Введение Медицинская генетика представляет собой область

Введение
Медицинская генетика представляет собой область знаний о наследственности и
изменчивости человека, имеющих непосредственное отношение к проблемам и задачам
медицины. Предметом ее изучения являются, в первую очередь, генетические основы
патологических состояний человека. Причиной появления наследуемых заболеваний и
аномалий развития индивидуумов служат изменения генов и хромосом, возникающие под
воздействием мутагенных факторов (мутагенов) внешней среды.
Возрастающее значение медицинской генетики определяется прежде всего тем
обстоятельством, что активное вмешательство человека в окружающую среду приводит к
ее интенсивному загрязнению и повышению уровня мутационной изменчивости
организмов.
Особенности современного этапа генетического изучения человека связаны с широким
использованием молекулярно – генетических, биохимических, цитогенетических и других
новейших методов исследования.
Это привело к значительному прогрессу в знаниях о наследственности и изменчивости
человека.
Раздел «Медицинская генетика» является составной и основной частью общей генетики
и генетики человека, которые изучаются в старшей, а более углубленно в профильной
школе.
Предложенный курс является основой для школьной «генетики» и для подготовки
детей в ВУЗы, поэтому он включен в план курсовой подготовки учителей биологии.
В курсе изложены основные положения медицинской генетики. Рассмотрены
химические основы генетических явлений, молекулярные механизмы генетических
процессов, наследственность и патология с подробным описанием генных, хромосомных
и мультифакториальных болезней, объяснены причины их возникновения. Раскрыта роль
медицинской генетики в профилактике врожденной и наследственной патологии,
приведены конкретные указания по медико–генетическому консультированию.
Помимо теоретической части, после каждой темы имеется список контрольных
вопросов и заданий, позволяющих анализировать усвоение полученной информации.
Учебно-тематический план
№
Всего
часов
Темы
Из них
теоретич. практич.
1
1 Краткий курс медицинской генетики
1
2 Менделирующие признаки человека
2
1
1
3 Генетика пола
2
1
1
4 Взаимодействие генов
2
1
1
5 Изменчивость
1
1
6 Методы изучения наследственности человека
1
1
7 Наследственные болезни и их классификация
3
3
7.1 Хромосомные болезни
1
1
7.2 Генные болезни
1
1
7.3 Мультифакториальные болезни
1
1
1
1
8
Достижения генетики в диагностике и профилактике
заболеваний
9 Итоговый контроль
1
1
1
Всего
14
10
4
Тема 1. Краткая история медицинской генетики
Медицинская генетика человека изучает закономерности наследственности
изменчивости с точки зрения патологии. Она выявляет причины возникновения
наследственных болезней, разрабатывает меры по профилактике действия мутагенных
факторов на организм человека.
Задачами медицинской генетики являются:
1. Изучение характера наследственных болезней на молекулярном, клеточном уровнях
и уровне целостного организма;
2. Дальнейшая разработка и усовершенствование методов генной инженерии с целью
получения лекарственных веществ (инсулин, интерферон и др.) и генотерапии (замещение
патологических генов их нормальными аллелями)
3. Интенсивное развитие методов пренатальной (дородовой) диагностики,
позволяющих предотвратить рождение ребенка с тяжелой наследственной потологией.
Особый раздел медицинской генетики – клиническая генетика, исследующая вопросы
патогенеза, клиники, диагностики, профилактики и лечения наследственных болезней.
Первые представления о передаче патологических наследственных признаков
отражены в Талмуде (собрание догматических, религиозно-этических и правовых
положений иудаизма, сложившихся в IV в. до н. э. — V в. н. э.), в котором указана
опасность обрезания крайней плоти у новорожденных мальчиков, старшие братья
которых или дяди по материнской линии страдают кровотечениями.
В XVIII в. описано наследование доминантного (полидактилия — много-пальность) и
рецессивного (альбинизм у негров) признаков. В начале ХIХ в. несколько авторов
одновременно описали наследование гемофилии.
Особого внимания заслуживает книга лондонского врача Адамса, вышедшая в 1814 г.
под названием «Трактат о предполагаемых наследственных свойствах болезней,
основанных на клиническом наблюдении». Через год она была переиздана под названием
«Философский трактат о наследственных свойствах человеческой расы». Это был первый
справочник для генетического консультирования. В ней сформулированы несколько
принципов медицинской генетики: «Браки между родственниками повышают частоту
семейных (то есть рецессивных) болезней» или «Не все врожденные болезни являются
наследственными, часть из них связана с внутриутробным поражением плода (например,
за счет сифилиса)». Мотульски А. Г. (1959) справедливо назвал Адамса «забытым
основателем медицинской генетики».
В середине XIX в. в России над проблемами наследственных болезней работал В. М.
Флоринский. Он изложил свои взгляды по усовершенствованию человеческого рода.
Однако ряд положений был противоречив и неверен. В то же время В. М. Флоринский
поднял и осветил некоторые вопросы медицинской генетики. В своих трудах он
правильно оценил значение среды для формирования наследственных признаков,
подчеркнул вред родственных браков, показал наследственный характер многих
патологических признаков (глухонемота, альбинизм, заячья губа, пороки развития
нервной трубки). Однако книга не нашла отклика среди медиков и биологов того времени,
так как ученые еще не были подготовлены к восприятию этих идей.
В последней четверти XIX в. наибольший вклад в становление генетики человека внес
английский биолог Ф. Гальтон (двоюродный браг Ч. Дарвина). Он первым поставил
вопрос о наследственности человека как предмете для изучения, обосновал применение
геналогического, близнецового и статистического методов для ее изучения и заложил
основы для будущего развития генетики человека. Принципиальная ошибка Ф. Гальтона
заключается в том, что во всех евгенических мероприятиях он рекомендовал не столько
избавиться от патологических генов человека, сколько повысить количество «хороших»
2
генов в человеческих популяциях путем предоставления преимущественных условий для
размножения более одаренных, гениальных людей.
Существенный вклад в изучение генетики человека внес выдающийся английский
клиницист А. Гаррод, хорошо знавший биологию и химию. Он первым обнаружил
взаимосвязь между генами и ферментами и, применив эти знания к изучению
патологических признаков, открыл врожденные нарушения обмена веществ.
Работы Адамса и других исследователей того времени не привлекли внимания
широкого круга специалистов потому, что наследственность тогда в основном изучалась
на растениях. Наблюдения над человеком не учитывались. Между тем, если бы
результаты исследований по генетике человека были известны Менделю и другим
ученым, изучавшим наследование на ботаническом материале, то открытие законов
генетики и их признание могли бы произойти гораздо раньше.
В 1865 г. чешский ученый Г. Мендель глубоко и последовательно с математическим
описанием в опытах на горохе сформулировал законы доминирования для первого
поколения гибридов, расщепления и комбинирования наследственных признаков в
потомстве гибридов. Этот важнейший вывод доказал существование наследственных
факторов, детерминирующих развитие определенных признаков. Работа Г. Менделя
оставалась непонятой 35 лет.
В 1900 г. три ботаника независимо друг от друга, не зная работы Г. Менделя, на разных
объектах повторили его открытие: Де Фриз из Голландии -в опытах с энотерой, маком и
дурманом, Корренс из Германии с кукурузой, Чермак из Австрии - с горохом. Поэтому
1900 г. считается годом рождения генетики. С него начался период изучения
наследственности, отличительной чертой которого стал предложенный ранее Г. Менделем
гибридологический метод, анализ наследования отдельных признаков родителей в
потомстве.
В 1905 г. В. Бэтсон предложил термин «генетика», а в 1909 г. В. Иогансен предложил
термин «ген» (от греческого genes - рождающий, рожденный) для обозначения
наследственных факторов. Совокупность всех генов у одной особи ученый назвал
генотипом, совокупность признаков организма - фенотипом.
В 1908 г. Г. Харди и В. Вайнберг показали, что менделевские законы объясняют
процессы распределения генов в популяциях (от лат. populus -население, народ). Ученые
сформулировали закон, который описывает условия генетической стабильности
популяции.
В России в 1919 г. Ю. А. Филипченко организовал первую кафедру генетики в
Ленинградском университете. В это время работал молодой Н. И. Вавилов,
сформулировавший один из генетических законов -закон гомологических рядов
наследственной изменчивости.
Н. К. Кольцов, Ю. А. Филипченко и некоторые другие ученые в рамках евгенической
программы проводили работы по генетике одаренности, изучая родословные выдающихся
личностей. В этих исследованиях были допущены некоторые методические ошибки.
Однако по сравнению с генетическими исследованиями в других странах в период
расцвета евгеники подходы наших ученых были во многом верными. Так, Н. К. Кольцов и
Ю. А. Филипченко правильно поставили вопрос о значении социальной среды в
реализации индивидуальных способностей. Они полностью отвергли насильственный
путь улучшения природы человека. В период проведения евгенических ис¬следований в
СССР были собраны интересные родословные выдающихся личностей (А. С. Пушкина, Л.
Н. Толстого, А. М. Горького, Ф. И. Шаляпина и др.).
Конец 20 - начало 30-х годов характеризуются довольно большими успехами в
развитии генетики. К этому времени стала общепризнанной хромосомная теория
наследственности. Т. Морган и его ученики экспери¬ментально доказали, что гены
расположены в хромосомах в линейном порядке и образуют группы сцепления.
3
Теоретическая и экспериментальная работы С. С. Четверикова (1926, 1929) положили
начало современной генетике популяций. Большой вклад в изучение этого раздела внесли
труды Р. Фишера (1931), С. Райта (1932), Н. П. Дубинина и Д. Д. Ромашова (1932), Дж. Е.
Холдейна (1935) и др.
В ряде стран начала развиваться медицинская генетика. В нашей стране особого
упоминания заслуживает Медико-генетический институт, который функционировал с
1932 по 1937 г. При нем был организован центр близ¬нецовых исследований, в котором
широко изучались количественные приз¬наки у человека и болезни с наследственным
предрасположением (диабет, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь и др.).
Правильное применение разных методов исследования (клинико-генеалогического,
близнецового, цитогенетического, популяционно-статистического) позволило коллективу
за¬нять передовые рубежи генетики.
В 20-30-х годах работал талантливый клиницист и генетик С. Н. Да-виденков (18801961), который внес свой вклад в изучение наследственных нервных болезней, а также
первым в нашей стране начал проводить медико-генетическое консультирование и
разрабатывать методику этого вида медицинской помощи.
К концу 30 - началу 50-х годов интерес к генетике человека снизился.
В это время в СССР медико-генетические исследования были практически
прекращены. В течение этого периода вышла только книга С. Н. Давиденкова
«Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии» (1947). Возобновились
исследования лишь в начале 60-х годов.
С 1959 по 1962 г. количество публикаций, конференций, симпозиумов по генетике
человека быстро возросло. Стало ясно, что наследственные болезни по своей природе
гетерогенны, различны не только с клинической, но и с генетической точки зрения. Один
и тот же фенотип болезни может быть обусловлен мутационным изменением различных
белков (генокопия).
После того как было установлено, что ДНК является носителем наследственной
информации, ученые направили усилия на изучение молекулярной природы и
генетической значимости ее отдельных компонентов.
Исследование ДНК проводилось многими учеными. Весь накопленный комплекс
биологических и физико-химических знаний привел к тому, что в 1953 г. Д. Уотсон и Ф.
Крик открыли двухцепочечную спиральную (пространственную) структуру молекулы
ДНК. Затем бурно начала развиваться молекулярная и биохимическая генетика человека,
а также иммуногенетика.
Развитие цитогенетики человека является ярким примером значения фундаментальных
исследований для практического здравоохранения. Так, в 1956 г. А. Леван и Дж. Тио
установили, что у человека хромосомный набор состоит из 46 хромосом, а через три года
были открыты хромосомные болезни. Очередным переломным моментом в цитогенетике
человека была разработка методов дифференциальной окраски хромосом.
Следующим шагом в развитии современной генетики явилось картирование
(определение места положения) генов в хромосомах человека. Успехи цитогенетики,
генетики соматических клеток обеспечили прогресс в изучении групп сцепления (групп
генов, наследующихся совместно). В настоящее время у человека известно 24 группы
сцепления. Работы по изучению сцепления генов дают новые практические возможности
в диагностике наследственных болезней и медико-генетическом консультировании.
Таким образом, в истории медицинской генетики можно выделить несколько основных
этапов:
1) открытие законов Г. Менделя и изучение наследственности на уровне целостного
организма;
2) изучение генетики на хромосомном уровне и открытие сцепленного наследования Т.
Морганом и его учениками;
4
3) начало развитию современной генетики популяции дали теоретические и
экспериментальные работы С.C. Четверикова;
4) развитие молекулярной генетики началось с построения пространственной
структуры молекул ДНК Д. Уотсоном и Ф. Криком.
В настоящее время наследственность изучается на всех уровнях: молекулярном,
клеточном, организменном и популяционном.
Тема 2. Менделирующие признаки человека
Менделирующими признаками называются те, наследование которых про исходит по
закономерностям, установленным Г. Менделем. Менделирующие признаки определяются
одним геном моногенно (от греч.monos-один) то есть когда проявление признака
определяется взаимодействием аллельных генов, один из которых доминирует (подавляет)
другой. Менделевские законы справедливы для аутосомных генов с полной
пенетрантностью (от лат.penetrans-проникающий, достигающий) и постоянной
экспрессивностью (степенью выраженности признака).
Если гены локализованы в половых хромосомах (за исключением гомологичного
участка в Х- и У-хромосомах), или в одной хромосоме сцеплено, или в ДНК органоидов,
то результаты скрещивания не будут следовать законам Менделя.
Общие законы наследственности одинаковы для всех эукариот. У человека также
имеются менделирующие признаки, и для него характерны все типы их наследования:
аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с половыми хромосомами
(с гомологичным участком Х- и У-хромосом).
Типы наследования менделирующих признаков:
I. Аутосомно-доминантный тип наследования. По аутосомно-доминантному типу
наследуются некоторые нормальные и патологические признаки:
1) белый локон над лбом;
2) волосы жесткие, прямые (ежик);
3) шерстистые волосы - короткие, легко секущиеся, курчавые, пышные;
4) кожа толстая;
5) способность свертывать язык в трубочку;
6) габсбургская губа - нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа
отвислая и полуоткрытый рот;
7) полидактилия (от греч.polus – многочисленный, daktylos- палец) – многопалость,
когда имеется от шести и более пальцев;
8) синдактилия (от греч. syn - вместе)-сращение мягких или костных тканей фаланг
двух или более пальцев;
9) брахидактилия (короткопалость) – недоразвитие дистальных фаланг пальцев;
10) арахнодактилия (от греч. агаhna – паук ) – сильно удлиненные «паучьи» пальцы
II. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Если рецессивные гены локализованы в аутосомах, то проявиться они могут при браке
двух гетерозигот или гомозигот по рецессивному аллелю.
По аутосомно-рецессивному типу наследуются следующие признаки:
1)волосы мягкие, прямые;
2)кожа тонкая;
3)группа крови Rh-;
4)неощущение горечи вкуса фенилкарбамида;
5)неумение складывать язык в трубочку;
6)фенилкетонурия – блокируется превращение фенилаланина в тирозин, который
превращается в фенилпировиноградную кислоту, являющуюся нейротропным ядом
5
(признаки – судорожные синдромы, отставание в психическом развитии, импульсивность,
возбудимость, агрессия);
7)галактоземия - накопление в крови галактозы, которая тормозит всасывание глюкозы
и оказывает токсическое действие на функцию печени, мозга, хрусталика глаза;
8)альбинизм.
Частота рецессивных наследственных болезней особенно повышается в изолятах и
среди населения с высоким процентом кровнородственных браков.
III. Менделирующие признаки, сцепленные с полом (неполно).
Х и У-хромосомы имеют общие гомологичные участки. В них локализованы гены,
детерминирующие признаки, наследующиеся одинаково как у мужчин, так и у женщин
(подобно признакам, сцепленным с аутосомами).
Гены, локализованные в гомологичных участках Х- и У-хромосом, обусловливают
развитие некоторых болезней.
1)пигментная ксеродерма - заболевание, при котором под влиянием ультрафиолетовых
лучей на открытых частях тела появляются пигментированные пятна. Вначале они в виде
веснушек, затем в виде более крупных папиллом различной величины и, наконец,
опухолей. Для большинства больных пигментная ксеродерма заканчивается летально
2)болезнь Огучи – в слое палочек и колбочек, пигментом эпителии наблюдаются
дегенеративные изменения (болезнь чаще встречается в Японии).
3)спастическая параплегия – спастика и слабость нижних конечностей, возникающая в
результате дегенерации пирамидных путей в области грудного и поясничного отделов
спинного мозга, изредка в стволе головного мозга, изредка в стволе головного мозга.
4)эпидермолиз буллезный – образование пузырей после механических травм кожи.
5)полная (общая) цветовая слепота – полное отсутствие цветового зрения. ложенных на
Наследование групп крови. Большое значение для медицинской практики имеет изучение
групп крови, которые зависят от антигенов, распоповерхности эритроцитов.
Антигены – это высокомолекулярные вещества, в ответ на введение которых в
организме вырабатываются антитела (гамма-глобулины – одна из фракций белков крови,
которая синтезируется лимфоцитами). Следует отметить, что на собственные антигены
организм с нормальной иммунной системой антител не вырабатывает.
В настоящее время хорошо изучены группы крови систем: АВ0, Rh, МN, Р, Даффи,
Льюис, Лютеран, Келл, Кидд и др. В систему входят группы крови, которые
детерминируются (определяются) аллелями одного гена.
Множественные аллели - количество аллелей в природе больше двух. Одним из
примеров множественных аллелей у человека являются группы крови системы АВ0.
В зависимости от антигенов, которые находятся на поверхности эритроцитов, все люди
земного шара делятся на четыре группы. У одних людей на поверхности эритроцитов нет
антигенов А и В - это 0 (I) группа, у других есть антиген А -А(П) группа, у третьих есть
антиген В - В (III) группа, а у четвертых есть антигены А и В - АВ (IV) группа.
В процессе длительной эволюции живые организмы приспособились к сохранению
постоянства своего антигенного состава и не допускают вмешательства других антигенов.
Поэтому у людей 0(1) группы крови, не имеющей на поверхности антигенов А и В, есть
антитела α и β против антигенов А и В; у людей А (II) группы крови есть антитела β
против антигена В; у людей В(Ш) группы есть антитела α против антигена А; у АВ (IV)
группы нет антител против антигенов А и В.
Четыре группы крови (системы АВ0) определяются аллельными генами, которые
располагаются в девятой паре хромосом человека. Обозначаются аллельные гены разными
буквами алфавита (IА, IВ, I°), как исключение из правил генетики. 0(I), А(П) и В(Ш)
группы наследуются как менделирующие признаки. Гены IА и IВ по отношению к гену I°
ведут себя доминантно.
6
Аллельные гены IА и IВ у лиц IV группы ведут себя независимо друг от друга: ген IА
детерминирует антиген А, а ген IВ - антиген В. Такое взаимодействие аллельных генов
называется кодоминированием (каждый аллель детерминирует свой признак).
Наследование АВ(IV) группы крови не следует закономерностям, установленным
Менделем.
Группы крови А(II) и В(Ш) системы АВ0 наследуются по аутосомно-до-минантному
типу, а 0(I) группа - по аутосомно-рецессивному типу.
Рассмотрим, как наследуются группы крови системы АВ0.
1). Если гомозиготная женщина А(П) группы крови выйдет замуж за мужчину с 0(I)
группой, то все дети будут А(П) группы крови.
P -♀ IА IА × I° I° ♂
G - IА
I°
F - IА I° - 100 % А(II) группы
2). Женщина А(П) группы крови гетерозиготная вышла замуж за мужчину с 0(I)
группой крови. Вероятность рождения детей будет: 50 % с 0(I) группой и 50 % с А(П)
группой крови.
P -♀ IА I° × I° I° ♂
G - IА I°
I°
F - IА I°
I° I°
50% А(II)
50% 0(I)
3) Если женщина В(Ш) группы крови гомозиготная, а мужчина 0(I) группы, то все дети
будут В(Ш) группы гетерозиготные.
P -♀ IВ IВ × I° I° ♂
G - IВ
I°
F - IВ I° - 100 % В(Ш) группа
4) Женщина В(Ш) группы крови гетерозиготная, а мужчина 0(I) группы крови.
Вероятность рождения детей от этого брака составит: 50 % В(Ш) группы крови
гетерозиготных на 50% 0(I) группы крови.
P -♀ IВ I° × I° I° ♂
G - IВ I°
I°
F - IВ I°
I° I°
50 % В(Ш)
50% 0(I)
7
5)Если женщина А(II) группы крови вышла замуж за мужчину В(Ш) группы крови (оба
гомозиготные), то от этого брака все дети будут АВ (IV) группы крови.
P -♀ IА IА × IВ IВ♂
G - IА × IВ
F - IА IВ- 100 % АВ (IV) группа крови
6)Женщина А(II) группы крови вышла замуж за мужчину В(Ш) группы (оба
гетерозиготные). От этого брака равновероятно рождение детей 0(I), А(II), В(Ш), АВ (IV)
группы крови, так как происходит случайная встреча гамет родителей свободная
комбинация генов.
P -♀ IА I° × IВ I° ♂
G - IА I°
IВ I°
F - IА IВ , IВ I° , IА I° , I° I°.
АВ (IV) В(Ш) А(II) 0
Кроме антигенов А, В, 0 на поверхности эритроцитов у людей расположены антигены
групп системы резус. Если на эритроцитах находится антиген Rh, то такие люди относятся
к группе Rh+ (их около 85 %), а если отсутствует данный антиген, то они относятся к
группе Rh¯ (их около 15 %).
Группы крови Rh+ и Rh¯ системы резус детерминируются генами, которые
локализованы в первой паре хромосом человека. Группа крови Rh+ может быть
гомозиготная (DD) и гетерозиготная (Dd), группа Rh¯ - только гомозиготная (dd).
Группы крови резус-системы наследуются как менделирующие признаки. Проследим,
какие могут быть последствия для детей, если мать имеет резус-отрицательную группу
крови.
Женщина с группой крови Rh¯ вышла замуж за мужчину, у которого группа крови Rh+
гомозиготная.
Р - ♀ dd × DD♂
G-d
D
F – Dd – 100%
От этого брака все дети будут резус-положительные гетерозиготные, так как ген D
полностью доминирует над геном d и F - - единообразно. Во время беременности Rh+
эритроциты плода могут попасть в кровь матери, и материнский организм начнет
выработку антител против этих эритроцитов. С каждой последующей беременностью
увеличивается риск иммунизации и возрастает вероятность гемолитической болезни
новорожденных и ее тяжести.
Если женщина с группой Rh¯ вступает в брак с мужчиной гетерозиготным (что чаще
встречается), то вероятность рождения детей от этого брака будет равна 50 % Rh+
гетерозиготных и 50 % Rh¯.
Р - ♀ dd × Dd♂
8
G-d
Dd
F – Dd,dd
Практическая работа «Определение групп крови».
Целевая установка: усвоить правила определения и составления схем наследования
групп крови индивидуумов.
Оснащение занятия: таблицы - моногибридное скрещивание, наследование групп крови
человека; динамические пособия на магнитах «Генетика групп крови», «Наследование
резус-фактора».
Проведение работы:
1. Составьте генотипическую схему наследования и определите вероятность рождения
детей с разными группами крови системы АВ0 у родителей, один из которых имеет
первую, а другой -четвертую группу крови.
2. Аналогичным способом определите вероятность рождения детей с разными
группами крови в браке мужчины со второй (А) группой крови и женщины с третьей (В)
группой крови, отцы которых имели первую (0) группу крови.
3. В семье, где муж имеет вторую группу крови системы АВ0, а жена четвертую группу
крови, родились два ребенка, один из которых имеет вторую, а другой - третью группу
крови. Определите вероятные генотипы родителей и их детей.
4. У женщины установлена первая группа крови системы АВ0,а у мужчины - четвертая
группа крови. Можно ли исключить спорное отцовство, если у ребенка обнаружена первая
группа крови?
Вопросы и задания
1. В семье признак рыжих волос наследуется как рецессивный. Какое будет потомство,
если поженятся кузены (двоюродные брат и сестра) с рыжими и темными (брюнет)
волосами.
2. Если две сестры — однояйцовые близнецы — выйдут замуж за двух братьев —
однояйцовых близнецов — и у них будут дети, будут ли эти дети похожи друг на друга
как идентичные близнецы?
3. Мужчина с полидактилией (лишние пальцы) женится на нормальной (пятипалой)
женщине. Они имеют пятерых детей с полидактилией. Один из них женится на
нормальной (пятипалой) женщине, и они имеют несколько детей. У многих ли их детей
будет полидактилия?
4. Если кареглазый мужчина-левша женится на голубоглазой женщине, лучше
владеющей правой рукой, чем левой, и у них родится голубоглазый ребенок-левша, то что
можно сказать о генотипе отца и матери?
5. На одного резус-отрицательного ребенка, имеющего группу крови ММ, претендуют
две родительские пары: а) мать резус-отрицательная с группой крови М и отец резусположительный с группой крови М; б) мать резус-положительная с группой крови N и
отец резус-положительный с группой крови М. Какой паре принадлежит ребенок?
6. Если женщина с веснушками и волнистыми волосами, отец которой не имел
веснушек и имел прямые волосы, выходит замуж за мужчину с веснушками и прямыми
волосами (оба родители его имели такие же признаки), то какие дети у них могут быть?
7. В брак вступают женщина с отрицательным резус-фактором и I группой крови и
мужчина с положительным резус-фактором и IV группой крови. Определите вероятность
иммунного конфликта у детей и возможную группу крови при этом, если известно, что у
матери мужа кровь была резус-отрицательная.
8. Детская форма амавротической семейной идиотии наследуются аутосомнорецессивно и заканчиваются обычно смертельным исходом к 4-м — 5-ти годам. В семье
9
здоровых родителей первый ребенок умер от этой болезни. Каков прогноз в отношении
здоровья следующего ребенка?
9. В семье у кареглазых родителей четверо детей с разными группами крови, один из
них голубоглазый. Какова вероятность рождения следующего ребенка кареглазым с
первой группой крови?
10. Женщина, имеющая нос нормального размера и карие глаза, выходит замуж за
голубоглазого мужчину с большим носом. Первый сын родился голубоглазым и с
большим носом. Какова вероятность рождения в этой семье кареглазых детей с маленьким
носом?
Тема 3. Генетика пола
В хромосомном наборе у женщин имеется 22 пары аутосом и две одинаковые половые
хромосомы XX; у мужчин 22 пары аутосом и половые хромосомы X и V (неодинаковые).
В процессе мейоза каждая из пары гомологичных хромосом уходит в разные гаметы. Так
как у женщин 23 пары гомологичных хромосом, то во все гаметы попадает 22 аутосомы и
одна Х-хромосома (гаметы одинаковы), поэтому женский пол гомогаметный. У мужчин
образуется два типа гамет: 22+Х и 22+Y, поэтому мужской пол гетерогаметный.
Вероятность рождения девочек так же, как и мальчиков, составляет 50 %.
P - ♀22×2 + XX
×
22×2 + XY♂
G – 22+X
22+X 22+Y
F - 22×2 + XX
22×2 + XY
50% девочки
50% мальчики
Пол будущего ребенка определяется сочетанием половых хромосом в момент
оплодотворения. Если яйцеклетку оплодотворяет сперматозоид с Х- хромосомой, то
рождается девочка, а если яйцеклетку оплодотворяет сперматозоид с Y-хромосомой, то
рождается мальчик. Признаки организма, связанные с полом, подразделяют на три
категории.
1)признаки, сцепленные с половыми хромосомами. Это признаки, развитие которых
обусловлено генами, расположенными в одной из половых хромосом. Х - хромосома по
размерам значительно больше, чем Y - хромосома.
