Громова Мария Артуровна - Московский государственный

на правах рукописи
Громова Мария Артуровна
СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ
И МОНИТОРИНГА БОЛЬНЫХ ПОГРАНИЧНЫМИ
ОПУХОЛЯМИ ЯИЧНИКОВ
14.00.01 – «Акушерство и гинекология»
14.00.14 – «Онкология»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2008
2
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова»
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
Доктор медицинских наук
Солопова Антонина Григорьевна
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
Доктор медицинских наук, профессор Минкина Галина Николаевна
Доктор медицинских наук, профессор Ожерельев Александр Святославович
Ведущее учреждение:
Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства Здравоохранения Московской области
Защита диссертации состоится «___» _________ 2008г. в ___ часов на заседании
диссертационного совета К208.041.01 при Государственном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127206, Москва,
ул. Долгоруковская, д.4).
Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного
медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан «___» _________ 2008г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Умаханова М.М.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы: Пограничные опухоли занимают особое место
в структуре патологии органов женской репродуктивной системы – промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными эпителиальными опухолями яичника. Основной морфологической характеристикой пограничных опухолей является наличие пролиферации эпителиальных структур
без деструктивной инвазии прилегающей стромы, что позволяет относить их к
предраковым процессам. Этим опухолям присущи отдельные признаки злокачественности, но вместе с тем относительно благоприятное течение. В качестве
самостоятельной нозологической формы пограничные опухоли были введены в
Международную гистологическую классификацию ВОЗ в 1973 г. под названием «Опухоли потенциально низкой степени злокачественности». На сегодняшний день остро стоит проблема выработки конкретных диагностических критериев для характеристики данной подгруппы как самостоятельной нозологической единицы.
Согласно современным данным, среди всех опухолей яичников пограничные формы составляют от 5 до 15%, а, по мнению ряда авторов, до 20%
[Е.В. Шлякова, Л.И. Воробьева, В.С. Свиницкий, 2002; Dietal M., 1998; Козаченко В.П., Губина 0.В., 1995].
Достаточно часто пограничные опухоли яичников диагностируют у женщин в возрасте до 40 лет (31,8%), что определяет необходимость оптимизации
тактики ведения молодых пациенток с учетом возможности сохранения у них
репродуктивной функции. Выделяют шесть гистологических типов пограничных опухолей яичника: серозные, муцинозные, эндометриоидные, светлоклеточные (мезонефроидные), опухоль Бреннера и смешанные опухоли «пограничной злокачественности» [И.Д. Нечаева, 1987; Козаченко В.П., 1998].
В связи с затруднениями дооперационного морфологического разделения
пограничных опухолей яичников сохраняется значительная доля субъективизма
при постановке диагноза, что приводит к разнообразию точек зрения относительно характера этих новообразований, принципов дифференциальной диа-
4
гностики, определения необходимого объема оперативного лечения, а также
целесообразности проведения химиотерапии таким больным.
Расширение диагностических возможностей, связанное с широким применением контрастного усиления при магнитно-резонансном исследовании, а
также возможность оценки пролиферативной и апоптотической активности при
имммуногистохимическом исследовании позволяют выделить новые критерии
оценки характера новообразований яичников.
Таким образом, весьма актуальным становится разработка комплексного
подхода к диагностике пограничных опухолей яичника, позволяющего выбрать
оптимальный метод лечения и последующего мониторинга больных.
Цель исследования: разработка комплексного подхода к диагностике пограничных опухолей яичников, оптимизация ведения, а также определение прогностических критериев на основе анализа характера рецидивирования различных клинико-морфологических и гистологических вариантов.
Задачи исследования:
1. Оценить клиническую характеристику больных с различными морфологическими и гистологическими вариантами пограничных опухолей яичников.
2. Разработать диагностический подход, учитывая информативность различных неинвазивных методов исследования (трансвагинальной и трансабдоминальной эхографии, магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением, определения онкомаркеров) как на этапе дооперационной постановки
диагноза, так и в процессе динамического мониторинга больных пограничными
опухолями яичника.
3. Изучить МР-семиотику поражения яичников при серозных и муцинозных морфологических вариантах опухолей, как наиболее часто встречающихся.
4. Изучить особенности рецидивирования различных гистологических и
патоморфологических вариантов пограничных опухолей яичников и по возможности определить связь между объемом оперативного вмешательства и
возникновением рецидивов.
5
5. Разработать практические рекомендации, позволяющие определить
объем хирургического вмешательства, целесообразность проведения химиотерапии и оптимизировать мониторинг больных пограничными опухолями яичников в зависимости от их гистогенеза.
Научная новизна работы:
1. Разработан диагностический подход и оценена эффективность различных методов исследования в диагностике пограничных опухолей яичника.
2. Впервые детально изучена МР-семиотика поражения яичников при серозных и муцинозных морфологических вариантах опухолей, как наиболее часто встречающихся; более четко определены МР-критерии злокачественности
опухолей яичника.
3. Разработан рациональный подход к проведению диагностических мероприятий, способствующих улучшению ранней выявляемости объемных образований женских внутренних половых органов в зависимости от их нозологической принадлежности.
4. Проведена оценка особенностей функционирования системы гемостаза
у больных пограничными опухолями яичников и уточнена роль определения
молекулярных маркеров тромбофилии в сочетании с определением онкомаркеров в дифференциальной диагностике и при мониторинге данной категории
больных.
Практическая значимость:
В работе оценена информативность неинвазивных визуализирующих методов (ультразвуковой эхографии, магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением) опухолевых маркеров и молекулярных маркеров тромбофилии для диагностики пограничных опухолей яичников.
