Баланс жидкости и сердечная функция как предикторы Аннотация

Баланс жидкости и сердечная функция как предикторы
летального исхода у больных с сепсисом
Аннотация
Введение
Во всем мире одной из основных причин заболеваемости и смертности является
септический шок. К сожалению, поддержание оптимального баланса жидкости при
септическом шоке не разработано и в настоящее время является эмпирическим.
Методы
В Барнс-Еврейской больнице (Сент-Луис, штат Миссури) был проведен
ретроспективный анализ. В течение суток проводилось эхокардиографическое
обследование 325 госпитализированных пациентов с септическим шоком.
Результаты
163 (50,2%) больных с септическим шоком умерли во время госпитализации. В
течение суток после начала септического шока у них наблюдался больший
положительный баланс жидкости [медиана (МКР): 4374 мл (1637 мл, 7260 мл) по
сравнению с 2959 мл (1639,5 мл, 4769,5 мл), р = 0,004]. Чтобы предсказать
смертность при госпитализации вывели наибольший квартиль положительного
баланса жидкости в течение 24 часов и 8 дней после начала шока
соответственно, причем восьмидневный квартиль был независимым предиктором
летального исхода (аОШ, 1,66, 95% ДИ 1.39-1.98, р = 0,004). У выживших
пациентов, судя по данным эхокардиографии, наиболее вероятным было
развитие небольшой дисфункции левого желудочка, а у умерших больных
наблюдалось некоторое увеличение фракции выброса левого желудочка, что
также стало независимым предиктором смертельного исхода.
Выводы
Наши данные подтверждают важность баланса жидкости и сердечной функции
для предсказания летального исхода у пациентов с септическим шоком. Поэтому,
для определения оптимальной регуляции внутривенных жидкостей пациентов с
септическим шоком необходимы дальнейшие клинические испытания.
Введение
Распространенным заболеванием, с которым сталкиваются врачи, работающие в
ОИТ, является септический шок. Ключевыми элементами управления
септического шока считаются растворы для внутривенных вливаний, наряду с
соответствующей
антибактериальной
терапией,
постоянный
контроль,
вазопрессоры, инотропные препараты и искусственная вентиляция легких.
Применение внутривенных инъекций в основном имеет эмпирический характер,
хотя попытка оценить подобный целенаправленный подход для оптимизации
инфузионной терапии септического шока уже была. В настоящий момент факт
излишнего вмешательства в баланс жидкости, способствующего возникновению
ОПЛ, абдоминального синдрома, коагулопатии и отека мозга, уже общепризнан.
Мы продемонстрировали, что ранняя и поздняя инфузионная терапия
септического шока, осложненная ОПЛ, может влиять на результаты лечения
пациентов. В то же время другие исследователи недавно подтвердили связь
положительного баланса жидкости с повышенным риском смертности при
септическом шоке. Кроме того, наличие сердечной дисфункции в результате шока
может также быть важным предиктором летального исхода, хотя не все
исследования сходятся в едином мнении по этому вопросу. Таким образом, мы
намерены провести исследование с двумя основными целями. Первая цель
заключается в определении связи между балансом жидкости и смертностью во
время госпитализации в хорошо описанной когорте пациентов с септическим
шоком. Второй целью стала оценка влияния диагностированной сердечной
дисфункции на общий баланс жидкости или смертность при госпитализации.
Материалы и методы
Пациенты и область исследования
Исследование проводилось в Барнс-Еврейской больнице / Медицинском центре
вашингтонского университета (1300 мест) в Сент-Луисе, Миссури и было
утверждено его Экспертным советом. Право на данное исследование получили
пациенты, которые в период с 1 января 2009 года по 31 декабря 2011 прошли
суточную трансторакальную эхоКГ после начала септического шока. Те пациенты,
у которых уже наблюдались сердечнососудистые нарушения, такие как острый
ИМ, кардиогенный шок, застойная СН с ФВЛЖ менее 40%, и больные, которым
требовалась экстракорпоральная мембранная оксигенация, ВУЛЖ или
вазопрессор и регуляция баланса жидкостей в результате появления
септического шока вне лечебного учреждения, были исключены из данного
эксперимента.