В Х-хромосоме есть большой участок, которого нет в Y-хромосоме, в нем
расположены рецессивные гены (гемофилии, дальтонизма, миопатии и доминантные
(рахита, не поддающиеся лечению витамином D, темной эмали зубов). Гены этого участка
полностью сцеплены с полом, передаются исключительно через Х-хромосому.
Доминантные гены из этого участка одинаково проявляются у обоих полов; рецессивные
— у женщин только в гомозиготном состоянии, а у мужчин - в гемизиготном состоянии.
Рассмотрим наследование, сцепленное с полом, на примере гемофилии. У мужчин ген
гемофилии находится в гемизиготном состоянии (один из пары), и поэтому гемофилия у
мужчин всегда проявляется. У женщин, если и есть, этот ген в гетерозиготном состоянии,
он не проявляется, так как доминантный ген нормальной свертываемости его подавляет. В
брак вступают здоровая женщина-носительница и здоровый мужчина:
H-ген нормальной свертываемости крови
h-ген гемофилии
10
P-♀ XH Xh × XH Y♂
G- XH Xh
XH Y
F - XH XH , XH Xh ,
XH Y,
Xh Y
XH XH - девочка здоровая
XH Xh - девочка носитель
XH Y - мальчик здоровый
Xh Y - мальчик больной
В непарном участке У-хромосомы, кроме генов, детерминирующих пол, расположено
небольшое число генов, которые могут встречаться только у лиц мужского пола и
передаются от отца всем сыновьям (голандрические гены): волосатость ушей, перепонки
между пальцами ног, ихтиоз (кожа в виде рыбьей чешуи).
В парном сегменте (гомологичном для Х- и У-хромосом) локализованы гены,
детерминирующие пигментную ксеродерму, болезнь Огучи, спасти¬ческую параплегию,
эпидермолиз буллезный, общую цветовую слепоту и другие. Их "называют неполно или
частично сцепленными с полом. Они могут передаваться как с Х-, так и с У-хромосомой;
2) признаки, контролируемые полом. Развитие этих признаков обусловлено генами,
расположенными в аутосомах обоих полов, но степень проявления их (экспрессивность)
разная у мужчин и женщин (особенно у гетерозигот, так как происходит сдвиг
доминантности). Изменение доминирования гена обусловлено половыми гормонами.
Например: а) у мужчин ген облысения доминантный, а у женщин — рецессивный и
проявляется только в гомози¬готном состоянии, поэтому лысых мужчин значительно
больше, чем женщин; б) пенетрантность гена подагры у мужчин 80 %, а у женщин 12 %,
значит, подагрой чаще болеют мужчины;
3) признаки, ограниченные полом. Развитие этих признаков обусловлено генами,
расположенными в аутосомах обоих полов, но проявляются они только у одного пола
(гены удойности и жирности молока имеются у коров и быков, но проявляются только у
коров).
Практическая работа: решение задач по теме «Генетика пола»
Целевая установка: усвоить правила символической записи генотипов и гамет
индивидуумов, а также составления схем наследования моногенных признаков,
сцепленных с половыми хромосомами; изучить особенности наследования таких
признаков у человека при решении генетических задач.
Оснащение занятия: таблицы — моногибридное скрещивание, наследование
признаков, сцепленных с полом.
Проведение работы:
1.Составить схему сцепленного с Х-хромосомой наследования на примере
рецессивного гена гемофилии. У человека доминантный ген (символ Н) негомологичного
участка ЛГ-хромосомы контролирует синтез антигемофилического белка, являющегося
одним из компонентов системы свертывания крови. Мутантный рецессивный аллель этого
гена (К) обеспечивает синтез дефектного белка, что приводит к возникновению болезни
(гемофилии).
2.Условия задачи: у мужчины половые хромосомы ХY. Ген гемофилии локализован в
Х-хромосоме и не имеет аллеля в Y-хромосоме, т. е. находится в гемизиготном состоянии.
Следовательно, несмотря на то, что признак рецессивный, у мужчин он проявляется:
11
N — ген нормальной свертываемости крови;
h — ген гемофилии;
Хh Y — мужчина с гемофилией;
ХN Y — мужчина здоров.
3.Решение: у женщин половые хромосомы XX. Признак определяется парой аллельных
генов, поэтому гемофилия проявляется только в гомозиготном состоянии:
XN XN - женщина здорова;
ХN Хh - гетерозиготная женщина (носительница гена гемофилии), здорова;
Хh Хh - женщина-гемофилик.
Основные формальные характеристики Х-сцепленного рецессивного наследования
следующие. Обычно поражаются мужчины. Все их фенотипически здоровые дочери
являются гетерозиготными носительницами, так как от отца в процессе оплодотворения
получают Х-хромосому:
♂ Xh Y
Среди сыновей гетерозиготных матерей (ХN Хh ) соотношение пораженных и
непораженных 1:1, так как гаметы XN и Хh образуются с равной вероятностью:
Р: ♀ ХN Х h
гаметы: ХN ,Хh
♂ ХN Y
ХN ,Y
Отцовские гаметы
XN
Y
материнские XN XNXN
гаметы
Xh XN Xh
девочки мальчики
здоровы
1:1
здоровы
больны
XNY
Xh Y
Такое наследование получило название крисс-кросс (крест-накрест), т. е. сыновья
наследуют фенотипический признак матери, а дочери — отца.
Законы передачи признаков, сцепленных с Х-хромосомами, были впервые изучены Т.
Морганом.
Вопросы и задания
1. Используя символы соответствующих генов и генотипов составьте генотипическую
схему наследования и установите вероятность появления и пол детей с признаками
12
дальтонизма (цветовой слепоты) в семье, где муж страдает дальтонизмом, а жена обладает
нормальным восприяти¬ем цвета, но имеет отца с признаками этого заболевания.
2. Если сестра женщины, о которой шла речь в предыдущей задаче, выходит замуж за
мужчину с нормальным зрением, то какова вероятность того, что их сын (дочь) будет
страдать дальтонизмом?
3. В браке мужчины и женщины, имеющих нормальное зрение, родился ребенок с
признаками дальтонизма. Определите генотипы родителей и пол ребенка.
4. Женщина с нормальным зрением имеет брата дальтоника, ее муж не страдает
указанным заболеванием. Может ли сын этой женщины также быть дальтоником?
5.Составьте схему наследования и определите вероятность появления и пол детей,
страдающих гемофилией, в браке двух здоровых индивидуумов, если известно, что отец
жены имел признаки этого заболевания.
6. Считают, что ген человека, контролирующий гипертрихоз (волосатость) ушной
раковины, находится в участке хромосомы Y, не имеющем гомологии с участками ЛГхромосомы. Составьте схему наследования и определите вероятность гипертрихоза у
будущих детей разного пола в семье, где один из супругов имеет указанный признак.
7. Может ли признак, сцепленный с полом, передаваться от отца к сыну? Объясните.
8. Может ли быть мужчина гетерозиготным по признакам, сцепленным с полом?
Объясните, напишите формулу генотипа.
9. Мужчина-дальтоник женится на женщине-носительнице гена дальтонизма. Можно
ли ожидать в этом браке здорового сына? Может ли в этой семье родиться дочьдальтоник?
10. Напишите генотип здоровой женщины, если ее отец был гемофиликом, а мать —
альбиносом. Альбинизм определяется рецессивным аутосомным геном.
11. У здоровых родителей трое детей. Один сын болен гемофилией и умирает в 14летнем возрасте. Другой сын и две дочери здоровы. Какова вероятность гемофилии у
внуков в этой семье?
12. Определите, какие дети и внуки могут быть у мужчины с перепонками между
пальцами ног и женщины, не обремененной этими признаками.
13. У человека встречается наследственное аллергическое заболевание —
геморрагический диатез, определяемый рецессивным геном а. Аллели этого гена
локализованы в гомологичных участках Х- и Y-хромосом. Определите, какие будут дети и
внуки, если родители: а) жена здорова, муж болен, оба гомозиготны; б) муж здоров, жена
больна, оба гомозиготны. Сделайте обобщенный вывод по наследованию
геморрагического диатеза.
14. Отец и сын в семье — кареглазые гемофилики, а мать — голубоглазая и имеет
нормальную свертываемость крови. Можно ли сказать, что сын унаследовал оба признака
от отца?
15. Нормальная женщина имеет брата-дальтоника. Может ли ее сын быть также
дальтоником?
16. Отсутствие потовых желез у людей передается по наследству как рецессивный
признак, сцепленный с полом. Юноша, не страдающий этим заболеванием, женится на
девушке, отец которой лишен потовых желез, а мать и предки здоровы. Какова
вероятность, что сыновья и дочери от этого брака будут страдать отсутствием потовых
желез? Если жены сыновей и мужья дочерей будут здоровы, то будут ли здоровы их дети?
17. Недостаток фосфора в крови связывают с проявлением особой формы рахита, не
поддающейся лечению витамином О. В потомстве от браков 14 мужчин с описанным
заболеванием и здоровых женщин родились 21 дочь и 18 сыновей. Все дочери страдали
недостатком фосфора в крови, а все сыновья были здоровы. Какова генетическая
обусловленность этого заболевания? В чем отличие наследования этого заболевания от
гемофилии?
13
19. Нормальные в отношении зрения мужчина и женщина имеют:
1) сына-дальтоника, у которого дочь обладает нормальным зрением;
2) дочь с нормальным зрением имеющую двух сыновей, один из которых дальтоник;
3) дочь с нормальным зрением, пять сыновей которой здоровы. Каковы вероятные
генотипы родителей, детей и внуков?
20. Мужчина с голубыми глазами и нормальным зрением, родители которого имели
карие глаза и нормальное зрение, женится на здоровой женщине с серыми глазами.
Родители женщины имели серые глаза и нормальное зрение, а брат был дальтоником с
голубыми глазами. В указанном браке родилась девочка с серыми глазами и нормальным
зрением и два голубоглазых мальчика, один из которых оказался дальтоником. Составьте
родословную и определите генотипы всех членов этой семьи.
21. Какое потомство может возникнуть в браке между женщиной — носительницей
дальтонизма и мужчиной с нормальным зрением при нерасхождении Х-хромосом у
женщины? Каков генетический пол потомков?
22. Один из близнецов страдает гемофилией, а второй (мужского пола) здоров, их отец
также здоров. Каков вероятный пол близнеца, страдающего гемофилией? Являются ли эти
близнецы однояйцовыми? Поясните.
23. Женщина с группой крови А и нормальной свертываемостью крови выходит замуж
за здорового мужчину с группой крови В. От этого брака родились три ребенка: Катя —
здоровая, с группой крови А; Витя — здоровый, с группой крови О; Глеб — гемофилик, с
группой крови А. Известно, что родители жены были здоровы, мать имела группу крови
О, а отец — АВ. У мужчины отец и мать также здоровы, их группу крови А и В,
соответственно. Объясните, от кого Глеб унаследовал гемофилию. Определите генотипы
всех членов семьи.
24. Здоровый мужчина с группой крови АВ женился на здоровой женщине с группой
крови 0, отец которой страдал гемофилией. Какие фенотипы можно ожидать в потомстве
этих супругов? С какой относительной частотой?
25. В семье, где отец имел гипертрихоз, а мать — полидактилию, родилась нормальная
в отношении двух признаков дочь. Какова вероятность того, что следующий ребенок
будет без аномалий? Каков пол этого ребенка?
26. Женщина, страдающая катарактой (аутосомно-доминантная форма), с нормальной
свертываемостью крови выходит замуж за гемофилика, имеющего нормальное зрение. У
них родился сын - гемофилик. Каков прогноз в отношении здоровья детей в этой семье?
Тема 4. Взаимодействие генов
Признаки появляются в результате взаимодействия генотипа с окружающей средой.
Генотип – это совокупность генов организма, но не сумма, система генов, находящихся во
взаимодействии. Гены взаимодействуют продуктами, которые они кодируют
(определяют). Упрощенная схема: ген – и-РНК – белок-фермент – биохимические реакции
– признак.
Различают взаимодействие аллельных и неаллельных генов.
Взаимодействие аллельных генов
Известны следующие взаимодействия между аллельными генами:
1) полное доминирование;
2) неполное доминирование;
3) кодоминирование;
4)сверхдоминирование;
П о л н о е д о м и н и р о в а н и е – когда один ген полностью подавляет действие
другого. Рассмотрим полное доминирование на примере цвета глаз у человека.
14
карие
голубые
P-♀ АА × ♂ аа
А-карие глаза
G- А
а- голубые глаза
а
F1 - Аа- 100% карие глаза
Н е п о л н о е д о м и н и р о в а н и е – когда один ген не полностью подавляет другой
и появляется промежуточный признак. Неполное доминирование рассмотрим на примере
формы волос у человека.
Курчав.
Прямые
АА- курчав. волосы
P-♀ АА × ♂ аа
Аа – волнистые
G- А
аа- прямые
а
F - Аа- 100% волнистые
К о д о м и н и р о в а н и е – когда в гетерозиготном состоянии каждый аллель
детерминирует свой признак. Рассмотрим данное взаимодействие на примере АВ (IV)
группы крови человека, где ген IA определяет антиген А, ген IB - антиген В.
С в е р х д о м и н и р о в а н и е – когда доминантный ген в гетерозиготном состоянии
проявляется сильнее, чем в гомозиготном. Это взаимодействие рассмотрим на примере
продолжительности жизни у мушки дрозофилы. АА – нормальная продолжительность
жизни; Аа- увеличенная продолжительность жизни; аа – летальный исход.
Взаимодействие неаллельных генов.
Во многих случаях на проявление признака могут влиять две (или более) пары
неаллельных генов. Это приводит к отклонению от законов Менделя. Основные формы
взаимодействия неаллельных генов: 1) комплементарность; 2) эпистаз; 3) полимерия; 4)
плейотропия
Большинство признаков человека, возникающих при взаимодействии неаллельных
генов, недостаточно изучено, поэтому взаимодействие неаллельных генов изучалось на
растениях и животных.
Комплементарность — взаимодействие неаллельных генов, при котором один
доминантный ген дополняет действие другого доминантного гена и появляется новый
признак, отсутствовавший у родителей. Рассмотрим комплементарность на двух
примерах.
1. Наследование окраски цветков душистого горошка.
При скрещивании двух сортов душистого горошка с белыми лепестками цветов, у
одного из которых были доминантные гены АА и рецессивные ЬЬ, у другого рецессивные аа и доминантные - ВВ, а в F1 все гибриды оказались с красно-фиолетовыми
цветками.
бел.
бел.
P-♀ ААbb × ♂ ааВВ
G- Аb
аВ
А – белый
В- белый
F1 - АаВb – 100% красно – фиолетовый А+В- красно – фиолетовый
15
При скрещивании F1 между собой:
кр.-ф
кр.-ф
F - ♀АаВb × ♂ АаВb
AB Ab aB ab
AB AABB AABb AaBB AaBb
Ab AABb AAbb AaBb Aabb
aB AaBB AaBb aaBB aaBb
ab AaBb Aabb aaBb aabb
Получили расщепление: 9 растений с красно – фиолетовыми цветками и 7-белыми (9 :
7).
2. Синтез инетрферона у человека.
Для защиты от вирусов в иммунокомпетентных клетках человека вырабатывается
специфический белок интерферон. Его образование в организме связано с
комплементарным взаимодействием двух неаллельных генов, локализованных в разных
хромосомах.
Э п и с т а з (от греч. epistasis – остановка, препятствие) – взаимодействие неаллельных
генов, при котором ген одной аллельной пары подавляет действие гена другой пары.
Подавляющий ген называется эпистатическим (супрессором), а подавляемый гипостатическим. В случаях, когда ген – подавитель доминантный, имеет место эпистаз.
Примером доминантного эпистаза служит наследование окраски оперения у кур. Куры,
имеющие в генотипе доминантный ген окраски, в присутствии эпистатического гена
оказываются белыми.
P-♀ IICC × ccii ♂ I- эпистатический ген (ген-подавитель)
G- IC
ic i- рецессивный ген
С- гипостатический ген (ген пигментации)
F1 - IiCc – 100% белые с- рецессивный ген
При скрещивании F между собой происходит расщепление.
F - ♀ IiCc × IiCc♂
IC Ic iC ic
IC IICC IICc IiCC IiCc
Ic IICc IIcc IiCc Iicc
iC IiCC IiCc iiCC iiCc
ic IiCc Iicc iiCc iicc
Получили: 13 белых кур и 3 черных (13:3)
В случаях, когда ген-подавитель рецессивный, имеет место криптомерия (от греч.
kryptos — тайный, скрытый).
У человека примером криптомерии может служить «бомбейский феномен». В этом
случае редкий рецессивный аллель «х» в гомозиготном состоянии (хх) подавляет
активность гена 1В (который детерминирует В(Ш) группу крови системы АВ(0), поэтому
16
женщина, получившая от матери аллель 1В, фенотипически имела первую группу крови
— 0(I).
П о л и м е р и я (от греч. polymeria - многосложность) — когда несколько
доминантных генов определяют один и тот же признак примерно в одинаковых
количествах. С помощью полимерных генов наследуются количественные признаки. Чем
больше число доминантных полимерных генов, тем сильнее выражен признак. В связи с
тем, что полимерные гены влияют на проявление одного признака, они обозначаются
одной буквой алфавита с индексом. Примером может служить окраска зерен пшеницы:
Красная
белая
P-♀A1a1A2a2 ×
a1a1a2a2 ♂
G - A1A2
a1a2
F - A1a1A2a2 - интенсивность окраски в два раза меньше, чем при генотипе A1A1A2A2
У человека полимерными генами определяется пигментация кожи. У коренных
жителей Африки (негроидной расы) преобладают доминантные аллели, у представителей
европеоидной — рецессивные. Мулаты имеют промежуточную пигментацию. От брака
двух мулатов могут родиться как более, так и менее пигментированные дети.
Чем большее число неаллельных генов влияет на количественный признак, тем более
плавные переходы этих признаков.
П л е й о т р о п и я (от греч. pleion - более многочисленный и tropos- направление) —
множественное действие гена (способность одного гена воздействовать на проявление
нескольких признаков). Это обусловленyо тем, что генотип представляет собой систему
генов, взаимодействующих на уровне продуктов реакций, контролируемых ими. У людей
с тонкими длинными «паучьими» пальцами наблюдаются аномалии хрусталика и
аневризма аорты (синдром Морфана). Ген, определяющий рыжую окраску волос,
одновременно обусловливает более светлую окраску кожи и появление веснушек. Для
большинства генов с той или иной степенью плейотропии характерно сильное влияние на
один признак и более слабое — на другие.
В результате анализа различных форм взаимодействия генов становится очевидно, что
генотип является сбалансированной системой взаимодействующих генов, на которую
существенно влияют факторы внешней среды.
Влияние генотипической среды и факторов внешней среды на проявление признаков
Признаки проявляются под влиянием генотипической среды (сочетание; с другими
генами в организме) и условий внешней среды. При наличии гена (или генов),
детерминирующего признак, степень выраженности его может иногда изменяться в
сторону усиления или ослабления. Это называется экспрессивностью.
Экспрессивность (от лат. Ехрrеssio - выражение) -степень выраженности признака. Так,
совокупность признаков заболевания может проявляться от легких (едва уловимых) до
тяжелых: различные форм шизофрении, гипертонии, сахарный диабет и др.
П е н е т р а н т н о с т ь (от лат.penetrans - проникающий достигающий) - это частота
фенотинического проявления гена среди носителей этого гена (организм может быть
гетерозиготным или гомозиготным по доминантным и рецессивным генам). Если среди
ста человек-носителей гена признак проявился у всех, то это полная 100 %
пенетрантность. Пример полной пенетрантности: шизофрения у гомозигот, гипертрихоз
(повышенное оволосение).
Если среди ста человек-носителей гена признак проявляется только некоторых, то это
неполная пенетрантность (частичная); пример: шизофрения гетерозигот — 20 %,
сахарный диабет — 20 %, врожденный вывих бедра -25% ретинобластома
17
(злокачественная опухоль сетчатки) — 60 %. Пенетрантность сахарного диабета зависит
от условий среды и продолжительности жизни (чем выше продолжительность жизни, тем
выше пенетрантность).
Полидактилия у гетерозигот варьирует как в смысле пенетрантности, так в смысле
экспрессивности с образованием различной формы конечностей. Пенетрантность может
отсутствовать, то есть признак не проявляется: степень выраженности признака может
быть различная, количество пальцев на руках и ногах соответственно: 5,5—6,6; 5,6—5,7 и
6,6—6,6.
Знание пенетрантности имеет значение в медико-генетическом консультировании для
определения возможного генотипа «здоровых» людей, родственники которых имели
наследственные заболевания.
По мере развития медицины возможности выявления и раннего лечения
наследственных заболеваний увеличиваются. В настоящее время нет фатальной
неизбежности некоторых наследственных болезней у человека. Меры, принятые при
раннем выявлении наследственных болезней, могут предотвратить их развитие.
Например, диетическая коррекция позволяет предупредить развитие тяжелых
клинических проявлений при галактоземии, фенилкетонурии и других наследственных
болезнях обмена веществ.
Практическая работа: решение генетических задач на наследование признаков,
контролируемых неаллельными генами одной пары гомологичных хромосом (сцепленные
с генами)
Целевая установка: усвоить правила символической записи генотипов и гамет
индивидуумов с признаками, контролируемыми сцепленными генами; научиться
составлять генотипические схемы сцепленного наследования; изучить закономерности
сцепленного наследования и его цитологические основы при решении задач,
моделирующих наследование соответствующих признаков; познакомиться с механизмом
кроссинговера, приводящего к нарушению сцепления генов.
Оснащение занятия: таблицы — наследование сцепленных признаков, схемы
кроссинговеров.
Проведение работы:
1. Предложите схему анализирующего скрещивания для установления возможного
сцепления двух условных доминантных генов — А и С.
2.Частота кроссинговеров между локусами условных генов А и В, находящихся в
одной паре аутосом, составляет 20 % (сантиморганид). В парах аллелей (Аа и Вb)
взаимодействие осуществляется по типу полного доминирования. Определите
вероятность различных фенотипов у потомков, которые могут быть получены в
следующем скрещивании: АВ//аb × аb//аb. Составьте схему, демонстрирующую
цитологические основы такого скрещивания (образование некроссоверных и
кроссоверных гамет как результат мейоза и комбинирование генетического материала
мужских и женских гамет при оплодотворении).
3.У человека локус доминантного гена R, контролирующего резус-антиген эритроцитов
(признак Rh+), находится в аутосоме на расстоянии три сантиморганиды, от него
находится локус доминантного (мутантного) гена (Е), обусловливающего эллипсоидную
форму эритроцитов (эллиптоцитоз). Соответствующие рецессивные аллели (r и е)
контролируют признаки резус-отрицательности и эритроцитов нормальной формы.
Составьте генотипические схемы и хромосомные диаграммы, объясняющие наследование
указанных признаков в семье, где жена является дигетерозиготной (генотип RЕ // rе), а
муж — резус-отрицательным и имеет эритроциты нормальной формы. Определите
вероятность (в %) различных генотипов и фенотипов у детей, которые могут появиться в
этой семье.
18
4. Доминантный ген, определяющий развитие у человека синдрома дефекта ногтей и
коленной чашечки, находится в аутосоме и сцеплен с генным локусом групп крови
системы АВ0 (расстояние между ними составляет около 10 сантиморганид). Составьте
генотипическую схему наследования и определите вероятность (в %) рождения детей с
разными фенотипами в семье, где жена имеет группу крови II(А) и страдает дефектом
ногтей и коленной чашечки, а муж — здоров и имеет группу крови I (0). Известно, что у
отца жены была группа крови I (0) и не наблюдалось указанного заболевания, а ее мать
страдала этим заболеванием и имела группу крови IV (АВ).
Вопросы и задания
1. У человека группы крови АВО контролируются тремя аллелями. В популяции
встречается редкий мутантный аллель И независимого гена, который в гомозиготном
состоянии подавляет действие аллелей А и В, что приводит к фенотипическому
проявлению первой группы крови. Напишите возможные генотипы, выпишите гаметы,
используя для обозначения буквы И и Н, для лиц с I, II и III группами крови.
2. У человека врожденная глухота может определяться генами о и е. Для нормального
слуха необходимо наличие в генотипе обоих доминантных аллелей (ОЕ). Определите
генотипы родителей в следующих семьях: а) оба родителя глухие, у них 7 детей, все дети
имеют нормальный слух; б) у глухих родителей 4 глухих ребенка.
3. В браке двух здоровых родителей родился глухонемой ребенок-альбинос.
Объясните, почему это могло произойти? Напишите генотипы родителей и ребенка.
4. Если негритянка (А1А1А2А2) и белый мужчина (а1 a1 а2а2) имеют детей, то в какой
пропорции можно ожидать появления детей — полных негров, мулатов и белых?
5. Два мулата (А1а1А2а2) имеют детей. Можно ли ожидать среди них полных негров,
мулатов, белых? Какую долю составят дети каждого типа?
6. Чья кожа темнее: А1А1а2а2, А1 а1А2a2 , a1 a 1A2 A2 ?
7. Можно ли ожидать от белых родителей детей более темных, чем они сами?
8. Катаракта имеет несколько наследственных форм. Какова вероятность рождения
детей с аномалией, если оба родителя больны и дигетерозиготны по обоим типам
наследования?
9. Глаукома взрослых наследуется рецессивно - аутосомно и доминантно-аутосомно.
Каков прогноз здоровья детей в семье, где один родитель дигетерозиготен, а другой
здоров по обоим генам?
10. При каком типе взаимодействия генов фенотип особей первого поколения
единообразен и будет повторять фенотип одного из родителей?
11. При каком типе взаимодействия генов в первом поколении, кроме единообразия,
будут наблюдаться новые признаки по фенотипу по сравнению с родителями?
Тема 5. Изменчивость
Изменчивость - это общее свойство живых организмов приобретать новые признакиразличия между особями одного вида. Например: у людей различается цвет глаз, волос,
форма носа, ушей, темперамент, интеллект, восприимчивость к различным болезням и т.
д.
Изменчивость бывает:
1) фенотипическая (модификационная, ненаследственная);
2) генотипическая (наследственная): а) комбинативная; б) мутационная.
Модификационная изменчивость происходит под воздействием факторов внешней
среды без изменения структуры генотипа. Если два монозиготных близнеца (с
одинаковыми генотипами) будут находиться в разных условиях: один в сельской
19
местности (повышенная физическая нагрузка, продолжительность сна 4—5 ч в сутки,
увеличенная продолжительность ультрафиолетового облучения), другой — в городской
местности (меньше физическая нагрузка, сон 7—8 ч в сутки, меньшее воздействие
ультрафиолетовых лучей), то они будут отличаться друг от друга. У близнеца,
проживающего в сельской местности, может быть ниже масса тела, чем у городского,
интенсивнее пигментация кожи, более раннее появление морщин.
Но какие бы благоприятные условия ни создавали городскому близнецу, он увеличит
массу тела только до определенного уровня, так как существует норма реакции на
воздействие факторов внешней среды.
Норма реакции - это норма реагирования на изменяющиеся условия внешней среды
(предел модификационной изменчивости), она контролируется генотипом. Норма реакции
может быть широкая и узкая.
Широкая норма реакции имеет место в том случае, когда под влиянием факторов
внешней среды признак (например, масса тела) изменяется в широких пределах.
Узкая норма реакции имеет место в том случае, когда под влиянием факторов внешней
среды признак изменяется в узких пределах (например, цвет волос).
Благодаря
модификационной
изменчивости
организмы
адаптируются
(приспосабливаются) к изменяющимся условиям внешней среды.
Фенокопия имеет место в тех случаях, когда признак под влиянием факторов внешней
среды изменяется и копирует признак организма с другим генотипом. Например: у
европеоида (с белой кожей) при продолжительном воздействии ультрафиолетовых лучей
кожа становится пигментированной и копирует цвет кожи монголоида, у которого другой
генотип. У ребенка, мать которого во время беременности перенесла коревую, краснуху
(вирусное заболевание), может возникнуть помутнение хрусталика, которое будет фенокопией генетически детерминированного помутнения хрусталика (рецессивная
мутация).