Изучение МР-семиотики поражения яичников при серозных и муцинозных морфологических вариантах опухолей как наиболее часто встречающихся,
позволило определить МР-критерии злокачественности опухолей яичника.
6
Разработан рациональный подход к проведению диагностических мероприятий, способствующих улучшению ранней выявляемости объемных образований женских внутренних половых органов в зависимости от их нозологической принадлежности.
Впервые проведена оценка особенностей функционирования системы гемостаза у больных пограничными опухолями яичников и уточнена роль определения молекулярных маркеров тромбофилии в сочетании с определением онкомаркеров в дифференциальной диагностике и при мониторинге данной категории больных.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Эффективность терапии пограничной опухоли яичника определяется
точностью диагностики и выбором адекватного объема хирургического вмешательства, при необходимости дополненного полихимиотерапией.
2. В комплекс методов обследования больных с подозрением на пограничную опухоль яичников необходимо включать МРТ с КУ, позволяющую с
высокой достоверностью диагностировать пограничный характер опухоли яичников и стадию опухолевого процесса.
3. Учитывая более высокую частоту рецидивирования пограничных опухолей яичников при выполнении органосохраняющей операции в сравнении с
операциями традиционного объема, независимо от возраста больной показано
выполнение радикальной операции – ампутации (экстирпация) матки с двухсторонней аднексэктомией и резекцией большого сальника.
Личный вклад соискателя. Личный вклад автора в работу заключается в
определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, их анализе и обобщении. Все полученные результаты статистически обработаны лично автором. Результаты диссертационной работы
представлены в научных публикациях. В целом личный вклад оценен как превышающий 80%.
Апробация диссертационного материала. Диссертация обсуждена и
апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинеколо-
7
гии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии
им. И.М. Сеченова и врачей Онкологического клинического диспансера №1 ДЗ
г. Москвы 6 июня 2007 г. (Протокол № 11). Диссертация рекомендована к защите.
Внедрение результатов в практику:
Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Онкологического клинического диспансера №1
ДЗ г. Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии
им. И.М. Сеченова.
Публикации:
По представленной работе опубликованы 4 научные работы, в том числе 1
работа в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Объем и структура диссертации:
Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из
введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами. Библиографический указатель включает 185 источников литературы, из которых 67
– отечественных и 118 – иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы и методы исследования
В исследование было включено 276 больных пограничными опухолями
яичников в возрасте от 18 до 67 лет (средний возраст 43,71,8 года). Пациентки
составили ретроспективную (170 женщин) и проспективную группы (106 больных). Данные о пациентках ретроспективной группы получены при детальном
изучении историй болезни, амбулаторных карт, операционных и гистологических журналов, материалов клинического и патоморфологического архивов
Онкологического клинического диспансера №1 г.Москвы за период с 1992 по
8
2004 гг., проспективной группы – при непосредственном обследовании и анкетировании пациенток.
При сборе клинического материала была разработана анкета, учитывающая возраст, менструальную и репродуктивную функции, анамнез жизни и болезни, наличие сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии, клиническую картину, сопровождающей опухолевый рост, результаты обследования, операционные находки, результаты гистологического исследования, объем проведенного лечения, его эффект при первичной опухоли. При
проведении оперативного лечения по месту жительства изучены данные протоколов операций. Если имел место рецидив заболевания, была обработана информация о сроках возникновения, локализации, размерах рецидива.
В подавляющем большинстве случаев пограничная опухоль у обследованных пациенток была представлена серозным (55,4%) или муцинозным
(41,7%) гистологическими типами (табл. 1).
89,1% больных имели I стадию заболевания, среди которых большая
часть имела Iа подстадию, (табл. 2). У 12 (4,3%) больных была диагностирована
II стадия, у 16 (5,8%) – III стадия, у 2 (0,7%) больных – IV стадия (табл. 2).
Таблица №1.Распределение больных по гистологическому типу опухоли
Гистотип опухоли
Серозная
Муцинозная
Эндометриоидная
Опухоль Бреннера
Мезонефроидная
Смешанная
Ретроспективная
группа, n=170
Абс.
%
95
55,9
67
39,4
4
2,4
1
0,6
1
0,6
2
1,2
Проспективная
группа, n=106
Абс.
%
58
54,7
48
45,3
-
Всего,
n=276
Абс.
%
153
55,4
115
41,7
4
1,4
1
0,4
1
0,4
2
0,7
Таблица №2. Распределение больных по стадии заболевания
Стадия
I (всего)
Iа
Ib
Ic
Ретроспективная
группа, n=170
Абс.
%
150
88,2
91
53,5
12
7,1
47
27,6
Проспективная
группа, n=106
Абс.
%
96
90,6
68
64,2
12
11,3
16
15,1
Всего,
n=276
Абс.
%
246
89,1
159
57,6
24
8,7
63
22,8
9
II
III
IV
8
10
2
4,7
5,9
1,2
4
6
-
3,8
5,7
-
12
16
2
4,3
5,8
0,7
Наиболее частыми жалобами больных были дискомфорт и боль в нижней
половине живота и в поясничной области, носящие тупой, ноющий характер
(57,2%), увеличение объема живота (41,7%). Нарушения функции мочевого пузыря и толстой кишки имели место в 32,2% наблюдений при наличии опухоли
большого размера. Нарушения менструального цикла отмечены у 22,5% женщин. У 29,7% больных опухоль была обнаружена при профилактическом
осмотре (17,4%) или при ультразвуковом исследовании малого таза (12,3%).
