На правах рукописи ШИН ЕЛЕНА ВАЛЕРЬЕВНА КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АДИПОНЕКТИНА И ЛЕПТИНА

На правах рукописи
ШИН ЕЛЕНА ВАЛЕРЬЕВНА
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АДИПОНЕКТИНА И ЛЕПТИНА
У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
14.01.05. - Кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования
«Российский национальный исследовательский медицинский
университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Шевченко Алексей Олегович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
Чукаева Ирина Ивановна
доктор медицинских наук,
профессор
Задионченко Владимир Семенович
Ведущая организация: ФГБУ «Государственный научно-исследовательский
центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития РФ
Защита диссертации состоится «26» декабря 2011 года в 14.00 часов на
заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава по адресу: 117997, г.Москва, ул.Островитянова, д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
по адресу: 117997, г. Москва, ул.Островитянова, д.1.
Автореферат разослан «24» ноября 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
А.К. Рылова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Атеросклероз является сложным и многофакторным хроническим
воспалительным процессом, самым опасным проявлением которого является
острый атеротромбоз. Основные клинические проявления атеротромбоза –
инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт (ИИ) – являются ведущими
причинами смерти и потери трудоспособности среди населения большинства
стран мира [Карпов Ю.А. и соавт., 2004; Аронов Д.М. и соавт., 2009; Чазов
Е.И., 2009]. В процессе атеросклеротического изменения сосудов происходят
функциональные и морфологические изменения, включающие снижение
эластичности и увеличение толщины артериальной стенки, формирование
атеросклеротических бляшек (АСБ), суживающих просвет сосуда. Чаще всего
причиной острых атеротромботических событий являются гемодинамически
незначимые и клинически бессимптомные АСБ [Naghavi M. еt al., 2003;
Шевченко О.П. и соавт., 2005]. Исследования, посвященные поиску и изучению
лабораторных
маркеров,
связанных
с
повышенным
риском
острых
атеротромботических событий, являются важными и актуальными.
Адипонектин
и
лептин
–
биологически
активные
соединения,
вырабатываемые жировой тканью, которые не только играют важную роль в
регулировании обмена липидов и углеводов, но и, как предполагается,
оказывают влияние на состояние сосудистой стенки, процессы воспаления и
тромбообразования, участвуя в патогенезе атеросклероза и его осложнений.
Адипонектин оказывает благоприятное действие на метаболизм углеводов и
липидов [Karbowska J. еt al., 2006], а также обладает противовоспалительным и
инсулинсенсибилизирующим свойствами [Kadowaki T. еt al., 2006; Ouchi N. et
al., 2008]. Однако, данные исследований относительно связи уровней
адипонектина в крови с риском развития нежелательных сердечно-сосудистых
событий (ССС) являются весьма противоречивыми. У лиц молодого и среднего
возраста выявление низких уровней адипонектина является независимым
предиктором развития нежелательных ССС [Sattar N., 2006; Ройтберг и соавт.,
2010], а у лиц старшего возраста, больных ишемической болезнью сердца
(ИБС) и больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН)
повышенные уровни адипонектина связаны с неблагоприятным прогнозом
[Kizer JR еt al., 2008, Maiolino G. еt al., 2008].
Лептин регулирует вес тела, стимулирует чувство насыщения и
повышение расхода энергии в организме. Кроме того, лептин способен
воздействовать на сосудистую стенку и при повышенной концентрации в крови
проявляет свои провоспалительные и протромботические эффекты, может
принимать участие в развитии инсулинорезистентности [Singhal A. еt al., 2002,
Fantuzzi G. еt al., 2007], а также влиять на эластичность сосудистой стенки и
сосудистый тонус [Correia M.I. еt al., 2001, Schafer K. еt al., 2004 ]. Однако
исследований, посвящённых изучению лептина у больных ИБС недостаточно.
Цель исследования
Определить диагностическое и прогностическое значение адипонектина и
лептина у больных ишемической болезнью сердца.
Задачи исследования
1. Определить содержание адипоцитокинов - адипонектина и лептина в
крови у больных ИБС и лиц без ИБС, и выявить их связь с наличием факторов
риска
сердечно-сосудистых
заболеваний,
а
также
с
клиническими
проявлениями ИБС.
2. Оценить
с
помощью
ультразвукового
исследования
(УЗИ)
морфометрические и функциональные показатели общей сонной артерии
(ОСА), и изучить их связь с уровнями адипонектина и лептина в крови у
больных ИБС.
3. Оценить с помощью контрастной компьютерной томографии (КТ)
морфологические и морфометрические показатели атеросклеротического
поражения сонных артерий, и изучить их связь с уровнями адипонектина и
лептина в крови у больных ИБС.
4. Изучить связь уровней адипонектина и лептина в крови с отдалённым
прогнозом выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий у
больных ИБС.
Научная новизна
Впервые установлена связь содержания адипонектина и лептина в крови с
функциональными, морфологическими и морфометрическими показателями
3
атеросклеротического
ремоделирования
сонных
артерий,
изученных
с
помощью контрастной КТ и УЗИ сонных артерий у больных ИБС. Были
разработаны и применены формулы для расчета функциональных показателей
стенки ОСА и индексов: кальциноза, эксцентричности и рентгеновской
плотности АСБ в бассейне сонных артерий.
