На правах рукописи КОНЕНКОВА Мария Александровна

На правах рукописи
КОНЕНКОВА
Мария Александровна
МАЛОИНВАЗИВНЫЕ ЭНДОВАСКУЛЯРНЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА
ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА
У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
14.00.27–хирургия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
Работа выполнена в Государственном институте усовершенствования врачей
МО РФ
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Зубрицкий Владислав Феликсович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Ветшев Петр Сергеевич – Национальный медико-хирургический Центр
им. Н.И.Пирогова
доктор медицинских наук
Асташов Владимир Леонидович - Главный военный клинический
госпиталь им. акад. Н.Н.Бурденко
Ведущая организация:
3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А.Вишневского
МО РФ.
Защита диссертации состоится « 05 » июня 2009 г. в 14.00 на заседании
диссертационного совета Д 208.123.01 при ФГУ «Национальный медикохирургический Центр им. Н.И. Пирогова Росздрава» (105203, г. Москва, ул.
Нижняя Первомайская, д. 70).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института
усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический
Центр им. Н.И. Пирогова Росздрава».
Автореферат разослан « 30 » апреля 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
2
Матвеев С.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
За последние десятилетия во всех странах мира отмечается тенденция к
росту числа больных циррозом печени, который входит в число десяти
заболеваний, наиболее часто приводящих к летальному исходу. Среди
причин смерти цирроз печени, по данным Всемирной организации
здравоохранения, занимает восьмое место (Ерамишанцев А.К. 2001; Burroughs
A.K., Patch D., 1999; Clifford S. et al., 2000; Helmy A., 2003; Lebrec D., 2001).
Тяжелое течение, неблагоприятный прогноз и безуспешность лечения ставят
это заболевание в ряд наиболее актуальных проблем гепатологии и хирургии
(Лыткин М.И., 1978; Пациора М.Д., 1984; Ерюхин И.А. 1984; Шерцингер А.Г.,
2003; Щеголев А.А., 2003; Асташов В.Л., 2004; Ерамишанцев А.К., 2006;
Шевченко Ю.Л., Ветшев П.С. с соавт., 2008; Paquet K. J., 1995; Wong T., 2006).
Отечно-асцитический синдром у 85% больных циррозом печени является
первым поводом обращения пациентов к врачу. При этом появление в
брюшной полости асцитической жидкости служит убедительным маркёром
нарушения функционального состояния печени, других органов и систем
организма и является бесспорным подтверждением развития портальной
гипертензии. С момента появления асцита продолжительность жизни
больного составляет обычно не более 3 лет (Пациора М.Д., 1984; Назыров Ф.Г.,
2003; Шерцингер А.Г., 2003; Ерамишанцев А.К., 2006).
Лечебная тактика при асците до настоящего времени окончательно не
разработана.
Отсутствуют
общепризнанные
критерии
операбельности,
дискутабельны вопросы предоперационной подготовки, не решен вопрос о
допустимом
объеме
хирургического
вмешательства.
Несмотря
на
многообразие предложенных методов лечения, пока ни один не дает
эффективных результатов. (Ерамишанцев А.К., 2001; Зубрицкий В.Ф. с
соавт., 2007). Плохая переносимость больными циррозом печени обширных,
травматичных хирургических вмешательств диктует необходимость поиска,
совершенствования и комбинированного применения различных по степени
3
инвазивности
операций.
Миниагрессивность
направлением
эволюции
современной
становится
хирургической
основным
методологии
портальной гипертензии (Ерамишанцев А.К. и соавт., 1998; Борисов А.Е. и
соавт., 2001). В последние годы продолжается поиск малотравматичных
вмешательств,
улучшающих
функциональное
состояние
печени,
купирующих асцит у больных, готовящихся к хирургической коррекции
портальной гипертензии, либо паллиативных пособий, облегчающих течение
декомпенсированной стадии заболевания, что и определило необходимость
нашего исследования.
Цель
работы:
на
основании
комплексного
ангиологического
обследования печеночного кровотока и динамики внутрибрюшного давления
обосновать
целесообразность
малоинвазивных
эндоваскулярных
хирургических вмешательств, направленных на купирование портальной
гипертензии и асцита.
Задачи исследования:
1. Раскрыть
патогенетические
гиперальдостеронизма
путём
механизмы
эмболизации
влияния
селезёночной
коррекции
артерии
на
купирование отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени.
2. Выявить степень корреляции результатов неивазивного дуплексного
ангиосканирования и рентгенконтрастной ангиографии при диагностике
причин портальной гипертензии и рефрактерного асцита при оценке
эффективности
комбинированных
эндоваскулярных
хирургических
вмешательств, направленных на их купирование.
3. Оценить
клиническую
эффективность
предложенных
диагностического и лечебного алгоритмов при купировании клинических
проявлений портальной гипертензии и отечно-асцитического синдрома.
4. Определить значение повышенного внутрибрюшного давления в
генезе портальной гипертензии и рефрактерного асцита.
Научная новизна
На
основании
комплексного
4
ангиологического
исследования
установлено, что для каждой стадии цирроза печени, осложненного
резистентным
асцитом,
внутрипеченочного
характерны
портального
и
определенные
изменения
артериального
кровотока,
соответствующие стадии цирротического процесса. Уточнён механизм
купирования
гиперальдостеронизма
после
редукции
селезёночного
артериального кровотока путём дозированной дистально- проксимальной
эмболизации. Установлено, что в патогенезе развития гиперальдостеронизма
у больных с портальной гипертензией существенную роль играет нарушение
функции селезёнки, так как именно нормализация её функции, а не удаление
снижает
гиперальдостеронизм.
Установлена
роль
портокавальных
анастомозов в генезе рецидива отечно-асцитического синдрома, и разработан
малоинвазивный хирургический способ его профилактики. Разработан и
внедрён
в
клиническую
практику
способ
интраоперационной
допплерографической оценки степени редукции портального кровотока в
ходе дозированной эмболизации селезёночной артерии. На основании
изучения
динамики
внутрибрюшного
давления
установлена
роль
экстравазальной компрессии как фактора, потенцирующего развитие отечноасцитического синдрома и полиорганной недостаточности. Установлено
сочетание признаков, являющихся факторами риска развития летального
исхода у больных циррозом печени с отечно-асцитическим синдромом.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Для каждой стадии цирроза печени, осложненного резистентным асцитом,
характерны
определенные
изменения
внутрипеченочного
портального
и
артериального кровотока, соответствующего стадии цирротического процесса.
