
А.
Llombart-Bosch
//
Руководство
по
иммуногистохимической диагностике опухолей человека / под ред. С. В. Петрова,
Н. Т. Райхлина. – 4 изд. – Казань, 2012. – С. 102–111.
48.
Савченко, А. А. Высокочувствительное определение активности
дегидрогеназ в лимфоцитах периферической крови биолюминесцентным методом
/ А. А. Савченко, Л. И. Сунцова // Лабораторное дело. – 1989. - № 11. - С. 23-25.
49.
Современные аспекты прогнозирования рака почки / А. И. Горелов, А.
В. Солдатенков, Д. С. Горелов [и др.] // Вестн. Санкт-Петербургского ун-та. –
2008. – Вып. 4. – С. 153–165.
50.
Состояние иммунного статуса и метаболизма лимфоцитов у больных
острым и хроническим гайморитами / О. А. Коленчукова, А. А. Савченко, А. Г.
Борисов [и др.] // Сиб. мед. журн. (г. Томск). – 2008. – №3–1. – С. 23–25.
51.
Состояние метаболизма лимфоцитов крови у больных диффузным
токсическим зобом в процессе лечения / С. Г. Шагарова, В. П. Мацынина, С. А.
Догадин [и др.] // Клин. и экспериментальная тиреоидология. – 2010. – №3. – С.
42–47.
52.
Состояние онкологической помощи населению России в 1999 году /
под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского. – М. : РАНКО-Пресс, 2000. – 176 с.
53.
Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году /
под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. – М. : ФГБУ «МНИОИ
им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012. – 240 с.
295
54.
Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году /
под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. – М. : ФГБУ «МНИОИ
им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. – 232 с.
55.
Ташкэ,
К.
Введение
в
количественную
цито-гистологическую
морфологию / К. Ташкэ. – Бухарест : Академия наук Румынии, 1980. – 192 с.
56.
Телетаева, Г. М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г. М.
Телетаева // Практ. онкология. – 2007. – № 4. – С. 211–218.
57.
Урбах, В. Ю. Математическая статистика для биологов и медиков / В.
Ю. Урбах. – М. : Издательство АН СССР, 1963. – 324 с.
58.
Характеристика и методы расчета статистических показателей,
применяемых в онкологии / Г. В. Петрова, О. П. Грецова, В. В. Старинский [и
др.]. – М : ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Росздрава, 2005. – 39 с.
59.
Шлопов, В. Г. Степень злокачественности и гистологические
варианты рака почек: значение для диагноза и прогноза / В. Г. Шлопов, Е. А.
Влодавский, В. И. Тихонова // Архив патологии. – 1988. – №10. – С. 21–27.
60.
Экспрессия ki-67, p 53, bcl-2, рецепторов эстрогена альфа у больных
светлоклеточным раком почки с мутацией рецептора эпидермального фактора
роста / А. О. Иванцов, Е. Н. Имянитов, В. М. Моисеенко [и др.] // Архив
патологии. – 2011. – №2. – С. 6–7.
61.
Эпидемиология рака почки в регионе Сибири и Дальнего Востока
(1994–2008) / Л. Ф. Писарева, А. П. Бояркина, И. Н. Одинцова [и др.] // Урология.
– 2013. – № 3. – С. 52–56.
62.
Юрин, А. Г. Эпидемиология, новое в классификации рака почки / А.
Г. Юрин // Архив патологии. – 2007. – №1. – С. 49–54.
63.
[18F]VUIIS-1008: a novel, selectively irreversible TSPO PET ligand for
cancer imaging / M. Tantawy, D. Tang, M. Nickels [et al.] // J. Nucl. Med. – 2012. –
Vol. 53, Suppl. 1. – P. 521.
64.
A critical assessment of the prognostic value of clear cell, papillary and
chromophobe histological subtypes in renal cell carcinoma: a population-based study /
U. Capitanio, V. Cloutier, L. Zini [et al.] // BJU Int. – 2009. – Vol.103. – P. 1496–1500.
296
65.
A meta-analysis of pedometer-based walking interventions and weight loss
/ C. R. Richardson, T. L. Newton, J. J. Abraham [et al.] // Ann. Fam. Med. – 2008. –
Vol. 6. – Р. 69–77.
66.
A multifactorial postoperative surveillance model for patients with
surgically treated clear cell renal cell carcinoma / I. Frank, M. L. Blute, J. C. Cheville
[et al.] // J. Urol. – 2003. – Vol.170. – P. 2225–2232.
67.
A novel grading system for clear cell renal cell carcinoma incorporating
tumor necrosis / B. Delahunt, J. K. McKenney, C. M. Lohse [et al.] // Am. J. Surg.
Pathol. – 2013. – Vol.37. – P. 311–322.
68.
A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma / M. W.
Kattan, V. Reuter, R. J. Motzer [et al.] // J. Urol. – 2001. – Vol.166. – P. 63–67.
69.
A postoperative prognostic nomogram predicting recurrence for patients
with conventional clear cell renal cell carcinoma / M. Sorbellini, M. W. Kattan, M. E.
Snyder [et al.] // J. Urol. – 2005. – Vol.173. – Р. 48–51.
70.
A proposal for reclassification of the Fuhrman grading system in patients
with clear cell renal cell carcinoma / M. Sun, G. Lughezzani, C. Jeldres [et al.] // Eur.
Urol. – 2009. – Vol. 56, № 5. – P. 775–781.
71.
A prospective analysis of the association between macronutrient intake and
renal cell carcinoma in the European Prospective Investigation into Cancer and
Nutrition / N. E. Allen, A. W. Roddam, S. Sieri [et al.] // Int. J. Cancer. – 2009. – Vol.
125. – Р. 982–987.
72.
Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour
progression in patients with renal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III,
randomised controlled trial / D. Jocham, A. Richter, L. Hoffmann [et al.] // Lancet. –
2004. – Vol. 363. – P. 594–599.
73.
Alana, M. The translocator protein / M. Alana, S. Kassiou, M. Kassiou // J.
Nucl. Med. – 2011. – Vol. 52. – P. 677–680.
74.
Alcohol consumption and risk of renal cell cancer: the NIH-AARP diet and
health study / J. Q. Lew, W. H. Chow, A. R. Hollenbeck [et al.] // Br. J. Cancer. – 2011.
– Vol. 104. – Р. 537–541.
297
75.
Alcohol intake and renal cell cancer risk: a meta-analysis / D. Y. Song, S.
Song, Y. Song [et al.] // Br. J. Cancer. – 2012. – Vol. 106, № 11. – Р. 1881–1890.
76.
American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. – N.
Y. : Springer, 2002. – 435 p.
77.
Analysis of SNPs and haplotypes in vitamin D pathway genes and renal
cancer risk / S. Karami, P. Brennan, P. S. Rosenberg [et al.] // PLoS One. – 2009. – Vol.
4. – P. 7013.
78.
Analysis of the natural killer mediated immune response in metastatic renal
cell carcinoma patients / A. Gati, S. Da Rocha, N. Guerra [et al.] // Int. J. Cancer –
2004. – Vol. 109, № 3. – P. 393–401.
79.
Angell, H. From the immune contexture to the Immunoscore: the role of
prognostic and predictive immune markers in cancer / H. Angell, J. Galon // Curr. Opin.
Immunol. – 2013. – Vol. 25, № 2. – P. 261–267.
80.
Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2005, featuring
trends in lung cancer, tobacco use, and tobacco control / A. Jemal, M. J. Thun, L. A. G.
Ries [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. – 2008. – Vol. 100. – P. 1672–1694.
81.
Antiproliferative effect of peripheral benzodiazepine receptor antagonist
PK11195 in rat mammary tumor cells / S. Mukhopadhyay, B. Guillory, S. Mukherjee
[et al.] // J. Mol. Biol. Chem. – 2010. – Vol. 340, № 1–2. – P. 203–213.
82.
Anxiolytic-like effects of N,N-dialkyl-2-phenylindol-3-ylglyoxylamides by
modulation of translocator protein promoting neurosteroid biosynthesis / F. Da Settimo,
F. Simorini, S. Taliani [et al.] // J. Med. Chem. – 2008. – Vol. 51. – P. 5798–5806.
83.
Arsenite induces apoptosis via a direct effect on the mitochondrial
permeability transition pore / N. Larochette, D. Decaudin, E. Jacotot [et al.] // Exp. Cell
Res. – 1999. – Vol. 249. – P. 413–421.
84.
Association of microvascular and capillary-lymphatic invasion with
outcome in patients with renal cell carcinoma / M. S. Eisenberg, J. C. Cheville, R. H.
Thompson [et al.] // J. Urol. – 2013. – Vol.190, №1. – P. 37–43.
85.
Batarseh, A. Protein kinase C epsilon regulation of translocator protein (18
kDa) Tspo gene expression is mediated through a MAPK pathway targeting STAT3 and
298
c-Jun transcription factors / A. Batarseh, J. Li, V. Papadopoulos // Biochemistry. –
2010. – Vol. 49. – P. 4766–4778.
86.
Batarseh, A. Regulation of translocator protein 18kDa (TSPO) expression
in health and disease states / A. Batarseh, V. Papadopoulos // Mol. Cellular Endocrin. –
2010. – Vol. 327. – P. 1–12.
87.
Benzodiazepine receptor agonists modulate thymocyte apoptosis through
reduction of the mitochondrial transmembrane potential / Y. Tanimoto, Y. Onishi, Y.
Sato [et al.] // Jpn. J. Pharmacol. – 1999. – Vol. 79. – P. 177–183.
88.
Blood pressure and risk of renal cell carcinoma in the European prospective
investigation into cancer and nutrition / S. Weikert, H. Boeing, T. Pischon [et al.] // Am.
J. Epidemiol. – 2008. – Vol. 167. – Р. 438–446.
89.
Body size and renal cell cancer incidence in a large US cohort study / K. F.
Adams, M. F. Leitzmann, D. Albanes [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 2008. – Vol.168. –
P. 268–277.
90.
Body size, weight cycling, and risk of renal cell carcinoma among
postmenopausal women: the Women's Health Initiative (United States) / J. Luo, K. L.
Margolis, H. O. Adami [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 2007. – Vol. 166. – Р. 752–759.
91.
Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-
analysis of prospective observational studies / A. G. Renehan, M. Tyson, M. Egger [et
al.] // Lancet. – 2008. – Vol. 371. – Р. 569–578.
92.
Braestrup, C. Specific benzodiazepine receptors in rat brain characterized
by high-affinity (3H)diazepam binding / C. Braestrup, R. F. Squires // PNAS. – 1977. –
Vol. 74. – P. 3805–3809.
93.
Bukowski, R.M. Clinical management of renal tumors / R. M. Bukowski,
A. C. Novick. – USA : Springer, 2009. – 683 p.
94.
Bukowski, R. M. Prognostic factors for survival in metastatic renal cell
carcinoma / R. M. Bukowski // Cancer. – 2009. – Vol. 115. – P. 2273–2281.
95.
Cachexia-like symptoms predict a worse prognosis in localized T1 renal
cell carcinoma / H. L. Kim, K. R. Han, A. Zisman [et al.] // J. Urol. – 2004. – Vol.171,
№5. – Р. 1810–1813.
299
96.
Cancer
research
UK
[Electronic
resource].
–
URL
:
http://www.cancerresearchuk.org/cancer-help/type/kidney-cancer.
97.
Cancer Staging Manual / AJCC ; eds. S. B. Edge, D. R. Byrd, C. C.
Compton [et al.]. – 7th ed. – USA : Springer, 2010. – 649 p.
98.
Cancer statistics, 2010 / A. Jemal, R. Siegel, J. Xu [et al.] // CA. Cancer J.
Clin. – 2010. – Vol. 60. – P. 277–300.
99.
Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial
disparities on premature cancer deaths / R. Siegel, E. Ward, O. Brawley [et al.] // CA
Cancer J. Clin. – 2011. – Vol. 61, № 4. – P. 212.
100. Cancer-generated lactic acid: a regulatory, immunosuppressive metabolite?
/ S. Y. Choi, C. C. Collins, P. W. Gout [et al.] // J. Pathol. – 2013. – Vol. 230, № 4. – P.
350–355.
101. Candidate tumor suppressor and pVHL partner Jade-1 binds and inhibits
AKT in renal cell carcinoma / L. Zeng, M. Bai, A. K. Mittal [et al.] // Cancer Res. –
2013. – Vol.73, №17. – P. 5371–5380.
102. Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced
renal clear cell carcinoma: implications for prognosis and therapy / M. H. T. Bui, D.
Seligson, K. R. Han [et al.] // Clin. Cancer Res. – 2003. – Vol. 9. – P. 802–811.
103. Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for
patients with clear cell renal cell carcinoma / B. C. Leibovich, Y. Sheinin, C. M. Lohse
[et al.] // J. Clin. Oncol. – 2007. – Vol. 25. – Р. 4757–4764.
104. Chan, C. J. Molecular mechanisms of natural killer cell activation in
response to cellular stress / C. J. Chan, M. J. Smyth, L. Martinet // Cell Death Differ. –
2014. – Vol. 21, № 1. – P. 5–14.
105. Characteristics and prognosis of chromophobe non-metastatic renal cell
carcinoma: a multicenter study / W. K. Lee, S. S. Byun, H. H. Kim [et al.] // Int. J. Urol.
– 2010. – Vol.17, № 11. – P. 898–904.
106. Chromophobe renal cell carcinoma: Histomorphologic characteristics and
evaluation of conventional pathologic prognostic parameters in 145 cases / M. B. Amin,
300
G. P. Paner, I. Alvarado-Cabrero [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. – 2008. – Vol. 32, № 12.
– P. 1822–1834.
107. Clinical factors associated with outcomeinpatients with metastaticclear-cell
renalcell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy / T.
K. Choueiri, J. A. Garcia, P. Elson [et al.] // Cancer. – 2007. – Vol. 110. – Р. 543–550.
108. Clinical response to therapy targeted at vascular endothelial growth factor
in metastatic renal cell carcinoma: impact of patient characteristics and Von HippelLindau gene status / B. I. Rini, E. Jaeger, V. Weinberg [et al.] // BJU Int. – 2006. – Vol.
98. – Р. 756–762.
109. Clonal expansion of renal cell carcinoma-infiltrating T lymphocytes / S. P.
Sittig, T. Kollgaard, K. Gronbæk [et al.] // OncoImmunology. – 2013. – Vol.2. – P.
26014.
110. Clonal origin of multifocal renal cell carcinoma as determined by
microsatellite analysis / K. Junker, K. Thrum, A. Schlichter [et al.] // J. Urol.
(Baltimore). –2002. – Vol.168, № 6. – P. 2632–2636.
111. Cloning and characterization of PRAX-1 a new protein that specifically
interacts with peripheral benzodiazepine receptor / S. Galiegue, O. Jbilo, T. Combes [et
al.] // J. Biol. Chem. – 1999. – Vol. 274. – P. 2938–2952.
112. CoCl(2) induces apoptosis via the 18 kDa translocator protein in U118MG
human glioblastoma cells / S. Zeno, M. Zaaroor, S. Leschiner [et al.] // Biochem. –
2009. – Vol.48. – P. 4652–4661.
113. Coleman, J. A. Familial and hereditary renal cancer syndromes / J. A.
Coleman // Urol. Clin. North Am. – 2008. – Vol. 35. – Р. 563–572.
114. Collecting duct (Bellini duct) renal cell carcinoma in Japan: a nationwide
survey in Japan / N. Tokuda, S. Naito, O. Matsuzaki [et al.] // J. Urol. – 2006. –
Vol.176, № 1. – P. 40–43.
115. Collecting duct renal cell carcinoma: a matched analysis of 41 cases / P. I.
Karakiewicz, Q. D. Trinh, N. Rioux-Leclercq [et al.] // Eur. Urol. – 2007. – Vol. 52, №
4. – P. 1140–1145.
301
116. Comparison of grading systems for estimating the prognosis of renal cell
carcinoma / A. Usubütün, M. C. Uygur, A. Ayhan [et al.] // Int. Urol. Nephrol. – 1998.
– Vol. 30, №4. – P. 391–397.
117. Comparison of the 2002 and 2010 TNM classification systems regarding
outcome prediction in clear cell and papillary renal cell carcinoma / M. Pichler, G. C.
Hutterer, T. F. Chromecki [et al.] // Histopathology. – 2013. – Vol. 62, №2. – P. 237–
246.
118. Comparison of the UCLA Integrated Staging System and the Leibovich
score in survival prediction for patients with nonmetastatic clear cell renal cell
carcinoma / M.-H. Tan, R. Kanesvaran, H. Li [et al.] // Urology. – 2010. – Vol. 75. – P.
1365–1370.
119. Comparisons of outcome and prognostic features among histologic
subtypes of renal cell carcinoma / J. S. Cheville, C. M. Lohse, H. Zincke [et al.] // Am.
J. Surg. Pathol. – 2003. – Vol. 27, №5. – P. 612–624.
120. Conditional survival predictions after nephrectomy for renal cell carcinoma
/ P. I. Karakiewicz, N. Suardi, U. Capitanio [et al.] // J. Urol. – 2009. – Vol.182. – P.
2607–2612.
121. Constitutive
activation
of
hypoxia-inducible
genes
related
to
overexpression of hypoxia-inducible factor-1alpha in clear cell renal carcinomas / M. S.
Wiesener, P. M. Munchenhagen, I. Berger [et al.] // Cancer Res. – 2001. – Vol.61. – Р.
5215–5222.
122. Current pathology keys of renal cell carcinoma / F. Algaba, H. Akaza, A.
Loґ pez-Beltraґn [et al.] // Eur. Urol. – 2011. – Vol. 60. – P. 634–643.
123. Cytokeratin 8-MHC class I interactions: a potential novel immune escape
phenotype by a lymph node metastatic carcinoma cell line / M. S. Wu, C. H. Li, J. G.
Ruppert [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2013. – Vol. 441, № 3. – P. 618–
623.
124. Danger signalling during cancer cell death: origins, plasticity and
regulation / A. D. Garg, S. Martin, J. Golab [et al.] // Cell Death Differ. – 2014. – Vol.
21, №1. – P. 26–38.
302
125. Design, synthesis and structure-affinity relationships of aryloxyanilide
derivatives as novel peripheral benzodiazepine receptor ligands / T. Okubo, R.
Yoshikawa, S. Chaki [et al.] // Bioorganic Med. Chem. – 2004. – Vol. 12. – P. 423–
438.Development and validation of a microRNA-based diagnostic assay for
classification of renal cell carcinoma / Y. Spector, E. Fridman, S. Rosenwald [et al.] //
Mol. Oncol. – 2013. – Vol.7, №3. – Р. 732–738.
127. Diagnostic immunohistochemistry: theranostic and genomic applications /
ed. D.J. Dabbs. – 3rd ed. – Philadelphia : [s. n.], 2010. – 952 p.
128. Differentiation of pathologic subtypes of papillary renal cell carcinoma on
CT / G. Pignot, C. Elie, S. Conquy [et al.] // J. Urol. – 2007. – Vol. 69. – P. 230–235.
129. Dolder, M. Mitochondrial creatine kinase in contact sites: interaction with
porin and adenine nucleotide translocase, role in permeability transition and sensitivity
to oxidative damage / M. Dolder, S. Wendt, T. Wallimann // Biol. Signals Recept. –
2001. – Vol. 10. – P. 93–111.
130. Doss, C. G. Disruption of mitochondrial complexes in cancer stem cells
through nano-based drug delivery: a promising mitochondrial medicine / C. G. Doss, C.
Debajyoti, S. Debottam // Cell Biochem. Biophys. – 2013. – Vol. 67, № 3. – P. 1075–
1079.
131. Effect of cardiorespiratory fitness on vascular regulation and oxidative
stress in postmenopausal women / V. Pialoux, A. D. Brown, R. Leigh [et al.] //
Hypertension. – 2009. – Vol. 54. – Р. 1014–1020.
132. Elson, P. Prognostic factors for survival in patients with recurrent or
metastatic renal cell carcinoma / P. Elson, R. Witte, D. L. Trump // Cancer Res. – 1988.
– Vol. 48. – Р. 7310–7313.
133. Emerging role of tumor-associated macrophages as therapeutic targets in
patients with metastatic renal cell carcinoma / M. Santoni, F. Massari, C. Amantini [et
al.] // Cancer Immunol. Immunother. – 2013. – Vol. 62, №12. – P. 1757–1768.
134. Emodin induces apoptosis of human cervical cancer hela cells via intrinsic
mitochondrial and extrinsic death receptor pathway / W. Yaoxian, Y. Hui, Z. Yunyan
[et al.] // Cancer Cell Int. – 2013. – Vol.13, №1. – P. 71.
303
135. Enigma of the peripheral benzodiazepine receptor / M. Gavish, I. Bachman,
R. Shoukrun [et al.] // Pharmacol. Rev. – 1999. – Vol. 51. – P. 629–650.
136. Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell
carcinoma (mRCC): a literature review / K. Gupta, J. D Miller, J. Z. Li [et al.] // Cancer
Treat. Rev. – 2008. – Vol. 34. – P. 193–205.
137. Epidemiology, aetiology, and pathogenesis of renal cell carcinoma / C.
Protzel, M. Maruschke, O.W. Hakenberg // Eur. Urology. – 2012. – Vol. 11, Iss. 3. – P.
52–59.
138. Erdoĝan, F. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell
carcinoma International Journal of Clinical Practice / F. Erdoĝan, A. Demirel, Ö, Polat
// Int. J. Clin. Pract. – 2004. – Vol.58, №4. – P. 333–336.
139. Erythrocyte sedimentation rates in patients with renal cell carcinoma / T.
Dönmez, M. Kale, Y. Ozyürek [et al.] // Eur. Urol. – 1992. – Vol. 21, Suppl.1. – P. 51–
52.
140. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 / J.
Ferlay, H. R. Shin, F. Bray [et al.] // Int. J. Cancer. – 2010. – Vol. 15. – P. 2893–2917.
141. Estrogen
receptor
analyses.
Correlation
of
biochemical
and
immunohistochemical methods using monoclonal antireceptor antibodies / K. S. J.
McCarty, L. S. Miller, E. B. Cox [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. – 1985. – Vol.109. –
P. 716–721.
142. Evidence in favour of a role for peripheral-type benzodiazepine receptor
ligands in amplification of neuronal apoptosis / E. G. Jorda, A. Jimenez, E. Verdaguer
[et al.] // Apoptosis. – 2005. – Vol. 10. – P. 91–104.
143. Exercise and the stress system / G. Mastorakos, M. Pavlatou, E. DiamantiKandarakis [et al.] // Hormones (Athens). – 2005. – Vol. 4. – P. 73–89.
144. Expression and modulation of translocator protein and its partners by
hypoxia reoxygenation or ischemia and reperfusion in porcine renal models / F.
Favreau, L. Rossard, K. Zhang [et al.] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. – 2009. – Vol.
297. – P. 177–190.
304
145. Expression of acute and late-stage inflammatory antigens, c-fms, CSF-1,
and human monocytic serine esterase 1, in tumor-associated macrophages of renal cell
carcinomas / B. Hemmerlien, A. Markus, M. Wehner [et al.] // Cancer Immunol.
Immunother. – 2000. – Vol. 49, № 9. – P. 485–492.
146. Expression of cytochrome P450scc mRNA and protein in the rat kidney
from birth to adulthood / L. Dalla Valle, V. Toffolo, S. Vianello [et al.] // J. Steroid
Biochem. Mol. Biol. – 2004. – Vol. 88. – P. 79–89.
147. Expression of inhibitor of apoptosis bcl-2 in renal cell cancer / T. M.
Cherdantseva, I. P. Bobrov, V. V. Klimachev [et al.] // Fund. Res. – 2012. – №8. – C.
169–173.
148. Expression of peripheral benzodiazepine receptor (PBR) in human tumors:
relationship to breast, colorectal, and prostate tumor progression / Z. Han, R. S. Slack,
W. Li [et al.] // J. Recept. Signal Transduct. Res. – 2003. – Vol. 23. – P. 225–238.
149. Expression of tissue levels of matrix metalloproteinases and tissue
inhibitors of metalloproteinases in renal cell carcinoma / Z.-K. Qiao, Y.-I. Li, H.-T. Lu
[et al.] // W. J. Surg. Oncol. – 2013. – Vol. 11, №1. – P. 1–6.
150. External validation of the Mayo Clinic stage, size, grade, and necrosis
(SSIGN) score for clear-cell renal cell carcinoma in a single European centre applying
routine pathology / R. Zigeuner, G. Hutterer, T. Chromecki [et al.] // Eur. Urol. – 2010.
– Vol.57, №1. – P. 102–109.
151. Extranodal extension in regional lymph nodes is associated with outcome
in patients with renal cell carcinoma / H. H. Dimashkieh, C. M. Lohse, M. L. Blute [et
al.] // J. Urol. – 2006. – Vol. 176. – P. 1978–1983.
152. Family history and risk of renal cell carcinoma: results from a case-control
study and systematic meta-analysis / J. Clague, J. Lin, A. Cassidy [et al.] // Cancer
Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2009. – Vol. 18. – Р. 801–807.
153. Faria, V. Prognostic relevance of extensive necrosis in renal cell carcinoma
/ V. Faria, T. Surendra, D. N. Poller // J. Clin. Pathol. – 2005. – Vol. 58. – P. 39–43.