Новыми являются данные о том, что у больных ИБС с высокими
уровнями адипонектина прогноз выживаемости без нежелательных сердечнососудистых событий хуже, чем у больных с низкими уровнями адипонектина.
Многофакторный анализ показал, что данный факт может быть обусловлен
положительной связью содержания адипонектина в крови с возрастом,
тяжестью
стенокардии
напряжения
и
выраженностью
сердечной
ИБС
функциональные
показатели
недостаточности.
Установлено,
что
у
больных
артериальной стенки и выраженность атеросклеротического поражения сонных
артерий отрицательно связаны с содержанием адипонектина и положительно- с
содержанием лептина в крови.
Практическая значимость
Разработанные
методы
оценки
функциональных
(растяжимость,
податливость, эластичность артериальной стенки, индекс нарастания скорости
пульсовой волны), морфологических и морфометрических показателей (общий
объем
атеросклеротического
поражения,
индексы:
кальциноза,
эксцентричности и рентгеновской плотности АСБ) могут быть использованы
для оценки выраженности
атеросклеротического ремоделирования сонных
артерий и их ветвей.
Положения, выносимые на защиту
1. У больных ИБС уровни лептина прямо, а уровни адипонектина
обратно связаны с выраженностью факторов риска сердечно-сосудистых
заболеваний.
2. Уровни
адипонектина
и
лептина
связаны
с
выраженностью
атеросклероза сонных артерий у больных ИБС. У больных ИБС с низкой
концентрацией адипонектина и высокой концентрацией лептина в крови более
4
выражены функциональные, морфологические и морфометрические признаки
атеросклеротических изменений в сонных артериях.
3. У больных ИБС выявление высоких уровней адипонектина может
свидетельствовать о неблагоприятном сердечно-сосудистом прогнозе, однако
эта зависимость обусловлена связью уровней адипонектина в крови с
возрастом, тяжестью стенокардии напряжения и выраженностью сердечной
недостаточности.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследований внедрены в клиническую практику ФГБУ
«Клиническая больница» Управления Делами Президента РФ и ФГБУ
«Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов
имени академика В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития РФ г. Москвы.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены
на совместной конференции сотрудников кафедры кардиологии ФУВ РНИМУ
и сотрудников кардиологического отделения №1 ФГБУ «Клиническая
больница» Управления Делами Президента РФ 29 июня 2011 года.
Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции
«Актуальные проблемы клинической медицины» в Москве (2008 год); на IV
Национальном Конгрессе терапевтов в Москве (2009 год); на Всероссийской
научно-практической
конференции
«Артериальная
гипертония
вчера
и
сегодня» в Москве (2010 год); на Всероссийском научно-образовательном
форуме «Кардиология 2011» в Москве (2011 год); на конкурсе научных работ
молодых ученых в рамках XVIII Российского национального конгресса
«Человек и лекарство» в Москве (2011 год).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 4 статьи в
центральных рецензируемых журналах.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики
больных и методов исследования, трёх глав с описанием результатов
исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя
5
литературы, содержащего 30 отечественных и 203 зарубежных источника.
Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15
таблицами и 31 рисунком.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническая характеристика больных
Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании 179
пациентов: 71 женщины и 108 мужчин в возрасте от 19 до 84 лет (средний
возраст 55,9±14,1 года), среди которых были 146 больных ИБС со стабильной
стенокардией напряжения (ССН) и 33 лица без признаков ИБС, составившие
контрольную группу. Клинические характеристики больных ИБС и лиц без
ИБС представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1.
Клиническая характеристика больных ИБС
Показатель
Значение
Количество пациентов
146
Мужчин /Женщины
89 (61%) / 57 (39%)
Возраст, годы, M±s
61,2±9,9
ССН I ФК / II ФК / III ФК
14 (10%) / 121 (83%) / 11 (8%)
ХСН I ФК / II ФК / III ФК
28 (19%) / 9 (6%) / 2 (1%)
Индекс массы тела (ИМТ), M±s
29,6±6,0
2
ИМТ 18-25 / 25-30 / 30 и более, кг/ м
47 (32%) / 54 (37%) / 45 (31%)
Курильщики
27 (18%)
Сахарный диабет 2 типа
17 (12 %)
Артериальная гипертония
103 ( 71 %)
Инфаркт миокарда в анамнезе
21 ( 14 %)
Ишемический нсульт в анамнезе
24 (16%)
Общий холестерин, ммоль/л, M±s
6,4±1,5
Хс ЛПНП, ммоль/л, M±s
4,3±1,3
Хс ЛПВП, ммоль/л, M±s
1,4±0,3
Триглицериды, моль/л, M±s
1,9±0,8
Обозначения: ССН - стабильная стенокардия напряжения, ФК функциональный класс, ХСН – хроническая сердечная недостаточность,
ХсЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности, ХсЛПВП холестерин липопротеинов высокой плотности
6
Таблица 2.