Менструальная функция на момент постановки диагноза была сохранена
у большинства женщин (71,4%), 68,5% из них имели регулярный менструальный цикл с умеренными, безболезненными менструациями продолжительностью 3-7 дней. Нарушения менструального цикла с болезненными и нерегулярными менструациями имели 31,5% больных. Продолжительность менструального цикла варьировала от 21 до 48 дней. В менопаузе были 28,6% женщин.
Длительность менопаузы составила от 1 года до 22 лет.
Для установления окончательного диагноза у пациенток проспективной
группы использовали комплекс традиционных методов обследования: анализ
клинических данных, гинекологическое, цитологическое, гистологическое исследования; трансвагинальная и трансабдоминальная эхография, в том числе с
допплерометрией, магнитно-резонансная томография с контрастным усилением, определение онкомаркеров.
Ультразвуковое
исследование
осуществлялось
с
использованием
трансабдоминальных (частота 3,5 мГц) и трансвагинальных (частота 5–6 мГц)
датчиков. УЗТ малого таза проводилось многопроекционно: в стандартных
(продольно, поперечно) и косых проекциях.
Магнитно-резонансную томографию (МРТ) выполняли на томографе
со сверхпроводящим магнитом с полем 1 тесла (Т) и резонансной частотой для
протонов 42 МГц («Magnetom Harmony», фирма «Siemens Medical Systems»,
10
ФРГ). МРТ с контрастным усилением (КУ) проводили с использованием парамагнитного контрастного средства GD-DTPA-BMA (препарат «Omniscan» фирмы «Amersham», Великобритания), в дозировке 0,2/кг.
Все полученные изображения архивировались в электронном виде в цифровой архив отдела томографии РКНПК МЗ РФ (компьютерная сеть «SieNet»,
«Siemens Medical Systems», ФРГ). Для анализа данных МРТ применяли программное обеспечение томографа (программа «Numaris») или рабочую станцию
MagicView1000 («Siemens Medical Systems», ФРГ). При просмотре и анализе
изображений оценивали линейные размеры, площади и объемы исследуемых
органов и структур. Для количественной оценки определяли контрастность патологической зоны/очага относительно соседних нормальных тканей, определяемую по формуле: К= (Ia – Ib)/(Ia + Ib), где К – контрастность, Ia – интенсивность сигнала от патологического очага, Ib – интенсивность сигнала от неизмененной ткани.
При поиске путей эффективного использования опухолевых маркеров с
целью выявления и дифференциальной диагностики опухолей низкой степени
злокачественности, мы остановились на определении уровней СА-125, СА-19-9,
СА-15-3 и РЭА.
Для определения уровня СА-125 в сыворотке крови был использован
набор «CA-125 ИФА COBAS CORE» второго поколения («Ф. Хоффман-Ла Рош
и К», Швейцария), основанный на использовании высокоспецифичных моноклональных антител.
Исследование системы гемостаза включало общеоценочные тесты:
определение концентрации фибриногена по методу Clauss; активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); тромбоэластографию крови
(ТЭГ) на приборе тромбоэластографе; и определение маркеров тромбофилии:
комплексов тромбин-антитромбин (ТАТ) и фрагментов протромбина F1+2 с помощью набора Enzynost-TAT и F1+2 (Boehringwerke, Germany) иммунноферментным способом на спектрофотометре Boenrin ELISA – Photometr и ДДимера при помощи D-DI TEST (DIAGNOSTICA STAGO). Оценка тромбоци-
11
тарного звена гемостаза осуществлялась с помощью изучения агрегационной
активности тромбоцитов на приборе агрегометре Solar (Белоруссия) по методу
Воrn с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов с помощью индукторов агрегации (раствора аденозиндифосфата
(АДФ); адреналина 1x10-4М, ристомицина 1,5 г/л). Контроль количества тромбоцитов в периферической крови производили на автоматическом счетчике
«Trombocounter» (France).
В зависимости от конкретной клинической ситуации проводились ирригоскопия, лапароскопия, диагностическая лапаротомия. Микропрепараты пересмотрены в отделении патоморфологии МОКД № 1.
При пересмотре микропрепаратов патоморфологи руководствовались
определением пограничных опухолей, отраженным в Международной классификации ВОЗ. Согласно которого, это форма эпителиальной опухоли, имеющая
некоторые, но не все признаки злокачественности, встречающиеся в различных
комбинациях: стратификация эпителиальных клеток, очевидное обособление
клеточных групп от места их возникновения, митотическая активность и ядерные изменения, промежуточные между таковыми в явно доброкачественных и,
несомненно, злокачественных опухолях подобного типа. Очевидная инвазия
прилегающей стромы отсутствует.
Стадия заболевания определялась в соответствии с классификацией злокачественных и пограничных опухолей яичников, разработанной Международной ассоциацией акушеров-гинекологов (FIGO), пересмотренной в 1976 г., которая согласно инструкции МЗ СССР (1985г.) официально используется до
настоящего времени в России.
Для выполнения иммуногистохимического исследования ткань опухоли фиксировали 10% нейтральным формалином, заливали в парафин и готовили срезы толщиной 5 мкм, которые помещали на специальные сиалинизированные стекла («DAKO», Дания), обрабатывали в микроволновой печи в 10 м/М
нитратном буфере в течение 10 минут при мощности 750 Вт; ополаскивались в
0,05М трис HCI-буфере и на них наносились моноклональные антитела
12
(«DAKO», Дания) в разведениях: pcNA – 1:70; р53 – 1:40; bcl-2 – 1:40; c-evbB-2
– 1:70. В качестве детекционной системы применяли набор LSAB («DAKO»,
Дания) на основе авидин-стрептовидина, меченного пероксидазой. Для визуализации продукта реакции применяли диаминобензидин в качестве красителя.