305
154. Fat, protein, and meat consumption and renal cell cancer risk: a pooled
analysis of 13 prospective studies / J. E. Lee, D. Spiegelman, D. J. Hunter [et al.] // J.
Natl. Cancer Inst. – 2008. – Vol. 100. – Р. 1695–1706.
155. Fenugreek induced apoptosis in breast cancer mcf-7 cells mediated
independently by fas receptor change / A. A. Alshatwi, G. Shafi, T. H. Hasan [et al.] //
Asian Pac. J. Cancer Prev. – 2013. – Vol. 14, №10. – P. 5783–5788.
156. Ferlay, J. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008 / J.
Ferlay, D. M. Parkin, E. Steliarova-Foucher // Eur. J. Cancer. – 2010. – Vol. 46. – P.
765–781.
157. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H. P.
Gerber, J. LeCouter // Nat. Med. – 2003. – Vol. 9, №6. – Р. 669–676.
158. FGFR4 and TGF-β1 expression in hepatocellular carcinoma: correlation
with clinicopathological features and prognosis / Z. Chen, B. Xie, Q. Zhu [et al.] // Int.
J. Med. Sci. – 2013. – Vol. 10 №13. – P. 1868–1875.
159. File, S. E. Ro5-4864, a ligand for benzodiazepine micromolar and
peripheral binding sites: antagonism and enhancement of behavioural effects / S. E.
File, S. Pellow // Psychopharmacology. – 1983. – Vol. 80. – P. 166–170.
160. Flow cytometric analysis of tumor-infiltrating lymphocytes in patients with
renal cell carcinoma / D. Kowalczyk, W. Skorupski, Z. Kwias [et al.] // Cancer
Immunol. Immunother. – 2001. – Vol. 53, №5. – P. 543–548.
161. Food groups and renal cell carcinoma: results from a case-control study / S.
M. Grieb, R. P. Theis, D. Burr [et al.] // J. Am. Diet Assoc. – 2009. – Vol. 109. – P.
656–667.
162. Fuhrman, S. A. Prognostic significance of morphologic parameters in renal
cell carcinoma / S. A. Fuhrman, L. C. Lasky, C. Limas // Am. J. Surg. Pathol. – 1982. –
Vol. 6, № 7. – Р. 655–663.
163. Galloflavin suppresses lactate dehydrogenase activity and causes MYC
downregulation in Burkitt lymphoma cells through NAD/NADH-dependent inhibition
of sirtuin-1 / M. Vettraino, M. Manerba, M. Govoni [et al.] // Anticancer Drugs. – 2013.
– Vol. 24, №8. – P. 862–870.
306
164. Garcia-Donas, J. Molecular markers to predict response to therapy / J.
Garcia-Donas, C. Rodriguez-Antona, E. Jonasch // Semin. Oncol. – 2013. – Vol. 40, №
4. – P. 444–458.
165. Garg, A. D. Cancer immunogenicity, danger signals, and DAMPs: what,
when, and how? / A. D. Garg, A. M. Dudek, P. Agostinis // Biofactors. – 2013. – Vol.
39, № 4. – P. 355–367.
166. German Cooperative Renal Carcinoma Chemo-Immunotherapy Trials
Group (DGCIN). Adjuvant treatment with interleukin-2- and interferonalpha2a-based
chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a
prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma
Chemoimmunotherapy Group (DGCIN) / J. Atzpodien, E. Schmitt, U. Gertenbach [et
al.] // Br. J. Cancer. – 2005. – Vol. 92, № 5. – P. 843–846.
167. Glial activation in the early stages of brain metastasis: TSPO as a
diagnostic biomarker / E. R. O’Brien, V. Kersemans, M. Tredwell [et al.] // J. Nucl.
Med. – 2014. – Vol. 55, № 2. – P. 275–280.
168. Global Database on Body Mass Index [Electronic resource] // WHO. –
URL : http://apps.who.int/bmi/index.jsp?introPage=intro.html.
169. Global increases in kidney cancer incidence, 1973-1992 / A. Mathew, S. S.
Devesa, J. F. Fraumeni [et al.] // Eur. J. Cancer Prev. – 2002. – Vol. 11. – P. 171–178.
170. Glutathione-dependent enzymes and glucose-6-phosphate dehydrogenase
of blood in patients with lymphosarcoma (non-Hodgkin's disease) / L. A. Gavriliuk, I.
F. Korchmaru, M. V. Robu [et al.] // Biomed. Khim. – 2011. – Vol. 57, № 2. – P. 225–
231.
171. Grading systems in renal cell carcinoma / G. Novara, G. Martignoni, W.
Artibani [et al.] // J. Urol. – 2007. – Vol.177. – Р. 430–436.
172. Grawitz, P. A. Die sogenannten Lipome der Niere / P. A. Grawitz // Archiv
für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin. – 1883. – Vol.
93, Iss. 1. – P. 39–63.
307
173. Growth kinetics of renal masses: analysis of a prospective cohort of
patients undergoing active surveillance / R. J. Mason, M. Abdolell, G. Trottier [et al.] //
Eur. Urol. – 2011. – Vol. 59. – P. 863–867.
174. Growth pattern, an important pathologic prognostic parameter for clear cell
renal cell carcinoma / A. Fukatsu, T. Tsuzuki, N. Sassa [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. –
2013. – Vol.140. – P. 500–505.
175. Guidelines on renal cell carcinoma [Electronic resource] / B. Ljungberg, N.
Cowan, D. C. Hanbury [et al.]. – European Association of Urology, 2013. – URL :
http://www.uroweb.org/gls/pdf/10_Renal_Cell_Carcinoma_LR.pdf.
176. Halestrap, A. P. Monocarboxylic acid transport / A. P. Halestrap // Compr.
Physiol. – 2013. – Vol. 3, № 4. – P. 1611–1643.
177. Hicsonmez, G. The effect of steroid on myeloid leukemic cells: the
potential of short-course high-dose methylprednisolone treatment in inducing
differentiation, apoptosis and in stimulating myelopoiesis / G. Hicsonmez // Leuk. Res.
– 2006. – Vol. 30. – P. 60–68.
178. Histologic tumor necrosis is an independent prognostic indicator for clear
cell and papillary renal cell carcinoma / M. Pichler, G. C. Hutterer, T. F. Chromecki [et
al.] // Am. J. Clin. Pathol. – 2012. – Vol. 137, №2. – P. 283–289.
179. History of cholelithiasis and cancer risk in a network of case-control
studies / A. Tavani, V. Rosato, F. Di Palma [et al.] // Ann. Oncol. – 2012. – Vol. 23. –
P. 2173–2178.
180. History of urinary tract infection and risk of renal cell carcinoma / A. S.
Parker, J. R. Cerhan, C. F. Lynch [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 2004. – Vol. 159. – Р.
42–48.
181. Hollander, M. C. PTEN loss in the continuum of common cancers, rare
syndromes and mouse models / M. C. Hollander, G. M. Blumenthal, P. A. Denni // Nat.
Rev. – 2011. – Vol.11. – P. 289–301.
182. Hypertension, antihypertensive therapy and renal-cell cancer: a metaanalysis / G. Corrao, L. Scotti, V. Bagnardi [et al.] // Curr. Drug. Saf. – 2007. – Vol. 2.
– Р. 125–133.
308
183. Hypoxia-inducible factor 1-alpha in clear cell renal cell carcinoma / T.
Klatte, D. B. Seligson, S. B. Riggs [et al.] // Clin. Cancer Res. – 2007. – Vol.13. – P.
7388–7393.
184. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans
[Electronic resource]. - Lyon, France: International Agency for Research on Cancer,
2011. – URL : http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/PDFs/index.php.
185.
Imaging of peripheral benzodiazepine receptor expression as biomarkers
of detrimental versus beneficial glial responses in mouse models of Alzheimer's and
other CNS pathologies / B. Ji, J. Maeda, M. Sawada [et al.] // J. Neurosci. – 2008. –
Vol. 28. – P. 12255–12267.
186. Immunohistochemical assessment of the peripheral benzodiazepine
receptor in breast cancer and its relationship with survival / S. Galiègue, P. Casellas, A.
Kramar [et al.] // Clin. Cancer Res. – 2004. – Vol. 10. – P. 2058–2064.
187. Impact of gender in renal cell carcinoma: an analysis of the SEER database
/ M. Aron, M. M. Nguyen, R. J. Stein [et al.] // Eur. Urol. – 2008. – Vol. 54, № 1. – Р.
133–140.
188. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated
staging system / A. Zisman, A. J. Pantuck, F. Dorey [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2001. –
Vol.19. – P. 1649–1657.
189. In
vivo
and
in
vitro
peripheral-type
benzodiazepine
receptor
polymerization: functional significance in drug ligand and cholesterol binding / F.
Delavoie, H. Li, M. Hardwick [et al.] // Biochemistry. – 2003. – Vol. 42. – P. 4509–
4519.
190. Incidence and long-term prognosis of papillary renal cell carcinoma / A. J.
Schrader, S. Rauer-Bruening, P. J. Olbert [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. –2009. –
Vol.135, № 6. – P. 799–805.
191. Incidental detection beyond pathological factors as prognostic predictor of
renal cell carcinoma / V. Ficarra, T. Prayer-Galetti, G. Novella [et al.] // Eur. Urol. –
2003. – Vol. 43. – P. 663–669.
309
192. Independent validation of the 2002 American Joint Committee on cancer
primary tumor classification for renal cell carcinoma using a large, single institution
cohort / I. Frank, M. L. Blute, B. C. Leibovich [et al.] // J. Urol. – 2005. – Vol. 173. – Р.
1889–1892.
193. Inflammation-induced cancer: crosstalk between tumors, immune cells and
microorganisms / E. Elinav, R. Nowarski, C. A. Thaiss [et al.] // Nat. Rev. Cancer. –
2013. – Vol. 13, №11. – P. 759–771.
194. Influence of survivin (BIRC5) and caspase-9 (CASP9) functional
polymorphisms in renal cell carcinoma development: a study in a southern European
population / I. Marques, A. L. Teixeira, M. Ferreira [et al.] // Mol. Biol. Rep. – 2013. –
Vol. 40, №8. – P. 4819–4826.
195. Inhibition of MMP-9 using a pyrrole-imidazole polyamide reduces cell
invasion in renal cell carcinoma / A. Sato, H. Nagase, D. Obinata [et al.] // Int. J. Oncol.
– 2013. – Vol. 43, 35. – P. 1441–1446.
196. Inhibition of PTEN Gene Expression by Oncogenic miR-23b-3p in Renal
Cancer / M. S. Zaman, S. Thamminana, V. Shahryari [et al.] // PLoS ONE. – 2012. –
Vol.7, №11. – P. 50203.
197. Intakes of fruit, vegetables, and carotenoids and renal cell cancer risk: a
pooled analysis of 13 prospective studies / J. E. Lee, S. Mannisto, D. Spiegelman [et al.]
// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2009. – Vol. 18. – Р. 1730–1739.
198. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new
therapies against advanced renal cell carcinoma / R. J. Motzer, J. Bacik. B. A. Murphy
[et al.] // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20. – Р. 289–296.
199. Interleukin 18: Friend or foe in cancer / G. Palma, A. Barbieri, S. Bimonte
[et al.] // Biochim. Biophys. Acta. – 2013. – Vol. 1836, № 2. – P. 296–303.
200. Interobserver and intraobserver variability using the Fuhrman grading
system for renal cell carcinoma / M. Al-Aynati, V. Chen, S. Salama [et al.] // Arch.
Pathol. Lab. Med. – 2003. – Vol.127, №5. – P. 593–596.
310
201. Invasion of renal sinus fat is not an independent predictor of survival in
pT3a renal cell carcinoma / S. A. Poon, J. R. Gonzalez, M. C. Benson [et al.] // BJU Int.
– 2009. – Vol. 103. – P. 1622–1625.
202. Investigation of tumour supressor protein p53 in renal cell carcinoma
patients from Slovakia / I. Hodorova, P. Solar, J. Mihalik [et al.] // Biomed. Pap. Med.
Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. – 2012. – Vol. 156. – P. 1–6.
203. Is there a role of the histologic subtypes of papillary renal cell carcinoma as
a prognostic factor? / J. H. Ku, K. C. Moon, C. Kwak [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. –
2009. – Vol. 39, № 10. – P. 664–670.
204. Isolation of the mitochondrial benzodiazepine receptor: association with
the voltage-dependent anion channel and the adenine nucleotide carrier / M. W.
McEnery, A. M. Snowman, R. R. Trifiletti [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1992.
– Vol. 89. – P. 3170–3174.
