Автореферат диссертации (254 кбайт)

На правах рукописи
Жмылева Ольга Сергеевна
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ИЗМЕНЕНИЙ ТОЛСТОЙ КИШКИ
ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
14.01.04 Внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Волгоград – 2013
2
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении
высшего
профессионального
медицинский
образования
университет
имени
«Саратовский
В.И.
государственный
Разумовского»
Министерства
здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Козлова Ирина Вадимовна.
Официальные оппоненты:
Зборовская Ирина Александровна, доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ
ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава
России; кафедра госпитальной терапии, ВПТ с курсом клинической ревматологии
ФУВ; профессор кафедры.
Коршунов Николай Иванович, доктор медицинских наук, профессор; Институт
постдипломного образования ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская
академия» Минздрава России; кафедра терапии; заведующий кафедрой.
Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский
университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита
состоится
«___»
октября
2013
года
в
11.00
на
заседании
диссертационного совета Д 208.008.08 при Государственном бюджетном
образовательном
«Волгоградский
учреждении
высшего
государственный
профессионального
медицинский
университет»
образования
Минздрава
России по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский
государственный медицинский университет» Минздрава России .
Автореферат разослан «____» __________________ 2013 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Магницкая Ольга Валерьевна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное заболевание суставов
(Насонов Е.Л., 2010). Актуальность проблемы РА определяется неуклонным ростом
заболеваемости,
сложностями
диагностики
начальных
стадий
болезни,
коморбидностью с висцеральной патологией, трудностями в достижении стойкой
ремиссии (Никитина Н.М., 2009; Snow M.H. et al., 2005; Gabriel S.E. et al., 2009;
Myasoedova E. et al., 2010).
Патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) традиционно выявляется у 1362% пациентов с РА (Schneider A., Merikhi A., 2006) и занимает важное место среди
внесуставных проявлений либо коморбидных состояний (Myasoedova E., Matteson
E.L., 2012). Описанию дистальных отделов толстой кишки посвящены единичные
исследования (Фризен Б.Н., 1981; Виноградов Ю.Н., 1997). Существует гипотеза об
участии в развитии РА кишечника посредством инициации антигенного воздействия
компонентов условно-патогенной микрофлоры толстой кишки на лимфоидную ткань
и сенсибилизацию организма (Фризен Б.Н., 1995). В то же время недостаточно
изучены функциональные и структурные особенности толстой кишки при разной
активности заболевания, не установлена их роль в поддержании системного
воспаления, дискуссионными остаются проблемы взаимосвязей и взаимовлияний РА
и микроэкологии толстой кишки.
Активно
изучается
участие
пептидных
гормонов
и
медиаторов,
вырабатываемых компонентами диффузной эндокринной системой (ДЭС), в
регуляции моторики, всасывания в ЖКТ, ноцицепции, трофики, в регуляции
иммунных и воспалительных реакций. Описанию концентрации некоторых
пептидов в синовиальной оболочке и плазме крови при РА посвящены
единичные наблюдения (Miller L.E. et al., 2000; Origuchi Т., Iwamoto N., 2011),
однако количественная плотность компонентов ДЭС кишечника, в частности,
мастоцитов,
и
клеток,
иммунопозитивных
к
субстанции
Р
и
вазоинтестинальному пептиду (ВИП), при РА, их взаимосвязи с активностью
иммуновоспалительного процесса не исследованы.
В настоящее время при РА широко применяют иммуномодуляторы (Насонов
Е.Л., 2010; Smolen J.S. et al., 2010; Singh J.A. et al., 2012). Предложенные
терапевтические схемы не являются абсолютно эффективными и безопасными;
4
базисная терапия обладает широким спектром побочных эффектов, в том числе,
негативными влияниями на желудочно-кишечный тракт (Adebayo D. et al., 2006).
Патология кишечника в ряде случаев рассматривается как нежелательный эффект
базисной терапии (Adebayo D. et al., 2006). В последние годы внимание клиницистов
привлекает препарат 5-аминосалициловой кислоты месалазин. Эффективность
комплексной терапии с включением ректальных форм препарата 5-аминосалициловой
кислоты в комплексной терапии РА не оценивалась. Очевидно, что подходы к
лечению РА должны строиться с учетом, как универсальных механизмов развития
иммунного воспаления, так и коморбидных состояний.
Вышеизложенное
определило
необходимость
проведения
настоящего
исследования.
Цель исследования
Определить
изменений
клиническое
толстой
кишки
значение
при
функциональных
ревматоидном
артрите
и
и
структурных
оптимизировать
диагностику и тактику ведения пациентов с сочетанием ревматоидного артрита и
колонопатий.
Задачи исследования
У пациентов с РА при различных вариантах течения изучить:
1) частоту встречаемости кишечной диспепсии и абдоминальной боли на фоне
патологии толстой кишки;
2) эндоскопические,
морфологические
особенности
слизистой
оболочки
толстой кишки;
3) микробиоценоз толстой кишки;
4) показатели количественной плотности тучных клеток и колоноцитов,
иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду;
5) проанализировать взаимосвязи и взаимовлияния изучаемых показателей,
оценить клиническое значение патологии толстой кишки для активности суставного
синдрома;
6) определить эффективность комплексной терапии с включением ректальных
форм месалазина у пациентов с РА и колонопатией.
Научная новизна работы
Впервые при ревматоидном артрите выявлена частота встречаемости и
5
определены клинические особенности кишечной дисфункции и связанной с ней
абдоминальной
боли;
осуществлена
морфологическая
и
морфометрическая
диагностика воспалительных и дисрегенераторных изменений слизистой оболочки
толстой кишки. Впервые определена связь между выраженностью клиникоморфологических изменений толстой кишки, состоянием кишечного микробиоценоза
и клиническими особенностями РА (активностью обострения, длительностью
заболевания);
установлено
клинико-диагностическое
значение
изменений
количественной плотности тучных клеток, колоноцитов, иммунопозитивных к
субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, для развития кишечной дисфункции и
структурных изменений толстой кишки при различных вариантах течения РА. При
этом определено, что воспалительные, эрозивные изменения слизистой оболочки
толстой кишки, уменьшение количественной плотности тучных клеток, колоноцитов,
иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, являются
значимыми факторами в поддержании активности системного воспаления.
