Роль молекулярно-генетических и гормонально
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ТЮМЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи СМЕТАНИНА Светлана Андреевна РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ 14.01.02 – эндокринология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор СУПЛОТОВА Людмила Александровна Тюмень – 2015 -2- ОГЛАВЛЕНИЕ ОГЛАВЛЕНИЕ………………………………………………………………. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………….. ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………... ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ОЖИРЕНИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)……… 1.1. Ожирение и метаболический синдром: эпидемиологические аспекты…………………………………... 1.2. Влияние ожирения на состояние здоровья женщин и их потомства ……………………………............................................ 1.3. Роль молекулярно-генетических факторов в развитии компонентов метаболического синдрома………………………. ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………… 2.1. Протокол исследования…………………………………....... 2.2. Общая характеристика обследованных групп…………....... 2.3. Методы исследования………………………………….......... 2.4. Методы статистического анализа………………………...... ГЛАВА 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ОЖИРЕНИЯ У ЖЕНЩИН В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ ……………………………………...… 3.1. Распространенность ожирения среди взрослого населения Тюменской области за период 2005-2013 гг. на уровне первичной медико-санитарной помощи………………………... 3.2. Распространенность ожирения среди населения Тюменской области в различных возрастных группах по данным скрининговых исследований…….…………………....... 3.2.1. Распространенность избыточной массы тела и ожирения среди взрослого населения Тюменской области……………….. 3.2.2. Анализ частоты ожирения и патологической чрезмерной прибавки веса у женщин в гестационном периоде……………………………………………………………. 3.2.3. Распространенность избыточной массы тела и ожирения у девочек-подростков Тюменского региона……………………. ГЛАВА 4. КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОЖИРЕНИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА…………………………………..….... 4.1. Гормонально-метаболические особенности ожирения и метаболического синдрома ……...............................…………… 4.2. Клинические и гормонально-метаболические проявления инсулинорезистентности у женщин с ожирением и метаболическим синдромом ……............................................... 2 5 7 17 17 25 31 44 44 48 53 58 60 60 68 69 74 85 88 88 109 -3- ГЛАВА 5. ФАКТОРЫ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ……………………………………………………………….. 5.1. Традиционные факторы риска формирования метаболического синдрома у женщин с ожирением ……….…. 5.2. Дополнительные факторы риска формирования метаболического синдрома у женщин с ожирением ……….…. ГЛАВА 6. АНАЛИЗ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЧАСТОТ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЁРОВ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ИНСУЛИНОПЕНИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КОМПОНЕНТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН РУССКОЙ ПОПУЛЯЦИИ С ОЖИРЕНИЕМ 6.1. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 ………................................... 6.2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11………….......................................... 6.3. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 …………................................... 6.4. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs1692875 гена ADIPOR2 ……….................................... 6.5. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных маркёров rs1501299 и rs2241766 гена ADIPOQ............................................................................................ 6.6. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs10946398 и rs7756992 гена CDKAL1….……………... ГЛАВА 7. АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЁРОВ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ИНСУЛИНОПЕНИИ С КЛИНИЧЕСКИМИ И ГОРМОНАЛЬНОМЕТАБОЛИЧЕСКИМИ ПАРАМЕТРАМИ У ЖЕНЩИН РУССКОЙ ПОПУЛЯЦИИ С ОЖИРЕНИЕМ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ……………………………………………………………….. 7.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8……………………………………………………. 7.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11…………………………………………………………... 7.3. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG …………….………………………………………… 7.4. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2……………………………………………………..... 7.5. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs1692875 гена ADIPOR2 ………………………………………………......... 122 122 132 139 139 143 154 155 160 164 169 169 171 180 185 193 -4- 7.6. Анализ ассоциаций полиморфных маркёров rs1501299 и rs2241766 гена ADIPOQ………………………………………….. 7.7. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF2PB2…………………………………………………....... 7.8. Анализ ассоциаций полиморфных маркёров rs7756992 и rs10946398 гена CDKAL1……………………………………........ 7.9. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs1111875 гена HHEX-IDE………………………………………………........ ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………… ВЫВОДЫ…………………………………………………………………….. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………….. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………… 194 195 197 201 205 240 244 246 -5- СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ АД ВОЗ ВНОК ГПП-1 ГСД ДАД ДНК ИМТ ИР ИФА ИФР ЛПВП ЛПНП МС мРНК НИЗ НМЦ ОБ ОТ ОТ/ОБ ПГТТ ПЦР САД СД2 СПКЯ ССЗ ТГ ФГ ХС ADIPOR1 ADIPOR2 ADIPOQ CDKAL1 HOMA- HOMA-IR CRP-hs IDF – Артериальная гипертензия – Артериальное давление – Всемирная Организация Здравоохранения – Всероссийское научное общество кардиологов – Глюкагоноподобный пептид-1 – Гестационный сахарный диабет – Диастолическое артериальное давление – Дезоксирибонуклеиновая кислота – Индекс массы тела – Инсулинорезистентность – Иммуноферментный анализ – Инсулиноподобный фактор роста – Липопротеиды высокой плотности – Липопротеиды низкой плотности – Метаболический синдром – Матричная рибонуклеиновая кислота – Неинфекционные заболевания – Нарушения менструального цикла – Окружность бедер – Окружность талии – Отношение окружности талии к окружности бедер – Пероральный глюкозо-толерантный тест – Полимеразная цепная реакция – Систолическое артериальное давление – Сахарный диабет типа 2 – Синдром поликистозных яичников – Сердечно-сосудистые заболевания – Общие триглицериды – Фибриноген – Холестерин – Рецепторы типа 1 к адипонектину – Рецептор типа 2 к адипонектину – Адипонектин – Регуляторная субъединица белка, ассоциированного с ингибированием сигнальной циклинзависимой протеинкиназы CDK5 – Модель гомеостаза оценки функциональной активности β-клеток поджелудочной железы – Модель гомеостаза оценки инсулинорезистентности –С-реактивный белок высокочувствительный – International Diabetes Federation -6- IGF2B2 IL-6 KCNJ11 PPARG2 SNP SLC30A8 TCF7L2 TNF-α Международная Диабетическая Федерация – Белок, связывающий мРНК инсулиноподобного фактора роста 2 – Интерлейкин-6 – Субъединица J11, формирующая вместе с рецептором к сульфонилмочевине канал транспорта ионов калия – Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом типа G2 – Простой нуклеотидный полиморфизм – Трансмембранный белок-транспортер ионов цинка типа 8 ZnT-8 – Транскрипционный фактор 7, подобный фактору 2 – Фактор некроза опухолей-α -7- ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы. На современном этапе повсеместно в различных популяционных, возрастных и гендерных группах регистрируется прогрессирующий рост числа лиц с ожирением: двукратный среди взрослых, десятикратный среди детей и подростков, достигший масштабов пандемии [176, 219, 300, 313]. По приблизительным данным избыточную массу тела и ожирение в настоящее время имеют от 50 до 70% взрослых, при этом ожирение чаще встречается у женщин, включая беременных [23, 49, 298, 299, 314, 330, 346, 376]. Особую значимость имеет существенный рост числа детей и подростков с ожирением, у которых в последующие годы жизни, а впоследствии и у потомства, высока вероятность ранней манифестации ассоциированных с ожирением осложнений, включая сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания [98, 108, 113, 157, 351]. Общеизвестно, что ожирение лежит в основе развития многих хронических неинфекционных заболеваний (НИЗ) и является признанным фактором риска преждевременной смертности населения в мире, однако, до сих пор последствия пандемии ожирения для здоровья взрослых, детей и будущих поколений недооцениваются [221]. Ввиду недостаточного мониторинга точная распространенность ожирения среди различных групп населения большинства стран на данный период неизвестна [300]. Учитывая повсеместный рост НИЗ и, признавая их губительное воздействие на общество, экспертами ВОЗ для снижения смертности населения от НИЗ принято девять глобальных целей, одной из которых является стабилизация распространенности ожирения и сахарного диабета 2 типа (СД2) к 2025 году. Кроме того, рекомендовано повсеместно создать надёжную систему глобального долгосрочного мониторинга, обеспечивающую регулярное измерение массы тела у детей и взрослых для оценки динамики эпидемии ожирения и контроля над эффективностью проводимых профилактических мероприятий [186, 219, 221]. -8- Увеличение частоты ожирения во всех возрастных и гендерных группах является следствием поведенческих факторов, связанных с нерациональным питанием и низкой физической активностью. Повышение массы тела ассоциировано с гормонально-метаболическими факторами риска, комбинация которых лежит в основе концепции метаболического синдрома (МС). Наличие МС свидетельствует о латентном и длительном формировании нарушений, связанных с высоким сердечно-сосудистым риском в разные периоды жизни [50, 53, 59, 116, 117, 198 325, 352]. Имеющиеся результаты исследований в женской популяции демонстрируют, что частота метаболических факторов риска и риск смертности от кардиоваскулярной патологии у женщин значительно выше в отличие от мужчин. В настоящее время усилия здравоохранения во многом направлены на профилактику, раннее выявление и лечение НИЗ у женщин в менопаузальном периоде, в среднем и пожилом возрасте [91, 116, 118, 145]. На современном этапе не уделяется должного внимания другим критическим периодам в жизни женщины, включая неонатальный, пубертатный, гестационный и репродуктивный, которые сопровождаются значительными гормонально-метаболическими перестройками в организме и изменениями массы тела. Мало изучены отдалённые последствия отклонений в физиологическом течении данных периодов, которые совместно с генетическими особенностями могут ускорять развитие СД2 и сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), а также программировать раннее развитие НИЗ у потомства. В связи с этим важной задачей представляется определение момента запуска гормонально-метаболических нарушений, лежащих в основе метаболического синдрома, для заблаговременной профилактики клинической манифестации [67, 116, 221, 343, 349, 359]. В настоящее время большое внимание врачей различных специальностей уделяется клинико-генетическому подходу в диагностике, лечении и профилактики НИЗ с установлением роли генетических факторов -9- в их возникновении при провоцирующем действии внешней среды [6, 8, 15, 40, 54, 110, 128, 155, 202, 230, 246]. Выявление генов-кандидатов, лежащих в основе метаболического синдрома, а также анализ ассоциаций полиморфных маркёров с его различными компонентами, расширяет познание биологии энергетического баланса для раннего предотвращения системных осложнений [9, 12, 88, 101, 161, 190, 199, 270, 285, 317, 347]. Несмотря на высокий рост распространенности ожирения и МС, до сих пор остаются нерешенными вопросы молекулярно-генетических клинических вариантов МС. основ Научные формирования исследования различных молекулярно- генетических ассоциаций с компонентами МС, проведенные в русской популяции, единичны [9, 12]. Исходя из вышеизложенного, выявление у женщин репродуктивного возраста генотип-фенотипических ассоциаций с целью уточнения причин и закономерностей развития различных компонентов метаболического синдрома, представляет собой новое научное направление, имеющее важное практическое значение для современного здравоохранения. Настоящее исследование входит в проект, посвященный изучению молекулярно-генетических аспектов в развитии сахарного диабета 2 типа, поддержанный Грантом Фонда Фундаментальных Исследований Российской Федерации (проект № 10-04-01496). Автор выражает глубокую признательность и благодарность доктору биологических наук, профессору Валерию Вячеславовичу Носикову за консультирование по вопросам молекулярной генетики и поддержку в исследовании. Цель исследования: провести комплексный анализ ассоциаций клинических, гормональных, молекулярно-генетических факторов для выявления закономерностей формирования метаболического синдрома у женщин с ожирением. - 10 - Задачи исследования Провести анализ регистрируемой распространенности ожирения 1. за период 2005–2013 гг. на первичном медико-санитарном уровне и фактической его распространенности среди населения Тюменского региона по данным скринингового исследования. Исследовать 2. особенности распространенности ожирения у женщин в различные периоды жизни, включая неонатальный, пубертатный, гестационный и репродуктивный. Изучить роль дополнительных факторов риска в формировании 3. метаболического синдрома и провести комплексную оценку их ассоциаций с гормонально-метаболическими параметрами у женщин с ожирением. Исследовать ассоциации аллелей и генотипов полиморфных 4. маркёров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2, HHEX/IDE с развитием ожирения у женщин русской популяции. 5. Оценить ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2, HHEX/IDE с нарушениями углеводного и липидного обменов, параметрами артериального давления у женщин русской популяции с ожирением. 6. Изучить ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2, HHEX/IDE с инсулинорезистентностью и функциональной активностью β-клеток поджелудочной железы у женщин русской популяции с ожирением. 7. Определить взаимосвязи аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2, HHEX/IDE с гормональной активностью жировой ткани у женщин русской популяции с ожирением. - 11 - 8. Исследовать взаимосвязь полиморфных маркёров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2 и HHEX/IDE с нарушениями репродуктивной функции у женщин русской популяции с ожирением. Научная новизна исследования Впервые проведено комплексное многовыборочное исследование особенностей формирования метаболического синдрома у женщин с ожирением в различные периоды жизни, включая неонатальный, пубертатный, гестационный и репродуктивный. Впервые получены данные о несоответствии более чем в 6 раз регистрируемой на первичном медико-санитарном уровне и фактической распространенности ожирения среди взрослого населения как основного фактора риска метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Впервые получены данные о распространенности чрезмерной патологической прибавки массы тела в зависимости от предгестационного индекса массы тела у каждой третьей беременной, и доказано, что чрезмерная патологическая гестационная прибавка массы тела у женщин имеет отдаленные последствия и повышает риск развития метаболического синдрома. Установлено, что предгестационный индекс массы тела матери при ожирении 1 степени ассоциирован с макросомией у новорождённых, а при ожирении 2 и 3 степени – с развитием микросомии. Впервые выявлено, что у женщин русской популяции носительство генотипа G/G маркёра rs7756992 гена CDKAL1 повышает риск микросомии у плода в 4,5 раза. Впервые получены данные, что макросомия при рождении у девочек имеет отдалённые последствия в репродуктивном возрасте и ассоциируется с повышенным риском развития нарушений углеводного обмена, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и бесплодия; - 12 - микросомия при рождении связана с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью. Получены данные о частоте избыточной массы тела и ожирения у девочек-подростков Тюменского региона, а также определено, что избыточная масса тела и ожирение с детского/подросткового возраста у женщин наряду с повышением риска метаболического синдрома увеличивает репродуктивные потери. Впервые обнаружено, что генотип Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2 у женщин ассоциирован с избыточной массой тела в детском/подростковом возрасте и с гиперлептинемией. Впервые установлено, что раннее менархе у женщин в репродуктивном возрасте ассоциировано с гиперлептинемией и гипоадипонектинемией и в три раза повышает риск развития метаболического синдрома. Впервые у женщин русской популяции обнаружены молекулярно-генетические ассоциации между ранним возрастом менархе с генотипами Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, генотипа G/A маркёра rs16928751 гена ADIPOR2, генотипа G/G маркёра rs150129 гена ADIPOQ. Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста выявлены ассоциации ожирения с генотипами Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, G/G и G/T маркёра rs1501299 гена ADIPOQ. Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста с нарушениями углеводного обмена установлены ассоциации генотипа С/С маркёра rs10946398 гена CDKAL1, генотипа T/T маркёра rs4402960 гена IGF1B2, генотипа G/G маркёра rs1111875 гена HHEX-IDE; с нарушениями липидного обмена связаны полиморфные генотипы Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11, С/С+С/Т маркёра rs13266634 гена SLC30A8, Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, T/T маркёра rs4402960 гена IGF1B2; с параметрами артериального давления ассоциированы генотипы Аla/Ala маркёра rs1801282 гена PPARG2 и Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, аллель A и генотип G/A полиморфного маркёра rs16928751 гена ADIPOR2. - 13 - Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста получены данные о взаимосвязи инсулинорезистентности и функциональной активности β-клеток поджелудочной железы и генотипа Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11, аллеля Т и генотипа Т/Т маркёра rs2241766 гена ADIPOQ, T/T маркёра rs4402960 гена IGF1B2, G/A+A/A маркёра rs16928751 гена ADIPOR2. Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста выявлены ассоциации гипоадипонектинемии с генотипами Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11, G/A и G/G маркёра rs16928751 гена ADIPOR2 и С/С маркёра rs10946398 гена CDKAL1; гиперлептинемия связана с носительством генотипа Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2. Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом установлены ассоциации бесплодия с генотипами Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11 и Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2. Теоретическая и практическая значимость исследования Полученные результаты молекулярно-генетических, гормонально- метаболических и клинических ассоциаций расширяют представления о закономерностях развития компонентов метаболического синдрома у женщин с ожирением в русской популяции. Результаты исследования являются основой для формирования базы данных полиморфных генетических маркёров, ассоциированных у женщин русской популяции с развитием компонентов метаболического синдрома. Молекулярно-генетические полиморфные маркёры rs1801282 гена PPARG2, rs16928751 гена ADIPOR2, rs1501299 и rs2241766 гена ADIPOQ, rs5219 гена KCNJ11, rs7903146 гена TCF7L2, rs13266634 гена SLC30A8, rs7756992 и rs10946398 гена CDKAL1, rs4402960 гена IGFBP2, rs1111875 гена HHEX/IDE, которые у женщин русской популяции с ожирением связаны с гормонально-метаболическими нарушениями, рекомендуется определять - 14 - для формирования группы высокого риска по развитию метаболического синдрома. Полученные генотип-фенотипические ассоциации следует учитывать для персонифицированной профилактики нарушений репродуктивной функции у женщин с ожирением. Результаты проведенного исследования репрезентативной выборки населения о распространенности ожирения возможно использовать в качестве исходных данных для мониторинга эпидемиологической ситуации в Тюменской области. Полученные результаты о дополнительных факторах риска у девочекподростков и женщин с ожирением могут применяться для формирования группы высокого риска развития метаболического синдрома и репродуктивных нарушений для ранней диагностики и профилактики. Основные положения, выносимые на защиту 1. Данные официальной статистики за период с 2005 по 2013 гг., регистрируемые на первичном медико-санитарном уровне, о распространенности ожирения как основного фактора риска метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа среди взрослого населения, не соответствуют его фактической распространенности и, как следствие, документированный диагноз ожирения имеет только один из семи пациентов. 2. Формирование метаболического синдрома у женщин с ожирением имеет закономерности, которые проявляются в критические периоды жизни и ассоциированы с молекулярно-генетическими маркёрами. 3. Развитие метаболического синдрома у женщин русской популяции с ожирением с детского/подросткового возраста имеет молекулярно- генетическую основу и связано с полиморфными маркёрами rs7903146 гена TCF7L2, rs16928751 гена ADIPOR2 и rs1501299 гена ADIPOQ. 4. Формирование различных компонентов метаболического синдрома у женщин русской популяции в репродуктивном возрасте ассоциировано с - 15 - полиморфными маркёрами rs5219 гена KCNJ11, rs1801282 гена PPARG2, rs13266634 гена SLC30A8, rs16928751 гена ADIPOR2, rs2241766 гена ADIPOQ, rs10946398 гена CDKAL1, rs4402960 гена IGF1B2 и rs1111875 гена HHEX-IDE. 5. Формирование нарушений репродуктивной функции у женщин русской популяции с ожирением ассоциировано с полиморфными маркёрами rs5219 гена KCNJ11 и rs7903146 гена TCF7L2. Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в работу Университетской многопрофильной клиники ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России, ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1», ГБУЗ «Курганская областная клиническая больница», МУ «Тарко-Салинская центральная районная больница». Полученные данные используются в учебно- педагогической работе кафедры терапии с курсами эндокринологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ФПК и ППС, кафедры детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России, кафедры терапии ГБОУ ВПО СурГУ Минздрава России. На основании положений диссертационной работы разработано учебнометодическое пособие «Ожирение и нарушения репродуктивной функции: современные принципы диагностики, лечения и профилактики» (утверждено УМО), издана монография метаболического синдрома «Причины у женщин и закономерности репродуктивного развития возраста с ожирением». Апробация результатов исследования Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждались на V, VI Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006, 2012); на V Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2008); на IV Всероссийском эндокринологическом - 16 - конгрессе (Москва, 2009); на V, VI, VII Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010, 2013, 2015); на IV Региональном форуме «Мать и Дитя» (Екатеринбург, 2010); на VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010); на областной научнопрактической конференции «Актуальные проблемы репродуктивного здоровья и неврологии подросткового возраста» (Тюмень, 2010); на областной научно-практической конференции эндокринологов (Курган, 2012, 2014); на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Тюмень, 2012, 2013, 2014); на областной научно-практической конференции эндокринологов (Челябинск, 2013); на областной научно-практической конференции эндокринологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2013, 2014, 2015); на третьем Съезде терапевтов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2014). Официальная апробация диссертации состоялась на межкафедральной конференции в ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России (протокол №1 от «21» апреля 2015 года). Публикации Материалы диссертации отражены в 44 публикациях, среди которых 17 статей в журналах, входящих в список изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ. В зарубежных печатных изданиях опубликованы 3 статьи, изданы 1 учебнометодическое пособие, утвержденное УМО, и 1 монография. Структура и объём диссертации Диссертация изложена на 286 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 49 таблицами и 71 рисунком. Список литературы включает 380 наименований, в том числе − 156 отечественных и 224 зарубежных источников. Рукопись выполнена на русском языке. - 17 - ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ОЖИРЕНИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Ожирение и метаболический синдром: эпидемиологические аспекты По современным представлениям избыточный вес и ожирение определяются как патологическое или чрезмерное накопление жира, представляющее риск для здоровья. Экспертами ВОЗ избыточный вес и ожирение признаны основными факторами риска преждевременной смерности в мире, являясь ежегодно причиной смерти 3,4 миллиона взрослых. Ожирение в 80% случаев и более приводит к СД2, в 23% случаев связано с ишемической болезнью сердца и до 40% случаев ассоциировано с некоторыми видами онкологических заболеваний [10, 98, 99, 72]. В 2014 году ВОЗ опубликовала глобальные оценки, свидетельствующие о значительной распространенности ожирения. Более 1,9 миллиарда взрослых людей в возрасте 18 лет и старше имеют избыточную массу тела, свыше 200 миллионов лиц мужского пола и почти 300 миллионов лиц женского пола страдают ожирением. В целом, в глобальной популяции взрослых ожирение имеют более одного из десяти человек. С 1980 по 2010 гг. число лиц во всем мире, страдающих ожирением более чем удвоилось, и по прогнозам ВОЗ в 2015 году число взрослых людей, имеющих излишний вес, составляет 2,3 миллиарда, а ожирение – 700 миллионов. Представленные данные являются свидетельством того, что распространенность ожирения на земном шаре в настоящее время имеет характер пандемии [56, 98, 85, 186, 219, 221, 299, 313]. Обращает на себя внимание факт увеличения частоты ожирения с каждым десятилетием. Так, если в начале 1960-х годов избыток массы тела отмечался у 20% взрослого населения США, то к концу 1990-х годов – уже у 50% взрослых людей. Невысокая частота избыточной массы тела - 18 - регистрируется среди населения Японии: в начале 1970-х годов – у 10% женщин и 8% мужчин, в последнее десятилетие – у 16% японцев [186, 298]. Эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах мира, продемонстрировали, что ИМТ выше 25 кг/м² отмечается у половины населения США (61%), Великобритании (51%), Германии (50%), почти у половины населения Испании, Италии, стран Восточной Европы и у четверти населения Франции. В большей степени ожирение характерно для женщин, особенно старших возрастных групп [53, 116, 330]. Результаты крупномасштабных международных исследований, в частности, INTERHEART и INTERSTROKE, показали, что во всем мире, независимо от региона проживания, ожирение относится к основным факторам, которые оказывают определяющее влияние и вносят существенный вклад в риск развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта среди населения [59]. Более тревожной тенденцией в настоящий момент является существенное повышение уровня ожирения среди детей и подростков. Избыточный вес становится проблемой для детей младшего возраста. В 2014 году частота избыточной массы тела среди детей в возрасте до 5 лет составила в Европейском регионе 12,5%. Эта тенденция усиливает эпидемию ожирения у взрослых и создает угрозу для здоровья последующих поколений. Следует отметить, что избыточная масса тела и ожирение с детского и подросткового возраста признана одной из десяти важных причин, которые приводят к повышению преждевременной смертности взрослых [25, 99, 179, 221, 263]. Первопричина и факторы риска развития ожирения и МС с детского/подросткового возраста в настоящее время остаются неизученными. Неисследованным остается вклад генетических факторов со стороны родителей, особенно матери, в развитие ожирения и раннего формирования метаболических нарушений у потомства. - 19 - Избыточный вес и ожирение получают всё большее распространение в странах с низким и средним уровнем доходов, особенно в городах, поскольку для современного общества характерно увеличение потребления пищи богатой жирами и легкоусвояемыми углеводами с дефицитом витаминов и микроэлементов. Интеграция мирового рынка в экономику развивающихся стран приводит к специфическому изменению диетических привычек населения: увеличению потребления растительного масла и пищи, прошедшей предварительную обработку. Неадекватное питание, начиная с внутриутробного развития, оказывает огромное негативное воздействие на здоровье в последующие годы жизни, последствия которого сложно исправить [123, 186, 221, 277, 287]. Момент запуска изменений в организме, связанных с формированием МС, причины и этапы развития необратимых латентных изменений, связанных с ожирением до сих пор остаются неизвестными и являются предметом активного изучения. Сложившаяся эпидемиологическая ситуация, связанная с высокими темпами роста ожирения, явилась основанием принятия глобального плана действий на Всемирной Ассамблее Здравоохранения Организации Объединенных Наций по профилактике НИЗ и борьбе с ними до 2020 года и нацеленного на выполнение обязательств, принятых ООН. План действий дополняет конвенцию ВОЗ по борьбе против табака и глобальную стратегию по питанию, физической активности и здоровью. Его осуществление будет способствовать прогрессу в достижении к 2025 году 9 глобальных целей в области НИЗ, включая сокращение преждевременной смертности среди населения на 25% к 2025 году и стабилизацию глобальных показателей по ожирению и сахарному диабету на уровне 2010 года [219]. Несмотря на основную роль ожирения в развитии СД2 и ССЗ, в настоящее время в России, как и во многих других странах, в используемых медицинских статистических формах истинная распространенность ожирения не отражается объективно. Экспертами ВОЗ констатируется, что - 20 - во многих странах отсутствует система эпидемиологического надзора и мониторинга для отчетности по девяти глобальным целям борьбы с НИЗ. ВОЗ рекомендует принять меры к улучшению системы сбора данных о заболеваемости среди населения. В качестве мониторинга распространенности избыточной массы тела и ожирения у лиц в возрасте старше 18 лет предложены индикаторы: показатели индекса массы тела (ИМТ), которые определяются как ИМТ≥25 кг/м² для избыточного веса и ИМТ≥30 кг/м2 при ожирении, для определения которых не требуется дополнительных ресурсов [219, 346]. Проведение эпидемиологических исследований и проектов для изучения трендов и оценки эффективности программ профилактики на популяционном уровне является в настоящее время дорогостоящим процессом, который может быть осуществлен не во всех регионах. Согласно рекомендациям ВОЗ, строгим научным критериям наиболее соответствуют показатели обследований состояния здоровья на основе медицинских осмотров, которые должны собираться в плановом порядке, быть простыми и не требовать больших административных расходов по сбору и обработке, должны стратифицироваться по возрасту, полу и этнической принадлежности [142, 221]. В настоящее время данные о распространенности избыточной массой тела и ожирения среди населения различных регионов, представленные ВОЗ, включая Российскую Федерацию, являются приблизительными и в большинстве стран получены в результате опросов респондентов и самооценке их состояния здоровья, включая наличие избыточной массы тела и ожирения [134, 219, 351]. В РФ по приблизительным статистическим оценкам ВОЗ за 2008 год распространенность ожирения в целом составляет 26,5% и регистрируется у 18,6 % мужчин и у 32,9 % женщин [314]. По данным Министерства здравоохранения в России в 2009 году заболеваемость ожирением составила 789,3 на 100 тыс. человек [90]. Начиная с 90-х годов ХХ века, произошло ухудшение показателей здоровья населения и демографической ситуации в - 21 - России, связанное с социально-экономическими изменениями, а также ослаблением профилактической деятельности системы здравоохранения. Статистические данные свидетельствуют о повышении смертности трудоспособного населения России с 3,8 человек на 1000 населения в 1960 году до 6,0 в 2011. В структуре причин смертности населения РФ наибольшая доля приходится на НИЗ, а основной причиной смертности россиян являются болезни системы кровообращения, от которых в 2007 году погибли около 1,2 млн. человек, составляя 56,6 % среди основных причин смерти. Показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди мужчин и женщин трудоспособного возраста в России в настоящий период остаются самыми высокими в Европейском регионе, а ожидаемая продолжительность жизни в РФ ниже, чем в странах Европейского союза на 10-14 лет. При этом в России женщины живут дольше мужчин, но от ССЗ их умирает значительно больше. Несмотря на то, что за последние годы среди населения удалось снизить смертность, необходимые показатели попрежнему не достигнуты [29, 59, 129, 135, 149, 233, 313, 372]. Следует констатировать тот факт, что ожирение в России представляет собой серьезную проблему для здравоохранения, которая к тому же в обществе недооценивается как медицинскими работниками, так и населением, плохо изучена и не полностью осознается как государственная проблема, имеющая значительные экономические последствия. Особенно остро эта проблема стоит в большинстве регионов Западной Сибири, где заболеваемость основными НИЗ и уровень смертности высоки. Снизить частоту НИЗ и остановить рост распространенности ожирения и СД2 среди населения РФ возможно, лишь представляя реальную эпидемиологическую ситуацию в отдельных регионах с выявлением причинно-следственных связей и факторов риска их формирования. В связи с этим существует важная задача реальной оценки распространенности ожирения среди населения РФ с учетом региональных, возрастных и гендерных особенностей, что, в свою - 22 - очередь, необходимо для проведения эффективной профилактики и мониторинга эпидемиологического процесса [99, 77, 131]. Уже в начале XX века стало известно, что ожирение может сопровождаться артериальной гипертонией, изменением липидного состава крови, нарушением переносимости глюкозы и СД2. Ожирение и ассоциированные с ним различные заболевания в настоящее время учеными и клиницистами рассматриваются в комплексе с учетом общности этих нарушений [99, 338]. В 1936 году Himsworth H. Р. определил снижение чувствительности тканей к инсулину как одну из основных характеристик СД2 [242]. В настоящее время доказано, что избыточному накоплению висцеральной жировой ткани в организме сопутствует инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия, которые являются предикторами развития ССЗ, СД2, атеросклероза и тромбообразования [7, 22, 38, 39, 45, 47, 74, 127, 203, 247, 293, 295, 311]. Как правило, ИР и гиперинсулинемия развиваются рано и протекают бессимптомно, значительно повышая суммарный риск развития ССЗ. В 1988 году профессор Reaven G. M. ввел в научную терминологическую систему понятие «метаболический синдром», объясняющий взаимосвязь ожирения, нарушения углеводного, липидного обменов и прогрессирование сердечнососудистой представляет патологии собой [322, 323, совокупность 324]. Метаболический гормональных и синдром метаболических нарушений, которые объединяет общий патофизиологический механизм – инсулинорезистентность [23, 44, 87, 109, 159, 175, 198, 258, 278]. Согласно современным представлениям в основе МС находится состояние инсулинорезистентности, которое представляет собой нарушение биологического ответа периферических тканей организма на воздействие экзогенного или эндогенного инсулина. Снижение чувствительности к инсулину проявляется в регуляции метаболических реакций жиров, белков и углеводов, эндотелиальной функции и митогенных процессов [31, 36, 51, 73, 82, 84, 93, 119, 137, 145, 289, 328]. - 23 - Распространенность МС среди населения составляет от 20 до 40 % и встречается практически у каждого второго в среднем и старшем возрасте. В настоящее время рост частоты ожирения и МС происходит среди лиц репродуктивного возраста. Распространенность МС у женщин в репродуктивном периоде по различным критериям составляет от 6,0 % до 35,0 %, при этом развитие метаболических нарушений и их клиническая манифестация у молодых происходит гораздо раньше [11, 117, 136]. В последние десятилетия МС выявляется у 4,0-10,0 % детей и подростков в общей популяции, а при наличии ожирения определяется с 10 летнего возраста у 30-50%. Наличие у пациента МС в любом возрасте позволяет отнести его к группе высокого риска развития СД2 и ССЗ [16, 78, 117, 139, 147, 156, 254, 267, 271, 272, 284, 286, 307, 339]. МС представляет собой наиболее спорную проблему современной медицины и является предметом многочисленных дискуссий в научной среде. Основаниями для внедрения МС в клиническую практику являются эпидемические масштабы, которые приобретает его распространенность среди взрослого населения, высокий риск заболеваемости и смертности от ССЗ, а также причинно-следственная связь МС с нарушениями многих органов-мишеней и систем организма [24, 154, 272, 284, 286]. До настоящего момента этиология МС остается до конца не установленной. В большинстве случаев МС рассматривается как единый и статичный набор большого количества различных клинических признаков, развивающихся под воздействием неблагоприятных факторов внешней среды у генетически предрасположенных к инсулинорезистентности лиц с абдоминальным ожирением [91, 99, 145, 159, 228, 284, 324, 329]. Общеизвестны традиционные факторы риска развития МС и ССЗ в общей популяции, включая поведенческие – табакокурение, отсутствие физической активности, нездоровое питание с избыточным употреблением соли и высококалорийных продуктов, вредное употребление алкоголя, а также метаболические факторы – повышенное артериальное давление (АГ), - 24 - повышенный уровень сахара в крови (СД2), повышенный уровень липидов в крови, избыточный вес и ожирение. К другим факторам риска относятся пол, образовательный статус, возраст, наследственная предрасположенность и прочие. Данные поведенческие и метаболические факторы могут указывать на повышенный риск развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и других осложнений [53, 59, 221, 366]. В последние годы всё больше данных появляется о факторах риска у молодых женщин, которые связаны с развитием у них сердечно-сосудистых заболеваний в будущем, задолго до их клинической манифестации [49, 53, 59]. Особо следует отметить, что для женщин, даже не имеющих симптомов ССЗ, выявление факторов риска, способных наряду с генетическими особенностями ускорять развитие метаболических нарушений, является необходимым для предотвращения преждевременной смертности, продления периода здоровой жизни и, что особенно важно, для сохранения здоровья будущих поколений. Наличие метаболического синдрома свидетельствует о более раннем появлении нарушений, связанных с сердечно-сосудистым риском, которые формируются латентно на протяжении всей жизни и к периоду клинической манифестации значительно прогрессируют. Закономерно, что мероприятия по их профилактике должны продолжаться всю жизнь, начиная с рождения. Таким образом, рост частоты ожирения и метаболического синдрома, особенно у детей, подростков и женщин репродуктивного возраста, отсутствие объективной информации о фактической распространенности избыточной массы тела и ожирения среди населения, неясность причин и закономерностей формирования метаболических нарушений у женщин с ожирением, а также выявление дополнительных факторов риска развития метаболического синдрома у женщин в различные периоды жизни для ранней доклинической диагностики, определяет важность проведения научных исследований в данных направлениях. - 25 - 1.2. Влияние ожирения на состояние здоровья женщин и потомства В последние годы внимание исследователей привлекают вопросы гендерных отличий в течении ССЗ и НИЗ. У женщин в отличие от мужчин чаще выявляются множественные факторы риска ССЗ, составляющие МС, такие как висцеральное ожирение, ИР, гипергликемия и дислипидемия. Кроме того, женщины гораздо чаще умирают от ССЗ в сравнении с мужчинами. В настоящее время, учитывая высокую распространенность ожирения и МС в среднем и пожилом возрасте, достаточно много внимания уделено вопросам профилактики и лечения МС у женщин в менопаузальном периоде, как специфическому фактору риска развития МС [84, 91, 112, 117]. Проблеме избыточной массы тела и ожирения у женщин в репродуктивном возрасте не уделяется должного внимания, что связано с мнением о протективной роли эстрогенов и данными о низкой частоте острых сердечно-сосудистых событий. При этом результаты фремингемского исследования показали, что у 2/3 женщин, внезапно умерших от ишемической болезни сердца и при наличии атеросклеротических изменений сосудов, клинические симптомы заболевания отсутствовали [351, 372, 249]. Особое значение имеет здоровье девушек и женщин в периоды гормональной перестройки: в подростковом возрасте и во время беременности. Подобные состояния являются наиболее чувствительными, как для выявления угрожающего нарастания массы тела, формирования ожирения и развития сопутствующих метаболических осложнений, так и для коррекции этих нарушений для женщины и, что особенно важно, для её потомства. В силу особенностей функционирования многих органов и систем, как в пубертатном, так и в гестационном периодах, возможно развитие явлений, стоящих на границе между нормальными физиологическими вариациями и патологическим состоянием [21, 27, 41, 60]. Нарушения, которые при этом возникают, могут быть предикторами - 26 - метаболического синдрома в отдаленном временном отрезке [33, 49, 59, 91, 103, 182, 221]. При изучении питания беременных женщин в современных условиях доказано, что несбалансированное по основным пищевым компонентам питание приводит к возникновению различных осложнений беременности, включая развитие раннего токсикоза, гестоза, фето-плацентарной недостаточности и аномалий родовой деятельности, а также способствует развитию патологии у плода и новорождённого с формированием врожденных пороков развития и дезадаптации в раннем неонатальном периоде. В последнее время, принимая во внимание рост частоты лиц с избыточной массой тела и ожирением, всё большую актуальность приобретает количественный избыток основных макро- и микронутриентов в рационе беременных женщин [75, 193, 221, 297]. Ведение беременности у пациентки с избыточным весом или ожирением сопряжено со многими трудностями, что связано с повышенным риском развития у таких пациенток серьезных акушерских и соматических осложнений. У женщин избыточная масса во время беременности тела несёт значимый дополнительный риск для здоровья матери и младенца, представляя важнейший этиологический фактор осложнений гестационного процесса и течения родового периода, гестационной артериальной гипертензии, гестационного сахарного диабета, угрозы прерывания, развития гестоза, вплоть новорождённых, до тяжелой материнского формы эклампсии, травматизма в родовой родах, травмы задержке внутриутробного развития и/или макросомии, а также антенатальной гибели плода [34, 58, 64, 70, 76, 86, 104, 125, 143, 208, 225, 232, 260, 320]. Любой аспект среды, в которой ребенок был зачат, родился и вырос, может способствовать возникновению избыточного веса и ожирения. Неправильное, неадекватное питание в эмбриональном периоде и младенчестве повышает восприимчивость человека к развитию хронических неинфекционных заболеваний, а результаты современных исследований - 27 - позволяют найти младенческие истоки ожирения, которые связаны с состоянием здоровья и питания матери во время беременности. Так, в исследовании в мужской популяции в Англии обнаружено, что мужчины с низким весом при рождении имели самые высокие показатели смертности от ишемической болезни сердца [163, 164, 326]. Результаты когортного исследования в финской популяции продемонстрировали, что материнский ИМТ положительно ассоциирован с ИМТ у потомства [201]. Последствия неадекватного питания плода, которое внутриутробно зависит от питания матери, связаны с реакциями адаптации к неадекватному питанию и увеличению питания мозга за счёт других тканей, а также изменениями чувствительности к фетальным гормонам роста и инсулину. Плод «жертвует» тканями, требующими высококачественных строительных блоков, таких как мышцы или кости, а вместо них образуются менее сложные ткани, например, жировая ткань. Таким образом, адекватное питание девочек и женщин может предотвратить развитие ССЗ у будущих поколений [201, 167, 210, 216, 234, 241, 256, 296]. Навыки здорового поведения, такие как физическая активность, прививаются в детстве и последовательно применяются во взрослом возрасте. Тем не менее, разработка и реализация стратегий и мероприятий по защите здоровья и благополучия беременных женщин, детей и молодежи на государственном уровне различных стран остаются неудовлетворительными [221]. С наступлением беременности в организме женщины происходят значительные изменения гормонально-метаболического статуса, а также белкового, углеводного и липидного обменов. Происходит повышение массы тела беременной за счет роста матки и плаценты, увеличивающейся массы плода, усиления обмена веществ, развития физиологической гиперволемии. Гестационная прибавка массы тела является уникальным и сложным биологическим феноменом, который поддерживает функции роста и развития плода. Гестационное увеличение массы тела зависит от - 28 - метаболических изменений, происходящих как в организме матери, так и в плаценте [265, 301]. С 1990 по 2008 гг. отмечено увеличение количества женщин, набравших за время беременности более 18 кг с 15 до 20 %. С 2007 по 2008 гг. 40 % женщин с нормальной исходной массой тела и 60 % женщин с ожирением набрали во время беременности более 16,0 и 11,0 кг, соответственно. гестационная Таким образом, прибавка массы вес тела женщины являются до беременности важными и факторами, определяющими массу тела плода и новорожденного, физиологическим является набор веса в пределах 9,0-11,0 кг. По данным Института Медицины (США) для женщин с ИМТ 25 кг/м2 и 30 кг/м2 рекомендовано набирать за время беременности не более 11,5 кг и 9,0 кг соответственно [20, 200, 237, 252, 301]. Следует отметить, что на современном этапе развития медицины в России среди врачей различных специальностей, включая эндокринологов, акушеров-гинекологов и кардиологов нет единого подхода в оценке рекомендуемой прибавки массы тела у беременных, что приводит к недооценке чрезмерной патологической прибавки массы тела у беременных, как врачами, так и пациентками. Малоизученными остаются вопросы влияния материнского предгестационного ИМТ на состояние здоровья потомства в последующие годы жизни. В настоящее время неизвестны причины чрезмерной патологической гестационной прибавки массы тела и её последствия для здоровья женщин и новорождённых, как в краткосрочном, так и в отдаленном периоде. Ответы на эти вопросы требуют дальнейших исследований. В последние десятилетия стало известно, что жировая ткань метаболически активна и продуцирует множество гормоноподобных веществ – адипоцитокинов, открытие которых позволило объяснить патологическую физиологию тесной гормонально-метаболической взаимосвязи компонентов МС, ожирения, СД2, атеросклероза и ИР [5, 14, 22, 46, 65, 69, 105, 151, 261]. - 29 - К адипоцитокинам относятся лептин, адипонектин, фактор некроза опухолей-α, интерлейкин-6 и другие. Они обладают разнообразными метаболическими эффектами. Оказывая воздействие аутопаракринным способом, регулируют рост, развитие и метаболизм адипоцитов. Поступая в общую циркуляцию, адипоцитокины действуют как гормоны на функции различных органов и систем [62, 68, 133, 152, 153, 255, 281, 283, 287, 291]. Адипонектин является самым многочисленным секреторным белком, который образуется адипоцитами. В отличие от других адипоцитов плазменные концентрации адипонектина снижены при ожирении и ИР. У женщин уровень адипонектина, как и лептина выше, чем у мужчин. Физиологическая роль адипонектина до конца не изучена. Однако имеется предположение о том, что снижение адипонектина вследствие ожирения или генетических особенностей является одним из основных факторов в развитии метаболического синдрома [214, 280, 304, 312]. К известным репродукцию и предполагаемым относятся плейотропные эффектам адипонектина воздействия на на овуляцию, стероидогенез и плацентарную функцию. Предполагается, что снижение адипонектина влияет на овариальные нарушения. Исследования на животных свидетельствуют о том, что адипонектин локально продуцируется в тека-, гранулеза- и лютеальных клетках яичников. Генетические исследования подтверждают, что гипоадипонектинемия является причинно-обусловленным фактором в формировании синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), семейное наследование СПКЯ указывает на наличие молекулярно- генетической основы. В настоящее время обсуждается роль снижения уровня адипонектина в развитии у беременных женщин гестационного диабета. Взаимосвязь адипонектина с репродуктивными нарушениями у женщин, а также генетическая основа гипоадипонектинемии остаются на сегодняшний день малоизученными [181, 105, 106, 181, 183, 185, 215, 268, 356, 373]. Следующий гормон жировой ткани – лептин – синтезируется белой жировой тканью и влияет на пищевое поведение, термогенез и - 30 - нейроэндокринный статус. Лептин был открыт сравнительно недавно – в 1994 году Zhang Y. с соавторами [4, 119, 281]. Лептин секретируется исключительно адипоцитами и, связываясь с рецепторами гипоталамуса и лимбической большинства системы, подавляет аппетит и больных с ожирением потребление пищи. У имеется гиперлептинемия. Предполагается, что лептин в печени может тормозить действие инсулина, тормозить стимулированный инсулином транспорт глюкозы [151, 153]. Продукция лептина в подкожно-жировой клетчатке выше, чем в висцеральной жировой ткани. Уже известно, что лептин регулирует чувство насыщения, передавая в мозг информацию об энергетических запасах и, вызывая активацию гипоталамических центров, регулирующих аппетит [261, 280, 281]. Некоторые исследования содержат данные, которые подтверждают, что достаточный уровень лептина является пермиссивным фактором для инициации полового созревания и сохранения фертильности [21, 27, 158, 238, 240]. Так, отмечено, что у детей с избыточной массой тела и ожирением раннее половое созревание встречается чаще, чем у подростков с нормальной массой тела, хотя на сегодняшний день механизмы влияния лептина изучены мало, остается непонятной роль лептина в прибавке массы тела у женщин в гестационном периоде, а также его влияние на рост и развитие плода. Таким образом, учитывая рост распространенности ожирения у молодых женщин, негативное влияние ожирения на течение беременности, родов и состояние здоровья новорожденных, данные о более высоком риске смертности среди женщин от ССЗ в сравнении с мужчинами, определяет важность выявления специфических факторов риска формирования метаболических нарушений у женщин с ожирением в различные периоды жизни, а также причин и механизмов их развития, что является важным для ранней персонифицированной диагностики и своевременной профилактики метаболического синдрома у женщин и будущих поколений. - 31 - 1.3. Роль молекулярно-генетических факторов в развитии компонентов метаболического синдрома В последнее десятилетие все большую актуальность приобретают исследования, ориентированные на выявление роли молекулярно- генетических факторов в этиологии широко распространенных заболеваний. С точки зрения мультифакторным рассматривается молекулярной заболеваниям, как результат генетики а ожирение относится метаболический взаимодействия многих к синдром генов, ассоциированных с ожирением и факторами внешней среды. Исследования последних лет относят факторы окружающей среды, включая низкую физическую активность и нерациональное питание, к наиболее влиятельным на рост числа людей с избыточной массой тела и ожирением. Наряду с этими данными, клинические сведения демонстрируют, что генетические факторы необходимо принимать во внимание в 40-90 % изменений в ИМТ у населения [166, 199, 218, 270, 317]. Подход «ген-кандидат» базируется на имеющихся данных о возможном участии того или иного гена в процессах энергетических затрат, адипогенеза, распределения жировой ткани, регуляции метаболизма глюкозы и липидов (анализ ассоциаций) и позволяет сфокусироваться на одном или нескольких вариантах в области гена, продукт которого, вероятно, может быть вовлечен в развитие патологии. Традиционно исследование проводится в группах из нескольких сотен больных и здоровых индивидах или семьях. В первом случае проводят анализ распределения аллелей и генотипов исследуемого генетического маркёра в выборке из неродственных здоровых лиц (популяционный контроль) и в группе больных (группа «случай») с тем, чтобы выявить значимые различия в частоте генетического маркёра (аллеля). Генетический маркёр считается ассоциированным с болезнью, если его частота у больных значимо выше, нежели в контрольной выборке [54, 123]. - 32 - Результаты исследований «случай-контроль» позволяют оценить риск развития заболевания у конкретного индивида. Вместе с тем, известно, что вклад различных генов в формирование генетической предрасположенности к многофакторным заболеваниям существенно различается в разных популяциях. В то время как вычисление генетического риска для пациента требует наличия информации о распределении частот аллелей и генотипов для популяции, которой он принадлежит, что затрудняет использование данных, полученных для других популяций. Таким образом, необходимость проведения аналогичных исследований для отдельно взятой крупной популяции не вызывает сомнений [8, 306, 337, 344, 354]. Ожирение и МС относятся к многофакторным заболеваниям и возникают у генетически предрасположенных индивидов в результате неблагоприятного воздействия факторов внешней среды. По данным Lango Н. А. и Weedon М. N. (2008) вклад генетического компонента в развитие таких многофакторных заболеваний как ожирение, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца составляет более 50 % [259]. В настоящее время активно изучаются вопросы этиологии, патогенеза и молекулярно-генетических основ МС. Так, по данным постоянно обновляемой базы ресурса HuGENet Navigator (Human Genome Epidemiology Network), перечень генов, изучаемых применительно к МС в различных популяциях, включает 1028 локусов, о чём сообщалось в 1056 публикациях и в 37 мета-анализах в базе текстовых медицинских и биологических публикаций PubMed [245]. Одна из главных причин развития нарушений углеводного обмена и развития МС и СД2, а именно, пониженная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, по всей видимости, связана с определенными аллелями гена TCF7L2, расположенного на хромосоме 10q25.3. Фактор TCF7L2 относится к группе транскрипционных факторов, вовлеченных в регуляцию гомеостаза глюкозы в крови. Возможно, что он действует через регуляцию уровня экспрессии гена проглюкагона в энтероэндокринных - 33 - клетках, используя сигнальный канал типа Wnt. Исходя из той роли, которую данный фактор играет в клетках кишечника, Grant S. F. c соавторами в 2006 году предположили, что разные генетические варианты гена TCF7L2 могут определять в крови разные уровни глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), который, в свою очередь, определяет уровень секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Таким образом, авторы высказали предположение, что определенные генетические варианты гена TCF7L2 могут обусловливать повышенный риск развития нарушений углеводного обмена и СД2, влияя на уровень секреции инсулина [18, 217, 229, 231, 276, 318]. Косвенно это предположение подтверждается данными глюкозотолерантного теста, проведенного у лиц без СД2, являющихся носителями как предрасполагающего генотипа T/T, так и предохраняющих генотипов C/C и C/T полиморфного маркёра rs7903146 в исследовании Saxena R. с соавт. (2006). При этом носители генотипа T/T имели не только более низкий уровень синтеза инсулина при раннем ответе на глюкозу, но и в целом более низкую способность к секреции инсулина β-клетками в сравнении с носителями генотипов C/C и C/T [331]. В настоящее время известно, что продукт гена TCF7L2 – белковый транскрипционный фактор-4 является компонентом Wnt-зависимого сигнального пути, который играет важную роль в эмбриональном развитии различных органов и тканей, включая миогенез, адипогенез и развитие эндокринной части поджелудочной железы. Активация Wnt-зависимого пути приводит к накоплению свободного бета-катенина в цитоплазме, который, проникая внутрь ядра, связывается с транскрипционным фактором-4, тем самым, активируя его. Активированный транскрипционный фактор-4 стимулирует экспрессию соответствующих генов-мишеней, включая гены пропротеиновых конвертаз, участвующих в превращении проинсулина в инсулин. Взаимодействие ядерного рецептора с белками Wnt-сигнального пути играет важную роль в адипогенезе и дифференцировке клеток жировой ткани, а также в регуляции функции адипоцитов. Транскрипционный - 34 - фактор-4 представлен практически во всех органах и тканях, c максимальной экспрессией в поджелудочной железе, печени, жировой ткани, в головном мозге и в яичниках [197, 332, 341, 282, 292, 368, 380]. Данные, полученные в ходе исследований связи данного полиморфного маркёра с метаболическими нарушениями, продемонстрировали популяционные различия. Так, в группе риска по развитию СД2 носительство аллеля Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 ассоциировано с развитием гипергликемии среди населения Франции, возможно, через негативное воздействие на секрецию инсулина. Среди населения Дании выявлено повышение риска развития СД2 (OR=1,45 и OR=2,41) у носителей генотипов Т/Т и С/Т+Т/Т данного полиморфного маркёра [171, 174, 209, 229, 244, 248, 309, 360]. Ряд исследований показал, что полиморфный маркёр rs7903146 гена TCF7L2 связан с повышенным риском гестационного сахарного диабета (ГСД) в результате нарушения секреции инсулина [165, 250, 377]. Напротив, в исследовании среди населения афроамериканского происхождения не было выявлено связи между гипергликемией и полиморфным маркёром rs7903146 гена TCF7L2 [327, 371]. В работе Потапова В.