205. Jain, R. K. Normalizing tumor microenvironment to treat cancer: bench to
bedside to biomarkers / R. K. Jain // J. Clin. Oncol. – 2013. – Vol. 31, № 17. – P. 2205–
2218.
206. Jochems, C. Tumor-infiltrating immune cells and prognosis: the potential
link between conventional cancer therapy and immunity / C. Jochems, J. Schlom // Exp.
Biol. Med. – 2011. – Vol. 236, №5. – P. 567–557.
207. Jung, K. Emerging co-signaling networks in T cell immune regulation / K.
Jung, I. Choi // Immune Netw. – 2013. – Vol.13, №5. – P. 184–193.
208. Junttila, M. R. Influence of tumor micro-environment heterogeneity on
therapeutic response / M. R. Junttila, F. J. de Sauvage // Nature. – 2013. – Vol.501, №
7467. – P. 346–354.
209. Kabat, C. C. Do steroid hormones play a role in the etiology of glioma? / C.
C. Kabat, A. M. Etgen, T. E. Rohan // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2010. –
Vol. 19. – P. 2421–2427.
210. Kanao, K. Comparison of the postoperative prognostic value between old
(6th edition) and new (7th edition) UICC TNM classification for renal cell carcinoma /
311
K. Kanao, M. Oya // J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). – 2010. – Vol.28, №15. – P.
e15095.
211. Katsetos, C.D. Mitochondrial dysfunction in gliomas / C.D. Katsetos, H.
Anni, P. Dráber // Semin. Pediatr. Neurol. – 2013. – Vol. 20, № 3. – P. 216-227.
212. Ki-67 and coagulative tumor necrosis are independent predictors of poor
outcome for patients with clear cell renal cell carcinoma and not surrogates for each
other / M. K. Tollefson, R. H. Thompson, Y. Sheinin [et al.] // Cancer. – 2007. – Vol.
110, №4. – P. 783–790.
213. Ki67 is an independent predictor of oncological outcomes in patients with
localized clear-cell renal cell carcinoma / B. A. Gayed, R. F. Youssef, A. Bagrodia [et
al.] // BJU Int. – 2014. – Vol. 113, № 4. – P. 668–673.
214. Kidney // TNM classification of malignant tumors / UICC International
Union Against Cancer ; ed. L. H. Sobin. – ed. 6. – N. Y. : Wiley-Liss, 2002. – P. 193–
195.
215. Kidney // TNM classification of malignant tumors / UICC International
Union Against Cancer / eds. L. H. Sobin, M. Gospodariwicz, C. Wittekind. – 7th ed. –
Wiley-Blackwell, 2009. – P. 255–257.
216. Kovacevic, Z. Mitochondrial metabolism of glutamine and glutamate and
its physiological significance / Z. Kovacevic, J. D. McGivan // Physiol. Rev. – 1983. –
Vol. 63, № 2. – P. 547–605.
217. Lacapere, J. J. Peripheral-type benzodiazepine receptor: structure and
function of a cholesterol-binding protein in steroid and bile acid biosynthesis / J. J.
Lacapere, V. Papadopoulos // Steroids. – 2003. – Vol. 68. – P. 569–585.
218. Larsson, S. C. Diabetes mellitus and incidence of kidney cancer: a metaanalysis of cohort studies / S. C. Larsson, A. Wolk // Diabetologia. – 2011. – Vol. 54. –
Р. 1013–1018.
219. Lee, J. E. Reproductive factors and risk of renal cell cancer: The
Nurses’Health Study / J. E. Lee, S. E. Hankinson, E. Cho // Am. J. Epidemiol. – 2009. –
Vol. 169. – Р. 1243–1250.
312
220. Limited prognostic value of tumor necrosis in patients with renal cell
carcinoma / H. Isbarn, J. J. Patard, G. Lughezzani [et al.] // Urology. – 2010. – Vol.75,
№ 6. – P. 1378–1384.
221. Lindblad, P. Epidemiology of renal cell carcinoma / P. Lindblad // Scand. J.
Surg. – 2004. – Vol. 93, № 2. – P. 88–96.
222. Linehan, W. M. The genetic basis of kidney cancer: a metabolic disease /
W. M. Linehan, R. Srinivasan, L. S. Schmidt // Nat. Rev. Urol. – 2010. – Vol. 7, № 5. –
Р. 277–285.
223. Lipid peroxidation: a novel and unifying concept of the etiology of renal
cell carcinoma (United States) / M. Gago-Dominguez, J. E. Castelao, J. M. Yuan [et al.]
// Cancer Causes Control. – 2002. – Vol. 13, № 3. – Р. 287–293.
224. Lipworth, L. Renal cell cancer among African Americans: an
epidemiologic review / L. Lipworth, R. E. Tarone, J. K. McLaughlin // BMC Cancer. –
2011. – Vol. 11. – P. 133.
225. Liu, H. Familial renal cell carcinoma from the Swedish Family-Cancer
Database / H. Liu, J. Sundquist, K. Hemminki // Eur. Urol. – 2011. – Vol. 60. – Р. 987–
993.
226. Liu, J. PAP7, a PBR/PKA-RIα-associated protein: a new element in the
relay of the hormonal induction of steroidogenesis / J. Liu, M. B. Rone, V.
Papadopoulos // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 2003. – Vol. 85, №2–5. – P. 275–283.
227. Liu, J. Protein-protein interactions mediate mitochondrial cholesterol
transport and steroid biosynthesis / J. Liu, M. B. Rone, V. Papadopoulos // J. Biol.
Chem. – 2006. – Vol. 281. – P. 38879–38893.
228. Lonidamine triggers apoptosis via a direct, Bcl-2- inhibited effect on the
mitochondrial permeability transition pore / L. Ravagnan, I. Marzo, P. Costantini [et al.]
// Oncogene. – 1999. – Vol. 18. – P. 2537–2546.
229. Low CAIX expression and absence of VHL gene mutation are associated
with tumor aggressiveness and poor survival of clear cell renal cell carcinoma / J. J.
Patard, P. Fergelot, P. I. Karakiewicz [et al.] // Int. J. Cancer. – 2008. – Vol.123. – Р.
395–400.
313
230. MacDonald, M. J. Mitochondrial malic enzyme (ME2) in pancreatic islets
of the human, rat and mouse and clonal insulinoma cells / M. J. MacDonald, M. J.
Longacre, M. A. Kendrick // Arch. Biochem. Biophys. – 2009. – Vol. 488, № 2. – P.
100–104.
231. Maciolek, J. A. Metabolism of activated T lymphocytes / J. A. Maciolek,
A. J. Pasternak, H. L. Wilson // Curr. Opin. Immunol. – 2014. – Vol. 27. – P. 60–74.
232. Magnuson, B. Regulation and function of ribosomal protein S6 kinase
(S6K) within mTOR signalling networks / B. Magnuson, B. Ekim, D. C. Fingar //
Biochem. J. – 2012. – Vol. 441, №1. – P. 1–21.
233. Management of metastatic renal cell carcinoma patients with poor-risk
features / M. Santoni, M. De Tursi, A. Felici [et al.] // Expert Rev. Anticancer Ther. –
2013. – Vol.13, № 6. – Р. 697–709.
234. Mancini, G. Immunochemical quantitation of antigens by single radial
diffusion / G. Mancini, A. O. Carbonaro, J. F. Haremans // Immunochemistry. – 1965. –
Vol. 2, №3. – P. 235–255.
235. Marugame, T. Comparison of time trends in kidney cancer incidence
(1973–97) in East Asia, Europe and USA, from cancer incidence in five continents,
Vols IV-VIII / T. Marugame, T. Matsuda // Jpn. J. Clin. Oncol. – 2008. – Vol. 38. –
№7. – P. 508–509.
236. Masutani, M. Poly(ADP-ribosyl)ation in carcinogenesis / M. Masutani, H.
Fujimori // Mol. Aspects Med. – 2013. – Vol. 34, № 6. – P. 1202–1216.
237. Maters, C. D. Projections of global mortality and burden of disease from
2002 to 2030 / C. D. Maters // PLoS. Med. – 2006. – Vol. 3, № 11. – P. 442–446.
238. Matrix metalloproteinase proteomics: substrates, targets, and therapy / C. J.
Morrison, G. S. Butler, D. Rodrıguez [et al.] // Curr. Opin. Cell Biol. – 2009. – Vol. 21.
– P. 1–9.
239. Mendonça-Torres, M. C. The translocator protein (TSPO) ligand PK11195
induces apoptosis and cell cycle arrest and sensitizes to chemotherapy treatment in preand post-relapse neuroblastoma cell lines / M. C. Mendonça-Torres, S. S. Roberts //
Cancer Biol. Ther. – 2013. – Vol. 14, № 4. – P. 319–326.
314
240. Metabolic changes in cancer cells upon suppression of MYC / E. Anso, A.
R. Mullen, D. W. Felsher [et al.] // Cancer Metab. – 2013. – Vol. 1, № 1. – P. 7.
241. Miller, W. L. Early steps in steroidogenesis: intracellular cholesterol
trafficking / W. L. Miller, H. S. Bose // J. Lipid Res. – 2011. – Vol. 52, № 12. – P.
2111–2135.
242. Mitochondria are required for antigen-specific T cell activation through
reactive oxygen species signaling / L. A. Sena, S. Li, A. Jairaman [et al.] // Immunity. –
2013. – Vol. 38, № 2. – P. 225–236.
243. Mitochondrial complex I activity and NAD+/NADH balance regulate
breast cancer progression / A. F. Santidrian, A. Matsuno-Yagi, M. Ritland [et al.] // J.
Clin. Invest. – 2013. – Vol. 123, №3. – P. 1068–1081.
244. Mitochondrial processing of newly synthesized StAR, but not total StAR,
mediates cholesterol transport to cytochrome P450 side chain cleavage enzyme in
adrenal cells / I. P. Artemenko, D. Zhao, D. B. Hales [et al.] // J. Biol. Chem. – 2001. –
Vol. 276. – P. 46583–46595.
245. Molecular genetic evidence for the independent origin of multifocal
papillary tumors in patients with papillary renal cell carcinomas / T. D. Jones, J. N.
Eble, M. Wang [et al.] // Clin. Cancer Res. – 2005. – Vol.11, № 20. – P. 7226–7733.
246. Molecular signatures of localized clear cell renal cell carcinoma to predict
disease-free survival after nephrectomy / T. Klatte, D. B. Seligson, J. Larochelle [et al.]
// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2009. – Vol.18. – Р. 894–900.
247. Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma: comparison of
growth kinetics and patient survival in 66 cases / B. Delahunt, J. N. Eble, M. R.
McCredie [et al.] // Hum. Pathol. – 2001. – Vol. 32. – P. 590–595.
248. Motz, G. T. Deciphering and reversing tumor immune suppression / M. A.
Morgan, B. Markus, M. Hermkens [et al.] // Immunity. – 2013. – Vol. 39, №1. – P. 61–
73.
249. Mukherjee, S. Subcellular distribution of “peripheral type” binding sites for
Ro5-4864 in guinea pig lung. Localization to the mitochondrial inner membrane / S.
Mukherjee, S. K Das // J. Biol. Chem. – 1989. – Vol. 264. – P. 16713–16718.
315
250. Mukherjee, S. Translocator protein (TSPO) in breast cancer / S. Mukherjee,
S. K. Das // Curr. Mol. Med. – 2012. – Vol. 12, № 4. – P. 443–457.
251. Multifocal renal cell carcinoma: evidence for a common clonal origin / H.
Miyake, H. Nakamura, I. Hara [et al.] // Clin. Cancer Res. – 1998. – Vol. 4, №10. – P.
2491–2494.
252. Multiinstitutional European validation of the 2002 TNM staging system in
conventional and papillary localized renal cell carcinoma / V. Ficarra, L. Schips, F.
Guillut [et al.] // Cancer. – 2005. – Vol.104. – P. 968–974.
253. Multi-institutional validation of a new renal cancer-specific survival
nomogram / P. I. Karakiewicz, A. Briganti, F. K.-H. Chun [et al.] // J. Clin. Oncol. –
2007. – Vol.25. – P. 1316–1322.
254. Multilocular cystic renal cell carcinoma: an experience of clinical
management for 31 cases / K. Gong, N. Zhang, Z. He [et al.] // J. Cancer Res. Clin.
Oncol. – 2008. – Vol.134. – P. 433–437.
255. Muralidharan, S. Cellular stress response and innate immune signaling:
integrating pathways in host defense and inflammation / S. Muralidharan, P. Mandrekar
// J. Leukoc. Biol. – 2013. – Vol. 94, № 6. – P. 1167–1184.
256. Murphy, W. M. Kidney tumours in adults // Tumors of the Kidney, Bladder
and Related Urinary Structures. Atlas of Tumor Pathology, AFIP Fourth Series,
Fascicle 1. / W. M. Murphy, D. J. Grignon, E. J. Perlman. – Washington : American
Registry of Pathology, 2004. – P. 101–240.