После проявления срезы докрашивали гематоксилином и заключали в бальзам.
Препараты изучали под световым микроскопом «Leika» DMRB и применяли
компьютерную обработку изображения с использованием системы анализа
изображения «Leica QWIN 550 IW» и телекамеры высокого разрешения
«ProgR.es 3012».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
Основной задачей исследования в ретроспективной группе было изучение частоты и особенностей рецидивирования различных гистологических и
патоморфологических вариантов пограничных опухолей яичников как основного критерия эффективности проведенного лечения, а также определение связи
между объемом оперативного вмешательства и возникновением рецидивов.
Большая часть больных этой группы (80,0%) поступила в Онкологический клинический диспансер для дообследования и лечения с наличием новообразования яичников. У 20,0% причиной направления на консультацию в специализированное онкологическое учреждение явилось подозрение на злокачественное новообразование или диагноз пролиферирующей опухоли яичника,
установленный при плановом гистологическом исследовании после оперативного вмешательства, произведенного по месту жительства в условиях гинекологических или общехирургических отделений многопрофильных городских
или районных больниц. Объемы первой операции у этих пациенток в большинстве случаев были минимальными.
Операции традиционных объемов были выполнены у 17 больных с II-IV
стадией и 73 (42,9%) с I стадией (при наличии неблагоприятных факторов прогноза – двухстороннее поражение, разрыв или наружное обсеменение опухоли)
и у женщин старше 40 лет при Iа стадии. У 3 (4,3%) пациенток с III и IV стадиями опухолевого процесса вследствие невозможности выполнения радикальной
13
операции (обширное распространение опухоли на окружающие органы и ткани
и опасность травмирования соседних органов) производились неоптимальные
циторедуктивные операции. В послеоперационном периоде эти больные получали адъювантную полихимиотерапию в полном объеме по стандартам лечения
инвазивных карцином.
У 77 (45,3%) молодых пациенток с I стадией опухоли проводилось функционально-щадящее лечение. В 79,2% случаях это были пациентки с Iа стадией,
при Ib и Ic стадиях органосохраняющие операции произведены либо в неспециализированном онкологическом учреждении без учета гистологической структуры опухоли и стадия была установлена ретроспективно на основании протоколов выполненных операций, либо по настоятельной просьбе больных.
Пациентки были прослежены в течение от 2 до 14 лет.
Рецидив заболевания отмечен в целом у 28 (16,5%) больных. Наибольшее
количество рецидивов диагностировано в сроки от 3 до 5 лет и от 5 до 10 лет
(32,1% и 32,1% соответственно), реже он возникал на первом году (3,6%) и после 10 лет после лечения (3,6%), в сроки от 1 до 3 лет рецидив возник у
28,6%пациенток.
Наиболее благоприятное течение имели пограничные опухоли яичников,
оперированные в I стадии, при них отмечен наименьший процент рецидивов
(12,7%). С нарастанием степени распространенности опухолевого процесса отмечался рост удельного веса рецидивирования заболевания (37,5%, 40,0% и
100% при II, III и IV стадиях соответственно) (рис. 1).
100,0%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
37,5%
40,0%
II стадия
III стадия
40%
30%
20%
12,7%
10%
0%
I стадия
IV стадия
14
Рис. 1. Рецидивирование пограничных опухолей яичников по стадиям
Учитывая различный объем оперативного вмешательства, производимый
у пациенток с I стадией пограничной опухоли, были выделены две группы: I
группа – 73 женщины, которым были выполнены операции традиционного объема (табл. 3). У 38 (52,1%) была серозная, у 33 (45,2%) – муцинозная, у 2 (2,7%)
эндометриоидная опухоль.
II группа – 77 женщин в возрасте от 17 до 40 лет (средний 29,91,2), которым выполнялось органосохраняющее оперативное вмешательство (табл. 4).
При морфологическом исследовании у 52 (67,5%) больных была диагностирована серозная пограничная опухоль и у 25 (32,5%) – муцинозная.
Таблица №3. Виды операций и частота рецидивов в I группе
сер
Iа
муц
Стадия заболевания
Ib
энд сер муц сер
Iс
муц
энд
1/8
0/6
0/1
0/3
0/1
2/11
1/10
-
4/40
0/3
0/4
-
0/1
-
1/8
1/7
-
2/23
0/3
0/4
-
-
-
0/1
0/1
0/1
0/10
0/14 0/1
0/4
0/1 3/20
1/29
0/5
Примечание: в числителе - количество рецидивов
в знаменателе - количество прослеженных больных
2/18
5/39
0/1
Вид операции
Ампутация матки с
придатками + резекция
большого сальника
Экстирпация матки с
придатками + резекция
большого сальника
Двухсторонняя аднексэктомия + резекция большого сальника
Всего
1/14
Всего
6/73
Таблица №4. Виды операций и частота рецидивов во II группе
Объем операции
Аднексэктомия + резекция/ биопсия контрлатерального яичника + оментэктомия
Аднексэктомия + резекция/ биопсия контрлатерального яичника
Односторонняя аднексэктомия
Двухсторонняя резекция яичников
Вылущивание опухоли + резекция контрлатерального яичника
Стадия
Iа
Ib
Iс
сер
муц сер
сер муц
Всего
1/25
1/15
1/4
1/4
1/4
5/52
1/6
0/3
1/2
-
-
2/11
3/6
1/2
1/2
0/1
0/1
-
-
4/8
1/4
1/2
-
-
-
-
1/2
15
7/41 2/21
9/62
Всего
2/7
2/7
1/4
1/4
2/8
13/77
Примечание: в числителе - количество рецидивов
в знаменателе - количество прослеженных больных
Количество рецидивов у больных с I стадией опухоли составило 8,2% в I
группе и 16,9% во II группе. Частота рецидивов увеличивалась при наличии билатерального поражения яичников (Ib стадия), разрыва капсулы и обсеменения
наружной поверхности опухоли (Iс стадия) (рис. 2).