А. в 2010 году обнаруживаем, что в русской популяции у носителей генотипов C/T и T/T в группе с СД2 наблюдалось снижение базального уровня инсулина и уровня инсулина через 2 часа после перорального глюкозотолерантного теста (ПГГТ), а также увеличение уровня глюкозы после ППТГ и уменьшение индекса HOMA-β [111]. В ряде работ установлена ассоциация аллеля Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 с развитием СД2 и генотипа Т/Т с низким содержанием инсулина в крови [17, 52]. Учитывая плейотропные эффекты транскрипционного фактора-4 необходимы дальнейшие исследования с целью выяснения его роли в развитии дисфункции β-клеток поджелудочной железы, в этиологии нарушений углеводного и липидного обменов, а также вклада данного ядерного фактора в формирование компонентов и клинических вариантов - 35 - МС в различных популяционных и гендерных группах. Взаимосвязь полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 с развитием метаболического синдрома у женщин русской популяции не изучалась. Ряд исследований продемонстрировали ассоциацию с формированием МС и СД2 полиморфного аминокислотного маркёра гена SLC30A8, расположенного на хромосоме 8q24.1 [172]. Ген SLC30A8 кодирует транспортер-8 ионов цинка (ZnT-8), который экспрессируется главным образом в β-клетках поджелудочной железы. Данный транспортер встроен в мембрану инсулиновых секреторных гранул и осуществляет перенос ионов цинка внутрь гранул. Ионы цинка необходимы для правильной упаковки и хранения молекул инсулина. В поджелудочной железе концентрация цинка является одной из самых высоких в организме. Цинк является важным элементом для клеток, секретирующих инсулин. Инсулин хранится внутри секреторных везикул в виде гексамера, связанного с двумя ионами Zn++. Кроме хранения, цинк играет важную роль в механизме секреции инсулина, в связи с чем β-клетки поджелудочной железы, несомненно, нуждаются в эффективной и специализированной транспортной системе, для накопления достаточного количества цинка в секреторных везикулах [189, 190]. Результаты некоторых исследований о взаимосвязи нарушений углеводного обмена с полиморфным маркёром rs13266634 гена SLC30A8 в различных популяциях свидетельствуют, что для лиц с генотипом С/С характерно снижение инсулиновой секреции в первой фазе в ответ на внутривенную нагрузку глюкозой, что указывает на этиологическую роль данного полиморфного маркёра в развитии дисфункции β-клеток поджелудочной железы. Так, исследование EUGENE2, проведенное среди больных СД2 в Европе, продемонстрировало, что гомозиготное носительcтво аллеля С у европейцев белой расы ассоциировано с риском развития СД2 [172]. Результаты исследования, проведенного в китайской популяции, представляют доказательства того, что генотип С/С полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 ассоциирован с развитием СД2 среди китайского - 36 - населения (OR=1,71), вероятно, через влияние на острую фазу секреции инсулина [371]. В исследовании среди лиц русской популяции установлено, что носительство аллеля С и генотипа С/С полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 ассоциировано с повышенным риском развития СД2 [111, 190, 316]. Исследований о взаимосвязи полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 с развитием МС у женщин русской популяции на данный момент не проводилось. В последнее время большое значение в научных изысканиях придается рецепторам, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR). Ген PPARG2, кодирующий гамма-рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором, находится на хромосоме 3p25. Пролифераторы пероксисом представляют группу веществ, увеличивающих число и размер клеточных органелл – пероксисом. Они влияют на экспрессию большого числа пероксисомных, микросомальных, цитолитических и митохондриальных белков. PPAR – группа ядерных рецепторов, которые представляют собой протеины, действующие как факторы транскрипции и, изменяющие экспрессию генов при связывании с определенными лигандами [253]. Гомозиготные носители аллеля Pro12, толерантные к глюкозе, обладали по сравнению с вариантом Ala/Ala повышенным риском прогресса от нарушенной толерантности к глюкозе до сахарного диабета [27]. Носители предохраняющего аллеля Ala, напротив, обладали пониженной секрецией инсулина и повышенной чувствительностью к данному гормону [355]. Защитный эффект аллеля Ala, по-видимому, связан с более эффективной супрессией липолиза в адипозной ткани. Избыточная транскрипционная активность PPARG2 вследствие гидролиза триглицеридов ведет к выбросу излишка свободных жирных кислот в кровоток, что далее приводит к их отложению в мышцах, последующему ингибированию активности трансмембранного переносчика глюкозы ГЛЮТ-4, снижению утилизации глюкозы периферическими тканями, нарушенной толерантности к глюкозе и ИР, что в результате повышает риск развития СД2 [227, 348]. - 37 - Известно, что активируются рецепторы PPAR липидами, стимулирующими хроническое воспаление. В настоящее время учеными проводится активное изучение биологии PPAR с целью их клинического применения в патогенетической терапии метаболического синдрома [236]. Современные исследования представлены описанием существования четырех изоформ белка PPARG, отличающихся по количеству аминокислот в своей полипептидной последовательности, и разной степенью экспрессии в различных органах и тканях. В жировой ткани и толстом кишечнике, наблюдаются самые высокие уровни PPARG2. Наиболее изученным в связи с риском развития СД2 и компонентов метаболического синдрома является полиморфный маркёр Pro12Ala гена PPARG2 [236, 350, 353, 361, 363]. В различных популяциях получены спорные результаты о связи данного полиморфного маркёра с риском развития метаболических нарушений, ожирения и СД2. Так, частота аллеля Ala и генотипа Ala/Ala у здоровых субъектов была значительно выше, чем у пациентов с СД2 среди населения Индии. В тоже время было показано, что носительство аллеля Ala и генотипа Ala/Ala ассоциировано с ожирением и ИР [169, 377]. Кроме того, результаты отражают и тот факт, что носительство аллеля Ala может снижать риск СД2 и ожирения в китайской популяции [362]. В исследовании «Инициатива женского здоровья» (WHI), проведенного среди женщин различных национальностей в постменопаузальном периоде, получены данные о повышенном риске развития СД2 у ноcительниц аллеля Pro [187]. Представленные в настоящее время в научной литературе данные о связи полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 с ожирением, МС и СД2 неоднозначны. Так, поиск ассоциаций гена PPARG2 в группах СД2 «+» и СД2 «–» связи данного полиморфного маркёра с СД2 не показал [110]. В исследованиях, проведенных среди русской популяции мужчин и женщин, носительство аллеля Pro рассматривается как маркёр повышенного риска МС и СД2 [17, 12, 191]. При этом в работе Бирюковой Е. В. установлено, что у больных МС с генотипом Pro/Ala величина окружности талии была - 38 - статистически значимо ниже, чем у пациентов с генотипами Pro/Pro и Ala/Ala полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 [12]. Вероятно, что имеются гендерные молекулярно-генетические особенности формирования метаболических нарушений при ожирении. Тем не менее, отсутствуют данные об ассоциации полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 с компонентами метаболического синдрома с учётом гендерных различий в русской популяции. Ген KCNJ11, локализованный на хромосоме 11р15.1, кодирует субъединицу зависимого от АТФ-калиевого канала β-клеток поджелудочной железы. Продукт гена – белок Kir6.2 имеет в своем составе четыре субъединицы, которые образует тетрамерную пору для ионов калия. Функция транспортеров ионов калия регулируется глюкозой, повышение содержания которой в крови ведет к закрытию поры канала и стимуляции секреции инсулина. Низкие концентрации глюкозы в крови и АТФ внутри βклеток поджелудочной железы, напротив, приводят к открытию канала транспорта ионов калия, в результате чего создается мембранный потенциал, препятствующий проникновению в клетку ионов кальция, необходимых для движения гранул, содержащих инсулин, через мембрану β-клеток и секреции в кровоток. Первоначально K+-АТФ зависимые каналы обнаружили в кардиомиоцитах, а затем в различных органах и тканях, включая поджелудочную железу, гипофиз, скелетную и гладкую мускулатуру, почки. Этиологическим вариантом в гене KCNJ11 является аминокислотный полиморфизм Glu23Lys (rs5219) с заменой глутаминовой кислоты на лизин в положении 23. Ассоциация гена KCNJ11 в качестве «гена-кандидата» СД2 представлена в научной литературе как одно из первых молекулярногенетических исследований патогенетических аспектов сахарного диабета [207, 222, 223]. Роль аллеля Lys как генетического фактора риска СД2 показана в различных популяциях. Кроме того, носительство аллеля Lys гена KCNJ11 связано с повышенным риском перехода от нарушений теста толерантности к - 39 - глюкозе и гипергликемии натощак к манифестации СД2. Секреция инсулина у гомозиготных носителей Lys/Lys значительно понижена по сравнению с индивидами, имеющими генотип Glu/Glu. Показано, что снижение продукции инсулина в случае аллеля Lys происходит вследствие повышенной активности ионного канала, что приводит к изменению мембранного потенциала, уменьшению активного транспорта ионов кальция внутрь панкреатических β-клеток и к снижению секреции инсулина. Таким образом, носители аллеля Lys гена KCNJ11 имеют повышенный риск развития дисфункции β-клеток [353, 362, 379]. Кроме того, в исследовании Barber T. M. в 2007 году продемонстрирована ассоциация полиморфного маркёра rs5219 с развитием синдрома поликистозных яичников [162]. Результаты немногочисленных исследований полиморфного маркёра Glu23Lys гена KCNJ11 в русской популяции также демонстрируют его влияние на развитие метаболических нарушений и СД2, хотя имеющиеся данные противоречивы. Так, в работе Майорова А.Ю. достоверных различий в частоте распределения аллелей и генотипов данного полиморфного маркёра не установлено, однако наиболее высокая частота СД2 была выявлена у гетерозиготных носителей. В то время как в исследовании Потапова В.А. установлено, что именно носительство аллеля Lys и генотипа Lys/Lys в русской популяции повышает риск развития СД2 – OR=1,35, OR=1,53 соответственно [74, 110, 115, 190, 192]. Продуктом гена ADIPOQ является адипонектин – наиболее представленный белок из тех, которые синтезируются адипоцитами. Пониженные уровни адипонектина в плазме крови, так же как и м-РНК адипонектина в адипоцитах, характерны как для пациентов с СД2, так и для мышей линии ob/ob, которые являются животной моделью сахарного диабета. Эти данные позволяют предположить, что уровень экспрессии гена ADIPOQ в адипоцитах снижен при ожирении, что в свою очередь, приводит к снижению чувствительности периферических тканей к действию инсулина и развитию компонентов МС. - 40 - Следует отметить, что в ряде работ обнаружена ассоциация ряда полиморфных маркёров гена адипонектина с такими проявлениями метаболического синдрома и СД2, как сниженная чувствительность периферических тканей к действию инсулина и пониженная толерантность к глюкозе. Наиболее значимая ассоциация была обнаружена для двух полиморфных маркёров гена ADIPOQ: T45G (rs2241766) в экзоне 2 и G276T (rs1501299) в интроне 2 [177, 206, 369, 378]. В настоящее время имеется ограниченное число исследований, посвященных изучению роли данных однонуклеотидных полиморфизмов гена ADIPOQ в развитии МС. Один из генотипов rs1501299 гена ADIPOQ ассоциирован экспрессией со значительно адипонектина. более низкой Однонуклеотидный висцеральной жировой полиморфный маркёр rs2241766 исследован в связи с СПКЯ, продемонстрирована статистически значимая корреляция данного генотипа с овариальными нарушениями [214, 215, 235, 251, 262, 308]. Действие адипонектина на клетки опосредуется двумя рецепторами адипонектина (ADIPOR1 и ADIPOR2). У человека рецептор ADIPOR1 синтезируется в большинстве клеток организма, но наиболее представлен на поверхности клеток скелетных мышц. Рецептор ADIPOR2 синтезируется в основном в клетках скелетных мышц и печени. Экспрессия генов ADIPOR1 и ADIPOR2 обнаружена и в β-клетках поджелудочной железы, причем было показано, что жирные кислоты могут регулировать уровень их экспрессии генов в панкреатических β-клетках. Снижение концентрации рецепторов адипонектина обычно коррелирует с пониженной чувствительностью к действию инсулина. Следует отметить, что уровень экспрессии генов ADIPOR1 и ADIPOR2 существенно понижен в клетках скелетных мышц у пациентов с СД2, так же как и у мышей линии ob/ob, для которых характерна пониженная чувствительность периферических тканей к действию. Действительно, низкие уровни рецепторов адипонектина в периферических тканях при ожирении могут существенно уменьшать биологический эффект - 41 - действия адипонектина и, таким образом, еще более усугублять негативный метаболический эффект, проистекающий от пониженного уровня адипонектина, который характерен для пациентов с ожирением и СД2 [308, 315, 341]. Наибольший интерес для изучения ассоциации гена ADIPOR2 с МС представляет полиморфный маркёр гена ADIPOR2 – G795A (rs16928751), расположенный в экзоне 6 этого гена [178]. Ген CDKAL1 лоцирован на хромосоме 6р22.3. Продукт данного гена имеет значительную гомологию с ингибитором киназы CDK5. Предполагается, что CDKAL1 также участвует в ингибировании активности киназы CDK5, которая играет существенную роль в эффективности секреции гранул инсулина в кровоток [160, 302, 345]. Ген белка, связывающего мРНК инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2BP2), расположен на хромосоме 3q27.2. Предполагается, что ген IGF2 непосредственно влияет на выживание панкреатических β-клеток. Физиологическая роль инсулиноподобного фактора роста 2 (ИФР-2) остается до конца не выясненной. У животных высокий уровень экспрессии рецепторов к ИФР определен в эмбриональном периоде развития, в последующем после рождения их экспрессия значительно снижается и наименее выражена у взрослых. Ген IGF2BP2 в исследованиях был связан с повышенным риском СД2 (OR=1,14) для носителей аллеля Т против G аллеля [205, 302, 357, 370, 371, 374]. В последнее десятилетие в ряде исследований «случай-контроль» получены данные о зависимости между полиморфным маркёром rs1111875 гена области HHEX-IDE (Hematopoietically expressed homeobox) с развитием СД2. Ген области HHEX-IDE расположен на хромосоме 10q23.33 и кодирует транскрипционный фактор, экспрессия которого наблюдается на эмбриональной стадии в вентролатеральной части передней кишки, из которой в дальнейшем образуются поджелудочная железа и печень, а также кодирует белок инсулиназу – фермент, участвующий в деградации инсулина - 42 - и других пептидных гормонов. Ранее опубликованные исследования свидетельствуют о снижении первой фазы инсулинового ответа при проведении теста на толерантность к глюкозе и снижение секреции инсулина после внутривенного введения у лиц с определенными вариантами гена HHEX-IDE. В последнее время обнаружили, что аллель риска rs1111875 внутри гена HHEX-IDE имеет связь со снижением мощности секреции β-клеток [160, 180]. Подробные механизмы влияния вариантов HHEX-IDE на секрецию инсулина не изучены в полной мере. Существует предположение об ассоциации аллеля риска со снижением способности β-клеток поджелудочной железы, что может быть связано с секреторной функцией, а также не исключается и фактор уменьшения массы β-клеточного пула в поджелудочной железе. В исследованиях продемонстрировано, что наличие аллеля G полиморфного маркёра rs1111875 гена области HHEX-IDE увеличивает риск развития СД2 [335]. Таким образом, в настоящее время широко обсуждается возможность определения молекулярно-генетической предрасположенности развития различных компонентов и клинических вариантов МС. Использование метода генотипирования позволит выделять пациентов высокой группы риска развития профилактики на метаболических доклинической нарушений стадии МС. для Роль своевременной молекулярно- генетических факторов в развитии отдельных компонентов и клинических вариантов метаболического синдрома, а также их влияние на формирование различных клинических вариантов в зависимости от пола и возраста с учетом вклада в нарушение фертильности у лиц с ожирением требует дальнейшего изучения. Следует заключить, что ожирение в настоящее время достигает характера пандемии, учитывая пагубное воздействие избыточной массы тела на рост хронических неинфекционных заболеваний среди населения, начиная с детского возраста. В настоящее время особенно важным является поиск новых факторов риска для прогнозирования развития метаболического - 43 - синдрома в различных популяционных и гендерных группах. Понимание причин и закономерностей формирования метаболического синдрома в критические периоды жизни женщины, начиная от внутриутробного, детского и подросткового до гестационного с учетом воздействия молекулярно-генетических факторов и влияния факторов внешней среды, необходимо для целенаправленных подходов к ранней индивидуальной доклинической профилактике развития гормонально-метаболических нарушений и снижению распространенности хронических неинфекционных заболеваний и смертности среди населения и будущих поколений. - 44 - ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1. Протокол исследования Работа выполнена на базе ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России (ректор, член-корр. РАН И. В. Медведева) в соответствии с положениями Конституции Российской Федерации и Хельсинской Декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». За период с 2006 по 2013 гг. при условии добровольного информированного согласия обследовано 4250 человек. Протокол исследования одобрен Комитетом по Этике ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (от 14.09.2010 г.). Набор пациентов проведен в Университетской многопрофильной клинике ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России (главный врач – к.м.н. Р. Н. Багиров), а также ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница № 1» (главный врач – к.м.н. С. Е. Ярцев). В работе использован метод кросс-секционного многовыборочного исследования. В соответствии с поставленными задачами в структуре исследования выделено три этапа. Первый этап. Для понимания актуальности и медико-социальной значимости проблемы ожирения как основного фактора риска НИЗ важно иметь представление о его распространенности среди населения. Для оценки регистрируемой распространенности ожирения на первичном медико-санитарном уровне проведен ретроспективный анализ статистических данных среди взрослого населения г. Тюмени и Тюменской области за период с 2005 по 2013 гг. Источником информации послужили материалы ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России, - 45 - основанные на утвержденных федеральных государственных статистических наблюдениях учреждений здравоохранения [97]. С целью оценки фактической распространенности ожирения проведено одномоментное популяционное исследование населения в возрасте старше 18 лет. Методом случайных чисел с помощью компьютерной программы на основе списков репрезентативная населения выборка поликлиник из лиц, г. Тюмени подлежащих сформирована диспансеризации в соответствии со Статьей 46 Федерального закона от 21.11.2011 года №323ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации от 03.12.2012 г. № диспансеризации 1006н «Об определенных утверждении групп порядка взрослого проведения населения». Осуществлено исследование роста и массы тела с оценкой индекса массы тела (ИМТ) согласно классификации ВОЗ (1997). Обследовано 2069 человек, среди которых − 54,4% женщин (n=1126) и 45,6% мужчин (n=943). Средний возраст обследованных составил 39,8 [29,9; 53,4] лет. Для выявления закономерностей формирования МС у женщин в различные критические периоды жизни, включая неонатальный, пубертатный, гестационный и репродуктивный, проведено проспективное исследование парных выборок «беременная–новорождённый», в которое методом случайных чисел включены 463 женщины в среднем возрасте 26,0 [22,0; 30,0] лет. Среди них первородящих – 204 (43,1%), повторнородящих – 269 человек (56,9%). Для оценки распространенности избыточной массы тела и ожирения у девочек в пубертатном периоде осуществлено одномоментное проспективное исследование 718 девочек-подростков, учащихся 6-11 классов средних общеобразовательных школ г. Тюмени, выбранных с помощью таблицы случайных чисел, средний возраст которых составил 15,0 [13,0;17,0] лет. Для оценки распространенности избыточной массы тела и ожирения в 2006 году осмотрено 718 девушек г. Тюмени в возрасте 12-18 лет. Обследованы - 46 - учащиеся 6-11 классов средних общеобразовательных школ. Распределение подростков по возрасту: группа 12 лет составила 10,0 % (n=72); 13 лет – 15,6 % (n=112); 14 лет – 14,3 % (n=103); 15 лет – 15,6 % (n=112); 16 лет – 17,3 % (n=124); 17 лет – 16,7 % (n=120); 18 лет – 10,4 % (n=75). Второй этап. Для оценки клинических и гормонально-метаболических показателей у женщин с ожирением в репродуктивном возрасте проведено одномоментное проспективное исследование по типу «случай-контроль» 537 женщин русской популяции от 18 до 45 лет, средний возраст которых составил 33,0 [28,0; 37,0] лет, рисунок 1. Женщины репродуктивного возраста 18-45 лет n=537 Сбор анамнеза, клинический осмотр, измерение массы тела и роста, окружности талии и бёдер, АД, определение ИМТ, ОТ/ОБ. Лабораторное исследование с определением холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты, ЛПВП, ЛПНП, глюкозы, инсулина и С-пептида базального и стимулированного уровней, СРБ-hs, IL-6, TNF-α, фибриногена, лептина, адипонектина, кортизола, определение индексов НОМА-IR, НОМА-β, ISI Критерии включения, исключения Группа сравнения ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 n=130 Критерии включения IDF, 2005 Ожирение ИМТ ≥30 кг/м2 n=175 Метаболический синдром n=232 Рисунок 1. Схема второго этапа исследования Согласно критериям включения и исключения сформированы три группы. Группу сравнения составили 130 женщин с окружностью талии <80 см и ИМТ 18,5–24,9 кг/м2, в группу с ожирением включены 175 женщин с ИМТ≥30 кг/м2, группу с метаболическим синдромом составили 232 человека, с ОТ≥80 см в сочетании с двумя и более параметрами, включая триглицериды ≥1,7 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности≤1,29 ммоль/л или лечение ранее диагностированной дислипидемии, АД≥130/85 мм рт. ст. или лечение ранее диагностированной артериальной гипертонии, глюкоза - 47 - плазмы натощак≥5,6 ммоль/л или лечение ранее диагностированного СД2 [48, 212, 352]. Критериями исключения являлись декомпенсированные соматические заболевания, злокачественные новообразования, обострение очагов хронической инфекции, лечение глюкокортикостероидами, беременность и лактация, многоплодная беременность в анамнезе, пациентки с подтвержденным диагнозом «сахарный диабет 1 типа», а также имеющие клинические симптомы вторичного диабета вследствие панкреатита, гемохроматоза и прочих заболеваний. Третий этап исследования посвящён генотипированию полиморфных маркёров ряда генов-кандидатов инсулинорезистентности и инсулинопении. Проведено обследование 272 женщин русской популяции репродуктивного возраста 18-45 лет, из них группу сравнения составили 93 человека с ОТ<80 см и ИМТ 18,5-24,9 кг/м2, группу с ожирением составили 80 человек с ИМТ≥30 кг/м2, в группу с МС включено 99 человек. Средний возраст исследуемых женщин составил 33,0 [26,0; 38,0] года. Этническую принадлежность определяли в результате индивидуального опроса с учётом данных о национальной принадлежности до третьего поколения. Проведено определение полиморфных маркёров генов-кандидатов инсулинорезистентности и инсулинопении, которые в различных популяциях продемонстрировали ассоциации с метаболическим синдромом: rs1801282 гена PPARG2, rs16928751 гена ADIPOR2, rs1501299 и rs2241766 гена ADIPOQ, rs5219 гена KCNJ11, rs7903146 гена TCF7L2, rs13266634 гена SLC30A8, rs7756992 и rs10946398 гена CDKAL1, rs4402960 гена IGFBP2, rs1111875 гена области HHEX/IDE. - 48 - 2.2. Общая характеристика обследованных групп Для комплексной оценки ассоциаций клинических, гормональнометаболических, молекулярно-генетических факторов у женщин русской популяции Тюменской области в исследовании включено 537 человек в возрасте 18-45 лет. Обследованные в основном (76,9%) проживали в городских условиях (n=413), жительницы сельской местности составили 23,1% (n=124). Средний уровень образования имели 44,4% (n=238) женщин, высшее образование – 55,6% (n=299). Группы исследования не отличались по возрасту и ростовым показателям, но имели различия в показателях массы тела, ИМТ, ОТ, ОБ, а также индекса ОТ/ОБ (р<0,001), представленных в таблице 1. Таблица 1 Антропометрические параметры женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Показатель Возраст, лет Рост, см Группа сравнения n=130 32,5±5,7 1,64±0,06 Ожирение n=175 МС n=232 32,6±6,6 1,63±0,06 33,4±6,7 1,63±0,06 58,6±7,30 90,5±13,6* 98,2±19,5** 21,7±2,24 34,0±4,62* 36,7±6,6** ОТ, см 70,9±5,54 96,5± 10,0* ОБ, см 96,1±5,19 115,3±9,0* ОТ/ОБ 0,74±0,05 0,84±0,06* Масса тела, кг ИМТ, кг/м 2 104,6±13,1* * 118,6±13,7* * 0,88±0,07** р р>0,05 р>0,05 *р<0,001 **р<0,001 *р<0,001 **р<0,001 *р<0,001 **р<0,001 *р<0,001 **р<0,001 *р<0,001, **р<0,001 Примечание: *- р1-2<0,001, ** - р1-3<0,001. Группа с МС отличалась от группы с ожирением и лиц группы сравнения более высокими уровнями артериального давления (САД и ДАД), - 49 - а также углеводного и липидного обменов, отражающих основные компоненты метаболического синдрома, таблица 2. Таблица 2 Клинико-метаболические параметры женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Показатель CАД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. Глюкоза натощак, ммоль/л Глюкоза стимул., ммоль/л Холестерин, ммоль/л ЛПНП, ммоль/л Общие триглицериды, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л Группа сравнения n=130 115 [110;120] 70 [70;80] 4,7 [4,5;5,0] Ожирение n=175 МС n=232 120 [110;120] 80 [70;80] 4,8 [4,5;5,2] 130 [120;140]** 80 [80;90]* 5,8 [5,0;7,1]** 4,6 [4,1;5,2] 5,4 [4,4;6,3] 6,5 [5,1;9,8]** 4,6 [3,9; 5,2] 2,9 [2,4; 3,4] 0,69 [0,57;0,95] 4,4 [3,8; 5,2] 2,9 [2,1; 3,7]* 1,01 [0,75;1,30]* 5,6 [4,4; 5,9]** 3,0 [2,3; 3,7]** 1,8 [1,20;2,10]** 1,5 [1,27;1,82] 1,38 [1,10;1,60] 1,06 [0,96;1,22]** р **р<0,001 *р<0,001, **р<0,001 **р<0,001 **р<0,001 **р<0,001 *р<0,001, **р<0,001 *р<0,001, **р<0,001 *р<0,001, **р<0,001 Примечание: *- р1-2<0,001, ** - р1-3<0,001. Ожирение является заболеванием, на развитие которого влияют факторы внешней среды, включая особенности питания и малоподвижный образ жизни, а также наследственность [99, 121, 122]. Частота отягощенной наследственности по ожирению у 115 женщин с ожирением (65,7%) оказалась выше, чем у 49 лиц (37,7%) из группы сравнения, р<0,001. Однако, частота отягощенного семейного анамнеза по СД2 и АГ у лиц с ожирением не отличалась от таковой у здоровых (30,3% vs 35,3 и 49,1% vs 56,1% соответственно), р>0,05. Обнаружено, что у женщин с МС определяется более высокая частота отягощенной наследственности по ожирению (74,0%), - 50 - СД2 (54,2%) и АГ (68,1%), чем у лиц с ожирением без метаболических нарушений и группы сравнения (р<0,001), рисунок 2. Следует заключить, что к характерным особенностям женщин с метаболическим синдромом можно отнести высокую частоту отягощенного семейного анамнеза по ожирению, СД2 и АГ, что может свидетельствовать о генетической природе метаболических нарушений в данной группе. Наследственность по СД2 Наследственность по АГ % Наследственность по ожирению 74** 80 56,1 60 50 40 68,1** 65,7* 70 54,2** 49.1 37.7 35.3 30.3 30 20 10 0 Группа сравнения Ожирение Метаболический синдром Рисунок 2. Частота отягощенной наследственности по ожирению, артериальной гипертонии и сахарному диабету 2 типа у женщин репродуктивного возраста. Примечание: * – p1-2<0,001, ** – p1,2-3<0,001. Табакокурение является независимым фактором, влияющим на развитие метаболических нарушений, способствующих формированию таких компонентов МС, как артериальная гипертония и дислипидемия [91]. При этом известно, что отказ от курения зачастую приводит к прибавке массы тела [80]. В научных работах описаны наблюдения о взаимосвязи табакокурения с формированием абдоминального ожирения, в частности у мужчин [288, 294]. В исследовании положительно на вопрос о потреблении табака ответили 22,9% женщин репродуктивного возраста (n=123), что сопоставимо с данными, полученными в ходе Глобального опроса взрослого - 51 - населения о потреблении табака в России, по которым распространенность табакокурения среди женщин составляет 21,7% [220]. Избыточная масса тела и ожирение ассоциированы с развитием ряда соматических заболеваний и являются ведущими факторами риска развития ССЗ и СД2 [28, 91]. Частота артериальной гипертонии оказалась выше (17,2%) в группе с МС (n=40), чем у лиц с ожирением (6,3%) – р=0,002. В группе сравнения АГ не обнаружена. СД2 диагностирован только в группе с МС, составляя при этом 35,0% (р<0,001). С ожирением ассоциировано развитие ряда заболеваний желудочнокишечного тракта, включая хронический холецистит и желчнокаменную болезнь [55]. Хронический холецистит и ЖКБ выявлены чаще у женщин с МС (5,2% и 7,3%), чем у лиц с ожирением (2,9% и 4,6%) и группы сравнения (0,8% и 4,6%) соответственно, хотя полученные данные не достигали статистической значимости (р>0,05). Напротив, хронический гастродуоденит чаще определен в группе сравнения (20,0%), чем в группах с ожирением (6,3%) и МС (4,7%) , р<0,001. В исследовании не выявлено отличий в частоте мочекаменной болезни между группами, которая составила в группе сравнения 3,1%, при ожирении – 2,9% и при МС – 0,4% (р>0,05). Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом выявлена более высокая частота артериальной гипертонии и сахарного диабета 2 типа, чем у лиц с ожирением и группы сравнения. Ожирение ассоциировано с нарушениями репродуктивной функции у женщин и часто сопровождается высокой частотой ановуляторных циклов, нарушением менструального цикла, гиперпластическими процессами эндометрия и бесплодием [28, 34, 89, 79, 124, 195, 297]. Проведен сравнительный анализ частоты заболеваний репродуктивной системы у женщин с ожирением и МС, представленный на рисунке 3. У лиц с МС чаще, чем в группе сравнения встречались нарушения репродуктивной функции, включая СПКЯ (11,8% и 3,9%, р=0,03), НМЦ по типу олигоменореи (43,3% и 12,3%, р<0,001), вторичная аменорея (9,1% и 0%, - 52 - p=0,002) и бесплодие (22,1% и 5,4%, p<0,001), как первичное (8,7% и 0%, р=0,002), так и вторичное (13,4% и 5,4%, р=0,04). У женщин с ожирением из нарушений репродуктивной функции чаще, чем в группе сравнения встречались НМЦ по типу олигоменореи (32,6% и 12,3%, р<0,001) и вторичная аменорея (4,3% и 0%, р=0,03). В ходе исследования не было обнаружено различий в частоте репродуктивных нарушений между группами с ожирением и МС, рисунок 3. 13,4%** Вторичное бесплодие 9,7% 5,4% 8,7%** Первичное бесплодие 4,0%* Бесплодие 5,4% Аменорея вторичная 22,1%** 13,8%* 9,1%** 4,3%* 17,2% НМЦ, полименорея 25,8% 13,7% 43,3%** НМЦ, олигоменорея 32,6%* 12,3% Синдром поликистозных яичников 3,9% 0 11,8%** 7,4% 10 20 Метаболический синдром 30 Ожирение 40 Группа сравнения 50 % Рисунок 3. Частота нарушений репродуктивной функции у женщин с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: * – p1-2<0,001, ** – p13<0,001. Следует отметить более высокую частоту НМЦ по типу полименореи у женщин с ожирением (25,8%), чем в группе сравнения (13,7%) и МС (17,2%), хотя полученные данные были статистически незначимы (р>0,05). Подводя итог общей характеристике групп исследования, следует отметить преобладание у женщин с метаболическим синдромом - 53 - репродуктивного возраста отягощенной наследственности по ожирению, артериальной гипертонии и сахарному диабету 2 типа, а также наличие заболеваний, ассоциированных с ожирением и инсулинорезистентностью, включая артериальную гипертонию, сахарный диабет 2 типа и синдром поликистозных яичников. 2.3. Методы исследования 1. Общеклиническое обследование: сбор жалоб, анамнеза и клинический осмотр. У беременных женщин проведена оценка течения настоящей беременности и родов (форма №111/у). 2. Антропометрическое обследование: измерение роста в положении стоя с помощью стандартного медицинского ростомера с точностью до 0,5 см; определение массы тела с помощью стационарных напольных электронных медицинских весов «МАССА-К» (Россия), с точностью измерения до 50 граммов; измерение окружности талии проводилось сантиметровой лентой в положении стоя на уровне I поясничного позвонка и пупка; измерение окружности бедер осуществлялось сантиметровой лентой в положении стоя на уровне больших вертелов тазобедренных костей. 3. Диагностика нарушений питания у женщин репродуктивного возраста проведена по классификации ВОЗ (1997), таблица 3. Таблица 3 Классификация нарушений питания у взрослых, ВОЗ (1997) Дефицит массы тела Нормальная масса тела Избыточная масса тела Ожирение Индекс массы тела (ИМТ): масса тела (кг) / рост (м2) <18,5 18,5–24,9 25,0–29,9 ≥30,0 - 54 - 4. Определение типа распределения жировой ткани осуществлялось по индексу ОТ/ОБ: глютео-феморальный тип распределения соответствовал индексу менее 0,85, абдоминальный тип распределения соответствовал индексу более 0,85 (ВОЗ, 1997). 5. У беременных женщин массу тела измеряли в каждом триместре: в сроках до 12 недели, на 26-28 неделе и перед родами (36-38 неделя). 6. Диагностика патологической чрезмерной гестационной прибавки веса проводилась в зависимости от предгестационного ИМТ согласно рекомендациям Института Медицины (США), представленным в таблице 4 [252]. Таблица 4 Норма гестационной прибавки массы тела у женщин в зависимости от предгестационного индекса массы тела Дефицит массы тела Предгестационный ИМТ, кг/м2 Гестационная прибавка, кг Нормальная масса тела Избыточная масса тела Ожирение <18,5 18,5-24,9 25,0-29,9 ≥30,0 12,5-18,0 11,5-16,0 7,0-11,5 5,0-9,0 7. Масса тела у новорождённых измерялась на электронных настольных весах. Диагностика нарушений питания у доношенных новорождённых проводилась при массе тела менее 15 перцентиля (микросомия) и более 97 перцентиля (макросомия) согласно критериям ВОЗ (2005). 8. Диагностика избыточной массы тела и ожирения у подростков проводилась с использованием перцентильных таблиц соотношения ИМТ к возрасту, разработанных Cole T. J. et al (2000). Избыточная масса тела определялась при ИМТ в пределах 85-97 перцентиля, ожирение диагностировалось при ИМТ≥97 перцентиля [140, 184]. 9. Измерение артериального давления проводилось с помощью тонометра в положении сидя на левой руке с расчетом среднего - 55 - арифметического двух измерений. Оценка АД у женщин репродуктивного возраста в составе МС проводилась согласно критериям IDF, 2005 [352]. 10. Лабораторная диагностика компонентов метаболического синдрома проводилась на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «CLIMA MC–15» (Россия) в клинико-биохимической лаборатории Многопрофильной клиники ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России (заведующая, к.м.н. Южакова Н. Ю.). Забор крови осуществлялся из локтевой вены в условиях процедурного кабинета, после 10-12 часового голодания. Лабораторные показатели, референтные значения, а также методы их определения представлены в таблице 5. Таблица 5 Лабораторные показатели и методы их исследования Показатель Глюкоза базальная Холестерин (ХС) Триглицериды (ТГ) Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) Липопротеиды низкой плотности, (ЛПНП) Мочевая кислота, ммоль/л Инсулин базальный и стимулированный С-пептид базальный и стимулированный С-реактивный белок высокочувствительный (CRP-hs) Норма, единицы измерения Метод и реактивы 3,9-5,8 ммоль/л Фотометрический метод, набор «Глюкоза», Biosystems, Испания Фотометрический метод, набор «Холестерол», Biosystems, Испания Фотометрический тест, набор ≤2,3 ммоль/л «Триглицериды», Biocon, Германия Метод с осаждением, набор «HDL >1,68 ммоль/л холестерин», «Human», Германия ≤5,2 ммоль/л <4,0 ммоль/л 137-392 ммоль/л <15 мкЕд/мл 1,1-5,0 нг/мл < 5,2 мг/л Метод с осаждением, набор «LDL холестерин», «Human», Германия Ферментативный колориметрический метод, набор «Мочевая кислота», Biocon, Германия Иммуноферментный анализ, «DRG Insulin ELISA EIA–2935», Германия Радиоиммунологический метод, Bering werke–AG, Германия «СРБ – ИФА – Бест (высокочувствительный)», Россия - 56 - Интерлейкин-6 (IL-6) Иммуноферментный анализ, «Интерлейкин-6 -ИФА -БЕСТ», Россия Количественное определение по 2,0-4,0 г/л Клауссу, набор «Тех-Фибриногентест» Иммуноферментный анализ, 0-6 пг/мл «Альфа-ФНО–ИФА–БЕСТ», Россия 13,2±6,1 Иммуноферментный анализ, мг/мл «Human Adiponectin ELISA», Biovender, Чехия Иммуноферментный анализ, 3,7-11,1 нг/мл «Leptin ELISA» Diagnostics Biochem, Канада 150-660 Иммуноферментный анализ, «Кортизол», Алькор Био, Россия нмоль/л 0-10 пг/мл Фибриноген (ФГ) Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) Адипонектин Лептин Кортизол 11. Оценка состояния углеводного обмена оценивалась по уровню глюкозы в крови утром натощак и результатам стандартного перорального глюкозо-толерантного теста (ПГТТ) с использованием критериев диагностики нарушений толерантности к глюкозе и сахарного диабета согласно критериям ВОЗ (1999). 12. Диагностика нарушений углеводного обмена во время беременности у женщин проводилась с использованием ПГТТ в сроке гестации 24-28 недель. 13. Для оценки инсулинорезистентности, функциональной активности β-клеток поджелудочной железы и инсулиночувствительности применены методы математических моделей (индексов), таблица 6. Таблица 6 Индексы инсулинорезистентности и инсулиночувствительности Показатель Формула расчёта Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) I0 х G0 / 22,5 - 57 - Показатель функциональной активности βклеток поджелудочной железы (НОМА-β) 20 х I0 / (G0 – 3,5) Индекс инсулиночувствительности (ISI) 10,000 / (I0 х G0 ) Примечание: I0 - концентрация глюкозы, G0 - концентрация инсулина Модель оценки гомеостаза (HОmeostasis Model Assessment – HOMA), разработанная Matthews D. R. et al. (1985), основана на предположении о том, что здоровый человек с нормальной массой тела в возрасте 35 лет имеет значение ИР, условно принятое за единицу, и функцию β-клеток поджелудочной железы равную 100%. Чем выше индекс НОМА-IR, тем ниже чувствительность к инсулину. Критерием инсулинорезистентности является показатель≥2,77. Показатель функциональной активности β-клеток (НОМАβ) не должен превышать 180% [168, 196, 243, 279]. Наряду с чувствительность индексами тканей к ИР применена инсулину: Insulin модель, отражающая Sensitiv Index (ISI), предложенная Bennett P. H. et al. (2000), которая представляет собой обратное отношение произведения глюкозы на инсулин [235]. 14. Верификация нарушений липидного обмена у женщин согласно критериям диагностики метаболического синдрома IDF, 2005 [352]. 15. Генотипирование полиморфных маркёров проведено в биологических образцах замороженной венозной крови обследованных на базе лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного Научного Центра Российской Федерации «ГосНИИ генетика», г. Москва (руководитель – д.б.н., профессор Носиков В.В.). Идентификация аллелей полиморфных маркёров генов проводилась с использованием полимеразной цепной реакции и дальнейшего расщепления фрагментов ДНК рестриктазами и электрофоретического разделения фрагментов ДНК в полиакриламидном геле или агарозном геле. Обозначения полиморфных маркёров представлены в исследовании в соответствии с базой данных dbSNP (http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/) [96, - 58 - 342]. Генотипирование ряда полиморфных маркёров генов-кандидатов метаболического синдрома, представленных в таблице 7. Таблица 7 Гены и генетические варианты, включенные в исследование Ген SLC30A8 ген трансмембранного белкатранспортера ионов цинка типа 8 PPARG2 ген рецептора, активируемого пролифератором пероксисом типа γ2 KCNJ11 ген белка Kir 6.2, субъединицы J11, АТФ-зависимого канала транспорта ионов калия TCF7L2 ген ядерного рецептора ß-катенина, канонического активатора Wnt – сигнального пути Локализация 10q23.33 Варианты rs13266634 3р25 rs1801282 11р15.1 rs5219 10q25.3 rs7903146 rs16928751 ADIPOR2 ген рецептора к адипонектину типа 2 12q ADIPOQ ген белка адипонектина 3q27 rs150129 rs22417669 CDKAL1 ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимой киназы типа 5 6р22.3 rs7756992 rs10946398 IGF1B2 ген белка, связывающего м-РНК инсулиноподобного фактора роста 2 3q27.2 rs4402960 10q23.33 rs1111875 HHEX-IDE ген области HHEX-IDE 2.4. Методы статистического анализа Статистический анализ материала проведен с применением пакета программ Statistica 10, SPSS 13.0. Количественные переменные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения при нормальном распределении, а также медианы, нижнего и верхнего квартилей при распределении отличном от нормального [19, 30]. - 59 - Сравнительный анализ двух независимых выборок проведен с помощью t-критерия Стьюдента и U-теста Манна-Уитни. При сравнительном анализе трёх и более независимых выборок использован критерий Краскела– Уоллиса. Сравнительный анализ двух зависимых групп проведен с использованием критерия Уилкоксона. При сравнительном анализе качественных показателей использован метод определения абсолютных и относительных частот, таблиц сопряженности, точного критерия Фишера и критерия χ2. Для определения ассоциации переменных использован метод ранговой корреляции Спирмена [114]. Статистический анализ распределения частот аллелей и генотипов проводили с помощью таблиц сопряженности и критерия хи-квадрат (χ2). Вычисления производили с помощью программы «Калькулятор для расчета статистики в исследованиях "случай-контроль"» (http://gen- exp.ru/calculator_or.php). Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR) и 95% доверительный интервал (95% CI). Распределение аллелей и генотипов соответствовало закону Харди-Вайнберга. Для оценки вариабельности распространенности ожирения и СД2 использованы контрольные карты Шухарта. Линейная регрессионная модель определения ожидаемой фактической распространенности ожирения сформирована на основании однофакторного и кластерного анализов. Статистически достоверными учитывались различия при уровне p<0,05. - 60 - ГЛАВА 3 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ОЖИРЕНИЯ У ЖЕНЩИН В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ 3.1. Распространенность ожирения среди взрослого населения Тюменской области за период 2005-2013 гг. на уровне первичной медикосанитарной помощи Для понимания актуальности и медико-социальной значимости проблемы ожирения важно иметь представление о его распространенности. По данным Министерства здравоохранения России в Тюменской области за 2005-2013 гг. произошел рост регистрируемой распространенности ожирения среди взрослого населения в 1,9 раза с 942,6 до 1772,0 чел. на 100 тыс. Распространенность на 100 тысяч населения населения, показатель наглядности составляет 46,0 %, рисунок 4. 3283.5 3500 2934.2 3000 2665.8 2500 2000 2226.0 2311.0 1615.6 1696.6 1727.3 2007 г. 2008 г. 2123.2 1870.0 1617.4 1500 1435.9 1000 500 2445.7 1620.7 1648.8 2010 г. 2011 г. 1772,0 1452.4 942.6 0 2005 г. 2006 г. Ожирение 2009 г. 2012 г. 2013 г. Сахарный диабет 2 тип Рисунок 4. Динамика распространенности ожирения и сахарного диабета 2 типа за период 2005 – 2013 гг., зарегистрированная на первичном медикосанитарном уровне среди взрослых Тюменской области на 100 тысяч населения Установленный рост регистрируемой распространенности ожирения среди взрослого населения Тюменской области в определенной мере - 61 - объясняется повышением регистрации данного заболевания в связи с введением в РФ с 01 января 2006 года программы по повышению качества медицинской помощи Национального проекта «Здоровье». За 9-летний период среднее значение распространенности ожирения в Тюменской области составило 1301,6± 275,8 чел. на 100 тыс. населения, ниже в 1,9 раза в сравнении со средним значением распространенности СД2, которое составило 2465,4± 445,2 чел. на 100 тыс. населения (р<0,001). В РФ регистрируемая распространенность ожирения за 2005-2013 гг. возросла на 55,4 % в 2,2 раза с 448,3 до 1005,2 чел. на 100 тыс. населения, рисунок 5А. Однако анализ распространенности ожирения по федеральным округам РФ свидетельствует о неоднородности процесса, рисунок 5Б. А Б Рисунок 5. Динамика распространенности ожирения за период 2005-2013 гг., регистрируемой на первичном медико-санитарном уровне среди взрослых в Российской Федерации на 100 тысяч населения Так, наиболее часто ожирение регистрируется в Сибирском федеральном округе (1419 чел. на 100 тыс. населения). Показатели, выходящие за нижний контрольный предел, зафиксированы в Центральном (506 на 100 тыс. населения), Южном (425 на 100 тыс. населения) и СевероКавказском (495 на 100 тыс. населения) федеральных округах. В СевероЗападном, Приволжском, Уральском и Дальневосточном федеральных - 62 - округах процесс распространенности ожирения среди взрослого населения следует отметить как контролируемый. Для оценки регистрируемой распространенности ожирения среди взрослых в Уральском федеральном округе проведен анализ показателей распространенности ожирения в его регионах, включающих четыре области (Свердловская, Тюменская, Курганская, Челябинская) и два автономных округа (Ямало-Ненецкий и Ханты-Мансийский), рисунок 6А. С 2005 года наблюдается рост распространенности ожирения в Уральском федеральном округе в 2,1 раза с 507,2 до 1063,0 чел. на 100 тыс. населения (52,3 %). За период 2005-2013 гг. среднее значение показателей распространенности ожирения в Уральском федеральном округе находится в контрольных пределах и составляет за 9 лет 854,3 на 100 тыс. населения. Наиболее высокая распространенность ожирения выявляется в Тюменской области (1546 на 100 тыс. населения) и Ямало-Ненецком автономном округе (1435 на 100 тыс. населения), рисунок 6Б. А Б Рисунок 6. Динамика распространенности ожирения, регистрируемой за период 2005-2013 гг. на первичном медико-санитарном уровне среди взрослых по Уральскому федеральному округу на 100 тысяч населения Низкие показатели распространенности ожирения, выходящие за контрольный предел, зафиксированы в Курганской (438 на 100 тыс. населения), Свердловской (347 на 100 тыс. населения) и Челябинской (470 на - 63 - 100 тыс. населения) областях. По Ханты-Мансийскому автономному округу процесс распространенности ожирения среди взрослого населения можно отметить как контролируемый (918 на 100 тыс. населения). Учитывая взаимосвязь ожирения с развитием СД2, в ходе исследования проведен анализ регистрируемой распространенности СД2 среди взрослого населения РФ по данным официальной статистики, рисунок 7А. Полученные данные за 2005-2013 гг. свидетельствуют, что в РФ, несмотря на стабильно контролируемую регистрируемую распространенность ожирения, отмечается рост распространенности СД2 среди взрослых в 1,6 раза с 1836 до 3026 на 100 тыс. населения, показатель наглядности составляет 38,1 %. Процесс распространенности СД2 среди взрослого населения в различных округах РФ находится в основном в контролируемом состоянии, рисунок 7Б. А Б Рисунок 7. Динамика распространенности сахарного диабета 2 типа, регистрируемой за период 2005-2013 гг. на первичном медико-санитарном уровне среди взрослых по Российской Федерации на 100 тысяч населения Среднее значение регистрируемой распространенности СД2 в РФ составило 2400,8 на 100 тыс. населения, выше в 3,1 раза в сравнении со средним значением распространенности ожирения (776,1± на 100 тыс. населения), р<0,001. - 64 - В последующем распространенности СД2 нами среди проведен анализ взрослого регистрируемой населения Уральского федерального округа и его регионов за 2005-2013 гг., рисунок 8А, 8Б. А Б Рисунок 8. Динамика распространенности сахарного диабета 2 типа, регистрируемой за период 2005-2013 гг. на первичном медико-санитарном уровне среди взрослых по Уральскому федеральному округу на 100 тысяч населения За анализируемый период отмечается рост в 2,0 раза распространенности СД2 среди взрослых в Уральском федеральном округе, регистрируемой на первичном медико-санитарном уровне, с 1727,4 до 3374,3 на 100 тыс. населения, показатель наглядности 48,8 %. Процесс регистрируемой распространенности СД2 среди взрослого населения на данных территориях находится в контролируемом состоянии. Среднее значение распространенности СД2 в Уральском федеральном округе (2531,8±415,4 на 100 тыс. населения) выше в 3,0 раза в сравнении со средним значением распространенности ожирения и в округе, которое составило 854,3±150,1 на 100 тыс. населения (р<0,001). Полученные данные о регистрируемой распространенности ожирения и СД2 по Уральскому федеральному округу сопоставимы с данными по Российской Федерации. Таким образом, за период 2005-2013 гг. по данным, регистрируемым на уровне первичной медико-санитарной помощи, имеется несоответствие - 65 - распространенности ожирения и СД2 среди населения Российской Федерации и Уральского федерального округа. Анализ динамики медианы регистрируемой распространенности ожирения и СД2 свидетельствует о том, что несмотря на регистрируемый рост распространенности СД2 среди взрослого населения в регионе остается низкой регистрируемая распространенность ожирения. Таким образом, данные официальной статистики о распространенности ожирения среди населения представляют собой лишь «верхушку айсберга», не отражая реальную распространенность данного социально-значимого заболевания, а диагностика ожирения в рутинной клинической практике на уровне первичного медико-санитарного звена остаётся недостаточной. Вместе с тем, в различных регионах динамика показателей распространенности ожирения и СД2, зарегистрированная на первичном медико-санитарном уровне среди взрослых Российской Федерации на 100 тысяч населения, характеризуется высокой степенью неоднородности. В этой связи важны прогностические модели, отражающие тенденции распространенности ожирения среди населения, на основе которых возможно планирование ресурсов и объемов медицинской помощи для данной группы пациентов. В результате кластерного анализа, данные которого представлены в таблице 9, выделено 5 кластеров регионов РФ в зависимости от уровня распространённости ожирения и СД2. Очень высокая распространенность ожирения и СД2 выявлена в 11,3% регионов, высокая – в 16,%, средняя – в 37,9%, низкая – в 28,2% и очень низкая – в 5,7%, таблица 9. - 66 - Таблица 9 Характеристика кластеров регионов в зависимости от уровней распространенности сахарного диабета 2 типа и ожирения среди взрослых на 100 тысяч населения Российской Федерации Распространенность СД2 Распространенность ожирения Итого Скорректированные остатки Категории переменной, % Частота, абс. Очень Высокая Средняя Низкая Очень высокая низкая Более 1226,9770372,2Менее 1673,9 1673,8 1226,8 769,0 372,1 Более Очень высокая 2847,0 Высокая 2343,02846,6 Средняя 1846,82342,9 1074,4 Низкая -1846,7 Менее Очень 1074,3 низкая Итого Более Очень высокая 2847,0 Высокая 2343,02846,6 Средняя 1846,82342,9 1074,4 Низкая -1846,7 Менее Очень 1074,3 низкая Итого Более Очень высокая 2847,0 Высокая 2343,02846,6 Средняя 1846,82342,9 1074,4 Низкая -1846,7 Менее Очень 1074,3 низкая 14 0 0 0 0 14 0 21 0 0 0 21 0 0 47 0 0 47 0 0 0 35 0 35 0 0 0 0 7 7 14 100,0% 21 0,0% 47 0,0% 35 0,0% 7 0,0% 124 100,0% 0,0% 100,0% 0,0% 0,0% 0,0% 100,0% 0,0% 0,0% 100,0% 0,0% 0,0% 100,0% 0,0% 0,0% 0,0% 100,0% 0,0% 100,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 100,0% 100,0% 11,3% 11,1 16,9% -1,8 37,9% -3,1 28,2% -2,5 -1,8 11,1 -3,9 -3,2 -1,2 -3,1 -3,9 11,1 -5,5 -2,1 -2,5 -3,2 -5,5 11,1 -1,7 -1,0 -1,2 -2,1 -1,7 11,1 5,7% 100,0% -1,0 - 67 - Представленные наблюдения, в качестве «обучающей выборки» были использованы в регрессионном анализе для прогноза фактической распространенности ожирения. В ходе исследования создана регрессионная модель прогноза фактической распространенности ожирения на 100 тысяч населения, с использованием показателя регистрируемой распространенности СД2 в качестве независимой переменной. Оценка корреляционного отношения между регистрируемой распространенностью ожирения и распространенностью СД2 в России составила r=0,778 (р<0,0001), что говорит об их достоверной взаимосвязи. В результате регрессионного анализа получена следующая модель ожидаемого числа распространенности ожирения на 100 тысяч взрослого населения: Ожирение при сахарном диабте 2 типа = 1,410 х регистрируемая распространенность сазарного диабета 2 типа - 1758,105. Данная регрессионная математическая модель позволяет оценить объективность мониторинга регистрируемой распространенности ожирения среди взрослого населения на первичном медико-санитарном уровне, При использовании полученной регрессионной модели прогнозируемая фактическая распространенность ожирения в сочетании с регистрируемой на первичном медико-санитарном уровне распространенностью СД2 среди взрослых на 100 тысяч населения в РФ составляет 2557,1, в УФО – 2724,1, в Тюменской области без автономных округов – 2379,1, таблица 10. Таким образом, в Тюменской области, как и в других регионах РФ, за период с 2005 по 2013 гг. на первичном медико-санитарном уровне регистрируемая распространенность ожирения среди взрослого населения возросла на 46,0% с 709,7 чел. на 100 до 1772,0 чел. на 100 тыс. населения. Получены данные, что как в РФ, так и в Уральском федеральном округе за 2005-2013 гг. среднее ожирения среди значение взрослых распространенность СД2. ниже регистрируемой в 3,5 раза, распространенности чем регистрируемая - 68 - Таблица 10 Регистрируемая и прогнозируемая фактическая распространенность ожирения в сочетании с сахарным диабетом 2 типа среди взрослого населения Российской Федерации и Уральского федерального округа на 2012 год Всего больных на 100 тысяч взрослого населения Зарегистрировано Ожирение СД2 Прогнозируемая фактическая распространенност ь ожирения в сочетании с СД2 481,5 3441,6 3094,6 -2613,1 362,6 2913,6 2350,0 -2561,0 966,6 3588,0 3301,0 -2334,4 565,9 2516,5 1790,2 -1224,3 1428,0 3541,8 3235,8 -1807,8 1452,4 2934,2 2379,1 -926,7 819,0 3178,9 2724,1 -1905,1 913,9 3060,4 2557,1 -1643,2 Субъекты Федерации Курганская область Свердловская область ХантыМансийский автономный округ Челябинская область ЯмалоНенецкий автономный округ Тюменская область без автономных округов Уральский Федеральный округ Российская Федерация Отличия между регистрируемой и прогнозируемой распространенность ю ожирения в сочетании с СД2 На основании вышеизложенных данных приходим к выводу о том, что регистрируемая распространенность ожирения на первичном медикосанитарном уровне не отражает реальной эпидемиологической ситуации в регионе. Фактическую распространенность ожирения в различных популяционных, возрастных и гендерных группах возможно установить при проведении скрининговых исследований. - 69 - 3.2. Распространенность ожирения среди населения Тюменской области в различных возрастных группах по данным скрининговых исследований В связи с высокой распространенностью ожирения и ассоциированных с ним заболеваний, включая СД2 и ССЗ, существует важная задача объективной оценки и мониторинга распространенности ожирения среди различных возрастных и гендерных групп, которую возможно решить с помощью скрининговых исследований в популяциях на основании медицинских осмотров с определением рекомендованных экспертами ВОЗ индикаторов для избыточной массы тела (ИМТ≥25,0 кг/м2) и для ожирения (ИМТ≥30,0 кг/м2). 3.2.1. Распространенность избыточной массы тела и ожирения среди взрослого населения Тюменской области Для определения фактической частоты ожирения выполнено скрининговое исследование частоты избыточной массы тела и ожирения среди взрослого населения Тюменской области, где в качестве модели выбрана популяция взрослого населения г. Тюмени. Получены данные, свидетельствующие, что 17,0% взрослого населения г. Тюмени имеют ожирение (n=352), а в пересчете полученных данных на 100 тысяч населения распространенность ожирения составляет 17021,3. Избыточная масса тела среди взрослого населения г. Тюмени определена в 27,1 % (n=561), а частота морбидного ожирения (ИМТ≥40 кг/м2) составляет 1,8 % (n=37), рисунок 9. Полученные данные сопоставимы с данными, представленными ВОЗ по Европейскому региону [186, 298]. - 70 2,9% 17,0% 53,0% 27,1% Дефицит массы тела Нормальная масса тела Избыточная масса тела Ожирение Рисунок 9. Распространенность избыточной массы тела и ожирения среди взрослого населения г. Тюмени Проведен анализ различий распространенности избыточной массы тела и ожирения в зависимости от половой принадлежности. В целом избыточная масса тела и ожирение выявлены с одинаковой частотой: у 43,1 % женщин (n=485) и у 47,6 % мужчин (n=449), р>0,05. Однако, в 1,5 раза реже избыточная масса тела выявляется у женщин в 24,1 % (n=271), чем у мужчин, у которых частота ИМТ=25,0-29,9 кг/м2 установлена в 37,4 % (n=353), р<0,0001, рисунок 10. Женщины Ожирение 10,2% 19,0% * 24,1% Избыточная масса тела 37,4%* 53,6% 49,4% Нормальная масса тела Дефицит массы тела Мужчины 3,3% 1,7% Рисунок 10. Распространенность избыточной массы тела и ожирения среди взрослого населения г. Тюмени в зависимости от половой принадлежности. Примечание:* - р<0,0001. - 71 - Ожирение в 1,9 раз чаще определено у женщин в 19,0 % (n=214), чем у мужчин, у которых частота ИМТ≥30 кг/м2 составила 10,2 % (n=96). Таким образом, получены данные о гендерных особенностях распространенности ожирения среди взрослого населения г. Тюмени. Ожирение наиболее характерно для женской популяции г. Тюмени. Принадлежность к женскому полу повышает риск развития ожирения в 2,1 (OR=2,1 95% CI 1,48 – 2,84 р<0,001). Существенное значение в формировании избыточной массы тела и ожирения имеет возраст как немодифицируемый фактор риска. Установлено, что у женщин частота избыточной массы тела увеличивается с 40 лет (29,2 %), максимально выражена в возрасте 70-79 лет (38,6 %) и имеет тенденцию к снижению, после 80 лет составляя 27,8%, рисунок 11. 