Клиническая характеристика лиц контрольной группы
Показатель
Значение
Количество пациентов
33
Мужчин /Женщины
20 (61%) / 13 (39%)
Возраст, годы, M±s
49,9±13,8
Индекс массы тела (ИМТ), M±s
24,9±2,8
2
ИМТ 18-25 / 25-30, кг/м
19 (56%) / 14 (44%)
Сахарный диабет 2 типа
4 (12 %)
Артериальная гипертония
15 ( 71 %)
Общий холестерин, ммоль/л, M±s
4,7±2,7
Хс ЛПНП, ммоль/л, M±s
2,9±1,8
Хс ЛПВП, ммоль/л, M±s
1,1±0,7
Триглицериды, моль/л, M±s
1,5±0,7
Обозначения:, Хс ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности,
Хс ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности
Лица контрольной группы были сопоставими с больными ИБС по полу,
имели отрицательные результаты велоэргометрической нагрузки, не курили и
не страдали ожирением.
В исследование не включались: лица моложе 18 лет; больные с наличием
острых или обострением хронических инфекционных, воспалительных и
аутоиммунных заболеваний в течение менее 8 недель после наступления
полной клинической и лабораторной ремиссии; больные с острым коронарным
синдромом, декомпенсированным сахарным диабетом (СД), тяжелой сердечной
недостаточностью (IV функциональный класс (ФК) по классификации НьюЙоркской ассоциации сердца или фракция выброса левого желудочка<25%),
тяжёлыми поражениями печени и почек.
Методы исследования
Общее клиническое обследование включало клиническую оценку
состояния пациентов (сбор анамнеза, осмотр, консультации специалистов при
необходимости), общий и биохимический анализы крови (включая определение
уровней глюкозы натощак, креатинина и активности ферментов печени,
уровней липидов (общего холестерина (ОХс), холестерина липопротеинов
7
низкой плотности (Хс ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности
(Хс ЛПВП) и триглицеридов (ТГ)), вычисление индекса массы тела (ИМТ),
электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях, пробу с физической нагрузкой
(велоэргометрия), эхокардиографическое исследование.
Велоэргометрическую пробу проводили по методике ступенчатой
непрерывно возрастающей нагрузки, начиная с 25 Вт. Каждые три минуты
нагрузку увеличивали на 25 Вт. Регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях
и измерение артериального давления проводили до нагрузки, на третьей минуте
каждой ступени пробы и в течение 10 минут отдыха. Пробу прекращали при
появлении клинических или ЭКГ-признаков ишемии миокарда, либо при
достижении
субмаксимальной
частоты
сердечных
сокращений.
Пробу
расценивали как положительную, если в момент нагрузки отмечалось
возникновение ангинозного приступа, смещение сегмента ST горизонтального
или косонисходящего типа более, чем на 1 мм на расстоянии 80 мсек от точки J.
Толерантность к физической расценивалась как низкая при достижении
пороговой мощности нагрузки от 25 до 50 Вт, средняя - от 75 до 100 Вт и
высокая - 125 Вт выше.
Ультразвуковое
дуплексное
сканирование
экстракраниальных
ветвей брахиоцефальных артерий выполнялось в отделении функциональной
диагностики ФГБУ «Клиническая больница» Управления Делами Президента
РФ (заведующий отделением - Самарцев Г.А.). Исследование проводилось с
использованием
ультразвукового
аппарата
«Accuson-512»,
применялись
линейные датчики с расширенным частотным диапазоном 7,5-10 МГц.
У 113 больных ИБС определяли толщину комплекса интима-медиа
(ТИМ) ОСА. ТИМ ОСА измеряли по задней стенке на расстоянии 1,5 - 2 см
проксимальнее области бифуркации ОСА, установив один курсор на границу
раздела просвета сосуда и интимы, а другой курсор на границу раздела медии и
адвентиции таким образом, чтобы линия, соединяющая оба курсора, была
перпендикулярна относительно задней стенки ОСА. В этом же сегменте ОСА
регистрировались и записывались показатели скорости кровотока и изменения
диаметра артериальной стенки под действием пульсовой волны.
8
Также на основании ультразвуковой картины (рис.1) у 34 больных ИБС
оценивали функциональное состояние стенки ОСА.
а)
б)
Рис. 1. Ультразвуковое дуплексное сканирование ОСА: а) продольный
срез в В-режиме (обозначения: D1 - диаметр артерии в систолу; D2 – диаметр
артерии в диастолу); б) режим цветного допплеровского картирования и
спектральная допплерография (обозначения: Vmax - максимальная скорость
кровотока; Vmin - минимальная скорость кровотока; aT - время нарастания
максимальной скорости кровотока)
На
основании
данных
исследования
рассчитывались
следующие
функциональные показатели:
а) показатель относительного растяжения стенки сонной артерии STRAIN
(от англ. “strain” - растягивание), отражающий изменение площади поперечного
сечения сонной артерии под действием пульсовой волны и рассчитанный по
формуле STRAIN = (D12-D22) / D22, где D1 и D2 - диаметры ОСА в систолу и
диастолу;
б) показатель податливости артериальной стенки COMPL (от англ.
“compliance”
–
податливость),
рассчитанный
по
формуле
COMPL
=
ln(Vmax/Vmin) / STRAIN, где Vmax и Vmin - максимальная и минимальная
скорости кровотока в ОСА;
9
в) показатель растяжимости артериальной стенки DIST (от англ.