28,6%
30%
25,0%
25%
20%
16,9%
14,5%
15%
10%
12,8%
8,2%
5%
3,4%
0%
Всего
Iа стадия
I группа
II группа
0,0%
Ib стадия
Ic стадия
Рис. 2. Рецидивы пограничных опухолей I стадии
Отмечено более благоприятное течение опухолей муцинозного типа независимо от объема оперативного вмешательства. В I группе рецидивы возникли
у 2 (6,1%) больных после лечения муцинозной и 4 (10,5%)– серозной опухоли.
Во II группе – у 3 (12,0%) пациенток и 10 (19,2%) соответственно.
Следует отметить, что значительная часть рецидивов во II группе возникла у пациенток с недостаточным объемом хирургической операции, произведенной в неонкологическом учреждении – у 8 из 25 больных (32%). При выполнении радикальной органосохраняющей операции (аднексэктомия со стороны поражения с резекцией противоположного яичника и большого сальника),
частота рецидивирования составила 9,6%, что сопоставимо с результатами операций традиционного объема (8,2%).
Анализ частоты рецидивов после выполнения «радикальных» операций
(органосохраняющей и традиционного объема) в зависимости от подстадии
опухолевого процесса у пациенток с I стадией серозной и муцинозной погра-
16
ничной опухоли яичников (табл. 5) показал, что только при Ia стадии результаты лечения оказались сопоставимыми (5,0% и 3,6% соответственно). При Ib и Ic
стадиях частота рецидивов после щадящих операций (25,0% и 25,0%) значительно превышала таковую после радикальных операций традиционного объема (0% и 13,2%), что, позволяет нам рассматривать их как неприемлемые.
Таблица №5. Рецидивы после радикальных операций различного объема
сер
муц
Стадия
Ib
сер
муц
Органосохраняющая
(Аднексэктомия + резекция/
биопсия контрлатерального яичника + оментэктомия)
1/25
1/15
1/4
-
1/4
1/4
5/52
Традиционного объема
(Ампутация/экстирпация матки с придатками + резекция
большого сальника)
1/14
0/14
0/4
0/1
3/20
2/18
6/71
Вид радикальной операции
Iа
Всего
Iс
сер
муц
Таким образом, у молодых пациенток с Ia стадией пограничной опухоли
допустимо проведение щадящего хирургического лечения в объеме удаления
придатков пораженной стороны с резекцией противоположного яичника и
большого сальника. При Ib и Ic стадии, учитывая более высокую частоту рецидивирования пограничных опухолей яичников после органосохраняющих операций в сравнении с операциями традиционного объема, независимо от возраста больной показано выполнение радикальной операции традиционного объема.
В этих условиях чрезвычайно важной представляется точная дооперационная диагностика, позволяющая оценить не только диагноз, но и степень злокачественного развития, и, соответственно, приемлемость выполнения щадящей (органосохраняющей) операции.
Оценка информативности ультразвукового, магнитно-резонансного методов и определения опухолевых маркеров в диагностике пограничных опухолей
яичников проводилась посредством анализа результатов обследования 106 пациенток с гистологически подтвержденным диагнозом опухоли яичников низкой степени злокачественности (проспективная группа).
17
Ультразвуковое исследование проводилось всем пациенткам с применением трансабдоминального и трансвагинального датчиков (табл. 6).
Наиболее характерным эхографическим изображением пограничных опухолей серозного и муцинозного гистотипов явилось кистозное образование
(82,1%) с перегородками (24,5%) и папиллярными разрастаниями на поверхности капсулы (48,1%). Точность ультразвуковой диагностики составила 72,6%.
Таблица №6. Морфологические характеристики опухоли (по данным УЗИ)
Морфологические характеристики
Однокамерное кистозное образование
Кистозные образования
с перегородками:
менее 3 перегородок
многокамерные кистозные образования
Кистозные образования
с папиллярными разрастаниями
Жидкостное/ солидное
образование
Серозная опухоль,
n=58
Абс.
%
Муцинозная опухоль, n=48
Абс.
%
Всего,
n=106
Абс.
%
10
17,2
-
-
10
9,4
13
3
22,4
5,2
13
3
27,1
6,3
26
7
24,5
6,6
10
17,2
10
20,8
19
17,9
26
44,8
25
52,1
51
48,1
9
15,5
10
20,8
19
17,9
В 45 случаях эхография была дополнена допплерометрией. Кровоток был
обнаружен у 44 (97,8%) обследованных. У 15 (34,1%) выявлялся периферический кровоток, у 29 (65,9%) – внутриопухолевый. В опухолях с папиллярными
разрастаниями в 12 из 22 случаев выявлялся кровоток внутри сосочков. Пульсационный индекс составил 0,910,5, индекс резистентности – 0,450,08.
У 40 пациенток с план обследования была включена магнитнорезонансная томография. После получения изображений по обычным МРТпрограммам применялось контрастное усиление (МРТ с КУ) (табл. 7). У 22 пациенток опухоль была серозной цистаденомой, у 18 – муцинозной.