Комбинативная изменчивость - это изменчивость, при которой комбинирование генов
родителей приводит к появлению новых признаков у детей. Она обеспечивается
кроссинговером в профазе мейоза, свободным комбинированием хромосом и генов в
метафазе мейоза, случайной встречей гамет с различным набором генов при
оплодотворении, а также интенсивной миграцией людей. Чаще стали заключаться браки
между супругами, родившимися на значительном расстоянии друг от друга, а чем больше
расстояние, тем больше вероятность, что их гаметы будут отличаться по набору генов.
Увеличивается также число межнациональных браков, которые ведут к встрече гамет с
различающимися генами.
Комбинативная изменчивость дает возможность приспосабливаться к изменяющимся
условиям окружающей среды, тем самым способствуя выживанию вида.
Примером комбинативной изменчивости может служить формирование фенотипов
групп крови системы АВ0: если мать гетерозиготная А(П) группы крови и отец
гетерозиготный В(Ш) группы, то у детей могут быть 0(I) и АВ(IV) группы крови, которых
не было у родителей.
Мутационная изменчивость(мутации) это изменение генетического материала.
Мутации происходят под влиянием факторов внешней или внутренней среды. Процесс
образования мутаций называется мутагенезом, а факторы, вызывающие мутации, —
мутагенными. Мутагены могут быть экзомутагенами (факторы внешней среды) и
эндомутагенами (продукты метаболизма в организме). Экзомутагены можно разделить на
следующие: 1) физические (ионизирующее излучение, ультрафиолетовые лучи,
температура и др.); 2) химические (формалин, горчичный газ, колхицин, многие смолы,
соли тяжелых металлов, некоторые лекарственные вещества и др.); 3) биологические
(вирусы, токсины бактерий и паразитов животного происхождения).
Классификация мутаций:
1. По причинам: спонтанные и индуцированные.
20
1. Спонтанные — это мутации, которые происходят в природе без видимых причин.
Например: ген гемофилии может возникнуть спонтанно (когда при анализе родословной
не выявлено больных гемофилией).
2. Индуцированные — это мутации, происходящие при направленном воздействии
мутагенных факторов.
2. По мутировавшим клеткам: генеративные и соматические.
1. Генеративные - это мутации, возникающие в половых клетках и передающиеся
потомкам при половом размножении.
2. Соматические — это мутации, происходящие в соматических клетках и
проявляющиеся только у самой особи (например, разный цвет глаз).
3. По изменению генетического материала мутации подразделяют на следующие:
генные, хромосомные перестройки, геномные.
1. Генные мутации — это изменения в пределах одного гена: а) вставка или выпадение
нуклеотида; б) замена одного нуклеотида на другой.
В результате генных мутаций возникает большинство болезней обмена веществ
(галактоземия, алкаптонурия, гистидинимия, фенилкетонурия) и другие наследственные
болезни Они чаще выявляются биохимическими методами.
2. Хромосомные перестройки (аберрации) — это мутации, обусловленные изменением
структуры хромосом. Они могут быть внутрихромосомными (делеции, дупликации и
инверсии) и межхромосомными (транслокации).
Внутрихромосомные перестройки происходят внутри хромосом
Если расположение генов в исходной хромосоме представить ABCDEK, тогда:
а) делеция (нехватка) — выпадение кусочка хромосомы в средней части ABEСK или
концевого участка хромосомы АВСDЕ (примером нехватки концевого участка является
синдром кошачьего крика - делеция короткого плеча 5-й хромосомы у человека);
б) дупликация — удвоение участка хромосомы
АВСDСDЕК
в) инверсия — разрыв участка хромосомы, поворот его на 180 градусов и прикрепление
к месту отрыва
ABCKED
Межхромосомные перестройки происходят между негомологичными хромосомами:
-транслокации — отрыв участка одной хромосомы и присоединение его к другой
негомологичной
ABCDEKLM
При инверсии и транслокации затрудняется конъюгация (сближение) гомологичных
хромосом. Хромосомные аберрации обнаруживаются цитогене-тическими методами. У
человека изучена транслоцированная форма болезни Дауна, когда 21-я хромосома
присоединяется к 15-й и вместе с ней передается.
3. Геномное мутации — это мутации, обусловленные изменением числа хромосом:
полиплоидия и гетероплоидия (анэуплоидии).
Полиплоидия — это кратное гаплоидному увеличение числа хромосом: n -гаплоидное
число, 2n - диплоид (норма), 3n - триплоид, 4n -тетраплоид, 5n - пентаплоид и т. д.
Полиплоидия у человека представляет собой летальную мутацию. У растений
полиплоиды жизнеспособны и об¬ладают повышенной урожайностью (более крупные
листья, стебли, корнеплоды, плоды, цветки).
Гетероплоидия — это не кратное гаплоидному увеличение или уменьшение числа
хромосом: если одна в паре лишняя — это трисомия, если одной хромосомы из пары не
хватает - моносомия, а может быть и две-три лишние или в паре нет двух хромосом нулесомия (летальная мутация). У человека хорошо изучено несколько заболеваний,
причиной которых является изменение числа хромосом.
Трисомия по аутосомам:
по 21-й хромосоме — синдром Дауна;
21
по 18-й хромосоме — синдром Эдвардса;
по 13-й хромосоме — синдром Патау.
Трисомия по половым хромосомам:
XXY — синдром Клайнфельтера (но может быть XXXY, ХХYY и другие изменения
числа хромосом).
Моносомия по половым хромосомам:
Х0 — синдром Шерешевского—Тернера.
Геномные мутации обнаруживаются цитогенетическими методами. Фенотипически
проявляются всегда.
4. По изменению фенотипа:
1. Аморфные — мутация произошла и признак исчез (отсутствует). Например:
альбинизм, безволосость, анофтальмия.
2. Гипоморфные- уменьшение выраженности признака (карликовость, микрофтальмия,
микроцефалия).
3. Гиперморфные — усиление выраженности признака (гигантизм, полидактилия,
гипертрихоз).
4. Неоморфные — в процессе эволюции появляется новый признак, которого ранее не
было (гемоглобин, хорда, позвоночник, головной мозг и др.).
5. Антиморфные — вместо одного признака появился другой (в процессе эволюции
вместо потовых у млекопитающих появились молочные железы).
Могут также изменяться физиологические признаки (работа систем органов),
биохимические (нарушение синтеза ферментов).
5. По исходу для организма:
1. Летальные - - смертельные. Например: гетероплоидии по крупным хромосомам (1,
2, 3-й и др.), полиплоидии. Смерть наступает на ранних этапах индивидуального развития,
в эмбриональный период.
2. Полулетальные — снижающие жизнеспособность организма. Человек, как правило,
не доживает до репродуктивного возраста. Например: синдром Дауна, гемофилия у
девочек.
3. Нейтральные — не влияющие на процессы жизнедеятельности, продолжительность
жизни. Например: цвет радужной оболочки, пигментация кожи (если ген не обладает
плейотропным действием).
4. Положительные — повышающие жизнеспособность. Возникают редко, но имеют
большое значение для прогрессивной эволюции.
Мутации в естественных условиях возникают с частотой 10-5 —10-7 , но при
воздействии мутагенных факторов частота их может сильно возрастать.
Несмотря на то что в природе постоянно идет мутационный процесс, существуют
механизмы, обеспечивающие устойчивость генетического материала:
а) диплоидный набор хромосом;
б) двойная спираль ДНК;
в) вырожденный генетический код;
г) повторы некоторых генов;
д) репарация молекулы ДНК.
22
РЕПАРАЦИЯ МОЛЕКУЛЫ ДНК
Репарация (от лат. reparatio — восстановление) — это восстановление поврежденной
структуры молекулы ДНК. Она осуществляется специфическими ферментами клетки и
имеет несколько разновидностей.
Фоторепарация. Под действием ультрафиолетового облучения между двумя
пиримидиновыми основаниями одной нити ДНК (чаще Т—Т) образуются химические
связи (возникают димеры), препятствующие считыванию информации (рис. 16). Эти
дополнительные
связи
расщепляет
фермент
(де-зоксипиримидинфотолиаза),
активируемый видимым светом. Этот процесс называется фоторепарацией.
Темновая, или эксцизионная (вырезающая) репарация. Она происходит
последовательно: а) фермент (эндонуклеаза) «узнает» поврежденный участок нити
ДНК; б) фермент (экзонуклеаза) «вырезает» поврежденный участок; в) с помощью
фермента
(ДНК-полимеразы)
синтезируется
фрагмент
ДНК
по
принципу
комплементарности; г) фермент (лигаза) «сшивает» концы вновь синтезированного
участка с основной нитью ДНК.
Вопросы и задания
1. Имеются следующие данные о росте (в см) взрослых мужчин:
162,165,168,167,166,158,151,153,164,155,163,165,161,164,170,166,159,170,169,166,167,175,
167,170,176,173, 164, 164, 154, 157, 165, 159.
Распределите полученные данные по классам с классовым промежутком 5 см.
Вычислите основные параметры вариационного ряда: среднюю арифметическую
величину (X), среднее квадратичное отклонение (σ), коэффициент вариации (V), ошибку
средней арифметической (m).
2. В нуклеотидной последовательности гена АААГТТАААЦТГАААГГЦ
происходит выпадение 5-го и 9-го нуклеотидов.Каким должен быть участок белка в
норме и какой получитсяв результате возникших мутаций? '
23
3. Определите, какое потомстве можно ожидать в браках:1) женщина с трисомией
по Х хромосоме (47,+Х), мужчина ссиндромом Дауна (47,+21); 2) здоровая женщина (46,
XX) имужчина с синдромом Клайнфелтера (47, XXV).
4. В анафазе митоза у человека не разошлась: а) одна парахромосом; б) две пары.
Определите количество хромосом вдочерних клетках.
5. При хроническом миелолейкозе в 21-й хромосоме человека возникает нехватка.
Индивид, получивший данную хромосому, заболевает лейкозом. Определите вероятность
рождения здоровых детей от этого индивида?
6. Определите, какие из указанных заболеваний у человекане связаны с
нарушением расхождения в мейозе хромосом:1) синдром Дауна; 2) синдром Тернера; 3)
синдром «кошачьего крика»; 4) синдром Патау; 5) синдром Клайнфелтера.
7. Каким будет число хромосом у человека в сперматозоидах, если нерасхождение
одной из фигур наблюдается: а) ванафазе I мейоза; б) в анафазе II мейоза?
8. Определите массу тела студентов группы. Запишите данные. Распределите
полученные результаты по классам с интервалом 5 кг. Вычислите среднюю
арифметическую ( X),среднее квадратичное отклонение (σ), коэффициент вариации
(V), ошибку средней арифметической (m).
9. Что такое делеция? Какой ответ вы считаете правильнымиз приведенных
ниже?
1) утрата всей хромосомы;
2) потеря части хромосомы;
3)удвоение части хромосомы
4) поворот участка хромосомы на 180°;
5) перемещение одной хромосомы (или ее части) в другую пару (хромосому).
10. Что такое геномные мутации?
1) кратное увеличение числа хрмосом;
2) изменение числа отдельных хромосом;
3) числовые аномалии половых хромосом;
4) структурные перестройки одной или нескольких хромосом.
11. Назовите особенности модификационной изменчивости. Приведите примеры.
12.Хакие заболевания не относятся к хромосомным?
1) Синдром Дауна;
2) Синдром Патау;
3) Синдром Клайнфельтера;
4) Синдром Марфана;
5) Синдром Эдвардса.
13. Чтотакое транслокация?
1) утрата всей хромосомы;
2) потеря части хромосомы;
3) перемещение одной хромосомы (или ее части) в другую пару (хромосому); поворот
участка хромосомы на 180°
Тема 6. Методы изучения наследственности человека
Основные закономерности наследственности, установленные для живых организмов,
универсальны и в полной мере справедливы и для человека. Вместе с тем, как объект
генетических исследований человек имеет свои преимущества и недостатки.
Для людей невозможно планировать искусственные браки. Еще в 1923 г. Н. К. Кольцов
(1923) отмечал, что «...мы не можем ставить опыты, мы не можем заставить Нежданову
выйти замуж за Шаляпина только для того, чтобы посмотреть, какие у них будут дети».
Однако эта трудность преодолима, благодаря прицельной выборке из большого числа
брачных пар, соответствующих целям данного генетического исследования.
24
Большое число хромосом (46) в значительной мере затрудняет возможности
генетического анализа человека. Разработка новейших методов работы с ДНК (метод
гибридизации соматических клеток и некоторые другие) устраняют эту трудность.
Из-за небольшого числа потомков (во второй половине XX в. в большинстве семей
рождалось по 2-3 ребенка) невозможен анализ расщепления в потомстве одной семьи.
Однако в больших популяциях можно выбрать семьи с интересующими исследователя
признаками. Кроме того, в некоторых семьях определенные признаки прослеживались на
протяжении многих поколений, и в таких случаях возможен генетический анализ. Еще
одна трудность связана с длительностью смены поколений у человека. Одно поколение
занимает в среднем 30 лет, и, следовательно, генетик не может наблюдать более одногодвух поколений.
Для человека характерен генотипический и фенотипический полиморфизм.
Проявления многих признаков и болезней в значительной степени зависят от условий
внешней среды. Следует отметить, что понятие «среда» для человека более широкое, чем
для растений и животных. Наряду с питанием, климатом и другими абиотическими и
биотическими факторами для человека средой являются и социальные факторы, которые
трудно изменяются по желанию исследователя. Вместе с тем, человека как генетический
объект широко изучают врачи всех специальностей, что нередко помогает установить
различные наследственные отклонения.
Итак, генетика человека имеет ряд особенностей:
а) на людях запрещены экспериментальные браки;
б) рождается малое количество потомков;
в) наблюдается позднее половое созревание и большая продолжительность смены
поколений (25—30 лет);
г) у человека сложный кариотип (много хромосом и групп сцеплений);
д) невозможность создания одинаковых условий жизни исследуемых.
Несмотря на перечисленные трудности, генетика человека изучена сегодня лучше, чем
генетика многих других организмов.
В настоящее время интерес и внимание к изучению генетики человека активно
возрастают. Так, глобальная международная программа «Геном человека» имеет своей
задачей изучение генома человека на молекулярном уровне. Для ее решения используются
все новейшие современные методы генетики и медицины.
Основные методы изучения наследственности человека:
1. Клииико-генеалогический метод. Он был введен в конце XIX века Ф.
Гальтоном и основан на составлении и анализе родословных.
Генеалогический метод — это метод изучения родословных, с помощью которого
прослеживается распределение болезни (признака) в семье или в роду с указанием типа
родственных связей между членами родословной.
Эмпирические наблюдения над родословными, в которых отмечалась передача
патологических признаков или болезней, известны уже давно. Применение семейного
анализа для изучения патологии человека в XVIII—XIX вв. можно рассматривать как
предпосылки
формирования
генеалогического
метода.
Дальнейшее
его
усовершенствование шло как по линии составления родословных, так и особенно в
отношении методов статистического анализа данных.
Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам в медицинской
генетике. Этот метод часто называют клинико-генеалогическим, поскольку речь идет об
изучении патологических признаков (болезней) в семье с привлечением приемов
клинического обследования. Он широко применяется при решении теоретических и
прикладных проблем:
-для установления наследственного характера признака;
-при определении типа наследования признака или заболевания;
-для оценки пенетрантности гена;
25
-при анализе сцепления генов и картировании хромосом;
-при изучении интенсивности мутационного процесса;
-при расшифровке механизмов взаимодействия генов.
Особое место генеалогический метод занимает при медико-генетическом
консультировании, являясь подчас решающим или единственным методом:
-для уточнения природы заболевания;
-при постановке диагноза наследственного заболевания;
-для дифференциальной диагностики наследственных болезней;
-при оценке прогноза заболевания;
-при расчете риска для потомства;
-для выбора адекватных и оправданных методов дородовой диагностики.
При клинико - генеалогическом методе выделяют два последовательных этапа:
1.составление родословной и ее графическое изображение;
2. генетический анализ полученных данных.
Подробно рассмотрим каждый из этих этапов.
Составление родословной. Сбор сведений о семье начинается с пробанда — индивида,
который является предметом интереса врача (исследователя) к данной конкретной
родословной. Чаще всего это больной или носитель изучаемого признака. Однако за
медико-генетической консультацией могут обращаться и здоровые индивиды по разным
причинам, и в этом случае лучше употреблять термин «консультирующийся». Дети одной
родительской пары (братья и сестры) называются сибсами. Если сибсы имеют только
одного общего родителя, они называются полусибсами. Различают единоутробных (общая
мать) и единокровных (общий отец) полусибсов.
Обычно родословная собирается по одному или нескольким признакам. Чаще всего
больного или консультирующегося беспокоит какое-то конкретное заболевание или
признак.
Нужно стремиться к наиболее полному составлению родословных по восходящему,
нисходящему и боковым направлениям. Эта задача не такая простая, как может
показаться на первый взгляд. Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем она
обширнее. Это может приводить и к искажению получаемой информации, а затем к
неточности самой родословной и выводов, сделанных на основе ее анализа.
Необходимо собирать сведения, касающиеся не только наличия конкретного
заболевания или патологического признака в семье, но и информацию о всех случаях
заболеваний, встречающихся среди членов семьи. Важно получить информацию о
спонтанных абортах, мертворождениях и ранней детской смертности. Они могут иметь
прямое отношение к существу вопроса и сыграть важную роль при оценке прогноза.
Всегда нужно получить хотя бы основные данные с обеих сторон (по отцовской и
материнской линии), даже если речь идет об аутосомно-доминантном заболевании,
унаследованном от одного из родителей.
Для анализа и наглядного представления собранной информации используют
графическое изображение родословной. Для этого используют стандартные символы (рис.
3.3) и приемы. Однако в зависимости от задач, целей и особенностей родословной
составитель может использовать собственные обозначения с обязательным их
объяснением под рисунком. Для пояснения принципов обозначения и составления
родословных приводим два примера (рис.3.4, 3.5). Как видно из этих рисунков, поколения
обозначаются римскими цифрами сверху вниз. Обычно они ставятся слева от
родословной. Последнее поколение предков, по которым собрана информация, получает
обозначение I поколения. Арабскими цифрами нумеруется потомство одного поколения
(весь ряд) слева направо последовательно. Братья и сестры располагаются в родословной
в порядке рождения (от старших к младшим). Таким образом, каждый член родословной
имеет свой шифр, например, II— 3, III— 5. В тех случаях, когда супруг не исследован на
наличие рассматриваемого признака и его родословная не приводится, желательно не
26
изображать его вообще. Все индивиды одного поколения должны располагаться строго в
один ряд, поэтому предпочтительно рисовать родословную на разлинованной бумаге.
«Подвешивание» символов между рядами поколений является грубой ошибкой. Если
родословная очень обширная, то разные поколения располагаются не горизонтальными
рядами, а концентрическими.
Графическое изображение родословной должно сопровождаться «легендой
родословной», которая является обязательным элементом описания родословной и
включает:
1) описание состояния здоровья члена родословной, информация о котором важна для
понимания характера наследования заболевания (признака) или особенностей его
клинического проявления;
2) возраст начала и характер течения заболевания у пораженных;
3) причину смерти и возраст на момент смерти члена родословной;
4) описание методов диагностики и идентификации заболеваний, перечень источников
медицинских и других сведений.
27
При применении генеалогического метода важно отмечать в родословной лично
обследованных на наличие признака (к этому также можно приравнять получение
сведений из объективного источника, например, истории болезни) и необследованных,
сведения о которых получены из ответов пробанда или родственников, а также из анкет.
Нужно стремиться к получению наиболее полного и объективного первичного
материала, который является основой статистического и генетического анализа и,
соответственно, залогом правильности и точности полученных в результате выводов.
Генеалогический анализ родословной. Целью генеалогического анализа является
установление генетических закономерностей.
Первая задача при анализе родословной — установление наследственного характера
признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (или болезнь) несколько
раз, можно думать о его наследственной природе. Однако надо прежде всего исключить
возможность фенокопии (заболевание протекает сходно с наследственным заболеванием,
в то время как причиной его развития является средовой фактор). Например, если
патогенный фактор действовал на женщину во время всех ее беременностей, то у нее
может родиться несколько детей с одинаковыми врожденными аномалиями. С другой
стороны, действие одних и тех же внешних факторов (профессиональных, бытовых и т.д.)
на нескольких членов родословной способно также вызывать у них сходные заболевания.
Таким образом, если исключается действие сходных внешних факторов, а для
представителей разных поколений оно исключается с большей вероятностью, то можно
думать о наследственном характере заболевания.
После того, как установлен наследственный характер заболевания (признака),
необходимо установить тип наследования. Для этого используют принципы генетического
анализа и различные статистические методы обработки данных, полученных из
родословной.
Нетрудно понять, что в большинстве случаев расчеты соотношения числа больных и
здоровых в одной конкретной семье могут дать неправильное представление о типе
наследования. Это связано, главным образом, со случайным характером наследования
различных аллелей. В каждой конкретной семье соотношение больных и здоровых детей
может значительно отличаться от теоретически ожидаемых соотношений, характерных
для определенного типа наследования. Однако характер родословной, особенности
передачи заболевания (признака) в поколениях, соответствие их критериям наследования
того или иного типа позволяют сделать определенный вывод о типе наследования
патологии (признака) в конкретной семье.
Менделевским закономерностям наследования подчиняются только моногенные
наследственные заболевания, т. е. заболевания, этиологическим фактором которых
является мутация одного гена. В зависимости от локализации и свойств гена различают
аутосомно - доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования, когда ген
расположен в одной из 22 пар аутосом (неполовых хромосом), Х-сцепленные
доминантный и рецессивный типы наследования, когда ген расположен в Х-хромосоме,
Y-сцеплен-ное (голандрическое) наследование, когда ген расположен вY-хромосоме, а
также митохондриальное (материнское или цитоплазматическое) наследование, когда
мутация происходит в геноме митохондрий.
1.1 Гены в семье. Критерии типов наследования
Аутосомно-доминантный тип наследования. Если заболевание обусловлено редким
аутосомно-доминантным геном, то абсолютное большинство больных в популяции
рождаются в браках между пораженным и здоровым супругом. В этом случае один из
родителей гетерозиготен по аутосомно-доминантному гену (Аа), а другой гомозиготен по
нормальному аллелю (аа). В таком браке возможны следующие варианты генотипов у
потомства: Аа, Аа, аа, аа.
Таким образом, каждый будущий ребенок независимо от его пола в 50 % случаев имеет
вероятность получить от больного родителя как аллель А (и следовательно, быть
28
пораженным), так и нормальный аллель а, и быть здоровым. Таким образом, отношение
числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола
ребенка.
В целом основными критериями, позволяющими заподозрить аутосомно-доминантный
тип наследования заболевания, являются:
заболевание проявляется в каждом поколении без пропусков («вертикальный» тип);
каждый ребенок родителя, больного аутосомно-доминантным заболеванием, имеет 50
% - ный риск унаследовать это заболевание;
непораженные дети больных родителей свободны от мутантного гена и имеют
здоровых детей;
заболевания наследуются лицами мужского и женского пола одинаково часто и со
сходной клинической картиной.
В родословных, представленных на рис. 3.6, 3.7, можно видеть соответствие критериям
аутосомно-доминантного типа наследования. Исключения из правила о проявлении
аутосомно-доминантных заболеваний в каждом поколении составляют случаи новой
мутации (спорадические случаи) или неполной пенетрантности (проявляемости) гена.
Спорадическим называется единственный случай наследственного доминантного
заболевания в семье (рис. 3.8). Он может являться следствием мутации, вновь возникшей
в зародышевых клетках одного из здоровых родителей. В случае неполной
пенетрантно¬сти в родословной с аутосомно-доминантным типом наследования появятся
случаи пропуска или «проскока» поколения, т. е. индивид будет иметь пораженного
предка и пораженного потомка, а сам при этом будет здоров (рис. 3.9).
На сегодняшний день описано около 3000 аутосомно-доминантных признаков
человека.
Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие моногенные
заболевания
с
аутосомно-доминантным
типом
наследования:
семейная
гиперхолестеринемия, синдром Марфана, нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингха-
29
узена),
синдром
Элерса—Данло,
несовершенный остеогенез и др.
миотоническая
дистрофия,
ахондроплазия,
Аутосомно-рецессивный тип наследования. Заболевания с этим типом наследования
проявляются только у гомозигот, которые получили по одному рецессивному гену от
каждого из родителей. Оно встречается у сибсов пробанда, но иногда встречается и в
боковых ветвях родословной. Характерным для аутосомно-рецессивных заболеваний
является брак типа Аа х Аа (оба родителя здоровы, но являются носителями мутантного
гена). Вероятность рождения больного ребенка в таком браке составляет 25 %. Дети с
рецессивными заболеваниями имеют, как правило, фенотипически здоровых родителей, и
такие семьи можно определить только после рождения больного ребенка.
В популяции встреча двух носителей редкого аутосомно-рецессивного гена — нечастое
событие, однако вероятность его значительно возрастает в случае кровного родства
супругов. Именно поэтому рецессивные заболевания часто проявляются в
кровнородственных браках.
Для редких аутосомно-рецессивных заболеваний характерны следующие признаки:
родители больного ребенка, как правило, здоровы и являются гетерозиготными
носителями патологического аллеля;
мальчики и девочки заболевают одинаково часто;
повторный риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием составляет
25 %;
отмечается «горизонтальное» распределение больных, т. е. пациенты чаще встречаются
в пределах потомства одной родительской пары;
наблюдается увеличение частоты больных детей в родственных браках, причем, чем
реже аутосомно-рецессивные заболевания, тем чаще больные происходят из
кровнородственных браков;
в браке двух пораженных родителей все дети будут больны.
Примеры родословных с аутосомно-рецессивным типом наследования приведены на
рис. 3.10, 3.11.
30
В браке пораженного индивида и гетерозиготного носителя того же мутантного аллеля
риск для будущих детей составит 50 %, как при аутосомно-доминантном типе
наследования, а не 25%, как должно быть при типичном аутосомно-рецессивном
наследовании. Поэтому этот вариант аутосомно-рецессивного наследования носит
название псевдодоминирование (рис. 3.12).
Родословная, где в браке двух пораженных родителей все дети будут больны,
приведена на рис. 3.13.
На сегодняшний день известно более 1600 аутосомно-рецессивных заболеваний. По
аутосомно-рецессивному типу наследуется абсолютное большинство наследственных
заболеваний обмена веществ (ферментопатий). Наиболее частыми и значимыми в
клиническом отношении болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования
являются: муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы), фенилкетонурия,
адреногенитальный синдром, многие формы нарушения слуха или зрения,
мукополисахаридозы, гликогенозы.
31
Наследование, сцепленное с Х-хромосомой. Гены, локализованные в половых
хромосомах, по-разному распределяются у мужчин и женщин. В клинической генетике
практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т. е. такие, когда
патологический ген расположен на Х-хромосоме.
Распределение Х-сцепленного признака зависит от распределения Х-хромосомы,
несущей аномальный ген. Учитывая то, что у женщин имеются две Х-хромосомы, а у
мужчин одна, женщина, унаследовав патологический аллель, будет гетерозиготой, а
мужчина — гемизиготой. Этим определяются основные различия в частоте и тяжести
поражения различных полов при Х-сцепленном наследовании, как доминантном, так и
рецессивном.
Доминантный Х-сцепленный тип наследования. Заболевания с Х-сцепленным
доминантным типом наследования встречаются в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин.
Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том,
что больные мужчины передают аномальный ген (или заболевание) всем своим дочерям и
не передают его сыновьям. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген
половине своих детей независимо от пола.