Впервые
определена
эффективность
ректальной
формы
месалазина
в
комплексном лечении пациентов с РА и воспалительными изменениями слизистой
оболочки толстой кишки.
Практическая значимость и внедрение результатов исследования
Разработан новый алгоритм обследования пациентов с РА и кишечной
дисфункцией,
определено
клиническое
значение
нарушений
микробиоты,
воспалительных и дисрегенераторных изменений слизистой оболочки толстой кишки
для оценки клинических особенностей РА. Мониторинг кишечных симптомов,
биоценоза, морфометрических параметров количественной плотности тучных клеток
и колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду,
могут быть использованы для уточнения активности РА и определения качества
наступившей ремиссии. Обоснована целесообразность включения ректальных форм
месалазина в комплексное лечение пациентов с РА и колонопатиями.
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику
терапевтического отделения МУЗ «Городская клиническая больница № 5»
г.Саратова; ревматологического отделения ГУЗ «Областная клиническая больница»
г.Саратова; кардиоревматологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая
больница» Ст.Саратов-2. Отдельные фрагменты исследования используются в
6
учебном процессе на кафедрах терапии педиатрического и стоматологического
факультетов,
факультетской
терапии,
госпитальной
терапии
ГБОУ
ВПО
«Саратовский государственный медицинский университет им В.И. Разумовского»
Минздрава России. Результаты исследования вошли в учебное пособие «Диагностика
и лечение болезней органов пищеварения: алгоритмы» под редакцией д-ра мед. наук,
профессора И.В. Козловой, утвержденное УМО РФ, 2009 г.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При ревматоидном артрите выраженность кишечной дисфункции и
связанной с ней абдоминальной боли, активность хронического воспаления в
слизистой оболочке кишки тесно связаны с активностью иммунного воспаления.
Наиболее
значимые
структурно-функциональные
изменения
толстой
кишки
регистрируются при значениях индекса DAS 28 >5,1.
2. Дисбактериоз кишечника часто выявляется при ревматоидном артрите;
степень дисбиоза коррелирует с выраженностью суставного синдрома.
3. Колонопатия
у
пациентов
с
РА
возникает
на
фоне
повышения
количественной плотности колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и
вазоинтестинальному пептиду и при изменении численности и функциональной
активности тучных клеток.
4. Включение ректальной формы месалазина в комплексное лечение пациентов
с ревматоидным артритом и воспалительно-дистрофическими изменениями толстой
кишки улучшает клиническое течение колонопатий, микроэкологию, уменьшает
воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки, способствует
достижению полноценной ремиссии заболевания.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 14-й, 15-й
Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2008, 2009); 9-м, 11-м, 12-м,
14-м международных Славяно-Балтийских научных форумах (Санкт-Петербург, 2008,
2009, 2010, 2012); 3-м Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008); 16-м, 17-м
Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010); на
аспирантских чтениях (Саратов, 2009); 71-й научно-практической конференции
студентов и молодых ученых СГМУ (Саратов, 2010). По теме диссертации
7
опубликованы 15 работ, из них 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК
Минобрнауки РФ.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной
описанию материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований,
заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа
изложена на 141 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и
14 рисунками. Список литературы содержит 251 источник, из них 83 отечественных и
168 иностранных.
Содержание работы
Обследование и лечение пациентов с РА проводили в период с 2007 по 2012 гг.
на базах терапевтического и гастроэнтерологического отделений Городской
клинической больницы № 5 г. Саратова; ревматологического отделения Областной
клинической больницы г. Саратова, кардиоревматологического отделения Дорожной
Клинической больницы. В исследование были включены 124 пациента c РА. Среди
них были 21 (17%) мужчина и 103 (83%) женщины. Средний возраст обследованных
46,4±16,5 года (от 18 до 60 лет). Диагноз РА устанавливали согласно критериям
Американской коллегии ревматологов (ACR). Степень, стадию и функциональный
класс определяли в соответствии с классификацией АРР (2007 г.). Длительность
анамнеза РА колебалась в пределах от 10 месяцев до 26 лет, в среднем - 9,07±7,6 года.
При определении ревматоидного фактора с помощью теста латекс-агглютинации у
110 (88,7%) больных был выявлен серопозитивный РА, а у 14 (29%) больных серонегативный РА. С помощью иммуноферментного анализа (ИФА) у 34 пациентов
определялись
антицитруллинированные
антитела
(АЦЦП)
(Euroimmun
AG,
Германия), чувствительность теста на АЦЦП составила 70,6%.
Критериями включения пациентов в исследование явились: РА с наличием и
без симптомов кишечной дисфункции; информированное согласие пациента на
участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной
терапии.
Критериями исключения из исследования были: тяжелая сопутствующая
патология внутренних органов с функциональной недостаточностью; сахарный
диабет; опухоли любой локализации; воспалительные заболевания кишечника,
8
дивертикулярная болезнь кишечника; кишечные инфекции и паразитарные
инвазии; факт приема антибиотиков в течение последних 3 месяцев до включения
в исследование; включение сульфасалазина и антицитокиновых препаратов в
терапию РА до включения в исследование; отказ пациента от обследования.
Обследование пациентов было проведено по общей схеме. Проводились
клинический осмотр, анализ жалоб, анамнестических сведений; определение общей
оценки состояния здоровья больным (ОСЗБ), оценки активности заболевания, числа
болезненных (ЧБС) и припухших (ЧПС) суставов, клинической, рентгенологической
стадии и функционального класса (ФК) РА, интенсивности боли по визуальной
аналоговой шкале (ВАШ), общей оценки активности болезни врачом по ВАШ.
Количественную оценку активности РА проводили с использованием индекса
DAS 28. Для оценки состояния здоровья и функциональной способности пациента с
РА использовалась национальная валидированная версия опросника HAQ (Health
Assessment Questionnaire) (Fries J.F. et al., 1980; Амирджанова В.Н. и др., 2004).