2. При выполнении малоинвазивных эндоваскулярных вмешательств,
направленных на купирование рефрактерного асцита и профилактику
кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода, эндоваскулярное
вмешательство должно включать ангиографическую оценку состояния
портокавальных анастомозов и их эмболизацию.
3. Повышенное внутрибрюшное давление является существенным
5
фактором,
потенцирующим
у
больных
циррозом
печени
развитие
рефрактерного асцита и полиорганной недостаточности.
Реализация результатов исследования
Результаты исследования применяются в лечении больных циррозом
печени в практике клинических баз кафедры военно-полевой (военноморской) хирургии Государственного института усовершенствования врачей
МО РФ (Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э.Баумана и 32
Центральный военно-морской клинический госпиталь МО РФ). Данные
работы используются в учебном процессе на кафедре военно-полевой
(военно-морской)
хирургии
Государственного
института
усовершенствования врачей МО РФ.
Апробация диссертации
Результаты
исследования
доложены
на:
заседании
Московского
хирургического общества (2004), 138, 147 и 152-м заседаниях секции военнополевой хирургии Московского хирургического общества (Москва, 2006,
2007, 2008гг.); XIII Российской конференции «Гепатология сегодня»
(Москва,
2007г.);
Всероссийской
научно-практической
конференции
«ГастроБалт - 2007» (С-Петербург, 2007г.); XIIII Российской конференции
«Гепатология сегодня» (Москва, 2008г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 – в
центральной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и
состоит из введения, 4 глав собственных наблюдений, обсуждения
полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций
и списка литературы из 222 источников (77 отечественных и 155
иностранных авторов). Работа иллюстрирована 30 рисунками и 13
таблицами.
6
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В основу работы положены результаты обследования и лечения 97
больных циррозом печени за период с 2001 по 2009 год. Больные
находились
на
стационарном
лечении
в
хирургических
и
гастроэнтерологическом отделениях Городской клинической больницы №
29 (г. Москва) и 32 Центральном военно-морском клиническом госпитале
МО РФ.
Общая характеристика обследованных больных
Из 97 больных мужчин было 61 (61,2%), женщин - 36(38,4%). Возраст
пациентов колебался от 26 до 63 лет. Число больных трудоспособного
возраста (18-59 лет) составило 90,7%.Наиболее частой причиной цирроза
печени являлся вирусный гепатит (В, С, D), составивший 48% от всего
количества больных. Другими причинами возникновения цирроза являлись
хронический алкоголизм – 30%, контакт с ядохимикатами - 20%,
криптогенный цирроз печени - 4%.Давность заболевания у большинства
больных (56,6%) составляла от 2 до 5 лет. Лишь у 20% больных цирроз
печени был выявлен менее чем через год после перенесенного гепатита. Все
пациенты этой группы были хроническими алкоголиками. Сопутствующие
заболевания имелись у 60 (52,7%) больных. В структуре сопутствующих
заболеваний основное место занимали ишемическая болезнь сердца – у 21
(42,8%) пациента, хронические гастроэнтерологические заболевания – у 15
(30,6%), хронические заболевания легких – у 6 (12,2%), хронические
заболевания печени и почек у – 4 (8,2%). У 23 (46,9%) больных была
выявлена патология двух органов и систем, у 8 (16,3%) – трех и более.
Степень печеночной недостаточности определяли согласно классификации
С.Child, J.Turcotte (1964), модифицированной R.Pugh и соавт. (1973). Все
больные были разделены на две группы:
I группа (основная) – 50 (51,5%) пациентов с циррозом печени и
развившимся отечно-асцитическим синдром, у которых ведущим лечебным
фактором являлись малоинвазивные эндоваскулярные рентгенхирургические
вмешательства.
7
II группа (контрольная) – 47 (48,5%) пациентов с циррозом печени,
которым при наличии напряженного асцита хирургическое пособие
заключалось
в
выполнении
лечебно-диагностического
парацентеза,
консервативная терапия была аналогичной пациентам I группы.
Для получения объективных результатов больные основной группы и
группы сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, и степени
функционального состояния печени по Child-Pugh (табл. 1).
Таблица 1
Распределение больных по группам и степени печеночной
недостаточности
Степени печеночной недостаточности
по Child-Pugh
Группы сравнения
Итого
А
В
С
8 (8,2%)
40 (41,2%)
2 (2%)
50 (51,5%)
I группа
10 (10,3%)
35 (36%)
2 (2%)
47 (48,5%)
II группа
Для оценки выраженности печеночной энцефалопатии всем пациентам
с циррозом печени применялся тест Рейтана (до начала лечения,
непосредственно после и в отдаленные периоды после проведения
оперативных вмешательств). Для оценки степени варикозного расширения
вен
пищевода
и
кардии
желудка
использовали
классификацию
А.Г.Шерцингера (1986).
Всем пациентам была выполнена ультразвуковая допплерография сосудов
портального
кровотока.
Исследовались
характеристики
объёмного
и
минутного кровотока воротной (ВВ), селезеночной (СВ) и верхнебрыжеечной (ВБВ) венах, общей печеночной (ОПА), собственно печеночной
(СПА) и селезеночной (СА) артериях. Определяли диаметр (D), объемную
скорость кровотока (Vvol), максимальную скорость кровотока (Vmах),
индексы резистентности (Ri) и пульсативности (Pi) в артериях и среднюю
скорость кровотока (Vmn) в венах.
Редукция селезеночного кровотока осуществлялась после селективной
катетеризации проксимального
участка СА. Использовали линейные,
спиральные и конусные эмболы диаметром 3-8 мм и длиной от 1 до 2,5 см.
Объем эмболизации определяли по результатам интраоперационного
дуплексного ангиосканирования. Эмболизацию варикознорасширенных вен
8
пищевода
и
портокавальных
анастомозов
проводили
чрескожным
чреспеченочным доступом в VII-VIII межреберье по средней подмышечной
линии.