Основными признаками Х-сцепленного доминантного типа наследования являются
следующие (рис. 3.14):
болезнь встречается у мужчин и женщин, но у женщин примерно в два раза чаще;
больной мужчина передает мутантный аллель всем своим дочерям и не передает
сыновьям, поскольку последние получают от отца Y-хромосому;
больные женщины передают мутантный аллель 50 % своих детей независимо от пола;
женщины в случае болезни страдают менее тяжело (они гетерозиготы), чем мужчины
(являющиеся гемизиготами).
Крайней степенью выраженности неравномерности поражения полов при этом типе
наследования является существование заболеваний, которыми болеют только индивиды
женского пола, в то время как индивиды мужского пола, унаследовавшие патологический
аллель, гибнут еще внутриутробно. Подобные редкие заболевания относят к Хсцепленным доминантным заболеваниям с летальным эффектом у плодов мужского пола
(например, синдром недержания пигмента, фокальная кожная гипоплазия) (рис. 3.15).
32
К заболеваниям, характеризующимся Х-сцепленным доминантным наследованием,
относятся витамин-Д-резистентный рахит (рахит, не поддающийся лечению обычными
дозами витамина Д), ротолицепальцевый синдром и другие болезни.
Рецессивный Х-сцепленный тип наследования. Х-сцепленное рецессивное заболевание
(или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин
— только в случаях гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко).
Основными признаками Х-сцепленного рецессивного наследования являются
следующие (рис. 3.16, 3.17):
заболевание встречается в основном у лиц мужского пола;
признак (заболевание) передается от больного отца через его фенотипически здоровых
дочерей половине его внуков;
заболевание никогда не передается от отца к сыну;
у женщин-носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии;
33
в браке женщины-носительницы с больным мужчиной 50 % дочерей будут больны, 50
% дочерей будут носителями; 50 % сы¬новей также будут больны, а 50 % сыновей —
здоровые (при забо¬леваниях, не снижающих репродуктивную способность больных
мужчин).
Выраженные клинические симптомы Х-сцепленных рецессив¬ных заболеваний у
женщин могут также наблюдаться в случае со¬четания у них этого моногенного дефекта с
хромосомной патоло¬гией, в частности, с синдромом Шерешевского—Тернера, когда у
женщины отсутствует одна из двух Х-хромосом, а также при случайной инактивации Ххромосомы, несущей нормальный ал¬лель в большинстве клеток организма.
У-сцепленное, или голандрическое, наследование. Длительное вре¬мя полагали, что Yхромосома содержит только генетически не¬активные участки. В настоящее время в Yхромосоме выявлена локализация около 20 генов, в том числе гены, определяющие
развитие семенников, отвечающие за сперматогенез, контроли¬рующие интенсивность
роста, определяющие оволосение ушной раковины, средних фаланг кистей и некоторые
другие. Признак, гены которого локализованы в Y-хромосоме, передается от отца всем
мальчикам и только мальчикам. Патологические мутации, обусловливающие нарушения
формирования семенников или спер¬матогенеза, не наследуются в связи со
стерильностью их носите¬лей. Пример родословной с У-сцепленным типом наследования
(оволосение ушной раковины) представлен на рис. 3.18. „- Митохондриальная или
цитоплазматическая наследственность. Митохондриальный геном представлен в виде
кольцевой молекулы ДНК, содержащей 16 569 тыс. пар оснований. На сегодняшний день
известен целый ряд мутаций митохондриальной ДНК, вызываю¬щий различные
заболевания.
Поскольку митохондрии наследуются ребенком от матери с цитоплазмой ооцитов (в
зрелых спермиях присутствуют только
34
4 митохондрии), то митохондриальный тип наследования будут характеризовать два
основных признака (рис. 3.19):
заболевание передается только от матери всем детям независи¬мо от пола ребенка;
больные отцы не передают заболевание ни сыновьям, ни доче¬рям — все дети будут
здоровыми и передача заболевания прекра¬щается.
Согласно этому типу наследуются атрофия зрительного нерва Лебера,
митохондриальная миоэнцефалопатия, синдром Кернса— Сейра и некоторые другие
заболевания. В настоящее время описа¬но около 30 различных заболеваний, при которых
обнаружены мутации митохондриальной ДНК. Гены митохондрий кодируют различные
ферменты дыхательной цепи в клетках. Таким обра¬зом, они принимают участие в
энергетических процессах, где выполняют довольно универсальные функции и
экспрессируются во многих тканях, особенно в нервной и мышечной системе, чем и
обусловливается
многообразие
клинических
проявлений
митохондриальных
наследственных болезней: миопатия, судороги, офтальмоплегия, нарушение сердечного
ритма, а также пораже¬ние печени и почек.
Контрольные вопросы и задания
1. Какие вопросы можно решить с помощью клинико - генеалогического метода?
2. Перечислите этапы клинико-генеалогического метода.
3. Что означают термины «пробанд», «сибсы», «родственный брак»?
4. Перечислите критерии аутосомно-доминантного типа наследо¬вания и риведите
примеры заболеваний.
5. Что такое спорадический случай?
6. Перечислите критерии аутосомно-рецессивного типа наследова¬ния и назовите
заболевания, наследуемые по этому типу.
7. Что понимают под псевдодоминированием?
8. Охарактеризуйте различия между Х-сцепленным доминантным и Х-сцепленным
рецессивным типами наследования?
9. Чем характеризуется митохондриальный тип наследования?
35
10. Каковы критерии голандрического типа наследования?
11. Перечислите основные принципы составления родословной, типы родословных
схем, условные обозначения.
12. Перечислите особенности: а) аутосомно-доминантного наследования; б) аутосомнорецессивного наследования; в) наследования, сцепленного с полом.
13. Определите характер наследования (доминантный или рецессивный) аутосомного
признака, запишите генотипы всех членов родословной, приведенной ниже.
14. Известно, что подагра наследуется по аутосомно-доминантному типу. По
некоторым данным, пенетрантность этого гена у мужчин составляет 20%, а у женщин она
равна 0. Какова частота заболевания подагрой в семье, где оба родителя гетерозиготны?
Какова вероятность заболевания подагрой детей в случае, где один из родителей
гетерозиготен, а другой гомозиготен по анализируемому признаку?
15. Определите тип наследования аутосомного признака (доминантный или
рецессивный), укажите генотипы всех членов родословной:
16. Мужчина, страдающий дальтонизмом и глухотой, женился на женщине,
нормальной по зрению и хорошо слышащей. У них родились — глухой сын-дальтоник и
дочь-дальтоник с нормальным слухом. Определите вероятность рождения в этой семье
дочери с обеими аномалиями, если известно, что дальтонизм и глухота передаются как
рецессивные признаки, но дальтонизм сцеплен с Х-хромосомой, а глухота — аутосомный
признак.
17. Гипертрихоз (избыточное оволоснение) передается через Y-хромосому, а
полидактилия (шестипалость) — доминантный аутосомный признак. В семье, где отец
имел гипертрихоз, а мать — полидактилию, родилась дочь, нормальная в отношении
обоих признаков. Какова вероятность того, что следующий ребенок в этой семье будет
также без обеих аномалий?
18. Женщина-правша с карими глазами и нормальной кровью вышла замуж за
голубоглазого мужчину-правшу, страдающего гемофилией. У них родилась голубоглазая
дочь-левша с гемофилией. Какова вероятность того, что следующий ребенок в этой семье
будет левшой, страдающим гемофилией? Известно, что карий цвет глаз и праворукость —
доминантные признаки, а гемофилия — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой
признак. Какой цвет глаз возможен у больных детей?
36
19. Арахнодактилия (паучья кисть) наследуется как доминантный аутосомный признак
с пенетрантностью 30%. Леворукость — рецессивный аутосомный признак с полной
пенетрантностью. Определите вероятность рождения ребенка с двумя аномалиями в
семье, в которой оба родителя гетерозиготны по обоим парам признаков. 10. Проведите
анализ и определите характер наследования признака по родословной, представленной
ниже:
Признак сцеплен с полом. В какой из половых хромосом локализован ген? Укажите его
доминантность или рецессивность.
20. Пробанд страдает ночной слепотой. Его два брата тоже больны. По линии отца
пробанда страдающих ночной слепотой не было. Мать пробанда больна. Две ее сестры и
два брата здоровы; их дети также здоровы. Бабушка по материнской была больна,
дедушка здоров; сестра бабушки больна, а брат здоров. Прадедушка (отец бабушки), его
сестра и брат, а также прапрадедушка и его брат, имевший больную дочь и двух больных
сыновей, также были больны. Жена пробанда, ее родители и родственники здоровы.
Определите вероятность рождения больных детей в семье пробанда.
21. У супругов с нормальным зрением четверо детей: две дочери и два сына. У первой
дочери зрение нормальное; у нее три сына, два из которых дальтоники. У второй дочери и
пяти ее сыновей зрение нормальное. Первый сын страдает дальтонизмом, а его две дочери
и два сына видят нормально. Второй сын и четверо его сыновей имеют нормальное
зрение. Каковы генотипы бабушки, дедушки, их детей и внуков? Составьте родословную
данной семьи.
22. Пенетрантность по шизофрении у гетерозигот составляет 20%, у гомозигот —
100%. Мужчина, страдающий периодическими обострениями шизофрении, женится
здоровой женщине. Известно, что у родственников жены та¬кой патологии не было.
Бабушка мужа была больна, но его родители здоровы. Каков прогноз для этой семьи? 14.
Здоровая девушка в возрасте 22 лет, один из родителей которой болен сахарным
диабетом, обращается в генети¬ческую консультацию за прогнозом по поводу себя и
своих будущих детей. Сделайте этот прогноз. Максимальная пенетрантность сахарного
диабета (20%) достигается с увеличением продолжительности жизни. Рассмотрите
признак как доминантный.
2 Цитогенетический метод. Основными показаниями для цитогенетического
исследования являются:
1) пренатальная диагностика пола плода в семьях, отягощенных заболеваниями,
сцепленными с Х-хромосомой;
2) недифференцированная олигофрения (слабоумие);
3) привычные выкидыши и мертворождения;
4) множественные врожденные пороки развития у ребенка;
5) бесплодие у мужчин;
6) нарушение менструального цикла (первичная аменорея);
7) пренатальная диагностика при возрасте матери старше 35 лет. Материалом для
патогенетического исследования могут быть: клетки периферической крови (лимфоциты);
37
фибробласты кожи; клетки, полученные при амниоцентезе или биопсии хориона; клетки
абортусов, мертворожденных и др.
Основа метода — микроскопическое изучение хромосом человека. Цитогенетические
исследования стали широко использоваться с начала 20-х гг. XX в. для изучения
морфологии и подсчета хромосом человека, культивирования лейкоцитов для получения
метафазных пластинок.
Развитие современной цитогенетики человека связано с именами цитологов Д. Тио и А.
Левана. В 1956 г. они первыми установили, что у человека 46, а не 48, как думали раньше,
хромосом. Это событие положило начало широкому изучению митотических и
мейотических хромосом человека.
В 1959 г. французские ученые Д. Лежен, Р. Тюрпен и М. Готье установили
хромосомную природу болезни Дауна. В последующие годы были описаны многие часто
встречающиеся у человека хромосомные болезни. Цитогенетика стала важнейшим
разделом практической медицины. В настоящее время ци
тогенетический метод применяется для диагностики хромосомных болезней, составления
генетических карт хромосом, изучения мутационного процесса и др.
В 1960 г. в Денвере (США) была разработана первая Международная классификация
хромосом человека. В ее основу легли размеры хромосом и положение первичной
перетяжки — центромеры. Все хромосомы по форме разделены на метацентрические,
субметацентрические и акроцентрические и подразделены на 7 групп, обозначенных
латинскими буквами А, В, С, В, Е, F и G. Каждая пара хромосома обозначена порядковым
номером от 1 до 23, отдельно выделены половые хромосомы — X и Y (рис. 3) У женщин
две Х-хромосомы, у мужчин X и Y-хромосомы. Х-хромосома у женщин не отличается от
аутосом группы С; Y-хромосома акроцентрическая, сходная с хромосомами группы С, не
имеет спутников. Длина короткого плеча может значительно изменяться. Аутосомы
группы С и В содержат в коротких плечах районы ядрышкового организатора.
В 1971 г. на I Пражской конференции генетиков в дополнении к Денверской
классификации были представлены методы дифференциальной окраски хромосом,
благодаря которым каждая хромосома приобретает свой неповторимый рисунок, что
помогает точной идентификации.
Основные сведения о морфологии хромосом человека получены при изучении их в
метафазах митоза и профазе-метафазе мейоза. При этом важно, чтобы количество
делящихся клеток было достаточно высоко. Важнейшие цитогенетические работы
выполнены на лимфоцитах периферической крови, поскольку культивирование
лимфоцитов в течение 2—3 суток в присутствии фитогемагглютинина позволяет получить
множество метафазных пластинок для хромосомного анализа.
Цитогенетическому анализу подвергают однослойные метафазные пластинки с
раздельно лежащими хромосомами. Для этого делящиеся клетки обрабатывают
колхицином и некоторыми другими химическими веществами (гипотоническим солевым
раствором, метанол-уксусным фиксатором и др.).
Важным этапом цитогенетического анализа является окраска полученных препаратов.
Ее проводят простыми, дифференциальными и флюоресцентными методами.
Простая окраска обеспечивает групповую идентификацию хромосом. Используется она
для количественного учета хромосомных аномалий при определении мутагенности среды
(действия радиации, химических мутагенов и др.). С помощью этого типа окраски были
открыты многие хромосомные болезни, а также хромосомные аберрации, вызывающие
самопроизвольные аборты, врожденные пороки развития, канцерогенез и т. п.
В 70-е гг. XX в. в медицинской практике начали применяться методы
дифференциального окрашивания, выявляющие структурную разнородность хромосом по
длине, что выражается в виде чередования светлых и темных полос (эу- и
гетерохроматических районов). Отмечается, что протяженность и рисунок полос
специфичны для каждой хромосомы.
38
Дифференциальное окрашивание хромосом можно проводить радом способов.
Первоначально использовали акрихинипритфлюоресцентное алкилирующее вещество (Цметод).
Действие его основано на способности метафазных хромосом дифференциально
связывать флюорохромы. После окрашивания акрихином сегменты приобретают яркое
флюоресцирующее свечение. Рисунок каждой хромосомы специфичен по числу, размерам
и положению по-разному флюоресцирующих сегментов, что и обеспечивает
идентификацию всех хромосом. С помощью данного метода окраски можно
идентифицировать хроматин с повышенным содержанием АТ-пар, поскольку они
активнее флюоресцируют. Специфическим преимуществом Q - метода является то, что он
позволяет даже в интерфазном ядре идентифицировать Y-хромосому по яркому свечению.
Для просмотра таких препаратов используют люминесцентный микроскоп.
В дальнейшем был разработан способ окраски хромосом без флюоресцентных
красителей — G-окраска (краситель Гимза). После предварительной инкубации в солевом
растворе хромосомы обрабатываются протеазой. В результате хромосомы приобретают
сегментированный вид благодаря чередованию темно- и светлоокрашенных участков.
Механизм образования сегментов пока недостаточно ясен. Предполагается, что
окрашенные сегменты — это гетерохроматиновые участки с повторяющимися
последовательностями ДНК, а неокрашенные — это эухроматиновые районы с
кодирующими последовательностями ДНК.
К разновидностям дифференциального окрашивания по методу Гимзы относятся Rокрашиваемость и C-окрашиваемость. Эти разновидности дифференциального
окрашивания получают при определенном изменении времени и условий инкубации
препаратов, окрашенных по методу Гимзы. В первом случае распределение окрашенных и
неокрашенных сегментов будет обратным тому, что наблюдается при G- и Q окрашивании.
На
R-окрашенных
хромосомах
гетерохроматиновые
районы
(центромерные, околоцентромерные и интерстициальные) остаются светлыми. В случае
же С-окраски выявляются районы структурного или факультативного гетерохроматина. В
хромосомах человека эти районы локализованы в околоцентромерных участках, а в Yхромосоме — в дистальной половине длинного плеча. Наиболее крупные блоки Схроматина имеются в области вторичных перетяжек аутосом 1,9 и 16, а также в Yхромосоме. Самыми мелкими центромерными блоками обладают Y-хромосома и
аутосома 2. Одной из особенностей хромосом человека является асинхронность
(неодновременность) репликации по длине. В каждой хромосоме есть рано и поздно
39
реплицирующиеся участки. Для выявления последовательности репликации применяется
5-бромдезоксиуридин — аналог тимина. Включившие его участки окрашиваются слабо.
Применяется 5-бром-дезоксиуридин и для дифференциальной окраски сестринских
хроматид, если он вводится на полный клеточный цикл. В этом случае вновь образуемая
хроматида включит этот аналог тимина и будет окрашена слабо, а другая (старая)
окрасится интенсивно. Этот метод позволяет выявлять участки сестринских хроматидных
обменов (СХО).
При воздействии различными мутагенными факторами число СХО увеличивается,
следовательно, этот метод выгоден для изучения мутационного процесса у человека.
Успехи молекулярной цитогенетики человека позволяют разрабатывать новые методы
изучения хромосом. Так, следует отметить метод флюоресцентной гибридизации in situ
(FISH-метод), который дает FISH возможность исследовать широкий круг вопросов от
локализации гена до расшифровки сложных перестроек между несколькими
хромосомами. Метод может применяться и для диагностики анеуплоидий в интерфазных
ядрах.
Таким образом, соединение цитогенетических и молекулярно-генетических методов в
генетике человека делает почти неограниченными возможности диагностики
хромосомных аномалий.
Вопросы и задания
1. Дайте определение следующим терминам: хромосома, хроматида, хроматин,
хромомера, кариотип.
2. В чем различие между эухроматином и гетерохроматином? Типы хроматина. Ответ
обоснуйте.
3. На каких стадиях митоза хромосомы хорошо видны? Почему?
4. Дайте характеристику нормального кариотипа в соответствии с Денверской
классификацией.
5. Опишите методы дифференциальной окраски хромосом и их роль в развитии
цитогенетики человека.
6. Какое практическое значение имеет исследование полового хроматина
3.Генетика соматических клеток. Она изучает наследственность и изменчивость
соматических клеток. Благодаря тому, что эти клетки содержат весь объем генетической
информации, на них можно также изучать генетические особенности целостного
организма. Генетика соматических клеток позволила включить человека в группу
экспериментальных объектов.
Соматические клетки человека для генетических исследований получают из материала
биопсий (прижизненное иссечение тканей или органов) и аутопсий (кусочки тканей или
органов от трупов). Чаще всего используют кле¬точные культуры фибробластов и
лимфоидных клеток.
В настоящее время применяют следующие методы генетики соматических (клеток
человека:
1) простое культивирование;
2) гибридизация;
3) клонирование;
4) селекция.
П р о с т о е к у л ь т и в и р о в а н и е - - размножение клеток на питательных средах с
целью получения их в достаточном количестве для цитогенетического, биохимического,
иммунологического и других методов исследования.
Гибридизация соматических клеток - это слияние клеток двух разных типов.
Гибридизацию могут проводить между клетками, полученными от разных людей, а также
клетками человека с клетками мыши, крысы, китайского хомячка, морской свинки,
обезьяны, курицы. Спонтанное (произвольное) слияние происходит редко, поэтому в
смешанную культуру добавляют или чаще вирус Сендай. При слиянии клеток образуется
40
гетерокарион (гибридная клетка с двумя ядрами разных тиков клеток). Затем ядра этой
клетки могут слиться с образованием синкариона (от греч. syn — вместе).
Особый интерес представляют гибридные клетки «человек—мышь», так как при
последующих делениях они имеют тенденцию к утрате многих хромосом человека.
Примерно через 30 поколений можно найти клетки, содержащие только одну—две пары
человеческих хромосом. Если в гибридной клетке отсутствует какая-либо хромосома и не
происходит синтез каких-то белков, то можно предположить, что гены, детерминирующие
синтез этих белков, локализованы в данной хромосоме. Этот метод позволяет установить
группы сцепления, а используя хромосомные перестройки (нехватки и транслокации),
выяснять последовательность расположения генов и строить генетические карты
хромосом человека.
4.Клонирование- получение потомков одной клетки (клона), взятой из общей
клеточной массы. Все клетки будут с одинаковым генотипом. Одним из примеров метода
клонирования является получение гибридом (от лат. Hibrida- — помесь и греч. oma —
опухоль). Гибридома — это клеточный гибрид, получаемый слиянием нормального
лимфоцита и опухолевой клетки
Селекция (от лат. selectio — отбор, выбор) — отбор клеток с заранее заданными
свойствами при культивировании их на селективных питательных средах. Например, если
использовать питательную среду без лактозы (но с добавлением других cахаров), то из
большого числа клеток помещенных в нее, может оказаться несколько, способных
существовать без лактозы. В дальнейшем можно будет получить клон этих клеток.
5.Метод дерматоглифики. Представляет собой изучение папиллярных узоров пальцев,
ладоней и стоп для определения зиготности близнецов, диагностики некоторых геномных
и хромосомных мутаций (например, болезни Дауна, Патау и других); для идентификации
личности в криминалистике, установления отцовства в судебной медицине.
6.Близнецовый метод. Это метод изучения генетических закономерностей на
близнецах. Он позволяет оценить относительную роль (удельный вес) генетических и
средовых факторов в развитии конкретного признака или заболевания.
Впервые он был предложен Ф. Гальюном в 1875 г. Близнецовый метод дает
возможность определить вклад генетических (наследственных) и средовых факторов
(климат, питание, обучение, воспитание и др.) в развитии конкретных признаков или
заболеваний у человека.
При использовании близнецового метода проводится сравнение: монозиготных
(однояйцовых) близнецов с дизиготными; партнеров в монозиготных парах между собой;
данных анализа близнецовой выборки с общей популяцией.
Монозиготные близнецы (МБ) образуются из одной зиготы, разделившейся на стадии
дробления на две (или более) части. С генетической точки зрения они идентичны, т. е.
обладают одинаковыми генотипами. Монозиготные близнецы всегда одного пола (рис. 2).
Особую группу среди МБ составляют необычные типы близнецов: двухголовые (как
правило, нежизнеспособные), каспофаги («сиамские близнецы»). Родившиеся в 1811 г. в
Сиаме (ныне Таиланд) сиамские близнецы Чанг и Энг прожили 63 года. Они были женаты
на близнецах; Чанг произвел на свет 10, а Энг — 12 детей. От бронхита умер Чанг, а
спустя 2 часа умер и Энг. Их связывала тканевая перемычка шириной около 10 см.
Позднее было установ¬лено, что эта перемычка состояла из печеночной ткани и связывала
две печени. Любая хирургическая попытка разделить братьев в то время вряд ли была бы
успешной. В настоящее время разъединяют и более сложные связи между близнецами.
Дизиготные близнецы (ДБ) развиваются в случае, если образуются одновременно две
яйцеклетки, оплодотворенные двумя сперматозоидами.
41
Естественно, что дизиготные близнецы имеют различные генотипы. Они сходны между
собой не более, чем братья и сестры, т. к. имеют около 50% идентичных генов. Общая
частота рождения близнецов составляет примерно 1%; из них около 1/3 приходится на
монозиготных близнецов. Известно, что число рождений монозиготных близнецов сходно
в разных популяциях, в то время как для дизиготных близнецов эта цифра существенно
различается. Например, в США дизиготные близнецы рождаются чаще среди негров, чем
белых. В Европе частота появления дизиготных близнецов составляет 8 на 1000
рождений. Однако в отдельных популя¬циях их бывает больше. Самая низкая частота
рождения близнецов, присущая в большей степени монголоидным популяциям,
наблю¬дается в Японии. Отмечается, что частота врожденных уродств у близнецов, как
правило, выше, чем у одиночнорожденных.
Полагают, что многоплодие генетически обусловлено. Однако это справедливо лишь
для дизиготных близнецов. Факторы, влияющие на частоту рождения близнецов, в
настоящее время мало изучены. Есть данные, показывающие, что вероятность рождения
дизиготных близнецов повышается с увеличением возраста матери, а также порядкового
номера рождения. Влияние возраста матери объясняется, вероятно, повышением уровня
гонадотропина, приводящее к учащению полиовуляции. Имеются данные о снижении
частоты рождения близнецов в индустриальных странах.
Близнецовый метод включает в себя диагностику зиготности близнецов. В настоящее
время используются следующие методы для ее установления:
1) полисимптомный метод заключается в сравнении пары близнецов по внешним
признакам (форма бровей, носа, губ, ушных раковин, цвет волос, глаз и т. п.). Несмотря на
очевидное удобство, этот метод до известной степени субъективен и может давать
ошибки;
2) иммуногенетический метод более сложен и основывается на анализе групп крови,
белков
сыворотки
крови,
лейкоцитарных
антигенов,
чувствительности
к
фенилтиокарбамиду и др. Если у близнецов по этим признакам различий нет, их считают
монозиготными;
3) достоверным критерием зиготности близнецов является приживляемость кусочков
кожи. Установлено, что у дизиготных близнецов такая пересадка всегда заканчивается
отторжением, в то время как у монозиготных пар отмечается высокая приживляемость
трансплантантов;
4) метод дерматоглифики заключается в изучении папиллярных узоров пальцев,
ладоней и стоп. Эти признаки строго индивидуальны и не изменяются в течение всей
42
жизни человека. Не случайно, что эти показатели используются в криминалистике и
судебной медицине для опознания личности и установления отцовства. Сходство
дерматоглифических показателей у монозиготных близнецов значительно выше, чем у
дизиготных.
Близнецовый метод включает также сопоставление групп моно-и дизиготных
близнецов по изучаемому признаку. Если какой-либо признак встречается у обоих
близнецов одной пары, то она называется конкордантной, если же у одного из них, то пара
близнецов называется дискордантной (конкордантность — степень сходства,
дискордантность — степень различия).
При сопоставлении моно- и дизиготных близнецов определяют коэффициент парной
конкордантности, указывающий на долю близнецовых пар, в которых изучаемый признак
проявился у обо¬их партнеров. Коэффициент конкордантности выражается в долях
единицы или в процентах и определяется
по формуле: K=C/(C+D)
где С — число конкордатных пар
Д — число дискордантных пар.
Сравнение парной конкордантности у моно- и дизиготных близнецов дает ответ о
соотносительной роли наследственности и среды в развитии того или иного признака или
болезни. При этом исходят из предположения, что степень конкордантности достоверно
выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, если наследственные факторы имеют
доминирующую роль в развитии признака (см. табл. 1).
Таблица 1. Конкордантность некоторых признаков человека у однояйцовых (ОБ)
и двуяйцовых (ДБ) близнецов
Признаки
Конкордантность,%
ОБ
ДБ
Группа крови
100
46
Цвет глаз
99,5
28
Цвет волос
97
23
Паппилярные узоры
92
40
Косолапость
32
3
"Заячья губы"
33
5
Врожденный вывих бедра
41
3
Паралитический полиомиелит
36
6
Бронхиальная астма
19
4,8
Корь
98
94
Эпидемический паротит
82
74
Туберкулез
37
15
Дифтерия
50
38
Эпилепсия
67
3
Шизофрения
70
13
Гипертония
70
13
Ревматизм
20,3
6,1
Нормальные
Патологические
43
Если значение коэффициента конкордантности примерно близко у монозиготных и
дизиготных близнецов, то считают, что развитие признака определяется, главным
образом, негенетическими факторами, т. е. условиями среды.
Если в развитии изучаемого признака участвуют как генетические, так и
негенетические факторы, то у монозиготных близнецов будут иметь место определенные
внутрипарные различия. При этом будут уменьшаться различия между моно- и
дизиготными близнецами по степени конкордантности. В этом случае считают, что к
развитию признака имеется наследственная предрасположенность. Для количественной
оценки роли наследственности и среды в развитии того или иного признака используют
различные формулы. Чаще всего пользуются коэффициентом наследуемости, кото¬рый
вычисляется по формулам:
Н = КМБ - КДБ : 100 - КДБ (в процентах);
Н = КМБ — КДБ : 1 — КДБ (в долях единицы),
где Н — коэффициент наследуемости,
К — коэффициент парной конкордантности
в группе монозиготных или дизиготных близнецов.