После верификации функционального статуса пациента с РА для скрининга
кишечных расстройств выполняли анкетирование пациентов с использованием
специально разработанной анкеты-опросника. Исследование функциональных и
структурных особенностей кишечника было основано на проведении следующих
тестов: копрологическое исследование, микробиологический анализ биоценоза
толстой кишки, морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки
ректосигмоидного отдела, иммуногистохимические, морфометрические исследования
колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду
(ВИП), морфометрия тучных клеток (мастоцитов).
Диагностика дисбиоза кишечника проведена согласно Отраслевому стандарту
«Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003;
утвержден Приказом МЗ РФ № 231 от 09.06.2003).
Колоноскопию
(сигмоидоскопию)
выполняли
с
помощью
колоноскопа
«Pentax», Япония. Материал для гистологического исследования колонобиоптатов
забирали при сигмоскопии (колоноскопии) из слизистой оболочки ректосигмоидного
отдела толстой кишки. Для общеморфологических исследований применяли окраску
гематоксилином-эозином.
соответствующих
Для
колоноцитов
иммуногистохимической
в
качестве
первичных
антител
верификации
применяли
9
моноклональные мышиные антитела к субстанции Р (1:100, Novocastra) и ВИП (1:100,
Novocastra), для выявления тучных клеток - окраску толуидиновым синим после
гидролиза соляной кислотой (реакция «скрытой» метахромазии). Подсчитывали
общее число изучаемых клеток в 10 полях зрения при увеличении 320, цифровые
данные пересчитывали на 1 мм2 площади СОТК с помощью пакета прикладных
морфометрических программ Videotest.
Статистическую обработку результатов производили в пакете компьютерных
программ «EXCEL» и «STATISTICA» 8.0 с последующим анализом, включающим
параметрические
и
непараметрические
методы
одномерной
и
многомерной
статистики.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО
«Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» МЗ РФ.
Результаты собственных исследований
Длительность РА у обследованных пациентов колебалась от 10 месяцев до
26 лет, в среднем - 9,07±7,6 года. В большинстве случаев (43,4% случаев) болезнь
дебютировала в возрасте 33-38 лет. У 23,3% пациентов в манифестации РА роль
триггеров играли психоэмоциональные нарушения; у 12,6% пациентов дебют РА
наблюдался после перенесенных респираторных вирусных и бактериальных
инфекций, у 6,5% начало РА связывали с курением. У 68,3% обследованных
«классических» триггеров в дебюте РА выявить не удалось.
У большинства пациентов с РА, по данным имеющейся медицинской
документации, была диагностирована коморбидная патология: преобладали
сердечно-сосудистые заболевания (43,6%), реже встречались патология ЖКТ
(23,4% случаев), мочеполовой (8,3%), дыхательной (2,6%), нервной систем (8,2%).
Полученные нами результаты соответствовали современным представлениям о РА
как о мультифакторном заболевании, которое часто ассоциировано с патологией
внутренних органов (Никитина Н.М., 2009; Snow M.H. et al., 2005; Gabriel S.E. et al.,
2009; Myasoedova E. et al., 2010). Нами была подтверждена коморбидность РА и
патологии пищеварительной системы.
Для скрининга кишечных симптомов была применена разработанная нами
анкета-опросник. В ходе скрининга симптомы кишечной дисфункции обнаружены
у 87 (70,2%) пациентов, у 37 (29,8%) симптомы отсутствовали. Кишечная
10
дисфункция была выявлена у 72,9% пациентов при РА средней степени тяжести и
у всех пациентов с тяжелым течением. Абдоминальный болевой синдром,
связанный с кишечником, чаще регистрировали при умеренной и высокой
активности РА. Боли были локализованы в левой подвздошной и околопупочной
зонах, возникали чаще в связи с актом дефекации, а также определялись при
пальпации в проекции соответствующих отделов толстой кишки.
Анализ особенностей РА в зависимости от наличия кишечной дисфункции
показал, что наличие кишечной дисфункции при РА ассоциировано с большей
частотой других проявлений заболевания, с выраженной утренней скованностью,
интенсивностью болевого синдрома, по мнению пациентов, и более высокими
показателями общей активности болезни, по мнению врачей (табл. 1).
Таблица 1. Особенности течения ревматоидного артрита в зависимости от наличия
кишечной дисфункции
Клинико-анамнестический признак
Форма ревматоидного артрита:
- суставная
- с системными проявлениями
Ревматоидный фактор:
- серопозитивный
- серонегативный
Течение болезни:
- медленнопрогрессирующее
- быстропрогрессирующее
Длительность утренней скованности (минуты)
Число болезненных суставов из 28 (абсолютное число)
Число припухших суставов из 28 (абсолютное число)
Оценка болевого синдрома пациентом по ВАШ (мм)
Оценка общего состояния здоровья пациентом по ВАШ
(мм)
Общая оценка активности болезни врачом по ВАШ
(мм)
Оценка состояния здоровья и функциональной
способности пациента по опроснику HAQ (баллы)
Пациенты с РА
без кишечной
дисфункции,
n=37
Абс. число (%)
Пациенты с РА
с кишечной
дисфункцией,
n=87
Абс. число (%)
31 (83,8)
6 (16,2)
43 (49,4)*
44 (51,7)*
32 (86,5)
5 (13,5)
78 (89,7)
9 (10,3)
28 (75,7)
9 (24,3)
78,80±8,07
9,06±2,03
5,6±1,12
23,37±2,35
67 (77)
20 (23)
131,80±12,81*
15,07±1,19
8,68± 0,89
59,47±3,37*
35,71±2,45
66,42±3,17*
33,83±1,7
52,92± 2,57*
44,35±1,87
51,60± 2,07
Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия
(p<0,05).