45 Частота, % 40 36,1 36,8 38,6 35 29,2 30 25 17,8 27,8 20 15 13,2 10 5 Возраст, лет 0 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Рисунок 11. Возрастная динамика распространенности избыточной массы тела у женщин г. Тюмени по данным скринингового исследования Ожирение чаще диагностировано у женщин после 50 лет (37,3 %), с увеличением частоты в 10 раз по сравнению с 30-летним возрастом(9,0 %) и тенденцией к снижению после 60 лет (33,1 %), составляя после 80 лет 16,7 %. Риск развития ожирения у женщин повышается в возрасте 30 лет в 2,8 раза (OR=2,8 95 % CI 1,5–5,2 p<0,001), в возрасте 40 лет – в 11,0 раз (OR=10,98 95 - 72 - % CI 6,19–19,50 p<0,001) и максимально увеличивается в возрасте 50-59 лет – в 15,4 раза (OR=15,35 95 % CI 8,61–27,33 p<0,001), рисунок 12. 45 37,3 40 33,1 Частота, % 35 29,9 30 28,1 25 20 15 16,7 10 5 9,9 3,7 Возраст,лет 0 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Рисунок 12. Возрастная динамика распространенности ожирения у женщин г. Тюмени по данным скринингового исследования Исходя из представленных данных скринингового исследования, следует заключить, что среди взрослого населения г. Тюмени распространенность ожирения составляет 17021,3 на 100 тыс. населения (17,0 %), а распространенность избыточной массы тела у взрослых – 27100,0 на 100 тыс. населения (27,1 %). Ожирение в 1,9 раз чаще выявлено у женщин в 19,0% с максимальной частотой в возрасте 50-59 лет (37,3 %), чем у мужчин, у которых частота ожирения составляет 10,2 % и максимальна в возрастном периоде 40-49 лет (17,4 %). Информация официальной статистики по отчётной документации первичного медико-санитарного звена свидетельствует, что регистрируемая распространенность ожирения в г. Тюмени составляет 2524,5 на 100 тысяч населения. Ожидаемая в регионе распространенность ожирения, в сочетании с СД2, составляет 2773,8 на 100 тыс. населения, рисунок 13. - 73 - Регистрируемая на первичном медикосанитарном уровне распространенность ожирения 2524.5 Регистрируемая на первичном медикосанитарном уровне распространенность СД2 3214.1 Прогнозируемая фактическая распространенность ожирения в сочетании с СД2 2773.8 17021.3 Фактическая распространенность ожирения по данным скринингового исследования 0 4000 8000 12000 16000 на 100 тысяч населения Рисунок 13. Фактическая и регистрируемая на первичном медико-санитарном уровне распространенности ожирения среди взрослого населения г. Тюмени Таким образом, сравнивая показатели, приходим к выводу, что фактическая частота ожирения среди взрослого населения г. Тюмени в 6,7 раза превышает регистрируемую на уровне первичного медико-санитарного звена. Явное несоответствие регистрируемой распространенности и фактической частоты ожирения объясняется низкой диагностикой и регистрацией на уровне первичной медико-санитарной помощи, хотя метод диагностики ожирения весьма простой и экономически малозатратный. Недооценка проблемы избыточной массы тела и медико-социальных последствий ожирения как фактора риска СД2 на первичном медикосанитарном уровне ведет к необязательности указания ожирения как заболевания в медицинской документации, в результате диагноз ожирения имеет только один из семи пациентов. Следствием этого является отсутствие надлежащих профилактических мер, снижающих риск развития хронических неинфекционных заболеваний среди пациентов с ожирением. - 74 - 3.2.2. Анализ частоты ожирения и патологической чрезмерной гестационной прибавки массы тела у женщин В исследовании установлено, что беременность на фоне ожирения наступила у 14,8 % (n=68) женщин, избыточный вес наблюдался у 26,2 % (n=122) беременных, дефицит массы тела и нормальная масса тела выявлены в 3,4 % (n=16) и в 55,6 % (n=257) соответственно, рисунок 14. 3,4% 14,8% 55,6% 26,2% Дефицит массы тела Избыточная масса тела Нормальная масса тела Ожирение Рисунок 14. Характеристика структуры предгестационного индекса массы тела у женщин Таким образом, при наступлении беременности 41 % (n=190) женщин имеют избыточную массу тела и ожирение. Полученные данные сопоставимы с результатами немногочисленных исследований, в которых частота ожирения среди беременных в России составляет 15,5-26,9 %, а в мире колеблется от 1,8-25,3 % [32, 61, 232]. В исследовании проведен анализ динамики прибавки массы тела у женщин в период гестации. Рекомендуемое увеличение массы тела за весь срок беременности, принятое в России, составляет 10-16 кг для женщин с нормальным ИМТ до периода гестации. В целом прибавка массы тела у женщин во время беременности составила 10,4 [7,0; 14,0] кг от 3,0 до 24,8 кг. По данным зарубежных исследований считается, что прибавка массы тела в период гестации - 75 - индивидуальна, в среднем составляет до 12 кг и зависит от массы тела до наступления беременности [IOM, 2009]. Проводя оценку средних значений прибавки массы тела в зависимости от предгестационной массы тела выявлено, что у женщин с ИМТ менее 18,5 кг/м2 прибавка массы тела в период гестации составила 11,1 [9,4; 16,0] кг, рисунок 15. Гестационная прибавка массы тела, кг 18 16 14 11,5 11,0 12 10,0 10 7,5 8 6 4 2 <18,5 18,5-24,9 25,0-29,9 >30,0 Предгестационный ИМТ, кг/м 2 Рисунок 15. Гестационная прибавка массы тела у женщин в зависимости от предгестационного индекса массы тела. Примечание:* - р<0,001. В случае предгестационного ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 масса тела увеличилась за период беременности на 11,5 [8,5; 14,9] кг, с ИМТ 25-29,9 – на 10,0 [7,0; 13,3] кг. У женщин с ИМТ≥30 кг/м2 до наступления беременности увеличение массы тела в период гестации оказалось наименьшим и составило 7,5 [4,3; 10,4] кг, р<0,001. Увеличение массы тела беременной при физиологическом течении беременности происходит, прежде всего, за счет роста и развития плода, увеличения околоплодных вод и размеров матки, молочных желез и в последнюю очередь – за счет накопления жировой ткани [301]. Проведен сравнительный анализ прибавки массы тела в сроке гестации до 24 недель и с 24 недель до родоразрешения в зависимости от предгестационного ИМТ, таблица 11. - 76 - Таблица 11 Прибавка массы тела в период гестации у женщин в зависимости от предгестационного индекса массы тела и срока гестации Срок гестации, нед Предгестационный ИМТ, кг/м2 менее 18,5 (n=16) 18,5-24,9 (n=257) 25,0-29,9 (n=122) более 30,0 (n=68) До 24 недели гестации После 24 недели гестации Весь период гестации Гестационная прибавка массы тела, кг Ме [25%; 75%] 5,3 [5,0; 7,0] 5,9 [4,2; 7,0] 11,1 [9,4; 16,0] 5,4 [3,0; 7,0]* 6,0 [4,0; 8,6] * 11,5 [8,5; 14,9] 4,0 [2,0; 6,0]* 6,0 [4,2; 8,2] 10,0 [7,0; 13,3] 2,75 [0,6; 5,0]* 4,5[2,6; 6,6] * 7,5[4,2; 10,4] * Примечание:* - уровень статистической значимости р<0,001. Данные, представленные в таблице 11, свидетельствуют, что беременные с предгестационным ИМТ более 25 кг/м2 имели меньшие значения прибавки массы тела в период гестации в сравнении с таковыми у женщин с нормальным значением ИМТ. Так, прибавка массы тела до 24 недели гестации при избытке веса и ожирении до наступления беременности составила 4,0[2,0; 6,0] кг и 2,75[0,6; 5,0] кг в сравнении с 5,4 [3,0; 7,0] кг у женщин с нормальной предгестационной массой тела, р<0,001; р<0,001. В период с 24 недели гестации до наступления родов достоверные отличия в прибавке массы тела установлены между беременными с нормальным предгестационным ИМТ (6,0 [4,2; 8,2] кг) и беременными с ожирением (4,5 [2,6; 6,6] кг), р<0,001. В исследовании установлены достоверные отличия в прибавке массы тела за весь период гестации между беременными с нормальным весом (11,5 [8,5; 14,9] кг) и ожирением (7,5 [4,2; 10,4] кг), р<0,001. Таким образом, беременные с ожирением в сравнении с женщинами с нормальной предгестационной массой тела имели наименьшую прибавку - 77 - массы тела на протяжении всего периода гестации. У женщин с избыточной массой тела различия в гестационной прибавке массы тела в сравнении с беременными c нормальной массой тела, определены только в сроке до 24 недели гестации. Отличий в общей прибавке массы тела в гестационный период между беременными с предгестационным ИМТ 25,0-29,9 кг/м2, соответствующим избыточной массе тела (10,0 [7,0-13,3] кг), и беременными с нормальным предгестационным ИМТ (11,5 [8,5-14,9] кг) в исследовании не установлено, р>0,05. Патологическая чрезмерная прибавка массы тела во время беременности связана с развитием гестационного сахарного диабета, преэклампсии и макросомии плода [194, 232]. Исследования, посвящённые частоте чрезмерной гестационной прибавке массы тела у женщин единичны, и свидетельствуют, что чрезмерная гестационная прибавка массы тела встречается у 30-60 % женщин [301]. В России популяционных исследований частоты чрезмерной патологической гестационной прибавки массы тела не проводилось. В ходе работы получены данные, свидетельствующие, что частота чрезмерной патологической прибавки массы тела у беременных женщин в Тюменском регионе составляет 27,8 % (n=129). Принимая во внимание взаимосвязь гестационной прибавки массы тела с массой тела женщины до наступления беременности, в работе проведён анализ частоты чрезмерной патологической прибавки массы тела в период гестации в зависимости от предгестационного ИМТ. У женщин с дефицитом массы тела (ИМТ менее 18,5 кг/м2) чрезмерного патологического гестационного увеличения массы тела во время беременности не обнаружено. У женщин с нормальным предгестационным ИМТ чрезмерная патологическая прибавка массы тела во время беременности выявлена в 16,5% (n=42). При избыточной массе тела частота чрезмерной патологической прибавки веса в период гестации составила 43,2% (n=53), (OR=3,9 95% CI 2,35-6,35 p<0,001), а у лиц с ожирением частота патологической чрезмерной гестационной прибавки массы тела - 78 - максимальна и достигает 51,7 % (n=35), (OR=5,4 95% CI 2,94-10,07 p<0,001), рисунок 16. OR=5,4 CI 2,94-10,1, p<0,001 60 OR=3,9 CI 2,36-6,35, p<0,001 51,3%* 43,2%* 40 16,5% 0,0% 20 0 Менее 18,5 18,5-24,9 25,0-29,9 Более 30,0 Предгестационный ИМТ, кг/м2 Рисунок 16. Частота патологической прибавки массы тела в период гестации у женщин в зависимости от предгестационного ИМТ. Примечание:* - р<0,001. Таким образом, риск развития патологической прибавки веса в гестационном периоде зависит от предгестационной массы тела и значительно возрастает у женщин с избыточной массой тела (OR=3,9, p<0,001) и ожирением (OR=5,4, p<0,001) в отличие от женщин с нормальной предгестационной массой тела. Кроме того, у женщин с ожирением обнаружены взаимосвязи патологической чрезмерной прибавки массы тела со значениями глюкозы плазмы натощак (r=0,46; p<0,001) и через 60 минут после нагрузки 75 гр глюкозы (r=0,49; p<0,001), что позволяет патологическую чрезмерную прибавку массу тела отнести к клиническим проявлениям манифестации нарушений углеводного обмена у женщин репродуктивного возраста. По мнению новорождённые ряда авторов, составляют беременные группу с высокого ожирением риска и их развития метаболического синдрома. При этом масса тела женщины до беременности - 79 - и вес, набранный во время беременности, оказывают независимый, но кумулятивный эффект на массу тела новорождённого [20, 32, 61]. Гестационная прибавка массы тела у женщин может являться фактором риска формирования метаболического синдрома в последующие годы жизни [61, 334]. Для оценки отдаленных последствий патологической чрезмерной гестационной прибавки массы тела на состояние здоровья женщин нами ретроспективно определена частота её развития у женщин в возрасте 18-45 лет с ожирением (n=175) и метаболическим синдромом (n=232). Оказалось, что максимальная частота патологической чрезмерной прибавки массы тела в период гестации определена при ожирении (58,1%) и МС (61,4%), чем в группе сравнения (15,6%), р<0,001. Обнаружено, что у женщин в последующие годы жизни женщины патологическая чрезмерная прибавка массы тела в гестационный период повышает риск развития ожирения в 7,5 раза (OR=7,52 95%CI 2,90-19,45) и МС – в 8,6 раза (OR=8,64, 95%CI 3,2922,7). Выявлены взаимосвязи чрезмерной гестационной прибавки массы тела у женщин с избыточной массой тела с детского/подросткового возраста (r=0,38, р<0,001), с антропометрическими параметрами, включая ИМТ (r=0,38, р<0,001), ОТ (r=0,38, р<0,001) и ОТ/ОБ (r=0,29, р<0,001), а также с гормонально-метаболическими факторами, в частности, с адипонектином (r=-0,29, р<0,001), лептином (r=0,28, р<0,001), базальным уровнем инсулина (r=0,27, р<0,001) и индексом НОМА-IR (r=0,27, р<0,001). В ходе работы проведен анализ взаимосвязи массы тела при рождении у 463 доношенных новорождённых в зависимости от материнских значений предгестационной массы тела и ИМТ. Выявлены отличия в массе тела новорождённых в зависимости от материнского предгестационного ИМТ, представленные в таблице 12. - 80 - Таблица 12 Характеристика массы тела новорождённых в зависимости от материнского предгестационного индекса массы тела № п/п Предгестационный ИМТ матери, кг/м2 Количество наблюдений Масса тела при рождении, гр Mean, SD 1. < 18,5 14 3160,0±404,7* р1-4=0,02 2. 18,5-24,9 232 3365,8±558,6* р2-4=0,03 3. 25,0-29,9 118 3458,4±495,3 р>0,05 4. 30,0-34,9 33 3,4±557,7* 5. 35,0-39,9 20 3554,4±612,3 р4-1,2=0,02 р>0,05 6. > 40,0 4 3162,5±262,6 р>0,05 р Для новорождённых от матерей с ожирением 1 степени при значении предгестационного ИМТ 30,0-34,9 кг/м2 характерны более высокие средние значения массы тела при рождении (3607,4±572,8 гр), чем для новорождённых, у которых матери имели предгестационный ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 (3365,8±558,6 гр) и ИМТ <18,5 кг/м2 (3160,0±404,7 гр), р<0,03, р<0,02. Обнаружена положительная ассоциация массы тела детей при рождении с предгестационными значениями ИМТ у женщин с ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 (r=0,27; p<0,001), рисунок 17. 26 Предгестационный ИМТ матери, кг/м 2 25 24 23 22 21 20 19 18 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 Масса тела новорождённого, гр Рисунок 17. Взаимосвязь значения предгестационного ИМТ матери с массой тела новорождённых у женщин с ИМТ 18,5-24,9 кг/м2. Примечание:r=0,27, p<0,001. - 81 - Таким образом, получены данные о зависимости массы тела ребенка при рождении у женщин с нормальной массой тела от значений веса и ИМТ до наступления беременности. Напротив, у женщин с ИМТ≥30 кг/м2 обнаружена отрицательная ассоциация массы тела новорождённых с материнским предгестационным ИМТ (r=-0,48; p=0,004), рисунок 18. 35,0 Предгестационный ИМТ матери, кг/м2 34,5 34,0 33,5 33,0 32,5 32,0 31,5 31,0 30,5 30,0 29,5 2000 2200 2400 2600 2800 3000 3200 3400 3600 3800 4000 4200 4400 4600 4800 Масса тела новорождённого,гр Рисунок 18. Взаимосвязь уровня предгестационного ИМТ матери с массой тела новорождённых у женщин с ИМТ≥30 кг/м2. Примечание:r=-0,48, p=0,004. Масса тела зрелого организма программируется на ранних этапах развития и ассоциирована с массой тела матери. В исследовании патологическая масса тела в неонатальном периоде выявлена у 115 новорождённых (24,8%), включая микросомию у 63 младенцев (11,3 %), и макросомию у 52 новорождённых (13,5%), рисунок 19. В ходе исследования обнаружено, что 75,2 % (n=348) новорождённых имели нормальную массу тела при рождении, а отклонения в показателях массы тела выявлены у каждого четвертого новорождённого (24,8 %). - 82 - 11,3% 75,2% 13,5% Норма Микросомия Макросомия Рисунок 19. Частота патологической массы тела (макро- и микросомии) у новорождённых Полученные данные соответствовали данным исследований в различных популяциях, в которых распространенность отклонений массы тела при рождении составляет от 3 до 20 % соответственно [94, 138, 226, 290]. Дети, рожденные от матерей с избыточным весом и ожирением, наиболее часто имеют нарушения эмбриогенеза, низкие оценки по шкале Апгар, а также микро- или макросомию при рождении. Важную роль в развитии отклонений от нормы массы тела у новорождённых играет масса тела матери [204, 221, 351]. Проведен анализ распределения новорождённых по массе тела в зависимости от предгестационного ИМТ у матери. У женщин с предгестационным ИМТ 30,0-34,9 кг/м2 чаще рождались дети с макросомией в 33,3% случаев, чем у женщин с ИМТ 18,5-24,9 кг/м2, у которых частота рождения детей с макросомией выявлена в 12,0% случаев (OR 6,8 95% CI 2,66-17,56 р<0,001). У женщин с дефицитом массы тела до наступления беременности микросомия у новорождённых была выявлена в 14,3% случаев и не отличалась от таковой у женщин с нормальной предгестационной массой тела, у которых частота новорождённых составила 14,0 %, (p>0,05), рисунок 20. микросомии у - 83 - OR 6,8 95% CI 2,66-17,56 р<0,001 100 12,0 10.0 12.7 33,3* 80 60 85.7 75.0 74.0 70.0 76,3 % 40 60.6 20 14.3 14.0 11,0 18,5-24,9 25,0-29,9 6.1 20.0 25.0 0 <18,5 Микросомия Норма Макросомия 30,0-34,9 35,0-39,9 >40,0 Предгестационный ИМТ, кг/м2 Рисунок 20. Частота патологической массы тела у новорождённых в зависимости от предгестационного ИМТ матери. Примечание: * - р<0,001. При избыточной предгестационной массе тела у матери частота микросомии при рождении у детей составила 11,0 % (p>0,05), макросомии – 12,7 % (p>0,05). У женщин с ожирением 2 (ИМТ 35,0-39,9 кг/м2) и 3 степени (ИМТ≥40 кг/м2) в предгестационном периоде частота микросомии у новорождённых составила 20,0% и 25,0% соответственно, при этом макросомия выявлена у 10,0% новорождённых матерей с ожирением 2 степени. При этом обращает внимание, что микросомия чаще определялась у новорождённых женского пола в 15,2 %, чем у новорождённых мужского пола, у которых частота микросомии была выявлена в 7,6 % (OR=2,18 95 % CI 1,16-4,11 р<0,001). В исследовании у женщин с морбидным ожирением рождения детей с макросомией не выявлено. В работе установлено, что масса тела новорождённых зависела от степени ожирения у матери в предгестационном периоде. У женщин с ожирением 2 и 3 степени обнаружена тенденция к снижению массы и длины тела у новорождённых, рисунок 21, 22. - 84 4400 Масса тела новорожденного, гр 4200 4000 * 3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 1 <18,5 18,5-24,9 25,0-29,9 30-34,9 35,0-39,9 >40,0 Предгестационный ИМТ, кг/м 2 Mean Mean±SE Mean±SD Рисунок 21. Масса тела у новорождённых в зависимости от значения предгестационного ИМТ матери. Примечание:* - р=0,03. 58 57 Длина новорожденных, см 56 55 54 53 52 51 50 49 48 1 <18,5 18,5-24,9 25,0-29,9 30,0-34,9 35,0-39,9 Предгестационный ИМТ, кг/м 2 >40,0 Mean Mean±SE Mean±SD Рисунок 22. Длина тела у новорождённых в зависимости от значения предгестационного ИМТ матери Таким образом, получены данные, которые демонстрируют, что у женщин с ожирением на массу тела новорождённых оказывает влияние их предгестационный ИМТ, при этом риск макросомии у плода повышается в 6,8 раза при уровне предгестационного ИМТ у матери от 30 до 35 кг/м2. Напротив, при увеличении ИМТ и степени ожирения у женщин с ожирением 2 и 3 степени до наступления беременности избыточная жировая ткань оказывает негативное влияние на потомство, способствуя снижению массы тела и длины при рождении. Риск микросомии существенно повышается в 2,2 раза у новорождённых женского пола. - 85 - Масса тела и состав зрелого организма программируются на ранних этапах жизни и зависят от питания матери во время беременности. Как макросомия, так и микросомия при рождении, могут являться в долгосрочном периоде факторами сердечно-сосудистого риска для здоровья потомства. Полученные данные подтверждают важность профилактики избыточной массы тела и ожирения у женщин детородного возраста в предгестационном периоде. Последствия метаболических нарушений, связанных с ожирением у матери во время беременности, могут проявляться у ребенка с детского или подросткового возраста. Следующим этапом скрининга в исследовании проведен анализ распространенности избыточной массы тела и ожирения у девочек-подростков. 3.2.3. Распространенность избыточной массы тела и ожирения у девочек-подростков Тюменского региона Проведено обследование 718 детей и подростков женского пола от 12 до 18 лет, средний возраст которых составил 15,1 [13,0; 17,0] лет. По результатам антропометрических измерений изменения ИМТ выявлены у 17,4 % обследованных, рисунок 23. 82,5% 8,2% 2,6% 7,5% Дефицит массы тела Нормальная масса тела Избыток массы тела Ожирение Рисунок 23. Распространенность избыточной массы тела и ожирения у девочек- подростков Тюменского региона - 86 - В ходе исследования дефицит массы тела определен у 7,5 % (n=54) подростков, нарушения питания, связанные с избыточной массой тела и ожирением в целом выявлены в 10,8%: избыток массы тела – у 8,2 % (n=59), ожирение – у 2,6 % (n=19). Нормальная масса тела определена у 82,5 % (n=592) девочек. В результате эпидемиологического исследования 5480 подростков женского пола, проживающих в России, установлено, что в целом по РФ избыточная масса тела выявлена у подростков в 7,7 % случаев, а ожирение – в 2,6 % соответственно [100]. Полученные данные свидетельствуют о равной частоте распространенности избыточной массы тела и ожирения у девушек, проживающих в Тюменском регионе в сравнении с общероссийскими данными (р=0,06), рисунок 24. Российская Федерация 10.0 7,7% Тюменский регион 8,2% 8.0 6.0 % 1,6% 4.0 2,6% 2.0 0.0 Избыточная масса тела Ожирение Рисунок 24. Распространенность избыточной массы тела и ожирения у подростков женской популяции Тюменского региона и Российской Федерации Частота избыточной массы тела и ожирения максимальна у девочек в возрасте 13 лет и составляет 11,6 % и 3,6 % соответственно. С 14 лет, частота избыточной массы тела и ожирения у подростков снижается и в 18 лет составляет 4,0 % и 2,7 %, рисунок 25. - 87 14 Избыточная масса тела Ожирение 11,6% 12 9,7% 10 8 7,3% 6,9% % 7,5% 4,5% 6 4,0% 4 2 2,8% 3,6% 2,9% 3,6% 0 12 лет 13 лет 14 лет 15 лет 1,6% 1,8% 16 лет 17 лет 2,7% 18 лет Рисунок 25.Частота избыточной массы тела и ожирения у девочек-подростков Тюменского региона в зависимости от возраста В дальнейшем по мере взросления сформированный и укоренившийся в этом возрастном периоде характер питания и образ жизни могут привести к развитию ожирения. Поведенческие факторы риска, такие как употребление табака и пищевые привычки, усваиваются в детстве, и их воздействие продолжается во взрослой жизни. Важно, что подростки являются наиболее благоприятной возрастной группой для формирования здорового питания и привычной физической активности, коррекции и стабилизации массы тела в пределах нормальных значений в последующие годы жизни. Выделение группы подростков с ожирением, имеющих высокий риск метаболических нарушений, позволит своевременно принять репродуктивного превентивные потенциала, меры здоровья для сохранения потомства, их увеличения продолжительности жизни. Таким образом, по данным скрининговых исследований в женской популяции Тюменского региона распространенность избыточной массы тела и ожирения в различных возрастных группах высока, увеличение массы тела у женщин значительно прогрессирует, начиная с раннего репродуктивного периода, ассоциировано с влиянием на внутриутробный рост и развитие плода. и - 88 - ГЛАВА 4 КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОЖИРЕНИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА 4.1. Гормонально-метаболические особенности ожирения и метаболического синдрома Экспертной согласительной группой Международной Федерации Диабета в 2005 году помимо исследования основных критериев диагностических критериев рекомендован к применению «платиновый стандарт» диагностики МС, а именно исследование дополнительных метаболических параметров, ассоциированных с ожирением, для оценки их прогнозирующего значения в развитии ССЗ и СД2, а также выявления патогенетических и клинических особенностей различных вариантов течения метаболического синдрома в различных популяционных и гендерных группах [352]. В настоящей главе представлен анализ дополнительных гормонально-метаболических компонентов МС у 537 женщин репродуктивного возраста с ожирением (n=175) и МС (n=232) в сравнении со 130 условно здоровыми лицами. Средний возраст обследованных составил 33,0 [28,0; 37,0] лет и не отличался между группами (р=0,32). В последнее десятилетие в экспериментальных исследованиях был обнаружен феномен развития хронического воспаления жировой ткани при ожирении как реакции компенсации с целью уменьшения усвоения и накопления энергетических субстратов. При этом, воспалительный процесс решающим образом активности жировой сказывается ткани и на метаболической играет ведущую и роль секреторной в развитии патологических процессов при ожирении [151]. В исследовании определены параметры провоспалительного и протромботического статуса, гормональной активности жировой ткани, инсулина, С-пептида, индексов инсулинорезистентности, - 89 - инсулиночувствительности и функциональной активности β-клеток поджелудочной железы. Для оценки провоспалительного статуса проведен сравнительный анализ содержания CRP-hs, IL-6, TNF-α и фибриногена у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС, таблица 13. Таблица 13 Характеристика маркёров провоспалительного состояния у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Группа Группа Ожирение МС сравнения n=80 n=149 p Показатель n=72 р1-3=0,01 CRP-hs, мг/л 1,49 1,88 1,57 р1-2<0,001 [0,36; 2,20] [0,82; 3,40] [0,98; 2,65] p2-3>0,05 IL-6, пг/мл 0,38 [0,0; 0,90] 1,06 [0,09; 2,31] 9,25 [2,04; 19,23] р1-3<0,001 р1-2<0,001 р2-3 <0,001 TNF-a, пг/мл 0,45 [0,0; 2,18] 0,1 [0,0; 2,26] 1,57 [0,0; 12,2] р1-3=0,007 Фибриноген, г/л 2,99 [2,58; 3,4] 3,6 [2,99; 4,15] 4,03 [3,55; 4,51] р1-3<0,0001 р1-2<0,0001 р2-3 =0,004 Воспаление жировой ткани характеризуется накоплением в крови таких неспецифических маркёров как С-реактивный белок и фибриноген, уровень которых отражает выраженность процесса [151]. Изменения секреции адипокинов, характерные для воспаления жировой ткани, способствуют развитию МС. Развитие воспаления жировой ткани в настоящее время рассматривается как связующее звено между ожирением и МС, ССЗ, СД2 [152–153]. С-реактивный белок является уникальным маркёром острой фазы воспаления и самым высокочувствительным показателем повреждения. CRPhs является независимым предиктором ИБС и рассматривается в качестве - 90 - одного из участников атерогенеза, реализующего действие через индукцию эндотелиальной дисфункции уже в детском возрасте [119]. Синтез CRP-hs осуществляется в гепатоцитах, а главным индуктором синтеза CRP-hs является интерлейкин-6 (ИЛ-6) [153]. Выявлено, что уровни CRP-hs и IL-6 у здоровых лиц составили 1,49 [0,36; 2,20] мг/л и 0,38 [0,0; 0,90] пг/мл и были ниже, чем в группах с ожирением (1,88 [0,83; 3,40] мг/л и 1,06 [0,09; 2,31] пг/мл) и МС (1,57 [0,98; 2,65] мг/л и 9,25 [2,04; 19,23] пг/мл) соответственно, р1-2<0,001, р1-3<0,05, рисунок 26А, 26Б. 60 14 12 50 40 Содержание IL-6, пг/мл Содержание СРБ-hs, мг/л 10 8 6 4 2 30 20 10 0 0 -2 Median 25%-75% Min-Max 1 Группа сравнения Ожирение Метаболический синдром -10 1 Группа сравнения Ожирение Метаболический синдром Median 25%-75% Min-Max А. Б. Рисунок 26.Содержание CRP-hs (А) и IL-6 (Б) у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Таким образом, у женщин с ожирением выявлены более высокие значения CRP-hs, чем в группе сравнения. Уровень CRP-hs более 3 мг/л является прогностически неблагоприятным признаком развития сосудистых осложнений как у практически здоровых, так и у лиц с ССЗ [119]. Максимальная частота лиц с уровнем CRP-hs≥3 мг/л определена в группе с ожирением в 32,1% случаев и в группе с МС (20,8%), в сравнении со здоровыми, у которых частота CRP-hs≥3 мг/л составила 12,5% (χ2=7,2, р12=0,007). Выявлена взаимосвязь частоты CRP-hs≥3 мг/л с ранним возрастом менархе у женщин репродуктивного возраста (r=0,30, p=0,01). В качестве рассматривают одной из причин взаимодействие гормона прогрессирования лептина с ожирения CRP-hs. Лептин - 91 - синтезируется клетками жировой ткани, поэтому его уровень увеличивается с нарастанием веса. Воздействие лептина усиливает продукцию CRP-hs клетками печени. С-реактивный белок инактивирует лептин, что приводит к повышению аппетита и увеличению массы тела, способствуя прогрессированию ожирения. Получены данные о наличии ассоциаций между значениями CRP-hs и компонентами МС – ИМТ (r=0,34, p=0,004), содержанием ТГ (r=0,36, p=0,002), ЛПВП (r=-0,29, p=0,02) и ЛПНП (r=0,27, p=0,001), фибриногена (r=0,30, p=0,01), лептина (r=0,30, p<0,001), а также стимулированным уровнем инсулина (r=0,23, p=0,005) и индексом НОМА-β (r=0,35, p<0,001), что свидетельствует о формировании провоспалительного состояния и повышении содержания С-реактивного белка у женщин репродуктивного возраста на фоне прогрессирования ожирения, повышения содержания лептина и стимулированного инсулина, а также развития нарушений липидного обмена. В исследовании у лиц с МС установлена отрицательная ассоциация между содержанием CRP-hs и уровнем IL-6 (r=-0,38, p<0,001). Интерлейкин6 является многофункциональным цитокином и рассматривается в настоящее время в качестве индуктора ИР и атеросклероза [153]. У женщин репродуктивного возраста в ходе исследования установлена взаимосвязь уровня IL-6 с возрастом (r=0,37, p<0,001) и различными компонентами МС. Содержание IL-6 в группах исследования ассоциировалось с антропометрическими показателями массы тела (r=0,40, р<0,001), ИМТ (r=0,41, р<0,001), а также показателями, отражающими абдоминальное распределение жировой ткани в организме, включая ОТ (r=0,49, р<0,001) и ОТ/ОБ (r=0,50, р<0,001). Экспериментальные данные указывают, что IL-6 необходим для обеспечения энергетических процессов, в частности, для усвоения глюкозы, липидов и их метаболизации, которые в первую очередь происходят в скелетной мускулатуре [119, 257]. - 92 - Выявлена взаимосвязь IL-6 с параметрами АД, как систолического АД (r=0,51, р<0,001), так и диастолического АД (r=0,41, р<0,001). Уровень IL-6 у женщин ассоциировался с показателями углеводного и липидного обменов – с гликемией базальной (r=0,58, р<0,001) и стимулированной (r=0,46, р<0,001), с базальными уровнями инсулина и С-пептида (r=0,33, р<0,001; r=0,26, р<0,001), с ТГ (r=0,47, р<0,001), ХС (r=0,32, р<0,001) и ЛПВП (r=0,28, р<0,001). Выявлены ассоциации уровня IL-6 с показателями ИР – с индексами НОМА-IR (r=0,53, p<0,001), НОМА-β (r=-0,58, p<0,001) и ISI (r=0,53, p<0,001), что свидетельствует о влиянии IL-6 на развитие ИР, снижение инсулиночувствительности тканей и функциональной активности β-клеток поджелудочной железы. Частота повышенного уровня IL-6 (более 10,0 пг/мл) в группе здоровых лиц не определена, в группе с ожирением выявлена в 2,5% случаев, в группе с МС была максимальна и составила 49,3% (χ2=50,1, p<0,001). Полученные результаты демонстрируют значимую роль IL-6 в формировании метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста с ожирением, повышение уровня которого ассоциировано с воспалением жировой ткани, способствует усугублению гормональнометаболических расстройств и ИР. ИР и гиперинсулинемия способствуют нарушениям со стороны свертывающей системы крови, которым придается важное значение в процессе атерогенеза у лиц с абдоминальным ожирением [79]. В исследовании уровень фибриногена значимо отличался между группами и был выше при ожирении (3,6 [2,99; 4,15] г\л) и МС (4,03 [3,55; 4,51] г/л), чем в группе сравнения (2,99 [2,58; 3,4] г\л), р<0,001. Выявлена взаимосвязь уровня фибриногена с избыточной массой тела с детского/подросткового возраста (r=0,31, p<0,001) и массой тела в 18 лет (r=0,25, p=0,003). Обнаружены ассоциации концентрации фибриногена с антропометрическими параметрами (масса тела, ИМТ, ОТ, ОБ и ОТ/ОБ), значениями САД и ДАД, показателями углеводного и липидного обмена, - 93 - стимулированным значением инсулиночувствительностью и инсулина, c IL-6, функциональной а также с ИР, активностью β-клеток поджелудочной железы, таблица14. Таблица 14 Ассоциации уровня фибриногена с клинико-метаболическими показателями у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Показатель Коэффициент корреляции Спирмена Масса тела r=0,40, p<0,001 Окружность талии r=0,41, p<0,001 Окружность бедер r=0,36, p<0,001 ИМТ r=0,41, p<0,001 ОТ/ОБ r=0,39, p<0,001 САД r=0,28, p<0,001 ДАД r=0,25, p<0,001 Глюкоза базальная r=0,25, p<0,001 Глюкоза стимулированная r=0,29, p<0,001 Триглицериды r=0,34, p<0,001 ЛПВП r=-0,37, p<0,001 Инсулин стимулированный r=0,25, p<0,001 Индекс НОМА-IR r=0,31, p<0,001 Индекс НОМА-β r=-0,25, p<0,001 ISI r=-0,31, p<0,001 Частота повышенного уровня фибриногена, составляющая более 4,0 г/л, была значительно выше в группе с МС (59,7%), чем в группе с ожирением в 34,7% и в группе сравнения (12,7%), χ2=7,4, р<0,001. Фактор некроза опухоли-α известен как цитокин, синтезируемый макрофагами, способный вызывать некроз опухолей, а также снижать массу тела и также относится к провоспалителным цитокинам. TNF-α стимулирует в адипоцитах секрецию лептина, угнетает экспрессию адипонектина, а также приводит к ИР жировых клеток и усилению липолиза [65, 105, 152, 153]. Экспрессия TNF-α увеличивается при ожирении и положительно коррелирует с массой жировой ткани и ИР. Как и ряд других адипокинов TNF-α стал рассматриваться в качестве фактора, связывающего ожирение и инсулинорезистентность: повышенная секреция TNF-α вызывает эти - 94 - состояния. Результаты исследований значимости TNF-α в развитии ИР при ожирении у человека противоречивы [145]. Описаны различные пути реализации эффектов TNF-α на клеточном уровне. В жировой ткани TNF-α подавляет гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования неэстерифицированных жирных кислот и глюкозы, а также повышает экспрессию генов, участвующих в транскрипции факторов липогенеза, изменяет секрецию жировыми клетками других адипокинов [153, 281]. Уровень TNF- α у женщин с МС составил 1,60 [0,0; 12,2] пг/мл и был выше, чем в группе сравнения, в которой содержание TNF-α составило 0,24 [0,0; 2,18] пг/мл, р1-3=0,03. В группе с ожирением уровень TNF-α оказался ниже, чем в группе сравнения и группе с МС и составил 0,01 [0,0; 2,3] пг/мл . В настоящее время преобладает мнение о том, что TNF-α реализует свои эффекты преимущественно ауто- и паракриннным путем, а концентрация TNF-α в тканях в сотни раз больше, чем в крови [153]. По-видимому, этим можно объяснить низкий уровень TNF-α, выявленный у женщин с ожирением. В ходе исследования у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС выявлены ассоциации значения TNF-α с возрастом (r=0,59, p=0,03), с избытком массы тела с детского/подросткового возраста (r=0,44, p=0,006) и с возрастом наступления менархе (r=-0,36, p=0,03), хотя ассоциаций антропометрических показателей с уровнем TNF-α не установлено, таблица 15. Таблица 15 Ассоциации уровня фактора некроза опухоли-α с клиникометаболическими показателями у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Показатель Коэффициент корреляции Спирмена Избыток веса с детства r=0,44, p=0,006 Масса тела в 18 лет r=0,42, p=0,02 ИМТ в 18 лет r=0,45, p=0,008 Возраст наступления менархе r=-0,36, p=0,03 Адипонектин r=-0,34, p=0,01 - 95 - Выявлена взаимосвязь уровня TNF-α с содержанием адипонектина (r=0,34, p=0,01), свидетельствующая о негативном влиянии TNF-α на секрецию адипонектина жировыми клетками. В исследовании у женщин репродуктивного возраста не установлена взаимосвязь TNF-α с индексами инсулинорезистентности. Частота повышенного уровня TNF-α (более 6,0 пг/мл) составила у женщин с ожирением и МС 17,2% и 35,9% соответственно, χ2=8,3 р=0,02. В группе сравнения повышенного уровня TNF-α не обнаружено. К ярким представителям адипоцитокинов, которые секретируются только жировой тканью, относятся лептин и адипонектин. Лептин синтезируется белой жировой тканью и его уровень повышается с увеличением массы тела [255, 261]. Содержание лептина у женщин было значительно выше при наличии ожирения (48,0 [34,7; 68,3] нг/мл) и МС (34,2 [17,3; 49,3] нг/мл), в сравнении со здоровыми (11,0 [3,8; 22,6] нг/мл) – р<0,001, рисунок 27А. 26 24 140 Содержание адипонектина, мг/мл 22 120 Содержание лептина, нг/мл 100 80 48,0 * 60 34,2 * 20 18 16 12,2 14 12 8,8 * 8 6 4 40 2 11,0 20 0 -2 0 1 Группа сравнения -20 1 Группа сравнения А. 8,0 * 10 Ожирение Метаболический синдром Ожирение Метаболический синдром Median 25%-75% Min-Max Б. Рисунок 27. Содержание лептина (А) и адипонектина (Б) у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание:* - р<0,001. В группах исследования выявлено снижение уровня адипонектина до 8,0 у женщин с ожирением [6,5; 10,0] мг/мл и до 8,0 [5,1; 10,3] мг/мл при МС в сравнении со здоровыми – 12,2 [10,0; 14,0] мг/мл (р<0,001), рисунок 27Б. Median 25%-75% Min-Max - 96 - Лептин, связываясь с рецепторами гипоталамуса и лимбической системы, подавляет аппетит, снижает потребление пищи, регулирует чувство насыщения, передавая в мозг информацию об энергетических запасах и, вызывая активацию гипоталамических центров, регулирующих аппетит [119, 255]. В исследовании выявлена взаимосвязь содержания лептина в сыворотке крови с показателями массы тела (r=0,45, p<0,001), ИМТ (r=0,41, p<0,001), ОТ (r=0,44, p<0,001) и ОБ (r=0,54, p<0,001). Продукция лептина в подкожно-жировой клетчатке выше, чем в висцеральной жировой ткани, о чём свидетельствует отрицательная ассоциация между содержанием лептина у женщин репродуктивного возраста с ожирением и индексом ОТ/ОБ, отражающим абдоминальное содержание жировой ткани в организме (r=-0,26, p=0,03), а также положительная взаимосвязь с антропометрическими параметрами, включая массу тела (r=0,33, p=0,005), ИМТ (r=0,29, p=0,01) и ОБ (r=0,38, p=0,001). В ходе корреляционного анализа установлено, что лептин способствует снижению чувствительности и повышению резистентности тканей к инсулину, что подтверждает отрицательная связь лептина с индексом ISI (r=0,30, p<0,001) и положительная с индексом НОМА-IR (r=0,30, p<0,001), рисунок 28А. Хотя лептин тормозит транскрипцию гена инсулина и инсулиновую секрецию, его эффекты на инсулиновую секрецию разнонаправлены. Повышение содержания лептина у женщин ассоциируется с увеличением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы (r=0,28, p=0,0005), напротив, у здоровых лиц повышение уровня лептина связано со снижением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы (r=-0,31, p=0,005), рисунок 28Б. 140 140 120 120 100 100 Содержание лептина, нг/мл Содержание лептина, нг/мл - 97 - 80 60 40 80 60 40 20 20 0 0 -20 -50 -20 -50 0 50 100 150 200 250 300 350 400 0 50 100 150 450 200 250 300 350 400 450 Индекс НОМА-b, % Индекс НОМА-IR А. Б. Рисунок 28. Взаимосвязь уровня лептина с инсулинорезистентностью (А) и функциональной активностью β-клеток поджелудочной железы (Б) у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: r=0,30, p<0,001; r=0,27, p=0,001. Так, повышение базального уровня инсулина и С-пептида при ожирении и МС сопровождается повышением содержания лептина, что подтверждает ассоциация уровня лептина с базальными значениями инсулина (r=0,41, p<0,001) и С-пептида (r=0,66, p<0,001), а также содержанием базального инсулина выше его физиологического значения (r=0,34, p<0,001), рисунок 29А и 29Б. 140 60 Инсулин баз:Лептин: r = 0,3499; p = 0,00000 С-пептид базальный:Лептин: r=0,66786; p=0,00001 120 50 Содержание лептина, нг/мл Содержание лептина, нг/мл 100 80 60 40 40 30 20 20 10 0 -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Содержание базального инсулина, м кЕд/м л А. 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Содержание базального С-пептида, нг/мл Б. Рисунок 29. Взаимосвязь содержания лептина с базальными значениями инсулина (А) и С-пептида (Б) у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: r=0,41, p<0,001; r=0,66, p<0,001. 4,0 - 98 - В последние годы в научной литературе обсуждается взаимосвязь лептина с репродуктивной функцией, опосредованная через гипоталамогипофизарные структуры [105]. В периоды критического набора жировой ткани, связанные с пубертатом и гестацией, эффекты лептина на женский организм в настоящее время чётко не определены. В исследовании обнаружена ассоциация лептина с избыточной массой тела с детского и/или подросткового возраста (r=0,41, p<0,001), возрастом наступления менархе (r=-0,34, p=0,003), ранним возрастом наступления менархе (r=-0,32, p=0,003) и массой тела в 18 лет (r=0,49, p<0,0001). Кроме того, выявлена ассоциация содержания лептина с развитием СПКЯ у женщин с ожирением (r=0,26, p=0,02). В последующем влияние лептина у женщин проявляется в гестационном и родовом периодах. Обнаружена положительная ассоциация лептина с развитием гестоза (r=0,23, p=0,006), чрезмерной патологической гестационной прибавкой массы тела матери (r=0,27, p=0,004) и слабостью родовой деятельности (r=0,26, p=0,01). Получены данные об ассоциации конечного значения роста у женщин репродуктивного возраста из группы сравнения с концентрацией лептина в сыворотке крови (r=0,29, p=0,02), что подтверждает предположительное влияние лептина на рост и развитие организма, начиная с внутриутробного периода [240]. Гиперлептинемия (>27,6 нг/мл) была чаще установлена у женщин с ожирением (85,2%) и МС (61,2%), чем у здоровых лиц (19,0%), р<0,001. При гиперлептинемии у женщин частота избыточной массы тела с детского/подросткового возраста составила 53,8% и была выше, чем у лиц с нормальным уровнем лептина (11,8%), χ2=27,13, р<0,001. Реализация действия лептина на репродуктивную систему происходит как на уровне центральной нервной системы, так и на уровне половых желез, в которых выражена экспрессия рецепторов к лептину. В исследовании наиболее высокая частота нарушений репродуктивной - 99 - функции обнаружена у женщин с гиперлептинемией, данные представлены в таблице 16. Таблица 16 Нарушения репродуктивной функции у женщин с гиперлептинемией Лептин более 27,6 нг/мл n=117 Лептин менее 27,6 нг/мл n=92 χ2 НМЦ, по типу олигоменореи 46/39,3% 20/21,7% 8,94 Бесплодие 26/22,2% 7/7,6% Вторичное бесплодие 19/16,2% Гестоз Патологическая гестационная прибавка массы тела Показатель Из p OR CI 95% OR CI 95% 0,003 2,64 1,42-4,90 6,42 0,01 3,20 1,34-7,66 6/6,5% 4,20 0,04 2,84 1,11-7,28 47/40,2% 14/15,2% 9,94 0,002 3,73 1,68-8,31 61/51,9% 25/26,1% 7,9 0,005 2,97 1,44-6,15 представленных данных можно заключить, что при гиперлептинемии у женщин репродуктивного возраста значительно чаще регистрируются нарушения менструального цикла по типу олигоменореи (39,3%), бесплодие (22,2%), включая вторичное бесплодие (16,2%), чем у лиц с нормальным содержанием лептина (21,7%, 7,6% и 6,5%), р<005. Кроме того, установлено, что для женщин с гиперлептинемией характерна более высокая частота развития гестоза (40,2%) и патологической гестационной прибавки массы тела (51,9%) в сравнении с группой, имеющей нормальный уровень лептина, в которой частота развития гестоза и патологической гестационной прибавки массы тела составили 15,2% и 26,1% соответственно, р=0,002, р=0,005. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста лептин влияет на состояние инсулинорезистентности, повышая её уровень и, способствуя - 100 - базальной гиперинсулинемии. У женщин содержание лептина ассоцировано с избыточной массой тела с детского/подросткового возраста и оказывает свои эффекты в критические периоды пубертата и гестации, сопровождающиеся изменением массы тела: с повышением содержания лептина связаны раннее наступление менархе и патологическая чрезмерная гестационная прибавка массы тела. Гиперлептинемия у женщин сопровождается формированием нарушений репродуктивной функции, включая нарушения менструального цикла по типу олигоменореи и вторичного бесплодия. Адипонектин является самым многочисленным секреторным белком, который образуется адипоцитами. Снижение секреции адипонектина рассматривается в настоящее время как ведущий фактор развития ИР при ожирении [185, 214, 280]. В исследовании обнаружено, что у женщин уровень адипонектина в плазме отрицательно коррелирует антропометрическими параметрами, включая индекс массы тела (r=-0,33, p<0,001) и окружность бедер (r=-0,30, p<0,001). Обращает внимание, что адипонектин сыворотки крови у женщин ассоциирован с абдоминальным перераспределением жировой ткани, учитывая отрицательную связь адипонектина с окружностью талии (r=-0,36, p<0,001) и индексом ОТ/ОБ (r=-0,32, p<0,001). Обнаружено, что снижение адипонектина в сыворотке крови связано с избыточной массой тела с детского/подросткового возраста (r=-0,34, p<0,001) и массой тела в 18 лет (r=-0,31, p<0,001). Увеличение концентрации адипонектина в сыворотке крови ассоциировано со снижением уровня триглицеридов (r=-0,47, p<0,001) и повышением ЛПВП (r=0,41, p<0,001), что является важным для сохранения чувствительности к инсулину тканей организма и свидетельствует об антиатеросклеротическом влиянии адипонектина на липидный спектр женщин в репродуктивном периоде, рисунки 30А и 30Б. 26 26 24 24 22 22 20 20 Содержание адипонектина, мг/мл Содержание адипонектина, мг/мл - 101 - 18 16 14 12 10 8 6 18 16 14 12 10 8 6 4 4 2 2 0 0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 -2 0,4 Содержание общих триглицеридов, м м оль/л 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 Содержание ЛПВП, м м оль/л А. Б. Рисунок 30. Взаимосвязь содержания адипонектина со значениями общих триглицеридов (А) и липопротеидов высокой плотности (Б) у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: r=-0,47, p<0,001; r=0,41, p<0,001. Повышение уровня адипонектина у женщин ассоциировалось со снижением стимулированной гликемии (r=-0,31, p<0,001), что по данным литературного обзора происходит за счет усиления адипонектином транслокации транспортера глюкозы (ГЛЮТ-4) на клеточную мембрану, что способствует усвоению глюкозы [214]. Как следует из представленных в таблице 17 данных, в ходе исследования установлена отрицательная взаимосвязь адипонектина с базальной и стимулированной секрецией инсулина и С-пептида Выявлена отрицательная ассоциация уровня адипонектина с индексами НОМА-IR (r=-0,42, p<0,001) и ISI (r=-0,42, p<0,001), что свидетельствует о взаимосвязи увеличения содержания адипонектина со снижением инсулинорезистентности в периферических тканях. В ходе работы не было обнаружено ассоциаций содержания адипонектина с показателем функциональной активности β-клеток поджелудочной железы у женщин репродуктивного возраста. 3,0 - 102 - Таблица 17 Взаимосвязь содержания адипонектина с гормонально-метаболическими показателями у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Показатель Коэффициент корреляции Спирмена Глюкоза стимулированная Инсулин базальный Инсулин стимулированный Инсулин более 15,3 мкЕд/мл С-пептид базальный С-пептид стимулированный Индекс НОМА-IR ISI TNF-α IL-6 Фибриноген r=-0,33, p<0,001 r=-0,45, p<0,001 r=-0,38, p<0,001 r=-0,39, p<0,001 r=-0,38, p<0,001 r=-0,32, p<0,001 r=-0,42, p<0,001 r=-0,42, p<0,001 r=-0,34, p=0,01 r=-0,26, p<0,001 r=-0,26, p<0,001 Снижение содержания адипонектина у женщин взаимосвязано с провоспалительным состоянием и увеличением маркёров, отражающих воспаление жировой ткани, включая содержание TNF-α (r=-0,34, p=0,01), IL6 (r=-0,26, p<0,001) и фибриногена (r=-0,26, p<0,001), из чего следует, что развитие воспаления метаболические в нарушения жировой и ткани приводит усугубляет к гормонально- подавлению секреции адипонектина у женщин с ожирением. Адипонектин является гормоном жировой ткани, который оказывает эффекты на репродуктивную систему, поскольку рецепторы к адипонектину обнаружены во многих репродуктивных тканях, в том числе в центральной нервной системе, яичниках, маточных трубах и в эндометрии [185]. Выявлено, что снижение уровня адипонектина ассоциировно с нарушениями репродуктивной функции у женщин, включая НМЦ по типу олигоменореи (r=-0,29, p=0,003), вторичную аменорею (r=-0,28, p=0,03) и бесплодие (r=-0,23, p=0,002). - 103 - Учитывая данные научной литературы о том, что адипонектин влияет на освобождение гонадотропинов и способствует физиологическому течению беременности, проведен анализ влияния адипонектина на генеративную функцию женщин [106, 183]. В исследовании обнаружено, что адипонектин влияет на течение беременности, в частности, снижение его уровня у женщин связано с развитием гестоза (r=-0,44, p=0,005), а также с патологической чрезмерной гестационной прибавкой массы тела (r=-0,29, p=0,005). Частота гипоадипонектинемии (<6,0 мг/мл) не отличалась у здоровых (5,3%) и женщин с ожирением (12,7%), но значительно чаще регистрировалась в группе с МС, составляя 32,2% (р1-3<0,001, p2-3<0,005). У женщин с низким уровнем адипонектина достоверно значимо повышается частота репродуктивных нарушений, таблица 18. Таблица 18 Нарушения репродуктивной функции у женщин репродуктивного возраста с гипоадипонектинемией Показатель Уровень Уровень адипонектина адипонектина ≥6,0 мг/мл <6,0 мг/мл n=153 n=63 χ2 p OR CI 95% OR CI 95% 1,44-6,12 НМЦ по типу олигоменореи 27,1% 52,5% 7,96 0,005 2,97 Вторичная аменорея 1,4% 15% 10,49 0,01 12,20 2,32-47,0 Бесплодие 10,7% 26,8% 5,45 0,02 3,06 1,29-7,21 У женщин при гипоадипонектинемии риск развития НМЦ по типу олигоменореи увеличивается в 3,0 раза (OR 2,97 и 95% CI 1,44-6,12), вторичной аменореи – в 12,2 раза (OR 12,2 95% CI 2,32-47,0), бесплодия – в 3,1 раза (OR 3,1 и 95% CI 1,29-7,21). - 104 - Таким образом, гормональная активность жировой ткани оказывает как прямое, так и опосредованное воздействие на развитие метаболического синдрома и нарушений фертильности у женщин. В ходе исследования проведен сравнительный анализ значений базального и стимулированного инсулина и С-пептида у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС, таблица 19. Таблица 19 Содержание инсулина и С-пептида у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Показатель Инсулин базальный, мкЕд/мл Инсулин стимулированный, мкЕд/мл С-пептид базальный, нг/мл С-пептид стимулированный, нг/мл Данные, Группа сравнения n=129 9,0 [7,1; 11,3] Ожирение n=122 МС n=198 р 13,7 [10,6; 18,8] 17,8 [12,5; 25,0] р<0,001 21,1 [13,4; 33,2] 34,9 [21,7 ;50,0] 39,3 [24,5; 71,4] р<0,001 1,6 [1,2; 2,1] 3,9 [2,8; 5,8] 2,4 [1,9; 3,0] 5,3 [3,4; 6,6] 3,1 [2,4; 4,5] 6,8 [4,4; 8,9] р<0,001 представленные в таблице 19, p<0,05 демонстрируют, что максимальные значения как базальных, так и глюкозо-стимулированных уровней инсулина выявлены у женщин с МС, р<0,001. Также, базальные и стимулированные значения инсулина и С-пептида оказались выше у женщин с ожирением, чем в группе сравнения, р<0,001. Частота базальной гиперинсулинемии (более 15,3 мкЕд/мл) у женщин с ожирением и МС определялась чаще в 24,6% и 60,2% соответственно, чем в группе сравнения (8,5%), χ2=10,6, р=0,001; χ2=19,6, р<0,001. Базальный уровень инсулина у женщин в репродуктивном периоде был ассоциирован с избыточной массой тела с детского/подросткового возраста - 105 - (r=0,32, p<0,001). Кроме того, в исследовании выявлена связь базальных значений инсулина и С-пептида с репродуктивными нарушениями, в частности, с НМЦ по типу олигоменореи (r=0,26, p<0,001), а в группе с МС – с развитием бесплодия (r=0,24, p=0,01; r=0,36, p=0,01). В исследовании установлена взаимосвязь стимулированных уровней инсулина и С-пептида с ранним возрастом наступления менархе (r=0,26, p=0,003; r=0,26, p=0,002). У женщин с ожирением выявлена ассоциация стимулированного уровня инсулина с развитием гестоза (r=0,27, p=0,003) и с микросомией плода при рождении (r=0,33, p=0,01). В группе сравнения установлена связь стимулированного С-пептида с макросомией плода при рождении (r=0,53, p=0,03). Напротив, в группе с ожирением уровень стимулированного С-пептида был отрицательно связан с массой тела ребёнка при рождении (r=-0,48, p=0,008) и с микросомей плода (r=0,44, p=0,01). Полученные результаты свидетельствуют о прогрессирующем влиянии гиперинсулинемии у женщин с ожирением на формирование метаболического синдрома и репродуктивных нарушений, а также у лиц с нормальной массой тела демонстрируют ассоциацию стимулированных уровней инсулина и С-пептида с макросомией плода. Напротив, у женщин с ожирением повышение стимулированного С-пептида негативно влияет на массу тела потомства при рождении и связано с развитием микросомии плода. В ходе корреляционного анализа, результаты которого представлены в таблице 20, выявлено, что у женщин репродуктивного возраста значения как базального, так и стимулированного инсулина были взаимосвязаны с основными и дополнительными компонентами МС: с окружностью талии (r=0,50, p<0,001; r=0,46, p<0,001), ИМТ (r=0,48 p<0,001; r=0,35, p<0,001), САД (r=0,26, p<0,001), гликемией натощак (r=0,35, p<0,001), ТГ (r=0,44, p<0,001; r=0,38, p<0,001), ЛПВП (r=-0,29, p<0,001; r=-0,30, p<0,001), с - 106 - адипонектином (r=-0,45, p<0,001), лептином (r=0,40, p<0,001; r=0,27, p<0,001), а также с интерлейкином-6 (r=0,36, p<0,001). Таблица 20 Взаимосвязь базального и стимулированного уровней инсулина с клиническими и гормонально-метаболическими параметрами у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Показатель Коэффициент корреляции Спирмена Масса тела Инсулин базальный r=0,46, p<0,001 Инсулин стимулированный r=0,29, p<0,001 Окружность талии r=0,50, p<0,001 r=0,36, p<0,001 Окружность бедер r=0,39, p<0,001 r=0,27, p<0,001 ИМТ r=0,48 p<0,001 r=0,35, p<0,001 ОТ/ОБ r=0,47, p<0,001 r=0,37, p<0,001 САД r=0,26, p<0,001 - Глюкоза базальная r=0,35, p<0,001 - Глюкоза стимулированная r=0,29, p<0,001 r=0,42, p<0,001 Общие триглицериды r=0,44, p<0,001 r=0,38, p<0,001 ЛПВП r=-0,29, p<0,001 r=-0,30, p<0,001 Адипонектин r=-0,45, p<0,001 r=-0,28, p<0,001 Лептин r=0,40, p<0,001 r=0,27, p<0,001 IL-6 r=0,36, p<0,001 - В исследовании выявлены ассоциации базального и стимулированного содержания С-пептида с параметрами абдоминального ожирения, включая ОТ (r=0,40, p<0,001; r=0,26, p<0,001) и индекс ОТ/ОБ (r=0,37, p<0,001; r=0,31, - 107 - p<0,001), а также со стимулированным уровнем глюкозы (r=0,30, p<0,001; r=0,24, p<0,001), ТГ (r=0,35, p<0,001; r=0,25, p<0,001), с адипонектином (r=0,39, p<0,001; r=-0,32, p<0,001) и лептином (r=0,34, p<0,001; r=0,25, p<0,001), таблица 21. Таблица 21 Взаимосвязь базального и стимулированного уровней С-пептида с клинико-метаболическими показателями у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Показатель Коэффициент корреляции Спирмена С-пептид базальный Масса тела - С-пептид стимулированный r=0,36, p<0,001 Окружность талии r=0,40, p<0,001 r=0,26, p<0,001 Окружность бедер r=0,28, p<0,001 - ИМТ r=0,36 p<0,001 - ОТ/ОБ r=0,37, p<0,001 r=0,31, p<0,001 Глюкоза базальная r=0,30, p<0,001 - Глюкоза стимулированная r=0,30, p<0,001 r=0,24, p<0,001 Общие триглицериды r=0,35, p<0,001 r=0,25, p<0,001 ЛПВП r=-0,36, p<0,001 - Адипонектин r=-0,39, p<0,001 r=-0,32, p<0,001 Лептин r=0,34, p<0,001 r=0,25, p<0,001 IL-6 r=0,25, p<0,001 - Сравнительный анализ показателей, отражающих состояние ИР и функциональную активность β-клеток поджелудочной железы, продемонстрировал, что для лиц с ожирением и МС характерны более высокие средние значения индекса НОМА-IR, составляющие 3,0 [2,3; 4,0] и - 108 - 4,9 [3,5; 8,1] соответственно, чем в группе сравнения (1,9 [1,5; 2,3]), р<0,001, таблица 22. Таблица 22 Показатели инсулинорезистентности и функциональной активности βклеток поджелудочной железы у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Показатель Индекс НОМАIR Индекс НОМА-β, % Индекс ISI Группа сравнения n=130 1,9 [1,5; 2,3] 166,7 [133,3; 200,0] 0,23 [0,19; 0,30] Ожирение n=122 МС n=198 р р<0,001 3,0 4,9 [2,3; 4,0] [3,5; 8,1] р1,2-3<0,001 153,9 87,3 [117,8 ;202,0] [55,4; 133,3] р<0,001 0,15 0,09 [0,11; 0,19] [0,06; 0,13] Кроме того, у лиц с ожирением и МС установлено снижение индекса ISI до 0,15 [0,11; 0,19] и 0,09 [0,06; 0,13] по сравнению со здоровыми (0,23 [0,19; 0,30]), р<0,001. Одновременно с повышением ИР и снижением чувствительности тканей к действию инсулина у женщин с МС выявлено снижение функциональной активности β-клеток поджелудочной железы (индекс НОМА-β 87,3[55,4; 133,3] %) по сравнению со здоровыми и группой с ожирением, у которых индекс НОМА-β не отличался и составил 166,7 [133,3; 200,0] %, и 153,9 [117,8 ;202,0] % соответственно, р1,2-3<0,001. В исследовании установлены ассоциации индекса НОМА-IR c НМЦ по типу олигоменореи (r=0,24, p<0,001), а также индекса НОМА-β с макросомией плода (r=-0,42, p<0,001) и с количеством беременностей (r=0,32, p<0,001) у женщин с ожирением. Выявлены взаимосвязи индекса НОМА-IR c антропометрическими показателями, параметрами артериального давления, нарушениями липидного обмена, с гормональной активностью жировой ткани и провоспалительными маркёрами, таблица 23. - 109 - Таблица 23 Взаимосвязь показателей инсулинорезистентности и функциональной активности β-клеток поджелудочной железы с клиникометаболическими показателями у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Показатель Коэффициент корреляции Спирмена НОМА-IR r=0,50, p<0,001 r=0,55, p<0,001 r=0,42, p<0,001 r=0,51, p<0,001 r=0,53, p<0,001 r=0,35, p<0,001 r=0,30, p<0,001 r=0,50, p<0,001 r=-0,33, p<0,001 r=-0,42, p<0,001 r=0,29, p<0,001 r=0,53, p<0,001 r=0,32 p<0,001 Масса тела Окружность талии Окружность бедер ИМТ ОТ/ОБ САД ДАД Триглицериды ЛПВП Адипонектин Лептин IL-6 Фибриноген НОМА-β r=0,28, p<0,001 r=0,39, p<0,001 r=0,28, p<0,001 r=-0,27, p<0,001 r=-0,35, p<0,001 r=-0,30, p<0,001 r=-0,24, p<0,001 r=0,28, p<0,001 r=0,25, p<0,001 r=-0,58, p<0,001 r=-0,25, p<0,001 Таким образом, результаты исследования гормонально-метаболических параметров, ассоциированных с ожирением, свидетельствуют, что дополнительные компоненты метаболического синдрома ассоциированы с его основными клиническими проявлениями и с