В зависимости от значения Н судят о влиянии генетических и средовых факторов на
развитие признака. Например, если значение Н близко к нулю, считают, что развитие
признака обусловлено только факторами внешней среды. При значении Н от 1 до 0,7 —
наследственные факторы имеют доминирующее значение в развитии признака или
болезни; среднее значение Н от 0,4 до 0,7 свидетельствует о том, что признак развивается
под
действием
факторов
внешней
среды
при
наличии
генетической
предрасположенности.
Рассмотрим несколько примеров. Как уже было отмечено, группы крови у человека
полностью обусловлены генотипом и не изменяются под влиянием среды. Коэффициент
наследуемости равен 100%. По некоторым морфологическим признакам (форме носа,
бровей, губ и ушей, цвету глаз, волос и кожи) монозиготные близнецы конкордантны в
97—100%, а дизиготные (в зависимости от признака) — в 70—20% случаев.
Конкордантность МБ по заболева¬емости шизофренией равна 70%, а у ДБ — 13%. Тогда
Н = (70 - 13): (100 - 13) - 0,65 или 65%. В данном случае преобла¬дают генетические
факторы, но существенную роль играют и условия среды.
С помощью близнецового метода выявлено значение генотипа и среды в патогенезе
многих инфекционных болезней. Так, при заболевании корью и коклюшем ведущее
значение имеют инфекционные факторы, а при туберкулезной инфекции существенное
влияние оказывает генотип. Исследования, проводимые на близнецах, помогут ответить
на такие вопросы, как влияние наследственных и средовых факторов на
продолжительность жизни человека, развитие одаренности, чувствительность к
лекарственным препаратам и др.
В настоящее время близнецовый метод в генетике человека используется в сочетании
с другими методами генетического анализа.
Вопросы и задания
1. В чем отличия между монозиготными и дизиготными близнецами?
2. Приведите основные методы диагностики моно- и дизи-готности.
3. Примените близнецовый метод для анализа альтернативных признаков.
4. Приведите примеры конкордантности близнецов при некоторых инфекционных и
полифакториальных заболеваниях.
7.Биохимические методы. Они позволяют выявить изменения в обмене веществ для
уточнения диагноза заболевания, гетерозиготного носительства. Например,
гетерозиготные носители рецессивного аллеля фенилкетонурии реагируют на введение
фенилаланина более сильным повышением концентрации аминокислоты в плазме, чем
нормальные гомозиготы. Этот метод используют в медико-генетическом
44
консультировании для определения вероятности рождения ребенка с наследственным
заболеванием.
Заболевания, в основе которых лежит нарушение обмена веществ, составляют
значительную часть наследственной патологии (фенилкетонурия, галактоземия,
алкаптонурия и др.).
Предположить наличие у больного наследственного дефекта обмена можно по
следующим признакам:
1) умственная отсталость, изолированная или в сочетании с патологией других
органов;
2) нарушение психического статуса;
3) нарушение физического развития;
4) судороги, мышечная гипо- или гипертония, нарушение походки и координации
движений, желтуха, гипо- или гиперпигментация;
5) непереносимость отдельных пищевых продуктов и лекарственных препаратов,
нарушение пищеварения и др.
8.Популяционно-статистический метод.
Одним из важных в современной генетике направлений является популяционная
генетика. Она изучает генетическую структуру популяций, их генофонд, взаимодействие
факторов, обусловливающих постоянство и изменение генетической структуры
популяций. Под популяцией в генетике понимается совокупность свободно
скрещивающихся особей одного вида, занимающих определенный ариал и обладающих
общим генофондом в ряду поколений. Генофонд — это вся совокупность генов,
встречающихся у особей данной популяции.
В медицинской генетике популяционно-статистический метод используется при
изучении наследственных болезней населения, частоты нормальных и патологических
генов, генотипов и фенотипов в популяциях различных местностей, стран и городов.
Кроме того, этот метод изучает закономерности распространения наследственных
болезней в разных по строению популяциях и возможность прогнозировать их частоту в
последующих поколениях.
Популяционно-статистический метод используется для изучения:
— частоты генов в популяции, включая частоту наследственных болезней;
— закономерности мутационного процесса;
— роли наследственности и среды в возникновении болезней с наследственной
предрасположенностью;
— влияния наследственных и средовых факторов в создании фенотипического
полиморфизма человека по многим признакам и др.
Использование популяционно-статистического метода включает правильный выбор
популяции, сбор материала и статистический анализ полученных результатов.
В основе метода лежит закономерность, установленная в 1908 г. английским
математиком Дж. Харди и немецким врачом В. Вайнбергом для идеальной популяции.
Обнаруженная ими закономерность получила название закона Харди— Вайнберга.
Для идеальной популяции характерны следующие особенности: большая численность
популяции, свободное скрещивание (панмиксия) организмов, отсутствие отбора и
мутационного процесса, отсутствие миграций в популяцию и из нее. В идеальной
популяции соотношение частоты доминантных гомозигот (АА), гетерозигот (Аа) и
рецессивных гомозигот (аа) сохраняется постоянным из поколения в поколение, если
никакие эволюционные факторы не нарушают это равновесие. В этом основной смысл
закона Харди— Вайнберга. При изменении любого из этих условий равновесия
соотношение численности генотипов в популяции нарушается. К этим условиям
относятся родственные браки, мутации, дрейф генов, отбор, миграции и другие факторы.
Однако это не снижает значения закона Харди— Вайнберга. Он является основой при
45
рассмотрении генетических преобразований, происходящих в естественных и
искусственно созданных популяциях растений, животных и человека.
Соотношение численности разных генотипов и фенотипов в панмиктической
популяции определяется по формуле бинома Ньютона:
(p+q)2=p2+2pq+q2; (p+q)2=1
где р — частота доминантного аллеля А;
q — частота рецессивного аллеля а;
р2 — частота генотипа АА (гомозигот по доминантному аллелю);
q2 — частота генотипа аа (гомозиготы по рецессивному аллелю).
В соответствии с законом Харди— Вайнберга частота доминантных гомозигот (АА)
равна квадрату вероятности встречаемости доминантного аллеля, частота гетерозигот
(Аа) — удвоенному произведению вероятности встречаемости доминантного и
рецессивного аллелей. Частота встречаемости рецессивных гомозигот (аа) равна
квадрату вероятности рецессивного аллеля.
Таким образом, популяционно-статистический метод дает возможность рассчитать в
популяции человека частоту нормальных и патологических генов-гетерозигот,
доминантных и рецессивных гомозигот, а также частоту нормальных и патологических
фенотипов, т. е. определить генетическую структуру популяции.
Важным фактором, влияющим на частоту аллелей в малочисленных популяциях и в
изолятах, являются генетико-автоматические процессы, или дрейф генов. Это явление
было описано в 30-х гг. Н. П. Дубининым и Д. Д. Ромашевым (СССР), С. Райтом и Р.
Фишером (США). Оно выражается в случайных изменениях - частоты аллелей, не
связанных с их селективной ценностью и действием естественного отбора. В результате
дрейфа генов адаптивные аллели могут быть элиминированы из популяции, а менее
адаптивные и даже патологические (в силу случайных причин) могут сохраниться и
достигнуть высоких концентраций. В результате в популяции может происходить
быстрое и резкое возрастание частот редких аллелей.
Генетико-автоматические процессы наиболее интенсивно протекают при
неравномерном размножении особей в популяции. Колебания численности популяции
нередко наблюдается у насекомых, грызунов и других животных в виде так называемых
«волн жизни». В отдельные благоприятные годы численность их сильно возрастает, а
затем резко падает. Причинами могут быть развитие заболеваний, нехватка пищи,
понижение температуры и др. В ре¬зультате спада численности популяции или в
изолированных популяциях уменьшается гетерозиготность и возрастает генетическая
однородность популяции.
Примером действия дрейфа генов в человеческих популяциях может служить «эффект
родоначальника». Он наблюдается, если структура популяции формируется под
влиянием аллелей ограниченного числа семей. В таких популяциях нередко наблюдается
высокая частота аномального гена, сохранившегося в результате случайного дрейфа
генов. Возможно, что следствием дрейфа генов является разная частота резусотрицательных людей в Европе (14%) и в Японии (1%), неравномерное распространение
наследственных болезней по разным группам населения земного шара. Например, в
некоторых популяциях Швеции широко распространен ген юве-нильной амавротической
идиотии, в Южной Африке — ген порфи-рии, в Швейцарии — ген наследственной
глухоты и др.
Близкородственные браки (инбридинг) значительно влияют на генотипический состав
популяции. Такие браки чаще всего заключаются между племянницей и дядей,
двоюродными братом и сестрой. Близкородственные браки запрещены во многих
странах. Это связано с высокой вероятностью рождения детей с наследственной
патологией. Родственники, имея общее происхождение, могут быть носителями одного и
того же рецессивного патологического гена, и при браке двух здоровых гетерозигот
вероятность рождения больного ребенка становится высокой.
46
Новые гены могут поступать в популяцию в результате миграции (потока генов),
когда особи из одной популяции перемещаются в другую и скрещиваются с
представителями данной популяции. Реальные популяции редко бывают полностью
изолированными. Всегда происходит некоторое передвижение особей из одной
популяции в другую. Оно может быть не только активным, но и пассивным (перенос
семян птицами). Иногда человек умышленно перемешивает популяции. Например, в
Сибири для улучшения местных соболей в их популяции выпускают баргузинских
соболей с очень темной окраской меха, более ценимой в меховой промышленности. Это
приводит к изменению частоты аллелей в основной популяции и среди «иммигрантов».
В локальных популяциях частота аллелей может изменяться, если у старожилов и
пришельцев исходные частоты аллелей различны. Аналогичные процессы происходят и
в человеческих популяциях.
В США потомство от смешанных браков между белыми и неграми относится к
негритянскому населению. По данным Ф. Айала и Дж. Кайгера (1988) частота аллеля,
контролирующего резус-фактор у белого населения, составляет 0,028. В африканских
племенах, от которых происходит современное негритянское население, частота этого
аллеля равна 0,630. Предки современных негров США были вывезены из Африки 300 лет
назад (около 10 поколений). Частота аллеля у современного негритянского населения
Америки составляет 0,446. Таким образом, поток генов от белого населения к
негритянскому шел со скоростью 3,6% за 1 поколение. В результате через 10 поколений
доля генов африканских предков составляет сейчас 0,694 общего числа генов
современного негритянского населения США. Около 30% генов американские негры
унаследовали от белого населения. Очевидно, поток генов между белым и негритянским
населением был значительным.
Наконец, следует кратко рассмотреть, как влияют на генетическую структуру
популяций мутационный процесс и отбор. Мутации как фактор эволюции обеспечивают
приток новых аллелей в популяции. По изменению генотипа мутации подразделяют на
генные (или точковые), внутрихромосомные и межхромосомные, геномные (изменение
числа хромосом.). Генные мутации могут быть прямыми (А а) и обратными (а А).
Частота возникновения прямых мутаций значительно выше обратных. Одни и те же гены
могут мутировать многократно. Кроме того, один и тот же ген может изменяться в
несколько аллельных состояний, образуя серию множественных аллелей (А а1, а2, а3,
аn). Изучение частоты мутаций, обусловливающих у человека такие тяжелые болезни,
как гемофилия, ретинобластома, пигментная ксеродерма и др., дает основание полагать,
что частота возникновения патологических мутаций отдельного гена составляет около 1
—2 на 100 тыс. гамет за поколение. Учитывая общее количество генов у человека (около
100 тыс.), суммарная мутабильность — величина немалая. Частота мутаций может
значительно возрасти при действии на организм некоторых физических и химических
факторов (мутагенов). Химические мутагены обнаружены среди промышленных ядов,
инсектицидов, гербицидов, пищевых добавок и лекарств. Большинство канцерогенных
веществ также обладают мутагенным действием. Кроме того, многие биологические
факторы, например, вирусы и живые вакцины, а также гистамин и стероидные гормоны,
вырабатываемые в организме человека, могут индуцировать мутации. Сильными
мутагенами являются различные виды излучений (рентгеновские и γ-лучи, β-частицы,
нейтроны и др.), способные вызывать генные и хромосомные мутации у человека, о чем
свидетельствуют последствия аварии на ЧАЭС.
К факторам, нарушающим постоянство генетической структуры популяций,
относится и естественный отбор, вызывающий направленное изменение генофонда
путем элиминации из популяции менее приспособленных особей или снижения их
плодовитости. Рассмотрим влияние отбора на примере доминантной патологии —
ахондроплазии (карликовости). Эта болезнь хорошо изучена в популяциях Дании.
Больные имеют пониженную жизнеспособность и умирают в детском возрасте, т. е.
47
устраняются естественным отбором из популяции. Выжившие карлики реже вступают в
брак и имеют мало детей. Анализ показывает, что около 20% генов ахондроплазии не
передается от родителей детям, а 80% этих генов элиминируются из популяции. Из этих
данных следует, что ахондроплазия не оказывает существенного влияния на структуру
популяции.
Большинство мутантных генотипов имеют низкую селективную ценность и попадают
под действие отбора. По данным В. Маккьюсика (1968), около 15% плодов погибают до
рождения, 3% детей умирает, не достигнув половой зрелости, 20% умирают до
вступле¬ния в брак, в 10% случаев брак остается бесплодным.
Однако не каждый мутантный ген снижает селективную ценность признака. В ряде
случаев патологический ген в гетерозиготном состоянии может повышать
жизнеспособность особи. В качестве примера рассмотрим серповидноклеточную
анемию. Известно, что это заболевание распространено в некоторых странах Африки и
Азии. У людей, гомозиготных по аллелю , вырабатывается гемоглобин, отличный от
нормального, обусловленного аллелем . Гомозиготы погибают, не достигнув полово зрелости. Гетерозиготы более устойчивы к малярии, чем нормальные гомозиготы и .
Поэтому в районах распространения болезни гетерозиготы имеют селективное
преимущество. Отбор работает в пользу гетерозигот. В районах, где не было малярии,
гомозиготы обладают одинаковой с гетерозиготами приспособленностью. При этом
отбор направлен против рецессивных гомозигот. В некоторых районах Африки
гетерозиготы составляют до 70% населения. «Платой» за приспособленность к условиям
существования служит так называемый генетический груз, т. е. накопление вредных
мутаций в популяции.
Вопросы и задания
1. У человека альбинизм обусловлен гомозиготностью рецессивного гена. Допустим,
что альбинизм встречается с частотой 1 на 20000 человек. Определите: 1) частоту
гетерозиготных носителей альбинизма в данной популяции; 2) частоту носителей
альбинизма для случаев, когда альбиносы встречаются с частотой 1 на 25000, 1 на 10000,
1 на 1000.
2. При определении NN-групп крови в популяции установлено, что из 4200
обследованных 1218 человек имеют только антиген М, 882 — только антиген N и 2100
— оба антигена М и N. Определите частоту всех трех антигенов в популяции.
3. В родильных домах одного из европейских городов из 84000 детей, родившихся в
течение 10 лет, у 210 обнаружен рецессивный дефектный признак, обусловленный
генотипом аа. Определите генетическую структуру популяции новорожденных города.
4. В одном из районов тропической Африки частота серповидноклеточной анемии
составляет 20%. Определите частоту нормального и мутантного аллеля в обследованном
районе.
5. Врожденный вывих бедра наследуется по доминантно-аутосомному типу. Средняя
пенетрантность гена равна 25%. Поданным В. П. Эфроимсона (1968), заболевание
встречается с частотой 6 на 10000. Определите число гомозиготных особей по
рецессивному гену.
6. В популяции г. Москвы встречаемость людей по группам крови следующая: I
группа —33%, II — 38%, III — 22,8%, IV — 6,2%. Определите частоту встречаемости
аллелей АВО в г. Москве.
7. Ретинобластома (злокачественная опухоль глаза) и арахнодактилия (длинные и
тонкие конечности с длинными и тонкими пальцами и др.) определяются аутосомным
доминантным геном. Пенетрантность ретинобластомы 60%, арахнодактилии 30%. В
Европе больные с ретинобласто-мой встречаются с частотой 0,03, а с арахнодактилией —
0,04 на 1000. Определите частоту генов обоих заболеваний среди европейцев.
48
8. В одном из родильных домов у 150 из 1000 рожениц отмечен иммунный конфликт
по резус-фактору. Определите частоты встречаемости аллелей в данной выборке и
установите генотипическую структуру популяции.
9.
Поданным
некоторых
исследователей,
частота
рецессив¬ного
гена
нечувствительности к фенилтиокарбамиду среди различных групп населения земного
шара следующая: древ-неевропейская — 0,5; кавказская — 0,65; негроидная — 0,45.
Вычислите частоту встречаемости лиц, чувствительных к фенилтиокарбамиду, среди
популяций каждой из указанных групп.
10. Одна из форм фруктозурии наследуется аутосомно-рецессивно и встречается с
частотой 7 на 1000000. Определите число гетерозигот в популяции.
9.Методы пренатальной диагностики. Представляет собой совокупность
исследований, позволяющих обнаружить заболевание до рождения ребенка. К основным
методам пренатальной диагностики относятся: ультразвуковое исследование,
амциоцентез, биопсия хориона, определение α-фетопротеина и др.
10 Метод моделирования. Изучает болезни человека на животных, которые могут
болеть этими заболеваниями. В основе лежит закон Вавилова о гомологичных рядах
наследственной изменчивости. Например, гемофилию, сцепленную с полом, можно
изучать на собаках; эпилепсию — на кроликах; сахарный диабет, мышечную дистрофию,
ахандроплазию — на крысах; незаращение губы и неба — на мышах.
Тема 7. Наследственные болезни и их классификация
Все наследственные болезни принято разделять на три большие группы:
-хромосомные;
-моногенные;
-мультифакториальные
- болезни с наследственным предрасположением.
Хромосомные
А.
Аномалии
количества.Половых
хромосом:
синдром
Шерешевского
Тернера,
Клайнфельтера,
синдром
трисомии X и Y др.Болезнь
Дауна, синдром Эд-вардса,
Патау и др.
Б. Структурные аномалии
хромосом:
синдром
«кошачьего крика» и др.
Моногенные
Мультифакториальные
(полигенные)
А.
Аутосомнодоминантные:
синдром
Марфана,
анемия
Минковского—Шоффара,
полидактилия и др.
Б.
Аутсомнорецессивные:
фенилкетонурия.
галактоземня, целиакия,
муковисцидоз,
адреногенитальный
синдром и др.
В.
Х-сцепленные
рецессивные: гемофилия,
миопатия Дюшенна.
Г.
Х-сцепленные
доминантные: витамин Дрезистентный
рахит,
коричневая окраска эмали
зубов и др.
А.
ЦНС:эпилепсия,
шизофрения и др.
Б.
Сердечно-сосудистые:
ревматизм, атеросклероз и др.
В. Кожные: атопичсской
дерматит, псориаз и др.
Г. Дыхательной системы:
бронхиальная
астма,
аллергический альвеолит и др.
Д.
Выделительной
системы:
нефриты,
мочекаменная болезнь, энурез
и др.
Е.
Пищеварительной
системы: язвенная болезнь,
цирроз
печени,
неспецифический
язвенный
колит и др.
49
Причиной развития моногенных болезней является поражение генетического
материала на уровне молекулы ДНК, в результате чего повреждается только один ген. К
моногенным болезням относится большинство наследственных болезней обмена (таких,
как фенилкетонурия, галактоземия, муковисцидоз, адреногенитальный синдром,
гликогенозы, мукополисахаридозы и многие другие). Моногенные болезни наследуются в
соответствии с законами Менделя и по типу наследования могут быть разделены на
аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х-хромосомой.
Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные) являются
полигенными, и для их проявления требуется влияние определенных факторов внешней
среды. Общими признаками мультифакториальных заболеваний являются: 1) высокая
частота среди населения; 2) выраженный клинический полиморфизм; 3) сходство
клинических проявлений у пробанда и ближайших родственников; 4) возрастные отличия;
5) половые отличия; 6) различная терапевтическая эффективность; 7) несоответствие
закономерностей наследования простым менделевским моделям.
Хромосомные болезни могут быть обусловлены количественными аномалиями
хромосом (геномные мутации), а также структурными аномалиями хромосом
(хромосомные аберрации).
Наследственные болезни нельзя отождествлять с врожденными заболеваниями, с
которыми ребенок рождается и которые могут проявляться сразу же после рождения или в
более поздний период жизни. Врожденная патология может возникнуть в критические
периоды эмбриогенеза под воздействием внешнесредовых тератогенных факторов
(физических, химических, биологических и др.) и не передается по наследству. Например,
врожденные пороки сердца обусловлены тем, что в период его закладки мать в первом
триместре беременности переносит какое-то заболевание (чаще всего вирусную
инфекцию, тройную к тканям закладывающегося сердца). Однако не у всех беременных
женщин, страдавших такой же вирусной инфекцией в ранние сроки беременности,
рождаются дети с врожденными пороками. Это можно наблюдать и в отношении почек,
пищеварительного тракта, легких, мозга, желез внутренней секреции. Вредными
факторами для беременной женщины являются вирусная и бактериальная инфекции,
неблагоприятные производственные и бытовые условия, употребление лекарственных
препаратов, алкоголя и многие другие.
Медикам хорошо известен факт появления уродств у детей после употребления
беременными женщинами лекарственного препарата талидомида. Этот препарат выпущен
в 1958 г. в ФРГ в качестве успокаивающего, противорвотного и снотворного средства.
Было обнаружено, что применение его в ранние сроки беременности приводит к
разнообразным аномалиям развития: отсутствию конечностей (или конечности в виде
ластов), аномалиям ушных раковин и глаз, порокам сердца, почек, пищеварительного
тракта и другим уродствам. Применение талидомида после закладки органов не
приводило к появлению уродств.
В настоящее время известен алкогольный синдром у плода, когда беременные
женщины употребляли алкогольные напитки.
Разграничение врожденных и наследственных заболеваний имеет важное значение для
- прогнозирования потомства в данной семье.
Наследственные заболевания не могут быть названы «семейными», так как последние
могут появляться под влиянием различных факторов среды обитания, характера питания,
условий производства и др.
Тема 7.1 Хромосомные болезни
Хромосомный набор у человека принято разделять на семь групп: А (1, 2, 3 пары
хромосом), В (4, 5 пар), С (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 пар, а хромосома X по размеру сходна-с
50
хромосомами 6 и 7), D (13, 14, 15), Е (16, 17, 18), F (19д 20), G (21, 22 пары хромосом и Yхромосома).
Хромосомные болезни — частая форма патологии. Было показано, что примерно у 40
% спонтанных абортов имеются хромосомные изменения, а 6 % всех мертворожденных
также имеют нарушения в количестве и структуре хромосом. В то же время около 6 из
1000 новорожденных имеют хромосомные нарушения, а удельный вес хромосомных
болезней в группе детей с врожденными аномалиями составляет около 50 %. Среди
недоношенных детей хромосомные нарушения встречаются в четыре раза чаще, чем среди
доношенных.
Клинически почти все хромосомные болезни проявляются: а) нарушением
интеллектуального развития; б) множественными врожденными пороками. Эти
нарушения обычно являются тяжелыми и касаются физического, психического, полового
развития. Это может быть умственное и физическое недоразвитие, пороки развития
скелета, деформация черепа, микроцефалия, эпикант, характерные черты лица (например,
при болезни Дауна лицо однотипное у различных человеческих рас), косолапость,
крипторхизм, аномалии грудной клетки, наличие пороков сердца и т. д. В настоящее
время внутриутробная диагностика хромосомных заболеваний возможна при
исследовании околоплодных вод. Это позволяет предупредить рождение детей с
хромосомными заболеваниями.
Какие именно причины приводят к хромосомным мутациям — каждый раз установить
практически невозможно. Это могут быть физические, химические, биологические
факторы. Кроме того, мутации в яйцеклетках у женщины могут иметь место даже во
внутриутробном периоде развития. Однако риск развития хромосомных заболеваний
больше среди пожилых женщин. Так риск иметь ребенка с трисомией 13-й, 18-й или 21-й
хромосомы в 60 раз превышает эту патологию у женщин в 45 лет и старше, чем в 19-24
лет. Очень молодые женщины также имеют повышенный риск рождения ребенка с
хромосомным заболеванием.
Числовые аномалии хромосом происходят в мейозе или митозе во время первых
делений зиготы. В этих случаях может наблюдаться мозаицизм, так как имеется клон с
нормальным и измененным кариотипом. Клиническая картина у таких больных может
быть менее выраженной.
Рассмотрим наиболее часто встречающиеся хромосомные синдромы.
СИНДРОМЫ С ЧИСЛОВЫМИ АНОМАЛИЯМИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ
51
Синдром Шерешевского—Тернера. Основой развития этого заболевания служит
нарушение расхождения половых хромосом. Типичные клинические проявления
связывают с кариотипом 45X0. При этом синдроме возможны различные варианты
мозаицизма (45Х0/46ХY; 45Х0/47ХХХ и др.). Частота рождения больных составляет 1 из
3000. Масса тела детей при рождении снижена, отмечается лимфатический отек стоп,
голеней, кистей рук, низкий рост волос на шее. Отек стоп и голеней может держаться до
двух—трех лет. Характерной также является крыловидная складка на боковой
поверхности шеи —.птеригиум шейный . В течение первого года жизни ребенок плохо
набирает длину тела. Отставание в росте особенно заметно в возрасте 9—10 лет, а
взрослые женщины имеют длину тела от 114 до 145 см. Аномалии развития скелета
становятся более заметными с возрастом ребенка (короткая шея, широкая и короткая
грудная клетка, грудина часто деформирована, избыточное разгибание локтевых и
коленных суставов, укорочение 4 — 5-го пальцев на руках, широко расставленные соски).
На коже имеется множество пигментных пятен, витилиго. Выявляется своеобразная
структура лица: микрогнатия, птоз, эпикант, низкорасположенные и деформированные
ушные раковины, высокое твердое небо. У таких больных можно выявить косоглазие,
катаракту, миопию, нарушение цветовых восприятий. Отмечается склонность к
заболеваниям носоглотки, отиту.
В период полового созревания не появляются вторичные половые признаки, наружные
половые органы инфантильные, недоразвитые влагалище и матка. Менструаций нет,
больные
бесплодны.
Анатомически
на
месте
яичников
обнаруживают
соединительнотканные тяжи. Лабораторные исследования показывают, что выделение
эстрогенов снижено в 10 и более раз, а продукция гонадотропинов резко повышена (в 10
— 15 раз). В буккальном эпителии не находят полового хроматина. Психическое развитие
страдает в меньшей степени. Средняя продолжительность жизни таких„больных близка к
норме.
Лечебные мероприятия проводят обычно эндокринологи с целью стимуляции роста до
периода полового созревания и уменьшения полового инфантилизма (длительные курсы
введения половых гормонов). Появление менструаций, вторичных половых признаков
оказывает большое положительное психологическое воздействие, хотя такие женщины
остаются бесплодными. Синдром Клайнфельтера.
Тема 7.2 Генные болезни
Генные болезни встречаются чаще, чем хромосомные. Диагностика этих заболеваний
обычно начинается с анализа клинических и биохимических данных, родословной
пробанда, типа наследования. Моногенные болезни могут иметь аутосомно-доминантныи,
аутосомно-рецессивный и Х-сцеплен-ный типы наследования.
При а у т о с о м н о-д о м и н а н т н о м типе наследования патологический признак
встречается в каждом поколении родословной и распределение между больными и
здоровыми часто составляет 50:50, но вероятность может быть 100, 75 %. Однако
пенетрантность патологических проявлений почти всегда ниже 100 %. Клинические
проявления заболеваний и их выраженность могут быть различными не только между
семьями, но и внутри одной семьи. Кроме того, клинические признаки могут появиться не
сразу после рождения, а спустя много лет.