“distensibility” – растяжимость), рассчитанный по формуле DIST = D2 / [(ТИМ
ОСА)*COMPL];
г) индекс нарастания скорости пульсовой волны AIvel (от англ.
“acceleration index velocity” – индекс увеличения скорости пульсовой волны),
рассчитанный по формуле AIvel = (Vmax-Vmin) / aT где Vmax и Vmin максимальная и минимальная скорости кровотока в ОСА, aT - время
нарастания максимальной скорости кровотока;
д) показатель эластичности артериальной стенки EM (от англ. “elasticity
modulus” - модуль эластичности), рассчитанный по формуле EM = AIvel /
STRAIN.
Мультиспиральная компьютерная томография головы и шеи с
контрастированием проводилась
83 больным ИБС в отделении лучевой
диагностики ФГБУ «Клиническая больница» Управления Делами Президента
РФ (врач - Голутвина М.Н., заведующий отделением - Маслов А.Л.).
Исследование выполнялось на аппарате Somatom Emotion-6 («Siemens»,
Германия), по программе многослойного объёмного сканирования толщиной
коллимации 1 мм, толщиной реконструкции 1,25 мм, 3 мм, 5 мм. С целью
контрастного усиления внутривенно вводилось 100 мл водорастворимого
контрастного вещества йогексол («Omnipaque-300»,GE HealthCare, Ирландия).
При анализе результатов КТ в визуализированных ветвях сонных артерий
условно выделялись семь сегментов: ОСА, наружная сонная артерия (НСА),
каротидный синус, шейный сегмент внутренней сонной артерии (ВСА),
каменистый сегмент ВСА, пещеристый сегмент ВСА и мозговой сегмент ВСА.
При помощи компьютерного анализа полученных изображений (рис.2)
оценивалось количество сегментов сонных артерий, в которых были выявлены
АСБ, рассчитывался их объем, оценивались кальциноз, эксцентричность
расположения и средняя рентгеновская плотность АСБ.
10
а)
б)
Рис. 2. Мультиспиральная компьютерная томография головы и шеи с
контрастированием: а) 3D-изображение; б) поперечный срез (стрелкой указано
прохождение контрастного вещества по ВСА)
На основании данных исследования рассчитывались: а) показатель
общего объема атеросклеротического поражения сонных артерий (Vt) - сумма
объемов выявленных АСБ; б) индекс кальциноза АСБ (ICa) - сумма объемов
кальцинированных АСБ, приведенная к Vt; в) индекс эксцентричности (IEx) суммарный
объем
эксцентричных
АСБ,
приведенный
к
Vt;
индекс
рентгеновской плотности АСБ (IρXray) - отношение суммы произведений
показателей средней рентгеновской плотности визуализированных АСБ к Vt.
Определение содержания лептина, адипонектина и фибриногена в
плазме крови.
Образцы крови для лабораторных анализов забирались у
пациентов, включенных в исследование, в утренние часы натощак, через 12
часов после последнего приёма пищи. В качестве материала для исследования
использовалась плазма, получаемая из венозной гепаринизированной крови.
Образцы крови центрифугировали при 1500 об./мин в течение 15 мин при 20*С.
Полученную плазму замораживали и хранили при температуре -20*С.
Лабораторные исследования проводились в течение последующих нескольких
дней.
Концентрацию адипонектина и лептина в плазме крови определяли
методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с помощью
11
диагностических тест-наборов и реагентов производства «BioVendor» (Чехия) и
«Diagnostics Biohem. Canada Inc.» (Канада). Концентрацию фибриногена
определяли фотометрическим методом с турбидиметрической регистрацией.
Изучение выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых
событий проводилось у больных ИБС на основании наблюдения на
протяжении 24 месяцев. Оценка отдаленного прогноза производилась при
амбулаторном
обследовании,
во
время
повторной
госпитализации
в
Клиническую больницу, при изучении амбулаторных карт пациентов и
телефонных интервью. Выживаемость без нежелательных ССС оценивалась на
основании выявления конечных точек: смерть от сердечно-сосудистых
заболеваний, нефатальный ИМ, нефатальный ИИ, нестабильная стенокардия,
операция реваскуляризации миокарда, хирургическое лечение атеросклероза
сонных и периферических артерий.
Статистическая обработка результатов исследования производилась с
использованием пакета статистических программ SPSS 18.0 (SPSS Inc., США).
Достоверность различий количественных параметров в двух группах для
признаков с нормальным распределением определялась по t-критерию
Стьюдента, в остальных случаях - по критерию Манна-Уитни. Различия
качественных признаков оценивались путем построения таблиц сопряженности
и их анализа с помощью метода χ-квадрат. Для оценки связи количественных и
качественных порядковых признаков рассчитывался коэффициент ранговой
корреляции Спирмена. Расчет прогностически значимых пороговых значений
лептина и адипонектна производился с использованием метода построения
кривых ROC (Receiver Operating Characteristics). Оценка выживаемости без
нежелательных ССС производилась при помощи метода Каплана-Мейера,
сравнение кривых выживаемости - с использованием логрангового критерия.