Математическая
статистической
обработка
значимости
полученных
показателей
и
данных
достоверности
и
оценка
различий
сравниваемых групп произведена с использованием программного пакета
«BIOSTAT».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для пациентов обеих групп были характерны гипо- и диспротеинемия
(71%), билирубинемия (84%), азотемия (68%), повышение содержания
липидов крови (89%), изолированная тромбоцитопения и в сочетании с
лейкопенией и анемией. У 37 (38,1%) больных отмечалось снижение
протромбинового индекса до 40-50%. У 49,5% больных имелась почечная
недостаточность - снижение суточного диуреза до 600 мл/сут., повышение
содержания в крови мочевины до 12,1±2,4 ммоль/л и креатинина до 140±21
мкмоль/л. Варикозное расширение вен пищевода и кардии желудка
обнаружено у 93 (95,8%) больных, у 86 (88,6%) - II и III степени, у остальных - I
степени.
При ультразвуковом исследовании брюшной полости гепатомегалия
выявлена у 43 (44,3%) больных, спленомегалия у 76 (78,3%), асцит у 97
(100%) больных (табл. 2).
Таблица 2
Результаты ультразвукового сканирования брюшной полости
I группа
II группа
Эхографический признак
n=50
n=47
Размер правой доли печени, мм
143±4,7
141±5,8
Размер левой доли печени, мм
89±2,6
91,2±3,0
Длина селезенки, мм
176,2±4,7
172±3,9
Ширина селезенки, мм
92±2,4
89,9±3,5
Наличие свободной жидкости, n (%)
50 (100%)
47 (100%)
Изменения в печени у пациентов обеих групп до начала лечения
характеризовались гепатомегалией с преимущественным увеличением правой
доли, мелко- и среднеочаговой трансформацией её структуры и снижением
9
визуализации деталей паренхимы. Селезенка была увеличена как за счет
продольного, так и поперечного размеров. Ультразвуковая картина показала
мелкоочаговое усиление ее эхоструктуры. Во всех наблюдениях определялось
наличие свободной жидкости в брюшной полости.
В зависимости от степени тяжести заболевания, по данным УЗДС, у
пациентов обеих групп отмечались различные изменения скоростных
характеристик кровотока (табл. 3).
Таблица 3
Результаты УЗДС магистральных сосудов печени и селезёнки
Норма
I группа
II группа
Данные допплерографии
n=10
n=50
n=47
Селезеночная артерия
- D, см
0,44±0,09
0,89±0,06
0,91±0,07
- Vvol, мл/мин
378±112
956±142
961±129
- Vmах, м/с
0,66±0,16
1,18±0,23
1,24±0,16
- Ri
0,59±0,08
0,76±0,09
0,8±0,04
- Pi
1,14±0,28
1,32±0,09
1,36±0,1
Общая печеночная артерия
- D, см
0,46±0,07
0,73±0,14
0,80±0,06
- Vvol, мл/мин
551±246
1674±342
1803±296
- Vmах, м/с
0,95±0,34
1,87±0,29
1,94±0,23
- Ri
0,72±0,17
0,59±0,11
0,66±0,09
- Pi
1,58±0,36
0,95±0,15
0,97±0,08
Собственно печеночная артерия
- D, см
0,27±0,06
0,48±0,07
0,51±0,09
- Vvol, мл/мин
194±71
448±124
384±85
- Vmах, м/с
0,43±0,08
0,98±0,21
1,18±0,32
- Ri
0,59±0,06
0,63±0,04
0,61±0,03
- Pi
0,97±0,07
1,01±0,08
1,1±0,04
Воротная вена
- D, см
1,0±0,5
1,69±0,16
1,74±0,09
- Vvol, мл/мин
923±142
1860±203
1986±175
- Vmean, м/с
0,23±0,05
0,14±0,02
0,12±0,07
Селезеночная вена
- D, см
0,68±0,21
1,82±0,34
1,79±0,27
- Vvol, мл/мин
389±124
934±208
929±173
- Vmean, м/с
0,21±0,07
0,38±0,04
0,37±0,03
Верхне-брыжеечная вена
- D, см
0,63±0,18
0,87±0,09
0,83±0,07
- Vvol, мл/мин
402±221
841±194
836±179
- Vmean, м/с
0,29±0,11
0,36±0,11
0,34±0,08
10
У 8 (8,5%) пациентов не было выявлено существенных изменений
портальной гемодинамики; диаметр ВВ, линейная и объемная скорости
кровотока в ней оставались в пределах нормальных значений. Не было
обнаружено существенных изменений конгестивного, воротно-селезеночного
венозного индексов, а также индекса артериальной перфузии. Клиническая
картина у этих больных соответствовала печеночной недостаточности класса
А по Child-Pugh в стадии компенсации.
В 10 (10,3%) наблюдениях при циррозе печени класса А по Child-Pugh,
было зарегистрировано увеличение параметров линейной скорости кровотока
в ВВ при отсутствии или незначительном увеличении ее диаметра. Воротноселезеночный
венозный индекс изменялся
разнонаправленно, индекс
артериальной перфузии был в большинстве наблюдений снижен, так как
объемный кровоток в ОПА существенно не изменялся. Клиническая картина
у этих пациентов соответствовала классу А по Child-Pugh в стадии
компенсации, но с наличием признаков портальной гипертензии и
портосистемных коллатералей. У 35 (36%) больных циррозом печени класса В
по Child-Pugh в стадии субкомпенсации было установлено увеличение
конгестивного индекса. Объемный кровоток в ВВ возрастал, главным
образом, за счет ее расширения. Линейная скорость кровотокa по ВВ при
этом была незначительно снижена или оставалась неизмененной. Несмотря
на увеличение объемного кровотока в ВВ, у большинства больных этой
группы воротно-селезеночный венозный индекс снижался, т.е. селезеночный
венозный кровоток был увеличен в еще большей степени. Индекс
артериальной перфузии изменялся разнонаправленно: снижался, оставался
неизмененным или увеличивался, что зависело от степени увеличения
объемного кровотока в ОПА. При этом у 40 (41,2%) больных циррозом
печени класса В по Child-Pugh в стадии декомпенсации и явными признаками
портальной гипертензии была значительно снижена линейная скорость
кровотока в ВВ, что недостаточно компенсировалось увeличeниeм ее
диаметра. Это приводило к уменьшению объемного кровотока в ВВ. В
подавляющем большинстве наблюдений воротно-cелезеночный венозный
индекс при этом был снижен, что указывало на перераспределение кровотока
11
в системе ВВ по направлению к селезенке. Индекс артериальной перфузии у
этих больных был увеличен за счет снижения объемного кровотока в ВВ и
увеличения объемного кровотока в ОПА.