Суть исследования
Ретроспективное исследование когорты пациентов проводилось вплоть до первых
случаев летального исхода во время госпитализации. Второстепенные
результаты включали ОИТ и длительность госпитализации, общий объем
внутривенного и энтерального введения жидкости и назначение соответствующей
первичной
антибактериальной
терапии.
Для
определения
раннего
целенаправленного лечения учитывали сроки назначения антибиотиков, за
начало септического шока принимали момент первого введения вазопрессоров.
Согласно выбранным временным рамкам осуществлялся сбор всех необходимых
данных.
Сбор данных
Пациентам с септическим шоком был присвоен электронный код ICD9 для
определения острой органной дисфункции и инфекции, а также осуществлено
распределение больных в соответствие с применяемыми вазопрессорами по
фармацевтической базе данных Барнс-Еврейской больницы.
Сбор данных
осуществлялся ретроспективно, начиная с автоматизированных медицинских
записей пациентов и аптечной информации Барнс-Еврейской больницы
(MM,STM).
Также
были
собраны
соответствующие
демографические,
лабораторные и клинические данные: возраст, пол, раса, местонахождение
пациента на момент начала септического шока, тяжесть заболевания по оценке
APACHE II, сопутствующие заболевания и их оценка по Чарлсону, вид инфекции,
и наличие положительных культур крови. Помимо этого были учтены
специфические жизненно важные факторы, т.е. ЦВД, ScvO2, и лабораторные
данные для пациентов с момента начала септического шока. Также велись все
необходимые
записи
по
наблюдению
септического
шока,
включая
соответствующие антибиотики, кортикостероиды и ежедневный баланс жидкости.
Определения
Как уже было указано ранее, септический шок был определен с помощью кода
ICD9 острой дисфункции органа (например, острой почечной недостаточности,
дыхательной недостаточности) в присутствии острой инфекции и активного
применения вазопрессоров в течение более двенадцати часов. Началом
возникновения шока считается начало введения вазопрессоров. В качестве
адекватной сердечно-легочной реанимации в течение 8 часов после начала
терапии вазопрессорами была определена начальная болюсная среда ≥ 20 мл / кг
и ЦВД ≥ 8 мм рт.ст. Выбор подобных параметров был продиктован протоколом
сепсиса в больнице и применялся ко всем пациентам равно как и вазопрессоры
при септическом шоке. Соответствующая эмпирическая антибактериальная
терапия была определена в течение 24 часов после начала септического шока, с
применением активно подавляющих патологический процесс препаратов.
Оценка ЭхоКГ и определения дисфункции миокарда
В
ОИТ
трансторакальную
эхокардиографию
проводили
с
помощью
сертифицированных эхосонографов (Vivid I, GE Medical Systems, Milwaukee, WI).
Совет кардиологов факультета сердечнососудистой медицины вашингтонского
университета интерпретировал все ЭхоКГ. Было проведено допплеровское и
ЭхоКГ в М-режиме в парастернальных плоскостях по длинной и короткой оси;
четырехмерной апикальной и двухмерной плоскости по длинной оси и в
межреберье.
В соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии
была проведена оценка конечно-диастолического, конечно-систолического
объема и фракции выброса левого желудочка посредством использования
модифицированного метода Симпсона. Измерения проводились в течение 3сердечных циклов, а затем полученные данные усреднили. Были выведены
показатели для легкой (ФВЛЖ, 45% -54%), умеренной (ФВЛЖ, 30% -44 %) и
тяжелой (ФВЛЖ,<30%) систолической дисфункции. Каждый раз кардиолог
получал
окончательное
значение
ФВЛЖ,
определяя
субоптимальную
эндомиокардиальную границу с помощью визуальной оценки объемного
изображения Эхо-КГ в М-режиме. Оценка на предмет присутствия или отсутствия
диастолической функции с увеличением давления или без была выполнена в
соответствии
с
руководящими
принципами
Американского
общества
эхокардиографии. Для оценки дисфункции ПЖ и ее разделения на легкую,
среднюю и тяжелую был использован мультимодальный подход. С помощью
измеренной ТДВ максимальной скорости трикуспидальной регургитации можно
было сравнить объем ПЖ-к-ЛЖ, систолическое движение стенки ПЖ и провести
экспертную оценку, благодаря интерпретации текущей картины кардиологом.