Для расчета относительного риска развития нежелательных ССС с поправкой
на другие прогностически значимые факторы применялся метод Кокса с
последовательным вводом данных (метод «Enter»). Во всех использованных
методах статистического анализа данных достоверными считали различия при
р<0,05.
12
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Уровни адипонектина и лептина у исследуемых лиц
Уровни адипонектина были определены у всех обследуемых лиц. Уровни
лептина были определены у 56 пациентов - 43 больных ИБС и 13 лиц
контрольной группы. Распределение уровней адипонектина и лептина
представлено в таблице 3.
Таблица 3.
Распределение уровней адипонектина и лептина у исследуемых лиц
N
Min
Max Mean
Адипонектин, мкг/мл 179
1,5
90,0
Лептин, нг/мл
3,5
53,1
Показатель
56
St.D.
25%
50%
75%
15,4
5,8
7,0
12,0
18,0
23,9
7,4
10,8
20,5
32,3
Обозначения: N – количество обследованных лиц; Min – минимальное
значение; Max – максимальное значение; Mean – среднее значение; St.D. –
стандартное отклонение; 25% - значение 25-го процентиля; 50% - значение 50го процентиля (медианы распределения); 75% - значение 75-го процентиля)
Изучение связи уровней адипонектина и лептина
с факторами сердечно-сосудистого риска
Уровни адипонектина и лептина положительно коррелировали с
возрастом, у мужчин были достоверно ниже, чем у женщин, (13,4±5,1 мкг/мл и
24,4±6,7 мкг/мл; р=0,004 и 34,8±12,7 нг/мл и 15,8±4,2 нг/мл; р=0,005
соответственно).
Выявлена
статистически
достоверная
положительная
корреляция уровней лептина с ИМТ (r=0,6; p=0,046), в то же время уровни
адипонектина у лиц с нормальным весом были достоверно выше, чем у
пациентов с избыточным весом и ожирением (15,0±12,0 мкг/мл против
25,3±16,1 мкг/мл, соответственно р=0,05). У больных СД 2 типа уровни
адипонектина были достоверно ниже, чем у пациентов без СД 2 типа (11,7±5,6
против
16,0±8,5
мкг/мл,
соответственно;
p=0,03).
Уровни
лептина
положительно коррелировали с уровнями глюкозы натощак (r=0,22; р<0,05) и
фибриногена в крови (r=0,32; p=0,04). Выявлена отрицательная статистически
достоверная связь между уровнями адипонектина и уровнями ОХс (r= -0,17;
13
р<0,05), Хс ЛПНП в крови (r= -0,18; р<0,05) ТГ (r= -0,38; р<0,05), и слабая
положительная - с уровнями Хс ЛПВП в крови (r=0,42; р<0,05). В
противоположность
адипонектину,
уровни
лептина
положительно
коррелировали с уровнями ОХс (r=0,11; р<0,05), Хс ЛПНП (r=0,24; р<0,05) и
ТГ (r=0,18; р<0,05).
Выявлена статистически достоверная прямая связь уровней лептина и
обратная связь уровней адипонектина в крови с показателем 10-летнего риска
развития
нежелательных
ССС,
рассчитанного
при
помощи
формул,
полученных при анализе результатов Фремингемского исследования [Anderson
KM et al., 1991; Richardson G. et al., 2011] (r=0,25, р=0,042 и r= -0,23; p=0,035,
соответственно) (рис. 3)
Рис. 3. Связь уровней лептина и адипонектина с 10-летним риском
развития нежелательных сердечно-сосудистых событий
Таким образом, имеется прямая зависимость между уровнями лептина и
обратная – между уровнями адипонектина и выраженностью факторов риска
сердечно-сосудистых заболеваний
Изучение связи уровней адипонектина и лептина с клиническими
проявлениями ишемической болезни сердца
Средние уровни адипонектина в крови у лиц без ИБС и больных ССН I, II
и III ФК составили соответственно 10,4±5,9; 13,9±7,7; 21,3±13,2; 21,6±11,4
14
мкг/мл. Сравнительный анализ показал, что уровни адипонектина у лиц без
ИБС были достоверно ниже, чем у больных ССН I, II и III ФК (рис. 4).
Рис. 4. Уровни адипонектина у лиц без ИБС и больных стабильной
стенокардией напряжения (ССН) I,II и III функционального класса (ФК)
У больных с ХСН II-III ФК, 0-I ФК и больных ИБС без ХСН уровни
адипонектина составили 24,4±10,3 мкг/мл, 16,6±9,2 мкг/мл и 13,3±7,4 мкг/мл,
соответственно. Различия уровней адипонектина у больных с ХСН II-III ФК и
больных без сердечной недостаточности были достоверны (рис. 5).
Рис. 5. Уровни адипонектина у больных хронической сердечной
недостаточностью (ХСН) и больных ИБС без сердечной недостаточности
15
У больных ИБС, перенесших ИМ, средние уровни адипонектина
были достоверно выше, чем у больных ИБС, не переносивших ИМ
(23,4±9,2 против 16,0±8,5 мкг/мл, соответственно, р<0,001).