Данные УЗДС пациентов класса С по Child-Pugh характеризовались тем,
что объемный кровоток в ВВ у них был в нормальных пределах, а
конгестивный индекс существенно повышен. У этих больных было
зарегистрировано значительное уменьшение линейной скорости кровотока в
ВВ при выраженном увеличении ее диаметра. Индекс артериальной
перфузии у них был увеличен за счет возрастания объемного кровотока в
ОПА.
Полученные
при
УЗДС
данные
свидетельствовали
о
разнонаправленности изменений печеночного кровотока при циррозе печени,
зависевшей от стадии и тяжести заболевания, наличия признаков портальной
гипертензии. Полученные при неинвазивной ангиодиагностике данные
коррелировали с результатами рентгенконтрастной ангиографии. Снижение
воротно-селезеночного индекса у части больных по данным УЗДС
свидетельствовало об истощении компенсаторных возможностей селезенки.
У больных с клинической картиной печеночной недостаточности класса А по
Child-Pugh
с
относительной
компенсацией
цирроза
печени
данные
чреспеченочной портографии и целиакографии характеризовалась изменениями
только конечных внутрипеченочных разветвлений ВВ с бессосудистой зоной по
периферии органа. Для пациентов класса В по Child-Pugh была характерна
ангиографическая картина начального цирроза в виде обеднения и деформации
сосудистого рисунка, его неравномерности, расширения и резкого обрыва ветвей 23 порядка. Определялся активный коллатеральный кровоток. Класс С по ChildPugh характеризовался сжатостью сосудистого рисунка в паренхиме печени,
обеднением его по периферии, большой плотностью, печень была уменьшена в
размерах. У всех больных был выражен коллатеральный и интраорганный
шунтирующий селезёночный кровоток.
Таким
образом,
сравнительный
анализ
данных
клинических
и
инструментальных ангиологических исследований показал, что для каждой стадии
цирроза печени, осложненного резистентным асцитом, характерны специфические
12
изменения
внутрипеченочного
портального
и
артериального
кровотока,
соответствующие стадии цирротического процесса.
Результаты исследований показали, что у больных первой группы,
перенесших ЭСА, наблюдалось выраженное увеличение уровня тромбоцитов
по сравнению с пациентами II группы. В ходе стационарного наблюдения на
14-е сутки послеоперационного периода содержание тромбоцитов у них
повышалось в 0,8-1,1 раза и сохранялось до 12 месяцев. У больных I группы
было
отмечено
статистически
достоверное
увеличение
количества
лейкоцитов в 0,6-0,7 раза (p<0,005). При этом показатели красной крови не
претерпели существенных изменений, как у больных первой, так и у больных
второй группы.
Биохимические показатели цитолиза и холестаза у больных I группы
имели стойкую тенденцию к улучшению. Так, нормализация уровня
трансаминаз и билирубина сохранялась до 8-12 месяцев. При этом у больных
группы
II
отмечалось
прогрессирование
печеночно-клеточной
недостаточности через 2-3 недели после выписки из стационара. В основной
группе пациентов, на фоне выполненной ЭСА и проводимой терапии, к 3-6
месяцу наблюдения отмечалось купирование диспротеинемии. Во второй
группе белоксинтезирующая функция печени не менялась за весь период
наблюдения. У больных I группы к 14 суткам послеоперационного периода
выявлялось
достоверное
снижение показателей
уровня
мочевины
и
креатинина. Изменения носили стойкий характер и сохранялись у
большинства пациентов на срок от 9 до 12 месяцев наблюдения. Во II группе
статистически достоверного снижения уровней азотистых оснований крови
на фоне проводимой консервативной терапии отмечено не было (p=0,234).
Изучение концентрации альдостерона в крови больных I группы до и
после эмболизации СА показало, что после неё концентрация альдостерона в
крови больных статистически достоверно снижалась в 2 - 4 раза (р<0,05)
(табл.
4).
Таким
образом,
очевидно,
что
в
патогенезе
развития
гиперальдостеронизма у больных с портальной гипертензией существенную
роль играет нарушение функции селезёнки, так как именно нормализация её
функции,
а
не
полное
выключение
13
из
кровотока,
купирует
гиперальдостеронизм. Снижение концентрации альдостерона в крови
сопровождалось выраженным диуретическим эффектом.
Таблица 4
Изменение уровня альдостерона в зависимости от степени редукции
селезеночного кровотока.
Степень
Исходный
редукции
Число
уровень
кровотока пациентов альдостерона
в СА
(ммоль/л)
Уровень альдостерона после ЭСА
(ммоль/л)
Через
14 суток
Через
1 мес.
Через
6 мес.
13,4±1,7*
10,9±1,4*
12,4±1,2*
18
46,2±1,7
28,3±2,0* 23,3±1,8*
1 степень
Примечание: *- достоверность различий (р <0,05).
26,8±1,4*
2 степень
32
46,2±1,7
Через
12 мес.
14,1±1,9
*
31,3±2,4
Таким образом, дозированная эмболизация СА, сопровождающаяся
редукцией кровотока в ней, способствовала нормализации лабораторных
показателей крови, характерных для гиперспленизма.
После ЭСА у больных I группы наряду с изменением клиниколабораторных показателей отмечалось снижение выраженности клинических
проявлений энцефалопатии (табл. 5).