При а у т о с о м н о-р е ц е с с и в н о м типе наследования правильному анализу
способствуют указания на родственный брак (двоюродный брат и сестра), данные
биохимических исследований дефектов обмена веществ (выявление энзимопатий).
Научной группой ВОЗ разработана и рекомендована к практическому применению
следующая классификация наследственных заболеваний обмена веществ:
1) наследственные нарушения обмена аминокислот (фенилкетонурия и др-);
52
2) наследственные нарушения обмена углеводов (гликогеновая болезнь, галактоземия и
др.);
3) наследственные нарушения обмена липидов (болезни Ниманна - Пика, болезнь Гоше
и др.);
4) наследственные нарушения обмена стероидов (адреногенитальный синдром и др.);
5) наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов (синдром Леша—
Найяна и др.);
6) наследственные нарушения обмена соединительной ткани (мукополи-сахаридозы,
синдром Марфана и др.);
7) наследственные нарушения обмена в эритроцитах (анемия Минков-ского —
Шоффара и др.);
8) наследственные нарушения всасывания в пищеварительном тракте
(муковисцидоз, целиакия, непереносимость лактозы и др.). Рассмотрим наиболее часто
встречающиеся ферментопатии, возникающие в результате генных мутаций.
ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С РАССТРОЙСТВОМ АМИНОКИСЛОТНОГО
ОБМЕНА
Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга). Это
заболевание обусловлено биохимическим дефектом превращения аминокислоты
фенилаланина. Тип наследования аутосомно-рецессив-ный. Больные являются
гомозиготами по гену фенилкетонурии, а родители гетерозиготами. Биохимический
дефект состоит в ферментном (энзимном) блоке нормального превращения
фенидаданина_в
аминокислоту
теитозин
из-за
недостаточности
фермента
фенилаланингидроксилазы. Количество фенила¬ланина в организме накапливается и
концентрация его в крови увеличивается в 10 — 100 раз. Далее он превращается в
фенилпировиноградную кислоту, являющуюся нейротропным ядом.
Накопление фенилаланинав организме идет постепенно и клиническая картина
развивается медленно. В первом полугодии жизни у ребенка бывают срыгивания, могут
развиваться дерматиты и судорожные припадки. Судорожный синдром развивается по
типу малой эпилепсии. В последующем соматическое развитие ребенка мало страдает, но
психическое развитие, моторика все больше отстают или деградируют. Только 0,5 %
больных сохраняют нормальный интеллект. В характере выявляется импульсивность,
резкая возбудимость, склонность к агрессии.
Почти все дети блондины с голубыми глазами С мочой и потом выделяются продукты
обмена фенилаланина (фенилуксусная кислота) и от ребенка исходит неприятный запах
(«мышиный», «волчий», «затхлый»). Частота этого заболевания составляет 1 на 5600
новорожденных.
Исключение из питаня фенилаладина с первых месяцев жизни способствует
нормальному развитию ребенка. Внастоящее время все новорожденные обследуются на
уровень фенилаланина в крови: для этого несколько капель крови на фильтровальной
бумаге посылают в лабораторию, где с помощью хроматографического метода
определяют содержание данной аминокислоты. Реже используется проба Феллинга: к 2- 5 мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 10 % раствора треххлористого железа.
Появление сине - зеленого окрашивания свидетельствует о наличии заболевания и
ребенок должен быть обследован количественными методами для установления
окончательного диагноза.
ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
Одной из, основных частей пищи человека являются углеводы, которые выполняют
энергетическую и структурную функции и являются составными частями некоторых
биологически
активных
веществ
(ферментов,
гормонов,
иммунных
тел),
мукополисахаридов. Основным углеводом пищи для детей грудного возраста является
лактоза, а в последующем — крахмал.
53
Представителем в нарушении межуточного обмена углеводов является гликогеиовая
болезнь.
Гликогеновая болезнь. Характерной особенностью этого заболевания является
нарушение энзимного звена в сложной цепи процессов, связанных с синтезом и
разложением гликогена (животного крахмала). В норме образующийся из глюкозы
гликоген при голодании должен снова превратиться в глюкозу и только в этом виде
организм человека может использовать углеводы для других целей. Различают несколько
типов гликогенозов.
Первый тип гликогеноза — гепатореналъный, или болезнь Г и р к е. При этом
заболевании накопившийся гликоген в печени и почках не может обратно превратиться в
глюкозу и в организме развивается гипогликемия, так как в печени отсутствует фермент
глюкозо-6-фосфатаза, которая играет важную роль в регуляции уровня глюкозы в крови.
Наследуется заболевание по аутосомно-рецессивному типу.
В различные возрастные периоды клиническая картина болезни Гирке неодинакова.
В период новорожденности основными симптомами являются гипогликемические
судороги и гепатомегалия. Задержка роста начинает отмечаться с 1-го года жизни.
Характерен внешний вид больных: большая голова, «кукольное» лицо, короткая шея,
выступающий живот. Уровень глюкозы в крови почти всегда ниже нормы, а липидов и
молочной кислоты увеличен. На почве гипогликемии отмечаются обморочные состояния
или .судороги. Умственное развитие почти не изменяется, подовое развитие
задерживается. В крови повышается уровень мочевой кислоты и после пубертатного
периода нередко наблюдаются признаки подагры.
При нагрузке глюкозой отмечается либо нормальная гликемическая кривая, либо
диабетическая, когда уровень сахара в крови к 90—120 мин не приходит к исходному
уровню и имеется высокий подъем. При введении адреналина уровень глюкозы в крови
увеличивается незначительно. Диагноз подтверждают после исследования биопсийного
материала печени. В лечебном плане большое значение уделяют диетотерапии. Частоту
приемов пищи необходимо увеличить для предупреждения выраженной гипогликемии. В
этих же целях повышают количество углеводов в диете. Жир ограничивают, белки
назначают в соответствии с возрастной нормой. Лечение глюкагоном несколько улучшает
прогноз заболевания.
Второй тип гликогеноза, или болезнь Помпе, самый неблагоприятный. Его называют
генерализованным, так как накопление гликогена происходит не только в печени, но и в
скелетных мышцах, миокарде, легких, селезенке, надпочечниках, стенках сосудов,
нейронах.
У новорожденных детей размеры сердца нормальные. Спустя 1—2 месяца у ребенка
появляется мышечная слабость, теряются уже имеющиеся двигательные навыки. При
кормлении и плаче отмечается цианоз. В это время выявляются кардиомегалия и
макроглоссия. Сухожильные рефлексы исчезают, но плотность мышц остается
нормальной. Накопившийся секрет в дыхательных путях приводит к затяжному течению
пневмонии, а затем и к гибели больного.
Диагностика заболевания возможна еще до рождения ребенка. Для этого определяют
активность специфических ферментов в амниотической жидкости и ее клетках
(определение кислой α-1,4-глюкозидазы).
Третий, четвертый, пятый, шестой и другие типы гликогеноза напоминают
клиническую картину первого типа и без биохимических исследований
дифференциальная диагностика затруднительна.
Галактоземия. Это заболевание характеризуется накоплением в крови галактозы и
проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, тяжелым поражением
печени, нервной системы, глаз и других органов. Наследуется галактоземия по аутосомнорецессивному типу, частота патологии составляет 1 из 16000.
54
Галактоза является составной частью молочного сахара лактозы, при гидрелизе
которой в пищеварительном тракте образуются глюкоза и галактоза. Галактоза тормозит
всасывание глюкозы и этим создает углеводную среду в кишечнике. Она необходима для
миелинизации нервных волокон. Однако избыточные ее количества для организма
нецелесообразны, и поэтому она превращается в глюкозу с помощью фермента галактоза1-фосфат-уридил-трансферазьг. При низкой активности этого фермента происходит
накопление галактоза-1-фосфата, который оказывает токсическое действие на функцию
печени, мозга, хрусталик глаза.
Начало заболевания может проявляться с первых дней жизни расстройствами
пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезвоживание), развитием гипотрофии.
Печень увеличивается, при пальпации она плотная, появляется желтуха, нарастают
признаки печеночной недостаточности. Обнаруживается помутнение хрусталика глаза
(катаракта). При тяжелом течении и без лечения дети погибают на первом году жизни, а
при вскрытии обнаруживают цирроз печени. У выживших отмечается резкое отставание
психомоторного развития, гепатомегалия, катаракта. Наиболее точным методом
диагностики галактоземии является исследование в эритроцитах ферментов галактоза-1фосфата и галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы, галактозы в крови и моче, где уровни
ее увеличены.
Исключение из пищи молока (источника галактозы) дает возможность нормально
развиваться больному ребенку.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ,
СВЯЗАННЫЕ
С
НАРУШЕНИЕМ
ЛИПИДНОГО ОБМЕНА
В группу липидов входят триглицериды, холестерол (холестерин), эфиры холестерола,
фосфолипиды, сфинголипиды, свободные или неэстерифицированные жирные кислоты
(НЭЖК) и др.
Нарушение обмена липидов может происходить на уровне расщепления, всасывания,
транспорта, а также при межуточном обмене. Исследования показали, что можно
выделить два основных типа наследственных нарушений обмена липидов: 1) липидозы
или сфинголипидозы — болезни, приводящие к накоплению сфинголипидов в клетках
разных тканей (внутриклеточные липидозы); 2) болезни с нарушением липопротеидов,
содержащихся в крови.
Среди наследственных заболеваний, приводящих к накоплению липидов внутри
клеток, наиболее изучены болезнь Ниманна - Пика, Гоше и амавро-тическая идиотия.
Болезнь Ниманна—Пика. Это заболевание связано с накоплением сфингомиелина в
мозге, печени, ретикуло-эндотелиальнои системе. Сущность нарушения обмена
сфингомиелинов состоит в утрате ферментативной активности сфингомиелиназы. Тип
наследования аутосомно-рецессивный. В патогенетическом плане заболевание связано с
включением в состав сфитчмиелина жирных кислот, что не свойственно нормальному
сфингомиелину. Атипичный сфингомиелин накапливается в клетках. Заболевание
развиваетсяв в раннем детском возрасте с отказа от еды, появления рвоты, увеличения
живота, печени, селезенки
55
У таких больных отмечаются мышечная слабость, судороги, снижается слух и зрение.
На глазном дне у 20—30 % детей отмечается пятно вишневого цвета. В анализах крови —
анемия, тромбоцитопения, вакуолизированные лимфоциты, увеличение холестерина,
лецитина, сфингомиелина. Прогноз заболевания неблагоприятный. Дети погибают в
раннем возрасте.
Болезнь Гоше. При этом заболевании в клетках нервной, рети-, кулоэндотелиальной
системы накапливаются цереброзиды. В основе болезни Гоше лежит утрата активности
фермента глюкоцеребро-зидазы, приводящая к накоплению в клетках ретикулоэндотелиаль-ной системы глюкоцереброзида. Различают детскую и ювенильную формы.
В пунктате костного мозга, селезенки находят крупные клетки Гоше. Накопление
цереброзидов в клетках нервной системы приводит к их разрушению.
Детский тип проявляется в первые месяцы жизни задержкой умственного и
физического развития, увеличением живота, печени и селезенки, развитием дыхательной
недостаточности (инфильтрация легких клетками Гоше), гипертонией мышц,
наблюдаются судороги и ребенок погибает на первом году жизни.
Ювенильная форма поражает детей различных возрастов и заболевание носит
хронический характер. В клинической картине отмечаются анемия, спленомегалия,
пигментация кожи (коричневые пятна), остеопороз, переломы и деформация костей.
Развитие иммунодефицитных состояний приводит к смерти.
Амавротическая идиотия (болезнь Тей—Сакса). Это заболевание связано с резким
увеличением в клетках мозга, а также печени и селезенки ганглиозидов из-за дефицита
гексозаминидазы А в организме.
При рождении и в первые 3—4 месяца жизни дети не отличаются от здоровых
сверстников. Заболевание развивается медленно, ребенок становится менее активным,
теряет приобретенные навыки. Рано появляются расстройства зрения, слуха. Психические
изменения прогрессируют вплоть до идиотии. Развивается гипотония мышц, возникает
паралич конечностей. Часто бывают тонические судороги.
56
Диагноз основывается на определении активности гексозаминидаз, типичных
изменениях глазного дна (атрофия сосков зрительных нервов, вишнево-красное пятно в
макулярной области). Несмотря на лечебные мероприятия, прогноз неблагоприятный.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОБМЕНА СТЕРОИДОВ
Образование кортикостероидов имеет сложный ферментативный путь. Из коры
надпочечников выделено более 40 соединений, однако в кровь поступает только
несколько гормонов: гидрокортизон, альдостерон, кортикостерон и небольшое количество
андрогенов и эстрогенов. На промежуточном пути образования кортикостероидов могут
возникать различные ферментативные блоки, что приводит к развитию заболеваний.
Адреногенный синдром (АГС). Развивается в результате наследственного дефекта
фермента 21-гидроксилазы, приводящего к нарушению биосинтеза гормонов коры
надпочечников. Распространенность мутантного гена в популяции составляет 1:20—50.
Тип наследования данного заболевания аутосомно-рецессивный. В клинической картине
выделяют три формы: соль-теряющую, вирильную и форму с гипертензией.
Солътеряющая форма развивается в первые недели жизни. Проявляется отказом
ребенка от груди, рвотой, а иногда и учащением стула, что способствует значительному
обезвоживанию организма. При этом у ребенка могут развиться коллаптоидное состояние,
судороги, нарушение сердечной деятельности, что приводит к летальному исходу.
Лабораторное исследование сыворотки крови выявляет гипонатриемию. Типохлоремию и
гиперкалиемию. Дифференциально-диагностическое значение имеет гиперкалиемия, так
как при пилоростенозе, кишечном токсикозе с эксикозом всегда отмечается низкий
уровень калия в сыворотке крови. У новорожденных девочек отмечается различная
степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губномошоночных складок с формированием мошонки. Внутренние половые органы таких
больных сформированы правильно, кариотип – 46XX. Отмечается гиперпигментация
окодатсковой и генитальной областей. У мальчиков основным клиническим симптомом
является преждевременное половое развитие, закрытие зон роста эпифизов, в связи с чем
больные имеют низкий рост. Во всех случаях отмечается повышение в моче уровня 17кетостероидов. Если таким больным не оказывается правильная и своевременная
терапевтическая помощь (введение гидрокортизона, физиологического раствора), то
заболевание заканчивается смертью. На вскрытии, помимо общего истощения,
обезвоживания, специфичным является обнаружение увеличенных надпочечников.
Вирильная форма АГС развивается вследствие избыточного образования андрогенов при
недостатке гидрокортизона. Значительное увеличение клитора, полового члена,
оволосение по мужскому типу характеризуют эту форму АГС, которая может
наблюдаться у детей младшего и дошкольного возраста. Истинное половое развитие
задерживается, так как андрогенные гормоны тормозят секрецию гонадотропина
гипофизом и половые железы не развиваются.
Гипертоническая форма имеет такую же клиническую картину, как и вирильная, но
сопровождается увеличением артериального давления, гипертрофией левого желудочка,
что ведет в последующем к изменению в сосудах, поражению почек. Лабораторные
исследования выявляют повышение экскреции с мочой 17-оксикортикостероидов и 17гидроксикортикостероидов, снижение в крови кортизола и альдостерона.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ БИОСИНТЕЗА ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ
Гипотиреоз. Это заболевание, обусловленное понижением функции щитовидной
железы. Оно может развиться вследствие поражения щитовидной железы — первичный
гипотиреоз, поражения гипоталамо-гипофизарной области, регулирующей тиреоидную
функцию, — вторичный гипотиреоз. Гипотиреоз может быть как врожденный, так и
приобретенный.
Первичный врожденный гипотиреоз чаще возникает в результате внутриутробного
порока развития щитовидной железы (аплазия, гипоплазия и др.) или из-за генетического
дефекта в синтезе тиреоидных гормонов.
57
Больные дети рождаются с большой массой тела, что связано с отеком тканей. После
рождения у ребенка длительно держится желтуха- Они плохо растут и имеют малую
прибавку массы тела, отстают в нервно-психическом развитии, отмечаются запоры. Кожа
при гипотиреозе сухая, бледная, шелушащаяся, холодная на ощупь. Частота сердечных
сокращений ниже нормы, границы сердца расширены. У многих больных имеется
систолический шум. Отмечаются грубый голос и скудный рост волос на голове.
Рентгенологическое исследование костей запястья выявляет отставание костного возраста.
Для диагностики используют исследование в крови гормонов щитовидной железы
(тироксина и трийодтиронина), а также тиреотропного гормона гипофиза.
Вспомогательное значение имеет повышение уровня холестерина в крови (более 6,8
ммоль/л).
Гипотиреоз может быть и у взрослых людей, клиническими проявлениями которого
служат заторможенность, гиподинамия, бледность, сухость и отечность кожи,
брадикардия, снижение температуры тела, артериального давления. После инфекций,
охлаждения, приема снотворных препаратов и про¬ведения оперативных вмешательств
может развиться гипотиреоидная (мик-сематозная) кома.
Наследование гипотиреоза аутосомно-рецессивное. Лечение гипотиреоза проводят с
помощью заместительной терапии препаратами щитовидной железы, начиная с малых
доз. Можно использовать и синтетические препараты — тироксин и трийодтиронин. При
недостатке тиреотропного гормона используют его синтетический аналог. Гипотиреоидная кома требует неотложных мероприятий, в том числе и введения гидрокортизона.
При своевременной диагностике и адекватной терапии прогноз для больных с
гипотиреозом благоприятный.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Соединительная ткань выполняет в организме опорную, трофическую и защитную
функции, обеспечивает постоянство внутренней среды живого организма. Выделяют три
компонента соединительной- ткани: а) клеточные элементы, б) коллагеновые,
эластические и ретикулярные волокна, в) аморфное основное вещество.
Сложная структура соединительной ткани имеет генетическую природу и дефекты ее
биосинтеза и распада приводят к развитию различных наследственных заболеваний.
Болезнь Марфана. Это наследственное заболевание, характеризующееся 2-системным
поражением соединительной ткани. Тип наследования — ауто-сомно-доминантный. В
развитии этого заболевания имеет значение поражение1 эластина и коллагена,
выражающееся в нарушении внутри- и межмолекулярных связей в этих структурах. Для
больных типичны высокий рост, длинные (паукообразные) пальцы, воронкообразная или
килевидная грудная клетка, плоскостопие (рис. 24). Нередко встречаются бедренные и
паховые грыжи, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, мышечная гипотония. При
обследовании выявляются врожденные пороки сердца, а с возрастом развивается
расслаивающаяся аневризма аорты. Зрение у таких больных снижено, при осмотре
выявляется миопия, отслойка сетчатки, подвывих хрусталика, катаракта, косоглазие. В
моче определяется повышенное количество мукополисахаридов и их составных частей,
которые играют важную роль в формировании коллагена и эластических волокон.
Лечение проводят только симптоматическое. Значительные деформации грудной
клетки требуют оперативного лечения, что способствует лучшему функционированию
сердца, а также улучшению общего самочувствия, показателей электрокардиограммы.
Мукополисахаридозы. Гаргоилизм. Для заболеваний этой группы общим является
нарушение метаболизма кислых гликозаминогликанов. Это приводит к тому, что
патологические продукты обмена откладываются в соединительной ткани, а также в
печени, селезенке, роговице, клетках центральной нервной системы.
Название «гаргоилизм» произошло от французского слова «gargoille», которым
называли уродливые фигуры, украшающие собор Нотр-Дам в Париже
58
В клинической картине заболевания уже в первые месяцы жизни отмечаются типичные
изменения конфигурации черепа («башенный» череп), грубые черты лица с крупными
губами и языком, короткая шея, запавшая переносица, укороченное туловище. В
дальнейшем развивается кифоз грудного или поясничного отделов позвоночника (рис. 25).
Эпифизы костей утолщены. Границы сердца расширены, могут выслушиваться шумы.
Окружность живота увеличена, отмечается увеличение печени и селезенки, наличие
пупочной и паховой грыжи. Нервно-психическое развитие отстает. У таких больных
снижены зрение и слух. В процессе жизни развивается помутнение роговицы.
В настоящее время выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов,
характеризующихся утратой активности разных ферментов и определенными
особенностями клинической картины. Ниже приводится описание некоторых из них.
Первый тип (синдром Гурлера). Для данного синдрома характерны деформации
скелета, отставание в росте, контрактуры крупных суставов, гепатоспленомегалия,
кардиомегалия, помутнение роговицы, прогрессирующая умственная отсталость Больные
погибают в возрасте до 10 лет от бронхолегочных инфекций и сердечной декомпенсации.
Наследование данного синдрома аутосомно-рецессивное.
Второй тип (синдром Хантера). Сопровождается глухотой, костно-суставными
изменениями,
менее
выражено
отставание
нервно-психического
развития.
Продолжительность жизни около 30 лет. Наследование синдрома —
59
рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой, поэтому болеют только мальчики.
Третий тип (синдром Сапфшиппо). Характеризуется умственной отсталостью,
незначительными гепатоспленомегалией и катарактой, менее женными костными
изменениями.
Естественно, расшифровка типа мукополисахаридоза возможна только при помощи
биохимических исследований кислых гликозаминогликанов в крови и моче.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА В ЭРИТРОЦИТАХ
Наследственный микросфероцитоз (семейная гемолитическая анемия Минковского—
Шоффара). Заболевание обусловлено генетическим дефектом эритроцитов, в частности
врожденной недостаточностью липидов оболочки, что приводит к проникновению в
клетку ионов натрия и потере АТФ. Измененные эритроциты разрушаются в селезенке, в
результате чего происходит образование токсического непрямого билирубина.
Заболевание характеризуется триадода синдромов: анемия, желтуха и спленомигалия. В
клинической картине следует выделять хроническое течение с триадой синдромов и
острые формы, связанные с усиленным гемолизом., Особые трудности для диагностики
представляет болезнь в периоде новорожденности. Изучение родословной в таких случаях
оказывает существенную помощь. Для диагностики используют исследование крови: в
анализах отмечаются микросфероцитоз, ретикулоцитоз, снижается осмотическая
стойкость эритроцитов, изменяется структура кислотной эритрограммы.
Тип наследования — аутосомно-доминантный. При наличии заболевания у одного из
родителей риск рождения ребенка с гемолитической анемией Минковского—Шоффара
составляет 50 %.
В лечебном плане проводят симптоматические мероприятия, а при гемолитических
кризах радикальным методом лечения является спленэктомия.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ НАРУШЕННОГО ВСАСЫВАНИЯ
К данной группе энзимопатий относятся непереносимость лактозы, целиакия,
муковисцидоз и др.
Непереносимость лактозы. Это наследствётгное заболевание, связанное с отсутствием
или снижением активности фермента лактазы, расщепляющей молочный сахар до
глюкозы и галактозы. Негидролизованная лактоза почти не всасывается и ускоряет
перистальтику кишечника. При лактазной недостаточности тонкой кишки с первых дней
жизни у ребенка наблюдается упорное послабление стула, беспокойство (колики),
срыгивание, обезвоживание, отсутствие прибавки в массе тела. В крови отмечаются
значительные электролитные нарушения (снижение уровней калия, натрия, кальция).
60
Нагрузка лактозой выявляет низкий (менее 1,1 ммоль/л) подъем уровня гликемии (при
сравнении с исходной концентрацией), рН кала сдвигается в кислую сторону.
Непереносимость лактозы встречается у 15 % здоровых детей, а при различных
хронических заболеваниях пищеварительного тракта у 40—78 %. Исследования на
близнецах и их родителях показали, что наследуется данный ферментный дефект по
аутосомно-доминантному типу.
Лечебные мероприятия связаны с симптоматической терапией (ликвидация
обезвоживания), а также переводом ребенка на безмолочное вскармливание (детские
смеси, приготовленные на основе сои).
Целиакия (болезнь Ги—Гертера—Гейбнера, глютеновая энтеропатия). Это
наследственное заболевание, обусловленное дефицитом ферментов, расщепляющих
глиадин злаков до аминокислот, и накоплением в организме токсигенных продуктов его
неполного гидролиза.
Ведущим клиническим признаком данного заболевания является тяжелая дистрофия, а
также увеличение живота, учащение стула, анорексия, отставание в росте. Первые
признаки заболевания появляются после включения в питание ребенка блюд,
приготовленных из круп, муки злаковых (рожь, пшеница, овес, ячмень).
Наследование заболевания — аутосомно-рецессивное. Частота встречаемости этой
патологии составляет от 1 : 800 до 1 : 3000.
В родословной семьи, имеющей детей с целиакией, можно выявить хронические
заболевания пищеварительного тракта, бесплодие, онкологические заболевания
пищеварительного тракта и женских половых органов.
В лечебном плане необходимо исключить из питания блюда из злаковых продуктов и
проводить симптоматическую терапию. Так как при целиакии всегда имеется дефицит
цинка, то его назначение дает положительный эффект. Аглиадиновую диету необходимо
практически соблюдать всю жизнь.
Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы). Это наследственное заболевание,
причиной которого является нарушение секреторной функции всех эндокринных желез,
выражающееся в повышении вязкости секрета. Тип наследования муковисцидоза —
аутосмно-рецессивный. Частота заболеваемости по данным различных авторов от 1из
2000 до 1 из 2500.
Выделяют следующие основные клинические формы заболевания:
1) мекониальный илеус (у новорожденных);
2) бронхолегочная форма с развитием хронического воспалительного процесса и
потерей массы тела;
3) желудочно-кишечная форма с развитием дистрофии;
4) смешанная форма.
Среди всех случаев муковисцидоза мекониальный илеус составляет 5—10 %. В просвет
кишечника мало поступает трипсина и меконий не подвергается ферментативному
воздействию, в результате чего он становится очень вязким, часто скапливается в
илеоцекальной области, прилипает к стенкам кишечника. У ребенка после рождения
появляется рвота с желчью, вздутие живота, отсутствие выделения первородного кала,
может произойти заворот или перфорация кишечника.
При лечении этой формы муковисцидоза применяют панкреатические ферменты,
назначают очистительные клизмы, а при перфорации или завороте кишечника —
оперативное лечение.
Бронхолегочная форма муковисцидоза проявляется повторными заболеваниями легких,
трудно поддающимися лечению. При этой форме нередко у ребенка развивается
дистрофия. Наряду с поражением легких имеется нарушение переваривающей
способности поджелудочной железы. В кале обнаруживается нейтральный жир, стул
обильный с неприятным запахом.
61
При желудочно-кишечной форме нарушается переваривающая способность ферментов
поджелудочной железы и кишечника. Потребление большого количества пищи с
достаточным количеством белков, липидов, углеводов и витаминов не ликвидирует
дистрофию. У больных муковисцидозом могут быть и непостоянные симптомы, серокоричневая окраска зубов, неприятный запах изо рта, длительные боли в верхней
половине живота, выпадение прямой кишки, отеки, поражение печени, синуситы.
Для диагностики заболевания в периоде новорожденности можно исследовать меконий
на концентрацию в нем белка — альбумина (в норме содержание альбумина в меконий до
20 мг/г сухой массы). У более старших детей исследуют потовую жидкость на
концентрацию натрия и хлора. Потовую жидкость получают с помощью электрофореза с
пилокарпином. Для муковисцидоза характерно увеличение в 2—5 раз концентрации
электролитов в поту (норма 35 ммоль/л).
Лечение симптоматическое. Назначают диету, обогащенную белком и натрием, с
ограничением липидов. С заместительной целью назначают ферментные препараты
поджелудочной железы (панкреатин и его аналоги), пищу подсаливают.
Смешанная форма муковисцидоза сочетает в себе симптомы бронхолегочной и
желудочно-кишечной формы.