Кишечная симптоматика у 70,8% пациентов находилась в прямой зависимости
от выраженности клинических проявлений основного заболевания. В активной фазе
заболевания констипация наблюдалась преимущественно у 25% и проявлялась в виде
11
отсутствия самостоятельного стула, наличия плотного фрагментированного кала,
слизи, чувства неполного опорожнения, натуживания при дефекации, снижения
эффекта от приема слабительных средств и механических способов опорожнения
кишечника.
Диарейный
синдром
встречался
чаще
(у
44,4%),
проявлялся
императивными позывами к дефекации, учащением стула до 5-7 раз в сутки,
преимущественно в утренние часы, наличием патологических примесей (слизи) в
кале.
У пациентов с РА и кишечной дисфункцией при копрологическом
исследовании выявлены патологические примеси: слизь – у 59% пациентов,
эритроциты от 3-х до 100 в поле зрения – у 21,3%, лейкоциты от 3-х до 100 и более в
поле зрения – у 48,3%, креаторея – у 10%, амилорея – у 10%. Последние два
показателя косвенно свидетельствовали
о вовлечении в патологический процесс
тонкой кишки.
Исследование биоценоза в зависимости от активности процесса выявила
значимые различия. Нормальная микроэкология кишечника обнаружена у 69 (55,3%)
пациентов РА с DAS 28 < 3,2. Дисбиотические нарушения 1-й степени
регистрировались у 31,6% пациентов этой группы, что достоверно чаще, чем в
контрольной группе. При умеренной активности РА (3,2 > DAS 28 < 5,1) 1-я степень
дисбиоза выявлена у 40,3% пациентов, 2-я и 3-я степени – у 38,7%; нормальная
микрофлора кала - у 21% обследованных больных. Частота встречаемости дисбиоза у
пациентов с высокой активностью (DAS 28 > 5,1) достигала 100%; нарушения
биоценоза соответствовали 2-й и 3-й степеням микроэкологических расстройств.
Результаты исследования частоты дисбиоза кишечника при РА приведены на рис. 1.
Рис. 1. Частота кишечного дисбиоза у пациентов с ревматоидным артритом.
12
Количественный анализ микробиоты толстой кишки при РА выявил значимое
снижение количественных и качественных параметров в популяции как аэробных, так
и анаэробных микроорганизмов. Частота обнаружения и количество микробных тел
кишечной палочки с измененными ферментативными свойствами, энтерококков,
грибов рода Candida при высокой активности и тяжелом течении РА были выше, а
численность бифидо- и лактобактерий - ниже, по сравнению с аналогичными
показателями при легком течении РА и в группе пациентов с РА без кишечной
дисфункции. Для пациентов с показателем DAS 28 более 3,2 был типичен
дисбактериоз
III
степени
с
образованием
полимикробных
ассоциаций,
включающих условно-патогенные микроорганизмы.
Таблица 2. Эндоскопическая картина слизистой оболочки толстой кишки у
пациентов с ревматоидным артритом при разной активности воспаления
Признак
Локализация процесса:
- проктосигмоидит
- левосторонний колит
- субтотальный колит
- тотальный колит
Гиперемия, утолщенность слизистой,
изменение сосудистого рисунка
Контактная кровоточивость
Эрозии
Язвы
Подслизистые кровоизлияния
Распространенная атрофия
Активность воспалительного процесса
(при наличии изменений):
- 1-я степень;
- 2-я степень
Нормальная эндоскопическая картина
Группы пациентов
Пациенты
Пациенты
Пациенты
с DAS 28 < 3,2, с 3,2 > DAS 28
с DAS 28 >
n=38
< 5,1, n=62
5,1, n=24
Абс. число (%) Абс. число (%) Абс число (%)
19 (50,0)
1 (2,6)
0
0
20 (32,3)*
36 (58,1)*#
5 (8,1)
0
1 (4,2)*#
2 (8,3) #
14 (58,3)*#
0
20 (52,6)
58 (93,5)*
24 (100)*
0
0
0
5 (13,2)
1 (2,6)
5 (8,1)
1 (1,6)
0
16 (25,8)
7 (11,3)
7 (29,2)*
13 (54,2)*
3 (12,5)
17 (70,8)*#
5 (20,8)
19 (50,0)
1 (2,6)
18 (47,4)
35 (56,5)
26 (41,9)*
1 (1,6)
7 (29,2)
17 (70,8)*#
0
Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в
группе пациентов с DAS 28 < 3,2 (p<0,05); # - показатели имеют достоверные
различия со значениями в группе пациентов с 3,2 > DAS 28 < 5,1 (p<0,05).
Эндоскопическое
исследование
проводилось
после
получения
информированного согласия пациентов. Результаты эндоскопического исследования
толстой кишки при РА приведены в таблице 2. Эндоскопическое исследование
13
толстой кишки у 88,7% пациентов с умеренной степенью активности РА (DAS 28 >
3,2) выявило левостороннюю и дистальную локализации воспалительных изменений.
У 91,6% пациентов с высокой активностью РА нередко наблюдали распространенное
поражение толстой кишки (р0,05). У 50% больных РА с DAS 28 < 3,2 определяли 1ю степень активности воспаления слизистой оболочки толстой кишки: гиперемию,
сглаженность сосудистого рисунка, зернистость слизистой оболочки. При РА с
высокой степенью активности ревматического процесса в 93,5-100% случаев
определены не только гиперемия, сглаженность сосудистого рисунка, зернистость
слизистой
оболочки,
но и
подслизистые
кровоизлияния.
В
этой
группе
распространенная атрофия слизистой диагностирована в 11,3-20,8%. У пациентов
РА с DAS 28 3,2-5,1 1-я степень активности воспаления слизистой оболочки
обнаружена у 56,5%, 2-я – у 41,9% пациентов.
При морфологическом исследовании установлено, что у 26,3% пациентов с
РА без кишечной дисфункции и при отсутствии видимых эндоскопических
изменений слизистой оболочки толстой кишки при гистологическом исследовании
обнаружена гиперплазия бокаловидных клеток эпителия с гиперсекрецией слизи.
Очевидно, отсутствие кишечных симптомов, абдоминальной боли и видимых
глазом эндоскопических симптомов не исключает микроструктурных изменений,
даже если пациенты и врачи-эндоскописты не отмечают значимой патологии.