257. Murray, C. J. L. Understanding DALYs (disability-adjusted life years) / C.
J. L. Murray, A. K. Acharya // J. Health Economics. – 1997. – Vol.16. – P. 703–730.
258. NADH dehydrogenase subunit 4 variant sequences in childhood acute
myeloid leukaemia / M. A. Morgan, B. Markus, M. Hermkens [et al.] // Br. J. Haematol.
– 2013. – Vol.161, №6. – P. 891–895.
259. Neoplasms in dialysis patients: a population-based study / F. K. Port, N. E.
Ragheb, S. H. Schwartz [et al.] // Am. J. Kidney Dis. – 1989. – Vol. 14. – Р. 119–123.
260. Neuropeptide modulation of GABA receptor C1- channels / J. Bormann, P.
Ferrero, A. Guidotti [et al.] // Regulatory Peptides. – 1985. – Vol. 4. – P. 33–38.
316
261. Neuropharmacological profile of peripheral benzodiazepine receptor
agonists, DAA1097 and DAA1106 / S. Okuyama, S. Chaki, R. Yoshikawa [et al.] //
Life Sci. – 1999. – Vol. 64. – P. 1455–1464.New epidemiologic patterns and risk
factors in renal cancer / F. J. Anglada Curado, P. Campos Hernández, R. Prieto Castro
[et al.] // Actas Urol. Esp. – 2009. – Vol. 330, № 5. – Р. 459–467.
263. Novel androstenetriol interacts with the mitochondrial translocator protein
and controls steroidogenesis / A. Midzak, N. Akula, L. Lecanu [et al.] // J. Biol. Chem.
– 2011. – Vol. 286. – P. 9875–9887.
264. Novel stratification of the recurrence risk following surgical extirpation of
clear cell renal cell carcinoma using tissue biomarkers in the mammalian target of
rapamycin pathway / L.-M. Krabbe, O. M. Darwish, G. Raj [et al.] // ASCO Meeting
Abstracts. – 2013. - Vol. 31. – Abstract № 4581.
265. Nucleolar grade but not Fuhrman grade is applicable to papillary renal cell
carcinoma / D. Silka-Paotonu, P. B. Bethwaite, M. R. McCredie [et al.] // Am. J. Surg.
Pathol. – 2006. – Vol. 30, №9. – P. 1091–1096.
266. Obesity and renal cell carcinoma: epidemiology, underlying mechanisms
and management considerations / Z. Klinghoffer, B. Yang, A. Kapoor [et al.] // Expert
Rev. Anticancer Ther. – 2009. – Vol. 9. – Р. 975–987.
267. Occupational exposure to dusts and risk of renal cell carcinoma / S.
Karami, P. Boffetta, P. S. Stewart [et al.] // Br. J. Cancer. – 2011. – Vol. 104. – Р.
1797–1803.
268. Occupational trichloroethylene exposure and kidney cancer: a metaanalysis / M. A. Kelsh, D. D. Alexander, P. J. Mink [et al.] // Epidemiology. – 2010. –
Vol. 21. – Р. 95–102.
269. Olson, B. M. Monitoring regulatory immune responses in tumor
immunotherapy clinical trials / B. M. Olson, D. G. McNeel // Front. Oncol. – 2013. –
Vol. 3. – P. 109.
270. Original and reviewed nuclear grading according to the Fuhrman system: a
multivariate analysis of 388 patients with conventional renal cell carcinoma / V. Ficarra,
G. Martignoni, N. Maffei [et al.] // Cancer. – 2005. – Vol. 103, № 1. – P. 68–75.
317
271. Overexpression of the peripheral benzodiazepine receptor is a relevant
prognostic factor in stage III colorectal cancer / K. Maaser, P. Grabowski, A. P. Sutter
[et al.] // Clin. Cancer Res. – 2002. – Vol. 8. – P. 3205–3209.
272. Oxidative stress and total antioxidant status in acute leukemia at diagnosis
and post remission induction phase / A. Naz, T.S. Shamsi, A. Sattar [et al.] // Pak. J.
Pharm. Sci. – 2013. – Vol. 26, № 6. – P. 1123–1130.
273. Pal, S. K. Differentiating mTOR inhibitors in renal cell carcinoma / S.K.
Pal, D. I. Quinn // Cancer Treat. Rev. – 2013. – Vol. 39, №7. – P. 709–719.
274. Pancreatic cancers rely on a novel glutamine metabolism pathway to
maintain redox balance / C. A. Lyssiotis, J. Son, L. C. Cantley [et al.] // Cell Cycle. –
2013. – Vol. 12, № 13. – P. 1987–1988.
275. Papadopoulos, V. In search of the function of the peripheral-type
benzodiazepine receptor / V. Papadopoulos // Endocr. Res. – 2004. – Vol. 30. – P. 677–
684.
276. Papillary
(chromophil)
renal
cell
carcinoma:
histomorphologic
characteristics and evaluation of conventional pathologic prognostic parameters in 62
cases / M. B. Amin, C. L. Corless, A. A. Renshaw [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. – 1997.
– Vol. 21, №6. – P. 621–635.
277. Paraneoplastic signs and symptoms of renal cell carcinoma: implications
for prognosis / H. L. Kim, A. S. Belldegrun, D. G. Freitas [et al.] // J. Urol. – 2003. –
Vol. 170, №5. – Р. 1742–1746.
278. Parkin, D. M. The fraction of cancer attributable to lifestyle and
environmental factors in the UK in 2010 / D. M. Parkin, L. Boyd, L. C. Walker // BJC.
– 2011. – Vol. 105, Suppl. 2. – Р. 77–81.
279. Perinephric and renal sinus fat infiltration in pT3a renal cell carcinoma:
possible prognostic differences / J. Bedke, S. Buse, M. Pritsch [et al.] // BJU Int. –
2009. – Vol.103. – P. 1349–1354.
280. Peripheral benzodiazepine binding sites: effect of PK 11195, 1-(2chlorophenyl)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-3-isoqui-nolinecarboxamide: I. In vitro
318
studies; II. In vivo studies / G. Le Fur, M. L. Perrier, N. Vaucher [et al.] // Life Sci. –
1983. – Vol. 32. – P. 1839–1856.
281. Peripheral
benzodiazepine
receptor
in
cholesterol
transport
and
steroidogenesis / V. Papadopoulos, H. Amri, N. Boujrad [et al.] // Steroids. – 1997. –
Vol. 62. – P. 21–28.
282. Peripheral benzodiazepine receptor ligands reverse apoptosis resistance of
cancer cells in vitro and in vivo / D. Decaudin, M. Castedo, F. Nemati [et al.] // Cancer
Res. – 2002. – Vol. 62. – P. 1388–1393.
283. Peripheral benzodiazepine receptor ligands: mitochondrial transmembrane
potential depolarization and apoptosis induction in rat C6 glioma cells / B. Chelli, A.
Lena, R. Vanacore [et al.] // Biochem. Pharmacol. – 2004. – Vol. 68. – P. 125–134.
284. Peripheral-type benzodiazepine receptor (PBR) in human breast cancer:
correlation of breast cancer cell aggressive phenotype with PBR expression, nuclear
localization, and PBR-mediated cell proliferation and nuclear transport of cholesterol /
M. Hardwick, D. Fertikh, M. Culty [et al.] // Cancer Res. – 1999. – Vol. 59. – P. 831–
842.
285. Peripheral-type
benzodiazepine
receptor
ligands:
mitochondrial
permeability transition induction in rat cardiac tissue / B. Chelli, A. Falleni, F. Salvetti
[et al.] // Biochem. Pharmacol. – 2001. – Vol. 61. – P. 695–705.
286. Peripheral-type benzodiazepine receptor overexpression and knockdown in
human breast cancer cells indicate its prominent role in tumor cell proliferation / W. Li,
M. J. Hardwick, D. Rosenthal [et al.] // Biochem. Pharmacol. – 2007. – Vol. 73. – P.
491–503.
287. Pfaffenroth, E. C. Genetic basis for kidney cancer: opportunity for diseasespecific approaches to therapy / E. C. Pfaffenroth, W. M. Linehan // Expert Opin. Biol.
Ther. – 2008. – Vol. 8. – Р. 779–790.
288. Physical activity during adulthood and adolescence in relation to renal cell
cancer / S. C. Moore, W. H. Chow, A. Schatzkin [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 2008. –
Vol.168. – Р. 149–157.
319
289. PK11195 attenuates kainic acid-induced seizures and alterations in
peripheral-type benzodiazepine receptor (PBR) components in the rat brain / L.
Veenman, S. Leschiner, I. Spanier [et al.] // J. Neurochem. – 2002. – Vol. 80. – P. 917–
927.
290. PK11195, a mitochondrial benzodiazepine receptor antagonist, reduces
apoptosis threshold in Bcl-X(L) and Mcl-1 expressing human cholangiocarcinoma cells
/ A. C. Okaro, D. A. Fennell, M. Corbo [et al.] // Gut. – 2002. – Vol. 51. – P. 556–561.
291. PK11195, a peripheral benzodiazepine receptor ligand, chemosensitizes
acute myeloid leukemia cells to relevant therapeutic agents by more than one
mechanism / D. E. Banker, J. J. Cooper, D. A. Fennell [et al.] // Leuk. Res. – 2002. –
Vol. 26. – P. 91–106.
292. Polyphenols inhibit indoleamine 3,5-dioxygenase-1 enzymatic activity - a
role of immunomodulation in chemoprevention / S. S. Chen, R. Corteling, L. Stevanato
[et al.] // Discov. Med. – 2012. – Vol. 14, № 78. – P. 327–333.
293. Poor prognosis associated with thrombocytosis in patients with renal cell
carcinoma / N. P. Symbas, M. F. Townsend, R. El-Galley [et al.] // BJU Int. – 2000. –
Vol. 86, №3. – P. 203–207.
294. Population based analysis of the increasing incidence of kidney cancer in
the United States: evaluation of age specific trends from 1975 to 2006 / K. G. Nepple,
L. Yang, R. L. Grubb [et al.] // J. Urol. – 2012. – Vol. 187. – P. 32–38.
295. Populo, H. The mTOR signalling pathway in human cancer / H. Populo, J.
M. Lopes, P. Soares // Int. J. Mol. Sci. – 2012. – Vol.13. – P. 1886–1918.
296. Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally
advanced renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk
group stratification system / J. S. Lam, O. Shvarts, J. T. Leppert [et al.] // J. Urol. –
2005. – Vol.174. – Р. 466–472.
297. Potential histologic and molecular predictors of response to temsirolimus in
patients with advanced renal cell carcinoma / D. Cho, S. Signoretti, S. Dabora [et al.] //
Clin. Cancer Rev. – 2007. – Vol.1. – P. 85–91.
320
298. Prediction of progressionfree survival rates after bevacizumab plus
interferon versus interferon alone in patients with metastatic renal cell carcinoma:
comparison of a nomogram to the Motzer criteria / P. I. Karakiewicz, M. Sun, J.
Bellmunt [et al.] // Eur. Urol. – 2011. – Vol. 60. – P. 48–56.
299. Predictive ability of the 2002 and 2010 versions of the Tumour-NodeMetastasis classification system regarding metastasis-free, cancer-specific and overall
survival in a European renal cell carcinoma single-centre series / M. Pichler, G. C.
Hutterer, T. F. Chromecki [et al.] // BJU Int. – 2013. – Vol. 111(4 Pt. B). – P. 191–195.
300. Presence and extent of histological tumour necrosis is an adverse
prognostic factor in papillary type 1 but not in papillary type 2 renal cell carcinoma / M.
Pichler, G. C. Hutterer, T. F. Chromecki [et al.] // Histopathology. – 2013. – Vol. 62, №
2. – P. 219–228.
301. Preventable exposures associated with human cancers / V. J. Cogliano, R.
Baan, K. Straif [et al.] // JNCI. – 2011. – Vol. 103. – Р. 1827–1839.
302. Prognostic ability of simplified nuclear grading of renal cell carcinoma / N.
Rioux-Leclercq, P. I. Karakiewicz, Q. D. Trinh [et al.] // Cancer. – 2007. – Vol. 109,
№5. – P. 868–874.
303. Prognostic factors and predictive models in renal cell carcinoma: a
contemporary review / M. Sun, S. F. Shariat, C. Cheng [et al.] // Eur. Urol. – 2011. –
Vol. 60. – P. 644–661.
304. Prognostic factors and selection for clinical studies of patients with kidney
cancer. Critical Reviews in Oncology / J. Lama, T. Klatte, H. Kimb [et al.] //
Hematology. – 2008. – Vol. 65. – P. 235–262.
305. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell
carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from
a large, multicenter study / D. Y. C. Heng, W. Xie, M. M. Regan [et al.] // J. Clin.
Oncol. – 2009. – Vol. 27. – P. 5794–5799.
306. Prognostic factors of survival and rapid progression in 782 patients with
metastatic renal carcinomas treated by cytokines: a report from the Groupe Français
321
d’Immunothérapie / S. Negrier, B. Escudier, F. Gomez [et al.] // Ann. Oncol. – 2002. –
Vol. 13. – Р. 1460–1468.
307. Prognostic impact of histologic subtyping of adult renal epithelial
neoplasms: an experience of 405 cases / M. B. Amin, P. Tamboli, J. Javidan [et al.] //
Am. J. Surg. Pathol. – 2002. – Vol. 26. – P. 281–291.
308. Prognostic implications of TSPO in human colorectal cancer / E. T.
McKinley, G. D. Ayers, R. A. Smith [et al.] // Proceedings of the 103rd Annual Meeting
of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago,
Illinois. Philadelphia (PA): AACR, 2012. – Abstract № 4529.
309. Prognostic importance of tumor size for localized conventional (clear cell)
renal cell carcinoma: assessment of TNM T1 and T2 tumor categories and comparison
with other prognostic parameters / B. Delahunt, J. M. Kittelson, M. R. McCredie [et al.]
// Cancer. – 2002. – Vol. 94, № 3. – P. 658–664.
310. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of
643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria / K. H. Tsui, O. Shvarts, R. B.
Smith [et al.] // J. Urol. – 2000. – Vol.163. – P. 1090–1095.
311. Prognostic nomogram for sunitinib in patients with metastatic renal cell
carcinoma / R. J. Motzer, R. M. Bukowski, R. A. Figlin [et al.] // Cancer. – 2008. –
Vol.113. – Р. 1552–1558.
312. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma:
implications for molecular patient selection for targeted therapy / A. J. Pantuck, D. B.
Seligson, T. Klatte [et al.] // Cancer. – 2007. – Vol.109. – P. 2257–2267.
313. Prognostic role of cytovillin expression in patients with osteosarcoma: a
meta-analysis / S. Guo, R. Bai, W. Zhao [et al.] // Tumour Biol. – 2014. – Vol. 35, № 1.
– P. 469–473.
314. Prognostic role of histological necrosis for nonmetastatic clear cell renal
cell carcinoma: correlation with pathological features and molecular markers / A.
Minervini, C. Di Cristofano, M. Gacci [et al.] // J. Urol. – 2008. – Vol. 180, № 4. – P.
1284–1289.
322
315. Prognostic significance of high nuclear grade in patients with pathologic
T1a renal cell carcinoma / K. Suzuki, R. Mizuno, S. Mikami [et al.] // Jpn. J. Clin.
Oncol. – 2012. – Vol. 42. – P. 831–835.
316. Prognostic significance of the Heidelberg classification of renal cell
carcinoma / B. Ljungberg, F. L. Alamdari, R. Stenling [et al.] // Eur. Urol. – 1999. –
Vol. 36, № 6. – P. 565–569.
317. Prognostic stratification of patients with advanced renal cell carcinoma
treated with sunitinib: comparison with the Memorial Sloan-Kettering prognostic
factors model / A. Bamias, A. Karadimou, S. Lampaki [et al.] // BMC Cancer. – 2010. –
Vol. 10. – P. 45.
318. Prognostic value of capsular invasion for localized clear-cell renal cell
carcinoma / H. J. Cho, S. J. Kim, U. S. Ha [et al.] // Eur. Urol. – 2009. – Vol. 56. – P.
1006–1012.
319. Prognostic value of carbonic anhydrase IX and KI-67 as predictors of
survival for renal clear cell carcinoma / M. H. T. Bui, H. Visapaa, D. Seligson [et al.] //
J. Urol. – 2004. – Vol. 171. – Р. 2461–2466.
320. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma: a
multicenter experience / J. J. Patard, E. Leray, N. Rioux-Leclercq [et al.] // J. Clin.
Oncol. – 2005. – Vol. 23, №12. – P. 2763–2771.
321. Prognostic value of histological subtypes in renal cell carcinoma: a
multicenter experience / J. J. Patard, H. L. Kim, J. S. Lam [et al.] // J. Clin. Oncol. –
2004. – Vol. 22, № 16. – P. 3316–3322.
322. Prognostic value of microscopic venous invasion in renal cell carcinoma:
long-term follow-up / H. Lang, V. Lindner, H. Letourneux [et al.] // Eur. Urol. – 2004. –
Vol. 46. – P. 331–335.
323. Prognostic value of microvascular invasion in predicting cancer specific
survival and risk of metastatic disease in renal cell carcinoma: a multicenter
investigation / N. Kroeger, E. N. Rampersand, J. J. Patard [et al.] // J. Urol. – 2012. –
Vol.187. – P. 418–423.
323
324. Prognostic value of nuclear grade of renal cell carcinoma / D. Bretheau, E.
Lechevallier, M. de Fromont [et al.] // Cancer. – 1995. – Vol. 76, № 12. – P. 2543–
2549.
325. Prognostic value of nuclear grading in patients with intracapsular (pT1pT2) renal cell carcinoma. Long-term analysis in 213 patients / A. Minervini, L. Lilas,
R. Minervini [et al.] // Cancer. – 2002. – Vol. 94, №10. – P. 2590–2595.
326. Prognostic value of renal cell carcinoma nuclear grading: multivariate
analysis of 333 cases / V. Ficarra, R. Righetti, G. Martignoni [et al.] // Urol. Int. –
2001. – Vol. 67, № 2. – P. 130–134.
327. Prognostic value of renal vein and inferior vena cava involvement in renal
cell carcinoma / B. Wagner, J. J. Patard, A. Mejean [et al.] // Eur. Urol. – 2009. – Vol.
55. – P. 452–459.
328. Prognostic value of the co-expression of carbonic anhydrase IX and
vascular endothelial growth factor in patients with clear cell renal cell carcinoma / N. B.
Phuoc, H. Ehara, T. Gotoh [et al.] // Oncol. Rep. – 2008. – Vol. 20. – P. 525–530.
329. Prognostic value of the Leibovich prognosis score supplemented by
vascular invasion for clear cell renal cell carcinoma / M. Pichler, G. C. Hutterer, T. F.
Chromecki [et al.] // J. Urol. – 2012. – Vol. 187. – P. 834–839.
330. Prognostic value of thrombocytosis in renal cell carcinoma / K. Bensalah,
E. Leray, P. Fergelot [et al.] // J. Urol. – 2006. – Vol.175, №3. – Р. 859–863.
331. Prospective evaluation of analgesic use and risk of renal cell cancer / E.
Cho, G. Curhan, S. E. Hankinson [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2011. – Vol. 171. – Р.
1487–1493.
332. Prüss-Üstün, A. Introduction and methods: assessing the environmental
burden of disease at national and local levels / A. Prüss-Üstün. – Geneva : World Health
Organization, 2003. – WHO Environmental Burden of Disease Series, №1. – 63 p.
333. pT1 substaging in renal cell carcinoma: validation of the 2002 TNM
staging modification of malignant renal epithelial tumors / M. E. Salama, K. Guru, H.
Stricker [et al.] // J. Urol. – 2005. – Vol.173. – Р. 1492–1495.
324
334. Quantitative analysis of peripheral benzodiazepine receptor in the human
brain using PET with 11C-AC-5216 / M. Miyoshi, H. Ito, R. Arakawa [et al.] // J. Nucl.
Med. – 2009. – Vol. 50. – P. 1095–1101.
335. Quantitative, preclinical PET of translocator protein expression in glioma
using 18F-N-fluoroacetyl-N-(2,5-dimethoxybenzyl)-2-phenoxyaniline / J. R. Buck, E.
T. McKinley, M. R. Hight [et al.] // J. Nucl. Med. – 2011. – Vol. 52. – P. 107–114.
336. Quinoline 3-sulfonamides inhibit lactate dehydrogenase A and reverse
aerobic glycolysis in cancer cells / J. Billiard, J. B. Dennison, J. Briand [et al.] // Cancer
Metab. – 2013. – Vol. 1, № 1. – P. 19.
337. Racial/ethnic and gender disparities in renal cell carcinoma incidence and
survival / H. S. Stafford, S. L. Saltzstein, S. Shimasaki [et al.] // J. Urol. – 2008. – Vol.
179. – P. 1704–1708.
338. Radical nephrectomy for renal cell carcinoma long-term results and
prognostic factors on a series of 328 cases / C. Giberti, F. Oneto, G. Martorana [et al.] //
Eur. Urol. – 1997. – Vol. 31. – P. 40–48.
339. Randomized trial on the effects of a 7-d low-glycemic diet and exercise
intervention on insulin resistance in older obese humans / T. P. J. Solomon, J. M. Haus,
K. R. Kelly [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. – 2009. – Vol. 90. – Р. 1222–1229.
340. Reassessing the current TNM lymph node staging for renal cell carcinoma /
C. Terrone, F. Cracco, F. Porpiglia [et al.] // Eur. Urol. – 2006. – Vol. 49. – P. 324–331.
341. Reassessing the current UICC/AJCC TNM staging for renal cell carcinoma
/ H. Moch, W. Artibani, B. Delahunt [et al.] // Eur. Urol. – 2009. – Vol. 56. – Р. 636–
643.
342. Recent trends of cancer in Europe: a combined approach of incidence,
survival and mortality for 17 cancer sites since the 1990s / H. E. Karim-Kos, E. de
Vries, I. Soerjomataram [et al.] // Eur. J. Cancer. – 2008. – Vol. 44. – P. 1345–1389.
343. Regulation of cellular processes by interleukin-16 in homeostasis and
cancer / J. Richmond, M. Tuzova, W. Cruikshank [et al.] // J. Cell Physiol. – 2014. –
Vol.229, №2. – P. 139–147.
325
344. Regulatory T cells, dendritic cells and neutrophils in patients with renal cell
carcinoma / I. Minárik, J. Lašťovička, V. Budinský [et al.] // Immunol. Lett. – 2013. –
Vol. 152, № 2. – P. 144–150.
345. Relevant networks involving the p53 signalling pathway in renal cell
carcinoma / V. M. Villaamil, G. A. Gallego, I. S. Caínzos [et al.] // Int. J. Biomed. Sci. –
2011. – Vol.7, №4. – P. 273–282.
346. Renal cancer paradox: Higher incidence but not higher mortality among
African Americans / L. Lipworth, J. K. McLaughlin, R. E. Tarone [et al.] // Eur. J.
Cancer Prev. – 2011. – Vol. 20, № 4. – P. 331–333.
347. Renal cancer risk and occupational exposure to polycyclic aromatic
hydrocarbons and plastics / S. Karami, P. Boffetta, P. Brennan [et al.] // J. Occup.
Environ Med. – 2011. – Vol. 53. – Р. 218–223.
348. Renal cell carcinoma 2005: new frontiers in staging, prognostication and
targeted molecular therapy / J. S. Lam, O. Shvarts, J. T. Leppert [et al.] // J. Urol. –
2005. – Vol. 173. – P. 1853–1862.
349. Renal cell carcinoma in long-term survivors of advanced stage
neuroblastoma in early childhood / J. M. Fleitz, S. L. Wootton-Gorges, J. WyattAshmead [et al.] // Pediatr. Radiol. – 2003. – Vol.33, №8. – P. 540–545.
350. Renal cell carcinoma in patients with end-stage renal disease: relationship
between histological type and duration of dialysis / M. A. Nouh, N. Kuroda, M.
Yamashita [et al.] // BJU Int. – 2010. – Vol. 105. – Р. 620–627.
351. Renal cell carcinoma in relation to cigarette smoking: meta-analysis of 24
studies / J. D. Hunt, O. L. Van der Hel, G. P. McMillan [et al.] // Int. J. Cancer. – 2005.
– Vol. 114. – Р. 101–108.
352. Renal cell carcinoma in young and old patients - is there a difference? / R.
H. Thompson, M. A. Ordonez, A. Iasonos [et al.] // J. Urol. – 2008. – Vol. 180, № 4. –
Р. 1262–1266.
353. Renal cell carcinoma with nodal metastases in the absence of distant
metastatic disease: prognostic indicators of disease-specific survival / P. I. Karakiewicz,
Q.-D. Trinh, N. Bhojani [et al.] // Eur. Urol. – 2007. – Vol. 51. – P. 1616–1624.
326
354. Renal medullary carcinoma: clinical, pathologic, immunohistochemical,
and genetic analysis with pathogenetic implications / M. A. Swartz, J. Karth, D. T.
Schneider [et al.] // Urology. – 2002. – Vol. 60, № 6. – P. 1083–1089.