Таблица 5
Динамика энцефалопатии у пациентов I и II группы до и после лечения
Стадия энцефалопатии
Группы
пациентов
латентная 1 стадия 2 стадия
3 стадия
4 стадия
I группа, n=50
12 (24%)
19 (38%)
15 (30%)
4 (8%)
Исходные данные
6 (12%)* 31 (62%)*
13 (26%)
6 (12%)
Через 14 суток
5 (10%)* 29 (58%)* 12 (24%)*
4 (8%)
Через 1 месяц
20 (40%)*
22 (44%)
8 (16%)*
Через 6 месяцев
17 (34%)
24 (48%)
9 (18%)*
Через 12 месяцев
II группа, n=47
11 (23,4%) 20 (42,6%)
12 (25,5%)
4 (6,4%)
Исходные данные
10 (21,2%) 22 (46,8%)
11 (23,4%)
3 (6,4%)
Через 14 суток
8 (17%)
24 (51%)
11(23,4%)
3 (6,4%)
Через 1 месяц
6 (12,8%)
20 (42,5%)
8 (17%)
Через 6 месяцев
4 (6,4%)
9 (19,1%)
12 (25,5%)
Через 12 месяцев
Примечание: *- достоверность различий между исходными и контрольными
данными (р<0,05).
14
На 14-е сутки состояние работы высшей нервной деятельности у 6
(12%) пациентов I группы оценивалось как латентная стадия энцефалопатии,
у 31 (62%) больного - 1 стадия печеночной энцефалопатии, у 13 (42,6%) - 2
стадия и у 6 (31,9%) как 3 стадия. При этом больных с 4 стадией
энцефалопатии
зарегистрировано
не было. Через 1 месяц
после
проведенного лечения выраженность энцефалопатии у больных I группы
осталась практически без изменения. При контрольном обследовании у 17
(34%) больных через 6 и 12 месяцев после ЭСА отмечалось нарастание
признаков энцефалопатии в виде снижения памяти и ухудшения почерка, что
наряду с отрицательной динамикой лабораторных показателей явилось
показанием для повторной госпитализации. У больных II группы степень
выраженности энцефалопатии на фоне проводимой терапии снижалась лишь
к 14-м суткам пребывания в стационаре и не носила стойкий характер. Через
месяц после выписки из стационара у 8 (17%) пациентов II группы была
верифицирована 1 стадия печеночной энцефалопатии, у 24 (51%) - 2, у 11
(23,4%) - 3 и у 3-х (6,4%) - 4 стадия энцефалопатии.
Таким образом, степень выраженности энцефалопатии напрямую
коррелировала со степенью тяжести цирроза печени, а улучшение клиниколабораторных
показателей
и
данных
ультразвукового
дуплексного
сканирования после ЭСА было прямо пропорционально выраженности
энцефалопатии (p<0,05).
При анализе результатов ультразвукового дуплексного сканирования
портального кровотока у пациентов I группы, проведенного после ЭСА, были
установлены закономерности и в изменениях портальной гемодинамики,
характеризующие степень достигнутой редукции кровотока (рис. 1-2). После
выполнения ЭСА у пациентов I группы отмечалось статистически
достоверное
уменьшение
просвета
СА,
и
уже
к
14-м
суткам
послеоперационного периода ее диаметр уменьшился на 0,32±0,1см (р <0,05)
и в 46 (92%) наблюдениях сохранялся до 8-12 месяцев. Аналогичные изменения
были отмечены в ВБВ и СВ. Существенного изменения диаметра ОПА и
СПА отмечено не было.
15
2
1,8
СА
ОбПА
СобПА
ВВ
СВ
ВерБВ
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Исход
данные
Через 14 сут
Через 1 мес
Через 6 мес Через 12 мес
Рис. 1 Динамика изменений диаметра сосудов портального кровотока у
больных I группы.
У пациентов II группы через 1 месяц отмечалось статистически
достоверное увеличение диаметра ОПА и СА. Диаметр ВВ достоверно не
менялся.
2
1,8
1,6
СА
ОбПА
СобПА
ВВ
СВ
ВерБВ
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Исход
данные
Через 14 сут Через 1 мес
Через 6 мес
Через 12
мес
Рис.2. Динамика изменений диаметра сосудов портального кровотока у
больных II группы
Изменение показателей линейной скорости кровотока в сосудах
чревного ствола и портальной вены у пациентов изучаемых групп
представлены на рис. 3-4.
16
2000
1800
1600
СА
ОбПА
СобПА
ВВ
СВ
ВерБВ
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
Исход данные
Через 14 сут
Через 1 мес
Через 6 мес
Через 12 мес
Рис. 3 Динамика изменений линейной скорости кровотока в магистральных
сосудах печени у больных I группы.
В I группе статистически достоверное снижение линейной скорости
кровотока отмечалось в ВВ и СА в раннем послеоперационном периоде, к 14м суткам послеоперационного периода 407±24 мл/мин и 346±35 мл/мин
соответственно (р<0,05). Также отмечалось снижение линейной скорости в
СВ на 48±6,5 мл/мин (р=0,126). При этом в сосудах печени регистрировалось
достоверное увеличение кровотока - на 14-е сутки в ОПА на 122±16 мл/мин и в
СПА на 78±12 мл/мин (р<0,05). Индекс артериальной перфузии увеличился на
35%. Данная динамика изменений сохранялись в течение 3-4 месяцев.
2500
2000
СА
ОбПА
СобПА
ВВ
СВ
ВерБВ
1500
1000
500
0
Исход
данные
Через 14 сут
Через 1 мес
Через 6 мес Через 12 мес
Рис. 4 Динамика изменений линейной скорости кровотока в сосудах
портальной кровотока у больных II группы.
17
Во второй группе статистически значимых изменений нами не было
отмечено.
Изменения объемного кровотока представлены на рис. 5, 6.
2,5
2
СА
ОбПА
СобПА
ВВ
СВ
ВерБВ
1,5
1
0,5
0
Исход данные Через 14 сут
Через 1 мес
Через 6 мес
Через 12 мес
Рис. 5 Динамика изменений объемной скорости кровотока в сосудах
портальной зоны у больных I группы.