Диаметр опухоли был от 5 до 22 см (средний размер 10,55,4 см). Ни в
одном случае опухоль не была простой однокамерной кистой. Все опухоли
имели перегородки (84,1%), солидный компонент в виде узелков или вегетаций
(88,6%) или их сочетания. В большинстве случаев (72,7%) толщина перегоро-
18
док составляла более 2 мм. Средняя толщина 3,31,5 мм. В 4 случаях имела место двусторонняя локализация опухоли.
Особое внимание при МРТ мы обращали на наличие контрастирующихся
сосочковых разрастаний по внутренней стенке кисты. Визуализация сосочковых
разрастаний в первую очередь зависела от их размера (не менее 5–8 мм). Микроскопические сосочки на МР томограммах без контрастного усиления не визуализировались. Разрастания на наружной поверхности кисты также недостаточно четко выявлялись на фоне окружающих тканей. При использовании КУ с
Омнисканом опухолевые разрастания определялись точнее из-за усиления контрастирования нормальных и патологически измененных тканей.
Таблица №7. Морфологические характеристики опухолей (по данным МРТ)
Морфологические характеристики
Однокамерное кистозное образование
Многокамерное кистозное образование
Кистозные образования
с перегородками >2 мм:
>10 перегородок
5-10 перегородок
< 5 перегородок
Солидный компонент
>10 компонентов
5-10 компонентов
< 5 компонентов
Серозная опухоль,
n=24
Абс.
%
Муцинозная опухоль, n=20
Абс.
%
Всего,
n=44
Абс.
%
6
25,0
1
5,0
7
15,9
18
75,0
19
95,0
37
84,1
12
7
5
24
9
13
2
50,0
29,2
20,8
100
37,5
54,2
8,3
20
12
7
1
15
2
6
7
100
60,0
35,0
5,0
75,0
10,0
30,0
35,0
32
12
14
6
39
11
19
9
72,7
27,3
31,8
13,6
88,6
25,0
43,2
20,5
Пограничные серозные цистоаденомы визуализировались в большинстве
случаев как кистозные опухоли с многочисленными вегетациями (сосочковыми
разрастаниями) на внутренней и наружной поверхности кисты, которые усиливались в раннюю фазу динамической МРТ.
Пограничные муцинозные цистоаденомы – как многокамерные кистозные
образования, имеющие многочисленные перегородки, содержащие жидкость
различной интенсивности сигнала на Т1- и Т2-в.и. и вегетациями на внутренней
поверхности.
19
МРТ позволила провести стадирование пограничных опухолей в соответствии с классификацией FIGO. Расхождение данных анализа МР-томограмм с
гистологическим диагнозом было отмечено в 1 (2,5%) случае наблюдения (ложноотрицательный результат при имплантантах по брюшине менее 1 см). Точность диагностики пограничной опухоли при МРТ с КУ составила 97,5%.
Результаты исследования уровней опухолевых маркеров в сыворотке крови (табл. 8, 9) выявили повышенные значения маркера СА-125 у 46 пациенток
(43,4%), из которых у 31 (53,4%) женщины пограничная опухоль была серозного гистотипа, у 15 (31,3%) – муцинозного. У пациенток с серозной пограничной
опухолью повышенный уровень маркера выявлялся во всех случаях при II и III
стадии опухолевого процесса и только в половине случаев (49,1%) при I стадии.
В случаях муцинозного гистотипа маркер СА-125 был повышен у 12 (27,9%)
пациенток с I стадией пограничной опухоли и 3 (60%) со II и III стадией.
Таблица №8. Уровни опухолевых (по стадиям опухолевого процесса)
Стадия FIGO
Iа (n=68)
Ib (n=12)
Iс (n=16)
II (n=4)
III (n=6)
СА-125
>35 ед/мл
(n=46)
26 (38,2%)
5 (41,7%)
7 (43,8%)
3 (75,0%)
5 (83,3%)
СА-19-9
>37 ед/мл
(n=27)
17 (25,0%)
5 (31,3%)
2 (50,0%)
3 (50,0%)
СА-15-3
>30 ед/мл
(n=17)
13 (17,6%)
4 (25%)
1 (16,7%)
РЭА
>4 ед/мл
(n=28)
18 (26,5%)
1 (8,3%)
6 (37,5%)
1 (25,0%)
2 (33,3%)
Таблица №9. Уровни опухолевых маркеров (по гистотипам опухоли)
Гистопатология
Серозная (n=58)
Муцинозная (n=48)
СА-125
>35 ед/мл
(n=46)
31 (53,4%)
15 (31,3%)
СА-19-9
>37 ед/мл
(n=27)
8 (13,8%)
19 (39,6%)
СА-15-3
>30 ед/мл
(n=17)
4 (6,9%)
13 (27,1%)
РЭА
>4 ед/мл
(n=28)
9 (15,5%)
19 (39,6%)
СА-19-9 выше 37 ед/мл имели 27 пациенток (25,5%), из которых у 8
(13,8%) опухоль была серозной, у 19 (39,6%) – муцинозной.
СА-15-3 выше 30 ед/мл был выявлен в 17 (16,0%) случаях, преимущественно у пациенток с муцинозным гистотипом опухоли – 13 (76,5%), что со-
20
ставило 27,1% от всех пограничных опухолей муцинозного гистотипа. У пациенток с серозной опухолью маркер был выявлен в 4 (6,9%) случаях.
Высокий уровень РЭА обнаружен у 28 (26,4%) пациенток, из которых у 9
опухоль была серозная (15,5%) и у 19 – муцинозная (39,6%).
В 36,8% случаях выявлено повышение уровня одного из исследованных
опухолевых маркеров, в 13,2% – двух, 7,5% – трех, 2,8% – всех четырех.