Изложенные наследственные заболевания обмена веществ, естественно, не
исчерпывают все встречающиеся нозологические формы. Дальнейшее развитие
клинической генетики и биохимии позволит расшифровать патогенез многих известных
наследственных заболеваний, а также описать новые их формы, разработать
рациональные методы лечения.
Синдром описан Клайнфельтером в 1942 г., а в 1959 г. была установлена его
хромосомная природа (47. ХХY). Вбуквальном соскобе обнаруживаются тельца Барра (Хполовой хроматин). Частота встречаемости составляет 2 из 1 000 новорожденных
мальчиков. Однако клинически аномалия проявляется после пубертатного периода.
Обязательный признак заболевания — гипоплазия гонад. Для мужчин с синдромом
62
Клайнфельтера характерен высокий рост, пропорции тела — евнухоидные. Скелет развит
по женскому типу (широкий таз, узкие плечи), отмечается гинекомастия и ожирение,
слабый рост волос на лице (или он отсутствует); на лобке отмечается рост волос по
женскому типу. Половой член уменьшен или нормальных размеров, нарушен
сперматогенез и в результате этого мужчины бесплодны. Умственное развитие отстает, и
до наступления периода полового развития этот признак является ведущим. Однако
встречаются лица и с нормальным интеллектом. Помимо хромосомного набора 47, XXY
могут быть лица с синдромом Клайнфельтера и с набором хромосом 48, ХХХY, 49,
ХХХХY и др. Замечено: чем больше число Х-хромосом, тем больше умственная
отсталость, вплоть до итиотии. Изменение кариотипа может быть и в виде 47, ХYY, 48,
ХХYY. У этих лиц помимо клинических черт синдрома Клайнфельтера в поведении могут
наблюдаться агрессивность, немотивированные поступки.
Синдром трисомии X. Впервые синдром трисомии по Х-хромосоме был описан в 1959
г., когда в ядрах эпителия слизистой оболочки щеки больной было обнаружено два тельца
полового хроматина.
Клинически картина этого заболевания чрезвычайно разнообразна. Такие женщины,
как правило, имеют недоразвитые яичники, гипоплазию матки, нерегулярный
менструальный цикл, бесплодие, у них рано наступает вторичная аменорея. Однако около
30 % таких больных сохраняют генеративную функцию и могут иметь детей.
У женщин с трисомиеи X довольно часто имеется незначительное снижение
интеллекта. Отмечена повышенная вероятность развития у таких больных психозов:
наиболее часто обнаруживается шизофрения с неблагоприятным типом течения.
Примерно у одной трети женщин с кариотипом 47, XXX описаны умеренно
выраженные соматические аномалии, высокий рост, кифосколиоз, укорочение и
искривление мизинцев на руках, черепнолицевые диспропорции.
Три тетра- и пентасомии-Х характерны тяжелые нарушения интеллекта, выраженные
соматические аномалии, недоразвитие гениталий.
Предварительный диагноз синдрома трисомии X основан на исследовании полового
хроматина, а окончательный устанавливается только после определения кариотипа.
Лечение в основном симптоматическое и в первую очередь направлено на устранение
нарушений функции яичников.
СИНДРОМЫ С ЧИСЛОВЫМИ АНОМАЛИЯМИ АУТОСОМ
Синдром Дауна. Данная аномалия является самой частой формой хро¬мосомной
патологии человека и проявляется трисомиеи по^^Г^паде^ хро¬мосом. Заболевание
встречается с частотой 1 из 700—800 новорожденных. Простая трисомия составляет около
95 % от общего числа больных с син¬дромом Дауна, а 4 % приходится на
транслокационный вариант и 1 % на мозаицизм.
В основе болезни Дауна лежит нерасхождение по 21-й паре хромосом либо в
яйцеклетке во время мейоза, либо на ранних стадиях дробления зиготы. Кариотип
больного при трисомии содержит 47 хромосом, при этом лишней является 21-я
хромосома. При транслокационном варианте в кариотипе содержится 46 хромосом, а
лишняя 21-я хромосома оказывается транслоцированной чаще всего на хромосому группы
D или G. Иногда подобная транслокация в сбалансированном состоянии обнаруживается у
одного из родителей (чаще всего у матери). Для такой семьи имеется повышенный риск
повторного рождения ребенка с болезнью Дауна, так как в мейозе у таких родителей
наряду с нормальными гаметами будут возникать гаметы с несбалансированным
кариотипом.
Как правило, клиническая картина трисомного и транслокационного вариантов
неразличима. При мозаичном варианте (норма—трисомия) выраженность клинических
симптомов болезни Дауна зависит от соотношения нормального и патологического
клонов: чем меньше процент нормальных клеток с 46 хромосомами, тем более выражена
клиническая картина.
63
64
Мальчики и девочки с болезнью Дауна рождаются с одинаковой частотой. Масса и
длина тела при рождении обычно со¬ответствуют доношенному ребенку. Голова меньших
размеров со скошенным затылком. Лицо плоское, с косым монголоидным разрезом глаз,
широкой переносицей маленьким носом, большим языком часто не вмещающимся во рту.
У больных рот полуоткрытый, на губах часто трещины, могут быть аномалии зубов,
ушных раковин. Суставы имеют большую подвижность, пальцы короткие, на ладони
пролегает глубокая борозда («обезьянья борозда»).Мьшцы гипотоничные, живот увеличен
часто имеются врожденные пороки сердца. Грудная клетка деформирована. Умственное
развитие больных отстаёт, возможно развитие тяжелой идиотии. Синдром Дауна
сопровождается расстройствами эндокринных желез и нарушением обмена веществ.
Продолжительность жизни больных с синдромом Дауна ограничена. Однако при
нормализации эндокринных функций и коррекции пороков развития продолжительность
жизни может быть удлинена.
Синдром Патау. Этот синдром был описан К. Патау с соавт. (1960) как синдром
множественных врожденных пороков развития, сопровождающийся трисоми-ей гю 13-й
хромосоме (рис. 21). При рождении эти дети имеют малую массу тела, хотя рождаются в
срок, у беременных ими женщин отмечается многоводие. Характерен внешний вид
больного: окружность черепа уменьшена, низкий лоб, узкие глазные щели, запавшая
переносица, типична расщелина губы, нёба. Характерная микрофтальмия, помутнение
роговицы. Из аномалий косшо - мышечной системы наиболее постоянны полидактилия и
флексорное положение кистей. Интеллект нарушен, 95 % таких больных умирают в
возрасте до года, этому способствуют врожденные пороки сердца (дефекты
межпредсердной и межжелудочковой перегородки), органов пищеварения, поликистоз
почек. При синдроме Патау всегда поражены гениталии: у мальчиков обычно отмечается
крипторхизм, а у девочек дупликация матки и влагалища.
Синдром «кошачьего крика». Этот синдром связан с делецией короткого плеча 5-й
хромосомы (описан в 1963 г.). Плач новорожденных похож на крик кошки, что связано с
аномалиями развития гортани и голосовых связок. Дети плохо растут, отстают в
65
психическом развитии. Внешний вид больных имеет особенности: микроцефалия, лицо
круглое с гипертелоризмом, микрогнатия, эпикант, уши неправильные и низко
расположенные, короткая шея. Врожденные пороки внутренних органов встречаются
сравнительно редко, наиболее часто порочно развитым оказывается сердце. Большинство
детей умирает в раннем возрасте, однако описаны больные старших возрастов, в
частности – 53 летняя женщина.
Таким образом, изложенная клиническая картина заболеваний при различных
хромосомных нарушениях сопровождается в первую очередь отставанием в умственном
развитии и множеством пороков развития. Предположительная диагностика возможна на
основании клинической картины, а окончательный диагноз устанавливается только после
исследования хромосомного набора. Всем этим больным необходима консультация врачагенетика.
Тема 7.3 Мультифакториальные болезни
Рассмотренные в предыдущих разделах генные и хромосомные болезни полностью
определяются патологической наследственностью, т. е. мутациями. Вместе с тем известен
широкий круг заболеваний, таких как гипертоническая болезнь, некоторые формы
сахарного диабета, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, атеросклероз,
шизофрения, врожденные пороки развития и многие другие, возникновение которых во
многом зависит от факторов внешней среды.
Возникновение широко распространенных заболеваний, которые вносят наибольший
вклад в заболеваемость, инвалидизацию и смертность населения, определяется
взаимодействием наследственных факторов и разнообразных факторов внешней среды.
Эту многообразную группу заболеваний называют болезнями с наследственным
предрасположением или мультифакториальной патологией. В основе наследственной
предрасположенности к болезням лежит большое генетическое разнообразие
(генетический полиморфизм) популяций человека по ферментам, структурным,
транспортным белкам и антигенным системам.
Данные о роли наследственности в возникновении подобных заболеваний были
получены при различных исследованиях.
1. Семейные исследования. Медицинским работникам хорошо известен факт
накопления определенных заболеваний в пределах одной родословной. В этой связи,
например, возник термин «онкологическая семья», т. е. ситуация повторных случаев
злокачественных заболеваний у родственников больного.
Когда заболевание в значительной мере определяется наследственными факторами,
тогда среди родственников пробанда (больного) наблюдается большее число случаев
болезни по сравнению с соответствующей выборкой контрольной группы здоровых лиц.
2. Изучение близнецов. Близнецовый метод позволяет получить надежные сведения о
наследственной природе заболевания. Если возникновение заболевания в значительной
степени зависит от наследственности, то частота конкордантности (совпадения) для
монозиготных близнецов должна быть существенно выше, чем у дизиготных близнецов
3. Изучение связи заболевания с генетическими системами. Обнаружение связи, т. е.
неслучайного сочетания заболевания с определенной генетической системой (например,
группой крови системы АВ0), свидетельствует в пользу причинной роли генетических
факторов. Показательной является ситуация с язвенной болезнью двенадцатиперстной
кишки и частотой 0(1) группы крови.
4. Результаты экспериментов на модельных животных. У некото¬рых животных
отмечаются такие же заболевания, как и у человека. Это используют для генетического
анализа заболевания путем проведения определенных типов скрещивания и наблюдения
за потомками.
Особенности болезней с наследственным предрасположением
66
В отличие от моногенных заболеваний анализ родословных не позволяет
диагностировать болезни с наследственной предрасположенностью. Как было показано
ранее, моногенные признаки дискретны, поскольку мутантные аллели обусловливают
различающиеся фенотипы. Анализ родословных при таких заболеваниях позволяет понять
их наследственную природу. При болезнях с наследственным предрасположением
соотношение здоровых и больных, как правило, не соответствует менделевскому
расщеплению. Это и понятно, поскольку для возникновения мультифакториальных
болезней необходимо действие факторов внешней среды. Очевидно, что разные индивиды
даже в рамках одной родословной подвержены воздействию различных факторов сре¬ды.
Например, члены одной семьи могут работать в различных сферах народного хозяйства,
контактировать с различными физическими или химическими веществами или
биологическими объектами и даже проживать в различных климатических услови¬ях и т.
д. Вместе с тем известно, что для мультифакториальных заболеваний вероятность (или
риск) развития заболевания у родственников больного гораздо выше, чем в популяции.
Наследственная предрасположенность к различным заболеваниям может иметь
различную
генетическую
основу.
В
некоторых
случаях
наследственная
предрасположенность определяется одним единственным мутантным геном, в других
формируется при совместном действии нескольких генов. В первом случае говорят о
моногенной предрасположенности, во втором — о полигенной основе заболевания.
Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются тем,
что предрасположенность к развитию заболевания определяется только одним мутантным
геном. Для патоло¬гического проявления мутантного гена требуется обязательное
действие, как правило, специфического внешнесредового фактора. Такие воздействия
могут быть связаны с физическими, химическими, в том числе лекарственными,
препаратами и биологическими факторами. Без воздействия специфического
(разрешающего) фактора даже при наличии в генотипе мутантного гена заболевание не
развивается. Если индивид не обладает подобной мутацией, но подвержен влиянию
специфического фактора среды, заболевание также не развивается К настоящему времени
известно более 40 генов, мутации которых могут вызывать болезни при действии
«проявляющих» факторов среды, специфичных для каждого гена.
Полигенные болезни с наследственным предрасположением определяются сочетанием
аллелей нескольких генов. Любой из генов,
входящих в «комплекс предрасположенности», как правило, оказывает малое, но
суммирующееся влияние на формирование предрасположенности. Генетики называют
подобное влияние аддитивным (англ. additive — добавка). На практике возникают
значительные трудности в дифференцировке ситуаций, когда заболевание обус¬ловлено
только полимерным характером взаимодействия генов или сочетанием взаимодействия
нескольких генов и факторов среды (мультифакториальные заболевания).
67
Мультифакториальные признаки могут быть прерывными или непрерывными, однако
любая подобная болезнь (или признак) всегда определяется взаимодействием гена (или
многих генов) и факторов внешней среды.
По многим признакам отмечается непрерывный переход от минимальных значений
признака до максимальных. Большинство людей относятся к средней части распределения
и только очень незначительное число попадает в крайние части (как слева, так и справа от
средней части).
Признаки, для которых характерен подобный тип распределения, обусловлены
совместным действием многих генов и многих факторов среды.
Большинство нормальных и патологических характеристик че¬ловека являются
непрерывными мультифакториальными признаками. Подобные признаки имеют
непрерывное распределение в популяции. Так, например, в норме по росту в популяции
существует непрерывная изменчивость: от очень низкого роста до очень высокого со
средним значением, близким к 170 см (см. рис.)Распределение по росту соответствует так
называемому нормальному распределению («колоколообразная» кривая), при котором
большинство индивидов находятся вблизи среднего значения. Такое распределение
значений любого свойства организма (в данном случае роста) является характеристикой
непрерывного мультифакториально обусловленного признака. Описанное распределение
характерно для таких признаков, как интеллект, рост, вес, размер эритроцитов, количество
лейкоцитов, содержание сахара в крови, окраска кожных покровов и т. д.
В медицине известен целый ряд аномалий и различных заболеваний, в отношении
которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным
предрасположением, превышающим некоторый порог. Приведем примеры некоторых
«прерывистых» мультифакториальных заболеваний человека: изолированные врожденные
пороки развития — расщелина губы и неба; врожденные пороки сердца; дефекты
невральной трубки; пилоростеноз; частые заболевания у взрослых — гипертоническая
болезнь; рев¬матоидный артрит; язвенная болезнь; шизофрения; эпилепсия; бронхиальная
астма.
Для перечисленных и подобных патологических состояний от¬мечается более высокая
частота у близких родственников по срав¬нению с общей популяцией, зависимость риска
развития заболе¬вания от степени родства с заболевшим и тяжестью заболевания
пробанда. Как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для
моногенных заболеваний распределения боль¬ных и здоровых.
Особенности наследования прерывистых мультифакториальных заболеваний хорошо
демонстрируются на примере врожденного порока развития — расщелины губы и нёба.
Родители ребенка с данным врожденным пороком, как правило, здоровы. Однако
68
рож¬дение больного ребенка свидетельствует, что каждый из них яв¬ляется носителем
многих аддитивных, условно аномальных ге¬нов, количество которых все же
недостаточно для формирования дефекта. Если ребенок случайным образом унаследует
критическое число «аномальных» генов, т. е. превысит порог, у него воз никает порок
развития — расщелина губы. Предрасположенное! (определяемая генетическими
факторами) в данном случае мо¬жет соответствовать кривой нормального распределения
(рис. 5.16). Часть популяции, располагающаяся справа от порогового уров¬ня,
соответствует частоте заболевания в популяции, равной для данного порока 0,1 %. Для
родителей больного ребенка кривая предрасположенности сдвигается вправо. Это
означает, что для родственников первой степени родства частота (или риск) забо¬левания
составляет уже 4 %. Близость к порогу конкретных инди¬видов в популяции отражается
накоплением у них микропризнаков или микроформ, обнаруживаемых в зоне развития
порока (таких, например, как расщепление язычка, аномалии зубов и прикуса, асимметрия
прикрепления крыльев носа и др.).
Для любого подобного признака или заболевания можно утверждать, что индивиды,
расположенные левее от линии порога, распределены по отдельным генетическим классам
(в зависимости от генетической конституции). Если в классах, рас¬положенных в левой
части кривой, болеет небольшое число лю¬дей, то по мере сдвига вправо частота больных
увеличивается вплоть до подавляющего большинства в крайней правой части кривой. В
медико-биологическом смысле это означает, что при низкой генетической
предрасположенности для развития заболевания необходимо очень неблагоприятное
сочетание многих средовых факторов. При высокой генетической предрасположенности
заболевание способно развиться как бы без видимых предрасполагаю¬щих воздействий
среды.
Для решения многих теоретических проблем и практических медицинских задач,
связанных с мультифакториальными заболеваниями, требуется определить меру участия
наследственности и среды в возникновении патологии. Особое значение в изучении
сложнонаследуемых признаков и заболеваний имеют генетически идентичные индивиды,
которые встречаются в человеческих популяциях — идентичные близнецы.
Вопросы и задания
1. Составьте классификацию форм наследственной патологии человека.
2. Что такое генные болезни? Какие методы можно использовать для анализа
наследования моногенных заболеваний? Объясните причины возникновения генных
болезней человека.
69
3. Составьте классификацию генных болезней человека. Приведите примеры известных
вам генных заболеваний.
4. Сделайте символическую запись генотипов следующих индивидуумов и определите
вероятность появления у них соответствующих патологических признаков: 1) мужчина,
гетерозиготный по гену фенилкетонурии (аутосомно-рецессивный тип наследования); 2)
женщина, гомозиготная по гену фенилкетонурии; 3) мужчина, гетерозиготный по гену
ахондроплазии (аутосомно-доминантный тип наследования); 4) женщина, гетерозиготная
по гену гемофилии (X-сцепленный, рецессивный тип наследования); 5) мужчина,
гемизиготный по гену гемофилии.
5. Перечислите особенности родословных схем при наследовании в семьях следующих
типов моногенных заболеваний: 1) аутосомно-доминантный; 2) аутосомно-рецессивный;
3) X-сцепленный, доминантный; 4) X-сцепленный, рецессивный; 5) Y-сцепленный.
6. Что такое хромосомные болезни человека? Какие методы используются для
изучения этих болезней?
7. Составьте классификацию и приведите примеры известных вам хромосомных
болезней человека. Объясните цитологическую основу (механизм) возникновения этих
болезней.
8. Сделайте заключение о нормальном либо патологическом состоянии и половой
принадлежности людей со следующими кариотипами: 1) 46, XX; 2) 46, XY; 3) 47, ХХ,+21;
4) 47, XX,+21; 5) 47, ХХ,+13; 6) 47, ХY,+18; 7) 45, X; 8) 47, XXX; 9) 47, ХХY; 10) 48,
ХХХY.
9. Сделайте символическую запись кариотипов следующих индивиду¬умов: 1)
нормальный мужчина; 2) нормальная женщина; 3) мальчик с синдромом Дауна (простая
трисомия); 4) мальчик с синдромом Патау; 5) девочка с синдромом Эдвардса; 6)
индивидуум с синдромом Клайн-фельтера; 7) индивидуум с синдромом Шерешевского —
Тернера; 8) де¬вочка с синдромом «кошачьего крика».
10. Сделайте заключение о возможном кариотипе индивидуума на основании сведений
о его вторичных половых признаках и содержании телец полового хроматина в ядрах
клеток слизистой оболочки щеки: 1) фенотип женский, более 20 % клеток имеют одно
тельце полового хроматина; 2) фенотип женский, половой хроматин не обнаружен; 3)
фенотип женский, более 20 % клеток имеют два тельца хроматина; 4) фенотип мужской,
хроматин обнаружен у 1 % исследованных клеток; 5) фенотип мужской, более 20 %
клеток имеют одно тельце полового хроматина; 6) фенотип мужской, более 20 % клеток
имеют два тельца хроматина.
11. Что такое мультифакториальные болезни человека? Назовите известные вам
примеры мультифакториальных заболеваний. Какие методы могут быть использованы для
изучения этих болезней?
12. Как можно с помощью близнецового метода оценить роль наследственности и
факторов среды в развитии мультифакториальных заболеваний?
Глубокую мысль, высказанную Л. Н. Толстым в начале романа «Анна Каренина» —
«Все счастливые семьи похожи друг на друга, каждая несчастливая семья несчастлива посвоему», — в полной мере можно отнести к семьям, имеющим здоровых и больных детей.
Действительно, каждая семья с ребенком, болеющим наследственным заболеванием,
несчастлива по-своему: длительная тяжелейшая болезнь, ранняя смерть, умственное
недоразвитие и т. д. Любой человек хочет иметь здоровое потомство. Наблюдаемое во
всем мире и в России уменьшение числа детей в семье (1 — 2 ребенка) особенно
обостряет вопрос о рождении только здорового ребенка.
Вся наследственная патология определяется генетическим «грузом», который возникает
по двум причинам. Первая причина — сегрегация, т. е. передача патологического гена
потомству от больных родителей или носителей патологического гена. Вторая —
«свежая» или вновь возникшая мутация. В этом случае изменение наследственного
аппарата происходит в половых клетках здоровых родителей. В результате этого гамета с
70
«новой» мутацией дает начало развитию больного ребенка, хотя родители не имели этой
мутации.
Медицинские последствия «груза» наследственной патологии у человека проявляются
повышенной смертностью, сокращением продолжительности жизни, увеличением числа
больных наследственными заболеваниями, увеличением объема медицинской помощи.
Около трети всей детской смертности в развитых странах обусловлено наследственными
болезнями и врожденными пороками развития. Как правило, наследственные болезни
имеют хроническое течение. Больные с наследственной патологией нуждаются в ранней и
постоянной медицинской помощи. В этой связи перед индивидуумом, семьей и
обществом возникает целый ряд моральных, экономических, социальных и правовых
проблем.
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в понимании этиологии и патогенеза
многих наследственных и врожденных заболеваний, достижения в лечении этих
заболеваний еще не очень впечатляющие. Вот почему профилактика наследственных
болезней должна занимать определяющее в работе медицинского персонала и в
организации здравоохранения.
Тема 8 ВИДЫ ПРОФИЛАКТИКИ
Профилактика — это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение
возникновения и развития наследственных и врожденных болезней. Различают
первичную, вторичную и третичную профилактики наследственной патологии.
Первичная профилактика наследственных болезней — это комплекс мероприятий,
направленных на предупреждение зачатия больного ребенка. Реализуется это
планированием деторождения и улучшением среды обитания человека.
Планирование деторождения включает три основные позиции.
1. Оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин находится в пределах
21—35 лет (более ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения
ребенка с врожденной патологией).
2. Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной
патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения,
адаптации и реабилитации больных).
3. Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя
гетерозиготными носителями патологического гена.
Улучшение среды обитания человека направлено главным образом на предупреждение
вновь возникающих мутаций. Осуществляется это жестким контролем содержания
мутагенов и тератогенов в среде обитания человека.
Вторичная профилактика осуществляется за счет прерывания беременности в случае
высокой вероятности заболевания у плода или установления диагноза пренатально.
Прерывание может происходить только с согласия женщины в установленные сроки.
Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь.
Прерывание беременности — решение явно не самое лучшее, но в настоящее время
единственно пригодное при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.
Третичная профилактика наследственных болезней направлена на предотвращение
развития заболевания у родившегося ребенка или его тяжелых проявлений. Эту форму
профилактики можно назвать нормокопированием, т. е. развитие здорового ребенка с
патологическим генотипом. Третичная профилактика некоторых форм наследственной
патологии может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле.
Предотвращение развития наследственного заболевания (нормокопирование) включает в
себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно или
после рождения.
Для некоторых наследственных заболеваний (например, резус-несовместимость,
некоторые ацидурии, галактоземия) возможно внутриутробное лечение.
71
Наиболее широко предотвращение развития заболевания используется в настоящее
время для коррекции (лечения) после рождения больного. Типичным примером третичной
профилактики могут быть фенилкетонурия, гипотиреоз. Можно еще назвать целиакию —
заболевание, которое развивается в начале прикорма ребенка манной кашей. У таких
детей имеется непереносимость злакового белка глютена. Исключение таких белков из
пищи полностью гарантирует ребенка от тяжелейшей патологии желудочно-кишечного
тракта.
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ФОРМЫ ПРОФИЛАКТИКИ
Профилактика осуществляется в нескольких организационных формах:
-медико-генетическое консультирование;
-периконцепционная профилактика;
-пренатальная и преиконцепционная диагностика;
-преклиническая диагностика;
-диагностика гетерозиготных состояний;
-диспансеризация семей с наследственной патологией;
-проверка на мутагенность и гигиеническая регламентация факторов среды;
-пропаганда медико-генетических знаний среди медицинского персонала и населения.
В настоящее время в практическом здравоохранении в России программы профилактики
врожденной и наследственной патологии реализуются в медико-генетическом
консультировании, пренатальной диагностике, неонатальном скрининге наследственных
болезней обмена. Остальные формы еще не введены.
Медико-генетическое консультирование
Медико-генетическое консультирование представляет собой специализированную
медицинскую помощь населению и является в настоящее время основным видом
профилактики врожденной и наследственной патологии. Генетическое консультирование
— это врачебная деятельность, направленная на предупреждение появления больных с
врожденной и наследственной патологией.
В медико-генетическую консультацию, как правило, обращаются:
- здоровые родители, у которых родился больной ребенок;
- семьи, где болен один из супругов, и родителей интересует прогноз здоровья будущих
детей;
- семьи практически здоровых детей, у которых по линии одного или обоих родителей
имеются родственники с наследственной патологией;
- родители, желающие узнать прогноз здоровья братьев и сестер больного ребенка (не
возникнет ли аналогичное заболевание у них в дальнейшем, а также у их детей);
- семьи, в которых супруги являются кровными родственниками;
- беременные женщины с повышенным риском рождения аномального ребенка
(пожилой возраст, перенесенное на ранних сроках беременности серьезное заболевание,
прием лекарственных препаратов, работа на вредном предприятии и др).
У родителей и медицинских работников должна быть настороженность в отношении
наследственной патологии, когда у ребенка обнаруживаются следующие признаки:
- задержка (нарушение) физического или психического развития;
- врожденные пороки развития внутренних и наружных органов;
- специфический цвет или запах мочи и тела; частые инфекционные заболевания;
изменения кожи, волос, ногтей, зубов; аномалии скелета;
- патология органов зрения, катаракта, атрофии; увеличение печени и селезенки.
Кроме перечисленных выше признаков, заподозрить наследственную патологию и
направить семью на медико-генетическую консультацию необходимо: при аналогичных
случаях заболевания у родственников; при наличии самопроизвольных абортов,
мертворождений, детей с пороками развития; в случаях внезапной смерти; родителей в
возрасте (женщин старше 35, мужчин старше 45 лет); при первичном бесплодии.
72
При наличии любого из перечисленных состояний крайне важно обратиться к врачугенетику, который поможет исключить или подтвердить наследственное заболевание и
определит нужные рекомендации.
При консультировании возникают не только генетические, диагностические, но и
этические вопросы: вмешательство в тайну семьи при составлении родословной;
обнаружение носителя патологического гена; несовпадение паспортного и
биологического
отцовства;
необходимость
стерилизации
и
искусственного
оплодотворения при высоком генетическом риске.
Медицинские работники, особенно средний медицинский персонал, проводящий много
времени с больным и членами его семьи, должны быть осторожны в интерпретации
любых данных.
Пренатальная диагностика
Пренатальная диагностика — это дородовое определение врожденной или
наследственной патологии у плода. С организационной точки зрения все беременные (без
специальных показаний) должны обследоваться для исключения наследственной
патологии просеивающими методами (ультразвуковое обследование, биохимические
исследования сыворотки беременных).
Особое внимание должно быть уделено проведению специальных методов дородовой
диагностики по строгим показаниям для исключения конкретных наследственных
заболеваний, уже име¬ющихся в данной семье.