Ухудшение систолического движения стенки ПЖ и снижение скорости до менее
15см/с указывали на дисфункцию ПЖ.
Статистические анализы
В первую очередь было проведено сравнение количества выживших и умерших
пациентов во время госпитализации. Для непрерывных параметрических данных
представлено среднее значение ± SD, а для медианы непараметрических межквартильный
диапазон.
Для
сравнения
параметрических
данных
использовался тест Стьюдента, а для анализа непараметрических - U – критерий
Манна-Уитни. Категориальные данные выражали в виде распределения частот, а
для выявления межгрупповых различий воспользовались критериями хиквадрата. После одномерного анализа, была рассчитана пошаговая многомерная
логистическая регрессия, которая позволила определить независимые факторы
риска смерти при госпитализации. Факторы риска, значимые на уровне 0,10 в
одномерном анализе, были включены в модели, с исключением параметров
сердечной функции вне зависимости от одномерного значения р. Все тесты были
двусторонними, а значение р <0,05 было определено как статистически значимое.
Для корректировки взаимовлияния таких факторов как возраст, тяжесть
заболевания и использование вазопрессина был использован анализ регрессии
Кокса, стратифицированный в соответствии с квартилем баланса жидкости. Все
анализы были проведены с использованием программы SPSS, версия 11.0 для
Windows (SPSS , Inc , Чикаго, Иллинойс).
Дополнительная оценка влияния баланса жидкости на смертность была
проведена с помощью относительных баллов. В нашем исследовании,
относительные баллы были оценены с помощью логистической регрессии. В
модель относительной оценки были включены следующие ковариаты: возраст,
индекс массы тела, сопутствующие заболевания, оценка по Чарльсону и APACHE
II, искусственная вентиляция легких, хроническое обструктивногое заболевание
легких, заболевания коронарной артерии, хроническая болезнь почек, цирроз
печени, злокачественная опухоль, сахарный диабет, дисфункция ЛЖ или ПЖ,
диастолическая дисфункция и фракция выброса левого желудочка. В результате
были получены соответствующие квинтили для расчетной оценки склонности к
самой высокой и самой низкой квартиле баланса жидкости, причем на всех
промежуточных этапах были запланированы предварительные значения для
оценки обоснованности результата. После этого, полученные данные и баланс
жидкости могли быть рассмотрены как ковариаты в прогнозировании смертности
во время госпитализации.
Результаты
Пациенты
В исследование вошло 325 пациентов, из которых 162 (49,8%) выжили и 163
(50,2%) умерли во время госпитализации. Умершие были старше, имели более
тяжелые заболевания по оценкам APACHE II и в большинстве случаев нуждались
в искусственной вентиляции легких (табл. 1).
Баланс жидкости и варианты оказанной помощи
Варианты оказанной помощи проиллюстрированы в таблице 2. В первые сутки
после начала септического шока больные, умершие впоследствии, имели
больший баланс жидкости. Разница сохранилась и на 8 день [медиана (МКР):
7742 мл (2914 мл, 15992 мл) против 3286,5 мл (1508,5 мл, 7467 мл), р <0,001].
Однако, разницы в ЦВД, СЛД и ScvO2 не наблюдалось, ЦВД было ≥ 8 мм и ScvO2
≥ 70%. Согласно рисунку 1 можно заключить, что в течение шести дней после
начала септического шока ежедневный остаток жидкости был больше у умерших
пациентов.
На рисунке 2 показаны кривые выживаемости с учетом возраста, APACHE II и
используемого вазопрессина. Как в первые сутки так и на 8-й день с помощью
индивидуального баланса жидкости можно оценить шансы на выживание. Через
24 часа, риск выживания в 4 квартиле по сравнению с 1 и 2 квартилем был
значительно ниже (р = 0,001 и р = 0,034 соответственно лог-рангового критерия) (р
= 0,162 для четвертого по сравнению с квартилем 3) (рис. 2, вверху). Через 8
дней, по сравнению с квартилями 1 и 2, риск выживаемости в квартиле 4
оставался низким (р <0,001 и р = 0,008 соответственно лог-рангового критерия) (р
= 0,60 для четверочного квартиля по сравнению с 3) (рис. 2, внизу).