нарушениями репродуктивной функции у женщин. При развитии МС у женщин происходит повышение как базального, так и стимулированного уровней инсулина и С-пептида более физиологических значений, изменяется гормональная активность гиперлептинемией жировой ткани, функциональная и жировой ткани, гипоадипонектинемией, увеличивается активность характеризующаяся развивается инсулинорезистентность β-клеток поджелудочной и воспаление снижается железы. При формировании МС ключевую роль в развитии гормонально-метаболических нарушений при ожирении играет состояние инсулинорезистентности. - 110 - 4.2. Клинические и гормонально-метаболические проявления инсулинорезистентности у женщин с ожирением и метаболическим синдромом Состояние инсулинорезистентности выявлено в 19,5% (n=25) случаев в группе сравнения, у лиц с ожирением в 68,1% (n=119), а при МС в 85,8% (n=199), р<0,001. У женщин с ожирением риск развития ИР повышался в 8,8 раза (OR=8,8 95% CI 4,90-15,73), а при МС – в 24,9 раза (OR=24,9 95% CI 13,75-44,97). При ожирении и ИР индекс НОМА-IR составил 3,7 [3,0; 4,6], при ожирении без ИР – 1,8 [1,3; 2,2], в группе сравнения без ИР значение индекса НОМА-IR составило 1,8 [1,3; 2,1], р<0,001. Для выявления особенностей клинических проявлений ИР при ожирении проведен сравнительный анализ клинических и гормональнометаболических параметров у женщин репродуктивного возраста с ожирением в зависимости от наличия ИР, таблица 24. Таблица 24 Клинические показатели у женщин репродуктивного возраста с ожирением и инсулинорезистентностью Показатель Избыток веса с детского/подрос ткового возраста НМЦ по типу олигоменореи Масса тела в 18 лет, кг Патологическая гестационная прибавка массы тела, % Гестоз, % Группа сравнения (ИР-) n=105 Ожирение ИР(-) n=56 Ожирение ИР(+) n=119 р 5/6,0% 26/76,5% 49/62,8% p1-2,3<0,001 12/11,7% 12/33,3% 36/41,2% p1-3<0,001 54,3±8,0 67,9±14,4 66,7±18,1 p1-2,3<0,001 7/12,7% 11/55,0% 25/54,3% p1-2=0,02 p1-3<0,001 12/21,0% 8/38,1% 27/55,1% p1-3<0,001 - 111 - У женщин с ожирением и ИР выявлена более высокая частота НМЦ по типу олигоменореи (41,2%), а также наиболее высокая частота развития гестоза во время беременности (55,1%), чем у лиц без ИР с нормальной массой тела (11,7% и 21,0%). Отличий между клиническими параметрами у женщин с ожирением в зависимости от наличия ИР в исследовании не установлено. При сравнительном анализе антропометрических показателей и параметров АД, согласно данным, представленным в таблице 25, у женщин с ожирением при наличии ИР выявлены более высокие значения, отражающие наличие абдоминального ожирения, включая ОТ (99,2±9,3 см) и индекс ОТ/ОБ (0,85±0,06), чем у лиц без ИР как из группы сравнения (70,9±5,9 см и 0,74±0,05, p<0,001), так и у лиц с ожирением (95,5±10,6 см и 0,83±0,06, р>0,05, p2-3=0,04), таблица 25. Таблица 25 Антропометрические показатели и параметры артериального давления у женщин репродуктивного возраста с ожирением и инсулинорезистентностью Показатель Вес, кг ОТ, см ОБ, см ИМТ, кг/м2 ОТ/ОБ САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. Группа сравнения (ИР-) n=105 Ожирение ИР(-) n=56 Ожирение ИР(+) n=119 р 58,4±7,6 87,5±13,2 92,5±14,6 p1-2,3<0,001 70,9±5,9 95,5±10,6 99,2±9,3 p1-2,3<0,001 96,0±5,5 115,7±8,9 117,1±9,5 p1-2,3<0,05 21,5±2,3 32,8±4,5 34,4±5,0 p1-2,3<0,001 0,74±0,05 0,83±0,06 0,85±0,06* p1-2,3<0,001 110,0 [110,0;120,0] 70,0 [70,0;80,0] 120,0 [110,0;120,0] 70,0 [70,0;80,0] 130,0 [120,0;140,0] 80,0 [80,0;90,0] Примечание: * - р2-3<0,05 p1-3=0,03 p1,2-3<0,001 - 112 - При анализе гормонально-метаболических показателей у женщин с ожирением и наличием ИР выявлены характерные особенности, представленные в таблице 26. В частности, у лиц с ожирением и ИР установлены отличия в параметрах углеводного обмена, а именно более высокие стимулированные значения глюкозы в сыворотке крови, составляющие 5,7 [4,7; 6,3] и ммоль/л, чем у лиц без ИР с нормальной массой тела (4,6 [3,9; 5,2] моль/л) и с ожирением (5,2 [4,3; 6,3] ммоль/л), p<0,001, p=0,03. Кроме того, у лиц с ожирением и ИР обнаружены более высокие значения базального и стимулированного уровней инсулина, составляющие 17,1 [13,8; 22,6] и 39,9 [24,4; 73,6] мкЕд/мл, в сравнении с группой с ожирением и отсутствием ИР (9,5 [6,5; 11,3] и 30,0 [16,4; 40,4] мкЕд/мл), p<0,001. Таблица 26 Гормонально-метаболические параметры у женщин репродуктивного возраста с ожирением и инсулинорезистентностью Показатель Глюкоза базальная, ммоль/л Глюкоза стимулированная, ммоль/л Общие триглицериды, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л Инсулин базальный, мкЕд/мл Инсулин стимулированный, мкЕд/мл Фибриноген, г/л Группа сравнения (ИР-) n=105 4,7 [4,4; 4,9] Ожирение ИР(-) n=56 Ожирение ИР(+) n=119 р 4,8 [4,5; 5,2] 5,0* [4,7; 5,3] p1-3<0,001 4,6 [3,9; 5,2] 5,2 [4,3; 6,3] 5,7* [4,7; 6,3] p1-3<0,001 p2-3=0,03 0,7 [0,56; 0,91] 1,0 [0,7; 1,3] 1,8 [1,2; 2,2] p1-2,3<0,01 1,6 [1,28; 1,82] 8,4 [6,60; 9,69] 1,3 [1,1; 1,6] 9,5 [6,5; 11,3] 1,1 [1,0;1,2] 17,1* [13,8; 22,6] p1-3<0,001 18,0 [11,60; 26,4] 30,0 [16,4; 0,4] 39,9* [24,4; 3,6] p<0,001 3,0 3,6 4,0 p<0,001 p1-2, - 113 - IL-6, пг/мл Адипонектин, пг/мл Лептин, нг/мл С-пептид базальный, нг/мл С-пептид стимулированный, нг/мл Индекс НОМА-β, % [2,58; 3,40] [2,99; 4,10] 0,41 [0,0; ,94] 0,80[0,0; 1,80] 11,7 9,7 [10,1; 16,8] [8,0; 12,0] 10,4 46,8 [3,8; 20,2] [26,7; 64,0] 1,4 [1,1;2,0] 3,7 [2,6; 4,6] 2,0 [1,7; 2,4] 4,9 [3,9; 6,8] 166,7 [142,9; 222,2] 153,8 [117,6; 202,0] 3<0,001 [3,6; 4,5] p1-3=0,002 1,09[0,20;2,7] 0,0;0,90] 2,31] p 1-2, 7,0 <0,001 3 [6,0; 9,0] p149,8 [41,7; 74,2] 2,3<0,001 p1-3<0,001 р2-3=0,02 2,5* [2,1; 3,1] 5,5* [3,3; 6,4] p1-3=0,02 р2-3=0,03 p1-3<0,001 133,3* [111,1; 166,7] р2-3=0,04 Примечание: * - р2-3<0,05 Также, в группе с ожирением и ИР определены более высокие показатели базального и стимулированного С-пептида (2,5 [2,1; 3,1] и 5,5 [3,3; 6,4] нг/мл) в сравнении со значениями данных показателей в группе с ожирением без ИР (2,0 [1,7; 2,4] и 4,9 [3,9; 6,8] нг/мл), р=0,02, р=0,03. При сравнительном анализе индекса НОМА-β между группами выявлено, что при ожирении и ИР у женщин обнаружена более низкая функциональная активность панкреатических β-клеток, составляющая 133,3 [111,1;166,7] %, чем при ожирении в отсутствии ИР (153,8 [117,6; 202,0] %), p=0,04. В исследовании не выявлено различий в показателях липидного обмена, гормональной активности жировой ткани и провоспалительнами маркёрами при ожирении в зависимости от наличия ИР. Таким образом, получены результаты, которые свидетельствуют о наличии клинических и гормонально-метаболических особенностей у женщин репродуктивного возраста с ожирением и ИР, которые выражаются в более высоких значениях индекса ОТ/ОБ, как маркёра абдоминального ожирения, и изменениями углеводного обмена, в виде повышения стимулированного уровня глюкозы, а также увеличения базальных и стимулированных значений инсулина и С-пептида, функциональной активности панкреатических β-клеток. со снижением - 114 - В результате следует заключить, что состояние ИР у женщин репродуктивного возраста при ожирении абдоминальным распределением жировой клинически ткани и проявляется повышением стимулированного уровня глюкозы в сыворотке крови, что сопровождается базальной и стимулированной гиперинсулинемией и снижением секреторного резерва β-клеток поджелудочной железы. В последующем для выявления клинических особенностей ИР у женщин репродуктивного возраста с МС проведен анализ клинических и гормональных-метаболических параметров в зависимости от наличия ИР, таблица 27. Таблица 27 Клинические показатели у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью Показатель Группа сравнения (ИР-) n=105 Ожирение ИР(+) n=119 МС ИР(+) n=163 р Избыток веса с детского/подрос ткового возраста, % Масса тела в 18 лет, кг 5/6,3% 49/62,8% 101/66,4% p1-2,3<0,001 54,3±8,0 69,9±16,1 69,2±17,2 p1-2,3<0,001 Возраст менархе, лет 13,2±1,1 12,9±1,3 12,8±1,3 12/11,7% 36/41,9% 44/45,3% p1-2,3<0,001 7/12,7% 25/54,3% 30/55,6% p1-2,3<0,001 НМЦ по типу олигоменореи, % Патологическая гестационная прибавка массы тела, % p1-3=0,04 Женщины с ожирением и МС в сочетании с инсулинорезистентностью чаще имели избыточную массу тела и ожирение с детского/подросткового - 115 - возраста в 62,8% и в 66,4% соответственно, в сравнении со здоровыми лицами без ИР (6,3%), χ2=56,3, р<0,001; χ2=77,6, р<0,001. В исследовании выявлено, что состояние ИР влияет на репродуктивную систему, в частности, у женщин с МС в сочетании с ИР менархе наступило раньше в 12,8±1,3 лет, чем в группе сравнения (13,2±1,1 лет), p1-3=0,04. Средние значения массы тела в 18 лет при ожирении с ИР (69,9±16,1 кг) и МС с ИР (69,2±17,2 кг) были выше, чем у здоровых лиц (54,3±8,0 кг), p1-2,3<0,001, рисунок 31. Частота НМЦ по типу олигоменореи при ожирении и МС с ИР составила 41,9% и 45,3% и регистрировалась чаще в сравнении со здоровыми лицами (11,7%), χ2=21,0, р<0,001; χ2=26,5, р<0,001. Патологическая чрезмерная гестационная прибавка массы тела выявлена у каждой второй женщины с ожирением и МС при наличии ИР в 54,3% и 55,6%, в группе сравнения – в 12,7%, χ2=18,6, р<0,001; χ2=20,9, р<0,001. 90 14,5 85 14,0 80 Масса тела в 18 лет, кг Возраст менархе, лет 13,5 13,0 12,5 75 70 65 60 12,0 55 11,5 50 11,0 1 Группа сравнения 4 6 Ожирение и ИР Метаболический синдром и ИР А. Mean Mean±SE Mean±SD 45 1 Группа сравнения 4 6 Ожирение и ИР Метаболический синдром и ИР Mean Mean±SE Mean±SD Б. Рисунок 31. Средний возраст менархе (А) и масса тела в 18 лет (Б) у женщин с ожирением и метаболическим синдромом с инсулинорезистентностью Сравнительный анализ гормонально-метаболических параметров у женщин репродуктивного возраста показал ряд особенностей, характерных для лиц с ожирением и МС при наличии ИР, по сравнению со здоровыми лицами, таблица 28. - 116 - Таблица 28 Гормонально-метаболические показатели у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом с инсулинорезистентностью Показатель Группа Ожирение МС р сравнения ИР(+) ИР(+) (ИР-) n=119 n=163 n=105 Глюкоза 4,7 5,0 6,0* p1-2=0,003 p1,2-3<0,001 базальная, ммоль/л [4,4; 4,9] [4,7; 5,3] [5,4; 7,8] Глюкоза 4,6 5,7 8,0* p1-2=0,02 стимулированная, p1,2-3<0,001 [3,9; 5,2] [4,7; 6,3] [5,4; 12,3] ммоль/л Общие 0,7 1,8 1,9* p1-2<0,001 триглицериды, p1,2-3<0,001 [0,56; 0,91] [1,2; 2,2] [1,2; 2,2] ммоль/л 1,6 1,1 1,1* p1-2=0,003 ЛПВП, ммоль/л p1,2-3<0,001 [1,28; 1,82] [1,0; 1,2] [2,0; 2,2] Инсулин 8,4 17,1 19,0 p1-2,3<0,001 базальный, [6,60; 9,69] [13,8; 22,6] [15,5; 26,7] мкЕд/мл Инсулин 18,0 39,9 45,2* p1-2<0,001 стимулированный, [11,60; 26,4] [24,4; 3,6] [27,9; 77,3] p1,2-3<0,001 мкЕд/мл Адипонектин, 11,7 7,0 7,0 p1-2,3<0,001 мг/мл [10,1; 16,8] [6,0; 9,0] [5,0; 9,6] 0,6 0,8 2,3 p1-3=0,02 ТNF-α, пг/мл [0,0; 1,84] [0,0; 2,2] [0,0; 13,1] 1,09 11,1* p1,2-3<0,001 IL-6, пг/мл 0,41 [0,0; ,94] 0,0;0,90] [0,20; 2,7] [2,3; 19,5] 3,0 3,9 4,0* p1-2<0,001 Фибриноген, г/л p1,2-3<0,001 [2,58; 3,40] [3,6; 4,5] [3,6; 4,7] p1-3<0,001 Индекс НОМА-β, 166,7 133,3 79,8* % [142,9; 222,2] [111,1; 166,7] [46,5; 105,3] р2-3<0,001 Примечание: * - p1,2-3<0,001 У женщин с ожирением и МС в сочетании с ИР по сравнению со здоровыми, регистрировались более высокие базальные и стимулированные значения глюкозы (5,0 [4,7; 5,3] и 5,7 [4,7; 6,3] ммоль/л; 6,0 [5,4; 7,8] и 8,0 [5,4; 12,3] ммоль/л vs 4,7 [4,4; 4,9] и 4,6 [3,9; 5,2] ммоль/л), а также инсулина, - 117 - (17,1 [13,8; 22,6] и 39,9 [24,4; 3,6] мкЕд/мл; 19,0 [15,5; 26,7] и 45,2 [27,9; 77,3] мкЕд/мл vs 8,4 [6,60; 9,69] и 18,0 [11,60; 26,4] мкЕд/мл), р<0,05. Вместе с тем, базальные и стимулированные уровни глюкозы были выше у женщин с МС и ИР, чем при ожирении с ИР, p<0,001. Максимальное содержание стимулированного инсулина регистрировалось в группе с МС и ИР, чем у лиц с ожирением и ИР, p<0,001. В исследовании установлено, что гиперинсулинемия у женщин репродуктивного возраста с МС и ИР сопровождается прогрессирующим снижением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы до уровня 79,8 [46,5; 105,3] % в 2,1 раза по сравнению со здоровыми (166,7 [142,9; 222,2] %) и в 1,7 раза с группой с ожирением и ИР (133,3 [111,1; 166,7] %), p<0,001. У женщин с МС и ИР выявлены более высокие уровни ТГ (1,9 [1,2; 2,2] ммоль/л) и низкие значения ЛПВП (1,1 [2,0; 2,2] ммоль/л), чем в группе с ожирением и ИР (1,8 [1,2; 2,2]; 1,1 [1,0; 1,2] ммоль/л), а также в группе сравнения (0,7 [0,56; 0,91]; 1,6 [1,28; 1,82] ммоль/л), p<0,001. В исследовании обнаружено, что при ожирении и МС в сочетании с ИР снижено содержание адипонектина до 7,0 [5,0; 9,6] мг/мл по сравнению со здоровыми лицами (11,7 [10,1; 16,8] мг/мл, p<0,001. Кроме этого, у женщин с МС и ИР были выявлены отличия в содержании маркёров, отражающих состояние воспаления, включая ТNF-α (2,3 [0,0; 13,1] пг/мл), IL-6 (11,1 [2,3; 19,5] пг/мл) и фибриноген (4,0 [3,6; 4,7] г/л), содержание которых оказалось выше, чем у здоровых, у которых значения ТNF-α, IL-6 и фибриногена составили 0,6 [0,0; 1,84] пг/мл, 3,0 [2,58; 3,40] пг/мл и 3,0 [2,58; 3,40] г/л соответственно, p=0,02, p<0,001, p<0,001. Причем наиболее высокие значения IL-6 и фибриногена регистрировались у женщин с МС и ИР, чем в группе с ожирением и ИР (1,09 [0,20; 2,7] пг/мл и 3,9 [3,6; 4,5] г/л), р<0,001, p<0,001. Таким образом, получены результаты, свидетельствующие о связи ИР с развитием и прогрессированием провоспалительного состояния у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС. - 118 - Учитывая вышеизложенное, следует заключить, что состояние инсулинорезистентности у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС характеризуется нарушениями углеводного и липидного обменов, развитием гиперинсулинемии и прогрессирующим снижением секреторной функции β-клеток поджелудочной железы, а также с формированием провоспалительного статуса. На следующем этапе были определены клинические и гормональнометаболические особенности у женщин с МС в зависимости от наличия инсулинорезистентности, при этом среднее значение индекса НОМА-IR при наличии ИР составило 5,4 [4,0; 8,6], в группе МС без ИР средний уровень индекса НОМА-IR составил 1,9 [1,5; 2,3] и соответствовал нормальным значениям, таблица 29. Таблица 29 Гормонально-метаболические параметры у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью Показатель Глюкоза базальная, ммоль/л Глюкоза стимулированная, ммоль/л Холестерин, ммоль/л Инсулин базальный, мкЕд/мл Инсулин стимулированный, мкЕд/мл С-пептид стимулированный, нг/мл IL-6, пг/мл Индекс НОМА-IR Индекс НОМА-β, % МС и ИР(-) n=34 МС и ИР(+) n=163 р 5,0 [4,4; 6,0] 6,0 [5,4; 7,8] p<0,001 5,6 [4,6; 7,4] 8,0 [5,4; 12,3] p=0,005 4,7 [4,1; 5,5] 5,3 [4,6; 6,1] 7,9 [6,5; 9,8] 19,0 [15,5; 26,7] р=0,02 p<0,001 p=0,006 30,6 [16,9; 37,8] 45,2 [25,9; 77,3] 5,7 [4,3; 7,6] 7,1 [4,5; 9,3] p<0,001 2,6 [1,0; 9,1] 11,1 [2,3; 19,5] р=0,03 1,9 [1,5; 2,3] 5,4 [4,0; 8,6] p<0,001 133,3[80,3; 222,2] 79,8 [46,5; 105,3] p<0,001 - 119 - Установлено, что при МС и ИР среднее образование у женщин с МС без ИР выявлено 34,6%, чаще, чем при МС с ИР (64,0%), χ2=11,9, р=0,001. При сравнительном анализе гормонально-метаболических параметров в группе с МС в сочетании с ИР выявлены наиболее высокие значения глюкозы как базального (6,0 [5,4; 7,8] ммоль/л), так и стимулированного уровня (8,0 [5,4; 12,3] ммоль/л), чем в группе с МС без ИР (5,0 [4,4; 6,0] и 5,6 [4,6; 7,4] ммоль/л), p<0,001, p=0,005. Кроме того, в группе с МС и ИР обнаружены наиболее высокие уровни как базального (19,0 [15,5; 26,7] мкЕд/мл), так и стимулированного инсулина (45,2 [25,9; 77,3] мкЕд/мл), а также стимулированного С-пептида (7,1 [4,5; 9,3] нг/мл) по сравнению с группой МС без ИР (7,9 [6,5; 9,8] и 30,6 [16,9; 37,8] мкЕд/мл; 5,7 [4,3; 7,6] нг/мл), p<0,001, p=0,006, p<0,001, рисунок 32. 22 Содержание С-пептида стимулированного, нг/мл 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 5 6 Метаболический синдром и ИР(-) Метаболический синдром и ИР(+) Median 25%-75% Min-Max Рисунок 32. Средние значения стимулированного С-пептида у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью. Примечание: p<0,001. Выявлено, что для женщин с МС в сочетании с ИР были характерны более низкие значения индекса НОМА-β (79,8 [46,5; 105,3] %), чем в группе МС без ИР (133,3 [80,3; 222,2] %) – p<0,001, рисунок 33. - 120 450 400 350 Индекс НОМА-В, % 300 250 200 150 100 50 0 -50 5 6 Метаболический синдром и ИР(-) Метаболический синдром и ИР(+) Median 25%-75% Min-Max Рисунок 33. Средние значения индекса НОМА-β у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью. Примечание: p<0,001. Состояние ИР у женщин с МС сопровождалось повышением уровня ХС до 5,3 [4,6; 6,1] ммоль/л по сравнению с лицами, имеющими МС без ИР, у которых уровень ХС составил 4,7 [4,1; 5,5] ммоль/л, р=0,03. Также, при сочетании МС с ИР у женщин репродуктивного возраста установлена наиболее высокая концентрация провоспалительного цитокина – интерлейкина-6 (IL-6), составляющая 11,1 [2,3; 19,5] пг/мл по сравнению с группой с МС без ИР (2,6 [1,0; 9,1] пг/мл), p=0,03. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста при МС наличие ИР характеризуется базальной и стимулированной гиперинсулинемией с прогресированием снижения резервной активности панкреатических βклеток, что сопровождается клиническими проявлениями нарушений углеводного обмена, с базальной и стимулированной гипергликемией, рисунок 34. Происходящие гормонально-метаболические изменения при МС и ИР сопровождаются повышением IL-6 развитием провоспалительного состояния с 6 Индекс НОМА-IR 166.7 % - 121 Индекс НОМА-В 79,8* 5 167.3 133.3 133,3* 4 3 3,7* 2 1 1.8 1.8 5,4* 1.7 0 Группа сравнения Ожирение Ожирение и ИР МС 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 МС и ИР Рисунок 34. Инсулинорезистентность (индекс НОМА-IR) и функциональная активность β-клеток поджелудочной железы (индекс НОМА-β) у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: *- р<0,001. Наличие инсулинорезистентности у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом ассоциировано с развитием гиперинсулинемии и прогрессирующим снижением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, с клинической манифестацией нарушений углеводного обмена, что проявляется гипергликемией натощак, а затем и стимулированной гипергликемией, и также с развитием дислипидемии и провоспалительного состояния. Кроме того, состояние инсулинорезистентности связано с репродуктивной функцией у женщин, начиная с детского/подросткового возраста, что проявляется более ранним возрастом менархе, развитием нарушений менструального цикла по типу олигоменореи, а также патологической чрезмерной гестационной прибавкой массы тела. Выявление в различные периоды жизни факторов риска формирования метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением, является важным для ранней диагностики и профилактики развития метаболического синдрома у женщин и их потомства. - 122 - ГЛАВА 5 ФАКТОРЫ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ 5.1. Традиционные факторы риска формирования метаболического синдрома у женщин с ожирением Для комплексной оценки ассоциаций клинических и гормональнометаболических параметров, способствующих развитию метаболического синдрома, с целью раннего его выявления у женщин репродуктивного возраста, проведено одномоментное ретроспективное исследование 537 женщин репродуктивного возраста от 18 до 45 лет и, проживающих в Тюменском регионе, средний возраст которых составил 33,0 [28,0; 37,0] лет. По мнению ряда авторов в настоящее время к социальным факторам риска, влияющим на массу тела, относится уровень образования, а развитие ожирения тем вероятней, чем ниже образовательный ценз. Кроме того, в исследованиях, проведённых в России, описана наиболее существенная взаимосвязь уровня образовательного статуса с характеристиками массы тела и кардиоваскулярными рисками у женщин по сравнению с мужчинами в возрасте до 60 лет [57, 150]. В исследовании получены данные, что доля лиц с высшим образованием у женщин репродуктивного возраста составила 56,5%, среднее образование имели 43,5% женщин. Ожирение чаще определялось у лиц со средним образованием, чем у лиц, имеющих высшее образование в 76,9% против 53,5% (р<0,001). В группе сравнения чаще регистрировались лица с высшим образованием в 75,4%, чем в группах с ожирением и МС – 52,6% и 39,2% соответственно. Напротив, среднее образование чаще регистрировалось у лиц с ожирением (52,6%) и МС (39,2%) по сравнению со здоровыми лицами (24,6%), р1-2 <0,001, р1-3 <0,001, р2-3 >0,005. - 123 - Выявлено, что наличие высшего образования у женщин репродуктивного возраста снижает риск развития ожирения (OR=0,37 95% CI 0,22-0,61 p<0,001) и МС (OR=0,22 95%CI 0,13-0,35 p<0,001), напротив, среднее образование повышает риск развития ожирения (OR= 2,71 95% CI 1,64-4,45 p<0,001) и МС (OR=4,65 95% CI 2,88-7,51 p<0,001), рисунок 35. Среднее образование Высшее образование OR=2,71 95% CI 1,64-4,45 p<0,001 OR=4,65 95% CI 2,88-7,51p<0,001 100 47.4 80 75.4 % 60.8 60 40 52,6* 20 24.6 39,2* 0 Группа сравнения Ожирение Метаболический синдром Рисунок 35. Характеристика уровня образования у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: *- р<0,001. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста низкий образовательный статус повышает риск развития ожирения (OR=2,71 р<0,001) и МС (OR=4,65, р<0,001). Напротив, высокий образовательный ценз у женщин ассоциируется со снижением риска развития ожирения (OR=0,37, р<0,001) и МС (OR=0,22, p<0,001). Полученные данные, вероятно, объясняются поведенческими факторами, характерными для лиц с низким образовательным статусом. Результаты фремингемского исследования продемонстрировали, что продолжительность жизни у страдающих ожирением курильщиков на 13 лет меньше, чем у некурящих с нормальной массой тела. Сочетание избыточного веса и курения является фактором, усугубляющим метаболические нарушения, и влечёт за собой ещё более существенные последствия для - 124 - здоровья. Систематический обзор и мета-анализ клинических исследований продемонстрировали ассоциацию активного курения с развитием СД2. Имеются данные, свидетельствующие о развитии резистентности тканей к инсулину у хронических курильщиков. Кроме того, курение рассматривается в качестве фактора риска для формирования абдоминального ожирения у мужчин [80, 126, 188, 220, 368]. Наиболее часто в 26,3% табакокурение выявлено у лиц с ожирением и МС (26,0%), чем в группе сравнения (14,6%) – р=0,02, р=0,03, рисунок 36. Табакокурение "-" 14,6% % 26,3%* 26,0%* 73,7% 74,0% 85,4% Группа сравнения Табакокурение "+" Ожирение Метаболический синдром Рисунок 36. Частота табакокурения у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: * - р=0,02, р=0,03. Риск, связанный с курением табака, первично зависит от количества, выкуриваемых за день сигарет. Количество выкуриваемых женщинами сигарет в сутки составило 10,8 [5,0; 15,0] штук, при длительности табакокурения в среднем 8 [2,0; 15,0] лет. Ожирение в группе курящих лиц было выявлено чаще в 76,8% (n=63), чем среди 61,4% некурящих (n=175) – OR=2,08 95% CI 1,18-3,67 p=0,01. Напротив, нормальная масса тела чаще регистрировалась у некурящих (38,6%), чем у курящих женщин (23,2%) – OR=0,48 95% CI 0,27-0,84 p=0,01. Частота метаболического синдрома у курящих определена в 37,8% (n=31), у некурящих – в 29,8% (n=85), хотя не отличалась между группами, p=0,24. - 125 - Выявлены клинические различия в зависимости от табакокурения. Так, курящие имели более высокие показатели массы тела (88,5 кг [75,0; 102,0]), окружности талии (98,0 см [92,0; 106,0]), окружности бедер (113 см [106,0; 126,0]), а также ИМТ (34,2 кг/м2 [25,8; 39,0]) в сравнении с некурящими (82,0 кг [61,0; 95,0], 91,0 см [72,0; 100,0], 110 см [97,0; 120,0] и 30,1 кг/м2 [22,5; 32,3] соответственно), р<0,001. Обнаружено, что курящие женщины чаще имеют абдоминальное ожирение (76,8%), чем некурящие (63,9%) – OR=1,88 95% CI 1,06-3,31 p=0,03. В ходе сравнительного анализа показателей резистентности тканей к инсулину у женщин при табакокурении обнаружен более высокий показатель индекса НОМА-IR, составляющий 3,37 [2,16; 4,34], в сравнении с некурящими, у которых индекс НОМА-IR составил 2,73 [1,84; 4,05], p=0,02, рисунок 37. НОМА-IR 4.0 3.5 142,9%* HOMA-B 117.7% 140.0% 3.0 120.0% 2.5 2.0 160.0% 100.0% 3,37 2,73* 80.0% 1.5 60.0% 1.0 40.0% 0.5 20.0% 0.0 0.0% Табакокурение «+» Табакокурение «-» Рисунок 37. Инсулинорезистентность и функциональная активность β-клеток поджелудочной железы у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от табакокурения. Примечание:* р=0,02, р<0,001. При табакокурении у женщин установлена более высокая частота индекса НОМА-IR≥2,77 (69,5%), в сравнении с некурящими, у которых ИР определена в 53,3% (OR=2,0 95% CI 1,18-3,37 p=0,01). Кроме того, курение - 126 - табака ассоциировано с изменением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, так как значение индекса НОМА-β было достоверно ниже в группе при табакокурении (117,7% [95,3; 145,9]), чем у некурящих лиц, у которых индекс НОМА-β составил 142,9% [107,5; 190,5], p<0,001. В ходе исследования выявлены отличия между группами в метаболических и гормональных показателях, отражающих состояние углеводного обмена. Так, у курящих женщин определена более высокая концентрация гликемии натощак 5,27 ммоль/л [4,93; 5,64] в сравнении с некурящими – 4,99 ммоль/л [4,55; 5,36], р<0,001. Анализ нарушений репродуктивной функции показал, что у курящих женщин при ожирении и МС бесплодие регистрировалось чаще в 28,6% в сравнении с некурящими, у которых частота бесплодия составила 14,9% – OR=2,28 95% CI 1,15-4,23 p=0,03. Таким образом, для курящих женщин характерны более высокие антропометрические показатели и значения концентрации глюкозы в крови, а также снижение функциональной активности β-клеток поджелудочной железы. Получены данные, свидетельствующие, что табакокурение у женщин репродуктивного возраста ассоциировано с повышенным риском развития ожирения (OR=2,1, р=0,01), абдоминального распределения жировой ткани (OR=1,8, р=0,03), инсулинорезистентности (OR=2,0, р=0,01) и бесплодия (OR=2,28, р=0,03), напротив, некурящие женщины имеют сниженный риск формирования ИМТ≥30 кг/м2 (OR=0,48, p=0,01). Представленные результаты свидетельствуют, что табакокурение у женщин репродуктивного возраста при ожирении является фактором, который повышает риск прогрессирования избыточной массы тела с формированием абдоминального ожирения, усугубляет метаболические нарушения, способствуя увеличению резистентности к инсулину и снижению функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, а также негативно влияет на репродуктивную функцию, повышая риск развития бесплодия. Полученные данные обосновывают необходимость мотивировать - 127 - женщин на отказ от табакокурения при проведении программ профилактики, а также при лечении ожирения, бесплодия и нарушений углеводного обмена. Внимание исследователей в настоящее время обращено к изучению влияния патологической массы тела при рождении на латентное развитие метаболических нарушений и хронических неинфекционных заболеваний с их клинической манифестацией в последующие годы жизни в различных возрастных и гендерных группах [343]. Результаты, полученные в ходе различных исследований, неоднозначны. В частности, в некоторых из них продемонстрировано, что масса тела при рождении влияет на развитие ССЗ, но не представляет риска для развития СД2 среди населения в целом [305]. Отдалённые последствия отклонений массы тела при рождении на здоровье женщин репродуктивного возраста и их потомства в настоящее время не определены. Результаты сравнительного анализа частоты патологической массы тела при рождении у женщин репродуктивного возраста представлены в таблице 30. Таблица 30 Характеристика массы тела при рождении у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Показатель Масса тела при рождении Группа сравнения n=121 Ожирение n=132 МС n=188 3313,4±449,8 3337, 2±598,6 3370,1±591,3 р р>0,05 Микросомия при рождении 12,4% 19,7% 14,9% р>0,05 Макросомия при рождении 5,0% 11,4% 13,9% p1-3=0,02 Средние значения массы тела при рождении у женщин не отличались между группами. При этом, наиболее высокая частота макросомии при - 128 - рождении в 11,4% и в 13,9% была выявлена у женщин, имеющих в репродуктивном возрасте ожирение и метаболический синдром в сравнении со здоровыми лицами, которые родились с макросомией в 5,0% случаев (p13=0,02). У женщин, рождённых с макросомией, установлена ассоциация их массы тела при рождении с гормонально-метаболическими изменениями, в частности, с гипергликемией натощак (r=0,39, р<0,001), снижением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы (r=-0,29, р<0,001) и развитием репродуктивных нарушений, включая бесплодие (r=0,36, р<0,001). Получены данные, что макросомия при рождении у женщин в репродуктивном возрасте ассоциируется с риском развития МС (OR=3,1 95% CI 1,23-7,70 p<0,001) и СД2 (OR=2,3 95%, CI 1,16-4,39 p<0,001). У женщин, рождённых с микросомией, обнаружены ассоциации массы тела при рождении с базальным и стимулированным уровнем ИРИ (r=0,43, р<0,001 и r=0,46, р<0,001), а также с индексом НОМА-IR (r=0,38, р<0,001). В ходе работы у женщин с микросомией не выявлено ассоциаций массы тела при рождении с антропометрическими параметрами, отражающими содержание жировой ткани в зрелом организме. Однако, была обнаружена взаимосвязь с конечным значением роста (r=-0,30, p=0,04). Получены данные, что макросомия при рождении у девочек имеет отдалённые последствия в репродуктивном возрасте и ассоциируется с повышенным риском развития нарушений углеводного обмена, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и бесплодия; микросомия при рождении связана с развитием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. У женщин с МС получены данные о положительной взаимосвязи материнской массы тела при рождении с массой тела при рождении потомства (r=0,64, p<0,001), рисунок 38. - 129 - Масса тела ребёнка при рождении, гр. 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 5500 Масса тела при рождении у матери, гр. Рисунок 38. Взаимосвязь массы тела при рождении матери и новорождённого в группе женщин с метаболическим синдромом. Примечание: r=0,64, p<0,001. Выявленные закономерности свидетельствуют о том, что увеличение массы тела при рождении у лиц женского пола, возможно, обусловлено генетическими и средовыми факторами и наследуется последующими поколениями. Полученные закономерности не обнаружены в группах сравнения и у лиц с ожирением. Таким образом, у женщин, которые родились с макросомией существует взаимосвязь с рождением крупного плода и с более высокими рисками раннего развития МС и СД2. С точки зрения причин летальных исходов, согласно данным ВОЗ, избыточная масса тела с детского/подросткового возраста относится к одному из десяти важнейших факторов риска ССЗ, ведущих к инвалидности и преждевременной смертности лиц трудоспособного возраста [221]. Данные литературного обзора свидетельствуют, что ИМТ в детском/подростковом возрасте в последующем, вероятно, связан с развитием артериальной гипертонии и СД2 у взрослых в среднем возрасте. Кроме того, обращает внимание тот факт, что у детей с ожирением значительно раньше и быстрее происходит клиническая манифестация осложнений [79, 275]. - 130 - Проведен сравнительный анализ частоты избыточной массы тела с детского/подросткового возраста у женщин, в ходе которого выявлена наиболее высокая частота избыточной массы тела с детства в группе лиц с ожирением (62,4%) и МС (56,4%), чем в группе сравнения (2,8%) – р1-2 <0,001, p1-3<0,001, р2-3 >0,05, рисунок 39. OR=44,6 95% CI 11,87-136,41 p<0,001 OR=55,3 95% CI 16,48-185,6 p<0,001 70 60 50 62,4* 56,4* 40 % 30 20 2.8 10 0 Группа сравнения Ожирение Метаболический синдром Рисунок 39. Частота избыточной массы тела с детского/подросткового возраста у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: * - р<0,001. Избыток массы тела с детского/подросткового возраста у женщин значительно повышает риск формирования ожирения (OR=55,3 95%CI 16,48185,60, p<0,001) и метаболического синдрома (OR=44,6 95% CI 11,87-136,41 p<0,001) в репродуктивном периоде. Выявлена взаимосвязь между избытком массы тела с детского/подросткового возраста и репродуктивными нарушениями у женщин, включая нарушения менструального цикла (r=0,27, p<0,001), НМЦ по типу олигоменореи (r=0,25, p<0,001), формирование СПКЯ (r=0,25, p<0,001), а также патологическую прибавку массы тела в гестационном периоде (r=0,38, p<0,001). - 131 - Детское ожирение ассоциировано с у женщин в антропометрическими последующие параметрами, годы жизни отражающими содержание жировой ткани в организме: с массой тела (r=0,50, p<0,001), ОТ (r=0,47, p<0,001), ОБ (r=0,49, p<0,001), ИМТ (r=0,52, p<0,001), ОТ/ОБ (r=0,38, p<0,001). В исследовании установлено, что избыточная масса тела и ожирение с детского/подросткового возраста у женщин впоследствии связана с гормонально-метаболическими параметрами МС: с концентрацией мочевой кислоты (r=0,31, p<0,001), содержанием общих триглицеридов (r=0,25, p<0,001) и ЛПВП (r=-0,24, p<0,001), со значениями базального инсулина (r=0,29, p<0,001), фибриногена (r=0,28, p<0,001), с индексами НОМА-IR (r=0,29, p<0,001) и ISI (r=-0,29, p<0,001), а также с уровнями адипонектина (r=-0,32, p<0,001) и лептина (r=0,42, p<0,001), рисунок 40А и 40Б. 26 140 24 120 20 Содержание лептина, нг/мл Содержание адипонектина, мг/мл 22 18 16 14 12 10 8 6 100 80 60 40 20 4 2 0 0 -2 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 -20 0,8 2,0 Избыточная м асса тела и ожирение с детского/подросткового возраста А. 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 Избыточная м асса тела и ожирение с детского/подросткового возраста Б. Рисунок 40. Взаимосвязь избытка массы тела с детского/подросткового возраста с содержанием адипонектина (А) и лептина (Б) у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: r=-0,32, p<0,001; r=0,42, p<0,001. Таким образом, у женщин выявлены последствия избыточной массы тела с детского/подросткового возраста у девочек в последующие годы жизни. В репродуктивном периоде детское ожирение способствует прогрессированию избыточной массы тела и метаболических изменений, - 132 - включающих нарушения провоспалительное секреции состояние, адипокинов, гиперинсулинемию, дислипидемию, повышение инсулинорезистентности и снижение чувствительности тканей к действию инсулина, что в конечном итоге приводит к клинической манифестации метаболического синдрома и репродуктивных нарушений. Резюмируя вышеизложенные данные о факторах, влияющих на формирование МС у женщин в репродуктивном возрасте, следует выделить избыточную массу тела с детского и/или подросткового возраста, макро- и микросомию при рождении, низкий уровень образования и табакокурение. 5.2. Дополнительные факторы риска формирования метаболического синдрома у женщин с ожирением На состояние здоровья женщины и её потомства, включая развитие ожирения и МС, кроме традиционных факторов риска, могут отдаленно влиять дополнительные факторы, которые ассоциированы с репродуктивной функцией. Для изучения дополнительных факторов риска МС и их отдаленных последствий для здоровья матери и потомства проведен анализ особенностей репродуктивной функции у женщин. Менархе или первая менструация в жизни женщины является маркёром наступления половой зрелости, а возраст наступления менархе является результатом ответа яичников на гормонально-метаболические изменения в организме. Средний возраст менархе у 718 девочек-подростков Тюменского региона составил 12,6±1,1 лет. Частота раннего менархе (≤11 лет) определена в 13,4% случаев. Выявлено, что при избыточной массе тела и ожирении менархе наступило раньше в 12,2±1,0 лет, чем у подростков с нормальной массой тела, у которых средний возраст менархе составил 12,6±1,1 лет (р=0,008), рисунок 41. - 133 - В исследовании 537 женщин репродуктивного возраста выявлено, что для лиц с МС характерен более ранний возраст наступления менархе в 12,8±1,30 лет, чем в группе сравнения (13,4±1,29 лет) и у лиц с ожирением (13,0±1,38 лет) p1-3<0,001, рисунок 42. 14,2 13,8 14,0 13,6 12,6±1,1 13,4 12,2±1,0* 13,2 13,0 12,8 12,6 12,4 12,2 12,0 11,8 11,6 11,4 11,2 11,0 Средний возраст наступления менархе, лет Средний возраст наступления менархе, лет 14,0 13,6 13,4±1,29 13,4 13,0±1,38 13,2 12,8±1,30* 13,0 12,8 12,6 12,4 1 Нормальная масса тела 13,8 Избыточная масса тела и ожирение 12,2 1 Группа сравнения Рисунок 41. Средний возраст наступления менархе у девочекподростков с избыточной массой тела и ожирением. Примечание: * р=0,008. Ожирение Метаболический синдром Рисунок 42. Средний возраст наступления менархе у женщин с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: * - р=0,004. У женщин в репродуктивном периоде обнаружена ассоциация между возрастом наступления менархе с уровнем лептина: отрицательная (r=-0,33, p=0,004) у женщин с нормальной массой тела и положительная в группе с МС (r=0,27, p=0,02). Полученные результаты позволяют предположить, что эффекты содержания лептина, который в пубертатном периоде оказывает влияние на инициацию полового созревания, продолжает проявлять себя у женщин в последующие годы в репродуктивном возрасте и связан с содержанием жировой ткани в организме. В последние годы в научной литературе обсуждаются вопросы ассоциации возраста наступления менархе с формированием ССЗ у женщин. Так, было продемонстрировано, что как раннее, так и позднее наступление - 134 - менархе ассоциировано с риском развития ССЗ у женщин в пери- и постменопаузальном возрасте [148, 258, 182, 213]. У женщин репродуктивного возраста частота раннего наступления менархе (ранее 11 лет) составила 11,8%, своевременное наступление менархе (от 11 до 15 лет) выявлено в 77,2% случаев, позднее наступление менархе (≥15 лет) определено в 11,1% случаев, рисунок 43. ≥15,0 100% 13.9 10.4 9.5 11,0-15,0 ≤11,0 90% 80% 70% 60% 50% 80.7 76.3 75.0 40% 30% 20% 10% 5.4 13.3 15.5 0% Группа сравнения Ожирение Метаболический синдром Рисунок 43. Частота раннего и позднего возраста наступления менархе у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание:* - р1-2=0,04, р1-3=0,01 У женщин с ожирением и МС выявлена более высокая частота раннего наступления менархе в 13,3% и 15,5% соответственно, чем в группе сравнения (5,4%), р1-2=0,04, р1-3=0,01. Установлено, что у женщин в репродуктивном возрасте ранний возраст менархе повышает риск развития ожирения (OR=2,69, CI 1,12-6,49) и МС (OR=3,23 95%CI 1,34-7,81). В исследовании не обнаружено ассоциаций позднего наступления менархе с развитием ожирения и МС у женщин в репродуктивном периоде. В группе с ранним менархе выявлена положительная ассоциация возраста его наступления со стимулированной гликемией (r=0,33, p=0,03) и - 135 - уровнем С-пептида (r=0,55, p=0,02), а также с содержанием TNF-ά (r=0,53, p=0,03). Таким образом, ранний возраст менархе впоследствии у женщин повышает риск развития ожирения и метаболического синдрома соответственно в 2,7 и в 3,2 раза, и ассоциирован с гиперлептинемией, нарушениями углеводного обмена и провоспалительным состоянием. В исследовании Schmitt N. M. с соавторами (2007) было продемонстрировано, что период беременности может являться моментом запуска метаболического синдрома вследствие развития ИР [334]. Согласно результатам как продольных, так и перекрестных исследований, количество беременностей и родов в анамнезе у женщин ассоциировано с увеличением окружности талии и уменьшением окружности бедер [346]. Выявлено, что наступление беременности у женщин репродуктивного возраста повышает риск развития ожирения (OR=2,57 95% CI 1,56-4,25 р<0,001) и МС (OR=3,04 95% CI 1,77-5,23 р<0,001), а количество беременностей у женщин ассоциировано с базальным уровнем гликемии (r=0,32, p<0,001). Гестационная прибавка масса тела у женщин, в частности, патологическая чрезмерная прибавка веса, может свидетельствовать о латентном формировании МС [61, 334]. При сравнительном анализе в исследовании не выявлено отличий между гестационной прибавкой массы тела у лиц из группы сравнения и женщинами с ожирением и МС, таблица 31. Таблица 31 Гестационная прибавка массы тела у женщин с ожирением и метаболическим синдромом Показатель Группа Ожирение МС р сравнения n=61 n=78 n=46 Прибавка массы 12,1 14,5 14,9 р>0,05 тела, в гр. [10,0; 13,0] [10,0; 22,0] [10,0; 20,0] - 136 - Наибольшая частота чрезмерной патологической прибавки массы тела в период гестации определена у женщин с ожирением (58,1%) и МС (61,4%), чем в группе сравнения (15,6%), р<0,001. В исследовании установлено, что чрезмерная патологическая прибавка массы тела в гестационный период у женщин в последующие годы жизни повышает риск развития ожирения (OR 7,52 95% CI 2,90-19,45 р<0,001) и МС (OR=8,64 95% CI 3,29-22,7 р<0,001), рисунок 44. 70 OR 7,52 95% CI 2,90-19,45 OR 8,64 95%CI 3,29-22,7 60 50 58,1* 40 61,4* % 30 20 10 15.6 0 Группа сравнения Ожирение Метаболический синдром Рисунок 44. Частота патологической прибавки массы тела в гестационный период у женщин с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: *р<0,001. У женщин с МС чрезмерная патологическая прибавка массы тела во время гестации оказалась ассоциированной с массой тела ребёнка при рождении (r=0,35, p<0,009) и макросомией у новорождённого (r=0,36, p<0,006). Развитие чрезмерного гестационного увеличения массы тела у женщин в последующие годы ассоциировано с развитием компонентов МС: антропометрическими показателями, включая массу тела (r=0,36, p<0,001), ИМТ (r=0,38, p<0,001), ОТ (r=0,38, p<0,001), индекс ОТ/ОБ (r=0,29, p<0,001), а также с параметрами артериального давления – САД (r=0,56, p<0,001) и ДАД (r=0,33, p=0,03). Кроме того, выявлено, что у женщин в отдаленном - 137 - периоде чрезмерная гестационная прибавка массы тела связана с гормонально-метаболическими показателями: с содержанием ЛПВП (r=-0,26, p<0,001), базальным уровнем инсулина (r=0,27, p<0,001), адипонектина (r=0,29, p=0,005) и лептина (r=0,28, p=0,007), а также с индексами НОМА-IR (r=0,27, p=0,002) и ISI (r=-0,27, p=0,001), рисунок 45А и 45Б. 2,2 Патологическая гестационая прибавка массы тела, кг Патологическая гестационная прибавка массы тела, кг 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 -20 0 20 40 60 80 100 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 120 Содержание лептина, нг/м л 0,8 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Содержание адипонектина, м г/м л А. Б. Рисунок 45. Взаимосвязь патологической чрезмерной гестационной прибавки массы тела с содержанием лептина (А) и адипонектина (Б). Примечание: r=0,28, p=0,007; r=-0,29, p=0,005. Таким образом, патологическая чрезмерная прибавка массы тела в гестационном периоде у женщин в последующие годы жизни повышает риск развития ожирения (OR=7,52, p<0,001) и способствует формированию различных компонентов МС (OR=8,64, p<0,001). На основании полученных данных следует заключить, что патологическая чрезмерная гестационная прибавка массы тела является дополнительным фактором риска развития ожирения и компонентов МС у женщин в последующие годы жизни. Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что формированию метаболического синдрома у женщин в репродуктивном возрасте способствуют макросомия при рождении, избыточная масса тела с детского/подросткового возраста, низкий уровень образования и табакокурение, а также дополнительные факторы, ассоциированные у - 138 - женщин с особенностями репродуктивной функции, включая ранний возраст менархе и патологическую чрезмерную прибавку массы тела в гестационном периоде. Несмотря на высокий рост распространенности ожирения и метаболического синдрома, до сих пор остаются нерешёнными вопросы молекулярно-генетических основ формирования различных компонентов и клинических вариантов течения МС. Следующим этапом исследования явилось изучение клинико-метаболических и молекулярно-генетических ассоциаций у женщин репродуктивного метаболическим синдромом. возраста с ожирением и - 139 - ГЛАВА 6 АНАЛИЗ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЧАСТОТ АЛЛЕЛЕЙ И ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЁРОВ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ИНСУЛИНОПЕНИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КОМПОНЕНТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН РУССКОЙ ПОПУЛЯЦИИ С ОЖИРЕНИЕМ 6.1. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 Ген SLC30A8 кодирует трансмембранный белок-транспортер ионов цинка типа 8 (ZnT-8) [331]. Транспортер цинка (ZnT8) является специфичным для β-клеток поджелудочной железы. Считается, что инсулин содержится в везикулах совместно с ионами цинка, которые размещены на мембранах секреторных гранул и высвобождаются одновременно под воздействием гипергликемии. Внутри везикул ионы цинка в совокупности с инсулином образуют комплекс, в результате чего инсулин приобретает гексамерную структуру [189]. Исходя из вышеизложенного следует заключить, что каналы транспорта ионов цинка играют важную роль в регуляции процессов созревания, хранения и секреции инсулина панкреатическими β-клетками. Результаты исследований о взаимосвязи развития СД2 в различных популяциях с полиморфным маркёром rs13266634 гена SLC30A8 неоднозначны. Так, исследование EUGENE2, проведенное среди больных СД2 в Европе продемонстрировало, что гомозиготное носительcтво аллеля С у европейцев белой расы ассоциировано с риском развития СД2 [172]. В исследовании на русской популяции установлено, что носительство аллеля С и генотипа С/С полиморфного маркёра rs13266634 ассоцировано с повышенным риском развития СД2 [111]. Напротив, у индейцев Пима, данный полиморфный маркёр не был связан с риском развития СД2, индексом массы тела, с базальными и стимулированными значениями - 140 - глюкозы и инсулина, а также с чувствительностью периферических тканей к действию инсулина [326]. С целью изучения возможных ассоциаций полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 с проявлениями МС в исследовании произведен анализ взаимосвязи его аллелей и генотипов с клиническими и гормональнометаболическими показателями при ожирении и МС у женщин русской популяции репродуктивного возраста. Изучено распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 у женщин в зависимости от наличия или отсутствия повышенного значения ЛПНП≥2,5 ммоль/л, таблица 32 Таблица 32 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом (мультипликативная и общая модель наследования, тест хи-квадрат, df = 1) Частота аллелей и генотипов Аллели и генотипы C T CC CT TT ЛПНП≥2,5 ммоль/л ЛПНП<2,5 ммоль/л n=131 n=39 192/0,733 70/0,267 64/0,489 64/0,489 3/0,023 52/0,667 26/0,333 17/0,436 18/0,462 4/0,103 OR χ 2 p 1,30 0,25 4,85 0,09 Значение 1,37 0,73 1,24 1,11 0,21 CI 95% 0,80-2,36 0,42-1,26 0,60-2,54 0,54-2,28 0,04-0,96 В результате как в мультипликативной, так и в общей моделях наследования, статистически значимых различий не обнаружено, хотя тенденции в различной частоте распределения аллелей и генотипов между группами сохранялись в сторону повышения частоты аллеля С и генотипов С/С и С/Т у лиц с уровнем ЛПНП≥2,5 ммоль/л (73,3% и 48,9% - 141 - соответственно) в сравнении с имеющими содержание ЛПНП<2,5 ммоль/л (66,7%, 43,6% и 46,2% соответственно), χ2=1,30, р=0,25; χ2=4,85, р=0,09. В дальнейшем установлено, что в доминантной модели наследования при объединении генотипов С/С+С/Т против генотипа Т/Т, частота генотипов С/С+С/Т полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 у женщин при уровне ЛПНП≥2,5 ммоль/л составила 97,7% и была выше, чем у носительниц генотипа Т/Т (89,7%), χ2=4,85, р=0,03, таблица 33. Таблица 33 Распределение частот генотипов полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом (доминантная модель наследования, тест хи-квадрат, df = 1) Частота генотипов Генотипы Генотип СС +С/Т Генотип Т/Т ЛПНП≥2,5 ЛПНП<2,5 ммоль/л ммоль/л n=131 n=39 0,977 χ2 0,897 4,83 0,023 0,103 OR p OR CI 95% 4,88 1,04-22,81 0,21 0,04-0,96 0,03 На основании полученных данных можно заключить, что носительство генотипов С/С+С/Т полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС в 4,9 раза повышает риск содержания ЛПНП≥2,5 ммоль/л (OR=4,88 95% CI 1,04-22,81 р=0,03). При этом, напротив, носительство генотипа T/T данного полиморфного маркёра снижает риск содержания ЛПНП≥2,5 ммоль/л (OR=0,21 95% CI 0,040,96), χ2=4,83, р=0,03, рисунок 46. - 142 - Частота генотипов, % OR=0,21 95% CI 0,04-0,96 97,7% 89,7% 100 80 OR=4,88 95% CI 1,04-22,81 60 40 2,3% 20 10,3% 0 Генотипы С/С+С/Т Генотип Т/Т ЛПНП≥2,5 ммоль/л ЛПНП<2,5 ммоль/л Рисунок 46. Распределение генотипов полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от уровня липопротеидов низкой плотности. Примечание: доминантная модель наследования, χ2=4,83, р=0,03. В ходе сравнительного анализа распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 в зависимости от наличия других компонентов МС статистически достоверных различий в ходе исследования не выявлено. Однако, были обнаружены метаболические особенности, характерные для носительниц генотипов С/С+С/Т полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8, характеризующиеся изменениями липидного обмена и повышением риска развития дислипидемии с уровнем ЛПНП≥2,5 ммоль/л (OR=4,88, р=0,03). Напротив, при наличии генотипа Т/Т данного полиморфного маркёра риск содержания ЛПНП≥2,5 ммоль/л снижен (OR=0,21, р=0,03). На основании вышеизложенного следует заключить, что полиморфный маркёр rs13266634 гена SLC30A8 ассоциирован с развитием дислипидемии и, вероятно, что носительство генотипов С/С+С/Т данного полиморфного маркёра связано с развитием атеросклероза у женщин репродуктивного возраста. Учитывая тот факт, что в исследовании в популяции женщин - 143 - репродуктивного возраста не выявлено взаимосвязей аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 с показателями углеводного обмена и инсулинорезистентности. Вероятно, что изменения липидного обмена у носительниц генотипов С/С и С/Т данного маркёра обусловлены иными механизмами, независимыми от содержания глюкозы, инсулина и состояния инсулинорезистентности. 6.2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 Ген KCNJ11 расположен на хромосоме 11р15.1 и кодирует белок Kir 6.2 – субъединицу J11, который с рецептором к сульфонилмочевине формирует АТФ-зависимый канал для транспорта ионов калия, играющего важнейшую роль в обеспечении секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и, следовательно, может быть вовлечен в патогенез МС [207]. Ассоциация гена KCNJ11 в качестве «гена-кандидата» СД2 представлена в научной литературе как одно из первых молекулярногенетических исследований патогенетических аспектов СД2 [222]. Метаанализ исследований показывает, что полиморфный маркёр rs5219 гена KCNJ11 связан с повышенным риском СД2, но в различных этнических популяциях эти ассоциации могут отличаться. Достоверно значимые результаты были получены среди европейцев и населения Восточной Азии, в тоже время никаких существенных ассоциаций не было найдено среди населения Южной Азии [223]. Измерение концентрации инсулина плазмы крови натощак считается наиболее простым способом оценки ИР удобным для использования в клинической практике и у лиц с эугликемией, как правило свидетельствует о наличии ИР, предшествуя развитие СД2 [119]. Произведен анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста в зависимости от - 144 - гиперинсулинемии натощак при содержании инсулина в плазме крови натощак ≥15,3 мкМЕ/мл, таблица 34. Таблица 34 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от уровня базальной гиперинсулинемии ≥15,3 мкЕд/мл (мультипликативная и общая модели наследования, тест хи-квадрат, df = 1) Частота аллелей и генотипов Аллели и генотипы Glu Lys Glu/Glu Glu/Lys Lys/Lys Как Гиперинсулинемия базальная (+) Гиперинсулинемия базальная (-) n=84 n=82 Значение CI 95% 87/0,518 101/0,616 0,67 0,43-1,04 OR χ 2 3,24 p 0,07 81/0,482 63/0,384 1,49 0,96-2,31 24/0,286 26/0,317 0,86 0,44-1,67 39/0,464 49/0,598 0,58 0,32-1,08 21/0,250 7/0,085 3,57 1,43-8,95 следует мультипликативной из данных, модели 8,19 0,02 представленных наследования у в лиц таблице с 34, в базальной гиперинсулинемией носительство аллелей Glu и Lys обнаружено в 51,8% и в 48,2% в сравнении с лицами, имеющими базальный уровень инсулина менее 15,3 мкЕд/мл – 61,6% и 38,4% соответственно, хотя полученные результаты, статистически незначимы (χ2=3,24. p=0,07). Однако, в общей модели наследования генотипы Glu/Glu и Glu/Lys реже регистрировались у лиц с базальной гиперинсулинемией в 28,6% и в 46,4% соответственно, чем у имеющих нормальную концентрацию базального инсулина (31,7% и 59,8%). Напротив, генотип Lys/Lys регистрировался чаще, а именно у каждой - 145 - четвертой женщины с базальной гиперинсулинемией (25,0%), чем у лиц с уровнем инсулина менее 15,3 мкЕд/мл (8,5%) – χ2=8,19, p=0,02. Таким образом, следует заключить, что женщины репродуктивного возраста с ожирением и МС, имеющие генотип Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 имеют повышенный риск развития базальной гиперинсулинемии (OR=3,57 95% СI 1,43-8,95 p=0,02). Представленные на рисунке 47 результаты рецессивной модели наследования, полученной при объединении генотипов Glu/Glu+Glu/Lys против генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 подтверждают, что носители генотипов Glu/Glu+Glu/Lys, напротив, имеют пониженный риск развития базальной гиперинсулинемии (OR=0,28 95% СI 0,11-0,70 р=0,005). OR=0,28 95% CI 0,11-0,70 100 Частота генотипов, % 90 80 70 60 50 OR=3,57 95% CI 1,43-8,95 40 91,5% 75,0% 30 20 10 25,0% 8,5% 0 Генотип Lys/Lys Базальная гиперинсулинемия (+) Генотипы Glu/Glu+Glu/Lys Базальная гиперинсулинемия (-) Рисунок 47. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от значения базальной гиперинсулинемии. Примечание: рецессивная модель наследования, \χ2=8,02, р=0,005. - 146 - Снижение концентрации адипонектина имеет положительную ассоциацию с чувствительностью периферических тканей к действию инсулина [214]. В исследовании проведен cравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11, результаты которого представлены в таблице 35, у женщин репродуктивного возраста при гипоадипонектинемии (содержание адипонектина менее 6 мг/мл) в сравнении с лицами, у которых уровень адипонектина составил ≥ 6 мг/мл. Таблица 35 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от гипоадипонектинемии (мультипликативная и общая модель наследования, тест хи-квадрат, df = 1) Частота аллелей и генотипов Аллели и генотипы Glu Lys Glu/Glu Glu/Lys Lys/Lys Гипоадипонектинемия (+) Гипоадипонектинемия (-) n=47 n=109 48/0,511 46/0,489 14/0,298 20/0,425 13/0,277 131/0,601 87/0,399 34/0,312 63/0,578 12/0,110 OR χ 2 p 2,19 0,14 7,14 0,03 Значение 0,69 1,44 0,94 0,54 3,09 CI 95% 0,43-1,13 0,89-2,35 0,44-1,97 0,27-1,08 1,29-7,43 В результате в мультипликативной модели наследования статистически значимых различий в распределении аллелей Glu и Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 между группами не выявлено: у лиц с гипоадипонектинемией частота аллелей Glu и Lys составила 51,1% и 48,9%, а при значении адипонектина ≥ 6 мг/мл – 60,1% и 39,9% соответственно (χ2=2,19, p=0,14). - 147 - Общая модель наследования продемонстрировала, что гомозиготное носительство генотипа Lys/Lys данного полиморфного маркёра чаще определялось при гипоадипонектинемии (27,6%), чем у лиц с нормальной концентрацией адипонектина (11,0%), χ2=7,14, p=0,03. В ходе исследования получена рецессивная модель наследования в результате объединения генотипов Glu/Glu+ Glu/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 против генотипа Lys/Lys. Из данных, представленных на рисунке 48, следует, что носители генотиопов Glu/Glu+ Glu/Lys имели пониженный (OR=0,32 95% CI 0,13-0,78), а носители генотипа Lys/Lys, напротив, имели в 3,09 раза повышенный риск гипоадипонектинемии (OR=3,09 95%CI 1,29-7,43), χ2=6,77, p=0,009. OR=0,32 95% CI 0,13-0,78 90 Частота генотипов, % 80 70 60 OR=3,09 95% CI 1,29-7,43 89,0% 50 72,3% 40 30 20 10 27,7% 11,0% 0 Генотип Lys/Lys Гипоадипонектинемия (+) Генотипы Glu/Glu+Glu/Lys Гипоадипонектинемия (-) Рисунок 48. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от гипоадиопонектинемии. Примечание: рецессивная модель наследования, χ2=6,77, р=0,009. При сравнительном анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста при ожирении и МС в зависимости от наличия других компонентов - 148 - МС, в частности, гиперурикемии при содержании мочевой кислоты более 350 ммоль/л, как в мультипликативной, так и в общей модели наследования статистически достоверных отличий не было обнаружено, таблица 36. Таблица 36 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом при гиперурикемии (мультипликативная и общая модель наследования, тест хи-квадрат, df = 1) Частота аллелей и генотипов Аллели и генотипы Glu OR Гиперурикемия (+) Гиперурикемия (-) n=50 n=109 Значение CI 95% 50/0,500 129/0,592 0,69 0,43-1,11 χ2 2,35 Lys Glu/Glu Glu/Lys Lys/Lys p 0,13 50/0,500 89/0,408 1,45 0,90-2,33 13/0,260 34/0,312 0,78 0,37-1,64 24/0,480 61/0,560 0,73 0,37-1,42 13/0,260 14/0,128 2,38 1,02-5,55 4,21 0,12 Так, установлено, что частота носительства аллелей Glu и Lys при гиперурикемии соответствовала 50,0%, при отсутствии гиперурикемии частота распределения данных аллелей исследуемого полиморфного маркёра составила 59,2% и 40,8% соответственно, χ2=2,35, р=0,13. В то время, как общая модель наследования продемонстрировала, что гомозиготное носительство генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 наиболее характерно для лиц с гиперурикемией (26% vs 12,8%). - 149 - Напротив, нормальный уровень мочевой кислоты чаще выявлен у лиц с генотипами Glu/Glu (31,2% vs 26,0%) и Glu/Lys данного полиморфного маркёра (56,0% vs 48,0%), χ2=4,21, р=0,12. В ходе анализа в рецессивной модели наследования, выявлено, что носители генотипов имеют Glu/Glu+Glu/Lys пониженный риск гиперурикемии (OR=0,42 95% CI 0,18-0,98 р=0,04), в то время, как при носительстве генотипа Lys/Lys у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС риск гиперурикемии повышается в 2,38 раза (OR=2,38 95% CI 1,29-7,43 р=0,04), рисунок 49. 