При Ia стадии заболевания по классификации FIGO хотя бы один из опухолевых маркеров был повышен у 33 (48,5%) пациенток, Ib стадии – у 5
(41,7%), Ic стадии – у 9 (56,3%), при II и III стадии – у всех 10 (100%).
Чувствительность исследованных опухолевых маркеров для диагностики
пограничной опухоли яичников, в особенности при Iа стадии заболевания, при
которой допустимо выполнение органосохраняющей операции, оказалась
крайне невысокой, но, как правило, возрастала с увеличением стадии заболевания.
Так, повышенный уровень маркера СА-125 имели 26 (38,2%) пациенток с
Ia стадией и 20 (52,6%) с Ib-III стадией пограничной опухоли, СА-19-9 – 17
(25,0%) и 10 (26,3%), СА-15-3 – 13 (17,6%) и 5 (13,2%), РЭА – 18 (26,5%) и 10
(26,3%) соответственно (рис. 3).
Повышение СА-125 оказалось более характерно для серозной, СА-19-9,
СА-15-3 и РЭА – для муцинозной пограничной опухоли (рис. 4).
60%
50%
40%
Ia стадия
30%
Ib-III стадии
20%
10%
0%
СА-125
СА-19-9
СА-15-3
РЭА
Рис. 3. Чувствительность определения опухолевых маркеров
(СА-125, СА-19-9, СА-15-3 и РЭА) при пограничных опухолях яичников
21
60%
50%
Серозный
гистотип
40%
30%
Муцинозный
гистотип
20%
10%
0%
СА-125
СА-19-9
СА-15-3
РЭА
Рис. 4. Уровень экспрессии опухолевых маркеров при серозных
и муцинозных пограничных опухолях яичников
Высокие концентрации молекулярных маркеров тромбофилии были обнаружены у 38 (35,8%) пациенток с пограничными опухолями яичников. Это
были пациентки с распространенными формами опухоли (II и III стадии) и 28
(29,2%) женщин с I стадией. У этих пациенток отмечались также отклонения от
нормативных значений и показателей общей свертываемости крови.
У остальных пациенток показатели ТАТ, F1+2 и Д-Димера соответствовали возрастной норме, что можно расценить как отсутствие значительного
влияния пограничных опухолей на активацию свертывания крови. Показатели
общеоценочных тестов не выходили за пределы нормативных значений.
Повышение маркеров тромбофилии у пациенток с I стадией пограничной
опухоли могло быть связано с наличием опухолевого процесса в организме, а
также с изначально имеющейся тромбофилией генетической формы.
Применение маркеров тромбофилии для диагностики пограничных опухолей неинформативно, но может быть полезным при совместном определении
с опухолевыми маркерами в дифференциальной диагностике с истинно злокачественными опухолями яичников, при которых повышенные уровни молекулярных маркеров активации свертывания крови выявляются в 100% случаев.
Кроме того, выявление в предоперационном периоде отклонений в системе гемостаза, позволяет провести дифференцированную профилактику возможных тромботических и геморрагических осложнений, риск которых существенно возрастает при оперативном лечении.
22
Таким образом, среди анализируемых диагностических методов только
магнитно-резонанстная томография с контрастным усилением позволяет с высокой точностью (97,5%) диагностировать пограничный характер опухоли яичников. Окончательно же диагноз и стадия опухоли могут быть поставлены
только после гистоморфологического исследования.
С целью прогноза дальнейшего течения заболевания проводилось исследование послеоперационных препаратов с использованием гистологических и
иммуногистохимических методов – определение пролиферативной и апоптотивной активности (экспрессии протоонкогена c-evb B-2, ингибитора апоптоза
bсl-2, мутантного гена р53 и маркера пролиферации pcNA).
Статус с-еvbВ-2 оценивался как позитивные (+++) и негативные (–, +,
++). Позитивные опухоли наблюдали у 9 (9,4%) пациенток с I стадией, 1
(25,0%) – со II стадией, 2 (33,3%) – с III. Отрицательный статус по с-еvbВ-2 зарегистрирован в 90,6% в I стадии, 75,0% – во II стадии, 66,7% – в III стадии.
При исследовании bсl-2 статуса реакцию считали положительной, если
было окрашено более 20% опухолевых клеток. Позитивные были опухоли у
67,7% пациенток с I стадией, 50,0% – со II и 16,7% – с III стадией. Отрицательный статус наблюдался в 32,3%, 50,0% и 83,3% по стадиям соответственно.
Так как сверхэкспрессия онкогена с-еvbВ-2 указывает на приобретение
опухолевыми клетками злокачественного потенциала, это могло свидетельствовать о более высоком риске рецидивирования позитивных по с-еvbВ-2 пограничных опухолей. При наличии же экспрессии bсl-2 можно предполагать
более благоприятное течение пограничной опухоли яичника.
Положительная реакция (по bсl-2) чаще выявлялась при муцинозном гистотипе опухоли (60,4%), чем при серозном (51,7%), что также сопоставимо с
клинически более благоприятным течением этого типа опухолей.
Определение мутантного гена р53 оценивалось в области максимальной
его экспрессии по окрашиванию ядер опухолевых клеток. Окрашивание более
чем в 10% клеток считали положительным и рассчитывали как отношение положительно окрашенных клеток к общему количеству клеток.
23
Позитивных по накоплению р53 опухолей было 5,2% в I стадии, 25,0% во II, 33,3% - в III. р53-позитивные опухоли чаще встретились при серозном гистологическом варианте опухоли (9 – 15,5%), чем при муцинозном (2 – 4,2%),
что может свидетельствовать о более выраженном прогностическом значении
определения мутантного белка р53 при серозном гистологическом типе пограничной опухоли яичников.