При морфологическом исследовании колонобиоптатов у пациентов с
высокой активностью РА и симптомами колонопатий наблюдали утолщение
слизистой оболочки с геморрагиями. В эпителии определяли дистрофические
изменения
различной
степени
(36,7%),
у
каждого
10-го
пациента
с
РА
обнаруживались микроэрозии. Обращала внимание высокая частота склероза(33,3%)
собственного слоя толстой кишки при высокой активности воспаления.
При анализе взаимосвязей РА и структурных изменений толстой кишки
установлено, что активность воспаления в слизистой оболочке кишечника у
пациентов с РА коррелировала с тяжестью иммунного процесса (по значению
индекса DAS 28) (r1 = 0,61) и с наличием у пациентов висцеропатий (r2 = 0,57).
Наличие
и
распространенность
атрофии
слизистой
оболочки
кишечника
коррелировали также с длительностью течения РА более 5 лет (r 1= 0,58; r2=034).
14
Результаты морфологического исследования биоптатов толстой кишки у
пациентов с РА приведены в табл. 3.
Таблица 3. Морфологическая картина слизистой оболочки толстой кишки при
ревматоидном артрите
Пациенты
с DAS 28 < 3,2,
n=38
Абс. число (%)
Признак
Гиперплазия
бокаловидных
клеток эпителия
Диффузное поражение ворсин
без атрофии
Поражение ворсин с атрофией
Лифмоцитарная инфильтрация
Плазмоцитарная инфильтрация
Нейтрофильная инфильтрация
Макрофагальная инфильтрация
Эозинофильная инфильтрация
Отек собственного слоя
Склероз
Эрозии
Метаплазия
поверхностного
эпителия
Дисплазия
поверхностного
эпителия
Нормальная морфологическая
картина слизистой оболочки
Группы пациентов
Пациенты
с 3,2 > DAS 28 <
5,1, n=62
Абс. число (%)
Пациенты
с DAS 28 > 5,1,
n=24
Абс. число (%)
10 (26,3)
28 (45,1)
16 (66,7)*#
3 (7,9)
19 (30,6)
11 (45,8)*
5 (13,2)
7 (18,4)
7 (18,4)
0
3 (7,9)
3 (7,9)
3 (7,9)
3 (7,9)
0
25 (40,3)*
11 (17,7)
27 (43,5)*
16 (25,8)*
29 (46,8)*
5 (8,1)
19 (30,6)
20 (32,3)*
1 (1,6)
12 (50,0)*
5 (20,8)
11 (45,8)*
12 (50,0)*#
14 (58,3)*
4 (16,7)
10 (41,7)*
8 (33,3)*
13 (54,2)*
0
5 (8,1)
4 (16,7)
0
1 (1,6)
2 (8,3)
20 (52,6)
16 (25,8)
0
Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в
группе пациентов с DAS 28 < 3,2 (p<0,05); # - показатели имеют достоверные
различия со значениями в группе пациентов с 3,2 > DAS 28 < 5,1 (p<0,05).
Полученные данные свидетельствуют о значительной частоте вовлечения
толстой кишки в патологический процесс. При высокой активности РА изменения
кишки имеют ряд особенностей, сходных с таковыми при язвенном колите:
левосторонняя
локализации,
непрерывность
поражения,
нейтрофильная
инфильтрация слизистой оболочки, эрозии, контактная кровоточивость. Однако
при РА отсутствовали патогномоничные признаки для язвенного колита кровь в
кале - клинически и крипт-абсцессы - морфологически.
В ходе иммуногистохимических и морфометрических исследований выявлено,
что у пациентов с РА и колонопатией количественная плотность колоноцитов,
иммунопозитивных к субстанции Р, статистически значимо повышена. Также у
данной когорты пациентов отмечалось нарастание количественной плотности ВИП-
15
позитивных колоноцитов. При этом определены прямая корреляционная связь между
количеством ВИП-позитивных колоноцитов и диареей (r=0,56) и обратная связь
между количественной плотностью ВИП-позитивных колоноцитов и хроническими
запорами (r=-0,5). В условиях активного иммунного воспаления при РА с DAS 28
более 3,2 количественная плотность тучных клеток кишечника возрастала. У
пациентов с DAS 28 более 5,1 количественная плотность тучных клеток значимо
снижалась по сравнению со значениями в группе контроля и у пациентов с РА без
кишечной
дисфункции.
Значительное
число
мастоцитов
демонстрировали
дегрануляцию включений, а также изменение формы и снижение оптической
плотности самих клеток. Указанные морфологические изменения свидетельствуют
о функциональном истощении тучных клеток, что может быть связано с выбросом
из мастоцитов гистамина, участвующего в иммунных реакциях. Выявлены
корреляционные связи между количественной плотностью тучных клеток и
содержанием С-реактивного белка в сыворотке крови (r1=0,58), нейтрофильной
инфильтрацией в слизистой оболочке толстой кишки (r2=0,62), дисбиозом 3-й степени
(r3=0,51).
Кишечные симптомы и связанную с ними абдоминальную боль при РА можно
объяснить с учетом биологических эффектов пептидных гормонов. Выявлены прямые
связи между интенсивностью болевого синдрома в левой подвздошной области и
количественной плотностью колоноцитов, продуцирующих субстанцию Р (r=0,632),
между
выраженностью
диарейного
синдрома
и
количеством
колоноцитов,
продуцирующих ВИП (r=0,56). Субстанция Р и ВИП регулируют сократительную
деятельность кишки (Кветной И.М., Пальцев М.А., 2008). Гиперсекреция вещества P
способствует висцеральной гипералгезии и может инициировать повреждение
слизистой оболочки кишечника, что приводит к появлению клинических симптомов
(Menkes C.J., 1993; Lee Y.С., 2011).