0,42 95% CI 0,18-0,98 р=0,04 OR=2,38 95% CI 1,29-7,43 р=0,04 12,8% 26,0% 74,0% Генотип Lys/Lys 87,2% Генотип Glu/Glu+ Glu/Lys Генотип Lys/Lys Гиперурикемия (+) Генотип Glu/Glu+ Glu/Lys Гиперурикемия (-) Рисунок 49. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от гиперурикемии. Примечание: рецессивная модель наследования, χ2=4,21 р=0,04. К одним из основных критериев метаболического синдрома, определяемых в клинической практике согласно рекомендациям IDF (2005), относится уровень ЛПВП менее 1,29 ммоль/л. Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 у женщин при концентрации ЛПВП менее 1,29 ммоль/л в мультипликативной и в общей моделях наследования показал тенденции к более высокой частоте аллеля Lys и генотипа Lys/Lys у женщин при значении ЛПВП менее 1,29 - 150 - ммоль/л (45,3% и 21,7%), чем у лиц с уровнем ЛПВП>1,29 ммоль/л, у которых частота аллеля Lys и генотипа Lys/Lys составила 39,8% и 9,4% соответственно, χ2=5,02, р=0,08, таблица 37. Таблица 37 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от уровня липопротеидов высокой плотности (мультипликативная и общая модель наследования, тест хи-квадрат, df = 1) Частота аллелей и генотипов Аллели и генотипы Glu Lys Glu/Glu Glu/Lys Lys/Lys ЛПВП≤1,29 ммоль/л ЛПВП>1,29 ммоль/л n=106 n=64 116/0,547 96/0,453 33/0,311 50/0,472 23/0,217 77/0,602 51/0,398 19/0,297 39/0,609 6/0,094 Рецессивная модель OR χ 2 p 0,96 0,33 5,02 0,08 наследования Значение 0,80 1,25 1,07 0,57 2,68 подтверждает CI 95% 0,51 – 1,25 0,80 – 1,95 0,54 – 2,10 0,30 – 1,08 1,03 – 6,99 ассоциацию носительства генотипа Lys/Lys с развитием нарушений липидного обмена в качестве снижения ЛПВП≤1,29 ммоль/л у женщин репродуктивного возраста, с повышением риска снижения содержания ЛПВП≤1,29 ммоль/л в 2,68 раза (OR=2,68 95% CI 1,03-6,99 р=0,04). Напротив, носительство гентипов Glu/Glu+Glu/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста при ожирении и МС понижает риск содержания ЛПВП≤1,29 ммоль/л (OR=0,37 95% CI 0,14-0,97), χ2=4,28, р=0,04, рисунок 50. - 151 100 OR=0,37 95% CI 0,14-0,97 Частота генотипов, % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90.6 OR=2,68 95% CI 1,03-6,99 78.3 27.7 9.4 Генотип Lys/Lys Генотипы Glu/Glu+Glu/Lys ЛПВП≤1,29 ммоль/л ЛПВП>1,29 ммоль/л Рисунок 50. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от уровня липопротеидов высокой плотности. Примечание: рецессивная модель наследования, χ2=4,28, р=0,04. В научной литературе имеются данные об исследованиях ассоциаций полиморфных генетических маркёров инсулинорезистентности и инсулинопении с формированием репродуктивных нарушений при ожирении и МС. Так, в частности, в работе Barber T. M. с соавторами показана ассоциация полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 с формированием СПКЯ и повышением уровня андрогенов [162]. При сравнительном анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 у женщин при нарушении репродуктивной функции выявлены статистически значимые различия, установленные наследования, представленные на рисунке 51. в общей модели - 152 - OR=0,27 95% СI 0,09-0,83 Частота аллелей и генотипов, % 70 60 50 OR=4,94 95% CI 1,46-16,73 61.5 40 30 52,8 58.6 47.2 38.5 20 38.9 33.3 32.2 27.8 10 9.2 0 Аллель Glu Аллель Lys Бесплодие (+) Генотип Glu/Glu Генотип Glu/Lys Генотип Lys/Lys Бесплодие (-) Рисунок 51. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена белка Kir 6.2 KCNJ11у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом при бесплодии. Примечание: мультипликативная и общая модель наследования, χ2=9,38, р=0,009. Из данных, представленных на рисунке 51, очевидно, что у женщин с ожирением и МС, имеющих бесплодие, носительство генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 выявлено в 33,3% случаев. При этом частота носительства генотипа Lys/Lys у женщин, не имеющих бесплодие, составила 9,2%. Установлено, что носительство генотипа Lys/Lys данного полиморфного маркёра у женщин с ожирением и МС в 4,94 раза повышает риск развития бесплодия (OR=4,94 95% CI 1,46-16,73 p=0,009). У женщин с ожирением и МС, не имеющих бесплодия, достоверно чаще в 58,6% случаев, чем у лиц с бесплодием (27,8%) выявлено носительство генотипа Glu/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11. На основании полученных данных можно сделать вывод, что у женщин с ожирением и МС наличие генотипа Glu/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 ассоциировано со сниженным риском развития нарушений репродуктивной функции (OR=0,27 95% СI 0,09-0,83), χ2=9,38, р=0,009. - 153 - Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что носительство генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена белка Kir 6.2 KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста при ожирении и МС ассоциировано с развитием базальной гиперинсулинемии (OR=3,57, р=0,02) в общей и в рецессивной моделях наследования. Обнаружена взаимосвязь носительства генотипа Lys/Lys исследуемого полиморфного маркёра в рецессивной модели наследования с повышением риска развития гипоадипонектинемии (OR=3,09, р=0,009). При анализе в рецессивной модели наследования выявлено, что носительство генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста связано с развитием ряда компонентов МС, включая нарушения липидного обмена с повышением риска развития сниженного уровня ЛПВП≤1,29 ммоль (OR=2,68, р=0,04), а также с повышением риска развития гиперурикемии (OR=2,38, р=0,04). В общей модели наследования определена взаимосвязь полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 у женщин с нарушениями репродуктивной функции и развитием бесплодия. У носительниц генотипа Lys/Lys выявлено увеличение риска развития бесплодия в 4,94 раза (OR=4,94, p=0,009). Напротив, носительство генотипа Glu/Lys у женщин ассоциировано со сниженным риском формирования нарушений репродуктивной функции (OR=0,27, p=0,009). Подводя итог полученных результатов анализа распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена белка Kir 6.2 KCNJ11, можно заключить, что в исследовании обнаружены ассоциации данного полиморфного маркёра с формированием клинических проявлений компонентов МС у женщин репродуктивного возраста с ожирением, включая углеводный и липидный обмен, обмен мочевой кислоты, гормональную активность жировой ткани, а также нарушения репродуктивной функции. - 154 - 6.3. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 Ген TCF7L2 кодирует ядерный рецептор ß-катенина, расположен в области 10q25.2-10q25.3 и кодирует транскрипционный фактор, который является составной частью Wnt-сигнального пути, с помощью которого регулируются механизмы роста и развития клеток. Полиморфный маркёр rs7903146 представляет собой замену С/Т в интроне 3. В последнее время исследования «случай-контроль» показали, что TCF7L2 (rs7903146) тесно связан с повышенным риском СД2. В исследованиях, проведенных в двух независимых когортах Швеции и Финляндии, продемонстрирована ассоциация носительства генотипов С/Т и Т/Т с риском развития метаболических нарушений. Установлено, что носительство аллеля Т и генотипа Т/Т связано с измененной секрецией инсулина, нарушенным инкретиновым эффектом и повышенной скоростью продукции глюкозы в печени [274]. При анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС, результаты которого представлены в таблице 38, в мультипликативной модели наследования выявлена тенденция более высокой частоты носительства аллеля Т в группе с МС (71,1%), в сравнении с группой здоровых (67,7%). Напротив, частота носительства аллеля С у здоровых выявлена чаще в 32,8%, чем у лиц с МС (28,9%), χ2=0,47, р=0,49. В общей модели наследования в группе с МС обнаружена более высокая частота гомозиготного носительства генотипов Т/Т и С/Т (45,3% и 3,1%), чем у здоровых, у которых частота носительства данных генотипов составила 35,8% и 1,5% соответственно, таблица 38. - 155 - Таблица 38 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 у женщин репродуктивного возраста с ожирением в зависимости от наличия метаболического синдрома (мультипликативная и общая модель наследования, тест хи-квадрат, df = 1) Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов МС «+» МС «-» n=91 n=37 Т 91/0,711 90/0,672 С С/С С/Т Т/Т 37/0,289 2/0,031 33/0,516 29/0,453 44/0,328 1/0,015 42/0,627 24/0,358 OR χ 2 0,47 1,82 p Значение CI 95% 1,20 0,71-2,03 0,83 2,13 0,63 1,48 0,49-1,41 0,19-24,07 0,32-1,27 0,74-2,99 0,49 0,40 При этом гетерозиготное носительство генотипа С/Т выявлено чаще у здоровых (62,7%), чем у лиц с МС (51,6%). Полученные результаты не достигали статистической значимости – χ2=1,82, р=0,40. При сравнительном анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 у женщин репродуктивного возраста в зависимости от наличия различных компонентов МС достоверных отличий между группами нами не было обнаружено. 6.4. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs1692875 гена ADIPOR2 Действие адипонектина на клетки опосредуется двумя типами рецепторов адипонектина типа 1 и типа 2 (ADIPOR1 и ADIPOR2). Рецептор ADIPOR1 синтезируется в основном в клетках скелетных мышц и печени, в то время как рецептор адипонектина типа 2 ADIPOR2, расположен на хромосоме 12р13.33 и экспрессируется преимущественно в гепатоцитах. Низкие уровни рецепторов адипонектина могут существенно снижать - 156 - биологический эффект действия адипонектина и, таким образом, усугублять метаболические нарушения у лиц с ожирением [308, 315, 358]. Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs1692875 гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2 у женщин репродуктивного возраста с ожирением в группах МС «+» и МС «-» представлен в таблице 39. Таблица 39 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs1692875 гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2 у женщин репродуктивного возраста с ожирением в зависимости от наличия метаболического синдрома (мультипликативная и общая модель наследования, тест хи-квадрат, df = 1) Аллели и генотипы G A G/G G/A A/A Частота аллелей и генотипов OR χ МС (+) МС (-) n=91 n=71 167/0,843 31/0,157 69/0,697 21/0,293 1/0,010 123/0,866 19/0,134 54/0,761 15/0,211 2/0,028 2 p 0,34 0,56 2,06 0,36 Значение 0,83 1,20 0,72 1,55 0,35 CI 95% 0,45 – 1,54 0,65 – 2,23 0,36 – 1,45 0,76 – 3,16 0,03 – 3,96 В мультипликативной модели наследования частота носительства аллеля G полиморфного маркёра rs1692875 гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2 определена с равной частотой как в группе с МС (86,6%), так и у лиц без МС (84,3%). Также, с одинаковой частотой установлено носительство аллеля A данного полиморфного маркёра, составляющее 15,7% в группе с МС и 13,4% в группе МС «-», χ2 =0,34, р=0,56. Хотя достоверно значимые отличия не были выявлены, обнаружены тенденции в распределении генотипов данного полиморфного маркёра. Так, частота гомозиготного носительства генотипов G/G и A/A регистрировалась реже в 69,7% и 10,0% при МС в сравнении со здоровыми лицами, у которых частота - 157 - генотипа G/G установлена в 76,1% и 2,8% соответственно. Напротив, частота гетерозиготного носительства генотипа G/A полиморфного маркёра rs1692875 гена ADIPOR2 выявлена чаще в 29,3% при МС, чем у в группе МС «-» (21,1%), χ2 =2,06, р=0,36. В ходе анализа установлены отличия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs1692875 гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2 у женщин репродуктивного возраста с ожирением в зависимости от наличия АГ, рисунок 50. В мультипликативной модели наследования в ходе анализа выявлена наиболее высокая частота носительства аллеля A полиморфного маркёра rs1692875 гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2 в группе АГ «+», составляющая 19,4%, по сравнению с группой АГ «-», в которой частота аллеля А составила 10,0%. В исследовании выявлено, что носительство аллеля А данного полиморфного маркёра повышает риск развития АГ у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС (OR=2,17 95% CI 1,16-4,07 р=0,01). Напротив, у носительниц аллеля G выявлен сниженный риск развития АГ (OR=0,46 95% CI 0,25-0,87 р=0,01), χ2=6,00, р=0,01. В общей модели наследования у женщин с АГ определена более высокая частота носительства генотипов G/A и А/А полиморфного маркёра rs1692875 гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2, составляющая 34,1% и 2,4%, чем у лиц в группе АГ «-», у которых частота носительства генотипов G/A и А/А составила 17,6% и 1,2% соответственно, рисунок 52. Частота аллелей и генотипов, % - 158 90,0 90 80.6 80 OR=0,46 95% CI 0,25-0,87 70 81.2 OR=0,40 95% CI 0,20-0,81 63.5 60 50 ОR=2,17 95%CI 0,25-0,87 40 ОR=2,42 95%CI 1,18-4,94 34.1 30 19.4 20 10,0 10 17.6 0 2.4 Аллель G Аллель A Артериальная гипертония "+" Генотип G/G 1.2 Генотип G/A Генотип A/A Артериальная гипертония "-" Рисунок 52. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs1692875 гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2 у женщин репродуктивного возраста с ожирением в зависимости от наличия артериальной гипертонии. Примечание: мультипликативная и общая модель наследования, χ2=6,00, р=0,01; χ2=6,62, р=0,01. Обнаружена более высокая частота носительства генотипа G/G в группе АГ«-», составляющая 81,2%, чем у женщин с АГ (63,5%). Выявлено, что риск развития АГ снижен у носителей генотипа G/G (OR=0,40 95%CI 0,20-0,81 р=0,01) и повышен у гетерозиготных носителей генотипа G/A (OR=2,42 95% CI 1,18-4,94 р=0,01). Полученные в ходе работы данные сопоставимы с результатами исследования Siitonen N. с соавторами (2009), в котором на примере финской популяции было продемонстрировано, что полиморфный маркёр rs1692875 гена ADIPOR2 ассоциирован с ССЗ и может изменять риск их развития у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД2, что по мнению авторов, возможно связано с изменениями в уровне экспрессии м-РНК [341]. В исследовании у женщин с ожирением и МС выявлены отличия в частоте высокой функциональной активности β-клеток поджелудочной железы – уровне индекса НОМА-β≥180%, свидетельствующем о наличии ИР, - 159 - в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs1692875 гена ADIPOR2, рисунок 53. OR=0,44 95% CI 0,20-0,97 Частота генотипов, % 90 80 70 60 50 40 81.2 OR=2,25 95% CI 1,03-4,95 65.8 30 20 34.2 10 0 18.8 Генотип G/G Генотип G/A+A/A НОМА-β≥180% НОМА-β<180% Рисунок 53. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs1692875 гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2 у женщин репродуктивного возраста с ожирением в зависимости от уровня функциональной активности β-клеток поджелудочной железы. Примечание: доминантная модель наследования, тест хи-квадрат, df = 1, χ2=4,20, р=0,04. Анализ распределения частот аллелей и генотипов rs1692875 гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2 в доминантной модели наследования продемонстрировал более высокую частоту носительства генотипа G/G у женщин с индексом НОМА-β < 180%, составляющую 81,3% , в сравнении с носителями генотипов G/A+A/A (65,8%), χ2=4,20, р=0,04. Выявлено, что носительницы генотипа G/G имеют сниженный риск развития функциональной активности β-клеток поджелудочной железы ≥ 180% (OR=0,44 95% CI 0,20-0,97 р=0,04). Напротив, наличие генотипов G/A+А/А полиморфного маркёра rs1692875 гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2 у женщин с ожирением и МС повышает риск развития функциональной активности панкреатических β-клеток ≥ 180% (OR=2,25 95% CI 1,03-4,95 р=0,04). - 160 - Таким образом, у женщин русской популяции репродуктивного возраста с ожирением в исследовании выявлена ассоциация носительства полиморфного маркёра rs1692875 гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2 с клиническими проявлениями МС. Так, в ходе исследования установлено, что носительство аллеля А и генотипа G/A данного полиморфного маркёра в 2,17 и 2,42 раза повышает риск развития артериальной гипертонии (OR=2,17, р=0,01; OR=2,42, р=0,01) Вместе с тем, носители генотипов G/A полиморфного маркёра rs1692875 гена ADIPOR2 имеют повышенный в 2,25 раза риск развития функциональной активности βклеток поджелудочной железы ≥ 180% (OR=2,25, р=0,04). Напротив, носительство аллеля G и генотипа G/G ассоциировано со сниженным риском развития артериальной гипертонии (OR=0,46, р=0,01 и OR=0,40, р=0,01), а также сниженный риск развития функциональной активности β-клеток поджелудочной железы ≥ 180% (OR=0,44, р=0,04). В результате у женщин репродуктивного возраста русской популяции в исследовании обнаружена ассоциация полиморфного маркёра rs1692875 гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2 с компонентами метаболического синдрома, включая артериальную гипертонию, а также повышение уровня функциональной активности β-клеток поджелудочной железы более 180%. 6.5 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных маркёров rs1501299 и rs2241766 гена ADIPOQ Продукт гена ADIPOQ – адипонектин – является наиболее представленным белком, из тех, что синтезируется адипоцитами. При ожирении уровень экспрессии гена ADIPOQ в адипоцитах снижен. Значимые ассоциации с компонентами МС в ряде исследований были обнаружены для двух полиморфных маркёров гена белка адипонектина ADIPOQ, включая rs1501299 (G276T) в интроне 2 и rs2241766 (T45G) в экзоне 2 [308, 315]. - 161 - Проведен сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs1501299 гена ADIPOQ у женщин русской популяции репродуктивного возраста с ожирением в зависимости от компонентов МС. В ходе исследования установлены отличия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs1501299 гена белка адипонектина ADIPOQ в группах исследования в зависимости от уровня общих триглицеридов, рисунок 54. Частота аллелей и генотипов, % OR=0,51 95% CI 0,29-0,89 90 80 70 86.1 60 76.9 50 75.8 OR=1,98 95% CI 1,13-3,45 40 65.2 30 20 24.2 10 21.2 13.9 18.3 13.6 4.8 0 Аллель G Аллель T Генотип G/G ТГ≥1,7 ммоль/л Генотип G/T Генотип T/T ТГ<1,7 ммоль/л Рисунок 54. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs1501299 гена белка адипонектина ADIPOQ у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от уровня общих триглицеридов. Примечание: мультипликативная и общая модель наследования, χ2 =5,82, р=0,02; χ2 =4,77, р=0,09. В мультипликативной модели наследования обнаружено, что у женщин с ожирением и МС при гипертриглицеридемии (ТГ ≥ 1,7 ммоль/л) частота носительства аллеля Т выявлена в 24,2% случаев, вместе с тем, у лиц с содержанием ТГ менее 1,7 ммоль/л частота аллеля Т обнаружена реже в 13,9% случаев, χ2=5,82, р=0,02. - 162 - Частота носительства аллеля G у женщин с ожирением при гипертриглицеридемии составила 75,8% в сравнении с частотой носительства аллеля G при уровне ТГ< 1,7 ммоль/л, составляющей 86,1%, χ2=5,82, р=0,02. Выявлено, что у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС носительство аллеля Т полиморфного маркёра rs1501299 гена ADIPOQ ассоциировано с нарушениями липидного обмена и повышает риск развития гипертриглицеридемии в 1,98 раза (OR=1,98 95% CI 1,13-3,45 p=0,02). Напротив, носительство аллеля G ассоциировано со сниженным риском развития гипертриглицеридемии (OR=0,51 95% CI 0,29-0,89 p=0,02). В общей модели наследования достоверных различий в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs1501299 гена белка адипонектина ADIPOQ в зависимости от уровня общих триглицеридов не обнаружено. У женщин с ожирением и ИР (n=35) в сравнении со здоровыми лицами (n=43) выявлена ассоциация полиморфного маркёра rs1501299 гена белка адипонектина ADIPOQ с состоянием инсулинорезистентности. Так, в мультипликативной модели наследования частота аллеля Т полиморфного маркёра rs1501299 гена ADIPOQ у женщин с ожирением и наличием ИР составила 94,3% и определялась чаще, чем в группе сравнения (83,7%). Напротив, частота аллеля G данного полиморфного маркёра оказалась выше в группе сравнения, чем у лиц с ожирением и ИР – 16,3% и 5,7% соответственно, χ2=4,22, р=0,04. В общей модели наследования выявлено, что гомозиготное носительство генотипа Т/Т чаще регистрировалось при ожирении и ИР (94,3%) в сравнении со здоровыми лицами (72,1%). Помимо того, гетерозиготное носительство генотипа G/T полиморфного маркёра rs1501299 гена ADIPOQ регистрировалось только у здоровых лиц в 23,3% случаев, χ2=9,34, р=0,009, рисунок 55. - 163 OR=3,21 95% CI 1,01-10,24 100 90 80 70 94.3 94,3 60 50 83.7 72.1 40 OR=0,31 95% CI 0,10-0,99 30 20 10 5.7 16.3 23.3 0 Аллель Т 0 Аллель G Группа сравнения Генотип T/T Генотип G/T 4.7 5.7 Генотип G/G Ожирение и инсулинорезистентность Рисунок 55. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs1501299 гена белка адипонектина ADIPOQ у женщин репродуктивного возраста с ожирением и инсулинорезистентностью. Примечание: мультипликативная и общая модель наследования, χ2 =4,22, р=0,04; χ2 =9,34, р=0,009. Получены репродуктивного данные, возраста свидетельствующие, с ожирением и ИР что у наличие женщин аллеля Т полиморфного маркёра rs1501299 гена ADIPOQ повышает (OR=3,21 95% CI 1,01-10,24), а наличие аллеля G, напротив, снижает риск развития ожирения и ИР (OR=0,31 95% CI 0,10-0,99). Следует отметить, что при наличии генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs1501299 гена ADIPOQ риск развития ожирения и ИР у женщин репродуктивного возраста увеличивается в 6,39 раза (OR=6,39 95% CI 1,32-30,86), а при гетерозиготном носительстве генотипа G/T данного полиморфного маркёра риск развития ожирения и ИР снижается у женщин (OR=0,04 95%CI 0,01-0,80), χ2=9,34, р=0,009. Таким образом, в процессе исследования выявлена ассоциация полиморфного маркёра rs1501299 гена белка адипонектина ADIPOQ с развитием компонентов МС у женщин репродуктивного возраста русской популяции. Так, носительство аллеля Т полиморфного маркёра rs1501299 - 164 - гена ADIPOQ ассоциировано с нарушениями липидного обмена и повышением риска развития гипертриглицеридемии (OR=1,98, p=0,02). Напротив, носительство аллеля G ассоциировано со снижением риска развития гипертриглицеридемии (OR=0,51, p=0,02). Помимо того, наличие аллеля Т данного полиморфного маркёра гена ADIPOQ повышает (OR=3,21, р=0,04), а наличие аллеля G снижает риск формирования ожирения и ИР (OR=0,31, р=0,04). Установлено, что у женщин репродуктивного возраста при наличии генотипа Т/Т риск развития ожирения и ИР повышен (OR=6,39, р=0,009), при этом, у гетерозиготныхх носителей генотипа G/T полиморфного маркёра rs1501299 гена ADIPOQ риск развития ожирения и ИР снижен (OR=0,04, р=0,009). 6.6. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs10946398 и rs7756992 гена CDKAL1 Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимой киназы типа 5, CDKAL1 кодирует сериновую/треониновую протеазу, которая предположительно играет роль ингибитора активности киназы (CDK5), фермента, участвующего в дегрануляции инсулина и играет существенную роль в эффективности секреции гранул инсулина в кровоток. Последствия в изменении действия данного фермента проявляются, таким образом, в дисфункции панкреатических β-клеток, а ген CDKAL1 по результатам полногеномных исследований ассоциирован с развитием метаболических нарушений, СД2 и МС [302, 336, 345, 374]. Для изучения ассоциации гена CDKAL1 с компонентами МС в исследовании использованы полиморфные маркёры rs10946398 и rs7756992, расположенные в интроне 5 данного гена. Исследования ассоциаций полиморфных маркёров гена CDKAL1 в русской популяции малочисленны. Так, в работе Потапова В. А. в 2010 году были продемонстрированы ассоциации данных полиморфных маркёров rs10946398 и rs7756992 гена CDKAL1 с нарушениями углеводного - 165 - обмена у лиц с СД2. В частности, наличие генотипа А/С и С/С полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 было ассоциировано с низкой секрецией глюкозо-стимулированного инсулина при проведении ПГТТ и наблюдалось снижение индекса HOMA-β по сравнению с носителями генотипа А/А [110]. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs109463198 гена CDKAL1 у женщин репродуктивного возраста с СД2 представлено в таблице 40. Таблица 40 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и сахарным диабетом 2 типа (мультипликативная и общая модель наследования, тест хи-квадрат, df = 1) Частота аллелей и генотипов СД2 «+» СД2 «-» Аллели и генотипы А χ2 p n=64 n=104 Значение 95%CI 93/0,727 169/0,813 0,61 0,36-1,03 3,41 С А/А А/С С/С Из OR 0,06 35/0,273 39/0,188 1,63 0,97-2,75 37/0,578 69/0,663 0,70 0,37-1,32 19/0,297 31/0,298 0,99 0,50-1,97 8/0,125 4/0,038 3,57 1,03-12,39 представленных данных 4,61 0,10 следует, что частота аллеля А полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 регистрировалась реже в 72,7% случаев в группе СД2 «+» по сравнению с группой СД2 «-» (81,3%). Напротив, частота аллеля С регистрировалась чаще в группе СД2 «+» в 27,3%, чем в группе СД2 «-» (18,8%), хотя полученные в ходе исследования данные не достигают статистической значимости, χ2=3,41, р=0,06. - 166 - Гетерозиготное носительство А/С полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 с равной частотой определено как в группе СД2 «+», так и в группе СД2 «-» в 29,7% и 29,8% случаев соответственно. При этом, носительство генотипа С/С в группе СД2 «+» установлено чаще в 12,5%, чем 3,8% случаев в группе СД2 «-». Установлено, что носительство генотипа А/А регистрировалось реже у лиц с СД2 (57,8%), чем в группе СД2 «-» (66,3%), однако полученные результаты статистически не значимы (χ2=4,61, р=0,1). В ходе дальнейшего исследования в рецессивной модели наследования сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и МС в зависимости от наличия СД2 продемонстрировал статистически достоверные отличия, представленные на рисунке 56. OR=3,57 95% CI 1,03-12,39 OR=0,28 95% CI 0,08-0,97 12,5% 87,5% Генотипы А/А+А/С СД2 «+» Генотип С/С 3,8% 96,2% Генотипы А/А+А/С Генотип С/С СД2 «-» Рисунок 56. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Примечание: рецессивная модель наследования, χ2 =4,47, р=0,03. В ходе сравнительного анализа обнаружена более высокая частота распределения генотипа С/С (12,5%) в группе СД2 «+», в сравнении с группой СД2 «-», в которой частота генотипа С/С составила 3,8%, χ2 =4,47, р=0,03. Предрасположенность к СД2 наследуется согласно рецессивной - 167 - модели. генотипа Представленные С/С данные полиморфного свидетельствуют, маркёра что rs10946398 носительство гена CDKAL1 ассоциировано с развитием СД2 у женщин репродуктивного возраста c ожирением и МС (OR=3,57 95% CI 1,03-12,39, p=0,03), напротив, носительство генотипов А/А+А/С полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 ассоциировано со сниженным риском развития СД2 (OR=0,28 95% CI 0,08-0,97, p=0,03). При анализе распределения частот аллелей и генотипов другого полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 в зависимости от различных компонентов МС у женщин репродуктивного возраста с ожирением не было обнаружено статистически достоверных различий. Однако, в рецессивной модели наследования было выявлено, что наличие генотипа G/G полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 в 23,1% cлучаев связано с риском рождения потомства с низкой массой тела в сравнении с носительницами генотипов А/А+А/G (5,7%), рисунок 57. OR=4,98 95% CI 1,03-24,05 ОR=0,20 95% CI 0,04-0,97 5,7% 23,1% 77,9% Генотип G/G Генотипы A/A+A/G Микросомия плода при рождении «+» 94,3% Генотип G/G Генотипы А/А+А/G Микросомия плода при рождении «-» Рисунок 57. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом с микросомией плода при рождении. Примечание: рецессивная модель наследования, χ2 =4,70, р=0,03. При определении отношения шансов установлено, что у женщин с ожирением и МС наличие генотипа G/G полиморфного маркёра rs7756992 - 168 - гена CDKAL1 повышает риск развития микросомии у плода при рождении в 4,98 раза (OR=4,52 95% CI 1,03-24,05 p=0,03). В то же время носительство генотипов А/А+А/G данного полиморфного маркёра у женщин с ожирением и МС в исследовании оказалось ассоциированным со сниженным риском формирования микросомии плода при рождении (OR=0,20 95% CI 0,04-0,97 p=0,03). Таким образом, у женщин русской популяции с ожирением и МС впервые получены данные о возможной ассоциации носительства генотипа G/G полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 с повышенным риском формирования микросомии у плода. Представленные результаты настоящего исследования определяют значимость гена белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимой киназы типа 5, CDKAL1 в развитии нарушений углеводного обмена и свидетельствуют о связи полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 с ранней манифестацией СД2 в репродуктивном возрасте у женщин русской популяции с ожирением и метаболическим синдромом. Кроме того, получены данные об ассоциации полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 у женщин с ожирением и МС с массой тела плода при рождении rs7756992 Таким образом, при анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфных генетических маркёров инсулинорезистентности и инсулинопении у женщин русской популяции с ожирением в исследовании обнаружены ассоциации между клиническими и гормонально- метаболическими компонентами метаболического синдрома и молекулярногенетическими маркёрами rs13266634 гена SLC30A8, rs5219 гена KCNJ11, rs1692875 гена ADIPOR2, rs1501299 и rs1501299 гена ADIPOQ, rs10946398 и rs7756992 гена CDKAL1. - 169 - ГЛАВА 7 АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЁРОВ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ИНСУЛИНОПЕНИИ С КЛИНИЧЕСКИМИ И ГОРМОНАЛЬНО–МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ ПАРАМЕТРАМИ У ЖЕНЩИН РУССКОЙ ПОПУЛЯЦИИ С ОЖИРЕНИЕМ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ Проведен анализ возможных генотип/фенотипических ассоциаций у женщин репродуктивного возраста русской популяции с полиморфными маркёрами генов-кандидатов, которые в ряде крупномасштабных геномных исследований, проведенных в различных популяциях, продемонстрировали свою взаимосвязь с развитием ожирения, компонентов метаболического синдрома и СД2. 7.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 Для выявления возможных ассоциаций различных компонентов МС с генотипами полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 в исследовании проведен сравнительный анализ клинических и гормонально-метаболических параметров у женщин с ожирением и МС в зависимости от носительства генотипов данного полиморфного маркёра. В результате установлено, что при наличии генотипа С/С данного полиморфного маркёра у женщин чаще выявлена отягощенная наследственность по ожирению в 72,2% случаев, в отличие лиц с генотипом С/Т (54,2%), χ2=4,63, р=0,04. Остальные параметры, включающие анамнестические данные, антропометрические показатели, а также значения САД и ДАД, не отличались между группами исследования. Носители генотипов С/С и С/T полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 имели более высокие значения ЛПНП (3,23 [2,77;4,12] и 3,00 [2,59; 3,99] ммоль/л соответственно) в сравнении с гомозиготными носителями T/T, у которых уровень ЛПНП составил 2,35 [1,88; 2,89] ммоль/л, р=0,02. - 170 - В научной полиморфных литературе маркёров обсуждается генов-кандидатов вопрос о влиянии ряда инсулинорезистентности и инсулинопении, в том числе и маркёр rs13266634 гена SLC30A8, на липидный обмен и развитие атеросклероза. Так, в исследовании Pineda-Tenor D. I. с соавторами (2014) был обнаружен благоприятный кардиометаболический липидный профиль, характерный для носителей генотипа T/T полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 [310]. В исследовании ARIC у 7260 пациентов белой расы выявлены ассоциации полиморфного генетического маркёра rs13266634 гена SLC30A8 с глюкозой плазмы натощак и толщиной интимы-медии сонной артерии как проявление субклинического атеросклероза. Высказано предположение о влиянии данного полиморфного маркёра на толщину интимы-медии, как через глюкозный, так и через неглюкозные пути [321]. В исследовании не было получено отличий в показателях углеводного обмена у носителей различных генотипов полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8, из чего следует заключить о возможном влиянии генотипов СС/СТ на повышенный риск ЛПНП≥2,5 ммоль/л через пути, не связанные с концентрациями глюкозы, инсулина, С-пептида и наличием ИР. В показателях углеводного обмена, метаболических параметрах МС, адипоцитокинов, а также в индексах ИР, инсулиночувствительности и функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, различий у носителей генотипов полиморфного маркёра rs13266634 гена трансмембранного переносчика ионов цинка SLC30A8 в исследовании не было обнаружено. В литературе обсуждается возможная взаимосвязь «генов-кандидатов» ИР и инсулинопении с нарушениями репродуктивной функции. Однако при сравнительном анализе в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 у женщин и показателей репродуктивной функции, как и в других работах, отличий не было установлено [266]. - 171 - Таким образом, при изучении вероятных взаимосвязей полиморфного маркёра rs13266634 гена трансмембранного переносчика ионов цинка с клиническими, гормонально-метаболическими и репродуктивными нарушениями у женщин репродуктивного возраста русской популяции получены результаты, демонстрирующие, что носительницы генотипа С/С чаще имели наследственную предрасположенность к ожирению, а также нарушения липидного обмена с повышением уровня ЛПНП. 7.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 Проведен сравнительный анализ клинических, гормонально- метаболических параметров и показателей репродуктивной системы, в зависимости от носительства различных генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста c ожирением и МС. По данным исследований и мета-анализа наличие генотипов Lys/Lys и Glu/Lys повышает риск развития СД2 в различных популяциях, напротив, носительство генотипа Glu/Glu не влияет на формирование углеводных нарушений [358]. Носительницы генотипов Glu/Glu, Glu/Lys и Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 не имели отличий в отягощенной наследственности по ожирению (48,1%, 41,6% и 41,4%) и СД2 (19,2%, 22,5% и 24,1%), p>0,05. Также, не выявлены различия у носительниц различных генотипов исследуемого полиморфного маркёра в показателях массы тела при рождении (3413,3±687,5 гр, 3444,6±509,1 гр и 3393,1±483,9 гр), p>0,05. В репродуктивном возрасте у исследуемых не обнаружены отличия в антропометрических параметрах, включающих массу тела, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ и значения САД и ДАД, p>0,05. Далее, для выявления возможных ассоциаций полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 в группах исследования с компонентами МС, выполнен сравнительный анализ гормонально-метаболических параметров в - 172 - зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ1, результаты которого представлены в таблице 41. Таблица 41 Характеристика гормонально-метаболических показателей в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена белка Kir 6.2 KCNJ11у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Показатель, Генотип Генотип Генотип Ме [25% - 75%] Glu/Glu p Glu/Lys Lys/Lys n=104 n=178 n=58 Глюкоза базальная, 5,27 5,30 6,62 p>0,05 ммоль/л [4,75; 7,08] [4,77; 6,50] [4,62; 9,20] Глюкоза 6,22 p>0,05 5,62 5,32 стимулированная, [5,13; [4,50; 8,52] [4,40; 6,67] ммоль/л 10,45] Холестерин, ммоль/л 5,00 5,34 5,70 p>0,05 [4,47; 5,72] [4,50; 6,26] [4,95; 6,12] Общие p2-3=0,04 1,41 1,17 1,65 триглицериды, [0,95; 2,08] [0,78; 2,07] [1,28; 2,23] ммоль/л ЛПВП, ммоль/л 1,19 1,22 1,10 p>0,05 [1,02; 1,45] [1,02; 1,52] [0,99; 1,27] ЛПНП, ммоль/л 3,03 3,03 3,04 p>0,05 [2,20; 3,98] [2,59; 3,95] 2,79; 4,12] Коэффициент 2,96 3,27 4,17 p1-3=0,02 атерогенности [2,08; 4,25] [2,22; 4,80] [3,25; 5,17] Мочевая кислота, 286,0 342,0 p1-3=0,04 294,0 ммоль/л [225,0; [239,0; [227,0; 352,0] 359,0] 396,0 Инсулин базальный, 13,90 20,21 15,04 p =0,01 мкЕд/мл [9,46; [14,66;24,0 2-3 [9,75; 20,72] p1-2=0,02 20,77] 4] Инсулин p>0,05 36,42 44,68 38,19 стимулированный, [17,82; [24,40;82,7 [23,55; 66,52] мкЕд/мл 50,42] 2] Адипонектин, мг/мл 9,30 8,00 6,00 p1-2=0,02 [6,10; [6,00; 9,45] [5,00; 10,00 p2-3=0,01 12,20] Индекс НОМА-IR 6,28 p1-3=0,04 3,84 3,56 [3,64; p2[2,16; 7,03] [2,27; 5,75] 10,77] 3=0,008 Индекс ISI 0,12 0,12 0,07 p1-3=0,04 [0,06; 0,21] [0,08; 0,20] [0,04; 0,12] p2-3=0,01 - 173 - Как следует из представленных в таблице 41 данных, обнаружены статистически значимые отличия между носителями генотипов исследуемого полиморфного маркёра в показателях липидограммы. Выявлено, что носители генотипа Lys/Lys имели более высокие значения общих триглицеридов 1,65 [1,28; 2,23] ммоль/л в сравнении с носителями генотипов Glu/Glu и Glu/Lys (1,41 [0,95; 2,08] и 1,17 [0,78; 2,07] ммоль/л), p1-3>0,05, p23=0,04. Кроме того, у носителей генотипа Lys/Lys определены более низкие показатели ЛПВП, составляющие 1,10 [0,99; 1,27] ммоль/л, чем у лиц с генотипами Glu/Glu и Glu/Lys (1,41[0,95; 2,08] и 1,22 [1,02; 1,52] ммоль/л), хотя выявленные отличия не достигали статистической значимости, p>0,05. Более высокий коэффициент атерогенности также оказался характерным для носителей генотипа Lys/Lys (4,17 [3,25; 5,17]) в сравнении с носителями генотипов Glu/Glu (2,96 [2,08; 4,25] ммоль/л) и Glu/Lys (3,27 [2,22; 4,80]) – p1-3=0,02; p2-3>0,05. Статистически значимых различий в значениях ХС и ЛПНП у лиц в зависимости от носительства генотипов исследуемого полиморфного маркёра гена KCNJ11 в исследовании не определено, рисунок 58. 6.0 Содержание, ммоль/л Генотип Glu/Lys Генотип Lys/Lys 5.7 5.0 4.0 Генотип Glu/Glu 5.3 4,17* 5.0 3.0 3.27 3.03 2.0 3.03 1.0 1.41 1.17 2.96 3.04 1,65* 1.19 1.22 1.10 0.0 ХС ТГ ЛПНП ЛПВП КА Рисунок 58. Характеристика липидного обмена в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs5219гена белка Kir 6.2 KCNJ11 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание:* – р<0,05. - 174 - Данные исследований, представленные в научной литературе, описывают, что полиморфный маркёр rs5219 гена KCNJ11 связан с высокой восприимчивостью к ИБС, а носительство генотипа Lys/Lys определено как фактор риска для неблагоприятного субклинического ремоделирования миокарда, а именно левожелудочковой гипертрофии. Интересен факт возможной связи данного полиморфного маркёра с микрососудистой дисфункцией и ИБС, независимо от наличия сердечно-сосудистых факторов риска [202]. Установлены отличия в уровне мочевой кислоты с более высоким содержанием у гомозиготных носителей генотипа Lys/Lys, равным 342,0 [239,0; 396,0] ммоль/л, чем у носителей генотипа Glu/Glu 294,0 [227,0; 352,0] ммоль/л, p1-3=0,04. При сравнительном анализе базального уровня инсулина у носителей генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 обнаружены статистически достоверные различия, рисунок 59. Рисунок 59. Содержание базального уровня инсулина у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов Glu/Glu, Glu/Lys и Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 - 175 - Так, у гетерозиготных носителей генотипа Glu/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11, выявлено более низкое содержание базального инсулина в пределах нормальных значений, который составил 13,9 [9,46; 20,77] мкЕд/мл в сравнении с гомозиготными носителями генотипов Glu/Glu (15,04 [9,75; 20,72] мкЕд/мл) и Lys/Lys (20,21 [14,66; 24,04] мкЕд/мл), p12=0,02, p2-3=0,01. Обращает внимание тот факт, что среднее значение уровня базального инсулина, в группе лиц с генотипом Lys/Lys соответствовало гиперинсулинемии (более 15,3 мкЕД/мл). Другими исследованиями у пациентов с СД2 продемонстрирована значимая связь между гетерозиготным генотипом данного полиморфного маркёра и снижением уровня инсулина в плазме крови. Кроме того, генотип Glu/Lys был связан со значительным снижением уровня инсулина в сыворотке во время ПГТТ [223]. В другом исследовании показано, что носительство аллеля Lys гена KCNJ11 связано со снижением секреции инсулина у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [207]. Для гетерозиготных носителей генотипа Glu/Lys обнаружено более высокое содержание адипонектина, составляющее 9,30 [6,10; 12,20] мг/мл, по сравнению с гомозиготными носителями генотипов Glu/Glu и Lys/Lys (8 ,0 [6,0; 9,5] и 6,0 [5,0; 10,0] мг/мл), p1-2=0,02, p2-3=0,01, рисунок 60. Рисунок 60. Содержание адипонектина у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов Glu/Glu, Glu/Lys и Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 - 176 - Сравнительный анализ индексов инсулинорезистентности и инсулиночувствительности в группах исследования продемонстрировал, что носители генотипа Lys/Lys имеют более высокие значения медианы индекса НОМА-IR (6,28 [3,64; 10,77]), чем носители генотипов Glu/Glu и Glu/Lys, у которых медиана индекса НОМА-IR составила 3,84 [2,16; 7,03] и 3,56 [2,27; 5,75] соответственно, p1-3=0,04, p2-3=0,008. Одновременно на фоне высокой ИР у носителей генотипа Lys/Lys выявлен более низкий показатель функциональной активности β-клеток поджелудочной железы: медиана индекса НОМА-β у носителей генотипа Lys/Lys 64,1% в сравнении с носителями генотипов Glu/Glu и Glu/Lys данного полиморфного маркёра, у которых медиана индекса НОМА- β составила 113,0% и 111,1%, хотя полученные данные не достигали статистической значимости, p>0,05, рисунок 61. индекс НОМА-IR индекс НОМА-В 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 6,28* 113,0% 3,84 100 111,1% 3,56 120 80 64,1% 60 % 40 2,0 1,0 20 0,0 0 Генотип Glu/Glu Генотип Glu/Lys Генотип Lys/Lys Рисунок 61. Уровень индексов НОМА-IR и НОМА-β у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов Glu/Glu, Glu/Lys и Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11. Примечание:* – р<0,05. Кроме того, было определено, что для носителей генотипа Lys/Lys исследуемого полиморфного маркёра характерны более низкие значения индекса инсулиночувствительности 0,07 [0,04; 0,12], чем для носителей - 177 - генотипов Glu/Glu и Glu/Lys – 0,12 [0,06; 0,21] и 0,12 [0,08; 0,20] соответственно (p1-3=0,04; p2-3=0,01), рисунок 62. Рисунок 62. Значение индекса инсулиночувствительности ISI у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов Glu/Glu, Glu/Lys и Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 В исследовании не выявлено ассоциаций данного полиморфного маркёра с показателями базальной и стимулированной гликемии. Аналогично данным в исследовании, проведенном в русской популяции среди больных с СД2, также не была обнаружена значимая взаимосвязь между полиморфным маркёром rs5219 гена KCNJ11 и нарушением толерантности к глюкозе [192]. В ходе метаболических стимулированного сравнительного параметров, анализа включая С-пептида, остальных концентрацию стимулированного гормональнобазального и инсулина, провоспалительных факторов, лептина, между группами с различными генотипами исследуемого полиморфного достоверных отличий не обнаружено маркёра статистически - 178 - В дальнейшем, для выявления вероятных взаимосвязей полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 в группах исследования с нарушениями репродуктивной функции, проведен сравнительный анализ параметров, характеризующих репродуктивную функцию в зависимости от носительства различных генотипов данного полиморфного маркёра, результаты которого представлены в таблице 42. Таблица 42 Характеристика показателей репродуктивной функции у женщин с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs5219 гена белка Kir 6.2 KCNJ11 Показатель, Ме [25% - 75%] Генотип Glu/Glu n=104 13,12±1,59 Генотип Glu/Lys n=178 12,71±1,43 Нарушения менструального цикла, % Олигоменорея, % 18/52,9% 20/35,7% 14/41,2% 19/33,9% 9/64,3% p2-3=0,04 Полименорея,% 4/17,8% 8/14,3% 2/14,3% p>0,05 Синдром поликистозных яичников, % Аменорея вторичная, % 5/13,9% 1/1,8% 1/7,1% p1-2=0,02 1/2,9% 2/3,6% 3/21,4% p>0,05 Бесплодие, % 7/20,0% 5/8,9% 6/42,9% p2-3=0,002 Первичное бесплодие, % 3/2,9% 1/1,8% 1/7,1% p>0,05 Вторичное бесплодие, % 4/11,4% 4/7,1% 5/35,7% p2-3=0,005 Возраст менархе, лет Генотип р Lys/Lys n=58 12,57±1,0 p>0,05 2 9/64,3% p>0,05 - 179 - Из представленных в таблице 42 результатов следует, что у носительниц генотипа Lys/Lys чаще в 64,3% диагностировались нарушения менструального цикла по типу олигоменореи в сравнении с носительницами генотипа Glu/Lys, у которых частота олигоменореи составила 33,9%, p23=0,04. Следует отметить, что в исследованиях среди женщин различных этнических групп не было обнаружено ассоциаций полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 с гормонально-метаболическими показателями и СПКЯ [162]. Частота бесплодия, включая вторичное бесплодие, у носительниц генотипа Lys/Lys составила 42,9% и 35,7%, у носительниц генотипа Glu/Lys – 8,9% и 7,1%, p2-3=0,002. Синдром поликистозных яичников является одним из распространенных заболеваний репродуктивной системы у женщин до менопаузы, которое в значительной степени связано с гиперинсулинемией и СД2 [132]. СПКЯ чаще был диагностирован у носительниц генотипа Glu/Glu полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11в 13,9%, чем у лиц с генотипом Glu/Lys (1,8%), p1-2=0,02, рисунок 63. Генотип Lys/Lys Генотип Glu/Lys Генотип Glu/Glu 35,7%* Вторичное бесплодие 7,1% 11,4% 42,9%* Бесплодие 8,9% 20,0% 64,3%* Олигоменорея 33,9% 41,2% 7,1% СПКЯ 1,8% 13,9%* Рисунок 63. Частота нарушений репродуктивной функции у женщин с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов Glu/Glu, Glu/Lys и Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена белка Kir 6.2 KCNJ11. Примечание:* – р<0,05. - 180 - Сравнительный анализ не показал достоверных отличий между носителями генотипов Glu/Glu, Glu/Lys и Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 в период становления пубертатного периода, в течение гестационного, а также родового периодов. В научной отечественной и зарубежной литературе представлены данные исследований полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 при гестационном сахарном диабете (ГСД). Выявлено, что имеется достоверная ассоциация генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 с ГСД. Относительный риск развития ГСД у женщин с генотипом Lys/Lys гена KCNJ11 достаточно высокий и составляет ОR=7,46 в русской популяции [128]. Таким образом, у женщин русской популяции в репродуктивном возрасте в исследовании выявлены статистически достоверные клинические ассоциации полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 с компонентами МС. Обнаружены полиморфного взаимосвязи маркёра с носительства несколькими генотипа данного Lys/Lys компонентами МС, включая нарушения углеводного и липидного обмена, повышение риска развития гипоадипонектинемии. а также с нарушениями репродуктивной функции. Обнаружены ассоциации носительства генотипа Glu/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена белка Kir 6.2 KCNJ11 со снижением риска развития инсулинорезистентности, базальной гиперинсулинемии и гипоадипонектинемии, а также со снижением риска развития бесплодия. 7.3. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2 Произведен антропометрических сравнительный параметров и анализ анамнестических значений АД, в ходе данных, которого установлено ряд отличий у лиц в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2, таблица 43. - 181 - Таблица 43 Антропометрические показатели и параметры артериального давления у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2 Генотип Рro/Рro n=208 Генотип Рrо/Ala n=126 Генотип Аla/Ala n=6 Масса тела, кг 90,6±22,77 87,5±21,64 120,7±41,79 р1-3=0,03 р2-3=0,01 ОТ, см 98,2±17,77 96,1±16,48 119,0±27,62 р2-3=0,02 ОБ, см ОТ/ОБ 115,7±16,49 111,5±13,65 132,7±41,00 р2-3=0,02 p>0,05 Показатель 0,85±0,08 0,86±7,44 0,91±0,08 ИМТ, кг/м2 33,9±78,22 32,9±0,09 43,6±13,13 САД, мм рт.ст. 128,3±20,09 129,4±16,88 153,3±30,55 ДАД, мм рт.ст. 81,1±12,45 100,0±26,46 81,1±10,57 р р2-3=0,02 р1-3=0,03 р2-3=0,02 р1-3=0,01 р2-3=0,007 Исходя из представленных в таблице 43 данных, следует заключить, что для лиц с гетерозиготным носительством генотипа Рrо/Ala характерны более низкие антропометрические значения массы тела (87,49±21,64 кг), ОТ (96,05±16,48 см), ОБ (111,54±13,65 см) и ИМТ (32,92±0,09 кг/м 2), чем при гомозиготном носительстве генотипов Рro/Рro и Аla/Ala, у которых масса тела составила 90,6±22,77 кг и 87,49±21,64 кг (р1-3=0,03, р2-3=0,02), ОТ – 98,2±17,77 см и 119,00±27,62 (p1-2>0,05, р2-3=0,03), ОБ – 115,7±16,49 см и 132,67±41,00 см (p1-2>0,05, р2-3=0,02), ИМТ – 33,9±78,22 и 43,57±13,13 кг/м2 (p1-2>0,05, р2-3=0,02), рисунок 64 и 65. - 182 - Рисунок 64. Значение окружности талии у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2. Примечание:* - р23=0,02. Рисунок 65. Значение индекса массы тела у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2. Примечание:* - р2-3=0,02. - 183 - Аналогичные данные получены в исследовании русской популяции мужчин и женщин с МС, в котором показано, что у больных МС с генотипом Pro/Ala величина ОТ была статистически значимо ниже, чем у пациентов с генотипами Pro/Pro и Ala/Ala полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2 [12]. Результаты мета-анализа 75 независимых исследований с участием 49092 человек европеоидной расы, продемонстрировали, что носители аллеля Ala имели значительно более высокие средние значения ИМТ [227]. Носительство генотипа Аla/Ala данного полиморфного маркёра связано с ожирением и инсулинорезистентностью у лиц без диабета, проживающих в северной Индии [169]. Данные медико-биологических исследований, связанных с полиморфным маркёром rs1801282 гена PPARG2 предполагают, что данный маркёр может быть ассоциирован с риском развития АГ. В одном из исследований показано, что носительство генотипов Рro/Рro+Рrо/Ala против Аla/Ala в значительной степени связано со снижением риска АГ (OR=0,70) [71, 231]. В исследовании у женщин русской популяции репродуктивного возраста с ожирением и МС обнаружены ассоциации полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2 с параметрами АД, рисунок 66. САД ДАД 153,3* 160 129.4 128.3 мм рт.ст. 140 100,0* 120 100 81.1 81.1 80 60 40 20 0 Генотип Pro/Pro Генотип Pro/Ala Генотип Ala/Ala Рисунок 66. Характеристика параметров артериального давления у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2. Примечание:* - р1-3<0,05, р2-3<0,05. - 184 - У лиц с гомозиготным носительством генотипа Аla/Ala определены более высокие показатели САД (153,33±30,55 мм рт.ст.) и ДАД (100,00±26,46 мм рт.ст.) в сравнении с носителями генотипов Рro/Рro (128,3±20,09 и 81,1±12,45 мм рт.ст.) и Рrо/Ala (129,44±16,88 и 81,11±10,57 мм рт.ст.) – р13=0,038, р2-3=0,024; р1-3=0,014, р2-3=0,007. В последующем для выявления возможных ассоциаций полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2 проведен анализ гормонально- метаболических параметров МС в зависимости от носительства различных генотипов. В итоге не обнаружено данных, подтверждающих связь полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2 с гормонально- метаболическими компонентами МС. Обнаружено, что носители генотипа Аla/Ala имели более высокие значения кортизола 591,00 [580,0; 659,0] нмоль/л, чем носители генотипа Рro/Рro 466,0 [350,0; 595,0] нмоль/л и Рrо/Ala 478,0 [377,0; 555,5] нмоль/л, p1-2>0,05, p1-3=0 ,03, рисунок 67. Содержание кортизола, нмоль/мл 591,0* 600 466.0 478.0 500 400 300 200 100 0 Генотип Pro/Pro Генотип Pro/Ala Генотип Ala/Ala Рисунок 67. Содержание кортизола у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2. Примечание:* - р13=0,02. Анализ нарушений со стороны репродуктивной системы в зависимости от носительства различных генотипов полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2 не показал ассоциаций данного полиморфного маркёра с репродуктивными нарушениями. - 185 - В результате исследования взаимосвязи полиморфного маркёра гена rs1801282 PPARG2, кодирующего рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом типа 2, у женщин репродуктивного возраста выявлены клинические компонентами ассоциации метаболического его генотипов синдрома. с отдельными Обнаружены ассоциации носительства генотипа Аla/Ala с более высокими параметрами (масса тела, ОТ, ОБ, ИМТ) антропометрическими и показателями АД, провоспалительным состоянием и гиперкортизолизмом. У лиц с генотипом Рro/Рro выявлены более высокие антропометрические значения, напротив у лиц с генотипом Рrо/Ala выявлены более низкие антропометрические параметры в сравнении с гомозиготными носителями данного полиморфного маркёра. Таким образом, гомозиготное носительство генотипов Рro/Рro и Аla/Ala полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2 у женщин репродуктивного возраста имеет возможное влияние на развитие избыточной массы тела и артериальной гипертонии. 7.4. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 В дальнейшем для поиска ассоциаций проведен сравнительный анализ клинических и гормонально-метаболических показателей у лиц с различными генотипами полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2, таблица 44. Полученные данные продемонстрировали, что носители генотипа Т/Т данного полиморфного маркёра чаще имели избыточную массу тела в детском и/или в подростковом возрасте (67,7%), чем носители генотипов С/Т (23,3%) и С/С (33,3%) – р1-2 =0,0005. В ходе анализа в группах исследования не обнаружены различия между показателями массы тела при рождении. При сравнительном анализе антропометрических показателей у женщин в репродуктивном периоде также были обнаружены статистически значимые отличия. - 186 - Таблица 44 Характеристика клинических данных у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 Показатель Масса тела при рождении, гр Избыток массы тела с детского/подростко -вого возраста, % Табакокурение, % Генотип С/С n=6 Генотип С/Т n=150 3400,0±200,0 3446,6±445,8 Генотип Т/Т n=106 р 3469,22±620,0 p>0,05 р2-3 =0,0005 1/33,3% 10/23,3% 21/67,7% 1/33,3% 7/16,3% 6/20% 2/66,7% 32/42,7% 23/43,4% 2/66,7% 28/37,3% 28/52,8% ИМТ≥30 кг/м2, % 1/33,3% 39/52,0% 48/90,6% ОТ>80 см, % 2/66,7% 43/58,1% 50/96,2% р3-2<0,001 р1-3<0,001 р1-2<0,001 р1-3<0,001 94,0±44,8 80,4±24,7 96,54±17,17 р3-2=0,001 94,3±32,6 90,3±20,2 102,04±11,57 р32=0,0002 122,3±34,6 108,8±17,4 116,42±12,15 р1-2=0,007 0,76±0,0 0,8±0,1 0,88±0,08 32,9±15,6 30,3±8,8 35,92±6,06 р32=0,0004 p2-1=0,02 р3-2=0,001 133,3±11,5 124,5±19,8 131,98±18,92 88,33±7,6 80,1±14,5 81,70±9,95 CД2 АГ Масса тела, кг ОТ, см ОБ, см ОТ/ОБ ИМТ, кг/м2 САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. p>0,05 p>0,05 p>0,05 р3-2=0,03 p>0,05 У носительниц генотипа Т/Т в сравнении с лицами, имеющими генотип С/Т, выявлены более высокие параметры массы тела (96,54±17,17 vs - 187 - 80,4±24,7 кг; р=0,0001), ИМТ (35,92±6,06 vs 30,3±8,8 кг/м2; р=0,0001), ОТ (116,42±12,15 vs 90,3±20,2 см; р=0,007), ОБ (116,42±12,15 vs 108,8±17,4 см; р=0,007 ) и ОТ/ОБ (0,88±0,08 vs 0,80±0,1; р=0,0004). Частота ИМТ≥30 кг/м2 составила 90,6% у носителей генотипа Т/Т, 52,0% – у носителей генотипа С/Т и 33,3% – у лиц с генотипом С/С (р1-2<0,0001; р1-3<0,0002). Абдоминальное ожирение выявлено в 96,2% у носителей генотипа Т/Т, в 58,1% – у носителей генотипа С/Т и в 66,7% – у носителей генотипа С/С, р1-2<0,0001, р1-3<0,0001. Ряд исследований показали, что для носителей генотипов С/Т +Т/Т с СД2 были характерны более высокие параметры массы тела, что позволяет предположить, что развитие СД2 у носителей данных генотипов связано с избыточной массой тела [248]. Значение систолического АД было выше 131,98±18,92 мм рт. ст. у лиц с генотипом Т/Т в сравнении с показателем САД 124,5±19,8 мм рт. ст. у носителей генотипа С/Т, р3-2=0,03. В нескольких исследованиях показано, что полиморфный маркёр rs7903146 гена TCF7L2, в частности носительство аллеля Т было ассоциировано со случаями артериальной гипертонии [173, 364]. Продемонстрирована ассоциация генотипа T/T полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 с более низкой секрецией инсулина и высокой активацией симпатической системы, влияющей на сердечно-сосудистую деятельность. Более того, данный эффект не зависел от концентрации ГПП-1 и инсулина в плазме крови [170, 171]. Таким образом, в исследовании нами обнаружена взаимосвязь гетерозиготного носительства генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 с более высокими антропометрическими показателями, отражающими содержание жировой ткани в организме, и значением САД. В дальнейшем нами произведен сравнительный анализ гормональнометаболических показателей у носителей различных генотипов исследуемого полиморфного маркёра. Результаты анализа фенотипических ассоциаций полиморфных маркёров гена TCF7L2 продемонстрировали связь с различиями в секреции инсулина, значениях АД, липидов крови и - 188 - параметров коагуляции у пациентов с МС [197]. В ходе сравнительного анализа не определены различия в значениях углеводного обмена, а также в параметрах, отражающих состояние ИР, инсулиночувствительности и функциональной активности β-клеток поджелудочной железы в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2. При анализе параметров липидного обмена обнаружена ассоциация генотипа T/T полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 с более высокими значениями ЛПНП (3,13[2,79; 4,09] ммоль/л) и с низкой концентрацией ЛПВП (1,14 [1,01; 1,43] ммоль/л), чем у носителей генотипов С/Т (2,65[2,00; 3,12] и 1,30[1,12; 1,62] ммоль/л) и С/С (2,64 [0,81; 2,81] и 1,28 [1,20; 1,95] ммоль/л) данного маркёра, р<0,001, рисунки 68 и 69. Рисунок 68. Содержание липопротеидов высокой плотности у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 - 189 - Рисунок 69. Содержание липопротеидов низкой плотности у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 В ряде работ получены данные о том, что высокое потребление полиненасыщенных жирных кислот у носителей аллеля Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 связано с атерогенной дислипидемией, предрасполагающей к развитию МС, СД2 и ССЗ [365]. У носителей генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 выявлена более высокая концентрация мочевой кислоты, составляющая 316,0 [252,0; 383,0] ммоль/л, чем у гетерозиготных носителей, у которых содержание мочевой кислоты составило 256,0 [196,0; 339,0] ммоль/л, р1-2= 0,04. Для носителей генотипа Т/Т обнаружено статистически достоверное повышение концентрации фибриногена, отражающего протромботическое состояние, медиана которого составила 3,95 [3,59; 4,76] г/л в сравнении с носителями генотипа С/Т, у которых данный показатель составил 3,45 [2,80; 4,20] г/л, р1-2=0,02. Установлена взаимосвязь носительства генотипа Т/Т с более высокой концентрацией лептина 44,2 [24,95; 64,50] нг/мл. У носителей генотипа С/Т - 190 - содержание лептина составило 24,3 [10,30; 43,90] нг/мл, р3-2=0,008, рисунок 70. 