2,5
2
СА
ОбПА
1,5
СобПА
ВВ
1
СВ
ВерБВ
0,5
0
Исход
данные
Через 14 сут
Через 1 мес
Через 6 мес
Через 12
мес
Рис. 6 Динамика изменений объемной скорости кровотока в сосудах
портальной зоны у больных II группы
В I группе после ЭСА отмечалось статистически значимое увеличение
объемного кровотока в ОПА и СПА на 0,23±0,01 м/с и 0,35±0,02 м/с
соответственно (р<0,05). В ВВ и СВ объемная скорость снижалась на
0,06±0,01 м/с и 0,16±0,01м/с, соответственно (р<0,05). В СА объемная
18
скорость в раннем послеоперационном периоде снижалась на 0,42±0,01 м/с и
к 14-м суткам достигала снижения на 0,32±0,01 м/с от исходных значений
(р<0,05). Селезеночно-венозный индекс в этой группе пациентов повышался к
4-6 месяцу.
Во II группе пациентов изменений объемной скорости кровотока в
портальной системе не было выявлено.
Таким образом, полученные данные свидетельствовали о том, что
выполнение ЭСА у больных циррозом печени с отечно-асцитическим
синдромом приводит к статистически значимому улучшению показателей
артериального кровотока в общей печеночной артерии и собственно
печеночной артерии. Отмечена положительная динамика скоростных и
объёмных
характеристик
кровотока
в
воротной
вене,
улучшение
соотношения портального и селезеночного венозного кровотока. Мы
считаем, что ключевым патофизиологическим механизмом операции ЭСА
является снижение синусоидального давления – афферентного звена
лимфатической гипертензии, которое осуществляется посредством снижения
притока крови в синусоидальный бассейн.
На основании изменения результатов УЗДС были разработаны критерии
редукции кровотока в СА после ЭСА. Так, редукция кровотока 1 степени
соответствовала снижению диаметра СА на 0,3±0,01 мм, уменьшение
показателей линейной и объемной скорости кровотока от исходных значений
на 320±23 мл/мин и 0,3±0,01 м/с, соответственно. Для 2 степени редукции
кровотока были характерны следующие показатели: уменьшение диаметра
СА на 0,18±0,01 мм, снижение линейной и объемной скорости кровотока на
245±16 мл/мин и 0,21±0,01 м/с, соответственно.
Как показали результаты измерений, накопление в свободной
брюшной полости значительного количества асцитической жидкости
неизбежно приводит к повышению внутрибрюшного давления. При этом
нарастающая экстравазальная компрессия ухудшает органогемодинамику
и оказывает непосредственное влияние на развитие полиорганной
дисфункции.
Результаты
мониторирования
19
внутрибрюшного
давления
у
пациентов исследованных нами групп представлены на рис. 7,8).
35
30
мм рт.ст.
25
20
15
10
5
0
1
3
7
14
21
30
3 мес 5 мес 6 мес 9 мес
сутки
12
мес
Рис. 7 Динамика внутрибрюшного давления у больных I группы.
«Зеленой»
стрелкой
отмечено
выполнение
эндоваскулярных
рентгенхирургических вмешательств.
Колебания внутрибрюшного давления коррелировали с основными
параметрами портального кровотока. Так в I группе у всех больных при
поступлении отмечали внутрибрюшную гипертензию II степени (15-25 мм
рт. ст.), при этом данные УЗДГ были характерны для портальной
гипертензии. После выполнения дозированного парацентеза и ЭСА на 2-е
сутки пребывания в стационаре было отмечено снижение уровня ВБД до
10,3±2,7 мм рт. ст, при этом снижался объемный кровоток в СА, как за счет
снижения линейной скорости, так и за счет уменьшения диаметра, снижался
линейный и объемный кровоток по ВВ, повышался воротно-селезеночный
венозный индекс. На 3-5 сутки в результате нормализации портального
кровотока и уменьшения объема брюшной полости отмечалось улучшение
общего состояния больных и дальнейшее снижение уровня ВБД на 2,1±0,3
мм рт. ст. На 14-е сутки послеоперационного периода уровень ВБД составлял
6,9±1,1 мм рт. ст. Клинически это сопровождалось увеличением суточного
диуреза,
улучшением
лабораторных
показателей,
снижением
уровня
энцефалопатии и достоверно коррелировало с улучшением показателей
20
артериального кровотока в ОПА и СПА. В процессе дальнейших наблюдений
уровень ВБД составил 5,2±0,9 мм рт. ст., при этом он был прямо
пропорционален
выраженности
клинических
признаков
отечно-
асцитического синдрома, клинико-лабораторных показателей и показателей
портального кровотока.
Во II группе пациентов в первые сутки отмечалась внутрибрюшная
гипертензия II степени (рис. 10).
35
30
мм рт.ст.
25
20
15
10
5
0
1
3
7
14
21
30
3 мес 5 мес 7 мес 9 мес
12
мес
сутки
Рис. 8 Динамика внутрибрюшного давления у больных II группы. «Синей»
стрелкой отмечено выполнение парацентеза; «Красной» стрелкой отмечено
повторное выполнение парацентеза
Выполнение дозированного парацентеза и проведения стандартной
консервативной терапии способствовало снижению уровня ВБД к 14-м
суткам до 10,4±1,2 мм рт. ст, при этом существенного изменения портальной
гемодинамики не было выявлено. В дальнейшем динамика изменения уровня
ВБД характеризовалась неуклонным его повышением, достигая к 30-м
суткам 12,3±1,8 мм рт. ст. На 6–7 месяц наблюдения за пациентами II группы
клинические и лабораторные показатели свидетельствовали о дальнейшем
прогрессировании цирроза печени и нарастании асцита. При этом уровень
ВБД составлял 20±2,1 мм рт. ст. Это сопровождалось уменьшением линейной
21
скорости кровотока в воротной вене, снижением воротно-селезеночного
венозного индекса и ухудшением показателей индекса артериальной
перфузии печени. Повторное выполнение дозированного парацентеза и
проведение консервативной терапии к существенному снижению уровня
внутрибрюшной гипертензии не приводило, что свидетельствовало о
дальнейшем прогрессировании цирроза печени, портальной гипертензии и
развитии полиорганной недостаточности.