Количественные показатели компонентов ДЭС сигмовидной кишки при
тяжелом течении РА коррелировали с структурными изменениями слизистой
оболочки: между наличием атрофии и количественной плотностью колоноцитов,
продуцирующих субстанцию Р, отмечены корреляционные связи (r1=0,6). Определена
корреляционная связь между субстанцией Р и диспластическими изменениями
слизистой оболочки у пациентов РА с кишечной дисфункцией (r2=0,66). Похожие
16
изменения морфометрических параметров компонентов ДЭС толстой кишки с
гиперплазией колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и ВИП, характерны
для язвенного колита (Козлова И.В. и соавт., 2000; Кветной И.М., Пальцев М.А.,
2008), что объясняет сходство некоторых клинических и морфологические
проявлений колонопатии при РА с НЯК и артритом в качестве системного
проявления ВЗК (Адлер Г., 2000).
Таким образом, развитие колонопатий при РА имеет достаточно сложный
механизм, сопряженный с эндокринным дисбалансом, снижением колонизационной
резистентности слизистой оболочки кишечника, дисбиозом, на фоне которых
формируются
воспалительные
биологические
эффекты
и
дистрофические
субстанции
Р
и
изменения.
ВИП,
которые
Учитывая
стимулируют
сократительную активность кишечника (Neuzillet C. et al., 2008), можно объяснить
разнообразие кишечных симптомов в виде абдоминальных болей, диареи, запоров
при РА. Гиперсекреция субстанции Р, возможно, носит системный характер. Нами
выявлена корреляционная связь между количественной плотностью Р-позитивных
колоноцитов и артралгиями (r=0,54). Сходные данные получены L.E. Miller et al.,
2000,
которые
определили
повышенную
плотность
субстанции
Р-клеток
в
синовиальной оболочке суставов при РА и предположили сенсибилизирующее
влияние Р-пептида на афферентные нервные волокна в суставах при РА, что
приводит
к
повышению
механочувствительности
и
нарастанию
болевого
синдрома. В одном из исследований показано снижение уровня сывороточной
субстанции Р после приема этанерцепта у пациентов с РА (T. Origuchi, N. Iwamoto,
2011). Таким образом, болевой синдром при РА усиливается при гиперсекреции
субстанции Р не только в крови (Hunt R.H., Tougas G., 2002), но и в толстой кишке.
Верификация и количественный анализ колоноцитов, иммунопозитивных к
субстанции Р, являются дополнительными признаками активности ревматического
процесса (особенно при РА с колонопатией).
Полученные результаты показали, что системный воспалительный процесс с
частыми
рецидивами
приводил
к
присоединению
впоследствии
кишечных
симптомов. В то же время у 25 пациентов (20,2%) отмечали кишечную диспепсию до
манифестации РА. Очевидно, существует сочетание структурно-функциональных
нарушений суставов и кишечника на фоне системного иммунного и эндокринного
17
дисбалансов, при котором развиваются воспалительно-дистрофические изменения
слизистой
оболочки
кишечника,
облегчающие
проникновение
антигенов
и
сенсибилизацию. В то же время, колонопатии могут быть одним из проявлений
системного процесса, а также нежелательным явлением базисной терапии.
Мы анализировали последовательность возникновения суставного синдрома
и кишечных нарушений при РА.В настоящее время трудно определить, что является
первичным – развитие РА или изменения кишечника (рис. 2).
СИСТЕМНЫЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
НАРУШЕНИЯ В ДИФФУЗНОЙ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЕ
ВОСПАЛИТЕЛЬНО-ДИСТРОФИЧЕСКИЕ
ИЗМЕНЕНИЯ СО КИШЕЧНИКА
ДИСБАКТЕРИОЗ КИШЕЧНИКА
Рис. 2. Клиническое значение колонопатий при ревматоидном артрите
Повседневная клиническая практика свидетельствует о том, что одной из
актуальных задач становится оптимизация терапии РА с воздействием на разные
звенья патогенеза и проявления ревматологического процесса. Базисная терапия РА
назначалась в соответствии с существующими рекомендациями и включала
комбинацию метотрексата, глюкокортикостероидов, НПВП (Насонов Е.Л., 2010;
Smolen J.S. et al., 2010; Singh J.A. et al., 2012). Наиболее часто из группы НПВП
назначались диклофенак натрия – 81 (65,3%) пациентам, реже – нимесулид,
мелоксикам – 26 (21%) и остальным больным - комбинация НПВП.
После первоначального обследования пациенты с РА были разделены на
группы, сопоставимые по возрасту, полу и активности процесса. Группу I составили
35 пациентов с кишечной дисфункцией, которые получали только стандартное
лечение РА. В группу II вошли 25 пациентов РА с кишечной дисфункцией, которые
наряду со стандартной терапией получали месалазин в ректальных свечах
(Салофальк®) по 500 мг 2 раза в день в течение 30 дней. Распределение пациентов по
группам было случайным. Группу сравнения составили 34 пациента без колонопатий,
получавшие базисную терапию РА.
18
Для оценки эффективности лечения были использованы международные
критерии ACR, применяемые в клинических испытаниях (Каратеев Д.Е., Олюнин
Ю.А., 2011; Alves С., Luime J.J., 2011). Анализ ответа на терапию проведен с учетом
следующих показателей: число болезненных суставов, утренняя скованность, число
припухших суставов, оценка интенсивности болевого синдрома пациентов по ВАШ,
оценка общего состояния здоровья пациентом по ВАШ; оценка активности болезни
исследователем по ВАШ, оценка функционального состояния пациента по опроснику
HAQ;
оценивались
также
динамика
кишечных
симптомов
и
данные
параклинического исследования.
Клинический
мониторинг
осуществляли
на
30-й
день
лечения.
Об
эффективности терапии судили по регрессу суставного синдрома и кишечных
симптомов
с
учетом
клинико-эндоскопических,
микробиологических
и
морфологических данных.
Результаты проведенного клинического исследования показали достаточную
эффективность месалазина в комплексном лечении пациентов с кишечной
диспепсией (рис. 3).