355. Renal medullary carcinoma: the Bronx experience / A. A. Hakimi, P. T.
Koi, P. M. Milhoua [et al.] // Urology. – 2007. – Vol. 70, № 5. – P. 878–882.
356. Reuter, V. E. Contemporary approach to the classification of renal
epithelial tumours / V. E. Reuter, J. C. Presti // Semin. Oncol. – 2000. – Vol. 7. – P.
124–137.
357. Risk factors for renal cell cancer: the multiethnic cohort / V. W. Setiawan,
D. O. Stram, A. M. Nomura [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 2007. – Vol. 166. – Р. 932–
940.
358. Risk factors for renal cell carcinoma in the VITAL study / L. C. Macleod,
J. M. Hotaling, J. L. Wright [et al.] // J. Urol. – 2013. – Vol. 190. – P. 1657–1661.
359. Risk for renal cell carcinoma in chronic hepatitis C infection / S. C.
Gordon, D. Moonka, K. A. Brown [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. –
2010. – Vol. 19, № 4. – Р. 1066–1073.
360. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the
natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma / A. Zisman, A.
J. Pantuck, J. Wieder [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol.20. – P. 4559–4566.
361. Risk of urinary tract cancers following kidney or ureter stones / W. H.
Chow, P. Lindblad, G. Gridley [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. – 1997. – Vol. 89. – Р.
1453–1457.
362. Role of carbonic anhydrases in the progression of renal cell carcinoma
subtypes: proposal of a unified hypothesis / T. Dorai, I. S. Sawczuk, J. Pastorek [et al.]
// Cancer Invest. – 2006. – Vol.24. – P. 754–779.
363. Role of innate immunity against human papillomavirus (HPV) infections
and effect of adjuvants in promoting specific immune response / A. Amador-Molina, J.
F. Hernández-Valencia, E. Lamoyi [et al.] // Viruses. – 2013. – Vol. 5, №11. – P. 2624–
2642.
327
364. Rui, L. Energy metabolism in the liver / L. Rui // Compr. Physiol. – 2014. –
Vol. 4, № 1. – P. 177–197.
365. Ruksha, T. G. Steroidogenesis-related proteins expression in skin cells / T.
G. Ruksha // Tsitologiia. – 2009. – Vol. 51. – P. 940–944.
366. Sarcomatoid differentiation in renal cell carcinoma: a study of 101 cases /
M. De Peralta-Venturina, H. Moch, M. Amin [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. – 2001. –
Vol. 25, № 3. – P. 275–284.
367. Scarf, A. M. The translocator protein / A. M. Scarf, M. Kassiou // J. Nucl.
Med. – 2011. – Vol. 52. – P. 677–680.
368. Second cancers among 40,576 testicular cancer patients: focus on longterm survivors / L. B. Travis, S. D. Fossa, S. J. Schonfeld [et al.] // J. Natl. Cancer Inst.
– 2005. – Vol. 97. – Р. 1354–1365.
369. Second malignancies among survivors of germ-cell testicular cancer: A
pooled analysis between 13 cancer registries / L. Richiardi, G. Scelo, P. Boffetta [et al.]
// IJC. – 2007. – Vol. 120. – Р. 623–631.
370. Second primary cancer after treatment for cervical cancer. An international
cancer registries study / R. A. Kleinerman, J. D. Boice, H. H. Storm [et al.] // Cancer. –
1995. – Vol. 76. – Р. 442–452.
371. Seliger, B. Immune escape mechanisms of renal cell carcinoma / B. Seliger
// Eur. Urology. – 2007. – Suppl. 6. – P. 616–622.
372. Shahneh, F. Z. Sensitive antibody-based CTCs detection from peripheral
blood / F. Z. Shahneh // Hum. Antibodies. – 2013. – Vol. 22, № 1. – P. 51–54.
373. Sharifi, N. Perturbations in hypoxia detection: a shared link between
hereditary and sporadic tumor formation? / N. Sharifi, W. L. Farrar // Med. Hypotheses.
–2006. – Vol. 66. – Р. 732–735.
374. Should direct ipsilateral adrenal invasion from renal cell carcinoma be
classified as pT3a? / R. H. Thompson, B. C. Leibovich, J. C. Cheville [et al.] // J. Urol.
– 2005. – Vol. 173. – P. 918–921.
328
375. Should ipsilateral solitary adrenal involvement in renal cell carcinoma be
staged as M1? / T. Takayama, T. Sugiyama, F. Kai [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. – 2011.
– Vol. 41. – P. 792–796.
376. Siegel, R. Cancer Statistics for Hispanics/Latinos, 2012 / R. Siegel, D.
Naishadham, A. Jemal // CA Cancer J. Clin. – 2012. – Vol. 62. – P. 283–298.
377. Siegel, R. Cancer Statistics, 2013 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal //
CA Cancer J. Clin. – 2013. – Vol. 63. – P. 11–30.
378. Significance of lymphatic invasion and proliferation on regional lymph
node metastasis in renal cell carcinoma / Y. Ishikawa, S. Aida, S. Tamai [et al.] // Am.
J. Clin. Pathol. – 2007. – Vol. 128. – P. 198–207.
379. Simpson, E. R. Regulation by ACTH of steroid hormone biosynthesis in
the adrenal cortex / E. R. Simpson, M. R. Waterman // Can. J. Biochem. Cell Biol. –
1983. – Vol. 61. – P. 692–707.
380. Singh, G. Mitochondrial FAD-linked Glycerol-3-phosphate dehydrogenase:
a target for cancer therapeutics / G. Singh // Pharmaceuticals (Basel). – 2014. – Vol. 7,
№ 2. – P. 192–206.
381. Specific ligands of the peripheral benzodiazepine receptor induce apoptosis
and cell cycle arrest in human esophageal cancer cells / A. P. Sutter, K. Maaser, M.
Hopfner [et al.] // Int. J. Cancer. – 2002. – Vol. 102. – P. 318–327.
382. Spindle and cuboidal renal cell carcinoma, a tumour having frequent
association with nephrolithiasis: report of 11 cases including a case with hybrid
conventional renal cell carcinoma/spindle and cuboidal renal cell carcinoma
components / O. Hes, M. Hora, D. M. Perez-Montiel [et al.] // Histopathol. – 2002. –
Vol. 41. – Р. 549–555.
383. Srigley, J. R. Uncommon and recently described renal carcinomas / J. R.
Srigley, B. Delahunt // Mod. Pathol. – 2009. – Vol. 22. – Р. 2–23.
384. SSR180575
(7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-
pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide), a peripheral benzodiazepine receptor ligand,
promotes neuronal survival and repair / B. Ferzaz, E. Brault, G. Bourliaud [et al.] // J.
Pharmacol. Experim. Therapeutics. – 2002. – Vol. 301. – P. 1067–1078.
329
385. State-of-the-science: an update on renal cell carcinoma / E. Jonasch, A.
Futreal, I. Davis [et al.] // Mol. Cancer Res. – 2012. – Vol. 10, №7. – Р. 859–880.
386. Steroidogenic acute regulatory protein and peripheral-type benzodiazepine
receptor associate at the mitochondrial membrane / L. A. West, R. D. Horvat, D. A.
Roess [et al.] // Endocrinology. – 2001. – Vol. 142. – P. 502–505.
387. Structure of the mitochondrial translocator protein in complex with a
diagnostic ligand / L. Jaremko, M. Jaremko, K. Giller [et al.] // Science. – 2014. – Vol.
343, № 6177. – P. 1363–1366.
388. Surgical resection provides excellent outcomes for patients with cystic
clear cell renal cell carcinoma / W. S. Webster, R. H. Thompson, J. C. Cheville [et al.] //
Urology. – 2007. – Vol.70, № 5. – P. 900–904.
389. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal
cell carcinoma / R. J. Motzer, M. Mazumdar, J. Bacik [et al.] // J. Clin. Oncol. – 1999. –
Vol.17. – Р. 2530–2540.
390. Survivin as a prognostic marker for urothelial carcinoma of the bladder: a
multicenter external validation study / S. F. Shariat, P. I. Karakiewicz, G. Godoy [et al.]
// Clin. Cancer Res. – 2009. – Vol. 15. – P. 7012–7019.
391. Survivin expression renal cell carcinoma and its correlation with
clinicopathological parameters / F. Emaetig, K. E. Gehani, I. E. Hasadi [et al.] // J.
Interdiscipl. Histopathol. – 2013. –Vol. 1, №4. – P. 184–194.
392. Swierczynski, J. Role of abnormal lipid metabolism in development,
progression, diagnosis and therapy of pancreatic cancer / J. Swierczynski, A.
Hebanowska, T. Sledzinski // World J. Gastroenterol. – 2014. – Vol. 20, № 9. – P.
2279–2303.
393. Synthesis and preliminary behavioural evaluation in mice of new 3-aryl-3pyrrol-1-ylpropanamides, analogues of FGIN-1-27 and FGIN-1-43 / J. Guillon, M.
Boulouard, V. Lelong [et al.] // J. Pharmacy Pharmacol. – 2001. – Vol. 53. – P. 1561–
1568. T cells and costimulation in cancer / T. Maj, S. Wei, T. Welling [et al.] // Cancer
J. – 2013. – Vol. 19, №6. – P. 473–482.
330
395. Targeted disruption of the peripheral-type benzodiazepine receptor gene
inhibits steroidogenesis in the R2C Leydig tumor cell line / V. Papadopoulos, H. Amri,
H. Li [et al.] // J. Biol. Chem. – 1997. – Vol. 272. – P. 32129–32135.
396. The changing pattern of kidney cancer incidence and mortality in Europe /
F. Levi, J. Ferlay, C. Galeone [et al.] // BJU Int. – 2008. – Vol. 101, №8. – P. 949–958.
397. The epidemiology of renal cell carcinoma / B. Ljungberg, S. C. Campbell,
H. Y. Choi [et al.] // Eur. Urol. – 2011. – Vol. 60, № 4. – P. 615–621.
398. The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine / eds. A. J. Camm, T. F.
Luscher, P. Serruys. – USA : Wiley-Blackwell, 2006. – 1136 p.
399. The expression of hypoxia-inducible factor 1alpha is a favorable
independent prognostic factor in renal cell carcinoma / A. Lidgren, Y. Hedberg, K.
Grankvist [et al.] // Clin. Cancer Res. – 2005. – Vol.11. – Р. 1129–1135.
400. The expression of translocator protein in human thyroid cancer and its role
in the response of thyroid cancer cells to oxidative stress / J. Klubo-Gwiezdzinska, K.
Jensen, A. Bauer [et al.] // J. Endocrinol. – 2012. – Vol. 214. – P. 207–216.
401. The Fas/FasL pathway impairs the alveolar fluid clearance in mouse lungs /
R. Herrero, M. Tanino, L. S. Smith [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. –
2013. – Vol. 305, №5. – P. 377–388.
402. The
interplay
between
pathogen-associated
and
danger-associated
molecular patterns: an inflammatory code in cancer? / M. Escamilla-Tilch, G. FilioRodríguez, R. García-Rocha [et al.] // Immunol. Cell Biol. – 2013. – Vol. 91, №10. – P.
601–610.
403. The lack of expression of the peripheral benzodiazepine receptor
characterizes microglial response in anaplastic astrocytomas / S. Takaya, K. Hashikawa,
F. E. Turkheimer [et al.] // J. Neuro-Oncology. – 2007. – Vol. 85. – P. 95–103.
404. The MAPK pathway is a predominant regulator of HLA-A expression in
esophageal and gastric cancer / K. Mimura, K. Shiraishi, A. Mueller [et al.] // J.
Immunol. – 2013. –Vol.191, №12. – P. 6261–6272.
331
405. The pattern of excess cancer in dialysis and transplantation / J. H. Stewart,
C. M. Vajdic, M. T. van Leeuwen [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. – 2009. – Vol.
24. – Р. 3225–3231.
406. The peripheral-type benzodiazepine receptor is involved in control of
Ca2+-induced permeability transition pore opening in rat brain mitochondria / T.
Azarashvili, D. Grachev, O. Krestinina [et al.] // Cell Calcium. – 2007. – Vol. 42. – P.
27–39.
407. The
peripheral-type
benzodiazepine
receptor:
localization
to
the
mitochondrial outer membrane / R. R. H. Anholt, P. L. Pedersen, E. B. De Souza [et al.]
// J. Biol. Chem. – 1986. – Vol. 261. – P. 576–583.
408. The process for continuous improvement of the TNM classification / M. K.
Gospodarowicz, D. Miller, P. A. Groome [et al.] // Cancer. – 2004. – Vol. 100, № 1. –
Р. 1–5.
409. The role of peripheral benzodiazepine receptors on the function and
survival of isolated human pancreatic islets / L. Marselli, L. Trincavelli, C. Santangelo
[et al.] // Eur. J. Endocrinol. – 2004. – Vol. 151. – P. 207–214.