Анализ полученных данных у больных исследуемых групп показал, что
применение малоинвазивных методов в лечении отечно-асцитического
синдрома приводит к снижению ВБД на 10,4±1,6 мм рт. ст. Достигнутая
редукция селезеночного кровотока является важным компонентом в
подавлении патологической гиперпродукции лимфы в печени. При этом
окклюзия СА является безопасным методом, оказывающим выраженный
гипотензивный эффект на портальную систему. Благодаря этому коррекция
асцитического синдрома происходит в меньшие сроки, а достигнутая
ремиссия оказывается длительной.
Анализ результатов лечения и наблюдения больных I группы показал, что
у 41 (88%) пациента отмечено купирование отечно-асцитического синдрома. В 9
(18%) наблюдениях были отмечены неудовлетворительные результаты, которые
были связаны с развитием артериальных коллатералей, приводящих к
реваскуляризации селезёнки и гиперспленизму.
В I группе умерли 8 (16%) пациентов, непосредственной причиной смерти
у 3 (37,5%) больных стало кровотечение из варикознорасширенных вен
пищевода и желудка, у 3 (37,5%) - печеночная недостаточность, у 2 (25%) инфекционные осложнения.
У 45 больных II группы возникли различные осложнения, связанные с
прогрессированием цирроза печени и нарушением функции жизненно важных
органов и систем организма. При этом умерли 24 (51%) пациента.
Непосредственной причиной смерти у 9(37,5%) больных явилась печеночная
недостаточность, у 7 (29%) больных причиной смерти было кровотечение из
22
варикознорасширенных вен пищевода и желудка, у 5 (20%) - пневмония, у 3
(12,5%) другие инфекционные осложнения (асцит-перитонит, сепсис).
Высокая летальность - 32,9%, послужила основанием для изучения
критериев развития неблагоприятного исхода заболевания у больных
циррозом печени с рефрактерным асцитом. В этой связи все больные
циррозом
печени,
независимо
от
клинико-морфологической
формы
заболевания (групп), были разделены на две группы: выжившие и умершие.
Это было целесообразно для изучения прогностически неблагоприятных
факторов на основании использования статистического анализа (табл. 6).
При анализе полученных данных было установлено, что достоверное
увеличение вероятности летального исхода у больных циррозом печени с
развившимся
отечно-асцитическим
синдромом
связано
с
наличием
следующих факторов:
- возраст старше 50 лет;
- класс С цирроза по Child-Pugh;
- длительность заболевания циррозом печени более 5 лет;
- уровень внутрибрюшной гипертензии более 20 мм рт. ст. (II, III
степени);
- наличие отечно-асцитического синдрома в течение 6 месяцев и более;
- уровень гемоглобина менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100х109/л,
ПТИ ≤65%, уровень мочевины ≥11 ммоль/л.
- наличие варикозного расширения вен пищевода и желудка III степени
и
наличие
в
анамнезе
более
2-х
кровотечений;
- уровень энцефалопатии 3-4 стадии.
23
эпизодов
желудочно-кишечных
Таблица 6
Оценка факторов риска летального исхода
Критерии
Число больных, n
Возраст, лет
Пол:
- мужской, n (%)
- женский, n (%)
Умершие
Выжившие
Достоверность
(критерий Стьюдента)
32
65
52,1±16,9
42,0±12,9
p<0,05
17 (53,1)
46 (70,8)
p=0,136
15 (46,9)
19 (29,2)
p=0,136
Класс цирроза печени по Child-Pugh, n (%)
Класс А
Класс В
Класс С
-
18 (27,7%)
p<0,05
28 (87,5%)
4 (12,5%)
47 (72,3%)
-
p=0,155
p<0,05
Стадия энцефалопатии, n (%)
1 стадия
2 стадия
3 стадия
4 стадия
4 (12,5%)
20 (62,5%)
8 (25%)
23 (35,4%)
35 (53,8%)
7 (10,8%)
-
p<0,05
p<0,05
p<0,05
p<0,05
Степень варикозного расширения вен пищевода и кардии желудка, , n (%)
11 (16,9%)
p<0,05
I степень
16 (50%)
36 (55,3%)
p=0,763
II степень
16 (50%)
18 (27%)
p<0,05
III степень
Количество эпизодов ЖКК из 1-2 раза
10 (31,3%)
49 (75,4%)
p<0,05
ВРВ пищевода и желудка в
более 2
22 (68,7%)
16 (24,6%)
p<0,05
анамнезе, кол-во раз
раз
Уровень внутрибрюшной гипертензии, n (%)
65 (100%)
p<0,05
I степень (10–15 мм рт. ст.)
30
(93,7%)
p<0,05
II степень (15–25 мм рт. ст.)
2 (6,3%)
p<0,05
III степень (25–35 мм рт. ст.)
IV степень (больше 35 мм рт. ст.)
5 (15,6%)
27 (41,5%)
p<0,05
1-3 лет
Давность заболевания
18 (56,2%)
36 (55,4%)
p=0,930
3-5 лет
циррозом печени к моменту
более 5
госпитализации, лет
9 (28,1%)
2 (3%)
p<0,05
лет
47 (72,3%)
p<0,05
1-3 мес.
Длительность наличия
13 (40,6%)
18 (23,7%)
p=0.138
3-6
мес.
отечно-асцитического
более 6
синдрома, мес.
19 (59,4%)
p<0,05
мес.
Лабораторные показатели
96±22,1
116±18,4
p<0,05
Гемоглобин, г/л
9
4,2±0,24
4,9±0,43
p=0,831
Лейкоциты, х 10 /л
2,51±0,64
3,97±0,85
p<0,05
Эритроциты, х1012/л
100,3±34,8
121,6±42,3
p<0,05
Тромбоциты, х109 /л.
72,5±6,3
68,3±7,1
p=0,006
Общий билирубин, мкмоль/л
82±6,4
79±10,9
p=0,154
АлТ,
74±7,5
72±8,1
p=0,245
АсТ,
61,2±4,6
63,2±7,2
p=0,155
Общий белок, г/л
36,5±4,8
38,4±7,3
p=0,185
Альбумин, г/л
127±15
119±21
p=0,058
Креатинин, мкмоль/л
11,8±0,9
10,4±0,6
p<0,05
Мочевина, ммоль/л
64±2,0
73±1,4
p<0,05
ПТИ, %
24
ВЫВОДЫ
1. Редукция артериального кровоснабжения селезёнки, вследствие
нормализации её функции, приводит к статистически достоверному
снижению
концентрации
диуретическому
альдостерона
эффекту,
в
крови
способствующему
и
выраженному
купированию
отёчно-
асцитического синдрома.