Для лечения всех пациентов использовали норадреналин (табл. 2). Вероятнее
всего умершие больные в отличие от выживших также получали вазопрессин,
адреналин, добутамин. По сравнению с выжившими время использования
вазопрессина среди них было значительно больше [в среднем 3 дня (1 - 5 дней)
по сравнению с 2 днями (1 - 4 дня), р = 0,006]. У пациентов, получавших
норадреналин в сочетании с
добутамином, дофамином, адреналином и
вазопрессином, баланс жидкости был лучше по сравнению с теми, кому давали
только норадреналин [медиана (МКР): 4194 мл (1650,5 мл, 7296 мл) по
сравнению с 3147 мл (1560,5 мл, 5385,5 мл), р = 0,029]. Помимо этого
наблюдалась незначительная корреляция ЦВД и баланса жидкости в течение
суток после начала шока (р = 0,033).
В таблице 2 также отражена сердечная функция на основе результатов
эхокардиографии. Ее показатели оказались в пределах нормы у 114 пациентов
(35,1%), у 39 (12,0%) была дисфункция ЛЖ, 38 (11,7%) имели дисфункцию ПЖ, 76
(23,4%) - диастолическую дисфункцию, и 58 (17,8%) - комбинацию всех
вышеперечисленных сердечных нарушений. У выживших пациентов чаще всего
встречалась легкая дисфункция ЛЖ по сравнению с умершими, тогда как ФВЛЖ
было выше у умерших пациентов, но, несмотря на это, среднее ФВЛЖ было
одинаковым в обеих группах. Среди пациентов с нормальной эхокардиографией
смертность во время госпитализации составила 53,5%, с дисфункцией ЛЖ 35,9% (р = 0,058), с дисфункцией ПЖ - 60,5% (р = 0,451), с диастолической
дисфункцией - 48,7% (р = 0,514) и с комбинированными нарушениями - 48,3%
(р = 0,516). В течение 24 часов после начала шока и затем через 8 дней баланс
жидкости оставался неизменным независимо от наличия или отсутствия
сердечных нарушений (рис. 3).
Результаты и многомерные анализы.
Сроки госпитализации умерших ОИТ пациентов были значительно больше [ОИТ;
5,8 дней (дни 2,8, 11,6 дня) против 4,4 дней (дни 2,0, 8,8 дней), р = 0,016],
[госпитализация; 14,5 дней (8,7 дней, 27,8 дней) против 7,3 дней (3,4 дня, 15,0
дня), р <0,001] по сравнению с выжившими пациентами. Согласно многомерному
анализу среди независимых факторов риска смертности при госпитализации были
отмечены рост баллов по критериям APACHE II, возраст, фракция выброса левого
желудочка, наибольший квартиль положительного чистого баланса жидкости
через 8 дней после начала шока (табл. 3). Кроме того, наибольший квартиль
(квартиль 4) положительного чистого баланса жидкости через 8 дней после
начала шока, был больше всего связан с увеличением смертности согласно
многомерным анализам (ОШ = 1,34, 95% ДИ = 1.19-1.50, р = 0,013).
Обсуждение
Наше исследование показало, что ежедневный и общий совокупный баланс
жидкости способны повлиять на результаты пациентов с септическим шоком. Мы
также обнаружили связь между квартилями 24-часового и 8-дневного чистого
баланса жидкости и смертностью в стационаре. Также, согласно нашему
многомерному анализу наибольший квартиль положительного чистого баланса
жидкости как и параметры ФВЛЖ неразрывно связаны с уровнем смертности во
время госпитализации.
Как и в нашем исследовании, Бойд и др. установили, что положительный баланс
жидкости в начале реанимации и его обобщенный показатель за 4 дня связаны с
повышенным риском смертности при септическом шоке. Квартили баланса
жидкости, выведенные на ранних и поздних стадиях, способны предсказать
возможный уровень смертности госпитализированных пациентов.
Судя по
нашему исследованию, ежедневные различия в балансе жидкости также
коррелировали с количеством летальных исходов, что было похоже на данные
предыдущего эксперимента по изучению септического шока, осложненного ОПЛ.