Таким
образом,
в
исследовании
выявлена
связь
уровней
адипонектина и лептина в крови с клиническими проявлениями и
осложнениями ИБС.
Изучение связи уровней адипонектина и лептина с показателями
атеросклеротического ремоделирования сонных артерий
Достоверной связи ТИМ ОСА с уровнями адипонектина (r=-0,36; р<0,05)
и уровнями лептина (r= -0,13; р<0,05) в крови выявлено не было.
Изучение функциональных показателей артериальной стенки при
помощи ультразвукового исследования ОСА
Показатель относительного растяжения артериальной стенки STRAIN
был достоверно ниже у больных, перенесших ИМ в анамнезе (0,16±0,07 против
0,26±0,08; р=0,049). В подгруппе больных ИБС с низкими уровнями лептина
(меньше 20,5 нг/мл, соответствует медиане распределения) в крови среднее
значение показателя STRAIN было достоверно выше, чем в подгруппе больных
с высокими уровнями лептина (больше 20,5 нг/мл) в крови (0,28±0,07 против
0,15±0,06 соответственно; р<0,05).
Выявлена статистически достоверная положительная корреляция уровней
адипонектина с показателем податливости артериальной стенки COMPL
(r=0,23; р=0,04). В подгруппе больных ИБС с величиной соотношения
адипонектин/лептин больше 0,4 (медиана распределения) значения показателя
COMPL были достоверно выше, чем у больных с величиной соотношения
адипонектин/лептин меньше 0,4 (10,3±3,2 против 6,3±2,9, соответственно,
р<0,05) (рис. 6).
В подгруппе больных ИБС с низкими уровнями лептина (меньше 20,5
нг/мл) в крови среднее значение показателя растяжимости артериальной стенки
DIST было достоверно выше, чем в подгруппе больных с высокими уровнями
лептина
(больше
20,5
нг/мл)
соответственно, р<0,05) (рис. 7).
16
в
крови
(0,35±0,06
против
0,12±0,06,
Рис. 6. Значения показателя податливости артериальной стенки COMPL у
больных ИБС с высокими и низкими значениями величины соотношения
адипонектин/лептин в крови
Рис. 7. Уровни лептина и значения показателя растяжимости
артериальной стенки DIST
В подгруппе больных ИБС с низкими уровнями адипонектина (меньше 12
мкг/мл, соответствует медиане распределения) в крови среднее значение
показателя эластичности артериальной стенки EM было достоверно выше, чем
в подгруппе больных с высокими уровнями адипонектина (больше 12 мкг/мл )
в крови (2526,6±311,6 против 2006,4±294,3 соответственно, р<0,05) (рис. 8).
17
Рис. 8. Уровни адипонектина и значения показателя эластичности
артериальной стенки EM
Результаты УЗИ ОСА свидетельствуют о положительной связи между
уровнями адипонектина и отрицательной - между уровнями лептина в крови с
выраженностью
показателей,
отражающих
функциональное
состояние
(эластичность) артериальной стенки.
Изучение
морфологических
и
морфометрических
показателей
атеросклероза сонных артерий, полученных в результате компьютерной
томографии с контрастированием
При обследовании было выявлено 148 АСБ, средний объем которых
составил 4,13 (0-55,7) мм2. Показатели общего объема выявленных АСБ (Vt) у
обследованных больных находились в пределах от 0 до 66,7 мм 2 (среднее
значение составило 7,9±13,3 мм2). Средняя величина Vt была достоверно выше
у лиц, перенесших ИМ и ИИ (11,5±9,7 против 2,6±1,5 мм2; р=0,05). Выявлена
слабая положительная корреляция этого показателя с возрастом (r=0,19;
р=0,048), ТИМ ОСА (r=0,22; р=0,042) и показателем индекса кальциноза I Ca
(r=0,34; р=0,04). У больных с очень низкими уровнями адипонектина (меньше 7
мкг/мл) в крови средние значения показателя Vt достоверно выше, чем у лиц с
более высокими уровнями адипонектина (больше 7 мкг/мл) в крови (13,3±3,7 и
4,9±3,2 мм2 соответственно; р=0,04) (рис. 9).
18
Рис. 9. Уровни адипонектина и средний объем атеросклеротических
бляшек в бассейне сонных артерий
Выявлена
статистически
достоверная
положительная
корреляция
показателя индекса кальциноза ICa АСБ сонных артерий с возрастом (r=0,22;
p=0,05), значениями показателя общего объёма АСБ Vt (r=0,34; р=0,04) и
индексом рентгеновской плотности IρXray (r=0,20; p=0,048). У больных с
уровнями лептина в крови менее 10,8 нг/мл, от 10,9 до 20,5 нг/мл, от 20,6 до
32,3 нг/мл и выше 32,4 нг/мл значения ICa составили 0,17±0,09; 0,36±0,11;
0,45±0,10 и 0,64±017 соответственно (рис. 10).
Рис. 10. Уровни лептина и индекс кальциноза сонных артерий
19
Значения IρXray коррелировали с возрастом (r=0,21; p=0,05) и были
достоверно выше у лиц женского пола по сравнению с мужчинами (0,13±0,04
против 0,06±0,02; p=0,03). Сравнительный анализ показал, что IρXray у больных
с уровнями лептина в крови меньше 20,5 нг/мл (соответствует медиане
распределения) были существенно ниже, чем у лиц с уровням лептина в крови
больше 20,5 нг/мл; p=0,042 (рис. 11).