2. Для
цирроза печени
с
клинической
стадией относительной
компенсации (класс А по Child-Pugh) характерна ангиологическая картина
начальной стадии цирроза с минимальными васкулярными нарушениями, для
стадии субкомпенсации (В класс по Child-Pugh) – сформировавшегося
цирроза,
с
выраженными
сосудистыми
изменениями,
для
стадии
декомпенсации (С класс по Child-Pugh) – дистрофического цирроза с резко
выраженными, грубыми изменениями вне- и внутрипеченочной сосудистой
системы.
3. Выполнение дозированной эмболизации селезеночной артерии в 84%
наблюдений способствует статистически значимому улучшению показателей
артериального кровотока в общей печеночной артерии и собственно
печеночной артерии, в 72% - улучшению скоростных и объёмных
характеристик кровотока в воротной вене, в 76% - улучшению соотношения
портального и селезеночного венозного кровотока. В 92% наблюдений ЭСА
способствует нормализации лабораторных показателей крови, характерных
для гиперспленизма, а в 88% наблюдений приводит к купированию отечноасцитического синдрома со стойкой ремиссией в течение 12 месяцев.
4. При портальной гипертензии с рефрактерным асцитом повышенное
внутрибрюшное давление, вследствие экстравазальной компрессии, является
гемодинамически
значимым
фактором
расстройств
печеночного
кровообращения, коррекция которого способствует снижению портальной
гипертензии и степени полиорганной дисфункции.
25
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Показанием для выполнения ЭСА у больных циррозом печени с
отечно-асцитическим синдромом является верифицированный в ходе
ангиологического обследования воротного кровотока внутрипеченочный
портальный блок и рефрактерный асцит.
2. Допплерографическими критериями редукции кровотока 1 степени в
селезеночной артерии после выполнения ЭСА являются: снижение диаметра
селезеночной артерии на 0,3±0,01 мм, уменьшение показателей линейной и
объемной скорости кровотока от исходных значений на 320±23 мл/мин и
0,3±0,01 м/с, соответственно. Для редукции кровотока 2 степени характерно:
уменьшение диаметра селезеночной артерии на 0,18±0,01 мм, снижение
линейной и объемной скорости кровотока на 245±16 мл/мин и 0,21±0,01 м/с,
соответственно.
3. Критическим уровнем внутрибрюшного давления у больных с
портальной гипертензией и отечно-асцитическим синдромом, требующим
коррекции, следует считать более 15 мм рт. ст.
4. Фактором риска развития неблагоприятного исхода у больных
циррозом печени с отечно-асцитическим синдромом является сочетание
следующих признаков:
 возраст старше 50 лет;
 класс С цирроза по Child-Pugh;
 длительность заболевания циррозом печени более 5 лет;
 уровень внутрибрюшной гипертензии более 20 мм рт. ст. (II, III
степени);
 наличие отечно-асцитического синдрома в течение 6 месяцев и более;
 уровень гемоглобина менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100х109/л,
ПТИ ≤ 65%, уровень мочевины ≥11 ммоль/л.
 наличие варикозного расширения вен пищевода и желудка III степени
и наличие в анамнезе более 2-х эпизодов желудочно-кишечных
кровотечений;
 уровень печеночной энцефалопатии 3-4 стадии.
26
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Черкасов
В.А,
Зубрицкий
В.Ф.,
Коненкова
М.А.
Механизм
купирования отечно-асцитического синдрома у больных с портальной
гипертензией с помощью редукции селезеночного артериального
кровотока // Анналы хирургической гепатологии. – 2004. - Т. 3, № 1. - С.
96–111.
2. Хрупкин В.И., Коненкова М.А., Зубрицкий В.Ф. и др. Малоинвазивные
комбинированные
рентгенхирургические
вмешательства
при
лечении
осложнений цирроза печени // Актуальные вопросы военно-морской
хирургии. – М., 2005.- С. 54-55.
3. Зубрицкий
В.Ф.,
Коненкова
М.А.
Экстренные
эндоваскулярные
вмешательства у больных с портальной гипертензией // Инфекция в
хирургии. – 2005. – Т.5.- Приложение. - С. 47.
4. Зубрицкий
В.Ф.,
Щёлоков
А.Л.,
Коненкова
М.А.
и
др.
Эндоваскулярные вмешательства при кровотечениях из варикозных вен
пищевода и желудка у больных портальной гипертензией // Воен. мед.
журн. - 2006. - №11. - С. 56-57.
5. Зубрицкий В.Ф., Щёлоков А.Л., Коненкова М.А. и др. Малоинвазивная
хирургия портальной гипертензии // Научные труды ГИУВ МО РФ. – 2007. - Т VII.
- С. 42-43.
6. Зубрицкий В.Ф., Щёлоков А.Л., Овчинников А.А., Коненкова М.А. и др.
Эндоваскулярные вмешательства при кровотечениях из варикозных вен
пищевода у больных с высоким операционным риском // Вестник
Национального медико-хирургического центра им. Н.И.Пирогова. - 2007. –
Том 2, № 2. - С. 54-59.
7. Зубрицкий В.Ф., Коненкова М.А., Далгатов Г.Д. и др. Допплерографические
последствия эмболизации селезеночной артерии у больных циррозом печени //
Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2007. - №
1. Приложение. – С. 10.
27
8. Зубрицкий В.Ф., Коненкова М.А., Далгатов Г.Д., Минок М.Н. Динамика
энцефалопатии у больных циррозом печени, подвергшихся эмболизации
селезеночной артерии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии,
колопроктологии. – 2007. - № 1. Приложение. – С. 10.
9. Зубрицкий
В.Ф.,
Коненкова
М.А.,
Далгатов
Г.Д.,
Минок
М.Н.
Рентгенхирургия цирроза печени // Российский журнал гастроэнтерологии,
гепатологии, колопроктологии. – 2007. - № 1. Приложение. – С. 21.
28