44,2* 41.0 45 Содержание лептина, нг/мл 40 35 24.3 30 25 20 15 10 5 0 Генотип ТТ Генотип СТ Генотип СС Рисунок 70. Содержание лептина у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2. Примечание:* - р12=0,008. В ходе сравнительного анализа гормонально-метаболических показателей у женщин репродуктивного возраста в зависимости от носительства различных генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 обнаружена взаимосвязь гомозиготного носительства генотипа Т/Т исследуемого полиморфного маркёра со статистически достоверными более высокими антропометрическими параметрами, включающими массу тела, ИМТ, ОТ и ОБ, ОТ/ОБ, значением САД. Кроме того, у лиц с генотипом Т/Т установлены изменения липидного обмена, повышение содержания мочевой кислоты фибриногена и лептина. Результаты ряда исследований, в которых проведен анализ связи между полиморфным маркёром rs7903146 гена TCF7L2 и нарушениями репродуктивной функции у женщин, были противоречивыми [269]. Результаты мета-анализа семи исследований «случай-контроль» 2458 больных и 5109 здоровых лиц представляют убедительные доказательства того, что полиморфный маркёр rs7903146 гена TCF7L2 может способствовать предрасположенности к СПКЯ среди европейцев и азиатов, что не было характерно для африканцев [319, 340]. - 191 - На последующем этапе исследования произведен сравнительный анализ нарушений, связанных с репродуктивной функцией, в группах исследования в зависимости от носительства генотипов данного полиморфного маркёра, представленный в таблице 45. Таблица 45 Частота нарушений репродуктивной функции у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 Генотип Генотип Генотип р Генотип Т/Т С/С С/Т Показатель n=106 n=150 n=6 Возраст менархе, лет р1-2=0,04 12,47±1,17 13,2±1,6 14,00 Олигоменорея, % Бесплодие, % Первичное бесплодие, % Вторичное бесплодие, % 16/53,3% 11/25,6% 0 9/30% 0 0 2/6,7% 0 0 7/23,3% 0 0 p1-2 =0,04 p1-2=0,0005 p>0,05 р=0,003 В результате у лиц с генотипом Т/Т определены особенности становления репродуктивной функции, достигающие статистической значимости. Выявлен более ранний возраст наступления менархе у носительниц генотипа Т/Т (12,47±1,17 лет), чем у женщин с генотипом С/Т (13,2±1,6 лет), р1-2=0,04. Установлено, что для носительниц генотипа Т/Т характерны нарушения функции репродуктивной системы, проявляющиеся клинически НМЦ по типу олигоменореи (53,3%) в сравнении с лицами, имеющими генотип С/Т данного полиморфного маркёра, у которых частота олигоменореи определена в 25,6%, р1-2=0,04. Бесплодие обнаружено у 30% женщин с генотипом Т/Т данного полиморфного маркёра и не было выявлено у носителей генотипов С/Т и - 192 - С/С,p1-2=0,0005, рисунок 71. При этом достоверно чаще было диагностировано вторичное бесплодие в 23,3%, p1-2=0,003. Первичное бесплодие выявлено в 6,7% женщин с генотипом Т/Т, р>0,05. Генотип СС 0 0 Первичное бесплодие Генотип СТ 6,7% 0 0 Вторичное бесплодие 23,3%* 0 0 Бесплодие Генотип ТТ 30,0%* 0 25,6% Олигоменорея 53,3%* 0 0 СПКЯ 10,0% 0 10 % 20 30 40 50 60 Рисунок 71. Частота нарушений репродуктивной функции у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2. Примечание:* - р=0,003. В исследованиях подтверждена роль генотипа С/С как фактора нормальной секреции инсулина, которая подтверждена во многих популяциях. В то же время определена роль генотипов С/Т и Т/Т как факторов риска развития гестационного СД и СД2 в повышении риска в 1,4 и 2,0 раза соответственно [245]. В работах, посвященных изучению фенотипических ассоциаций полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2, обнаружено его влияние на массу тела ребенка при рождении посредством снижения секреции инсулина и повышения уровня глюкозы крови у матери во время беременности [311]. - 193 - Таким образом, нами обнаружена взаимосвязь гетерозиготного носительства генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 у женщин репродуктивного возраста с развитием ожирения и АГ, нарушениями липидного обмена, развитием протромботического состояния, с гиперурикемией с гиперлептинемией и нарушениями репродуктивной функции. 7.5. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs1692875 гена ADIPOR2 В дальнейшем, для выявления возможных ассоциаций полиморфного маркёра G795A гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2 с компонентами МС в группах исследования, проведен сравнительный анализ гормонально-метаболических параметров в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра G795A гена рецепторов к адипонектину типа 2 ADIPOR2. При сравнительном анализе гормонально-метаболических параметров у лиц в зависимости от носительства генотипов исследуемого полиморфного маркёра в исследовании нами не выявлено статистически значимых отличий. Однако, были установлены отличия в значениях адипонектина. Так, носители генотипов G/G и G/A имели достоверно более низкие концентрации адипонектина (8,2 [6,0; 11,3] и 8,0 [5,0; 10,5] мг/мл) в сравнении с гомозиготными носителями генотипа А/А, у которых уровень адипонектина составил 15,0 [14,6; 20,8] мг/мл, p1-3= 0,009, p2-3=0,007. При сравнительном анализе особенностей репродуктивной функции в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра G795A гена ADIPOR2 выявлены отличия. Так, для лиц с генотипом G/A данного полиморфного маркёра характерен более ранний возраст наступления менархе (12,2±1,2 лет), чем у гомозиготных носителей (13,0±1,4 и 14,5±2,1 лет), p1-2=0,02, p2-3=0,02. Частота позднего наступления менархе у носителей генотипа А/А составила 33,3% и была выше, чем у лиц с генотипом G/A (4,2%) – p2-3=0,03. Обращает на себя внимание тот факт, что носительство - 194 - генотипа G/A ассоциировано с более высокой частотой микросомии плода (20,0%) в сравнении с носителями генотипа G/G (7,1%), р1-2=0,001. Подводя итог, следует заключить, что у женщин репродуктивного возраста выявлены характерные фенотипические особенности в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра G795A гена ADIPOR2. Носительство генотипов G/G и G/A ассоциировано с более низкими значениями адипонектина в сравнении с гомозиготными носителями генотипа А/А. Для лиц с гетерозиготным носительством G/A данного полиморфного маркёра характерны репродуктивные особенности: ранний возраст менархе и чаще развитие недоношенности плода. 7.6. Анализ ассоциаций полиморфных маркёров rs1501299 и rs2241766 гена ADIPOQ В ходе выполнения сравнительного анализа клинико-метаболических параметров в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs1501299 гена ADIPOQ у женщин репродуктивного возраста получены данные, свидетельствующие, что у лиц с генотипами G/G и G/T выявлено более высокое значение массы тела (90,8±23,4 и 92,1±21,9 кг), чем у носителей генотипа Т/Т данного полиморфного маркёра (77,3±18,8 кг), p13=0,04, p2-3=0,03. Установлено, что более ранний возраст наступления менархе характерен для женщин с генотипом G/G (12,6±1,3 лет), в сравнении с носителями генотипов G/T и Т/Т (13,1±1,7 и 14,3±1,1 лет соответственно), p13=0,0001. Позднее наступление менархе более характерно для носительниц генотипа T/T (44,4%) в сравнении с носителями генотипов G/G (4,0%) и G/T (15,0%), p1-3<0,0001. Развитие гестоза чаще было выявлено у носительниц генотипа G/G в 38,1% в сравнении с носителями генотипов G/T (0%) и T/T (25,0%), p1-2=0,02. - 195 - Исходя из представленных выше данных, следует предположить, что полиморфный маркёр rs1501299 гена ADIPOQ у женщин репродуктивного возраста ассоциирован с компонентами МС. В исследовании выявлены особенности репродуктивной функции у лиц в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs1501299 гена адипонектина. Для женщин с генотипом G/G данного маркёра характерны более ранний возраст наступления менархе, а также, более высокая частота развития гестоза. Полученные данные позволяют предположить возможную ассоциацию полиморфного маркёра rs1501299 гена адипонектина с развитием дислипидемии, дисфункции β-клеток поджелудочной железы. Выявлена взаимосвязь данного полиморфного маркёра с возрастом наступления менархе и развитием гестоза. 7.7. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF2PB2 При проведении сравнительного анализа гормонально-метаболических показателей у женщин в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 нами выявлены ассоциации исследуемого маркёра с компонентами МС, представленные в таблице 46. Обнаружено, что для лиц с генотипом T/T данного полиморфного маркёра характерны более высокие значения глюкозы плазмы натощак и глюкозы стимулированной (6,9 [4,8; 8,8] и 11,5 [5,8; 15,3] ммоль/л) в сравнении с носителями генотипов G/G (5,4 [4,8; 7,3] и 5,4 [4,4; 7,7] ммоль/л и G/T (5,2 [4,7; 6,1] и 5,5 [4,4; 6,6] ммоль/л, p1-3=0,04, p1-3=0,002, p2-3=0,004. Кроме того, было выявлено, что носительство генотипа T/T полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 взаимосвязано с дислипидемией. Так, у лиц с генотипом Т/Т определены более высокие концентрации ХС, ТГ и ЛПНП – 5,9[5,3; 6,4], 2,4 [1,9; 3,1] и 2,7 [2,0; 3,8] ммоль/л, чем при носительстве генотипов G/G (5,2 [4,5; 6,0], 1,4 [0,9;2,1] и 3,0 [2,5; 4,1] ммоль/л) и G/T (5,2 [4,5; 6,1], 1,2 [0,9; 1,9] и 3,3 [2,8; 4,1] ммоль/л), p2-3=0,04; p1-3=0,0002, p23=0,001; p1-3=0,03. - 196 - Таблица 46 Характеристика гормонально-метаболических показателей в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Генотип Показатель, Ме [25% - 75%] Глюкоза базальная, ммоль/л Глюкоза стимулированная, ммоль/л Холестерин, ммоль/л Общие триглицериды, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л ЛПНП, ммоль/л TNF-α, пг/мл IL-6,пг/мл Индекс НОМА-IR Индекс HOMA-β, % G/G n=100 G/T n=212 T/T n=28 p 5,4 [4,8; 7,3] 5,2 [4,7; 6,1] 6,9 [4,8; 8,8] p1-3=0,04 5,4 [4,4; 7,7] 5,5 [4,4; 6,6] 11,5 [5,8; 15,3] 5,2 [4,5; 6,0] 5,2 [4,5; 6,1] 5,9 [5,3; 6,4] p13=0,002 p23=0,004 p2-3=0,04 p13=0,0002 p23=0,001 1,4 [0,9;2,1] 1,2 [0,9; 1,9] 2,4 [1,9; 3,1] 1,2 [1,0; 1,5] 3,0 [2,5; 4,1] 1,2 [1,0; 1,5] 3,3 [2,8; 4,1] 1,2 [1,0; 1,3] 2,7 [2,0; 3,8] 0,1 [0,0; 4,1] 0,1 [0,0; 6,2] 13,7 [0,0; 20,2] p1-3=0,04 p2-3=0,01 4,1 [1,2; 13,4] 1,9 [0,5; 12,4] 17,3 [11,8; 20,8] p1-3=0,01 p2-3=0,03 3,9 [2,3; 7,4] 3,4 [2,2; 4,9] 7,0 [5,9; 8,9] 105,3 [53,1; 157,5] p>0,05 p1-3=0,03 p13=0,003 p2-3=0,02 121,3 59,1 p1-3=0,04 [76,3; 170,9] [37,7; 153,8] В исследовании у носителей генотипа Т/Т данного полиморфного маркёра установлены более высокие средние значения провоспалительных факторов (TNF-α и IL-6) – 13,7 [0,0; 20,2] и 17,3 [11,8; 20,8] пг/мл - 197 - соответственно, чем у носителей генотипов G/G и G/T (0,1 [0,0; 4,1] и 4,1 [1,2; 13,4]; 0,1 [0,0; 6,2] и 1,9 [0,5; 12,4] пг/мл соответственно), p1-3=0,04, p2-3=0,01; p1-3=0,01, p2-3=0,03. Сравнительный анализ продемонстрировал, что носители генотипа Т/Т имели более высокий индекс НОМА-IR, наряду с низким индексом HOMA-β - 7,0 [5,9; 8,9] и 59,1 [37,7; 153,8]%, чем у лиц с генотипами G/G и G/T (3,9 [2,3; 7,4], 105,3 [53,1; 157,5] и 3,4 [2,2; 4,9], 121,3 [76,3; 170,9] соответственно, p1-3=0,003, p2-3=0,02; p1-3=0,04. При сравнительном анализе показателей репродуктивной функции в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 у женщин репродуктивного возраста статистически достоверных отличий нами не установлено Таким образом, исходя из выше изложенного, следует заключить, что полиморфный маркёр rs4402960 гена IGF1B2 у женщин репродуктивного возраста ассоциирован с рядом компонентов МС: нарушениями углеводного и липидного обмена, инсулинорезистентностью и провоспалительным функциональной состоянием, активностью β-клеток поджелудочной железы. 7.8. Анализ ассоциаций полиморфных маркёров rs7756992 и rs10946398 гена CDKAL1 При сравнительном анализе клинических характеристик у женщин в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 достоверных отличий не обнаружено. В последующем проведен сравнительный анализ характеристик репродуктивной функции в группах исследования с различными генотипами полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1, таблица 47. - 198 - Таблица 47 Характеристика показателей репродуктивной функции в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Генотип Показатель, Ме [25% - 75%] Возраст менархе, лет Раннее менархе, % Олигоменорея, % Аменорея вторичная, % Бесплодие, % Первичное бесплодие, % Вторичное бесплодие, % Вес ребенка при рождении, гр Макросомия плода, % А/А n=180 А/G n=122 G/G n=34 13,1±1,4 12,5±1,5 12,1±1,0 p>0,05 6/11,1% 8/22,2% 3/37,5% p>0,05 26/43,3% 13/36,1% 3/37,5% 24/42,9% 1/2,8% 0/0 12/13,3% 5/19,4% 3/5,4% 1/2,7% 9/17,6% 4/10,8% 0/0 p>0,05 3360,9 ±698,5 3432,2 ±454,0 3247,8 ±1074,2 p>0,05 11/16,9% 5/11,1% 2/20,0% 1/12,5% 4/8,9% 3/30,0% 12,4±7,1 11,9±6,2 11,0 9/45,1% p=0,002 p>0,05 1/12,5% 6/10,2% 15/44,1% p>0,05 p>0,05 Микросомия плода, % Гестационная прибавка в весе, кг Патологическая прибавка в весе в период гестации, % Р 1/5,9% p>0,05 p1-3=0,01 p1-2=0,02 p>0,05 p1-3=0,01 p1-2=0,02 В исследовании обнаружены достоверные отличия в частоте развития вторичной аменореи у лиц с различными генотипами данного полиморфного маркёра. Так, у носителей генотипа А/А вторичная аменорея выявлена чаще в - 199 - 42,9%, чем у лиц с генотипом А/G, у которых частота вторичной аменореи установлена в 2,8%, p=0,002. Вывлено, что носительство генотипа А/А повышает риск развития вторичной аменореи (OR=15,4, CI 1,93-57,8), напротив, носительство генотипа А/G снижает риск развития вторичной аменореи (OR=0,07, CI 0,010,52), p=0,002. Кроме того, носительницы генотипов А/А и А/G чаще имели патологическую прибавку в весе во время гестационного периода (44,1% и 45,1%), чем женщины с генотипом G/G (5,9%), p1-3=0,01; p2-3=0,02. Наличие генотип А/А и А/G в 8,7 раз и в 9,09 раз повышают риск развития патологической прибавки в весе во время гестации (OR=8,74 95% CI 1,4552,88 p=0,01; OR=9,09, 95% CI 1,39-59,52 p=0,02). Носительство генотипа G/G данного полиморфного маркёра снижает риск развития данного состояния (OR=0,08, p=0,02). В итоге изложенных результатов исследования в данной подглаве следует заключить, что не обнаружено ассоциаций полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 у женщин репродуктивного возраста русской популяции с компонентами МС. Однако, установлены ассоциации данного полиморфного маркёра с репродуктивными нарушениями, в частности, с развитием вторичной аменореи и патологической прибавкой в весе во время гестационного периода. Проведен сравнительный анализ клинических показателей в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1, обнаружено более высокое значение индекса ОТ/ОБ у лиц с генотипом С/С данного полиморфного маркёра, составляющее 0,9±0,1 в сравнении с носителями генотипа А/С (0,8±0,1), p2-3=0,03. Сравнительный анализ гормонально-метаболических показателей в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 также продемонстрировал ряд отличий, таблица 48. - 200 - Таблица 48 Характеристика гормонально-метаболических показателей в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Генотип Показатель, Ме [25%-75%] Глюкоза базальная, ммоль/л Глюкоза стимулированная, ммоль/л Холестерин, ммоль/л Общие триглицериды, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л Адипонектин, мг/мл Лептин, нг/мл Кортизол, нмоль/л Индекс НОМА-IR Индекс HOMA-β, % Индекс ISI А/А n=212 А/С n=100 С/С n=22 Р 5,2 [4,7;6,9] 5,4 [4,9;6,9] 6,9 [5,3;8,3] p1-3=0,04 5,6 [4,6;7,3] 5,3 [4,3;7,6] 5,2 [4,9;14,1] 5,2 [4,6;6,0] 5,4 [4,5;6,2] 5,2 [4,6;6,1] 1,4 [0,9;2,1] 1,4 [1,0;2,0] 2,0 [1,3;2,5] 1,2 [1,0;1,4] 1,3 [1,1;1,6] 1,1 [1,0;1,2] 8,0 [5,9;10,0] 39,3 [21,9;56,6] 471,3 [362,0;576,0] 3,9 [2,4;7,4] 117,6 [58,1;170,9] 0,1 [0,1;0,2] 10,1 [8,0;13,3] 33,0 [14,8;46,1] 487,0 [373,5;578,0] 3,4 [2,1;6,2] 104,4 [58,8;148,1] 0,1 [0,1;0,2] 7,5 [5,5;9,0] 21,9 [9,7;57,6] 482,5 [294,5;602,0] 5,9 [3,6;7,3] 58,5 [41,6;108,5] 0,1 [0,1;0,1] p>0,05 p>0,05 p>0,05 p1-2= 0,03 p2-3=0,04 p12=0,001 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p1-3=0,04 p>0,05 В исследовании у носителей генотипа С/С нами выявлены более высокие показатели глюкозы плазмы натощак 6,9 [5,3;8,3] ммоль/л, в сравнении с носителями генотипов А/А 5,2 [4,7; 6,9] ммоль/л и А/С 5,4 [4,9;6,9] ммоль/л, p1-3=0,04. - 201 - Снижение содержания ЛПВП также более характерным оказалось у лиц с генотипом С/С 1,1 [1,0;1,2] ммоль/л, чем у носителей генотипов А/А 1,2 [1,0;1,4] ммоль/л и А/С 1,2 [1,0;1,4] ммоль/л, p1-2=0,03, p2-3=0,04. Наиболее низкий показатель адипонектина был характерен для лиц с генотипом С/С, составлящий 7,5 [5,5;9,0] мг/мл в сравнении с носителями генотипов А/А 8,0 [5,9;10,0] мг/мл и А/С 10,1 [8,0;13,3] мг/мл, p1-2=0,001. Кроме того, установлено, что при носительстве генотипа С/С данного полиморфного маркёра выявлен более низкий уровень функциональной активности β-клеток поджелудочной железы 58,5 [41,6;108,5] % в сравнении с носителями генотипов А/А (117,6 [58,1;170,9]%) и А/С (104,4 [58,8;148,1]%), p1-3=0,04. При сравнительной оценке показателей репродуктивной функции в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 достоверных отличий нами не обнаружено. Таким образом, установлено, что для носителей генотипа С/С характерны более высокие значения индекса ОТ/ОБ и глюкозы плазмы натощак, а также снижение функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, уровня ЛПВП и концентрации адипонектина. В итоге следует заключить, что полиморфный маркёр rs10946398 гена CDKAL1 у женщин репродуктивного возраста русской популяции ассоциирован с развитием компонентов МС. 7.9. Анализ ассоциаций полиморфного маркёра rs1111875 гена HHEX–IDE Ген области HHEX-IDE расположен на хромосоме 10q23.33 и кодирует транскрипционный фактор, экспрессия которого наблюдается на эмбриональной стадии в вентролатеральной части передней кишки, из которой в дальнейшем образуются поджелудочная железа и печень. - 202 - Обнаружили, что аллель риска rs1111875 внутри гена HHEX имеет связь со снижением мощности секреции β-клеток. Подробные механизмы влияния вариантов HHEX на секрецию инсулина остается предметом до конца не изученными. В ряде работ продемонстрированы разноречивые данные об ассоциации данного полиморфного маркёра в различных популяциях. Schulze M. B. с соавт. продемонстрировано снижение риска развития СД2 для генотипов G/A и А/А данного маркёра немецкой популяции. При этом его эффект не зависит от ожирения. Наличие аллеля G полиморфного маркёра rs1111875 данного гена увеличивает риск развития СД2 на 15% [335]. При сравнительном анализе клинических параметров у женщин русской популяции в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs1111875 гена области HHEX-IDE статистических достоверных различий нами не обнаружено. Полученные результаты позволяют предположить отсутствие взаимосвязи полиморфного маркёра rs1111875 гена области HHEX-IDE у женщин репродуктивного возраста с избыточной жировой тканью в формировании компонентов МС. При анализе гормонально-метаболических показателей в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs1111875 гена области HHEX-IDE у женщин репродуктивного возраста определены отличия в значениях гликемии, провоспалительных факторов (TNF-α и IL-6) и индекса HOMA-β, таблица стимулированной 49. Наиболее высокие глюкозы обнаружены значения у носителей базальной генотипа и G/G, составляющие 8,42 [7,26; 10,32] и 17,05 [11,83; 18,83] ммоль/л, в сравнении с носителями генотипа A/G 5,27 [4,65; 6,62] и 5,36 [4,35; 7,60] ммоль/л, p23=0,01, p2-3=0,009. Выявленная базальная и стимулированная гипергликемия у лиц с генотипом G/G полиморфного маркёра rs1111875 гена области HHEXIDE у женщин репродуктивного возраста сочеталась со снижением индекса HOMA-β до 41,9 [30,07; 53,58] % в сравнении с индексом HOMA-β 113,0 [64,10; 173,91] % у лиц с генотипом A/G, p2-3=0,03. - 203 - Таблица 49 Характеристика гормонально-метаболических показателей в зависимости от носительства генотипов полиморфного маркёра rs1111875 гена области HHEX-IDE у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом Генотип Показатель, Ме [25% - 75%] Глюкоза базальная, ммоль/л Глюкоза стимулированная, ммоль/л TNF-α, пг/мл IL-6, пг/мл Индекс HOMA-β, % A/A n=24 A/G n=132 G/G n=8 5,95 [5,14; 9,75 5,27 [4,65; 6,62] 8,42 p2-3=0,01 [7,26; 10,32] 8,20 [5,40;15,23 5,36 [4,35; 7,60] 17,05 p1-2=0,01 [11,83; 8,83] p2-3=0,009 0,00 [0,00; 2,95] 10,00 [3,25; 16,09] 86,2 [32,1;122,7] 1,40 14,40 p1-3=0,03 [0,00; 7,90] [7,20; 19,50] p2-3=0,03 2,39 19,56 p1-3=0,02 [0,95;14,15] [17,91; 1,79] p2-3=0,014 113,0 41,7 p2-3=0,03 [64,1; 173,9] [30,1; 53,6] Р Гипергликемия и низкая функциональная активность β-клеток у женщин с генотипом G/G сопровождалась повышением провоспалительных факторов, включая TNF-α и IL-6 до 14,40 [7,20; 19,50] пг/мл и 19,56 [17,91; 21,79] пг/мл в сравнении с носителями генотипов A/A и A/G, у которых средние значения TNF-α и IL-6 составили 0,00 [0,00; 2,95] пг/мл, 10,0 [3,25; 16,09] пг/мл и 1,40 [0,00; 7,90] пг/мл; 2,39 [0,95; 14,15] пг/мл, p<0,05. В результате у женщин репродуктивного возраста русской популяции выявлены ассоциации носительства генотипа G/G полиморфного маркёра rs1111875 гена области HHEX-IDE с компонентами МС, включая нарушения углеводного обмена и повышение факторов воспаления. Резюмируя вышеизложенные данные, полученные в ходе исследования, следует заключить, что у женщин русской популяции репродуктивного возраста с ожирением обнаружены ассоциации клинических и гормонально-метаболических компонентов МС, включая - 204 - нарушения репродуктивной функции, с генотипами полиморфных маркёров генов-кандидатов инсулинорезистентности и инсулинопении. Таким образом, за последние десятилетия произошло увеличение частоты ожирения среди населения. Последствия ожирения в обществе недооцениваются на всех уровнях, что приводит к отсутствию должного внимания к проблеме ожирения, надлежащих мер профилактики и мониторинга. Учитывая значительный рост ожирения у детей, подростков и лиц репродуктивного возраста, происходит рост частоты осложнений, ассоциированных с ожирением, включая метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и нарушения репродуктивной функции. Особенно уязвимой группой является женская популяция в возрасте от 0 до 45 лет. Рост частоты ожирения среди женщин наиболее значим для общества в связи с риском развития метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа в репродуктивном возрасте и негативным влиянием на состояние здоровья потомства, что определяет важность выявления молекулярно-генетических и гормонально- метаболических факторов риска у женщин в различные периоды жизни для ранней персонифицированной диагностики и своевременной профилактики метаболического синдрома у женщин и у будущих поколений. - 205 - ЗАКЛЮЧЕНИЕ В настоящее время повсеместно происходит прогрессирующий рост распространенности ожирения, особенно среди детей и лиц молодого возраста, достигший значения глобальной пандемии. Несмотря на признание ожирения в качестве ведущей причины развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, до сих пор в обществе недооцениваются его серьёзные медико-социальные последствия [176, 219, 300, 313]. В 2013 году Всемирная Ассамблея Здравоохранения приняла девять глобальных целей и ряд индикаторов для снижения частоты хронических неинфекционных заболеваний среди населения. В отношении ожирения и СД2 определена цель – остановить рост числа новых случаев на уровне 2010 года [186, 219, 221]. В настоящее время не придается должного значения проблеме ожирения у женщин в репродуктивном периоде, что связано с мнением о низкой частоте острых сердечно-сосудистых событий и протективной роли эстрогенов. Имеющиеся результаты исследований в женской популяции демонстрируют, что частота метаболических факторов риска и риск смертности от кардиоваскулярной патологии у женщин значительно выше в отличие от мужчин [91, 116]. Увеличение массы тела у молодых женщин приводит к раннему формированию МС и оказывает негативные эффекты на здоровье потомства, последствия которых необратимы, программируют высокую восприимчивость к хроническим неинфекционным заболеваниям в разные периоды жизни, способную передаваться последующим поколениям [53]. Изучены особенности клинических характеристик, включая распространенность ожирения, гормонально-метаболические параметры, а также их ассоциации с молекулярно-генетическими маркёрами инсулинорезистентности и инсулинопении, для выяснения этиологических и - 206 - патогенетических закономерностей развития метаболического синдрома и ранней его диагностики у женщин репродуктивного возраста с ожирением. Настоящая научно-исследовательская работа входит в проект, посвященный изучению молекулярно-генетических аспектов в развитии СД2, поддержанный Грантом Фонда Фундаментальных Исследований Российской Федерации (проект № 10-04-01496). За период с 2006 по 2013 гг. при условии добровольного информированного согласия всего обследовано 4250 человек. В работе использован метод кросс-секционного многовыборочного исследования. В соответствии с поставленными задачами в структуре исследования выделено три этапа. На первом этапе для понимания актуальности и медико-социальной значимости проблемы ожирения как основного фактора риска НИЗ важно иметь представление о его распространенности среди населения. Для оценки регистрируемой распространенности ожирения на первичном медикосанитарном уровне проведен ретроспективный анализ статистических данных среди взрослого населения г. Тюмени и Тюменской области за период с 2005 по 2013 гг. Источником информации послужили материалы ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России, основанные на утвержденных федеральных государственных статистических наблюдениях учреждений здравоохранения. С целью оценки фактической распространенности ожирения проведено одномоментное популяционное исследование населения в возрасте старше 18 лет. Методом случайных чисел с помощью компьютерной программы на основе списков репрезентативная населения выборка поликлиник из лиц, г. Тюмени подлежащих сформирована диспансеризации в соответствии со Статьей 46 Федерального закона от 21.11.2011 года №323ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации от - 207 - 03.12.2012 г. №1006н «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения». Осуществлено исследование роста и массы тела с оценкой индекса массы тела (ИМТ) согласно классификации ВОЗ (1997). Для выявления закономерностей формирования МС у женщин в различные критические периоды жизни, включая неонатальный, пубертатный, гестационный и репродуктивный, проведено проспективное исследование парных выборок «беременная–новорождённый», в которое методом случайных чисел включены 463 женщины в среднем возрасте 26,0 [22,0; 30,0] лет. Для оценки распространенности избыточной массы тела и ожирения у девочек в пубертатном периоде осуществлено одномоментное проспективное исследование 718 девочек-подростков, учащихся 6–11 классов средних общеобразовательных школ г. Тюмени, выбранных с помощью таблицы случайных чисел, средний возраст которых составил 15,0 [13,0;17,0] лет. На втором этапе для оценки клинических и гормонально- метаболических показателей у женщин с ожирением в репродуктивном возрасте проведено одномоментное проспективное исследование по типу «случай-контроль» 537 женщин русской популяции от 18 до 45 лет, средний возраст которых составил 33,0 [28,0; 37,0] лет. Согласно критериям включения и исключения сформированы три группы. Группу сравнения составили 130 женщин с окружностью талии <80 см и ИМТ 18,5–24,9 кг/м2, в группу с ожирением включены 175 женщин с ИМТ≥30 кг/м2, группу с метаболическим синдромом составили 232 человека, с ОТ≥80 см в сочетании с двумя и более параметрами, включая триглицериды≥1,7 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности≤1,29 ммоль/л или лечение ранее диагностированной дислипидемии, АД≥130/85 мм рт. ст. или лечение ранее диагностированной артериальной гипертонии, глюкоза плазмы натощак≥5,6 ммоль/л или лечение ранее диагностированного СД2 (IDF, 2005). - 208 - Третий этап исследования посвящён генотипированию полиморфных маркёров ряда генов-кандидатов инсулинорезистентности и инсулинопении. Выполнено обследование 272 женщин русской популяции репродуктивного возраста 18–45 лет, из них группу сравнения составили 93 человека с ОТ<80 см и ИМТ 18,5-24,9 кг/м2, группу с ожирением составили 80 человек с ИМТ≥30 кг/м2, в группу с МС включено 99 человек. Средний возраст исследуемых женщин составил 33,0 [26,0; 38,0] года. Этническую принадлежность определяли в результате индивидуального опроса с учѐтом данных о национальной принадлежности до третьего поколения. Проведено определение полиморфных маркёров генов-кандидатов инсулинорезистентности и инсулинопении, которые в различных популяциях продемонстрировали ассоциации с метаболическим синдромом: rs1801282 гена PPARG2, rs16928751 гена ADIPOR2, rs1501299 и rs2241766 гена ADIPOQ, rs5219 гена KCNJ11, rs7903146 гена TCF7L2, rs13266634 гена SLC30A8, rs7756992 и rs10946398 гена CDKAL1, rs4402960 гена IGFBP2, rs1111875 гена области HHEX/IDE. Представленные ВОЗ данные свидетельствуют о пандемии ожирения среди населения, однако, точные данные о его распространенности как основного фактора риска сахарного диабета 2 типа в отдельных регионах неизвестны, что является одной из причин недооценки последствий избыточной массы тела для населения и здравоохранения регионов [219]. В России в настоящее время единственным источником информации о распространенности ожирения в различных субъектах федерации являются ежегодные статистические отчеты Министерства здравоохранения России, сформированные на основании регистрации ожирения как заболевания на первичном медико-санитарном уровне. Согласно официальным данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, сформированным на основании регистрируемой распространенности ожирения на первичном медико-санитарном уровне, в Тюменской области с 2005 по 2013 гг. был - 209 - зарегистрирован рост распространенности ожирения среди взрослого населения в 1,9 раза с 942,6 до 1772,0 человек на 100 тысяч населения. Несмотря на ассоциацию ожирения и СД2 более чем в 80% случаев, среднее значение распространенности ожирения в Тюменской области (1301,6±275,8 на 100 тысяч населения) ниже в 1,9 раза, чем распространенность СД2 (2465,4±445,2 на 100 тыс. населения), р<0,001. Таким образом, в Тюменской области с 2005 по 2013 гг. на уровне первичной медико-санитарной помощи сформирована устойчивая тенденция роста регистрируемой частоты ожирения среди взрослого населения. Одновременно наблюдается явное несоответствие между регистрируемой распространенностью ожирения и СД2, что свидетельствует с одной стороны о недостаточной регистрации ожирения как заболевания в первичной медицинской документации и в формах статистической отчетности, с другой стороны – о проблеме статистического учета и ввода информации. Следствием этого является отсутствие надлежащих профилактических мер развития хронических НИЗ среди населения в регионе. Однако проведение эпидемиологических исследований и проектов для изучения трендов и оценки эффективности программ профилактики на популяционном уровне является затратным и дорогостоящим процессом, который не во всех регионах может быть осуществлен. В этой связи для планирования стратегии совершенствования медико-санитарной помощи важны прогностические модели, отражающие тенденции распространенности ожирения среди населения региона, на основе которых возможно планирование ресурсов и объемов медицинской помощи для данной группы пациентов. В результате регрессионного анализа в ходе работы получена следующая модель ожидаемого числа распространенности ожирения на 100 тысяч взрослого населения: Ожирение при сахарном диабете 2 типа = 1,410 х регистрируемая распространенность СД2 - 1758,105. - 210 - Представленная регрессионная математическая модель позволяет оценить объективность мониторинга регистрируемой распространенности ожирения среди населения на первичном медико-санитарном уровне. Для оценки фактической распространенности в ходе скринингового исследования распространенности избыточной массы тела и ожирения у лиц в возрасте старше 18 лет с использованием рекомендованных ВОЗ для мониторинга, индикаторов ИМТ, в исследовании получены результаты, свидетельствующие, что избыточная масса тела и ожирение среди взрослого населения г. Тюмени определяются в 27,1% и 17,0% случаев соответственно. Таким образом, фактическая распространенность ожирения у взрослых Тюменского региона значительно выше регистрируемой, составляет 17021,3 чел. на 100 тысяч населения. Сопоставляя полученные данные, следует заключить, что фактическая распространенность ожирения среди взрослого населения Тюмени в 6,7 раза превышает регистрируемую на первичном медико-санитарном уровне. Полученные в ходе исследования результаты сопоставимы с литературными данными, представленными ВОЗ по Европейскому региону [186, 298]. Несмотря на высокую медико-социальную значимость ожирения как основного фактора НИЗ, данные официальной статистики не предоставляют истинную информацию о реальной распространѐнности данного заболевания, что определяет необходимость принятия мер по улучшению системы сбора данных о распространенности ожирения на первичном медико-санитарном уровне. Исходя из представленных данных скринингового исследования, следует заключить, что среди взрослого населения г. Тюмени распространенность ожирения составляет 17021,3 на 100 тыс. населения (17,0%), а распространенность избыточной массы тела у взрослых – 27100,0 на 100 тыс. населения (27,1%). Ожирение в 1,9 раз чаще выявлено у женщин в 19,0% с максимальной частотой в возрасте 50–59 лет (37,3%). Информация официальной статистики по отчётной документации - 211 - первичного медико-санитарного звена свидетельствует, что регистрируемая распространенность ожирения в г. Тюмени составляет 2524,5 на 100 тысяч населения. Ожидаемая в регионе распространенность ожирения, в сочетании с СД2, составляет 2773,8 на 100 тысяч населения. Таким образом, согласно рекомендациям экспертов ВОЗ в качестве индикатора для оценки распространенности избыточной массы тела и ожирения строгим научным критериям наиболее соответствуют показатели ИМТ, взятые из обследований состояния здоровья населения на основе медицинских осмотров, которые должны собираться в плановом порядке, быть простыми и по возможности не требовать больших административных расходов по сбору и обработке, должны стратифицироваться по возрасту, полу, этнической принадлежности и региону проживания [219]. По результатам скринингового исследования избыточная масса тела и ожирение определены с одинаковой частотой как у женщин (43,1%), так и у мужчин (47,6%), проживающих в г. Тюмени, р>0,05. Выявлены гендерные особенности в распространенности ожирения среди взрослых г. Тюмени. Установлено, что ожирение в 1,9 раз чаще регистрируется у женщин (19,0%), чем у мужчин (10,2%) – OR=2,1 95% CI 1,48-2,84 р<0,001. Распространенность избыточной массы тела и ожирения у женщин в различные периоды жизни важно оценивать для понимания закономерностей развития метаболического синдрома в последующие годы. ИМТ с возрастом имеет тенденцию к повышению, которая в последующем изменяется и зависит от половой принадлежности и определяется популяционными особенностями. Так, в американской популяции увеличение ИМТ продолжается до 70-летнего возраста, в Японии, напротив, снижается к 60 годам [346]. В исследовании риск развития ожирения у женщин повышается в возрасте 30 лет в 2,8 раза (95% CI 1,5-5,2 p<0,001), в возрасте 40 лет – в 11,0 раз (OR=10,98 95% CI 6,19-19,50 p<0,001) и максимально увеличивается в возрасте 50-59 лет в 15,4 раза (OR=15,35 95% CI 8,61-27,33 p<0,001). В - 212 - последующем, снижение частоты ожирения у женщин происходит после 60 лет (33,1%) и составляет к 80 годам 16,7%. Особую важность имеет рост частоты избыточной массы тела и ожирения у женщин репродуктивного возраста. Выявлено, что практически у каждой второй женщины репродуктивного возраста с 18-29 лет до 40-49 лет происходит рост частоты избыточной массы тела и ожирения с 16,9% до 49,1%, р<0,001. В связи с этим закономерно происходит рост частоты избыточной массы тела и ожирения у беременных. Установлено, что беременность на фоне ожирения наступила у 14,8% женщин, а избыточный вес наблюдался у 26,2% беременных. Таким образом, при наступлении беременности, 41,0% женщин имеют избыточную массу тела и ожирение. Полученные нами результаты сопоставимы с результатами немногочисленных исследований, в которых частота ожирения среди беременных в мире колеблется от 1,8 до 25,3%, а в России составляет от 15,0 до 26,9% [32, 61, 232]. Определение факторов риска, которые, взаимодействуя с генетическими особенностями, способны ускорять развитие метаболических нарушений у женщин, даже не имеющих симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, является необходимым для предотвращения преждевременной смертности и продления периода здоровой жизни их потомства [113, 116, 117, 219]. Гестационный период является критическим периодом в жизни женщины, который характеризуется гормонально-метаболическими изменениями и значительными изменениями массы тела [20, 32, 34]. В исследовании Schmitt N. M. с соавторами (2007) было продемонстрировано, что период беременности может являться моментом запуска метаболического синдрома вследствие развития ИР [334]. Согласно результатам как продольных, так и перекрестных исследований, количество беременностей и родов в анамнезе у женщин ассоциировано с увеличением окружности талии и уменьшением окружности - 213 - бедер [346]. Выявлено, что наступление беременности у женщин репродуктивного возраста повышает риск развития ожирения (OR=2,57 95% CI 1,56-4,25) и МС (OR=3,04 95% CI 1,77-5,23), а количество беременностей у женщин ассоциировано с базальным уровнем гликемии (r=0,32, p<0,001). В настоящее время в научных публикациях активно обсуждаются вопросы, связанные с материнской массой тела, пределами её увеличения в гестационном периоде, эффектами на течение и исходы беременности, состояние здоровья женщины и плода. Остаётся неясной роль увеличения массы тела у матери в формировании отсроченных гормонально- метаболических осложнений в последующие годы жизни, а также среди врачей различных специальностей, включая акушеров-гинекологов, кардиологов и эндокринологов, отсутствуют единые подходы в диагностике патологического чрезмерного гестационного увеличения массы тела. Однако, по мнению ряда авторов, рассматривать патологическую прибавку массы тела как клинический эквивалент отеков на современном уровне знаний представляется уже недостаточным [32, 107, 49]. Рекомендуемое увеличение массы тела за весь срок беременности, принятое в России, составляет 10-16 кг для женщин с нормальным предгестационным ИМТ. По данным зарубежных исследований считается, что прибавка массы тела в период гестации индивидуальна, в среднем составляет до 12 кг и зависит от массы тела до наступления беременности [252]. В исследовании прибавка массы тела у женщин во время беременности составила 10,4 [7,0; 14,0] кг от 3,0 до 24,8 кг. Выявлено, что у женщин с ИМТ менее 18,5 кг/м2 прибавка массы тела в период гестации составила 11,1 [9,4; 16,0] кг. В случае предгестационного ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 масса тела увеличилась за период беременности у женщин на 11,5 [8,5; 14,9] кг, при ИМТ 25-29,9 кг/м2 гестационная прибавка массы тела составила [7,0; 13,3] кг. У женщин с ИМТ≥30 кг/м2 до наступления беременности увеличение массы тела в период гестации оказалось наименьшим и составило 7,5 [4,3; 10,4] кг, р<0,001. - 214 - Данные литературы свидетельствуют, что чрезмерная патологическая прибавка массы тела во время беременности ассоциирована с развитием гестационного сахарного диабета и артериальной гипертензии, гестоза, преэклампсии, а также макросомии плода. В настоящее время мало изучены отсроченные эффекты патологической прибавки массы тела во время беременности, остаются неясными вопросы взаимосвязи гестационного увеличения веса с развитием ожирения и метаболических нарушений, как у матери, так и у потомства [61, 63, 252]. Исследования, посвящённые частоте чрезмерной гестационной прибавке массы тела у женщин единичны, и свидетельствуют, что чрезмерная гестационная прибавка массы тела встречается у 30-60 % женщин [301]. В России популяционных исследований частоты чрезмерной патологической гестационной прибавки массы тела не проводилось. В ходе работы определена частота патологической прибавки массы тела у беременных, которая согласно критериям Института медицины (США) составляет 27,8% и зависит от значения предгестационного ИМТ матери, [252]. Формирование патологической чрезмерной прибавки массы тела значительно возрастает в 3,9 раза у женщин, имеющих избыточную массу тела (OR=3,9 95 % CI 2,35- 6,35 p<0,001) и в 5,4 раза увеличивается риск развития патологической чрезмерной прибавки массы тела при ожирении (OR=5,4 95% CI 2,94-10,07 p<0,001), составляя 43,2% и 51,7% в сравнении с беременными, имеющими нормальную массу тела (16,5%). У женщин с ожирением выявлены ассоциации патологической чрезмерной прибавки массы тела со значениями базальной гликемии (r=0,46; p<0,001) и стимулированной гликемии (r=0,49, p<0,001) с 24 по 26 неделю гестации, что позволяет патологическую прибавку массу тела при ожирении отнести к клиническим проявлениям манифестации нарушений углеводного обмена. Таким образом, распространенность патологической чрезмерной прибавки массы тела среди беременных Тюменской области достаточно высока и определяется у каждой третьей женщины, а риск её формирования - 215 - значительно возрастает в 3,9 и 5,4 раза при наличии избыточной массы тела и ожирения. Полученные результаты свидетельствуют, что у женщин при ожирении на момент наступления беременности уже исходно имеются гормонально-метаболические изменения, ассоциированные с негативным влиянием жировой ткани, включая ИР и гиперинсулинемию, которые способствуют прогрессированию увеличения массы тела на протяжении всей беременности, в отличие от женщин с нормальной предгестационной массой тела и физиологическим течением беременности, у которых подобные изменения в норме происходят после 24 недели гестации. Гестационная прибавка массы тела у женщин может являться фактором риска формирования метаболического синдрома в последующие годы жизни [61, 334, 200]. Для оценки отдаленных последствий патологической чрезмерной гестационной прибавки массы тела на состояние здоровья женщин нами ретроспективно определена частота её развития у женщин в возрасте 18-45 лет с ожирением (n=175) и метаболическим синдромом (n=232). Оказалось, что максимальная частота патологической чрезмерной прибавки массы тела в период гестации определена при ожирении (58,1%) и МС (61,4%), чем в группе сравнения (15,6%), р<0,001. Обнаружено, что в последующие годы жизни женщины патологическая чрезмерная прибавка массы тела в гестационный период повышает риск развития ожирения в 7,5 раза (OR=7,52 95% CI 2,90-19,45 р<0,001) и МС – в 8,6 раза (OR=8,64, 95%CI 3,29-22,7 р<0,001). Выявлены взаимосвязи чрезмерной гестационной прибавки массы тела у женщин с избыточной массой тела с детского/подросткового возраста (r=0,38, р<0,001), с антропометрическими параметрами, включая ИМТ (r=0,38, р<0,001), ОТ (r=0,38, р<0,001) и ОТ/ОБ (r=0,29, р<0,001), а также с гормональнометаболическими факторами, в частности, с адипонектином (r=-0,29, р<0,001), лептином (r=0,28, р<0,001), базальным уровнем инсулина (r=0,27, р<0,001) и индексом НОМА-IR (r=0,27, р<0,001). - 216 - Чрезмерная патологическая прибавка веса у женщин в анамнезе в последующем ассоциирована с увеличением массы тела после родов, с изменением секреции гормонов жировой ткани, повышением инсулинорезистентности и базальной гиперинсулинемии, что в последующие годы жизни повышает риск развития ожирения и формирования метаболического синдрома. Предгестационная масса и прибавка массы тела во время беременности у матери являются важными факторами, влияющими на массу плода и новорождённого, при этом долгосрочные последствия микро- и макросомии при рождении на состояние здоровья в различных возрастных и гендерных группах четко не определены [20, 305]. Проведен анализ взаимосвязи массы тела при рождении у 463 доношенных новорождённых в зависимости от предгестационных значений массы тела и ИМТ у матери. Отклонения в показателях массы тела были выявлены у каждого четвертого новорождённого (24,8%). Низкая масса тела при рождении определена у 11,3% младенцев, макросомия выявлена у 13,5% новорождённых, что соответствовало результатам исследований в различных популяциях, согласно которым распространенность микросомии при рождении составляет от 5 до 20%, а макросомии – от 3 до 15% соответственно [138, 226, 290]. У женщин с предгестационным ИМТ 30,0-34,9 кг/м2 частота макросомии новорождённых определена чаще в 33,3%, чем у женщин с ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 в 12,0% (OR=6,8 95% CI 2,66-17,56 р<0,001). Выявлена положительная ассоциация между предгестационной массой тела матери с ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 и массой тела новорождённых (r=0,27,p<0,001). Напротив, при ожирении обнаружена отрицательная ассоциация предгестационного материнского ИМТ с массой тела детей при рождении (r=-0,48, p=0,004). Более высокие средние значения массы тела у новорождѐнных выявлены от матерей с ожирением 1 степени (3607,4±572,8), чем у детей, - 217 - матери которых имели предгестационный ИМТ<18,5 кг/м2 (3160,0±404,7) и ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 (3365,8±558,6), р=0,03. В исследовании обнаружено, что наличие ожирения 2 и 3 степени у матери связано со снижением длины и массы тела у новорождённых. Таким образом, выявлены эффекты негативного влияния избыточной жировой ткани матери на развитие плода, вероятно опосредованные через воздействие материнских факторов, включая инсулин, ИФР и адипоцитокины, а именно гиперлептинемии и гипоадипонектинемии, которые максимально выражены у женщин с ИМТ≥35 кг/м2 [106, 238, 240]. В последние годы активно обсуждается гипотеза Barker D. J. c cоавторами (1989) о возможном влиянии неадекватного питания в эмбриональном периоде на повышение восприимчивости человека к отдаленному развитию метаболических нарушений, при этом большинство научных публикаций посвящено влиянию низкой массы тела на риск развития ССЗ в среднем возрасте [26, 92, 144, 163, 164, 167, 221, 305]. Долгосрочные последствия микро- и макросомии при рождении на состояние здоровья в различных в возрастных и гендерных группах на сегодня четко не определены. В ходе работы установлена ассоциация макросомии при рождении у женщин с гормонально-метаболическими изменениями в репродуктивном возрасте, в частности, с гипергликемией натощак (r=0,39, p=0,02) и снижением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы (r=-0,29), а также развитием репродуктивных нарушений, включая первичное бесплодие (r=0,36) и невынашивание беременности (r=0,45). Кроме того, обнаружено, что макросомия при рождении чаще регистрировалась у женщин с СД2 в репродуктивном возрасте (18,3%), чем без СД2 (9,9%), повышая риск развития СД2 в 2,3 раза (95% CI 1,16-4,39 р=0,02). У женщин репродуктивного возраста макросомия при рождении наиболее характерной оказалась для лиц с МС (13,9%), чем в группе сравнения (5,0%), p=0,02. У женщин, рождённых с макросомией, установлена - 218 - ассоциация их массы тела при рождении с гормонально-метаболическими изменениями в репродуктивном возрасте, в частности, с гипергликемией натощак (r=0,39, р<0,001), снижением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы (r=-0,29, р<0,001) и развитием репродуктивных нарушений, включая бесплодие (r=0,36, р<0,001 ). Получены данные, что макросомия при рождении у женщин в репродуктивном возрасте ассоциируется с риском развития МС (OR=3,1 95% CI 1,23-7,70 p<0,001) и СД2 (OR=2,3 95%, CI 1,16-4,39 p<0,001). У женщин, рождённых с микросомией, обнаружены ассоциации массы тела при рождении с базальным и стимулированным уровнями инсулина (r=0,43, р<0,001 и r=0,46, р<0,001 ), а также с индексом НОМА-IR (r=0,38, р<0,001 ). У женщин репродуктивного возраста при микросомии в период новорождённости в исследовании не было обнаружено ассоциаций массы тела при рождении с антропометрическими параметрами, отражающими содержание жировой ткани в зрелом организме. Анализ молекулярно-генетических факторов в рецессивной модели наследования продемонстрировал, что наличие у матери генотипа G/G полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимой киназы типа 5 и дисфункцией β-клеток поджелудочной железы в 23,1% связано с риском рождения потомства с низкой массой тела в сравнении с носительницами генотипов А/А+А/G полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 (5,7%), повышая риск развития микросомии у плода в 4,98 раза (OR=4,98 95% CI 1,03-24,05 p=0,03). Полученные результаты, вероятно, объясняется недостаточными эффектами материнских факторов, включая инсулин и ИФР, у лиц с генотипом G/G полиморфного маркѐра rs7756992 гена CDKAL1, важных для роста и развития плода. Внутриутробные нарушения питания, проявляющиеся в виде макроили микросомии при рождении, оказывают свои отдалённые эффекты у - 219 - женщин в репродуктивном возрасте, способствуя формированию гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и развитию метаболического синдрома, СД2 и бесплодия, таким образом негативно влияя на соматическое и репродуктивное здоровье женщины и её потомства. Полученные данные подтверждают важность профилактики избыточной массы тела и ожирения у женщин в предгестационном периоде. Последствия метаболических нарушений, связанных с ожирением у матери во время беременности, могут проявляться у ребенка с детского или подросткового возраста. Подростковый период с позиции профилактической медицины рассматривается как критический период, закладывающий основы образа жизни и хронических неинфекционных заболеваний, характерных для взрослых [1, 53, 66, 108, 141]. В последующем, в ходе исследования проведен анализ распространенности избыточной массы тела и ожирения у девочекподростков. По результатам обследования 718 детей и подростков женского пола в возрасте от 12 до 18 лет изменения ИМТ выявлены у 17,4% обследованных. Установлено, что избыточная масса тела и ожирение в целом выявлены в 10,8%, избыток массы тела – у 8,2%, ожирение – у 2,6%. Полученные нами результаты свидетельствуют о равной частоте распространенности избыточной массы тела и ожирения у девушек, проживающих в г. Тюмени в сравнении с общероссийскими данными 11,8% и 2,3% [81, 100, 148]. Частота избыточной массы тела и ожирения максимальна у девочек в возрасте 13 лет и составляет 11,6 % и 3,6 % соответственно. С 14 лет, частота избыточной массы тела и ожирения у подростков снижается и в 18 лет составляет 4,0 % и 2,7 %. Формирование МС тесно ассоциировано не только с особенностями образа жизни, включая высококалорийное питание и гиподинамию, но и с факторами риска, которые, взаимодействуя с генетическими особенностями, - 220 - способствуют ранней манифестации и быстрому прогрессированию метаболических нарушений [53, 79, 219]. По данным ВОЗ, избыточная масса тела и ожирение с детского/подросткового возраста в настоящее время относится к основным десяти факторам, приводящим к преждевременной смертности и инвалидности трудоспособного населения, что происходит в связи с ранним и быстрым формированием осложнений [186, 221, 275]. Наиболее высокая частота избыточной массы тела с детского/подросткового возраста определена у женщин с ожирением (62,4%) и МС (56,4%), чем в группе сравнения (2,8%), р<0,001. Выявлено, что избыток массы тела с детского/подросткового возраста повышает риск формирования ожирения(OR=55,3 95% CI 16,48-185,60 р<0,001) и МС (OR=44,6 95% CI 11,87-136,41 р<0,001) в последующие годы жизни. У женщин в репродуктивном возрасте обнаружены ассоциации между избытком массы тела с детского/подросткового возраста с клиническими и гормонально-метаболическими параметрами, включая массу тела (r=0,50, р<0,001 ), ОТ (r=0,47, р<0,001 ), ОБ (r=0,49, р<0,001 ), ИМТ (r=0,52, р<0,001 ), патологическую чрезмерную гестационную прибавку массы тела (r=0,38, р<0,001), уровень адипонектина (r=-0,32, р<0,001 ), лептина (r=0,42, р<0,001), триглицеридов (r=0,25, р<0,001 ), ЛПВП (r=-0,24, р<0,001), базального инсулина (r=0,29; р<0,001 ), фибриногена (r=0,28; р<0,001 ), индекса НОМАIR (r=0,29, р<0,001 ), а также формирование СПКЯ (r=0,25, р<0,001 ). Выявлены молекулярно-генетические ассоциации у женщин русской популяции с избыточной массой тела с детского/подросткового возраста. Носители генотипа Т/Т полиморфного маркѐра rs7903146 гена TCF7L2 чаще имели избыточную массу тела в детском/подростковом возрасте (67,7%), чем носители генотипов С/Т (23,3%) и С/С (33,3%), р<0,001. Ген TCF7L2 кодирует транскрипционный фактор, который играет важную роль в эмбриональном развитии органов и тканей, включая адипогенез и развитие поджелудочной железы [165]. - 221 - Cледует заключить, что у женщин избыточная масса тела с детского/подросткового возраста ассоциирована с наличием генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена транскрипционного фактора 7, подобного фактору 2 TCF7L2 и является фактором риска развития ожирения и метаболических изменений, включающих нарушения гормональной активности жировой ткани, дислипидемию, провоспалительное состояние, гиперинсулинемию, а также снижение чувствительности тканей к инсулину и формирование инсулинрезистентности. На здоровье женщины и её потомства, кроме традиционных факторов риска на развитие ожирения и МС могут отдаленно влиять специфические факторы, которые ассоциированы с репродуктивной функцией [224, 259]. Менархе или первая менструация в жизни женщины является маркёром половой зрелости, а возраст наступления менархе является результатом ответа яичников на гормонально-метаболические изменения в организме [42, 187, 303]. Средний возраст менархе среди подростков составил 12,6±1,1 лет, а раннее менархе определено в 13,4%. Выявлено, что при избыточной массе тела и ожирении менархе наступило раньше в 12,2±1,0 лет, чем у подростков с нормальной массой тела, у которых возраст менархе составил 12,6±1,1 лет, р=0,008. Обнаружено, что у женщин с МС менархе наступило раньше в возрасте 12,8±1,30 лет, чем в группе сравнения (13,4±1,29) и лиц с ожирением (13,0±1,38), p=0,004. Установлено, что у женщин в репродуктивном периоде ранний возраст менархе повышает риск развития ожирения (OR=2,69, 95% CI 1,12-6,49 р<0,001) и МС (OR=3,23, 95% CI 1,34-7,81 р<0,001). Возраст менархе у женщин ассоциирован с уровнем лептина в группе с МС (r=0,27, р<0,001 ). У женщин с ранним менархе выявлена ассоциация возраста его наступления со стимулированными уровнями глюкозы (r=0,33, р<0,001 ) и С-пептида (r=0,55, р<0,001 ), а также с содержанием TNF-ά (r=0,53, р<0,001 ). Выявлены молекулярно-генетические ассоциации полиморфных маркёров rs7903146 гена TCF7L, rs16928751 гена ADIPOR2 и rs1501299 гена - 222 - ADIPOQ с ранним возрастом наступления менархе. У лиц с генотипом Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L, менархе наступило раньше в возрасте 12,5±1,2 лет, чем у женщин с генотипом С/Т (13,2±1,6 лет), р=0,03. Полученные данные, ассоциированы с уровнем лептина, который оказался выше у лиц с генотипом Т/Т данного полиморфного маркёра, р<0,005. Обнаружена ассоциация возраста наступления менархе c рисковым генотипом G/A полиморфного маркёра rs16928751 гена ADIPOR2. У гетерозиготных носителей установлен более ранний возраст менархе − 12,2±1,2 лет, чем 13,0±1,4 и 14,5±2,1 лет у гомозиготных носителей (p=0,02), что, по-видимому, связано с влиянием гипоадипонектинемии, учитывая достоверно более низкие значения адипонектина у лиц с генотипом G/A данного полиморфного маркёра, p=0,02. Более ранний возраст наступления менархе в 12,6±1,3 лет установлен у женщин с носительством генотипа G/G полиморфного маркёра rs1501299 гена ADIPOQ в сравнении с носителями генотипов G/T и G/G (13,1±1,7 и 14,3±1,1лет соответственно), р<0,001. Следует заключить, что раннее менархе у женщин является клиническим проявлением гормональнометаболических нарушений, связанных с избыточной жировой тканью в организме, имеет молекулярно-генетическую основу и ассоциировано с риском развития метаболического синдрома в репродуктивном возрасте. Механизмы развития раннего менархе у девушек с ожирением до конца неясны. Имеются данные, что при избытке питательных веществ и взаимодействии ИФР-1 с гиперлептинемией происходит увеличение скорости роста, раннее созревание костной ткани и раннее наступление менархе. На основании этого лептину стали придавать ведущую роль в инициации пубертата. Однако, в последующих исследованиях было установлено, что у здоровых подростков в период начала пубертата повышения лептина не происходит [158, 182]. Скорее всего, в инициации полового развития у подростков с нормальной массой тела лептин не - 223 - является лидирующим гормоном, а раннее менархе при избыточной массе тела и ожирении является клиническим проявлением гиперлептинемии. По мнению ряда авторов к социальным факторам риска, влияющим на массу тела, относится уровень образования, а развитие ожирения тем вероятней, чем ниже образовательный статус. Имеются факты, свидетельствующие о более существенной связи уровня образования у женщин и массой тела, чем у мужчин [150, 239]. В исследовании доля женщин с высшим образованием составила 56,5%, среднее образование имели 43,5%. Установлено, что ожирение чаще определялось у лиц с низким уровнем образования, чем у лиц, имеющих высшее образование в 76,9% против 53,5%, р<0,001. У женщин репродуктвиного возраста наличие высшего образования связано со сниженным риском развития ожирения (OR=0,37 95% CI 0,22-0,61 p<0,001) и МС (OR=0,22 95% CI 0,13-0,35 p<0,001), напротив, низкий образовательный статус повышает риск формирования ожирения (OR=2,71 95% CI 1,64-4,45 p<0,001) и МС (OR=4,65 95% CI 2,88-7,51 p<0,001). Полученные данные, вероятно, объясняются поведенческими факторами, характерными для лиц с низким образовательным уровнем. Сочетание избыточного веса и курения является фактором, усугубляющим метаболические нарушения, и влечёт за собой ещё более существенные последствия для здоровья. Имеются данные, свидетельствующие о развитии резистентности тканей к инсулину у хронических курильщиков. Кроме того, курение рассматривается в качестве фактора риска для формирования абдоминального ожирения у мужчин [80]. Несмотря на многочисленные исследования эффектов табакокурения на состояние здоровья, связь курения табака с формированием метаболического синдрома и нарушений углеводного обмена у молодых женщин изучена недостаточно. Частота табакокурения среди женщин репродуктивного возраста составила 22,3%, что сопоставимо с данными о распространенности - 224 - табакокурения у женщин в России [220]. Риск, связанный с курением, первично зависит от количества, выкуриваемых за день сигарет. Ожирение в группе курящих лиц было выявлено чаще в 76,8%, чем среди 61,4% некурящих (OR=2,08 95% CI 1,18-3,67 p=0,01). Обнаружено, что курящие женщины чаще имеют абдоминальное ожирение (76,8%) в сравнении с некурящими (63,9%), OR=1,88 95% CI 1,063,31 p=0,03. Обнаружено, что табакокурение у женщин в два раза повышает риск развития инсулинрезистентности (OR=2,0, 95% 95% CI 1,18-3,37 p=0,01). Анализ нарушений репродуктивной функции показал, что у курящих женщин при ожирении и МС риск развития бесплодия повышается в 2,3 раза (OR=2,3 95% CI 1,15-4,23 p<0,03). Следует заключить, что табакокурение у женщин ассоциировано с повышенным риском формирования ожирения по абдоминальному типу (OR=1,9, p=0,01), резистентности к инсулину (OR=2,0, p=0,01) и бесплодия (OR=2,3, p<0,03). Представленные результаты свидетельствуют, что табакокурение у женщин репродуктивного возраста при ожирении является фактором, который повышает риск прогрессирования избыточной массы тела с формированием абдоминального ожирения, усугубляет метаболические нарушения, способствуя повышению резистентности к инсулину, а также негативно влияет на репродуктивную функцию, повышая риск бесплодия. Полученные в ходе исследования данные обосновывают необходимость мотивировать женщин на отказ от табакокурения при проведении программ профилактики и лечения ожирения, СД2 и бесплодия. На основании представленных данных ретроспективного анализа у женщин обнаружено, что на развитие ожирения в репродуктивном возрасте влияют избыточная масса тела с детского и/или подросткового возраста (OR=44,6), патологическая чрезмерная прибавка веса в гестационный период (OR=7,5), макросомия при рождении (OR=3,1), низкий уровень образования - 225 - (OR=2,7), ранний возраст наступления менархе (OR=2,7), беременность (OR=2,57) и табакокурение (OR=2,1). Формированию метаболического синдрома у женщин в возрасте до 45 лет способствуют избыточная масса тела с детского и/или подросткового возраста (OR=55,3), чрезмерная патологическая прибавка веса в гестационный период (OR=8,64), низкий уровень образования (OR=4,7), ранний возраст наступления менархе (OR=3,23), макросомия при рождении (OR=3,1), беременность (OR=3,04). Выявлены ассоциации специфических и молекулярно-генетических факторов риска МС у женщин репродуктивного возраста. Обнаружена ассоциация полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 с рождением плода с микросомией, а также выявлена ассоциация с более ранним возрастом наступления менархе полиморфных маркёров rs7903146 гена TCF7L2, rs2241766 гена ADIPOQ и rs16928751 гена рецепторов к адипонектину ADIPOR2, оказывающих свои эффекты в период полового созревания через адипоцитокины. На основании полученных данных следует заключить, что особое внимание должно уделяться здоровью девушек и женщин в периоды, протекающие с существенными изменениями массы тела и гормональнометаболическими изменениями, включая внутриутробное развитие, детский и подростковый возраст, гестационный период. Данные критические периоды являются наиболее чувствительными для выявления угрожающего нарастания веса, формирования ожирения и развития сопутствующих метаболических осложнений. Состояние системного воспаления – фактор, объединяющий процессы развития многих метаболических осложнений при ожирении [152]. Для оценки провоспалительного и протромботического статуса проведен сравнительный анализ CRP-hs, IL-6, TNF-a и фибриногена. Значение CRP-hs более 3 мг/л является прогностически неблагоприятным признаком развития сосудистых осложнений как у практически здоровых, так и у лиц с ССЗ - 226 - [119]. Максимальная частота лиц с уровнем CRP-hs≥3 мг/л определена в группе с ожирением в 32,1% случаев и в группе с МС в 20,8%, в сравнении со здоровыми, у которых частота CRP-hs≥3 мг/л составила 12,5%, р=0,007. Получены данные о наличии умеренной положительной ассоциации между содержанием CRP-hs и лептина (r=0,30, p<0,001), что связано с процессом прогрессирования ожирения в данной группе, в результате их взаимодействия. Интерлейкин-6 (IL-6) является многофункциональным цитокином и рассматривается, как и ряд других адипокинов в качестве индуктора ИР [153]. Максимальный уровень IL-6 определен в группе с МС (9,3 [2,1; 19,3] пг/мл) в сравнении с 1,06 [0,09; 2,3] пг/мл при ожирении и низким уровнем IL-6 у здоровых, составляющем 0,40 [0,0; 0,9] пг/мл, р<0,001. В группе с МС установлена взаимосвязь уровня IL-6 с параметрами абдоминального ожирения, включая ОТ (r=0,49, р<0,001) и ОТ/ОБ (r=0,49, р<0,001). Выявлены положительные ассоциации содержания IL-6 с показателями ИР с индексами НОМА-IR (r=0,53, p<0,0001) и НОМА-β (r=-0,58, p<0,0001) и ISI (r=-0,53, p<0,0001), что свидетельствует о роли IL-6 в развитии ИР и снижении функциональной активности β-клеток поджелудочной железы. Полученные результаты демонстрируют значимую роль IL-6 в формировании метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста, повышение уровня которого ассоциировано с ожирением, компонентами МС и ИР. Частота повышенного уровня IL-6 (более 7,0 пг/мл) у здоровых лиц определена в 1,6%, при ожирении в 5,9%, у лиц с МС– в 54,7%. При этом выявлено, что риск развития МС у женщин репродуктивного возраста при повышения IL-6 составил OR=80,1 95% CI 10,93-597,31 p<0,0001. Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) известен как цитокин, синтезируемый макрофагами, способный вызывать некроз опухолей, а также снижать массу тела. Обнаружено повышение уровня TNF-α у лиц с МС до 1,57 [0,0; 12,2] пг/мл в сравнении со значением TNF-α 0,45 [0,0; 2,18] пг/мл в - 227 - группе сравнения, р=0,007. В настоящее время преобладает мнение о том, что TNF-α реализует эффекты преимущественно ауто- и паракриннным путем, а концентрация TNF-α в тканях в сотни раз больше, чем в крови [151]. Повидимому, этим можно объяснить более низкий уровень TNF-α у женщин с ожирением 0,1 пг/мл в сравнении со здоровыми лицами, (р1-2=0,66). Корреляционный анализ продемонстрировал умеренную положительную взаимосвязь уровня TNF-α с возрастом (r=0,59; p=0,03), с избытком массы тела с детского/подросткового возраста (r=0,38, p=0,02; r=0,37, p=0,03), хотя ассоциации антропометрических показателей (ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ) с уровнем TNF-α не установлено. В исследовании получена отрицательная взаимосвязь показателя TNFα с адипонектином (r=-0,33, p=0,01), свидетельствующая об угнетении TNF-α продукции адипонектина. Результаты исследований значимости TNF-α в развитии ИР при ожирении у человека противоречивы. В исследовании у женщин молодого возраста нами не установлена взаимосвязь TNF-α с индексами инсулинорезистентности (НОМА-IR) и инсулиночувствительности (ISI). Частота повышенного уровня TNF-α (более 6,0 пг/мл) в группе сравнения определена в 2,2%, при ожирении – в 16,7%, у лиц с МС – в 35,3%, p<0,001. Состояние инсулинорезистентности и гиперинсулинемия способствуют нарушениям со стороны свертывающей системы крови, которым придается значение в процессе атерогенеза у лиц с абдоминальным ожирением. К одному из маркёров, отражающих состояние гиперкоагуляции, относится фибриноген. При ожирении и МС уровень фибриногена значимо отличался 3,6 [2,99; 4,15] и 4,03 [3,55; 4,51] г/л со здоровыми 2,99 [2,58; 3,4] г/л, р<0,001. Обнаружены ассоциации уровня фибриногена с антропометрическими параметрами (масса тела, ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ), значением САД, показателями углеводного и липидного обменов, а также с инсулинорезистентностью. - 228 - Частота повышенного уровня фибриногена (более 4,0 г/л) у здоровых определена в 10,1%, у лиц с ожирением – в 16,7% и значительно повышается при МС – в 54,1%, p<0,001. В ходе последующего этапа исследования проведен комплексный анализ клинических, гормональных и молекулярно-генетических ассоциаций с формированием компонентов МС у женщин русской популяции репродуктивного возраста с ожирением. В исследовании выявлены молекулярно-генетические ассоциации с ожирением, как основным компонетом МС, у женщин русской популяции репродуктивного возраста. Анализ ассоциаций генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 продемонстрировал, что у носительниц генотипа Т/Т в сравнении с лицами, имеющими генотип С/Т, выявлены наиболее высокие параметры массы тела (96,54±17,17 vs 80,4±24,7 кг, р<0,001), ИМТ (35,92±6,06 vs 30,3±8,8 кг/м2, р<0,001), ОТ (116,42±12,15 vs 90,3±20,2 см, р=0,007), ОБ (116,42±12,15 vs 108,8±17,4 см, р=0,007) и ОТ/ОБ (0,88±0,08 vs 0,80±0,10, р<0,001). Для лиц с генотипом Рrо/Ala полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2 характерны более низкие антропометрические значения массы тела (87,49±21,64 кг), ОТ (96,05±16,48 см), ОБ (111,54±13,65 см) и ИМТ (32,92±0,09 кг/м2), чем у гомозиготных носителей генотипов Рro/Рro и Аla/Ala, у которых масса тела составила 90,6±22,77 и 87,49±21,64 кг (р=0,02), ОТ – 98,2±17,77 и 119,00±27,62 см (р=0,03), ОБ – 115,7±16,49 и 132,67±41,00 см (р=0,02), ИМТ – 33,9±78,22 и 43,57±13,13 кг/м2 ( р=0,02). У женщин с генотипами G/G и G/T маркёра rs1501299 гена ADIPOQ выявлены более высокие значения массы тела (90,8±23,4 и 92,1±21,9 кг), чем у носителей генотипа Т/Т данного полиморфного маркёра (77,3±18,8 кг) – p=0,03. Получены данные, что ожирение у женщин русской популяции репродуктивного возраста связано с генотипами Рro/Рro и Аla/Ala маркёра rs1801282 гена PPARG2, генотипа Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, генотипов G/G и G/T маркёра rs1501299 гена ADIPOQ. - 229 - Обнаружены молекулярно-генетические ассоциации с нарушениями углеводного и липидного обменов, а также с параметрами артериального давления у женщин русской популяции с ожирением. Носительство генотипа С/С полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 ассоциировано с развитием СД2 у женщин (OR=3,57 95% CI 1,0312,39), при этом носительство генотипов А/А+А/С снижает риск развития СД2 (OR=0,28 95%CI 0,08-0,97, p=0,03). У лиц с генотипом С/С выявлены более высокие показатели базальной гликемии 6,9 [5,3; 8,3] ммоль/л, чем у носителей генотипов А/А и А/С (5,2 [4,7;6,9] и 5,4 [4,9;6,9] ммоль/л), p=0,04. К одним из основных критериев МС у женщин относится уровень ЛПВП менее 1,29 ммоль/л. Снижение уровня ЛПВП также характерным оказалось для лиц с генотипом С/С 1,1 [1,0; 1,2] ммоль/л, чем у носителей генотипов А/А и А/С полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 (1,2 [1,0; 1,4] ммоль/л), p=0,03. Для лиц с генотипом T/T полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 характерны более высокие значения базальной и стимулированной гликемии (6,9 [4,8; 8,8] и 11,5 [5,8; 15,3] ммоль/л), чем у лиц с генотипами G/G и G/T 5,4 [4,8; 7,3] и 5,4 [4,4; 7,7] и 5,2 [4,7; 6,1] и 5,5 [4,4; 6,6] ммоль/л – p<0,05. Кроме того, нами было выявлено, что носительство генотипа T/T полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 взаимосвязано с дислипидемией. Так, у лиц с генотипом Т/Т выявлены более высокие уровни ХС, ТГ и ЛПНП – 5,9 [5,3; 6,4], 2,4 [1,9; 3,1] и 3,3 [2,8; 4,1] ммоль/л), чем при носительстве генотипов G/G (5,2 [4,5; 6,0], 1,4 [0,9;2,1] и 3,0 [2,5; 4,1]) и G/T данного полиморфного маркёра (5,2 [4,5; 6,1], 1,2 [0,9; 1,9] и 2,7 [2,0; 3,8] ммоль/л) – р<0,05. Наиболее высокие значения базальной и стимулированной гликемии были обнаружены у носителей генотипа G/G полиморфного маркёра rs1111875 гена области HHEX-IDE, составляющие 8,42 [7,26; 10,32] и 17,05 [11,83; 18,83] ммоль/л, в сравнении с носителями генотипа A/G 5,27 [4,65; 6,62] и 5,36 [4,35; 7,60] ммоль/л, p<0,001. - 230 - Носительство генотипов С/С+С/Т полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8 у женщин связано с повышением уровня ЛПНП≥2,5 ммоль/л (OR=4,88 95% CI 1,04–22,81 p=0,03), снижение риска содержания ЛПНП≥2,5 ммоль/л выявлено при генотипе Т/Т (OR=0,21 95% CI 0,04-0,96) данного маркёра. На основании чего следует заключить, что полиморфный маркёр rs13266634 гена SLC30A8 ассоциирован с развитием дислипидемии у женщин русской популяции репродуктивного возраста. Обнаружена ассоциация генотипа T/T полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 с более высокими значениями ЛПНП (3,13[2,79; 4,09] ммоль/л) и с низкой концентрацией ЛПВП (1,14 [1,01; 1,43] ммоль/л), чем у носителей генотипов С/Т (2,65[2,00; 3,12] и 1,30[1,12; 1,62] ммоль/л) и С/С (2,64 [0,81; 2,81] и 1,28 [1,20; 1,95] ммоль/л) данного маркёра, р<0,001. У лиц с генотипом Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11 риск содержания ЛПВП≤1,29 ммоль/л повышен в 2,68 раза (OR=2,68 1,03–6,99 р=0,04). Выявлено, что носители генотипа Lys/Lys имели более высокое содержание ТГ 1,65 [1,28; 2,23] ммоль/л в сравнении с носителями генотипов Glu/Glu и Glu/Lys (1,41 [0,95; 2,08] и 1,17 [0,78; 2,07] ммоль/л), p=0,04. В научной литературе описываются данные, что полиморфный маркёр rs5219 гена KCNJ11 связан с восприимчивостью к ишемической болезни сердца (Reyes S., 2008). Средний уровень артериального давления был выше при ожирении (САД 120 [110;120] мм рт.ст.) и МС (130 [120;140] мм рт.ст.), чем в группе сравнения (115 [110;120] мм рт.ст.), р <0,001. Артериальная гипертония обнаружена чаще у женщин с МС в 17,2%, чем в группе с ожирением (6,3%) , р<0,001. Выявлена более высокая частота носительства аллеля A и генотипа G/A полиморфного маркёра rs16928751 гена ADIPOR2 в группе с АГ (19,4% и 34,1%), чем у лиц без АГ(10,0% и 17,6%). Выявлено, что носительство аллеля A и генотипа G/A полиморфного маркёра rs16928751 гена ADIPOR2 повышает риск развития АГ (OR=2,17 95% CI 1,16–4,07 и OR=2,42 95% CI 1,18–4,94). , напротив, у носителей аллеля G и генотипа G/G риск АГ снижен - 231 - (OR=0,46 95% CI 0,25–0,87 и OR=0,40 95% CI 0,20–0,81 р=0,01). Значение САД было выше (131,98±18,92 мм рт.ст.) у лиц с генотипом Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 в сравнении с показателем САД 124,5±19,8 мм рт.ст. у носителей генотипа С/Т, р=0,03. В некоторых научных работах была показана ассоциация аллеля Т данного маркёра со случаями АГ [173, 364]. У лиц с гомозиготным носительством генотипа Аla/Ala полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2 выявлены более высокие показатели САД (153,33±30,55 мм рт.ст.) и ДАД (100,00±26,46 мм рт.ст.) в сравнении с носителями генотипов Рro/Рro (128,3±20,09 и 81,1±12,45 мм рт.ст.) и Рrо/Ala (129,44±16,88 и 81,11±10,57 мм рт.ст.) – p=0,03, р<0,001. Таким образом, у женщин русской популяции с нарушениями углеводного и липидного обменов выявлены ассоциации полиморфных маркёров rs5219 гена KCNJ11, rs7903146 гена TCF7L2, rs10946398 гена CDKAL, rs13266634 гена SLC30A8, rs4402960 гена IGFBP2 и rs1111875 гена области HHEX-IDE. С параметрами артериального давления ассоциированы полиморфные маркёры rs1801282 гена PPARG2, rs7903146 гена TCF7L2, rs16928751 гена ADIPOR2. В развитии МС ведущую роль играет состояние инсулинорезистентности (ИР). В группе сравнения состояние ИР выявлено у 19,5%, у лиц с ожирением в 68,1%, а при МС в 85,8%, р<0,001. Проведен анализ инсулинорезистентностью молекулярно-генетических и функциональной ассоциаций активностью с β-клеток поджелудочной железы у женщин русской популяции с ожирением. Выявлены более высокие значения индекса НОМА-IR (6,28 [3,64; 10,77]) у женщин с генотипом Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11, чем у носителей генотипов Glu/Glu и Glu/Lys (3,84 [2,16; 7,03] и 3,56 [2,27; 5,75]) – р=0,03, p=0,008. Носители генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 имеют повышенный риск развития базальной гиперинсулинемии (OR=3,57 95% СI 1,43–8,95), напротив, у носителей - 232 - генотипов Glu/Glu+Glu/Lys риск гиперинсулинемии натощак понижен (OR=0,28 95% СI 1,43–8,95 р=0,005). Установлено, что индекс НОМА-β≥180 встречался чаще в 34,2% у носителей генотипов G/A+A/A, чем у 18,8% лиц с генотипом G/G полиморфного маркёра rs16928751 гена ADIPOR2, р=0,04. Частота аллеля Т полиморфного маркёра rs2241766 гена ADIPOQ в группе с ожирением и ИР составила 94,3% и была выше, чем в группе сравнения (83,7%) – р=0,04. Гомозиготное носительство генотипа Т/Т чаще регистрировалось у лиц с ожирением и ИР (94,3%), чем у здоровых (72,1%) – р=0,009. У женщин репродуктивного возраста с ожирением и ИР носительство аллеля Т и генотипа Т/Т повышает (OR=3,21 95% CI 1,01–10,24 p<0,05 и OR=6,39 95% CI 1,32–30,86 р=0,009), а носительство аллеля G и генотипа G/T маркёра rs2241766 гена ADIPOQ снижает риск развития ИР (OR=0,31 95%CI 0,10–0,99 p<0,05 и OR=0,04 95% CI 0,1–0,80 р=0,009). Носители генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 имели более высокий индекс НОМА-IR, наряду с низким индексом HOMA-β – 7,0 [5,9; 8,9] и 59,1 [37,7; 153,8]%, чем с генотипами G/G и G/T (3,9[2,3; 7,4], 105,3 [53,1; 157,5] и 3,4 [2,2; 4,9], 121,3 [76,3; 170,9] – p=0,03, р=0,02. Таким образом, выявлены ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркёров rs5219 гена KCNJ11, rs16928751 гена ADIPOR2, rs2241766 гена ADIPOQ, rs4402960 гена IGFBP2 с инсулинорезистентностью и функциональной активностью β-клеток поджелудочной железы у женщин русской популяции репродуктивного возраста. В исследовании выявлены молекулярно-генетические ассоциации с гормональной активностью жировой ткани у женщин русской популяции с ожирением. Лептин синтезируется белой жировой тканью и повышается с увеличением массы тела. Содержание лептина у женщин было значительно выше при наличии ожирения и МС 48,0 [34,7; 68,3] нг/мл и 34,2 [17,3; 49,3] нг/мл, чем у здоровых 11,0 [3,8; 22,6], р<0,001. - 233 - Установлено, что лептин ассоциирован с ИР и снижением чувствительности тканей к инсулину, о чем свидетельствует положительная взаимосвязь лептина с индексами НОМА-IR (r=0,29, p<0,001). Увеличение содержания инсулина, особенно его базального значения выше физиологического, сопровождается повышением уровня лептина у женщин с ожирением и МС (r=0,40, p<0,001). Таким образом, лептин оказывает влияние на ИР, повышая ее уровень, и способствуя базальной гиперинсулинемии. В научной литературе обсуждается взаимосвязь лептина с репродуктивной функцией, опосредованной через гипоталамо-гипофизарные структуры, особенно в периоды критического набора жировой ткани, связанные с пубертатным и гестационным периодами, хотя эффекты лептина на регуляцию массы тела в настоящее время остаются неясными [21]. У женщин с МС уровень лептина связан с избыточной массой тела с детского/подросткового возраста (r=0,41, p<0,001) и с возрастом менархе (r=0,27, p=0,002). В последующем эффекты лептина проявляются в гестационном периоде во влиянии на массу тела женщины. Выявлена положительная ассоциация уровня лептина у женщин с чрезмерной патологической гестационной прибавкой массы тела (r=0,27, p=0,002). Предполагается, что лептин в печени может тормозить действие инсулина и стимулированный инсулином транспорт глюкозы. Уровень лептина у женщин в исследовании был значительно выше при наличии ожирения и МС и составил 48,0 нг/мл и 34,2 нг/мл соответственно, чем у здоровых – 11,0 нг/мл, р<0,001. Выявлена взаимосвязь лептина с показателями массы тела (r=0,45, p<0,001), ИМТ (r=0,44, p<0,001), ОТ (r=0,41, p<0,001), ОБ (r=0,54, p<0,001), что демонстрирует состояние лептинорезистентности при прогрессировании ожирения у женщин согласно имеющимся данным, на уровне транспорта в ЦНС или на пострецепторном уровне. - 234 - Известна взаимосвязь лептина с женской репродуктивной функцией опосредованная через гипоталамо-гипофизарные структуры, особенно в периоды критического набора жировой ткани, связанные с пубертатом и гестацией. Частота гиперлептинемии (>27,6 нг/мл) у здоровых определена в 19,0%, при ожирении – в 85,2%, при МС – в 61,2%, p<0,001. Содержание лептина у женщин русской популяции репродуктивного возраста ассоциировано с молекулярно-генетическими маркёрами. Установлено, что носители генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 имели более высокую концентрацию лептина, составляющую 44,2 [24,95; 64,50] нг/мл, чем носители генотипа С/Т, у которых уровень лептина составил 24,3 [10,30; 43,90] нг/мл, p<0,001. Адипонектин – является самым многочисленным секреторным белком, который образуется адипоцитами. Снижение секреции адипонектина рассматривается в настоящее время как ведущий фактор развития ИР при ожирении . Выявлено снижение уровня адипонектина до 8,0 [6,5; 10,0] мг/мл и 8,0 [5,1; 10,3] мг/мл у женщин с ожирением и МС в сравнении со здоровыми – 12,2 [10,0; 14,0] мг/мл, р<0,001. Физиологическая роль адипонектина на сегодня до конца не изучена, однако, имеется предположение о том, что снижение адипонектина вследствие ожирения или генетических изменений является главным фактором в развитии МС [280]. Содержание адипонектина отрицательно связано с ИМТ (r=-0,33, p<0,001). При этом адипонектин сыворотки крови у женщин ассоциирован с абдоминальным перераспределением жировой ткани: ОТ (r=-0,36, p<0,001) и ОТ/ОБ (r=-0,32, p<0,001). Выявлено, что частота гипоадипонектинемии значительно повышалась до 32,2% при МС и не отличалась между группой сравнения (5,3%) и женщинами с ожирением (12,7%), р<0,001. Получены данные, подтверждающие взаимосвязь уровня адипонектина с развитием ИР у женщин с ожирением (r=-0,44, p<0,001). Поскольку рецепторы к адипонектину обнаружены во многих репродуктивных тканях, в том числе в яичниках, маточных трубах и в - 235 - эндометрии, предполагается, что адипонектин оказывает влияние на репродуктивную систему [185, 321]. Взаимосвязь адипонектина с репродуктивными нарушениями, а также молекулярно-генетическая основа гипоадипонектинемии остаются малоизученными. Выявлена отрицательная ассоциация содержания адипонектина с нарушениями репродуктивной функции у женщин, включая НМЦ (r=-0,30; р<0,05), а у женщин с МС установлена отрицательная взаимосвязь адипонектина с наличием СПКЯ (r=-0,32; р<0,05) и вторичной аменореей (r=0,30; р<0,05). У женщин с низким уровнем адипонектина значимо повышается частота репродуктивных нарушений. Так, риск развития НМЦ по типу олигоменореи увеличивается в 3,0 раза (OR=2,97 95% CI 1,44–6,12 p<0,001), вторичной аменореи – в 12,2 (OR=12,2 95% CI 2,32–47,0 p<0,001), бесплодия – в 3,0 раза (OR=3,1 95% CI 1,29–7,21 p<0,001). Снижение секреции адипонектина рассматривается в настоящее время как ведущий фактор развития ИР при ожирении. Выявлено снижение уровня адипонектина и у женщин с ожирением (8,0 [6,5; 10,0] мг/мл) и МС (8,0 [5,1; 10,3] мг/мл) в сравнении со здоровыми (11,2 [10,0; 14,0] мг/мл), р<0,001. Адипонектин сыворотки крови в большей степени ассоциирован с абдоминальным перераспределением жировой ткани. Обнаружено, что уровень адипонектина в плазме у женщин отрицательно связан с ИМТ (r=0,33, p<0,001), окружностью талии (r=-0,36, p<0,001), окружностью бедер (r=0,30, p<0,001), ОТ/ОБ (r=-0,32, p<0,001). Антиатеросклеротическое влияние адипонектина на липидный спектр у женщин проявлется в ассоциации адипонектина со снижением уровня триглицеридов и повышением ЛПВП (r=-0,35, p<0,0001, r=0,30, p=0,0002). Уменьшение содержания триглицеридов в клетках под влиянием адипонектина является важным для сохранения чувствительности к инсулину печени и мышечной ткани. В ходе корреляционного анализа выявлено, что повышение уровня адипонектина способствует усвоению глюкозы со снижением стимулированного значения (r=-0,31, p<0,001). Выявлена - 236 - отрицательная ассоциация уровня адипонектина с ИР, включая индекс НОМА-IR (r=-0,39, p<0,001) и ISI (r=-0,39, p<0,001). Учитывая данные, что адипонектин влияет на освобождение гонадотропинов и способствует физиологическому течению беременности, проведен анализ влияния адипонектина на генеративную функцию женщин. В исследовании обнаружено влияние адипонектина на течение беременности и родов. В частности, определена связь между уровнем адипонектина и развитием гестоза (r=-0,24, p=0,01), а также чрезмерной гестационной прибавки в весе (r=-0,29, p=0,0005). Частота гипоадипонектинемии (<6,0 мг/мл) не имела отличий между здоровыми (5,3%) и женщинами с ожирением (12,7%), но значительно отличалась у женщин с МС, составляя 32,2%, р<0,001. Выявлено, что у женщин с низким уровнем адипонектина достоверно значимо повышается риск развития репродуктивных нарушений. Так, риск развития НМЦ по типу олигоменореи увеличивается в 2,97 раза (OR 2,97 95% CI 1,44-6,12), вторичной аменореи – в 12,2 раза (OR 12,2 95% CI 2,3247,0), бесплодия – в 3,1 раза (OR 3,1 95% CI 1,29-7,21), при этом в 15,0 раза повышается риск формирования первичного бесплодия (OR 15,0 95% CI 1,773,0). Обнаружены молекулярно-генетические ассоциации содержания адипонектина с полиморфными маркёрами rs5219 гена KCNJ11, rs16928751 гена ADIPOR2 и rs10946398 гена CDKAL1 у женщин русской популяции с ожирением. Так, гомозиготное носительство генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11чаще определялось при гипоадипонектинемии (27,7%), чем у лиц с нормальной концентрацией адипонектина (11,0%), p=0,03. Для гетерозиготных носителей генотипа Glu/Lys обнаружено более высокое содержание адипонектина, составляющее 9,30 [6,10; 12,20] мг/мл, по сравнению с гомозиготными носителями генотипов Glu/Glu и Lys/Lys (8 ,0 [6,0; 9,5] и 6,0 [5,0; 10,0] мг/мл), p=0,02. - 237 - Носители генотипов G/G и G/A полиморфного маркёра rs16928751 гена ADIPOR2 имели достоверно более низкие концентрации адипонектина (8,2 [6,0; 11,3] и 8,0 [5,0; 10,5] мг/мл) в сравнении с гомозиготными носителями генотипа А/А, у которых уровень адипонектина составил 15,0 [14,6; 20,8] мг/мл – p<0,001. Более низкий уровень адипонектина был характерен для лиц с генотипом С/С полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1, составляющий 7,5 [5,5;9,0] мг/мл в сравнении с носителями генотипов А/А 8,0 [5,9;10,0] мг/мл и А/С 10,1 [8,0;13,3] мг/мл, p=0,001. Следовательно, такие гормоны жировой ткани, как лептин и адипонектин оказывают прямое и опосредованное действие на развитие метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста. При этом, эффекты лептина и адипонектина проявляются в периоды критического набора жировой ткани, включая пубертатный и гестационный. В основе нарушений секреции лептина и адипонектина находятся молекулярно-генетические факторы, ассоциированные при гиперлептинемии с полиморфным маркёром rs7903146 гена TCF7L2, при гипоадипонектинемии – с полиморфными маркёрами rs5219 гена KCNJ11, rs16928751 гена ADIPOR2 и rs10946398 гена CDKAL1. В основе репродуктивных нарушений у женщин с ожирением в исследованиях продемонстрирована роль ИР и гормонально-метаболических изменений, которые могут иметь молекулярно-генетическую основу [269, 289]. В ходе исследования обнаружены молекулярно-генетические ассоциации с нарушениями репродуктивной функции у женщин русской популяции с ожирением. У лиц с МС чаще, чем в группе сравнения регистрировались нарушения репродуктивной функции, включая СПКЯ (11,8% и 3,9%; р=0,03), НМЦ по типу олигоменореи (43,3% и 12,3%; р<0,001), вторичную аменорею (9,1% и 0%; p=0,002) и бесплодие (22,1% и 5,4%; p<0,001) первичное (8,7% и 0%; р=0,002) и вторичное (13,4% и 5,4%; р=0,04). - 238 - У женщин с ожирением из нарушений репродуктивной функции чаще, чем в группе сравнения, выявлялись НМЦ по типу олигоменореи (32,6% и 12,3%; р<0,001) и вторичная аменорея (4,3% и 0%; р=0,03). Различий в частоте репродуктивных нарушений между группами с ожирением и МС не обнаружено. В исследовании у лиц с генотипом Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 чаще регистрировались НМЦ по типу олигоменореи (64,3%) в сравнении с генотипом Glu/Lys, у носительниц которого частота НМЦ по типу олигоменореи составила 33,9%, p=0,04. Бесплодие чаще регистрировалось у 33,0% женщин с генотипом Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11, чем у носительниц генотипа Glu/Lys (27,8%), р<0,001. Выявлено, что носительство генотипа Lys/Lys данного полиморфного маркёра у женщин репродуктивного возраста при ожирении и МС повышает риск развития бесплодия в 5,0 раз (OR=4,94 95% CI 1,46–16,73 р<0,001), у лиц с генотипом Glu/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 риск развития бесплодия снижен (OR=0,27 95% СI 0,09–0,83 p<0,001). Транскрипционный фактор, кодируемый геном TCF7L2, представлен практически во всех органах и тканях, c максимальной экспрессией в поджелудочной железе, в печени, жировой ткани, в головном мозге, а также и в яичниках [Shen W. J. 2014]. Установлено, что для носительниц генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 характерны репродуктивные нарушения, проявляющиеся клинически НМЦ по типу олигоменореи (53,3%) в сравнении с лицами, имеющими генотип С/Т данного полиморфного маркёра, у которых частота олигоменореи определена в 25,6% (р=0,04). Бесплодие выявлено у 30% женщин с генотипом Т/Т данного полиморфного маркёра и не обнаружено у носителей генотипов С/Т и С/С, p<0,001. При этом достоверно чаще диагностировано вторичное бесплодие в 23,3%, p=0,003. Следует заключить, что у женщин русской популяции с ожирением выявлены молекулярно-генетические ассоциации - 239 - полиморфных маркёров rs5219 гена KCNJ11 и rs7903146 гена TCF7L2 с развитием бесплодия. Формирование клинических и гормональных нарушений, ассоциированных с развитием метаболического синдрома у женщин в репродуктивном возрасте происходит в период внутриутробного развития, зависит от предгестационного индекса массы тела и гестационной прибавки массы тела матери, являясь результатом взаимодействия факторов внешней среды с молекулярно-генетическими факторами риска. Провоцирующими клиническую манифестацию последствий неадекватного питания плода, связанных с ожирением матери, являются критические периоды, связанные с существенным увеличением массы тела, включая пренатальный, пубертатный и гестационный периоды. Риски развития компонентов метаболического синдрома и репродуктивных нарушений, ассоциированных с ожирением, у женщин в репродуктивном возрасте имееют генетическую основу и ассоциированы с полиморфными маркёрами генов-кандидатов инсулинопениии и инсулинорезистентности. - 240 - ВЫВОДЫ 1. Распространенность ожирения среди взрослого населения Тюменской области, по данным официальной статистики первичного медико-санитарного уровня, за период 2005–2013 гг. возросла в 1,9 раза с 942,6 чел. до 1772,0 чел. на 100 тысяч населения (р<0,001). Фактическая распространенность ожирения среди взрослых, по результатам скринингового исследования, в 6,7 раза превышает регистрируемую и составляет 17021,3 человек на 100 тысяч населения. 2. Частота ожирения у женщин в предгестационном периоде составляет 14,8%. Патологическая чрезмерная гестационная прибавка массы тела регистрируется у каждой третьей женщины и в 5,4 раза чаще встречается у лиц с ожирением (51,7%), повышая риск развития метаболического синдрома у женщин в последующие годы жизни (OR=8,6, p<0,001). 3. Частота патологической массы тела у новорождённых регистрируется в 24,8%, включая макросомию (13,5%) и микросомию (11,3%). Развитие макросомии у новорождённых повышается в 6,8 раза (OR=6,8, р<0,001) у женщин с ожирением 1 степени. Рождение с макросомией у женщин в последующие годы имеет отдаленные последствия для здоровья и повышает риск формирования метаболического синдрома (OR=3,1, p<0,001). При ожирении 2 и 3 степени масса тела матери оказывает негативное влияние на массу тела новорождённых (r=-0,48; p=0,004). Выявлено, что носительство генотипа G/G полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 у матери повышает риск развития микросомии у плода в 4,5 раза (OR=4,52, p=0,01). Микросомия при рождении у женщин в последующие годы ассоциирована с гиперинсулинемией (r=0,46; p=0,01), а также с инсулинорезистентностью (r=0,38; p=0,01). 4. Частота избыточной массы тела и ожирения у девочек-подростков 12-18 лет в Тюменском регионе составляет 8,2% и 2,6% соответственно. Установлено, что у женщин репродуктивного возраста избыточная масса - 241 - тела с детского/подросткового возраста является фактором риска развития ожирения (OR=55,3, р<0,001) и метаболического синдрома (OR=44,6, р<0,001), ассоциирована с развитием синдрома поликистозных яичников (r=0,25; р<0,001) и с гормонально-метаболическими изменениями, включая нарушения секреции лептина (r=0,42; p<0,001), адипонектина (r=-0,32; p<0,001), дислипидемию (r=0,25; p<0,001), гиперинсулинемию (r=0,29; p<0,001), инсулинорезистентность (r=0,29; p<0,001). Избыточная масса тела с детского/подросткового возраста у женщин ассоциирована с носительством генотипа Т/Т (67,7%) полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 (р<0,001). 5. Cредний возраст наступления менархе среди подростков Тюменского региона составил 12,6±1,1 лет, при этом раннее менархе выявлено в 13,4%. У девочек с избыточной массой тела и ожирением менархе наступило раньше в возрасте 12,2±1,0 лет в сравнении с подростками, имеющими нормальную массу тела (12,7±1,1), р=0,008. Установлено, что у женщин в репродуктивном возрасте с ранним возрастом менархе связано развитие ожирения (OR=2,69, р<0,001) и МС (OR=3,23, р<0,001). Возраст менархе у женщин ассоциирован с уровнем лептина (r=0,27; p<0,05) и носительством генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2, уровнем адипонектина и носительством генотипа G/G полиморфного маркёра rs1501299 гена ADIPOQ и генотипа G/A полиморфного маркёра rs16928751 гена ADIPOR2. 6. Ожирение у женщин русской популяции ассоциировано с носительством генотипов Рro/Рro и Аla/Ala маркёра rs1801282 гена PPARG2 (р<0,001), генотипа Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2 (р<0,001), а также генотипов G/G и G/T маркёра rs1501299 гена ADIPOQ (p=0,03). 7. Нарушения углеводного обмена у женщин русской популяции с ожирением ассоциированы с генотипом С/С полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1, при котором риск развития СД2 повышен (OR=3,57, p=0,03); с генотипом T/T полиморфного маркёра rs4402960 гена - 242 - IGF1B2 и генотипом G/G полиморфного маркёра rs1111875 гена области HHEX-IDE, при носительстве которых выявлены более высокие значения базальной и стимулированной гликемии (p<0,001). 8. С нарушениями липидного обмена у женщин русской популяции с ожирением связано носительство генотипов С/С+С/Т полиморфного маркёра rs13266634 гена SLC30A8, при котором повышается риск содержания ЛПНП≥2,5 ммоль/л (OR=4,88, p=0,03); носительство генотипа T/T полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 связано с более высокими значениями ЛПНП и с низкой концентрацией ЛПВП, чем у носителей генотипов С/Т и С/С (р<0,001); носительство генотипа Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11, ассоциировано со снижением ЛПВП≤1,29 ммоль/л (OR=2,68, р=0,04); носительство генотипа T/T полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 связано с более высокими уровнями холестерина, триглицеридов и ЛПНП (р<0,05). С параметрами артериального давления у женщин русской популяции с ожирением ассоциированы генотип Аla/Ala полиморфного маркёра rs1801282 гена PPARG2, генотип Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2, аллель A и генотип G/A полиморфного маркёра rs16928751 гена ADIPOR2. 9. У женщин русской популяции с ожирением выявлены ассоциации инсулинорезистентности и функциональной активности β-клеток поджелудочной железы c генотипом Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11, носительство которого повышает риск базальной гиперинсулинемии (OR=3,57, р=0,005). Напротив, у носителей генотипов Glu/Glu+Glu/Lys риск базальной гиперинсулинемии понижен (OR=0,28, р=0,005); носительство аллеля Т и генотип Т/Т полиморфного маркёра rs2241766 гена ADIPOQ повышает (OR=3,21, p<0,05 и OR=6,39, р=0,009), а аллеля G и генотипа G/T снижает риск развития инсулинорезистентности (OR=0,31, p<0,05 и OR=0,04, р=0,009); индекс НОМА-β≥180% встречался чаще в 34,2% у носителей генотипов G/A+A/A, чем у 18,8% лиц с генотипом G/G полиморфного маркёра rs16928751 гена ADIPOR2 (р=0,04). Носители - 243 - генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 имели более высокий индекс НОМА-IR, наряду с низким индексом HOMA-β, чем лица с генотипами G/G и G/T (p=0,03, р=0,02). 10. С гиперлептинемией у женщин русской популяции с ожирением ассоциировано носительство генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 (p<0,001). С гипоадипонектинемией в 27,7% связано носительство генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 (p=0,03), а также гипоадипонектинемия характерна для лиц с генотипами С/С полиморфного маркёра rs10946398 гена CDKAL1 (p=0,001), G/G и G/A полиморфного маркёра rs16928751 гена ADIPOR2 (р<0,001). 11. С нарушениями репродуктивной функции и развитием бесплодия у женщин русской популяции с ожирением ассоциировано носительство генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра гена KCNJ11, при котором риск развития бесплодия повышается в 4,9 раза (OR=4,94, р<0,001), напротив, у лиц с генотипом Glu/Lys риск бесплодия снижен (OR=0,27, p<0,001). Генотип Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 связан с повышением частоты нарушений менструального цикла по типу олигоменореи (53,3%) и бесплодия (30%), в сравнении с лицами, имеющими генотип С/Т и С/С данного полиморфного маркёра (р=0,04, p<0,001). - 244 - ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В связи с несоответствием регистрируемой и фактической распространённости ожирения, вследствие чего отмечается недооценка медико-социальной здравоохранения на значимости уровне ожирения, первичного органам управления медико-социального звена необходимо усилить контроль над регистрацией избыточной массы тела и ожирения в медицинской и отчётной документации. 2. Органам здравоохранения предложена регрессионная модель прогноза фактической распространенности ожирения на 100 тысяч населения с использованием показателя регистрируемой распространенности СД2, которая позволяет оценивать объективность регистрируемой распространенности ожирения среди взрослого населения на первичном медико-санитарном уровне. 3. Профилактика гормонально-метаболических и репродуктивных нарушений, ассоциированных с ожирением среди населения, должна проводиться у девочек с детского/подросткового возраста, а также у женщин репродуктивного возраста − в период планирования беременности. 4. На уровне первичного медико-санитарного звена оценка допустимой прибавки массы тела женщины в гестационный период должна проводиться индивидуально в зависимости от предгестационного индекса массы тела с обязательной регистрацией целевых значений в карте беременной при первом посещении женской консультации и при последующем динамическом наблюдении, составляя до 11,0 кг для женщин с предгестационным ИМТ≥25 кг/м2 и до 9,0 кг с ИМТ≥30 кг/м2 соответственно. 5. К критериям для формирования группы высокого риска по развитию метаболического синдрома у женщин в репродуктивном возрасте относятся предгестационный ИМТ≥25 кг/м2 у матери, макро- или микросомия при рождении, ранний возраст менархе, избыточная масса тела с - 245 - детского/подросткового возраста и чрезмерная патологическая гестационная прибавка массы тела. 6. Для ранней диагностики и профилактики метаболического синдрома и его осложнений у лиц из группы высокого риска рекомендовано определение генотипов Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11, G/A маркёра rs16928751 гена ADIPOR2, G/G маркёра rs1501299 и Т/Т маркёра rs2241766 гена ADIPOQ, Pro/Pro и Аla/Ala маркёра rs1801282 гена PPARG2, С/С+С/Т маркёра rs13266634 гена SLC30A8, С/С rs10946398 гена CDKAL1, T/T маркёра rs4402960 гена IGF1B2 и G/G маркёра rs1111875 гена HHEX-IDE. 8. Создание новых молекулярно-генетических подходов в ранней персонифицированной диагностике и профилактике осложнений ожирения в последующем могут послужить основой для формирования базы данных и прогнозирования социально-значимых заболеваний в регионе. - 246 - СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аверьянова, А. П. Ожирение в детском возрасте / А. П. Аверьянова, Н. В. Болотова, С. А. Зотова // Лечащий врач. – 2010. – № 2. – С. 13 – 15. 2. Адлер, Ю. П. Качество жизни людей и медицина (статистический анализ связи средней ожидаемой продолжительности жизни и качества медицинской помощи) / Ю. П. Адлер, А. С. Корначев, Н. С. Брынза, В. В. Мазуркевич // Менеджмент качества в сфере здравоохранения и социального развития. – № 2. – 2012. – С. 54 – 71. 3. Адлер, Ю. П. Контрольные карты Шухарта в России и за рубежом [Электронный ресурс] : краткий обзор современного состояния (статистические аспекты) / Ю. П. Адлер, О. В. Максимова, В. Л. Шпер. – Режим доступа : http://ria-stk.ru/ ›upload/image/stq/2011/N8/082011-1.pdf. 4. Аметов, А. С. Ожирение: роль лептина / А. С. Аметов, Ф. Р. Абдулкадирова, Р. А. Покровская, О. Ю. Алферова, Х. М. Магомедова // Лечение и профилактика. – 2014. – № 2 (10). – С. 86 – 91. 5. Балаболкин, М. И. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова // Лечащий врач. – 2010. – № 11 – С. 27 – 33. 6. Балаболкин, М. И. Инсулиновая резистентность : молекулярно- генетические механизмы развития, диагностика и коррекция при сахарном диабете тип 2 : пособие для врачей / М. И. Балаболкин, [и др.]. – Москва : ММА им. И. М. Сеченова, 2007. – 36 с. 7. Балаболкин, М. И. Лечение сахарного диабета и его осложнений : руководство для врачей / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская. – Москва : Медицина, 2005. – 511 с. 8. Баранов, В. С. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины / В. С. Баранов. – Санкт-Петербург : Н-Л, 2009. – 528 с. - 247 - 9. Беляева, О. Д. Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением : клинические и молекулярно-генетические аспекты : автореф. дис. … докт. мед. наук : 14.01.05 / Беляева Ольга Дмитриевна. – СанктПетербург, 2011. – 48 с. 10. Бессенен, Д. Г. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика, лечение / Д. Г. Бессенен, Р. Кушнер. – Москва : Бином, 2004. – 240 с. 11. Бирюкова, Е. В. Гормональные и метаболические нарушения в постпрандиальном периоде при ожирении у лиц молодого возраста // Е. В., Бирюкова, И. В. Дворяшина, Т. А. Литвинова // Ожирение и метаболизм. – 2005. – № 2. – С. 34 – 37. 12. Бирюкова, Е. В. Молекулярно-генетические, гормонально- метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома : автореф. дис. … докт. мед. наук : 14.00.03 / Бирюкова Елена Валерьевна. – Москва, 2009. – 48 с. 13. Бирюкова, Е. В. Эпидемия ожирения – время активных действий / Е. В. Бирюкова, А. М. Мкртумян // Эффективная фармакотерапия. – 2008. – № 2. – С. 2 – 7. 14. Боева, Л. Н. Роль адипокинов в нейроэндокринной регуляции энергетического обмена / Л. Н. Боева, С. А. Догадин, М. В. Екимова // Сибирское медицинское обозрение. – 2010. – № 6 (66). – С. 3 – 7. 15. Бойцов, С. А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни : трудности и перспективы / С. А. Бойцов // Артериальная гипертензия. – 2002. –Том 08. – № 5. – С. 157 – 160. 16. Бокова, Т. А. Метаболический синдром у детей : решенные и нерешенные вопросы этиопатогенеза : обзор литературы / Т. А. Бокова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2013. – № 1. – С. 68 – 73. 17. Бондарь, И. А. Ассоциация полиморфных маркёров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с сахарным диабетом 2 типа в - 248 - Новосибирской области / И. А. Бондарь, // Сахарный диабет. – 2013. – № 4. – С. 17 – 22. 18. Бондарь, И. А. Генетические основы сахарного диабета 2 типа / И. А. Бондарь, О. Ю. Шабельникова // Сахарный диабет. – 2013. – № 4. – С. 11 – 16. 19. Боровиков, В. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов / В. Боровиков. – 2-е изд. – Санкт-Петербург : Питер, 2003. – 688 с. : ил. 20. Боровкова, Е. И. Ведение беременных пациенток с избыточной массой тела и ожирением / Е. И. Боровкова // Акушерство. Гинекология. Репродукция. – 2010. – Том 4. – № 2. – С. 21 – 25. 21. Брук, Ч. Д. Руководство по детской эндокринологии / под ред. Ч. Д. Брука, Р. С. Браун : пер. с англ. под ред. В. А. Петерковой. – Москва. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 352 с. 22. Бутрова, С. А. Ожирение и сахарный диабет: общность этиологии и профилактики / С. А. Бутрова, А. А. Плохая // Сахарный диабет.– 2005. – № 3. – С. 45 – 50. 23. Бутрова, С. П. Распространенность ожирения, кардиометаболических факторов риска, метаболического синдрома и сахарного диабета среди женщин различных возрастных групп Московского региона / С. П. Бутрова, М. А. Берковская, Ф. Х. Дзгоева, К. А. Комшилова // Ожирение и метаболизм. – № 4. – 2009. – С. 28 – 33. 24. Вербовой, А. Ф. Метаболический синдром : науч.-практ. пособие / А. Ф. Вербовой // "Гериатрический науч.-практ. центр". – Самара : ВолгаБизнес, 2010. – 48 с. 25. Витебская, А. В. Ожирение в детском возрасте : возможности применения американского консенсуса в российской практике / А. В. Витебская // Ожирение и метаболизм. – 2009. – № 4. – С. 14 – 22. - 249 - 26. Витебская, А. В. Влияние перинатальных факторов на развитие ожирения во взрослом возрасте / А. В. Витебская // Ожирение и метаболизм. – 2010. – № 1. – С. 11 – 14. 27. Гарднер, Д. Базисная и клиническая эндокринология / Д. Гарднер, Д. Шобек. – Москва : Бином, 2010. – 421 с. 28. Геворкян, М. А. Ожирение и репродуктивное здоровье женщины / М. А. Геворкян // Ожирение и метаболизм. – 2008. – № 3. – С. 12 – 14. 29. Гинзбург, М. М. Ожирение и метаболический синдром : влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение / М. М. Гинзбург, Г. С. Козупица, Н. Н. Крюков. – Самара : Парус, 2000. – 160 с. 30. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц ; пер с англ. – Москва : Практика, 1999. – 459 c. 31. Гордюнина, С. В. Инсулинорезистентность и регуляция метаболизма / С. В. Гордюнина // Проблемы эндокринологии. – 2012. – № 3 (58). – С. 31 – 34. 32. Григорян, О. Р. Влияние прибавки массы тела во время беременности на риск развития гестационного сахарного диабета (обзор дитературы) / О. Р. Григорян, Е. В. Шереметьева, Е. Н. Андреева, И. И. Дедов // Проблемы репродукции. – 2010. – № 4. – С. 72 – 77. 33. Григорян, О. Р. Менопаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена : науч. -практ. рекомендации / О. Р. Григорян, Е. Н. Андреева, И. И. Дедов. – Москва : Видар-М, 2014. – 64 с. 34. Григорян, О. Р. Сахарный диабет и беременность / О. Р. Григорян, Е. В. Шереметьева, Е. Н. Андреева, И. И. Дедов // Науч.-практ. руководство / под ред. академика РАН и РАМН И. И. Дедова. – Москва : Видар-М, 2011. – 145 с. 35. Дедов, И. И. Алгоритмы специализированной помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой // Сахарный диабет. – 2015 – № 18 – С. 1 – 112. - 250 - 36.Дедов, И. И. β-клетка : секреция инсулина в норме и патологии. Вып. II / И. И. Дедов. – Москва : ФГУ Эндокринол. науч. центр, 2009. – 156 с. 37. Дедов, И. И. Значение результатов полногеномных исследований для первичной профилактики сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Персонализированный подход / И. И. Дедов, О. М. Смирнова, И. В. Кононенко // Сахарный диабет. – 2014. – № 2. – С. 10 – 19. 38.Дедов, И. И. Инсулиновая резистентность в патогенезе СД типа 2 и медикаментозная возможность её преодоления / И. И. Дедов, М. И. Балаболкин // Врач. – 2006. – № 11. – С. 3 – 9. 39. Дедов, И. И. Клинические рекомендации. Эндокринология / под ред. акад. РАН и РАМН И. И. Дедова; чл.-корр. РАМН Г. А. Мельниченко. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 227 с. 40.Дедов, И. И. Персонализированная медицина : современное состояние и перспективы / И. И. Дедов [и др.] //Вестник Российской академии медицинских наук. – 2012. – № 12. – С. 4 – 12. 41. Дедов, И. И. Половое развитие детей : норма и патология / И. И. Дедов, Т. В, Семичева, В. А. Петеркова // Москва : Изд-во «Колорит Студио», 2002. – 232 с. 42. Дедов, И. И. Половое развитие подростков Московского региона : влияние ожирения / И. И. Дедов [ и др.] // Ожирение и метаболизм. – 2006. – № 3. – С. 14 – 19. 43. Дедов, И. И. Сахарный диабет – опаснейший вызов мировому сообществу / И. И. Дедов // Вестник РАМН. – 2012. – № 1. – С. 7 – 13. 44. Дедов, И. И. Функциональная активность β-клеток поджелудочной железы и периферическая инсулинорезистентность у пациентов с различными вариантами дебюта сахарного диабета / И. И. Дедов, Т. В. Никонова, Е. В. Пекарева // Сахарный диабет. – 2012. – № 3. – С. 24 – 26. 45. Демидова, Т. Ю. Ожирение как ключевая и модифицируемая причина развития сахарного диабета 2 типа / Т. Ю. Демидова, Е. Л. Круглова // Русский медицинский журнал. – 2009. – Том 17. – № 7. – С. 450 – 453. - 251 - 46. Демидова, Т. Ю. Роль жировой ткани в развитии метаболических нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с ожирением / Т. Ю. Демидова, А. В. Селиванова, А. С. Аметов // Терапевтический архив. – 2006. – Том 78. – № 11. – С. 64 – 69. 47. Демидова, Т. Ю. Этиопатогенетическая роль инсулинорезистентности в развитии метаболических и сосудистых нарушений при сахарном диабете 2 типа / Т. Ю. Демидова // Фарматека. – 2010. – № 16. – С.18 – 24. 48. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза : Российские рекомендации. V пересмотр / Атеросклероз и дислипидемии. – 2012. – № 4 (9). – С. 5 – 53. 49. Диагностика и беременности лечение : сердечно-сосудистых Российские заболеваний рекомендации // при Российский кардиологический журнал. – 2013. – № 4 (102), приложение 1. – 40 c. 50. Дильман, В. М. Эндокринологическая онкология : (руководство для врачей) / В. М. Дильман. – 2-е изд., перераб. и доп. – Ленинград : Медицина, 1983. – 408 с., ил. 51. Дорофеев, В. И. Взаимосвязь инсулинорезистентности и гиперактивности симпатической нервной системы при метаболическом синдроме: современные методы коррекции / В. И. Дорофеев, Н. Н. Носова // Consilium medicum. – 2009. –№ 10 (11). – С. 48 – 53. 52. Завьялова, Л. Г. Ассоциации полиморфизмов генов FTO и TCF7L2 с кардиометаболическими параметрами у подростков Сибири / Л. Г. Завьялова [и др.] // Бюллетень СО РАМН. – 2011. – Том 31. – № 5. – С. 5 – 7. 53. Европейские клинические рекомендации по профилактике сердечнососудистых заболеваний (пересмотр 2012 г.) / Российский кардиологический журнал. – 2012. – 4 (96), приложение 2. – 84. с. 54. Иванов, В. И. Геномика – медицине / В. И. Иванов, Л. Л. Киселева. – Москва : Академкнига, 2005. – 392 с. - 252 - 55. Ивашкин, В. Т. Клинические варианты метаболического синдрома / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева. – Москва : Медицинское информационное агентство, 2011. – 220 с. 56. Ивлева, А. Я. Ожирение – проблема медицинская, а не косметическая / А. Я. Ивлева, Е. Г. Старостина. – Москва : Медицина, 2002. – 176 с. 57. Измозжерова, Н. В. Уровень образования и кардиоваскулярный риск у женщин в климактерии / Н. В. Измозжерова, А. А. Попова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Том 8. – № 2. – С. 5 – 9. 58. Калиникина, О. Б. Взаимосвязь индекса массы тела и перинатальных исходов у беременных города Самары / О. Б. Калиникина, Н. В. Спиридонова ; под ред. Е. Н. Кравченко // Акушерство и гинекология : теория и практика : сборник материалов международного научного симпозиума, Россия (26 – 31 авг. 2013 г., г. Киров). – Киров, 2013. – С. 5 – 11. 59. Кардиоваскулярная профилактика. Российские национальные рекомендации "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2011; 10 (6) Приложение 2. – 64 с. 60. Картелишев, А В Ожирение у детей и подростков. Причины и современные технологии терапии и профилактики / А. В. Картелишев, А. Г. Румянцев, Н. С. Смирнова. – Москва : Изд. «Бином», 2013. – 283 с., ил. 61. Кисляк, О. А. Прибавка массы тела во время беременности и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний / О. А. Кисляк, А. В. Стародубова, О. В. Драенкова // Consilium Medicum. – 2009. – Том 11. – № 6. – С. 79 – 82. 62. Кокшарова, Е. О. Метаболические особенности и терапевтический потенциал бурой и «бежевой» жировой ткани / Е. О. Кокшарова, А. Ю. Майоров, М. В. Шестакова, И. И. Дедов // Сахарный диабет. – 2014. – № 4. – С. 5 – 15. - 253 - 63. Комшилова, Г. А. Беременность и ожирение / Г. А. Комшилова, Ф. Х. Дзгоева // Ожирение и метаболизм. – 2009. – № 4. – С. 9 – 13. 64. Костенко, И. В. Структура развития факторов риска, распространенность, диагностика и методы лечения гестационного сахарного диабета (обзор) / И. В. Костенко, И. Е. Рогожина, Г. В. Суханкина, С. А. Рыжкина // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2011. – Т. 7. –№ 2. – С. 534 – 541. 65. Косыгина, А. В. Адипоцитокины в научной и клинической практике / А. В. Косыгина // Ожирение и метаболизм. – 2011. – № 1. – С. 32 – 39. 66. Красноперова, О. И. Факторы, приводящие к развитию ожирения у детей и способствующие его трансформации в метаболический синдром / О. И. Красноперова, Е. Н. Смирнова, Н. Б. Мерзлова // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 4. – С. 306–310. 67. Красноперова, О. И. Роль наследственных, перинатальных и внешнесредовых факторов в формировании ожирения в детском возрасте / О. И. Красноперова, Е. Н. Смирнова, Н. Б. Мерзлова, В. И. Батурин // Детская больница. – 2013. – № 3. – С. 19 – 24. 68. Кроненберг, Г. М. Эндокринология по Вильямсу. Ожирение и нарушения липидного обмена : руководство / Г. М. Кроненберг, Ш. Мелмед, К. С. Полонски, П. Р. Ларсен ; пер. с англ. ; под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 448 с. 69. Кроненберг, Г. Эндокринология по Вильямсу. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена : руководство / Г. М. Кроненберг, Ш. Мелмед, К. С. Полонски, П. Р. Ларсен ; пер. с англ. ; под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 448 с. 70. Кузина, И. А. Оценка роли нарушений углеводного обмена в течении и исходах беременности у тучных женщин / И. А. Кузина, Н. А. Петунина // Сборник научных трудов по материалам Международной научнопрактической конференции «Наука и образование в XXI веке». – 2013. – С. 73 – 74. - 254 - 71. Курбанов, Р. Д. Значение Pro12Ala полиморфизма гена PPRG при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме / Р. Д. Курбанов, Н. З. Срожидинова // Евразийский кардиологический журнал. – 2012. – № 2. – С. 47 – 55. 72. Лечение морбидного ожирения у взрослых. Национальные клинические рекомендации. – Москва, 2011. – 30 с. 73. Майоров, А. Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа / А. Ю. Майоров // Сахарный диабет. – 2011. – № 1. – С. 35 – 43. 74. Майоров, А. Ю. Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2 типа : автореф. дис. … докт. мед. наук : 14.00.03 / Майоров Александр Юрьевич. – Москва, 2010. – 61 с. 75. Макаров, И. О. Метаболический синдром: влияние на течение беременности и развитие акушерских осложнений / И. О. Макаров [и др.] // Врач-аспирант. – 2011. – Том 49. – № 6. – С. 85 – 93. 76. Макаров, И. О. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с метаболическим синдромом / И. О. Макаров [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2012. – Том 12. – № 3. – С. 36 – 41. 77. Максимов, С. А. Ожирение в профессиональных группах Западной Сибири : сравнение с представительными общероссийскими данными / С. А. Максимов, А. Е. Скрипченко // Ожирение и метаболизм. – 2013. – № 1 (34). – С. 32 – 36. 78. Мамедов, М. Н. Метаболический синдром в России. Распространенность, клинические особенности и лечение / М. Н. Мамедов. – Москва, 2011. – 160 с. 79. Манухин, И. В. Ановуляция и инсулинорезистентность / И. В. Манухин, М. А. Геворкян, Н. Б. Чагай // Москва : ГЭОТАР-медиа, 2006. – 416 с. 80. Мельниченко, Г. А. Влияние табакокурения на здоровье и массу тела человека / Г. А. Мельниченко, С. А. Бутрова, А. А. Ларина // Ожирение и метаболизм. – 2010. – № 1. – С.15 – 19. - 255 - 81. Мельниченко, Г. А. Распространенность избыточного веса и ожирения в популяции московских подростков / Г. А. Мельниченко [и др.] // Ожирение и метаболизм. – 2006. – № 2. – С. 29 – 31. 82. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / В. А. Алмазов [и др.] // – Санкт-Петербург: СПбГМУ, 1999. – 208 с. 83. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А. Д. Макацария, [и др.] – Москва : Медицинское информационное агентство, 2006. – 480 с. 84. Метаболический синдром у женщин / Н. А. Беляков, Г. Б. Сеидова, С. Ю. Чубриева, Н. В. Глухов. – СПб. : Издательский дом СПбМАПО, 2005. – 440. с., ил. 85. Мировая статистика ВОЗ. – [Б. м.] : ВОЗ. – 2013. – 170 с. 86. Михалев, Е. В. Гормональные, электролитные нарушения и особенности гемостаза у доношенных новорождённых детей от матерей с гестационным сахарным диабетом / Е. В. Михалев, О. М. Шанина, Т. В. Саприна // Сахарный диабет. – 2015. – Том 18 (1). – С. 78 – 86. 87. Мкртумян, А. М. Метаболический синдром : конфликт провоспалительных цитокинов / А. М. Мкртумян // Эффективная фармакотерапия. – 2012. – № 46. – С. 12 – 15. 88. Мкртумян, А. М. Молекулярно-генетические особенности, характер метаболизма глюкозы и функция эндотелия у больных метаболическим синдромом русской популяции / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова, Н. В. Маркина // Сахарный диабет. – 2008. – № 4. – С. 26 – 30. 