Анализ реакций с антителами pcNA показал высокий уровень экспрессии
у пациенток с распространенным опухолевым процессом. При муцинозных пограничных опухолях характерных особенностей экспрессии pcNA не выявлено,
что позволяет предполагать отсутствие значимости определения экспрессии
маркера пролиферативной активности pcNA при определении прогноза муцинозных пограничных опухолей яичников.
В целом, определение экспрессии протоонкогена c-evbB-2, ингибитора
апоптоза bсl-2, мутантного белка гена р53 (регулятора апоптоза) и маркера пролиферации pcNA в образцах тканей пограничных опухолей яичников, позволяет прогнозировать риск рецидива пограничной опухоли и разработать индивидуальный план дальнейшего наблюдения за пациентками.
При мониторинге больных пограничной опухолью яичников после проведенного лечения могут быть использованы опухолевые маркеры (СА-125 и
СА-19-9), уровень которых после удаления опухоли снижается и вновь нарастает в большинстве случаев при прогрессировании процесса.
Повышение СА-125 имело место в 22 (78,6%), СА-19-9 – в 13 (46,4%)
случаях рецидива. У пациенток с рецидивом заболевания рост уровней СА-125
и СА-19-9 начинался задолго (в среднем за 3,5±0,5 месяца) до клинического и
визуального (при ультразвуковом исследовании) подтверждения рецидива.
Наиболее чувствительным СА-125 оказался при серозном гистологическом типе опухоли (при серозной и муцинозной опухоли уровень СА-125 отличался в несколько раз).
ВЫВОДЫ:
24
1. Современный подход к диагностике пограничных опухолей яичников
подразумевает рациональное использование неинвазивных визуализирующих
методик с определением опухолевых маркеров.
2. Ультразвуковая эхография является удобным скринирующим методом
первичной диагностики объемных образований яичников, точность которой на
этапе дооперационной постановки диагноза пограничной опухоли составляет
72,6%.
3. Магнитно-резонанстная томография с контрастным усилением позволяет в сомнительных случаях уточнить характер новообразования яичников и с
высокой точностью (97,5%) диагностировать пограничный характер опухоли
яичников и стадию опухолевого процесса.
4. Чувствительность опухолевых маркеров в диагностике пограничной
опухоли яичников невысока и составляет для СА-125 38,2% в Ia стадии, 52,6%
в Ib-III стадии, для СА-19-9 – 25,0% и 26,3%, СА-15-3 – 17,6% и 13,2%, РЭА –
26,5% и 26,3% соответственно.
5. Определение уровней молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ,
F1+2 и Д-Димера) в диагностике пограничных опухолей неинформативно, но
может быть полезным при совместном определении с опухолевыми маркерами
для дифференциальной диагностики со злокачественными опухолями яичников
и профилактики тромбогеморрагических осложнений.
6. Выполнение органосохраняющего лечения у молодых пациенток допустимо только при Ia стадии пограничной опухоли в объеме удаления придатков
пораженной стороны с резекцией противоположного яичника и большого сальника. При Ib и Ic стадии, учитывая более высокую частоту рецидивирования
пограничных опухолей яичников после органосохраняющих операций в сравнении с операциями традиционного объема, независимо от возраста больной
показано выполнение радикальной операции традиционного объема.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
25
1. При подозрении на новообразование яичников диагностические мероприятия должны включать трансабдоминальную и трансвагинальную эхографию с применением цветного доплеровского картирования, определение онкомаркеров и маркеров тромбофилии в сыворотке крови, в сомнительных случаях
– магнитнорезонансную томографию с контрастным усилением.
2. Применение МРТ с КУ целесообразно при неинвазивном дооперационном стадировании и при планировании тактики лечения пограничной опухоли яичников.
3. Учитывая более высокую частоту рецидивирования пограничных опухолей яичников при выполнении органосохраняющей операции в сравнении с
операциями традиционного объема, независимо от возраста больной показано
выполнение радикальной операции – ампутации (экстирпация) матки с двухсторонней аднексэктомией и резекцией большого сальника.
4. При желании женщины сохранить репродуктивную функцию следует в
первую очередь руководствоваться гистологическим вариантом опухоли и стадией заболевания. Выполнение органосохраняющей операции допустимо только при Ia стадии опухолевого процесса в объеме односторонней аднексэктомии,
резекции противоположного яичника с целью его биопсии и оментэктомией.
5. Для оценки риска рецидивирования пограничной опухоли яичников
показано проведение иммуногистохимического исследования (выявление экспрессии c-evbB-2, р53, pcNA и bсl-2).
6. Динамическое наблюдение за пролеченными больными должно включать определение уровней опухолевых маркеров в крови, по показаниям ультразвуковое исследование и магнитно-резонансную томографию.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Опухолевые маркеры в диагностике пограничных опухолей яичников.
Материалы Международного конгресса по онкохирургии. Краснодар,
28 мая – 1 июня 2007. с. 1. (в соавт. с Табакманом Ю.Ю., Солоповой
А.Г.)
26
2. Рецидивирование пограничных опухолей яичников. (в соавт. с Солоповой А.Г., Табакманом Ю.Ю.). Материалы IX Всероссийского форума «Мать и дитя». Москва, 2-5 октября 2007 г. с. 373.
3. Рецидивирование пограничных опухолей яичников в зависимости от
объема хирургического лечения. (в соавт. с Табакманом Ю.Ю., Солоповой А.Г.). Врач. 2008. №1. с. 62-64.