Рис. 11. Уровни лептина и средний индекс рентгеновской плотности
атером сонных артерий
Таким образом, у больных с низкими уровнями адипонектина в крови
отмечается большая выраженность атеросклероза сонных артерий.
Изучение прогностического значения определения уровней
адипонектина и лептина у больных ишемической болезнью сердца
Выживаемость без нежелательных ССС была оценена у 131 больного
ИБС. Средний период наблюдения составил 827,1±33,2 дня (95% ДИ 761,8892,3). В течение периода наблюдения было выявлено 32 нежелательных ССС:
у одного больного развился нефатальный ИМ, у 5 - ИИ, у шестнадцати –
нестабильная стенокардия, у 4 - была выполнена операция реваскуляризации
миокарда, у 6 - произведена каротидная эндатерэктомия.
На основании анализа кривых ROC получены следующие значения
пороговых значений для уровней адипонектина и лептина в крови и
соотношения
20
адипонектин
и
лептин,
соответствующие
наиболее
рациональному
концентрация
соотношению
адипонектина
специфичность
0,72)
чувствительности
–
(рис.12а),
10,5
мкг/мл
концентрация
и
специфичности:
(чувствительность
лептина
–
20,7
0,56;
нг/мл
(чувствительность 0,68; специфичность 0,44) (рис 12б), величина соотношения
адипонектин/лептин – 0,48 (чувствительность 0,54; специфичность 0,63).
Рис. 12. Кривая ROC адипонектина (а) и лептина (б)
Анализ выживаемости без нежелательных ССС показал, что у 19 больных
с уровнями лептина менее 20,7 нг/мл (пороговое значение) отмечалось 8
нежелательных событий. Средний период выживаемости составил 700,9±81,7
дней; у 19 больных с уровнями лептина более 20,7 нг/мл также отмечалось 8
нежелательных событий. Средний период выживаемости составил 672,8±83,2
дня. Достоверных различий в выживаемости без нежелательных ССС в
изучаемых подгруппах не выявлено.
Связь уровней адипонектина с выживаемостью без нежелательных ССС
изучена у 131 больного ИБС, средний период наблюдения составил 827,1±33,2
дня. В подгруппе больных с уровнями адипонектина более 10,5 мкг/мл
(пороговое значение) отмечалось 23 нежелательных события, средняя
выживаемость составила 0,56; средний период выживаемости - 751,2±45,1 день.
У больных с уровнями адипонектина менее 10,5 мкг/мл отмечалось 9
нежелательных событий, средняя выживаемость составила 0,79; средний
период выживаемости в этой подгруппе - 891,9±46,5 дня. Сравнение
выживаемости без нежелательных ССС показало, что отдаленный прогноз у
21
больных с уровнями адипонектина более 10,5 мкг/мл достоверно хуже, чем у
лиц с низкими значениями этого показателя (р=0,013) (рис. 13а).
Для
изучения
клинического
значения
адипонектина
в
качестве
предиктора нежелательных ССС у больных ИБС был выполнен анализ
выживаемости с поправкой на другие факторы риска. При введении поправки
на показатель Фремингемского риска достоверность различий в выживаемости
без нежелательных ССС у лиц с высокими (>10,5 мкг/мл) и низкими (<10,5
мкг/мл) уровнями адипонектина в крови сохранялась (рис. 13б). При введении
поправок
на возраст (рис. 13в), функциональный класс стенокардии
напряжения и сердечной недостаточности (рис. 13г) достоверных различий в
выживаемости без нежелательных ССС у лиц с высокими и низкими уровнями
адипонектина выявлено не было.
Рис. 13. Выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий
у больных ИБС с высокими и низкими уровнями адипонектина (Обозначения:
ОР - относительный риск развития нежелательных сердечно-сосудистых
событий у в подгруппе больных с высокими уровнями адипонектина по
сравнению с подгруппой больных с низкими уровнями адипонектина в крови)
22
Результаты настоящего исследования позволили выявить связь между
повышенными
уровнями
адипонектина
в
крови
и
риском
развития
нежелательных ССС у больных ИБС. Анализ, проведённый с учетом других
факторов риска, позволяет предположить, что эта зависимость может быть
обусловлена положительной корреляцией уровней адипонектина с возрастом,
тяжестью
стенокардии
напряжения,
и
выраженностью
сердечной
недостаточности, - факторами, обладающими существенным независимым
негативным влиянием на прогноз.
ВЫВОДЫ
1. Содержание
пропорционально
адипонектина
индексу
массы
в
крови
тела,
больных
уровням
ИБС
общего
обратно
холестерина,
холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов в крови,
показателю 10-летнего риска нежелательных сердечно-сосудистых событий,
рассчитанного по Фремингемской шкале; прямо пропорционально уровню
холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, а также снижено у
больных СД 2-го типа. Уровни адипонектина в крови положительно
коррелируют с
возрастом
и
повышены
у больных ИБС, сердечной
недостаточностью и у больных, перенесших инфаркт миокарда.