410. The role of surgery in clinical management of patients with metastatic
papillary renal cell carcinoma / T. Steiner, H. Kirchner, M. Siebels [et al.] // J. Cancer
Res. Clin. Oncol. – 2010. – Vol.136, № 6. – P. 905–910.
411. The translocator protein (TSPO): a novel target for cancer chemotherapy /
C. J. Austin, J. Kahlert, M. Kassiou [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 2013. – Vol.
45, № 7. – P. 1212–1216.
412. The translocator protein radioligand
18
F-DPA-714 monitors antitumor
effect of erufosine in a rat 9L intracranial glioma model / A. R. Awde, R. Boisgard, B.
Thézé [et al.] // J. Nucl. Med. – 2013. – Vol.54. – P. 2125–2131.
413. The who's who of T-cell differentiation: human memory T-cell subsets / Y.
D. Mahnke, T. M. Brodie, F. Sallusto [et al.] // Eur. J. Immunol. – 2013. – Vol.43, №11.
– P. 2797–2809.
332
414. TNM T3a renal cell carcinoma: adrenal gland involvement is not the same
as renal fat invasion / K. R. Han, M. H. Bui, A. J. Pantuck [et al.] // J. Urol. – 2003. –
Vol.169. – P. 899–904.
415. Topography
of
the
Leydig
cell
mitochondrial
peripheral-type
benzodiazepine receptor / V. Papadopoulos, N. Boujrad, M. D. Ikonomovic [et al.] //
Mol. Cell Endocrinol. – 1994. – Vol. 104. – P. 5–9.
416. Transfer of cholesterol between phospholipids vesicles mediated by the
steroidogenic acute regulatory protein (StAR) / R. C. Tuckey, M. J. Headlam, H. S.
Bose [et al.] // J. Biol. Chem. – 2002. – Vol. 277. – P. 47123–47128.
417. Translocator protein (18kDa): new nomenclature for the peripheral-type
benzodiazepine receptor based on its structure and molecular function / V.
Papadopoulos, M. Baraldi, T. R. Guilarte [et al.] // Trends Pharmacol. Sci. – 2006. –
Vol. 27. – P. 402–409.
418. Translocator protein (TSPO) as a molecular imaging biomarker of
pancreatic cancer / E. T. McKinley, D. Tang, A. Powell [et al.] // J. Nucl. Med. – 2013.
– Vol. 54, Suppl. 2. – P. 7.
419. Translocator protein blockade reduces prostate tumor growth / A. Fafalios,
A. Akhavan, A. V. Parwani [et al.] // Clin. Cancer Res. – 2009. – Vol. 15. – P. 61–77.
420. Treatment outcome and survival for patients with sarcomatoid-variant
metastatic renal cell carcinoma: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience /
A. M. Molina, S. K. Tickoo, N. Ishill [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27. – P.
16017.
421. Trends of stage, grade, histology and tumour necrosis in renal cell
carcinoma in a European centre surgical series from 1984 to 2010 / M. Pichler, G. C.
Hutterer, T. F. Chromecki [et al.] // J. Clin. Pathol. – 2012. – Vol. 65. – Р. 721–724.
422. Tsujishida, Y. Structure and lipid transport mechanism of a StAR-related
domain / Y. Tsujishida, J. H. Hurley // Nat. Struct. Biol. – 2000. – Vol. 7. – P. 408–414.
423. Tumor size improves the accuracy of TNM predictions in patients with
renal cancer / P. I. Karakiewicz, D. J. Lewinshtein, F. K.-H. Chun [et al.] // Eur. Urol. –
2006. – Vol. 50. – P. 521–529.
333
424. Tumor-Infiltrating immune cells promoting tumor invasion and metastasis:
existing theories / Y. Man, A. Stojadinovic, J. Mason [et al.] // J. Cancer. – 2013. – Vol.
4, № 1. – P. 84–95.
425. Tumour vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA in relation to
serum VEGF protein levels and tumour progression in human renal cell carcinoma / B.
Ljungberg, J. Jacobsen, S. Häggström-Rudolfssson [et al.] // Urol. Res. – 2003. – Vol.
31, № 5. – Р. 335–340.
426. Upregulation of PBR mRNA expression in human neuroblastoma cells by
flavonoids / J. H. Ha, J. T. Lee, I. H. Cho [et al.] // Phytomedicine. – 2007. –Vol. 14. –
P. 232–235.
427. Up-regulation of the peripheral benzodiazepine receptor during human
colorectal carcinogenesis and tumor spread / K. Maaser, P. Grabowski, Y. Oezdem [et
al.] // Clin. Cancer Res. – 2005. – Vol.11. – P. 1751–1756.
428. Validation and extension of the Memorial Sloan-Kettering prognostic
factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell
carcinoma / T. M. Mekhail, R. M. Abou-Jawde, G. Boumerhi [et al.] // J. Clin. Oncol. –
2005. – Vol. 23. – P. 832–841.
429. Validation by calibration of the UCLA integrated staging system
prognostic model for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy / L.
Cindolo, P. Chiodini, C. Gallo [et al.] // Cancer. – 2008. – Vol.113. – P. 65–71.
430. Value of p53 as a prognostic marker in histologic subtypes of renal cell
carcinoma: a systematic analysis of primary and metastatic tumor tissue / R. Zigeuner,
M. Ratschek, P. Rehak [et al.] // Urology. – 2004. – Vol. 63, № 4. – P. 651–655.
431. Vascular endothelial growth factor expression, angiogenesis, and necrosis
in renal cell carcinomas / B. Hemmerlein, A. Kugler, R. Ozisik [et al.] // Virchows
Arch. – 2001. – Vol. 439. – P. 645–652.
432. Vascular endothelial growth factor overexpression is correlated with von
Hippel-Lindau tumor suppressor gene inactivation in patients with sporadic renal cell
carcinoma / H. Igarashi, M. Esumi, H. Ishida [et al.] // Cancer. – 2002. – Vol.95, №1. –
P. 47–53.
334
433. Veenman, L. Channel-like functions of the 18-kDa translocator protein
(TSPO): regulation of apoptosis and steroidogenesis as part of the host-defense response
/ L. Veenman, V. Papadopoulos, M. Gavish // Curr. Pharm. Des. – 2007. – Vol. 13. – P.
2385–2405.
434. Veenman, L. The peripheral-type benzodiazepine receptor and the
cardiovascular system. Implications for drug development / L. Veenman, M. Gavish //
Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol. 110. – P. 503–524.
435. Veenman, L. VDAC activation by the 18 kDa translocator protein (TSPO),
implications for apoptosis / L. Veenman, Y. Shandalov, M. Gavish // J. Bioenergetics
Biomembranes. – 2008. – Vol. 40. – P. 199–205.
436. VEGF и противоопухолевый иммунитет / Ю. А. Хоченкова, Г. З.
Чкадуа, Т. Ф. Маливанова [и др.] // Иммунология. – 2013. – № 3. – С. 172–175.
437. VHL mutations and their correlation with tumour cell proliferation,
microvessel density, and patient prognosis in clear cell renal cell carcinoma / P.
Schraml, K. Struckmann, F. Hatz [et al.] // J. Pathol. – 2002. – Vol. 196. – Р. 186–193.
438. VHL tumor suppressor gene alterations associated with good prognosis in
sporadic clear-cell renal carcinoma / M. Yao, M. Yoshida, T. Kishida [et al.] // J. Natl.
Cancer Inst. – 2002. – Vol. 94. – P. 1569–1575.
439. Vyssokikh, M. Y. The function of complexes between the outer
mitochondrial membrane pore (VDAC) and the adenine nucleotide translocase in
regulation of energy metabolism andapoptosis /M. Y. Vyssokikh, D. Brdiczka // Acta.
Biochim. Pol. – 2003. – Vol. 50. – P. 389–404.
440. When to perform lymph node dissection in patients with renal cell
carcinoma: a novel approach to the preoperative assessment of risk of lymph node
invasion at surgery and of lymph node progression during follow-up / U. Capitanio, F.
Abdollah, R. Matloob [et al.] // BJU Int. – 2013. – Vol. 112, № 2. – P. 59–66.
441. World Cancer Research Fund. American Institute for Cancer Research.
Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective
[Electronic resource]. – URL : http://www.dietandcancerreport.org.
335
442. World Health Organization classification of tumours. Pathology and
genetics of tumours of the urinary system and male genital organs / eds. J. N. Eble, G.
Sauter, J. I. Epstein [et al.]. – Lyon : IARC Press, 2004. – P. 9–87.
443. Wu, X. The 18-kDa translocator protein (TSPO) disrupts mammary
epithelial morphogenesis and promotes breast cancer cell migration [Electronic
resource] / X. Wu, K. A. Gallo // PLoS ONE. – 2013. – Vol. 8, № 8. – URL :
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3743866/.
444. Yang, O. C. Renal cell carcinoma: translational aspects of metabolism and
therapeutic consequences / O. C. Yang, P. H. Maxwell, P. J. Pollard // Kidney Int. –
2013. – Vol. 84, № 4. – P. 667–681.
336
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
АНКЕТА №____
по изучению факторов риска заболевания, связанных с образом жизни
(поставьте отметку напротив правильного ответа)
1. Пол
Мужской
Женский
2. Возраст
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
3. Курите ли Вы? (если нет, переходите к вопросу №7)
Да
Нет
4. Какую табачную продукция Вы обычно используете?
Сигареты
фабричного
производства
Папиросы
Самокурутки
Трубку
Кальян
Другие виды
5. Стаж курения?
0-9 лет
10-19 лет
20-29 лет
30-39 лет
40 лет и более
6. Какое количество сигарет в день Вы обычно выкуриваете?
0-9 шт
10-20 шт
21 и более
7. Ваш рост и масса тела?
Рост в метрах
Вес в кг
8. Есть ли у Вас гипертоническая болезнь или имеется стойкое повышение АД выше
140/90 мм рт.ст.?
Да
Нет
Спасибо за участие в нашем исследовании!
337
Оборотная сторона (заполняется исследователем)
Индекс массы
тела пациента
Индекс массы тела
Менее 18,5
18,5—25
25—30
30—35
35—40
40 и более
ИМТ = m / h2
Соответствие между массой человека и
его ростом
Дефицит массы тела
Нормальная масса тела
Избыточная масса тела
Ожирение I степени
Ожирение II степени
Ожирение III степени
Сочетание факторов риска
Один фактор риска
Курение + АГ
Курение + ожирение
Ожирение + АГ
Сочетание 3-х факторов риска
338
Схема оптимизации ранней диагностики ПКР в районах Красноярского края
ФАПы, участковые больницы, амбулатории, ЦРБ
Диспансеризация взрослого населения в соответствии с приказом МЗ РФ от 03.12.2012г. № 1006н
Профилактические медицинские осмотры населения в соотв. с приказом МЗ РФ от 06.12.2012г. № 1011н
Формирование группы повышенного риска развития ПКР
по основным демографическим и управляемым факторам риска
Пол
Возрастная группа
Курение
Мужчины 55-59 лет. курящие с АГ
Ожирение
Артериальная
гипертензия
Женщины 60-64 лет с ожирением и АГ
УЗИ почек
Консультация районного онколога
Подозрение на ПКР
КККОД
ПРИЛОЖЕНИЕ 2
Обнаружение кистозных, солидных, кистозно-солидных новообразований почек
339
ПРИЛОЖЕНИЕ 3
Схема оптимизации адъювантной терапии у больных диссеминированным ПКР
Больные диссеминированным ПКР
Благоприятный
прогноз
Промежуточный
прогноз
Циторедуктивная нефрэктомия
Неблагоприятный
прогноз
Таргетная терапия /
Клинические исследования
Определение КЧ к IFN-2 in vitro
через 2 нед. после операции
Наличие КЧ к IFN-2
in vitro
Отсутствие КЧ к IFN-2
in vitro
Адъювантная
иммунотерапия IFN-2
340
ПРИЛОЖЕНИЕ 4
Предлагаемая схема динамического наблюдения у больных
местнораспространенным ПКР
Больные местнораспространенным ПКР
Радикальное хирургическое лечение
Дискриминантная модель ВБП
Низкий риск прогрессирования
заболевания
Высокий риск прогрессирования
заболевания
УЗИ брюшной полости и
забрюшинного пространства +
рентгенография грудной клетки
1 раз в 6 мес в течение 2-х лет,
затем ежегодно
КТ грудной клетки и брюшной
полости 1 раз в 6 мес в течение
2-х лет, затем ежегодно до 5 лет.
После 5 лет наблюдения УЗИ
брюшной полости и
забрюшинного пространства +
рентгенография грудной клетки
ежегодно
Скачать