Бойд и др. также обнаружили, что параметры ЦВД способны предсказать
негативный исход через 12 часов после начала шока, но не позднее. Нам не
удалось обнаружить независимой прогностической ценности параметров ЦВД,
полученных через 24 часа после начала шока, и его корреляции с балансом
жидкости.
Другие исследователи смогли обнаружить связь между балансом жидкости и
выживаемостью у септических пациентов. Кордеманс и др. заметили, что баланс
жидкости и внесосудистая вода в легких были предикторами смертности у
тяжелобольных пациентов, нуждающихся в искусственной вентиляции. В
африканских странах, испытывающих недостаток ресурсов, Мейтленд и др.
изучали детей с тяжелой лихорадкой и нарушением перфузии, которым вводили
или нет большие объемы жидкости внутривенно (20-40 мг / кг веса тела). 48часовая и четырехнедельная смертность детей с болюсными инъекциями была
значительно выше. Недавние исследования оценки состояния раковых больных в
тяжелом состоянии, у многих из которых диагностировались сопутствующие
инфекции, подтвердили связь положительного баланса жидкости со смертностью.
Механизмы, посредством которых положительный баланс жидкости может
неблагоприятно влиять на результаты, остаются неизвестными. Однако, более
длительное время ИВЛ, может способствовать развитию инфекций в связи с
положительным балансом жидкости и увеличением ее количества в легких, и
стать причиной других неблагоприятных последствий. Прерывание генетически
определенного системного воспалительного ответа иммунитета человека и
быстрое увеличение объема плазмы могут привести к реперфузионным
повреждениям. Кроме того, гиперволемия или гиперосмолярность вызывают
внутричерепную гипертензию и отек легких, обостряя проницаемость капилляров
у больных с септическим шоком. Положительный баланс жидкости также может
привести к внутрибрюшной гипертонии, способствующей развитию гипоперфузии
органов и последующей органной недостаточности.
Мы также отметили, что увеличению риска смертности способствуют нормальная
функция ЛЖ и немного увеличенная ФВЛЖ. Эти результаты согласуются с
данными других исследователей, которые показали, что систолическая
дисфункция ЛЖ была связана с увеличением 28-дневной смертности при сепсисе.
О депрессии миокарда при септическом шоке было выдвинуто множество
различных гипотез. Тем не менее, большинство из них не могут объяснить,
почему депрессия миокарда ярче выражена у выживших пациентов. С помощью
магнитно-резонансной,
позитронно-эмиссионной,
а также
однофотонной
эмиссионной компьютерной томографии Леви и др. подтвердили гибернацию
миокарда при сепсисе. Гибернация миокарда является адаптивным ответом,
чтобы
поддержать
его
жизнеспособность,
предотвратить
активацию
самоуничтожения клеток и сохранить кардиомиоциты путем снижения
потребления кислорода и уменьшения энергетических потребностей. Еще одним
потенциальным объяснением сделанных нами выводов может являться стойкая
вазоплегия. Различные уровни сократимости ЛЖ могут обеспечить одинаковую
ФВЛЖ. Т.е., при нормальном значении ФВЛЖ могут наблюдаться тяжелые
нарушения сократимости ЛЖ и снижение сосудистого тонуса. Это объясняет
небольшую разницу показателей ФВЛЖ у умерших больных, находящихся на
более длительном лечении вазопрессорами. Наличие гиперкинетического
состояния при сепсисе, связанного со стойкой вазоплегией, может означать
присутствие неконтролируемой инфекции и устойчивого воспаления.
В нашем исследовании существует ряд ограничений. Во-первых, оно выполнялось
в большом учебном медицинском центре и не может быть распространено в
других типах учреждений. Тем не менее, полученные нами результаты
согласуются с данными других исследований, которые являются более
обобщенными. Во-вторых, ретроспективный характер исследования ограничивает
наши возможности для определения причинно-следственной связи между
регуляцией жидкости и результатами, которые мы оценивали. В-третьих, было
официальное предписание для инфузионной терапии септического шока, но
первоначально вводимые болюсы ограничивались 20 мл / кг, что было четко
определенным параметром. Результаты текущих проспективных исследований,
возможно, подтвердят справедливость этого подхода. В-четвертых, для
разработки параметров инфузионной терапии мы не регулярно использовали
прямые или косвенные доказательства инсульта. Наконец, несмотря на сердечнолегочную реанимацию и соответствующую терапию антибиотиками, мы не можем
быть уверены, что некоторые другие неучтенные параметры или же процесс
оказания временной помощи у наших пациентов смогут подкрепить наши выводы.