89. Мкртумян, А. М. Роль ожирения в репродуктивной функции женщины / А. М. Мкртумян, Р. И. Стрюк, В. А. Смирнова // Эффективная фармакотерапия. – 2010. – № 37. – С. 28 – 33. 90. Морбидное ожирение / под ред. академика РАН И. И. Дедова. – Москва : Медицинское информационное агентство, 2014. – 608 с. 91. Мычка, В. Б. Женское сердце / В. Б. Мычка. – Москва : Формат печати, 2012. – 191 с. - 256 - 92. Нагаева, Е. В. «Внутриутробное программирование» гормональнометаболических процессов и синдром задержки внутриутробного развития / Е. В. Нагаева, Т. Ю. Ширяева // Проблемы эндокринологии. – 2010. – № 6. – С. 32 – 40. 93. Никитин, Ю. П. Сахарный диабет и метаболический синдром в Сибири и на Дальнем Востоке / Ю. П. Никитин, М. И. Воевода, Г. И. Симонова // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2012. – № 1. – С. 66 – 74. 94. Никифоровский, Н. К. Влияние углеводно-жирового обмена матери на внутриутробный рост плода и формирование патологических отклонений его массы / Н. К. Никифоровский, В. Н. Покусаева, Н. М. Отвагина, А. Б. Мельникова, А. С. Вахрушина // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2013. – № 2. – С. 77 – 81. 95. Носиков, В. В. Генетическая предрасположенность к артериальной гипертонии / В. В. Носиков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. – Том. 4. – № 4. – С. 241. 96. Носиков, В. В. Требования к написанию статей по молекулярной генетике / В. В. Носиков // Сахарный диабет. – 2007. – № 3. – С. 78 – 81. 97. Общая заболеваемость населения России : статистические материалы 2006–2013 гг. – Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2005–2014 гг. 98. Ожирение и избыточный вес : информационный бюллетень ВОЗ № 311 – [Б. м.], 2015. 99. Ожирение : этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. – Москва : Медицинское информационное агентство, 2006. – 456 с. 100. Ожирение у подростков в России / И. И. Дедов [и др.] // Ожирение и метаболизм. – 2006. – № 4. – С. 30 – 34. 101. Олейник, О. А. Клинико-метаболические и молекулярно-генетические механизмы формирования кардиоваскулярных осложнений при ожирении - 257 - / О. А. Олейник [и др.] // Сибирский медицинский журнал. – 2011. –№ 4 (26). – Вып. 2. – С. 17 – 21. 102. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям при беременности. Генетическая карта репродуктивного здоровья : методические рекомендации / под ред. В. С. Баранова, Э. К. Айламазяна. – Санкт-Петербург : Н - Л, 2009. – 68 с. 103. Передеряева, Е. Б. Роль тромбофилии в патогенезе осложнений беременности у женщин с метаболическим синдромом / Е. Б. Передеряева, Т. Б. Пшеничникова, А. Д. Макацария // Практическая медицина. – 2013. – №7 (76). – С. 32 – 41. 104. Передеряева, Е. Б. Течение беременности у женщин с метаболическим синдромом с учётом патогенетической роли тромбофилии / Е. Б. Передеряева, Т. Б. Пшеничникова, Е. В. Донина, А. Д. Макацария, Капанадзе Д. Л. // Акушерство. Гинекология. Репродукция. – 2014. – Том 8. – № 1. – С. 60 – 66. 105. Петунина, Н. А. Гормоны жировой ткани и их роль в нарушении репродуктивной функции у женщин с ожирением / Н. А. Петунина, И. О. Макаров, Л. В. Трухина, Н. А. Пчелинцева, И. А. Кузина // Ожирение и метаболизм. – 2011. – № 4. – С. 9 – 14. 106. Петунина, Н. А. Роль гормонов жировой ткани в развитии осложнений беременности у женщин с ожирением / Н. А. Петунина, И. А. Кузина / Ожирение и метаболизм. – 2013. – № 1 (34). – С. 3 – 8. 107. Покусаева, В. Н. Роль жирового компонента в гестационном увеличении массы тела / В. Н. Покусаева [и др.] // Ожирение и метаболизм. – 2013. – № 4. – С. 16 – 20. 108. Полубояринова, И. В. Ожирение у подростков: вопросы терминологии / И. В. Полубояринова, Т. И. Романцова // Ожирение и метаболизм. – 2006. – № 3. – С. 9 – 13. - 258 - 109. Порядин, Г. В. Патофизиологические аспекты метаболического синдрома / Г. В. Порядин, Л. Н. Осколок // Лечебное дело. – 2011. – № 4. – С. 4 – 10. 110. Потапов, В. А. Поиск генетических маркёров, определяющих предрасположенность к сахарному диабету типа 2 : автореф. дис. … канд. мед. наук : 03.01.03 / Потапов Виктор Андреевич – М., 2010. – 24 с. 111. Потапов, В. А. Полиморфные маркёры rs12255372 и rs13266634 генов TCF7L2 и SLC30A8 связаны с развитием сахарного диабета 2 типа в русской популяции / В. А. Потапов [и др.] // Генетика. – 2010. – № 46 (8). – С. 1123–1231. 112. Прилепская, В. Н. Ожирение : Клиника, диагностика, лечение / В. Н. Прилепская, Е. В. Цаллагова. – Москва : МЕДпресс-информ, 2007. – 64 с. 113. Профилактика подростковом сердечно-сосудистых возрасте. Российские заболеваний в детском и Рекомендации // Российский кардиологический журнал. – 2012. – № 6 (98), приложение 1. – С. 1 – 40. 114. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва // – Москва. : МедиаСфера, 2003. – 312 с. 115. Результаты реализации программы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями на 2007-2012 годы» / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой // Сахарный диабет. – 2013. – № 2 S. – 48 с. 116. Рекомендации по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям EASD/ESC / Российский кардиологический журнал. – 2014. – Том 3 (107). – С. 7 – 61. 117. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – № 6. – Прил. 2. – С. 1 – 29. - 259 - 118. Репина, М. А. Метаболический синдром у женщин : методические рекомендации / М. А. Репина, С. Р. Кузьмина-Крутецкая, Э. К. Айламазян. – Санкт-Петербург : Н-Л, 2011. – 76 с. 119. Ройтберг, Г. Е. Метаболический синдром / Г. Е. Ройтберг. – Москва : МЕДпресс-информ, 2007. – 224 с. 120. Российский национальный консенсус : «Гестационный сахарный диабет : диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» / И. И. Дедов, В. И. Краснопольский, Г. Т. Сухих от имени рабочей группы // Сахарный диабет. – 2012. – № 4. – С. 4 – 12. 121. Романцова, Т. И. Метаболически здоровое ожирение : дефиниции, протективные факторы, клиническая значимость / Т. И. Романцова, Е. В. Островская // Альманах клинической медицины. – 2015. – № 1. – С. 75 – 86. 122. Романцова, Т. И. Основные принципы регуляции энергетического баланса // Т. И. Романцова / Consilium Medicum. – 2014. – Том 16. – № 4. – С. 75 – 79. 123. Романцова, Т. И. Эпидемия ожирения : очевидные и вероятные причины / Т. И. Романцова // Ожирение и метаболизм. – 2011. – № 1. – С. 5 – 19. 124. Руководство по эндокринной гинекологии / под ред. Е. М. Вихляевой. – 3-е изд., доп. – Москва : Медицинское информационное агентство, 2006. – 784 с. 125. Савельева, И. В. Беременность и метаболический синдром : состояние проблемы / И. В. Савельева // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2010. – № 2. – С. 28 – 31. 126. Сахарова, Г. М. Табакокурение и репродуктивная функция женщин / Г. М. Сахарова, Н. С. Антонов // Русский медицинский журнал. – 2013.– № 1 (12). – С.12 – 20. - 260 - 127. Сахарный диабет : диагностика, лечение и профилактика / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. – Москва : Медицинское информационное агентство, 2011. – 808 с. 128. Себко, Т. В. Генетические маркёры инсулинорезистентности при гестационном сахарном диабете / Т. В. Себко, Ю. Э. Доброхотова, Т. А. Иванова, В. В. Носиков, Т. А. Осипова, В. С. Потапов // Российский медицинский журнал. – 2011. – № 1. – С. 19 – 23. 129. Симонова, Г. И. Распространенность метаболического синдрома в Сибири: популяционное исследование в г. Новосибирске / Г. И. Симонова, С. В. Мустафина, Е. А.Печенкина // Сибирский научный медицинский журнал. – 2011. – Том 31. – № 5. – С. 100 – 106. 130. Симонова, Г. И. Фактическое питание и здоровье населения Сибири : результаты двадцатилетних эпидемиологических исследований / Г. И. Симонова [и др.] // Бюллетень СО РАМН – 2006. – № 4 (122). – С. 22 – 30. 131. Симонова, Г. И. 23-летние тренды смертности в городской Сибирской популяции / Г. И. Симонова [и др.] // Бюллетень СО РАМН. – 2011. – Том 31. – № 1. – С. 96 – 101. 132. Синдром поликистозных яичников : руководство для врачей / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. – Москва : МИА, 2007. – 368 с. 133. Сметник, В. П. Значение жировой ткани в формировании гормонального статуса у женщин / В. П. Сметник // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. – 2007. – № 4. – С. 2 – 7. 134. Смирнова, Е. А. Распространенность ожирения среди мужчин и женщин в репрезентативной выборке Рязанской области / Е. А. Смирнова // Профилактическая медицина. – 2011. – № 6. – С. 13 – 16. 135. Социально-демографический портрет России : По итогам Всероссийской переписи населения 2010 года / Федер. служба гос. Статистики // – Москва : ИИЦ «Статистика России», 2012. – 183 с. 136. Ткачева, О. Н. Ожирение у молодых женщин как первое проявление метаболического синдрома : поиск эффективных методов коррекции / О. - 261 - Н. Ткачева, А. Ю. Галяутдинова, Н. К. Рунихина // Consilium Medicum. – 2008. – Том. 10. – № 9. – С. 75 – 77. 137. Ткачук, В. А. Молекулярные механизмы развития резистентности к инсулину / В. А. Ткачук, А. В. Воротников // Сахарный диабет. – 2014. – № 2. – С. 29 – 40. 138. Умедова, С. Э. Перинатальные исходы при макросомии плода / С. Э. Умедова // Новые задачи современной медицины: материалы междунар. науч. конф. (г. Пермь, январь 2012 г.). – Пермь : Меркурий, 2012. – С. 95 – 97. 139. Учамприна, В. А. Метаболический синдром : аргументы «За» и «Против» / В. А. Учамприна, Т. И. Романцова, М. Ф. Калашникова // Ожирение и метаболизм. – 2012. – № 2. – С. 17 – 27. 140. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ожирения у детей и подростков – Москва, 2013. – 17 с. 141. Филлипов, О. С. Некоторые аспекты медико-социального статуса девочек-подростков с ожирением / О. С. Филлипов, М. В. Коваленко // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2006. – № 2 – С. 6 – 9. 142. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология : основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер ; пер. с англ. – Москва : Медиа Сфеpа, 1998. – 352 с. 143. Хромылев, А. В. Метаболический синдром и беременность / А. В. Хромылев // Ожирение и метаболизм. – 2014. – № 2. – С. 3 – 7. 144. Хурасева, А. В. Современные представления об этиопатогенезе задержки внутриутробного развития плода / А. В. Хурасева // Consilium medicum. – 2010. – Том 4. – № 6. – С. 14 – 17. 145. Чазова, И. Е. Метаболический синдром / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка. – Москва : Медиа Медика, 2008. – 324 с. 146. Чернуха, Г. Е. Ожирение как фактор риска нарушений репродуктивной системы у женщин / Г. Е. Чернуха // Consilium medicum. – Том 3. –№ 6. – 2009. – С. 22 – 24. - 262 - 147. Чубриева, С. Ю. Метаболический синдром у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. … докт. мед. наук: 14.00.16 / Чубриева Светлана Юрьевна – Санкт-Петербург, 2009. – 45 с. 148. Шадрин, С. А. Распространенность и характеристика нарушений жирового обмена у детей Краснодарского края / С. А. Шадрин, А. В. Статова // Ожирение и метаболизм. – 2014. – № 1. – С. 38 – 41. 149. Шальнова, С. А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» / С. А. Шальнова [и др.] // Российский кардиологический журнал. – 2012. – № 5 (97). – С. 6 – 11. 150. Шальнова, С. А. Гендерные особенности связи образовательного статуса и характеристик массы по данным обследования Российской национальной представительной выборки / С. А. Шальнова, А. Д. Деев, А. С. Карамнова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Том. 8. – № 7. – С. 17 – 24. 151. Шварц, В. Я. Жировая ткань как эндокринный орган / В. Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. – 2009. – Том 55. – № 1. – С. 38 – 43. 152. Шварц, В. Я. Воспаление жировой ткани / В. Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. – 2009. – Том 55. – № 4. – С. 44 – 49. 153. Шварц, В. Я. Воспаление жировой ткани. Ч. 5. Взаимосвязь с физиологической резистентностью / В. Я. Шварц // Проблемы эндокринологии. – 2011. – № 6, – Том 57. – С. 64 – 70. 154. Шестакова, М. В. Метаболический синдром как предвестник развития сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний // М. В Шестакова, С. А. Бутрова, О. Ю. Сухарева // Терапевтический архив. – 2007.– № 10 (79).– С. 5 – 8. 155. Шляхто, Е. В. Молекулярные и генетические аспекты сердечной недостаточности при сахарном диабете / Е. В. Шляхто // Вестник АРМН. – 2012. – № 1. – С. 31 – 37. - 263 - 156. Шляхто, Е. В. Эпидемиология метаболического синдрома в различных регионах: зависимость от используемых критериев и прогностическое значение. / Е. В. Шляхто, А. О. Конради // Артериальная гипертензия. – 2007. – № 2 (13). – С. 95 – 112. 157. Action plan for food and nutrition policy 2015 – 2020 / World Health Organization, 2014. – 24 p. 158. Ahmed, M. L. Childhood obesity and the timing of puberty / M. L. Ahmed, K. K. Ong, D. D. Dunger // Trends in Endocrinology and Metabolism. – 2009. – Vol. 20 (5). – Р. 237 – 242. 159. Alberti, K. G. Metabolic syndrome – a new world-wide definition: A Consensus Statement from the International Diabetes Federation / K.G. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw // Diabetic Medicine. – 2006. –Vol. 23. – P. 469–480. 160. Andersson, E. A. Type 2 diabetes risk alleles near ADCY5, CDKAL1 and HHEX-IDE are associated with reduced birthweight / E. A. Andersson [et al.] // Diabetologia. – 2010. – Vol. 53 (9). – P. 1908 – 1916. 161. Bajaj, M. Metabolic and molecular basis of insulin resistance / M. Bajaj, R. A. DeFronzo // J. Nuc. Car. – 2003. – Vol. 10. – P. 311 – 323. 162. Barber, T. M. Relationship between E23K (an established type 2 diabetessusceptibility variant within KCNJ11), polycystic ovary syndrome and androgen levels / T. M. Barber // Eur. J. Hum. Gen. – 2007. – Vol. 15. – P. 679 – 684. 163. Barker, D. J. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease / D. J. Barker, P. D. Winter, C. Osmond, B. Margetts, S. J. Simmonds // Lancet. – 1989. –Vol. 9 (2). – P. 577 – 580. 164. Barker, D. J. Growth in utero and serum cholesterol concentrations in adult life / D. J. Barker [et al.] // BMJ. – 1993. – Vol. 307. – P. 1524 – 1527. 165. Barra, G. B. Association of the rs7903146 single nucleotide polymorphism at the Transcription Factor 7-like 2 (TCF7L2) locus with type 2 diabetes in Brazilian subjects / G. B. Barra // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. – 2012. – Vol. 56 (8). – P. 479 – 484. - 264 - 166. Barrett, J. C. Evaluating coverage of genome-wide association studies / J. C. Barrett, L. R. Cardon // Nat. Genet. – 2006. –Vol. 38. – P. 659 – 662. 167. Benyshek, D. C. The "early life" origins of obesity-related health disorders: new discoveries regarding the intergenerational transmission of developmentally programmed traits in the global cardiometabolic health crisis / D. C. Benyshek // Am. J. Phys. Anthropol. – 2013. – Vol. 152 (57). – P. 79 – 93. 168. Bergman, R. N. Equivalence of the insulin sensitivity index in man derived by the minimal model method and the euglycemic glucose clamp / R. N. Bergman [et al.] // J. Clin. Invest. – 1987. – Vol. 79. – P. 790 – 800. 169. Bhatt, S. P. Ala/Ala genotype of Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor-γ2 gene is associated with obesity and insulin resistance in Asian Indians / S. P. Bhatt [et al.] //Diabetes. Technol. Ther. – 2012. – Vol. 14 (9). – P. 828 – 834. 170. Boccardi, V. Potential role of TCF7L2 gene variants on cardiac sympathetic/parasympathetic activity / V. Boccardi // Eur. J. Hum. Genet. – 2010. – Vol. 18 (12). – P. 1333 – 1338. 171. Bodhini, D. The rs12255372(G/T) and rs7903146(C/T) polymorphisms of the TCF7L2 gene are associated with type 2 diabetes mellitus in Asian Indians / D. Bodhini // Metabolism. – 2007. – Vol. 56 (9). – P. 1174 – 1178. 172. Boesgaard, T. W. The common SLC30A8 Arg325Trp variant is associated with reduced first-phase insulin release in 846 non-diabetic offspring of type 2 diabetes patients--the EUGENE2 study / T. W. Boesgaard // Diabetologia. – 2008. – Vol. 51 (5). – P. 816 – 820. 173. Bonnet, F. Parental history of type 2 diabetes, TCF7L2 variant and lower insulin secretion are associated with incident hypertension. Data from the DESIR and RISC cohorts / F. Bonnet [et al.] // Diabetologia. – 2013. – Vol. 56 (11). – P. 2414 – 2423. 174. Bonetti, S. Variants and haplotypes of TCF7L2 are associated with β-cell function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: the Verona Newly - 265 - Diagnosed Type 2 Diabetes Study (VNDS) / S. Bonetti // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2011. – Vol. 96 (2). – P. 389 – 393. 175. Bonora, E. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders. The Bruneck study / E. Bonora [et al.] // Diabetes. – 1998. – Vol. 47. – P. 1643 – 1649. 176. Bray, G. A. Epidemiology, risks and pathogenesis of obesity / G. A. Bray // Meat Science. – 2005. – Vol. 71. – P. 2 – 7. 177. Breitfeld, J. Genetics of adiponectin / J. Breitfeld, M. Stumvoll, P. Kovacs // Biochimie. – 2012. – Vol. 94 (10). – P. 2157 – 2163. 178. Broedl, U. C. Genetic variants of adiponectin receptor 2 are associated with increased adiponectin levels and decreased triglyceride / VLDL levels in patients with metabolic syndrome / U. C. Broedl [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. – 2006. – Vol. 5 (11). – P 1 – 8. 179. Burns, T. L. Childhood Predictors of the Metabolic Syndrome in MiddleAged Adults: The Muscatine Study / T. L. Burns [et al.] // J. Pediatr. – 2009. – Vol. 155. – P. 17 – 26. 180. Cai, Y. Meta-analysis of the effect of HHEX gene polymorphism on the risk of type 2 diabetes / Y. Cai, J. Yi, Y. Ma, D. Fu // Mutagenesis. – 2011. – Vol. 26 (2). – P. 309 – 314. 181. Campos, D. B. The ‘beneficial’ adipokines in reproduction and Fertility / D. B. Campos [et al.] // International Journal of Obesity. – 2008. – Vol. 32. – P. 223 – 231. 182. Canoy, D. Age at menarche and risks of coronary heart and other vascular diseases in a large UK cohort / D. Canoy [et al.] // Circulation. – 2015. – Vol. 131. – P. 237 – 244. 183. Catalano, P. M. Adiponectin in human pregnancy: implications for regulation of glucose and lipid metabolism / P. M. Catalano [et al.] // Diabetologia. – 2006. – V. 49. – P. 1677 – 1685. - 266 - 184. Сole, T. J. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide : international survey / T. J. Cole, M. C. Bellizzi, K. M. Flegal // BMJ. – 2000. – Vol. 320 (7244). – P.1240 – 1243. 185. Chabrolle, C. Expression and regulation of adiponectin and its receptors (AdipoR1 and AdipoR2) in the rat ovary / C. Chabrolle, L. Tosca, J. Dupont // Reproduction. – 2007. – Vol. 133. – P. 719 – 731. 186. Сhallenge of obesity in the WHO European Region and the strategies for response / Edited by F. Branca, H. Nikogosian, T. Lobstein // World Health Organization, 2009. – 324 p. 187. Chan, K. H. Common genetic variants in peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARG) and type 2 diabetes risk among Women's Health Initiative postmenopausal women / K. H. Chan // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2013. – Vol. 98 (3). – P. 2012 – 3644. 188. Chiolero, A. Consequences of smoking for body weight, body fat distribution and insulin resistance / A. Chiolero [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. – 2008. – Vol. 87. – P. 801 – 809. 189. Chimienti, F. Identification and cloning of a b-cell specific zinc transporter, ZnT-8, localized into insulin secretory granules / F. Chimienti [et al.] // Diabetes. – 2004. – Vol. 53. – P. 2330 – 2337. 190. Chistiakov, D. A. Genetic variations in the pancreatic ATP-sensitive potassium channel, b-cell dysfunction, and susceptibility to type 2 diabetes / D. A. Chistiakov [et al.] // Acta Diabetol. – 2009. – Vol. 46. – P. 43 – 49. 191. Chistiakov, D. A. The PPARG Pro12Ala variant is assotiated with insulin sensitivity in Russian normoglycaemic and type 2 diabetes subjects / D. A. Chistiakov [et al.] // Diab. Vas. Dis. Res. – 2010. Vol. 7. (1). – P. 56 – 62. 192. Chistiakov, D. A. Replication of association between polymorphisms of the pancreatic ATP-sensitive potassium channel and susceptibility to type 2 diabetes in two Russian urban populations / Chistiakov D. A. [et al.] // Cent. Eur. J. Biol. – 2010. Vol. 5 (1). – P. 67 – 77. - 267 - 193. Chu, S. Y. Maternal obesity and risk of stillbirth : a metaanalysis / S. Y. Chu [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2007. – Vol. 197 (3). – P. 223 – 228. 194. Crane, J. M. The effect of gestational weight gain by body mass index on maternal and neonatal outcomes / J. M. Crane [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Can. – 2009. – Vol. 31 (1). – P. 28 – 35. 195. Cussons, A. J. Cardiometabolic risk in polycystic ovary syndrome : a comparison of different approaches to defining the metabolic syndrome / A. J. Cussons [et al.] // Hum Reprod. – 2008. – Vol. 23 (10). – P. 2352 – 2358. 196. DeFronzo, R. A. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance / R. A. DeFronzo, J. D. Tobin, R. Andres // Am. Physiol. – 1979. – Vol. 237. – P. 214 – 223. 197. Delgado-Lista, J. Pleiotropic effects of TCF7L2 gene variants and its modulation in the metabolic syndrome: from the LIPGENE study / J. DelgadoLista // Atherosclerosis. – 2011. – Vol. 214 (1). – P. 110 – 116. 198. The metabolic syndrome / R. H. Eckel, S. M. Grundy, P. Z. Zimmet // Lancet. – 2005. – Vol. 365. – P. 1415 – 1428. 199. Elbein, S. C. Global gene expression profiles of subcutaneous adipose and muscle from glucose-tolerant, insulin-sensitive and insulin-resistant individuals matched for BMI / S. C. Elbein [et al.] // Diabetes. – 2011. – Vol. 60. – P. 1019 – 1029. 200. Elhddad, A. S. Impact of gestational weight gain on fetal growth in obese normoglycemic mothers: a comparative study / A. S. Elhddad, F. Fairlie, H. Lashen // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2014. – Vol. 93 (8). – P.771 – 777. 201. Eriksson, J. G. Maternal weight in pregnancy and offspring body composition in late adulthood : Findings from the Helsinki Birth Cohort Study (HBCS) / Eriksson J. G. [et al.] // Ann. Med. – 2015. – Vol. 23– P.1 – 6. 202. Fedele, F. Role of genetic polymorphisms of ion channels in the pathophysiology of coronary microvascular dysfunction and ischemic heart disease / F. Fedele // Basic. Res. Cardiol. – 2013. – Vol. 108. – P. 387. - 268 - 203. Ferrannini, E. Insulin resistance and hypersecretion in obesity. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) / E. Ferrannini [et al.] // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 100. – P. 1166 – 1173. 204. Ferraro, Z. M. An examination of maternal contributors and potential modifiers of fetal growth in pregnancy / Z. M. Ferraro // Appl. Physiol. Nutr. Metab. – 2013. – Vol. 38 (3). –P. 360. 205. Ferraro, Z. M. Characterization of the insulin-like growth factor axis in term pregnancies complicated by maternal obesity / Z. M. Ferraro, Q. Qiu, A. Gruslin, K. B. Adamo // Hum. Reprod. – 2012. – Vol. 27 (8). – P. 2467 – 2475. 206. Filippi, E. Association of the human adiponectin gene and insulin resistance / E. Filippi [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. – 2004. – Vol. 12 (3). – P. 199 – 205. 207. Florez, J. C. Haplotype sulfonylurea receptor (SUR1) and the islet ATPsensitive potassium channel (kir 6.2) gene region / J. C. Florez [et al.] // Diabetes. – 2004. – Vol. 53. – P. 1360 – 1368. 208. Forest, J. C. Early occurrence of metabolic syndrome after hypertension in pregnancy / J. C. Forest [et al.] // Obstetrics & Gynecology. – 2005. – Vol. 105. – P. 1373 – 1380. 209. Florez, J. C. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program / J. C. Florez // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 20. – P. 241 – 250. 210. Freathy, R. M. Type 2 diabetes risk alleles are associated with reduced size at birth / R. M. Freathy [et al.] // Diabetes. – 2009. – Vol. 58 (6). – P. 1428 – 1433. 211. Freathy, R. M. Type 2 diabetes TCF7L2 risk genotypes alter birth weight : a study of 24,053 individuals / R. M. Freathy // Am. J. Hum. Genet. – 2007. – Vol. 80 (6). – P. 1150 – 1161. 212. Fredrickson, D. Editorial a system for phenotyping hyperlipoproteinemia circulation // D. Fredrickson, R. Lees. – 1965. – Vol. 31. – P. 321 – 327. 213. Frontini, M. G. Longitudinal changes in risk variables underlying metabolic Syndrome X from childhood to young adulthood in female subjects with a - 269 - history of early menarche : the Bogalusa Heart Study / M. G. Frontini, S. R., Srinivasan, G. S. Berenson // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2003. – Vol. 27 (11). – P. 1398 – 1404. 214. Gable, D. R. Adiponectin and its gene variants as risk factors for insulin resistance, the metabolic syndrome and cardiovascular disease / D. R. Gable, S. J. Hurel, S. E. Humphries // Atherosclerosis. – 2006. – Vol. 188 (2). – P. 231 – 244. 215. Gable, D. R. Common adiponectin gene variants show different effects on risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes in European subjects / D. R. Gable [et al.] // Ann. Hum. Genet. – 2007. – Vol. 71 (4). – P. 453 – 466. 216. Gaudet, L. Maternal obesity and occurrence of fetal macrosomia : a systematic review and meta-analysis / L. Gaudet, Z. M. Ferraro, S. W. Wen, M. Walker // Biomed. Res. Int. – 2014. – Vol. 2014. – Article ID : 640291. – 22 p. 217. Gjesing, A. P. Carriers of the TCF7L2 rs7903146 T/T genotype have elevated levels of plasma glucose, serum proinsulin and plasma gastric inhibitory polypeptide (GIP) during a meal test / A. P. Gjesing // Diabetologia. – 2011. – Vol. 54 (1). – P. 103 – 110. 218. Giannini, C. Co-occurrence of risk alleles in or near genes modulating insulin secretion predisposes obese youth to prediabetes / Giannini, C. [et al.] // Diabetes Care. – 2014. – Vol. 37 (2). – P. 475 – 482. 219. Global action plan for the prevention and control of NCDs 2013 – 2020 / World Health Organization, 2013. – 103 p. 220. Global Adult Tobacco Survey (GATS). Fact Sheet Russian Federation : 2009 / World Health Organization. – 2009. – 172 р. 221. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control 2011/ edited by S. Mendis, P. Puska, B. Norrving. – World Health Organization, 2013. – 163 p. 222. Gloyn, A. L. Large-scale association studies of variants in genes encoding the pancreatic beta-cell KATP channel subunit Kir 6.2 (KCNJ11) and SUR1 - 270 - (ABCC8) confirm that the KCJN11 W23K variant is associated with type 2 diabetes / A. L. Gloyn, M. N. Weedon, K. R. Owen // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 568 – 572. 223. Gloyn, A. L. Mutations in the genes encoding the pancreatic beta-cell KATP channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and SUR1 (ABCC8) in diabetes mellitus and hyperinsulinism / A. L. Gloyn, J. Siddiqui, S. Ellard // Hum. Mutat. – 2006. – Vol. 27 (3). – P. 220 – 231. 224. Glueck, C. J. Early and late menarche are associated with oligomenorrhea and predict metabolic syndrome 26 years later / C. J. Glueck [et al.] // Metabolism. – 2013. – Vol. 62 (11). – P. 1597 – 1606. 225. Goffman, D. Predictors of maternal mortality and near-miss maternal morbidity / D. Goffman // J. Perinatol. – 2007. – Vol. 27 (10). – P. 597 – 601. 226. Goldenberg, R. L. Epidemiology and causes of preterm birth / R. L. Goldenberg [et al.] // Lancet. – 2008. – Vol. 371 (9606). – P. 75 – 84. 227. Gouda, H. N. The association between the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 (PPARG2) Pro12Ala gene variant and type 2 diabetes mellitus: a HUGE review and meta-analysis / H. N. Gouda, G. S. Sagoo, A. H. Harding //Am. J. Epidemiol. – 2010. – Vol. 171 (6). – P. 645 – 655. 228. Granberry, M. C. Insulin resistance syndrome: options for treatment / M. C. Granberry, V. A. Fonseca // South. Med. J. – 1999. – Vol. 92. – P. 2 – 15. 229. Grant, S. F. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes // Nat. Genet. – 2006. – Vol. 38 (3). – P. 320 – 323. 230. Grant, R. W. Genetic architecture of type 2 diabetes : recent progress and clinical implications / R. W. Grant, A. F. Moore, J. C. Florez // Diabetes Care. – 2009. – Vol. 32. – P. 1107 – 1114. 231. Groop, L. Genes and type 2 diabetes mellitus / L. Groop, V. Lyssenko // Cur. Diab. Rep. – 2008. – Vol. 8. – P.192 – 197. 232. Guelinckx, I. Maternal obesity : pregnancy complications, gestational weight gain and nutrition / I. Guelinckx [ et al.] // Obes Rev. – 2008. – Vol. 9(2). – P. 140–50. - 271 - 233. Gwinn, W. Y., A Navigator for Human Genome Epidemiology / W. Y. Gwinn, M. M. Clyne, A. Yesupriya, M. J. Khoury // Nat. Genet. – 2008. – Vol. 40 (2). – P. 124 – 125. 234. Hales, C. Type 2 diabetes mellitus : the thrifty phenotype hypothesis / C. Hales, D. Barker // Diabetologia. – 1992. – Vol. 35. – P. 595 – 601. 235. Hanson, R. L. Evaluation of simple indices of insulin sensitivity and insulin secretion for use in epidemiologic studies / R. L. Hanson [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 2000. – Vol. 15 (2). – P. 190 – 198. 236. He, W. PPARG2 Pro12Ala polymorphism and human health / W. He // Hindawi Publishing Corporation. PPAR Research. – Vol. 2009. – Article ID : 849538. – 15 p. 237. Helms, E. Trends in weight gain during pregnancy: A population study across 16 years in North Carolina / E. Helms, C. Coulson, S. Galvin // Am. J. Obs. Gyn. – 2003. – Vol. 194 (5). – P. 32 – 34. 238. Henson, M. C. Leptin in pregnancy : an update / M. C Henson., V. D. Castracane // Biol. Reprod. – 2006. – Vol. 74 (2). – P. 218 – 229. 239. Hernández, B. Overweight in 12-49 year-old women and children under 5 years of age in Mexico / B. Hernández [et al.] // Salud. Publica Mex. – 1996. – Vol. 38 (3). – P. 178 – 188. 240. Herrid, M. Leptin has concentration and stage-dependent effects on embryonic development in vitro Reproduction / M. Herrid, V. L. Nguyen, G. Hinch. – 2006 (132). – P. 247 – 256. 241. Hill, D. J. Relationship between birth weight and metabolic status in obese adolescents / D. J. Hill // SRN Obes. – 2013. – P. 490 – 923. 242. Himsworth, H. P. Insulin-sensitive and insulin-insensitive types of diabetes mellitus / H. P. Himsworth, R. B. Kerr // Gin. Sci. – 1939. – Vol. 4. – P. 119 – 152. - 272 - 243. Homeostasis model assessment : insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D. R. Matthews [et al.] // Diabetologia. – 1985. – Vol. 28. – P. 412 – 419. 244. Horikoshi, M. A genetic variation of the transcription factor 7-like 2 gene is associated with risk of type 2 diabetes in the Japanese population / M. Horikoshi // Diabetologia. – 2007. – Vol. 50 (4). – P. 747 – 751. 245. HuGE Navigator [electronic resource]. Режим доступа : http : // www. hugenavigator. net / HuGENavigator / home.do. 246. Janssens, A. C. An epidemiological perspective on the future of direct-toconsumer personal genome testing / A. C. Janssens, C. M. Duijn // Investig. Genet. – 2010. – 5 p. 247. Johnson, A. M. The origins and drivers of insulin resistance / A. M Johnson, J. M. Olefsky // Cell. – 2013. – Vol. 152 (4). – P. 673 – 684. 248. Kahveci, C. Relationship of transcription factor 7 like 2 gene rs7903146 variation with type 2 diabetes and obesity related parameters / C. Kahveci // Diabetes Metab. Syndr. – 2012. – Vol. 6 (1). – P. 48 – 53. 249. Kanaya, A. M. Association of total and central obesity with mortality in postmenopausal women with coronary heart disease / A. M. Kanaya [et al.] // Am. J. Epid. – 2003. – Vol. 158. – P. 1161 – 1170. 250. Kang, S. Association of the rs7903146 polymorphism in transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene with gestational diabetes mellitus: a meta-analysis / S. Kang, Z. Xie, D. Zhang // Gynecol Endocrinol. – 2013. – Vol. 29 (10). – P. 873 – 877. 251. Katakami, N. Adiponectin G276T gene polymorphism is associated with cardiovascular disease in Japanese patients with type 2 diabetes / N. Katakami, H. Kaneto, T. Matsuoka // Atherosclerosis. – 2012. – Vol. 2. – P. 437 – 442. 252. Kathleen, M. Weight gain during pregnancy : Reexamining the guidelines / M. R. Kathleen, A. L. Yaktine // Washington : Institute of Medicine, 2009. – 324 p. - 273 - 253. Kawai, M. PPARγ : a circadian transcription factor in adipogenesis and osteogenesis / M. Kawai, C. J. Rosen // Nat. Rev. Endocrinol. – 2010. – Vol. 6. – P. 629 – 636. 254. Khunti, K. Screening for the metabolic syndrome using simple anthropometric measurements in south Asian and white Europeans : a population-based screening study. The Leicester Ethnic Atherosclerosis and Diabetes Risk (LEADER) Study / K. Khunti // Prim. Care. Diabetes. – 2010. – Vol. 4. – P. 25 – 32. 255. Kershaw, E. E. Adipose tissue as an endocrine organ / E. E. Kershaw, J. S. Flier // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89. – P. 2548 – 2556. 256. Kinra, S. Effect of integration of supplemental nutrition with public health programmes in pregnancy and early childhood on cardiovascular risk in rural Indian adolescents: Long-term follow-up of Hyderabad nutrition trial / S. Kinra [et al.] // British Medical Journal. – 2008. – Vol. 337. – P. 1 – 10. 257. Küçük, M. Interleukin-6 levels in relation with hormonal and metabolic profile in patients with polycystic ovary syndrome / M. Küçük [et al.] // Gynecol. Endocrinol. – 2014. – Vol. 30 (6). – P 423 – p 427. 258. Laaksonen, D. E. Metabolic syndrome and development of diabetes mellitus: application and validation of recently suggested definitions of the metabolic syndrome in a prospective cohort / D. E. Laaksonen [et al.] //Am. J. Epidemiol. – 2002. – Vol. 156. – P. 1070 – 1077. 259. Lango, H. What will whole genome searches for susceptibility genes for common complex disease offer to clinical practice? / H. Lango, M. N. Weedon // J. Intern. Med. – 2008. Vol. 263(1). – P. 16 – 27. 260. Lawlor, D. A. Maternal adiposity – a determinant of perinatal and offspring outcomes / D. A. Lawlor [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. – 2012. – Vol. 8. – P. 679 – 688. - 274 - 261. Lee, C. Y. Association between serum leptin and adiponectin levels with risk of insulin resistence and impaired glucose tolerance in non-diabetic women / C. Y. Lee [et al.] // J. Med. Sci. – 2009. – Vol. 25. – P. 116 – 125. 262. Lee, J. Y. Genetic effects of adiponectin single nucleotide polymorphisms on the clustering of metabolic risk factors in young Korean adults / J. Y. Lee [et al.] // Eur. J. Appl. Physiol. – 2012. – Vol. 112(2). – P. 623 – 629. 263. Lenz, M. The morbidity and mortality associated with overweight and obesity in adulthood: a systematic review / M. Lenz, T. Richter, I. Muhlhauser // Dtsch Arztebl. Int. – 2009. – Vol. 106. – P. 641–648. 264. Leu, H. B. Adiponectin gene polymorphism is selectively associated with the concomitant hresence of metabolic syndrome and essential hypertension / H. B. Leu [et al.] // PLoS ONE. – 2011. – Vol. 6 (5) : e19999. 265. Li, Y. Weight gain in pregnancy, maternal age and gestational age in relation to fetal macrosomia / Y. Li [et al.] // Clin. Nutr. Res. – 2015. – №4 (2) – Р.104 – 109. 266. Li, L. Genetic variations of solute carrier family 30 (zinc transporter) member 8 (SLC30A8) are not associated with polycystic ovary syndrome / L. Li [et al.] // Fertil. Steril. – 2009. – Vol. 91 (4). – P. 1598 – 1601. 267. Lillioija, S. Impaired glucose tolerance as a disorder of insulin action: longitudinal and cross-sectional studies in Pima Indians / S. Lillioija, D. M. Mott, B. V. Howard // N. Engl. J. Med. – 1988. – Vol. 318. – P. 1217 – 1225. 268. Lim, S. S. Overweight, obesity and central obesity in women with polycystic ovary syndrome : a systematic review and meta-analysis / S. S. Lim, M. J. Davies, R. J. Norman, L. J. Moran // Hum. Reprod. Update. – 2012. – Vol. 18. – P. 618 – 637. 269. Lin, L. Genetic polymorphisms of TCF7L2 lack influence on risk of the polycystic ovary syndrome : a systemic analysis / L. Lin // Asian Pac. J. Cancer Prev. – 2014. – Vol. 15 (7). – P. 3331 – 3333. - 275 - 270. Lindgren, C. M. Mechanisms of disease: genetic insights into the etiology of type 2 diabetes and obesity / C. M. Lindgren, M. I. McCarthy // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. – 2008. – Vol. 4 (3). – P. 156 – 163. 271. Lorenzo, C. The metabolic syndrome as a predictor of type 2 diabetes : the San Antonio Heart Study / C. Lorenzo [et al.] // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – P. 3153 – 3159. 272. Lusis, A. J. Metabolic syndrome: from epidemiology to systems biology / A. J. Lusis, D. A. Alan, K. Reue // Nat. Rev. Gen. – 2008. – Vol. 9 (11). – P. 819 – 830. 273. Lyssenko, V. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes / V. Lyssenko, R. Lupi, P. Marchetti, S. D. Guerra // J. Clin. Invest. – 2007. – Vol. 117. – P. 2155 – 2163. 274. Lyssenko, V. Predictors and longitudinal changes in insulin sensitivity and secretion preceding onset of type 2 diabetes / V. Lyssenko [et al.] // Diabetes. – 2005. – Vol. 54. – P. 166 – 174. 275. Maclaren, N. K. Childhood obesity and insulin resistance / N. K. Maclaren [et al.] // Cell. Biochem. Biophys. – 2007. – Vol. 48. – P. 73 – 78. 276. Malecki, M. T. Type 2 diabetes mellitus: from genes to disease/ M. T. Malecki, T. Klupa // Pharmacological Reports. – 2005. – Vol. 57. – P. 20 – 32. 277. Mansour, D. Implications of the growing obesity epidemic on contraception and reproductive health / D. Mansour // J. Fam. Plan. Rep. Health Care. – 2004. – Vol. 30. – P. 209 – 211. 278. Martin, В.С. Role of glucose and insulin resistance in development of type 2 diabetes mellitus : results of a 25-year follow-up study / В.С. Martin [et al.] // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 925 – 929. 279. Matsuda, M. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp / M. Matsuda, R. DeFronzo // Diabetes Care. – 1999. – Vol. 22 (9). – Р. 1462 – 1470. 280. Matsuzawa, Y. The metabolic syndrome and adipocytokines / Y. Matsuzawa // FEBS Lett. – 2006. – Vol. 580. – P. 2917 – 2921. - 276 - 281. Maury, E. Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic syndrome / E. Maury, S. M. Brichard // Molecular and Cellular Endocrinology. – 2010. – Vol. 314. – P. 1 – 16. 282. McCarthy, M. I. Growing evidence for diabetes susceptibility genes from genome scan data / M. I. McCarthy // Curr. Diab. Rep. – 2003. – Vol. 3. – P. 159 – 167. 283. Measa, T. Fetal origins of insulin resistance and the metabolic syndrome: A key role for adipose tissue? / T. Measa // Diabetes & Metabolism. – 2010. – Vol. 36. – P. 11 – 20. 284. Meigs, J. B. Invited commentary: insulin resistance syndrome? Syndrome X? Multiple metabolic syndrome? A syndrome at all? Factor analysis reveals patterns in the fabric of correlated metabolic risk factors / J. B Meigs // Am. J. Epidemiol. – 2000. – Vol. 152. – P. 908 – 911. 285. Mercado, M. Genetics of Insulin Resistance / M. Mercado, J. McLenithan // Current Diabetes Reports. – 2002. – Vol. 24. – P. 83 – 95. 286. Meshkani, R. Hepatic insulin resistance, metabolic syndrome and cardiovascular disease / R. Meshkani, K. Adeli // Clinical Biochemistry. – 2009. – Vol. 42. – P. 1331 – 1346. 287. Metwally, M. The impact of obesity on female reproductive function / M. Metwally, T. C. Li, W. L. Ledger // Obes Rev. – 2007. – Vol. 8. – P. 515– 523. 288. Mizuno, O. Obesity and smoking: relationship with waist circumference and obesity-related disorders in men undergoing a health screening / O. Mizuno [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. – 2005. – 12 (4). – P.199 – 204. 289. Mlinar, B. Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases / B. Mlinar, J. Marc, A. Janez, M. Pfeifer // Clinica Chimica Acta. – 2007. – Vol. 375. – P. 20 – 35. 290. Mohammadbeigi, A. Fetal macrosomia: risk factors, maternal and perinatal outcome / A Mohammadbeigi [et al.] // Ann. Med. Health. Sci. Res. – 2013. – Vol 3 (4). – p 546 – 550. - 277 - 291. Motta, A. B. The role of obesity in the development of polycystic ovary syndrome / A. B. Motta // Curr. Pharm. Des. – 2012. – Vol. 18. – P. 2482 – 2491. 292. Mook-Kanamori, D. O. Type 2 diabetes gene TCF7L2 polymorphism is not associated with fetal and postnatal growth in two birth cohort studies / D. O Mook-Kanamori [et al.] // BMC Med. Genet. – 2009. – Vol. 17 (10). – P. 67. 293. Morris. R. D. Obesity and heredity in the etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus in 32,662 adult white women / R. D. Morris [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 1989. – Vol. 130 (1). – P. 112 – 121. 294. Mucha, L. Meta-analysis of disease risk associated with smoking, by gender and intensity of smoking / L. Mucha [et al.] // Gend. Med. – 2006. – Vol. 3. – Р. 279 – 291. 295. Must, A. The disease burden associated with overweight and obesity / A. Must [et al.] // JAMA. – 1999. – Vol. 27 (16). – P. 1523 – 1529. 296. Neel, V. Diabetes mellitus: a “thrifty” genotype rendered detrimental by progress? / V. Neel // Am. J. Hum. Genet. – 1962. – Vol. 14. – P. 352 – 622. 297. Nelson, S. M. Obesity and reproduction: impact and interventions / S. M. Nelson, R. Fleming // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. – 2007. – Vol. 19. – P. 384 – 389. 298. Noncommunicable Diseases Country Profiles 2014 / World Health Organization, 2014. – 210 p. 299. Ng, M. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013 : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 / M. Ng [et al.] // Lancet. – 2014. – Vol. 384 (9945). – P. 766 – 781. 300. OECD (2014) [electronic resource] / Health at a Glance: Europe 2014, OECD Publishing : http://dx.doi.org/10.1787/health_glance_eur-2014-en 301. Olson, C. M. Achieving a healthy weight gain during pregnancy / C. M. Olson // Annual Review of Nutrition. – 2008. – Vol. 28. – P. 411 – 423. - 278 - 302. Omori, S. Association of CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8 and KCNJ11 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population / S. Omori [et al.] // Diabetes. – 2008. – Vol. 57. – P.791 – 795. 303. Ong, K. K. Lessons from large population studies on timing and tempo of puberty (secular trends and relation to body size): The European trend / K. K. Ong, M. L. Ahmed, D. B. Dunger // Molecular and Cellular Endocrinology. – 2006. – Vol. 254. – P. 8 – 12. 304. Ouchi, N. Cardioprotection by adiponectin / N. Ouchi, R. Shibata, K. Walsh // Trends Cardiovasc. Med. – 2006. –Vol. 16. – P. 141 – 146. 305. Palatianou. M. E. Long-term metabolic effects of high birth weight: a critical review of the literature / M. E. Palatianou [et al.] // Horm. Metab. Res. – 2014. – Vol. 46 (13). –P. 911 – 920. 306. Panoutsopoulou, K. Finding common susceptibility variants for complex disease: past, present and future / K. Panoutsopoulou, E. Zeggini // Brief Funct Genomic Proteomic. – 2009. – Vol. 8. – P. 345 – 342. 307. Penno, G. The metabolic syndrome Beyond the insulin resistance syndrome / G. Penno [et al.] // Pharmacological Research. – 2006. – Vol. 53. – P. 457 – 468. 308. Peters, K. E. A comprehensive investigation of variants in genes encoding adiponectin (ADIPOQ) and its receptors (ADIPOR1/R2), and their association with serum adiponectin, type 2 diabetes, insulin resistance and the metabolic syndrome [Electronic resource] / K. E. Peters [et al.] // BMC Med. Genet. – 2013. – Vol. 14. – Режим доступа : http://www.biomedcentral.com/14712350/14/15. 309. Pilgaard, K. The T allele of rs7903146 TCF7L2 is associated with impaired insulinotropic action of incretin hormones, reduced 24 h profiles of plasma insulin and glucagon, and increased hepatic glucose production in young healthy men / K. Pilgaard [et al.] // Diabetologia, 2009. – Vol. 52. – P. 1298 – 1307. - 279 - 310. Pineda-Tenor, D. I. SLC30A8 rs13266634 polymorphism is related to a favorable cardiometabolic lipid profile in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients / D. I. Pineda-Tenor [et al.] // AIDS. – 2014. – Vol. 28 (9). – P. 1325 – 1332. 311. Pischon, M. D. General and Abdominal Adiposity and Risk of Death in Europe / M. D. Pischon [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359. – P. 2105 –2120. 312. Pischon, T. Plasma total and high molecular weight adiponectin levels and risk of coronary heart disease in women / T. Pischon [et al.] // Atherosclerosis. – 2011. – Vol. 1. – P. 322 – 329. 313. Popkin, B. M. Global nutrition transition and the pandemic of obesity in developing countries / B. M. Popkin, L. S. Adair, S. W. Ng // Nutr.Rev. – 2012. – Vol. 70. – P. 3 – 21. 314. Popovich, L Russian Federation: Health system review. Health Systems in Transition / L Popovich [et al.]. // Health Syst. Transi. – 2011. – Vol. 13 (7). – 190 p. 315. Potapov, V. A. Adiponectin and adiponectin receptor gene variants in relation to type 2 diabetes and insulin resistance-related phenotypes / V. A. Potapov, D. A. Chistiakov, A. Dubinina, M. S. Shamkhalova // Rev. Diabet. Stud. – 2008. – Vol. 5. – P. 28 – 37. 316. Potapov, V. A. TCF7L2 rs12255372 and SLC30A8 rs13266634 confer susceptibility to type 2 diabetes in a Russian population / V. A. Potapov [et al.] // Diabetes and Metabolic Syndrome Clinical Research. – 2009. – Vol. 3. – P. 219 – 223. 317. Povel, C. M. Genetic variants and the metabolic syndrome: a systematic review / C. M. Povel, J. M. Boer, E. Reiling, E. J. Feskens // Obes. Rev. – 2011. – Vol. 12 (11). – P. 952 – 967. 318. Prokunina-Olsson, L. Tissue-specific alternative splicing of TCF7L2 / L. Prokunina-Olsson [et al.] // Hum. Molec. Genet. – 2009. – Vol. 18. – P. 3795 – 3804. - 280 - 319. Ramos, R. B. Polymorphisms of TCF7L2 gene in South Brazilian women with polycystic ovary syndrome: a cross-sectional study / R. B. Ramos, D. Wiltgen, P. M. Spritzer // Eur. J. Endocrinol. – 2013. – Vol. 1 (5). – P. 569 – 576. 320. Rankin, J. Maternal body mass index and congenital anomaly risk: a cohort study / J. Rankin [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). – 2010. – Vol. 34 (9). – P. 1371 – 1380. 321. Rasmussen-Torvik L. J. Association of a fasting glucose genetic risk score with subclinical atherosclerosis: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study / L. J. Rasmussen-Torvik [et al.] // Diabetes. – 2011. – Vol. 60 (1). – P. 331 – 335. 322. Ranjzad, F. A common variant in the adiponectin gene and polycystic ovary syndrome risk // Mol. Biol. Rep. – 2012. – Vol. 39 (3). – P. 2313 – 2319. 323. Reaven, G. M. Role of insulin resistance in human disease / G. M. Reaven // Diabetes. – 1988. – Vol. 37. – P. 1595 – 1607. 324. Reaven, G. M. The insulin resistance syndrome / G. M. Reaven // Curr. Atheroscler. Rep. – 2003. – Vol. 5. – P. 364 – 371. 325. Reaven, G. M. The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment / G. M. Reaven // Ann. Rev. Nutr. – 2005. – Vol. 25. – P. 391 – 406. 326. Reaven, G. M. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different names, different concepts, and different goals / G. M. Reaven // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. – 2004. – Vol. 33 (2) – P.283 – 303. 327. Rong, R. Association analysis of variation in/near FTO, CDKAL1, SLC30A8, HHEX, EXT2,IGF2BP2, LOC387761 and CDKN2B with type 2 Diabetes and related quantitative traits in Pima Indians / R. Rong [et al.] // Diabetes. – 2009. – Vol. 58 (2). – P. 478 – 488. 328. Risnes, K. R. Birthweight and mortality in adulthood: a systematic review and meta-analysis / K. R. Risnes [et al.] // Int. J. Epidemiol. – 2011. – Vol. 40 (3). – P. 647 – 661. - 281 - 329. Saadi, H. Association of TCF7L2 polymorphism with diabetes mellitus, metabolic syndrome, and markers of beta cell function and insulin resistance in a population-based sample of Emirati subjects / H. Saadi // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2008. – Vol. 80 (3). – P. 392 – 398. 330. Saltiel, A. R. Insulin signaling and the regulation of glucose and lipid metabolism / A. R. Saltiel, C. R. Kahn // Nature. – 2001. – Vol. 414. – P. 799 – 806. 331. Samy, I. M. Insulin resistance and cardiovascular disease / I. M. Samy, M. Banerji, R. J. Sowers // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 713 – 718. 332. Sassi, F. The obesity epidemic : analysis of past and projected future trends in selected OECD countries OECD health working papers / F. Sassi, M. Devaux, M. Cecchini, E. Rusticelli // OECD. – 2009. – Vol. 45. – 87 p. 333. Saxena, R. Diabetes Genetics Initiative. Genome wide association analysis identify as loci for type 2 diabetes and triglyceride levels / R. Saxena [et al.] // Science. – 2007. – Vol. 316. – P. 1331 – 1336. 334. Scherer, P. E. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes / P. E. Scherer [et al.] // J. Biol. Chem. – 1995. – Vol. 270. – P. 26746 – 26749. 335. Schmid, C. H. Maternal obesity and risk of cesarean delivery : a metaanalysis / C. H. Schmid [et al.] // Obes Rev. – 2007. – Vol. 8. – P. 385 – 394. 336. Schmitt, N. M. The association of pregnancy and the development of obesity – results of a systematic review and meta-analysis on the natural history of postpartum weight retention / N. M. Schmitt, W. K. Nicholson, J. Schmitt // Int. J. Obes. – 2007. – Vol. 31 (11). – P. 1642 – 1651. 337. Schulze, M. B. Variation in the HHEX–IDE gene region predisposes to type 2 diabetes in the prospective, population-based EPIC-Potsdam cohort / Schulze, M. B. [et al.] // Diabetologia. – 2007. – Vol.50. – P. 2405 – 2407. - 282 - 338. Scott, L. J. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants / L. J. Scott [et al.] // Science. – 2007. – Vol. 316. – P. 1341 – 1345. 339. Serjeantson, S. Genetics of diabetes in Nauru. Effects of foreign admixture, HLA antigens and insulin-gene linked polymorphism / S. Serjeantson [et al.] // Diabetologia. – 1983. – Vol. 25. – P. 13 – 17. 340. Sesti, G. Pathophysiology of insulin resistance / G. Sesti // Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2006. – Vol. 20. – P. 665 – 679. 341. Shen, W. J. Relationships between TCF7L2 genetic polymorphisms and polycystic ovary syndrome risk : a meta-analysis / W. J. Shen // Metab. Syndr. Relat. Disord. – 2014. – Vol. 12 (4). – P. 210 – 219. 342. Sherry, S. T. dbSNP – Database for single nucleotide polymorphism and other classes of minor genetic variation / S. T. Sherry, M. Ward, K. Sirotkin // Genome Res. – 1999. – Vol. 9. – P. 677 – 679. 343. Siitonen, N. Association of ADIPOR2 gene variants with cardiovascular disease and type 2 diabetes risk in individuals with impaired glucose tolerance: the Finnish Diabetes Prevention Study / N. Siitonen [et al.] // Cardiovascular Diabetology. – 2011. – Vol. 10. – P. 1 – 13. 344. Silbernagel, G. Association of TCF7L2 SNPs with age at onset of type 2 diabetes and proinsulin/insulin ratio but not with glucagon-like peptide 1 / G. Silbernagel // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2011. – Vol. 27 (5). – P. 499 – 505. 345. Simmons, R. Perinatal programming of obesity / R. Simmons // Experimental Gerontology. – 2005. – Vol. 40. – P. 863 – 866. 346. Spiegel, A. M. 'Personalized medicine' to identify genetic risks for type 2 diabetes and focus prevention: can it fulfill its promise? / A. M. Spiegel, M. Hawkins // Health Aff (Millwood). – 2012. – Vol. 31 (1). – P. 43 – 49. 347. Steinthorsdottir, V. A variant in CDKAL1 influences insulin response and risk of type 2 diabetes / V. Steinthorsdottir // Nature Genet. – 2007. – Vol. 39. – P. 770 – 775. - 283 - 348. Stevens, A. National, regional and global trends in adult overweight and obesity prevalences [electronic resource] / Stevens [et al.] // Population Health Metrics. – 2012. – 10 : 22. Режим доступа : http : // www. pophealthmetrics.com/content/10/1. 349. Strazzullo, P. Tackling the genetic bases of metabolic syndrome: a realistic objective? / P. Strazzullo // Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases. – 2006. – Vol. 16. – P. 309 – 312. 350. Swarbrick, M. M. A Pro12Ala polymorphism in the human peroxisome proliferator-activated receptor-gamma 2 is associated with combined hyperlipidaemia in obesity / M. M. Swarbrick [et al.] // Eur. J. Endocrinol. – 2001. – Vol. 144. – P. 277 – 282. 351. Tamashiro, K. L. Perinatal environment and its influences on metabolic programming of offspring / K. L. Tamashiro, T. H. Moran // Physiol. Behav. – 2010. – Vol. 100. – P. 560 – 566. 352. Tellechea, M. L. Pro12Ala polymorphism of the peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma gene is associated with metabolic syndrome and surrogate measures of insulin resistance in healthy men: interaction with smoking status / M. L. Tellechea [et al.] // J. Circ. – 2009. – Vol. 73. – P 2118 – 2124. 353. The challenge of obesity in the WHO European Region and the strategies for response / Edited by F. Branca, H. Nikogosian, T. Lobstein // World Health Organization, 2009. – 324 p. 354. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome / International Diabetes Federation, 2006. – 24 p. 355. Thorsby, P. M. Comparison of genetic risk in three candidate genes (TCF7L2, PPARG, KCNJ11) with traditional risk factors for type 2 diabetes in a population-based study – the HUNT study / P. M. Thorsby [et al.] // Scand. J. Clin. Lab. Invest. – 2009. – Vol. 69 (2). – P. 282 – 287. - 284 - 356. Thomson, G. Analysis of complex human genetic traits: an ordered-notation method and new tests for mode of inheritance / G. Thomson // Am. J. Hum. Genet. – 1995. – Vol. 57. – P. 474 – 486. 357. Tönjes, A. The role of the Pro12Ala polymorphism in peroxisome proliferator-activated receptor gamma in diabetes risk. / A. Tönjes, M. Stumvoll // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. – 2007. – Vol. 10. – P. 410 – 414. 358. Toulis, K. A. Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and a meta-analysis / K. A. Toulis [et al.] // Hum. Reprod Update. – 2009. – Vol. 15. – P. 297 – 307. 359. Van Hoek, M. Genetic variant in the IGF2BP2 gene may interact with fetal malnutrition to affect glucose metabolism / M. Van Hoek [et al.] // Diabetes. – 2009. – Vol. 58 (6). – P. 1440 – 1444. 360. Vaxillaire, M. Genetic Analysis of ADIPOR1 and ADIPOR2 Candidate Polymorphisms for Type 2 Diabetes in the Caucasian Population / M. Vaxillaire, A. Dechaume, V. Vasseur-Delannoy // Diabetes. – 2006. – Vol. 55. – P. 856 – 861. 361. Vickers, M. H. Developmental programming and transgenerational transmission of obesity / M. H. Vickers // Ann. Nutr. Metab. – 2014. – Vol. 64 (1). – P. 26 – 34. 362. Villareal, D. T. TCF7L2 variant rs7903146 affects the risk of type 2 diabetes by modulating incretin action / D. T. Villareal // Diabetes. – 2010. – Vol. 59 (2). – P. 479 – 485. 363. Vogel, U. PPARG Pro12Ala polymorphism and risk of acute coronary syndrome in a prospective study of Danes / U. Vogel [et al.] // BMC Med Genet. – 2009. – Vol. 10 : 52. 364. Wang, F. Effect of genetic variants in KCNJ11, ABCC8, PPARG and HNF4A loci on the susceptibility of type 2 diabetes in Chinese Han population. / F. Wang [et al.] // Chin. Med. J. (Engl). – 2009. – Vol. 122. – P. 2477 – 2482. - 285 - 365. Wang, L. P. Association between PPARγ2 Pro12Ala polymorphism and myocardial infarction and obesity in Han Chinese in Hohhot, China / L. P. Wang [et al.] // Genet. Mol. Res. – 2012. – Vol. 11 (3). – P. 2929 – 2938. 366. Wang, Y. P. Study of the association between SNP rs7903146 (C/T) in TCF7L2 and metabolic syndrome in Chinese Korean and Han populations from Yanbian / Y. P. Wang [et al.] // Zhoghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. – 2013. – Vol. 30 (4). – P. 467 – 472. 367. Warodomwichit, D. Polyunsaturated fatty acids modulate the effect of TCF7L2 gene variants on postprandial lipemia / D. Warodomwichit // J. Nutr. – 2009. – Vol. 139 (3). – P. 439 – 446. 368. Willi, С. Active smoking and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis / С. Willi [et al.] // JAMA. – 2007. – Vol. 298 (22). – P. 2654 – 2664. 369. Wu, J. Association of adiponectin gene (ADIPOQ) rs2241766 polymorphism with obesity in adults : a meta-analysis // J. Wu, Z. Liu, K. Meng, L. Zhang // PLoS One. – 2014. Vol. 16 (4) : e 95270. 370. Wu, J. Quantitative assessment of the variation in IGF2BP2 gene and type 2 diabetes risk / Acta Diabetol. – 2012. Vol. 49 (1). – P. 87 – 97. 371. Wu, H. IGF2BP2 and obesity interaction analysis for type 2 diabetes mellitus in Chinese Han population // Eur. J. Med. Res. – 2014. Vol. 19 (1) : 40. 372. Yaghootkar, H. Genetic origins of low birth weight / H. Yaghootkar, R. M. Freathy // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. – 2012. – Vol. 15 (3). – P. 258 – 264. 373. Yan, Y. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) polymorphism and contextspecific risk of impaired fasting glucose in African American and Caucasian adults: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study / Y. Yan // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2010. – Vol. 26 (5). – P. 371 – 377. - 286 - 374. Yen, Y. Gender differences in risk factors for coronary heart disease / Y. Yen, T. Gerrie-Cor, M. Gast, T. Y. Schouw // Maturitas. – 2010. – Vol. 65 – P. 149 – 160. 375. Yilmaz, M. Serum resistin and adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome / M. Yilmaz [et al.] // Gynecol Endocrinol. – 2009. – Vol. 25. – P. 246 – 252. 376. Zeggini1, E. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes / E. Zeggini1 [et al.] // Nature genetics. – 2010. – Vol. 40. – P. 638 – 645. 377. Zeggini, E. Replication of genomewide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes / E. Zeggini [et al.] // Science. – 2007. – Vol. 316 (5829). – P. 1336 – 1134. 378. Zera, C. Screening for obesity in reproductive-aged women / C. Zera, S. McGirr, E. Oken // Prev. Chronic. Dis. – 2011. – Vol. 8. – P. 125. 379. Zhang, C. Genetic variants and the risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review / C. Zhang // Hum. Reprod. Update. – 2013. – Vol. 19 (4). – P. 376 – 390. 380. Zhou, D. Association between the adiponectin +45T>G genotype and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis / D. Zhou [et al.] // Heart. Lung Circ. – 2014. – Vol. 23 (2). – P. 159 – 165.