Рис. 3. Симптомы кишечной дисфункции у пациентов с ревматоидным артритом
в динамике лечения (30-й день терапии)
Установлено, что через 4 недели клиническое улучшение РА было
достигнуто у 52,7% пациентов I-й группы, получавших только стандартное
лечение, у пациентов II-й группы – чаще (75%) (p<0,05). Во II-й группе
абдоминальный
болевой
синдром
купирован
у
10
(76,9%)
пациентов.
Нормализовалась двигательная активность кишечника: у 8 (88,9%) из 9 пациентов
с констипацией зафиксирован регулярный стул; частота стула достигла 1-2 раза в
19
сутки у 24 (100%) пациентов с диареей. Другие симптомы копростаза: плотный
фрагментированный
кал,
метеоризм,
ощущение
неполного
опорожнения
кишечника нивелировались у 50% пациентов.
Рефрактерность к терапии, прежде всего со стороны суставного синдрома,
других клинических и биохимических показателей
наблюдалась в обеих
исследуемых группах: у 8,4% и 4% пациентов, соответственно.
Результаты анализа показателей биоценоза толстой кишки свидетельствуют
о том, что в 1-й группе пациентов через 30 дней лечения наблюдали нарастающие
негативные изменения микробного пейзажа. Во 2-й группе после комплексной
терапии с включением ректальной формы месалазина значимых негативных
сдвигов в микрофлоре не отмечено.
При эндоскопическом исследовании у пациентов, получающих только
стандартную терапию, сохранялась высокая частота хронического воспаления
слизистой оболочки кишечника; у пациентов, принимающих месалазин, отмечено
достоверное уменьшение воспалительных изменений слизистой оболочки толстой
кишки (табл. 4). В обеих группах частота встречаемости атрофии слизистой
оболочки толстой кишки возросла (31,4% и 28%, соответственно), что, повидимому, связано с эффектами проводимой терапии.
Таблица 4. Динамика эндоскопической картины слизистой оболочки толстой кишки у
пациентов с РА при разных схемах терапии
Пациенты с РА
Признак
Гиперемия, утолщенность
слизистой, изменение
сосудистого рисунка
Подслизистые кровоизлияния
Активность
воспалительного
процесса:
- 1-я степень;
- 2-я степень
группа I
(традиционное
лечение), n=35
До
30-й день
лечения
группа II
(комплексное лечение с
салофальком), n=25
До лечения
30-й день
29 (82,9)
34 (97,1)
21 (84,0)
7 (28)*#
2 (5,7)
4 (11,4)
0
0
17 (48,6)
18 (51,4)
7 (20)*
28 (80)*
15 (60)#
10 (40)
11(44) #
2 (8)*
Атрофия
5 (14,3)
11 (31,4)
5 (20)
7 (28)
Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в I-группе до
лечения (p<0,05); # - показатели имеют достоверные различия со значениями во IIгруппе после лечения (p<0,05);  - показатели имеют достоверные различия со
значениями во II-группе до лечения (p<0,05).
20
Морфометрический анализ колонобиоптатов показал, что через 4 недели
терапии у пациентов с РА, получавших только стандартную терапию, сохранялись
значимые изменения количественной плотности колоноцитов, иммунопозитивных к
ВИП, субстанции Р и тучных клеток. В группе пациентов с РА, получавших в составе
комплексном лечении месалазин (Салофальк®) ректально по 1000 мг/сутки,
показатели количественной плотности тучных клеток и клеток, иммунопозитивных к
субстанции Р, восстанавливались почти до значений контрольной группы, но
сохранялась высокая количественная плотность колоноцитов, иммунопозитивных к
ВИП. Таким образом, применение ректальных форм месалазина не только
уменьшает
кишечную
диспепсию
и
абдоминальную
боль,
снижает
воспалительные изменения слизистой оболочки кишечника, стабилизирует
микробный
пейзаж
кишечника,
но
и
способствует
достижению
более
качественной ремиссии РА.
ВЫВОДЫ
1. Функциональные и структурные изменения толстой кишки выявлены у
70,2% пациентов с ревматоидным артритом.
2. Выраженность кишечной дисфункции и активность патологического
процесса в слизистой оболочке кишечника тесно связаны с активностью
системного воспаления -
длительностью утренней скованности, интенсивностью
болевого синдрома, по мнению пациентов, с более высокими показателями общей
активности болезни, по мнению врачей; максимальные
изменения кишечника,
определяемые клинически и морфологически, регистрируются при значениях
индекса DAS 28 5,1 и более.
3. Ревматоидный артрит ассоциирован с дисбактериозом кишечника, при
этом степень нарушений кишечного биоценоза коррелирует с активностью
иммунного воспаления: нарушения кишечного микробиоценоза наблюдаются у
40,3% пациентов с DAS 28 3,2-5,1 и у 100% пациентов с DAS 28 более 5,1.
4. Для патологии толстой кишки при ревматоидном артрите эндоскопически
и морфологически типичны поражение
воспалительными
изменениями
левых отделов с непрерывными
слизистой
оболочки,
подслизистыми
геморрагиями, контактной кровоточивостью, единичными микроэрозиями.
21
5. Кишечная дисфункция и абдоминальная боль при ревматоидном артрите
ассоциированы
с
иммунопозитивных
повышением
к
количественной
субстанции
Р
и
плотности
колоноцитов,
вазоинтестинальному
пептиду,
с
увеличением количественной плотности тучных клеток. При высокой активности
системного воспаления выявляются гипоплазия и дегрануляция тучных клеток
кишечника.
6. Включение в комплексное лечение ревматоидного артрита ректальных
форм месалазина в дозе 1000 мг/сутки на срок не менее 30 дней при наличии у
пациентов
кишечной
дисфункции
повышает
клиническую
эффективность
базисной терапии, уменьшает воспалительные изменения в слизистой оболочке
кишечника, способствует восстановлению микробного пейзажа и показателей
местного эндокринного гомеостаза, достижению полноценной ремиссии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Пациентам с ревматоидным артритом рекомендуется целенаправленный
расспрос с применением разработанной анкеты для выявления симптомов кишечной
дисфункции, а при ее наличии - проведение колоноскопического и морфологического
исследований.