Заключение
Регуляция жидкости и сердечная функция представляются потенциально
важными
факторами
в
изменении
показателей
смертности
среди
госпитализированных пациентов с септическим шоком. Необходимость этих
данных подтверждает необходимость будущих перспективных исследований,
направленных на выявление оптимальных стратегий управления гемодинамикой,
поддержания сердечной функции и введения жидкости во время септического
шока.
Таблица 1. Основные характеристики
Параметры
Выжили 162ч
Возраст
Пол
Раса (%)
Кавказцы
Афроамериканцы
Другие
ИМТ
Индекс Чарльсона
Сопутствующие заболевания
ИБС
ХОБЛ
Цирроз
ХБП
Диабет
Злокачественная опухоль
APACHE II:
ИВЛ
Инфекции
Умерли 163ч
58.5 ± 14.6
75 (46.3)
63.0 ± 14.0
73 (44.8)
Pиндекс
0.005
0.784
107 (66.0)
50 (30.9)
5 (3.1)
30.6 ± 10.9
3.4 ± 3.3
121 (74.2)
41 (25.2)
1 (0.6)
29.7 ± 9.7
4.4 ± 3.2
0.107
0.252
0.121
0.552
0.111
18 (11.2)
42 (26.1)
29 (17.9)
29 (17.9)
43 (26.5)
21 (13.0)
21.7 ± 6.3
114 (70.4)
29 (17.9)
9 (5.5)
39 (23.9)
37 (22.7)
22 (13.5)
39 (23.9)
28 (17.2)
25.1 ± 6.7
140 (85.9)
34 (20.9)
0.072
0.701
0.335
0.290
0.611
0.353
<0.001
0.001
0.575
Таблица 2. Вариативность лечения
Параметр
Выжили (162ч)
24х-часовой баланс жидкости (мл)
после начала септического шока
24х-часовой
баланс
жидкости
(мл/кг) после начала септического
шока
Начало инфузионной терапии n(%)
ЦВД n(%)
ЦВД ≥ 8 мм, n(%)
SCVO2 n(%)
SCVO2 ≥ 70%, n(%)
УР, n(%):
Вазопрессоры
Норэпинефрин
Допамин
Вазопрессин
Эпинефрин
Добутамин
Необходимость
лекарственной
терапии через 8 дней после
начала шока n(%)
Дисфункция ЛЖ n(%)
Легкая
Умеренная
Тяжелая
ФВЛЖ, n(%)
Дисфункция ПЖ n(%)
Легкая
Умеренная
Тяжелая
Диастолическая дисфункция
Терапия антибиотиками n(%)
Кортикостероиды n(%)
Умерли (163ч)
Pиндекс
0.004
2959
[1639.5,4769.5]
37.5 [20.8,62.2]
4374
[1637,7260]
53.3 [19.8,91.7]
103 (63.6)
146 (90.1)
138(94.5)
69 (42.6)
62 (89.9)
21 (13.0)
109 (66.9)
147 (90.2)
143 (97.3)
60 (36.8)
50 (83.3)
31 (19.0)
0.533
0.985
0.256
0.287
0.275
0.137
162 (100.0)
12 (7.4)
9 (5.6)
9 (5.6)
34 (21.0)
9 (5.6)
163 (100.0)
16 (9.8)
34 (20.9)
24 (14.7)
50 (30.7)
21 (12.9)
1.000
0.439
<0.001
0.006
0.046
0.002
0.022
22 (13.6)
10 (6.1)
15 (9.3)
15 (9.2)
8 (4.9)
7 (4.3)
55 [49,60], (53.6 ± 55
[55,70],
12.3)
(56.5 ± 11.8)
0.024
0.986
0.782
0.038
27 (16.7)
6 (3.7)
1 (0.6)
56 (34.6)
136 (84.0)
51 (31.5)
0.580
0.101
1.000
0.175
0.364
<0.001
31 (19.0)
13 (8.0)
1 (0.6)
45 (27.6)
125 (76.7)
83 (50.9)