2. Концентрация
лептина
в
крови
больных
ИБС
положительно
коррелирует с возрастом, индексом массы тела, уровнями общего холестерина,
холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и фибриногена в
крови, и повышена у больных СД 2-го типа.
3. У больных ИБС с низкими уровнями адипонектина и высокими
уровнями лептина отмечается снижение эластических свойств стенки общей
сонной артерии.
4. Значения
морфологических
и
морфометрических
показателей
атеросклеротического ремоделирования сонных артерий, - суммарного объема
атеросклеротического поражения, индекса кальциноза и индекса рентгеновской
плотности
атеросклеротических
бляшек
сонных
артерий
обратно
23
пропорциональны уровням адипонектина и прямо пропорциональны уровням
лептина в крови больных ИБС.
5. Выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий на
протяжении двух лет у больных ИБС с высоким уровнем адипонектина (>10,5
мкг/мл) в крови достоверно хуже, чем у больных с низким уровнем этого
маркера; неблагопритный прогноз обусловлен более старшим возрастом,
тяжестью
стенокардии
напряжения,
и
выраженностью
сердечной
недостаточности. Содержание лептина в крови больных ИБС не связано с
риском развития нежелательных сердечно-сосудистых событий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Ультразвуковое
томография
позволяют
исследование
оценить
и
контрастная
функциональные,
компьютерная
морфологические
и
морфометрические показатели атеросклеротического ремоделирования сонных
артерий.
2. При интерпретации данных определения уровней адипонектина в
крови с целью оценки риска развития нежелательных сердечно-сосудистых
событий в отдалённом периоде у больных ИБС следует учитывать имеющуюся
положительную зависимость уровней адипонектина в крови с возрастом,
функциональным классом стенокардии напряжения, наличием сердечной
недостаточности и перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе.
3. У лиц молодого возраста, пациентов без ИБС и ХСН уровень
адипонектина менее 10,5 мкг/мл является фактором риска неблагоприятного
прогноза. С учетом полученных данных целесообразно определять уровни
адипонектина для первичной профилактики ИБС.
4. Уровни лептина у больных ИБС не влияют на отдаленный прогноз
выживаемости без нежелательных сердечнососудистых событий.
5. Результаты исследования могут служить основанием для дальнейших
экспериментов, посвящённых разработке и изучению препаратов адипонектина
для комплексного лечении атеросклероза у больных ИБС.
24
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Шин Е.В., Шевченко А.О. Клиническое значение адипонектина.//
Сборник научных работ научно- практической конференции «Актуальные
проблемы клинической медицины». - Москва, 2008.- С. 65-66.
2. Шин Е.В., Шевченко А.О. Клиническое значение лептина.// Сборник
научных работ научно- практической конференции «Актуальные проблемы
клинической медицины». - Москва, 2008.- С.64.
3. Шевченко О.П., Шин Е.В., Шевченко А.О. Уровни адипонектина в
крови и атеросклероз сонных артерий у больных ишемической болезнью
сердца.// Материалы IV национального конгресса терапевтов. - Москва, 2009.С.275.
4. Шевченко О.П., Шин Е.В., Шевченко А.О., Слесарева Ю.С., Кунцевич
Н.В. Уровни лептина в крови и эластичность артериальной стенки у больных
артериальной гипертензией.// Материалы IV национального конгресса
терапевтов. - Москва, 2009.- С.276.
5. А.О. Шевченко, С.Эль Бустани, Л.М. Гинзбург, Ю.С. Слесарева,
Е.В. Шин, О.Ф. Природова, О.П. Шевченко. Плацентарный фактор роста у
больных с ишемической болезнью сердца.// Вестник РГМУ. - 2010.- №1.С.41-47.
6. Шин Е.В., Шевченко А.О. Лептин и состояние сосудистой стенки у
больных артериальной гипертонией.// Материалы Всероссийской научнопрактической конференции «Артериальная гипертония вчера и сегодня».Москва, 2010.- С.129.
7. Шевченко А.О., Слесарева Ю.С., Шин Е.В., Шевченко О.П.
Прогностическое значение РАРР-А при различных формах ишемической
болезни сердца. // Российский кардиологический журнал. – 2011. – №3.С.16-22.
8. Шин Е.В., Шевченко А.О., Шевченко О.П., Кунцевич Н.В., Гинзбург
Л.М. Адипонектин у больных ишемической болезнью сердца и хронической
сердечной
недостаточностью.//
Материалы
Всероссийского
научнообразовательного форума «Кардиология 2011». - Москва, 2011.- С.104.
9. О.П. Шевченко, А.О. Шевченко, Е.В. Шин, М.В. Туликов, Ю.С.
Слесарева,
Л.М.
Гинзбург.
Адипонектин
и
показатели
атеросклеротического ремоделирования сонных артерий.// Российский
кардиологический журнал. – 2011– №4.-С.38-41.
10. Шин Е.В., Шевченко О.П., Шевченко А.О., Туликов М.В.,
Гинзбург Л.М. Клиническое значение лептина у больных ишемической
болезнью сердца. // Естественные и технические науки. - 2011.- №5. – С.
190-193.
25