2. Пациентом с ревматоидным артритом и колонопатией рекомендуется
исследование микробиоценоза толстой кишки.
3. В качестве дополнительных критериев, отражающих наличие и степень
повреждения
толстой
иммуногистохимический
кишки
и
при
ревматоидном
морфометрический
артрите,
анализ
рекомендуются
тучных
клеток
ректосигмоидного соединения и колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р
и
вазоинтестинальному пептиду;
изучение
этих
показателей
в
динамике
заболевания позволяет более точно определить качество ремиссии системного
заболевания.
4. Месалазин в виде ректальных свечей в дозе 1000 мг/сутки на 30 дней на фоне
базисного иммуномодулирующего лечения рекомендуется включать в комплексную
терапию ревматоидного артрита у пациентов с воспалительно-дистрофическими
изменениями толстой кишки: такая терапия способствует регрессии симптомов
кишечной дисфункции, уменьшению воспалительных изменений в слизистой
оболочке толстой кишки, стабилизации микроэкологии кишечника.
22
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Публикации в журналах, рекомендованных ВАК РФ
1. Жмылева, О.С. Диагностическое значение изменений толстой кишки при
ревматоидном артрите / О.С. Жмылева, И.В. Козлова, Ю.Н. Мялина //
Фундаментальные исследования. - 2012. - № 7. - С. 324-329.
2. Жмылева, О.С. Ревматоидный артрит и патология кишечника: взаимосвязи
и взаимовлияния / О.С. Жмылева, И.В. Козлова, Ю.Н. Мялина //
Медицинская наука и образование Урала. – 2012. - № 3. - С. 151-157.
3. Жмылева,
О.С.
Клинико-функциональные,
морфологические,
иммуногистохимические особенности толстой кишки при ревматоидном
артрите / О.С. Жмылева, И.В. Козлова, Ю.Н. Мялина // Медицинский
вестник Северного Кавказа. – 2012. - № 3. - С. 89-90.
Другие работы, опубликованные по теме диссертации
4. Жмылева, О.С. Клинико-микробиологическая характеристика кишечника у
больных ревматоидным артритом / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Рос. журнал
гастроэнтерол.,
гепатол.,
колопроктол.:
Материалы
14-й
Российской
гастроэнтерологической недели. – М., 2008. – Т. 18. - № 5. - С. 58.
5. Жмылева, О.С. Особенности кишечной дисфункции у больных ревматоидным
артритом / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Новый курс: консолидация усилий по
охране здоровья нации: Материалы 3-го национального конгресса терапевтов. М., 2008. - С.117-118.
6. Жмылева, О.С. Состояние кишечника у больных ревматоидным артритом при
различных схемах лечения / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Человек и лекарство:
Материалы 16-й Российского национального конгресса. – М., 2009. - С.101-102.
7. Жмылева, О.С. Кишечная дисфункция у пациентов с ревматоидным артритом /
И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы
11-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург
– Гастро-2009». – СПб., 2009. - С.47.
8. Жмылева, О.С. Клинико-морфологическая характеристика толстой кишки у
больных ревматоидным артритом при различных схемах лечения / И.В. Козлова,
О.С. Жмылева // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы
15-й Российской гастроэнтерологической недели. – М., 2009. - Т. 19. - № 5. - С. 56.
9. Жмылева, О.С. Клиническое значение показателей клеточного обновления
толстой кишки на фоне разных вариантов лечения ревматоидного артрита / О.С.
Жмылева // Аспирантские чтения (выпуск 3). - Саратов, 2009. – С. 67-68.
10. Жмылева, О.С. Микроэкология и структурные особенности толстой кишки при
ревматоидном артрите / О.С. Жмылева // Молодые ученые – здравоохранению 2010: Материалы 71-й научно-практической конференции студентов и молодых
ученых, посвященной 65-летию Победы в Великой Отечественной войне. Саратов, 2010. - С. 130-131.
23
11. Жмылева, О.С. Микробиоценоз кишечника и его коррекция при ревматоидном
артрите / О.С. Жмылева, И.В. Козлова // Человек и лекарство: Материалы 17-го
Национального конгресса. – М., 2010. - С.109.
12. Жмылева, О.С. Клинические, морфологические, иммуногистохимические
особенности толстой кишки при ревматоидном артрите / О.С. Жмылева, И.В.
Козлова
//
Гастроэнтерология
Санкт-Петербурга:
Материалы
12-го
международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург –
Гастро-2010». – СПб., 2010. - С.43.
13. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения (алгоритмы): Учебное
пособие для врачей // Козлова И.В., Сафонова М.В., Жмылева О.С. и др. –
Саратов: Изд-во Саратовского медицинского университета, 2010. – 247 с.
14. Жмылева, О.С. Нейроэндокринные клетки толстой кишки у больных
ревматоидным артритом при различных схемах лечения / И.В. Козлова, О.С.
Жмылева // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 17-й
Российской гастроэнтерологической недели. – М., 2011. - С. 51.
15. Жмылева, О.С. Характер структурно-функциональных изменений толстой кишки
у пациентов с ревматоидным артритом / О.С. Жмылева, И.В. Козлова //
Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 14-го международного
Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2012». – СПб.,
2012. - С. М43.
Список принятых сокращений
АЦЦП – антицитруллинированные антитела к пептиду
ВАШ – визуально-аналоговая шкала
ВИП – вазоинтестинальный пептид
ДЭС – диффузная эндокринная система
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИФА – иммуноферментный анализ
ОСЗБ - общая оценка состояния здоровья больным
РА – ревматоидный артрит
РФ – ревматоидный фактор
СО – слизистая оболочка
ФК – функциональный класс
ЧБС – число болезненных суставов
ЧПС – число припухших суставов
ACR – Американская коллегия ревматологов
EC2-клетки – клетки, иммунореактивные к субстанции Р
D1–клетки - клетки, иммунореактивные к вазоинтестинальному пептиду
24
Подписано к печати………………………….…….…………………..Объем - 1 печ.л.
Тираж 100. Заказ №
Отпечатано в типографии по адресу:……………………………………………………….