Показаниями для проведения пренатальной диагностики являются:
наличие в семье точно установленного наследственного заболевания;
возраст матери старше 35 лет, отца старше 45 лет;
наличие у матери Х-сцепленного рецессивного патологического гена;
беременные, имеющие в анамнезе спонтанные аборты, мертворождения неясного генеза,
детей с множественными врожденными пороками развития и с хромосомной патологией;
наличие структурных перестроек хромосом у одного из родителей;
гетерозиготность обоих родителей при аутосомно-рецессивных заболеваниях.
В пренатальной диагностике используют неинвазивные и инвазивные методы.
Неинвазивные методы пренатальной диагностики. Ультразвуковое исследование плода
становится обязательным компонентом обследования беременных женщин. С развитием и
совершенствованием оборудования и методики УЗИ становится возможной диагностика
хромосомных болезней и врожденных пороков развития во втором триместре
беременности. С помощью УЗИ диагностируются пороки развития конечностей, дефекты
невральной трубки, дефекты передней брюшной стенки, гидро- и микроцефалия, пороки
сердца, аномалии почек.
Для диагностики врожденной и наследственной патологии УЗИ необходимо проводить в
динамике на ранних и более поздних сроках беременности, по меньшей мере два раза (12
— 14 недели и 20—21 недели беременности).
Биохимические методы включают определение уровня альфа-фетопротеина,
хорионического гонадотропина, несвязанного эстрадиола в сыворотке крови беременных.
Эти методы являются просеивающими как предварительные для выявления врожденных
пороков развития (дефекты невральной трубки, дефекты передней брюшной стенки),
многоплодной беременности, внутриутробной гибели плода, маловодия, угрозы
прерывания, хромосомных заболеваний плода и других патологических состояний.
Оптимальные сроки исследования — 17—20 недель беременности.
Инвазивные методы. К инвазивным методам относятся: амнио-центез, хорионбиопсия
и кордоцентез, плацентоцентез и фето-скопия.
Амниоцентез — процедура получения амниотической жидкости (15—20 мл) путем
пункции амниотического мешка через переднюю брюшную стенку или через влагалище
на 16 —20-й неделе беременности. После 20-й недели количество «жизнеспособных»
клеток значительно уменьшается. Клетки плода, содержащиеся в плодной жидкости,
73
выращиваются на специальных средах для последующей диагностики всех хромосомных
болезней. Диагностика генных болезней молекулярно-генетическими методами возможна
и без культивирования клеток. При проведении амниоцентеза возможны осложнения
(гибель плода, инфицирование полости матки). Однако этот риск не превышает 0,5 %.
Хорионбиопсия проводится на 7— 11-й неделях беременности с целью получения клеток
для пренатальной диагностики. Клетки ворсин хориона несут такую же генетическую
информацию, как и клетки плода. Анализ этих клеток цитогенетическими,
биохимическими или молекулярно-генетическими методами используется для дородовой
диагностики многих наследственных болезней.
Кордоцентез — взятие крови из пупочной вены плода проводится на 15—22-й неделях
беременности, некоторые специалисты проводят эту процедуру на более ранних сроках.
Культивирование лейкоцитов дает возможность провести цитогенетический анализ.
Кроме того, по образцам крови возможна биохимическая и молекулярно-генетическая
диагностика наследственных болезней без культивирования.
Фетоскопия используется при проведении биопсии кожи или печени, либо при
переливании крови плоду. С ее помощью может осуществляться прямое наблюдение
плода, диагностика заболеваний кожи, нарушений развития половых органов, дефектов
лица, конечностей и пальцев. Однако в настоящее время фетоскопия как метод дородовой
диагностики применяется редко.
Неонатальный скрининг наследственных болезней обмена
Наиболее успешно программы ранней (доклинической) диагностики наследственных
болезней были использованы в отношении наследственных болезней обмена веществ у
новорожденных. Их осуществление базируется на массовом характере обследования,
безотборном подходе к обследованию, двухэтапном подходе к диагностике.
Массовому просеиванию подлежат наследственные заболевания обмена:
приводящие к гибели или стойкой утрате трудоспособности и инвалидизации (без
раннего выявления и своевременного лече¬ния);
встречающиеся с частотой не реже чем 1:20 000 новорожденных;
для которых разработаны адекватные и экономичные методы предварительного
(скрининг) выявления и эффективные подтверждающие методы;
для которых разработаны методы лечения, реабилитации и адаптации.
В европейских странах массовый скрининг проводится для доклинического выявления
фенилкетонурии, гипотиреоза, врожденной гиперплазии надпочечников, галактоземии и
муковисцидоза.
В России массовое просеивание новорожденных на фенилкето-нурию осуществляется
почти повсеместно и на гипотиреоз в отдельных регионах.
Периконцепционная профилактика — это комплекс мероприятий для обеспечения
оптимальных условий для созревания зародышевых клеток, образования зиготы,
имплантации зародыша и его раннего развития.
Показаниями для периконцепционной профилактики являются:
наличие в семье риска по врожденным порокам развития, таким как дефекты невральной
трубки, расщелины губы и нёба, пороки сердца и др.;
привычное невынашивание беременности, рождение детей с гипотрофией;
сахарный диабет и некоторые другие эндокринопатии;
хроническая соматическая патология у одного из родителей;
работа одного из супругов на вредном производстве.
Периконцепционная профилактика возможна при условии, что беременность не
случайная, а супруги ее планируют. За 3 - 4 мес до зачатия супруги проходят подробное
медицинское обследование, в том числе на наличие инфекции. Профилактическое лечение
с применением специального комплекса витаминов, микроэлементов супруги проходят за
2—3 мес. до зачатия. Желательно соблюдать сбалансированное питание. При наступлении
беременности женщина проходит обследование по програме пренатальной диагностики.
74
ЗНАЧЕНИЕ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Одной из главных задач медицинской генетики является профилактика наследственных
болезней. Людям, вступившим в XXI в., необходимо знать, на каком этапе находится
данная наука и каковы ее достижения. В настоящее время появилась возможность
предотвращать многие наследственные заболевания. Необходимо, чтобы каждый знал,
чем он рискует и какими возможностями выбора располагает.
По мере повышения биологической и генетической образованности широких масс
населения родители или молодые супружеские пары, еще не имеющие детей, все чаще
обращаются в медико-генетическую консультацию. Среднему медицинскому персоналу в
этой связи отводится немаловажная роль в плане ознакомления населения с
возможностью проведения дородового консультирования.
Однако это небольшая часть того, что можно реально осуществлять в женских
консультациях, на педиатрических участках или в других структурах здравоохранения.
Так, пропаганда здорового образа жизни актуальна не только во время беременности, но и
на всех этапах жизнедеятельности человека, начиная с детского возраста. Знания о том,
что курение и употребление алкоголя матерью или отцом будущего ребенка повышают
вероятность рождения младенца с врожденной патологией, должны пропагандироваться
среди детского и взрослого населения. Загрязнения воды, воздуха, пищевых продуктов
веществами, обладающими мутагенным или канцерогенным действием (вызывающими
возникновение мутаций), может способствовать появлению наследственных заболеваний.
Таким образом, применение достижений генетики в практической медицине
способствует предупреждению рождения детей с наследственными заболеваниями и
врожденными пороками развития, ранней диагностике и лечению больных.
Вопросы и задания
1. Дайте определение термину «профилактика».
2. Назовите пути реализации первичной профилактики.
3. С помощью каких мероприятий реализуется вторичная профилактика?
4. Как проявляется наследственная патология?
5. Назовите организационные формы профилактики.
6. Что такое медико-генетическое консультирование?
7. Каковы задачи медико-генетического консультирования?
8. Перечислите причины обращаемости в медико-генетическую консультацию.
9. Перечислите признаки, на основании которых можно заподозрить наследственную
патологию.
10. Что такое пренатальная диагностика?
11. Назовите показания для проведения пренатальной диагностики.
12. Перечислите неинвазивные и инвазивные методы диагностики.
13. Назовите критерии отбора наследственных заболеваний для просеивающих
программ диагностики наследственных болезней у новорожденных.
14. Перечислите наследственные заболевания, по которым проводится массовый
скрининг в России и западных странах.
15. Назовите показания для периконцепционной профилактики.
16. В чем заключается периконцепционная профилактика?
75
Приложение1
Краткая характеристика некоторых моногенных наследственных заболеваний
Заболевание
Аарскога синдром
Минимальный
диагностический
критерий
Гипертелоризм,
брахидактилия,
кожная
синдактилия,
низкий рост,
Тип наследования
Наиболее частые обращения
АД или
Эндокринолог
Х-сц. Р
«шалевидная»
мошонка
АглоссииМикрогения, микро- АД
адактилии синдром или
(синдром Ханхарта)
аглоссия,
редукционные
пороки
конечностей
Адреногенитальный Прогрессирующая
синдром
вирилизация,
двойственное
Акроцефалосиндактилия
Альбинизм
Хирург
АР
Эндокринолог
строение половых
органов, ускоренное
соматическое
развитие
Акроцефалия,
АД
синдактилия
различной степени
Депигментация
АР
кожи,
Нейрохирург,
хирург
Офтальмолог
глазокожный
тиразиназо
негативный
Альпорта синдром
(нефрит
волос, глаз,
светобоязнь,
нистагм
Снижение слуха,
гематурия и
протеинурия
АД,
Х-сц. Р
наследственный с
глухотой)
АтаксияАтаксия,
АР
телеангиэктазия
телеангиэкта-зия,
(синдром Луи-Бар) рецидивирующие
инфекции верхних
дыхательных путей,
снижение уровня
76
Нефролог, отоляринголог
Невролог
IgA
Барде-Бидля
синдром
Ожирение,
АР
гипогонадизм,
умственная
отсталость, слепота,
полидактилия
Беквита-Виде-мана Омфалоцеле,
АД
синдром
макроглоссия,
макросомия
Эндокринолог, психоневролог,
офтальмолог
Вильямса синдром
(синдром «лица
эльфа»)
Необычное лицо,
АД
надклапанный
стеноз аорты,
умственная
отсталость,
гиперкальциемия
Амавротическая
Задержка
АР
идиотия Тея-Сакса психомоторного
развития, мышечная
гипотония, слепота,
ранняя смерть
Гемофилия А
Кровотечения,
Х-сц. Р
гемартро зы,
дефицит VIII
фактора
Психоневролог, кардиохирург
Ларсена синдром
АД и АР
Ортопед
АД
Кардиохирург, офтальмолог
Х-сц. Р
Невропатолог
АД
Невролог, дерматолог
Марфана синдром
Мышечная
дистрофия
Дюшенна
Нейрофиброматоз
(болезнь
Реклингаузена)
Множественные
врожденные
вывихи, необычное
лицо, скелетные
аномалия
Высокий рост,
арахнодактидия,
подвывих
хрусталика,
аневризма аорты
Мышечная
слабость,
псевдогипертрофия
икроножных мышц,
прогрессирующее
течение
Пигментные пятна,
множественные
нейрофибромы,
глиома зрительного
нерва
77
Хирург
Детский невропатолог
Гематолог
Остеогенез
несовершенный
Повышенная
ломкость костей,
голубые склеры,
отосклерозы
Рассела-Сильвера
синдром
Отставание в росте, АД
специфическое
лицо, асимметрия
скелета, нарушение
полового развития
Прогрессирующая АД
умственная
отсталость,
широкие ногтевые
фаланги первых
пальцев кистей и
стоп, характерное
лицо
Врожденная
АР
нейросенсорная
глухота,
пигментный
ретинит
РубинштейнаТейби синдром
Ушера синдром
АД и АР
Хирург, отоляринголог
Эндокринолог
Психоневролог
Сурдолог, отоляринголог,
офтальмолог
Приложение2
Примеры записи кариотипов
Фенотип
Нормальный мужчина
Нормальная женщина
Мужчина с синдромом Дауна, простая
трисомия 21
Нормальный мужчина, носитель
Робертсоновской транслокации (например,
отец, ребенка с транслокационной формой
синдрома Дауна
Девочка с синдромом Патау, простая
трисомия 13
Мальчик с синдромом Эдвардса, простая
трисомия 18
Девочка с синдром «крика кошки» (делеция
короткого плеча хромосомы 5
Девочка с пороками развития (делеция
длинного плеча хромосомы 18)
Мужчина с хроническим миелолейкозом
Синдром Тернера (моносомия Х-хромосомы)
Нормальная женщина (мозаичность по числу
Х-хромосома
78
Кариотип
46, ХУ
46, XX
47, ХУ,+21
45, XY, t(14q; 21q)
47, XX, +13
47, XY, +18
46, XX, 5р- или
46, XX, del(5р)
46, XX, 18q- или
46, XX, del(18я)
46, XY, t(9q34;22qll)*
46, ХХ/47,ХХХ
47, XXY
Мужчина с синдром Клайнфельтера
46, XX, inv(7)(pl4q25)
Нормальная девочка (перицентрическая
инверсия хромосомы 7)
Нормальный мужчина с полисемией Y
Девочка с нарушенным строением гениталий
(изохромосома по длинному плечу Ххромосомы)
47,XYY
46, X, i(Xq)
Приложение3
Характеристика наследственных заболеваний, выявляемых путем скрининга
новорожденных
Заболевание
Дефект (наиболее частый)
Клиническое
проявление
Фенилкетонурия Дефицит
фенилаланингидроксилг
азы
Ограничение в
рационе продуктов
питания ребенка,
содержащих фенил
аланин
Галактоземия
Диета, полностью
лишенная галактозы
Врожденный
гипотиреоз
Адрено-гени
тальный
синдром
Судороги,
экзематозное
поражение кожи,
отставание
психомоторного
развития,
микроцефалия,
умственная
отсталость
Дефицит галактозо1Задержка
фосфатуридилтрансферазы физического и
умственного
развития, рвота,
поражение печени,
катаракта, умственная
отсталость, ранняя
смерть.
Нарушение био синтеза
Сухость кожи, за
тиреоидных гормонов
поры, неврологи
ческие нарушения,
зоб, миксе дема,
слабоумие
Недостаточность 21Выделяют несколь ко
гидроксилазы
клинических
вариантов. При час
той вирильной форме
у мальчиков —
преждевременное
половое созревание; у
девочек —
мускулинизация
наружных гениталий.
При сольтеря ющей
форме — упорная
Коррекция
79
Заместительная
терапия
тиреоидными
гормонами
Назначение
глюкокортикостероидных пре
паратов, мине
ралокортикоидов
рвота, обезвоживание,
со судистый коллапс
Муковисцидоз
Аномалия белка —
трансмембранного
регулятора проводимости
хлоридов в клетки
Кашель, рецедивирующие бронхиты,
синуситы, пневмонии,
обильный стул,
патология
поджелудочной
железы
Назначение
муколитиков,
пакреатических
ферментов,
антибиотикотерапия,
комплекс
дыхательных
упражнений
СЛОВАРЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ТЕРМИНОВ
Аберрация хромосомная (или хромосомная аномалия): 1) обобщенное название
любого из типов хромосомных мутаций — делеций, транслокаций, инверсий, дупликаций;
2) геномные мутации (анеуплоидии, трисомии и т.д.).
Агенезия (аплазия) — полное врожденное отсутствие органа или части его.
Акроцефалия (оксицефалия) — аномально высокая или коническая форма черепа.
Алопеция (облысение, плешивость) — стойкое или временное, полное или частичное
выпадение волос.
Альфа-фетопротеин (АФП) — эмбриональный белок, обнаруживаемый в крови плода,
новорожденного, беременной женщины, а также в амниотической жидкости.
Амниоцентез — прокол амниотического мешка с целью получения амниотической
жидкости.
Анеуплоидия — измененный набор хромосом, в котором одна или несколько хромосом
из обычного набора или отсутствуют, или представлены дополнительными копиями.
Анотия — аплазия ушных раковин.
Анофтальмия — отсутствие одного или обоих глазных яблок.
Антикодон — группа из трех оснований, комплементарная кодону в иРНК. Занимает
фиксированное положение в молекуле тРНК.
Антимонголоидный разрез глаз — опущены наружные углы глазных щелей.
Арахнодактилия — необычно длинные и тонкие пальцы. Атрезия — полное отсутствие
канала или естественного отверстия. Аутосома — любая неполовая хромосома. У
человека имеется 22 пары аутосом.
Аутосомно-доминантное наследование — тип наследования, при котором одного
мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, достаточно, чтобы болезнь (или признак)
могла проявиться.
Аутосомно-рецессивное наследование — тип наследования признака или болезни, при
котором мутантный аллель, локализованный в аутосоме, должен быть унаследован от
обоих родителей.
Биопсия хориона — процедура, осуществляемая на 7—11-й неделе беременности, с
целью получения клеток для пренатальной диагностики.
Блефарофимоз — укорочение век по горизонтали, т. е. сужение глазных щелей.
Брахидактилия — укорочение пальцев.
Брахицефалия — увеличение поперечного размера головы при относительном
уменьшении продольного размера.
Витилиго — очаговая депигментация.
Врожденные болезни — болезни, имеющиеся при рождении.
80
Гемангиома (ангиома) — врожденные доброкачественные сосудистые новообразования.
Гемизиготность — состояние организма, при котором какой-то ген представлен в одной
хромосоме.
Генная инженерия — совокупность приемов, методов и технологий получения
рекомбинантных РНК и ДНК, выделения генов из организма (клеток), осуществления
манипуляций с генами и введения их в другие организмы.
Генная терапия — введение генетического материала (ДНК или РНК) в клетку, функцию
которой он изменяет (или функцию организма).
Гетерохроматин — область хромосомы (иногда целая хромосома), имеющая плотную
компактную структуру в интерфазе и нетранскрибирующаяся в РНК.
Гетерохромия радужки — неодинаковое окрашивание различных уча¬стков радужки.
Гибрид — особь, возникающая в результате скрещивания генетичес¬ки различных
родительских форм.
Гибридизация т «Ни — гибридизация между денатурированной ДНК клеток на
предметном стекле и меченной радиоактивными изотопами или иммунофлуоресцентными
соединениями одноцепочечной РНК или ДНК.
Гипергидроз — повышенная потливость как проявление избыточной функции потовых
желез.
Гипертелоризм — увеличенное расстояние между внутренний краями глазниц.
Гипертелоризм сосков — увеличенное расстояние между сосками.
Гипертрихоз — наличие грубых длинных пигментированных волос на местах, где в
норме расположены пушковые волосы.
Гипоспадия — нижняя расщелина уретры со смещением наружного отверстия
мочеиспускательного канала
Гирсутизм — избыточное оволосение у девочек по мужскому типу.
Голандрическое наследование — наследование, сцепленное с Y-хромосомой.
Голубые склеры (синие) — голубое окрашивание склер обусловлено просвечиванием
сосудистой оболочки через истонченную склеру.
Дактилоскопия генная — выявление вариаций в числе и длине тандемных повторов
ДНК.
Делеция: 1) тип хромосомной мутации, при которой утрачивается участок хромосомы; 2)
тип генной мутации, при которой выпадает участок молекулы ДНК.
Дистихиазис — двойной ряд ресниц.
Долихоцефалия — преобладание продольных размеров головы над поперечными.
Доминантный — признак или соответствующий аллель, проявляющийся у гетерозигот.
Дрейф генов — изменение частот генов в ряду поколений, обусловленное случайными
событиями в результате ограниченной выборки гемет.
Дупликация: 1) тип хромосомной мутации, при которой удвоен какой-либо участок
хромосомы; 2) тип генной мутации, при которой удвоен какой-либо участок ДНК.
Зонд генетический — короткий отрезок ДНК или РНК известной структуры или
функции, меченный каким-либо радиоактивным или флуоресцентным соединением.
Изменчивость — различия между индивидами, принадлежащими к одному виду.
Изохромосома — аберрантная моноцентрическая хромосома с двумя генетически
идентичными плечами.
Импринтинг геномный (генный или хромосомный) — механизм, с помощью которого
различается активность гомологичных генов (или участков хромосом) у индивида в
зависимости от родительского пола.
Инбридинг — спаривание особей, состоящих в родстве.
Инбредные браки — браки между кровными родственниками 2-й или далее степени
родства.
81
Инверсия: 1) тип хромосомной мутации, при которой последовательность генов в участке
хромосом изменена на обратную; 2) тип генной мутации, при которой в определенном
участке ДНК последовательность оснований заменена на обратную.
Инсерция — тип генной мутации, при которой имеется вставка отрезка ДНК в структуру
гена.
Интрон — сегмент ДНК в гене, не содержащий информацию о структуре белкового
продукта гена.
Ихтиоз — «чешуйчатая» кожа, наличие плотных сероватых чешуек на коже,
напоминающих рыбью чешую.
Кариотип — хромосомный набор клетки или организма.
Клонирование гена — получение миллионов идентичных копий определенного участка
ДНК с использованием для этих целей микроорганизмов.
Клинодактилия — латеральное или медиальное искривление пальца.
Кодоминантные аллели — аллели, каждый из которых проявляется в гетерозиготе
(например, группа крови АВ).
Кодон — это слово (образно) на языке генетического кода. По существу кодон — это три
рядом находящихся основания, обеспечивающих включение одного аминокислотного
остатка в полипептидную цепь, либо сигнал начала или завершения транскрипции.
Колинеарность — соответствие последовательности расположения аминокислот в
полипептидной цепи порядку кодирующих его кодонов в иРНК.
Компаунд — организм, гетерозиготный по двум мутантным аллелям одного и того же
локуса.
Колобома — отсутствие или, как правило, секторальный дефект какой-либо структуры,
чаще всего глаза, например: колобома радужки, колобома хрусталика.
Конкордантность — идентичность какого-либо признака у близнецов.
Кордоцентез — процедура взятия крови из пупочной вены плода.
Коэффициент инбридинга — вероятность того, что у одного индивида два аллеля в
данном локусе происходят от одного предка.
Деталь — мутация, вызывающая гибель клетки или особи до достижения
репродуктивного возраста.
Лизосомные болезни — группа наследственных болезней, характеризующихся
унаследованной недостаточной продукцией лизосомных ферментов.
Липомы — подкожные опухолевые образования.
Липосомы — сферические частицы, искусственно получаемые на основе
бимолекулярного слоя липидов.
Локус — место на хромосоме, занимаемое геном.
Макроглоссия — увеличенный язык.
Макросомия (гигантизм) — чрезмерно увеличенные размеры тела, когда росто-весовые
показатели значительно превышают половозрастные нормы.
Макростомия — чрезмерно широкая ротовая щель.
Макротия — увеличенные ушные раковины.
Макроцефалия — увеличенные размеры черепа.
Маркер — аллель (или признак), наследование которого прослеживается в потомстве.
Микрогения — малые размеры нижней челюсти.
Микрогнатия — малые размеры верхней челюсти.
Микроцефалия — малые размеры головного мозга и мозгового черепа.
Микрофтальмия — малые размеры глазного яблока.
Миксоплазма — состояние внутриклеточного вещества после слияния содержимого ядра
(кариоплазмы) и цитоплазмы.
Миссенс-мутации — генные мутации, изменяющие смысл кодона и, следовательно,
приводящие к замене одной аминокислоты на другую, которая в белке не может
82
выполнять функции исходной (формально любая замена аминокислоты в белке является
результатом миссенс-мутации).
Митохондриальное наследование — наследование признаков, передаваемых через ДНК
митохондрий.
Множественные аллели — наличие в популяции (или у вида) более двух аллелей одного
и того же локуса.
Мозаик — индивид, у которого есть клетки с различными хромосомными наборами.
Мозаицизм — наличие у индивида клеток с двумя и более вариантами хромосомных
наборов.
Монголоидный разрез глаз — опущены внутренние углы глазных щелей.
Моносомия — отсутствие в кариотипе одной хромосомы.
Морганида — расстояние между двумя генами, частота кроссингове-ра между которыми
составляет 1 %.
Морфогенетические варианты врожденные (синоним: микроаномалии развития,
признаки или стигмы дизэмбриогенеза) — отклонения в развитии, выходящие за
пределы нормальных вариаций, но не нарушающие функции органа.
Мультифакториальные болезни — болезни, которые развиваются в результате
взаимодействия определенных комбинаций аллелей разных локусов и специфических
воздействий факторов окружающей среды.
Мутации сдвига рамки — делеции или вставки (инсерции) участков молекулы ДНК,
размеры которых не кратны трем основаниям.
«Мыс вдовы» — клиновидный рост волос на лбу.
Наследственная болезнь — болезнь, для которой этиологическим фактором является
генная, хромосомная или геномная мутация.
Нонсенс-мутации — генные мутации, приводящие к образованию кодона-терминатора
вместо смыслового кодона.
Носитель — индивид, имеющий одну копию гена, который обусловливает рецессивную
болезнь, и одну копию нормального аллеля.
Олигодактилия — отсутствие одного или более пальцев.
Олигозонд — короткий участок ДНК, гибридизация с которым выявляет замену
отдельных пар оснований.
Онкогены — гены, кодирующие белки, способные вызывать злокачественную
трансформацию клеток.
Панмиксия — случайный подбор лиц, вступающих в брак, в пределах всей популяции.
Пероксисомные болезни — наследственные болезни обмена веществ, обусловленные
нарушением биогенеза или функции пероксисом.
Плейотропность — влияние одного гена на развитие двух или более фенотипических
признаков.
Пилонидальная ямка — канал, выстланный многослойным плоским эпителием,
открывающийся в межъягодичной складке у копчика.
Полигенные признаки — признаки, обусловленные многими генами, каждый из которых
оказывает лишь небольшое влияние на степень экспрессии данного признака.
Полидактилия — увеличение количества пальцев на руках или стопах.
Полиморфизм — наличие нескольких четко различающихся фенотипов в пределах
единой популяции.
Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) — наличие участков ДНК
разной длины после обработки ДНК определенной рес-тиктазой.
Полиплоид — клетка (ткань или организм), имеющая три или более хромосомных
наборов.
Преаурикулярные папилломы — фрагменты наружного уха, расположенные впереди
ушной раковины.
83
Преаурикулярные фистулы — слепо оканчивающиеся ходы, наружное отверстие
которых расположено у основания восходящей части завитка ушной раковины, впереди
козелка или мочки.
Предрасположенность генетическая — комбинация аллелей разных локусов,
предрасполагающих к более раннему возникновению заболеваний под влиянием факторов
окружающей среды и более тяжелому их течению.
Пренаталышя диагностика — диагностика наследственных болезней или других
нарушений в период внутриутробного развития.
Пробанд — лицо, с которого начинается сбор родословной.
Прогения — выступание нижней челюсти вперед по сравнению с верхней.
Прогерия — преждевременное старение организма.
Прогнатия — выступание верхней челюсти вперед по сравнению с нижней.
Просеивающие программы — (см. скрининг).
Профаза — первая стадия митоза.
Птеригиум — крыловидные складки кожи.
Птоз — опущение века.
Рекомбинация — образование новых комбинаций генов в ходе мейоза в результате
случайного расщепления аллельных пар и кроссинговера.
Рекомбинантная ДНК — молекула ДНК, «собранная» в пробирке при использовании
сегментов ДНК из двух различных источников.
Рестриктазы — ферменты, разрезающие ДНК в строго определенных участках.
Родословная — схема, показывающая родство между членами одной семьи в ряду
поколений.
Сандалевидная щель — широкое расстояние между первым и вторым пальцами стопы.
Семейные болезни — болезни, наблюдающиеся у нескольких членов семьи в одном или
нескольких поколениях.
Сибсы — братья и сестры.
Синдактилия — полное или частичное сращение соседних пальцев кисти или стопы.
Синофриз — сросшиеся брови.
Скрининг (синоним: просеивание) — обследование больших групп людей на выявление
каких-либо состояний (болезней или носительства) с целью активной профилактики
тяжелых форм болезней; предположительное выявление не диагностированной ранее
болезни с помощью простых методов, дающих быстрый ответ.
Сплайсинг — процесс удаления нитронов и объединения экзонов в зрелую мРНК.
Стопа «качалка» — плоско-выпуклая подошвенная поверхность стопы с выступающей
пяткой.
Страбизм — косоглазие.
Сцепление генов — совместная передача генов (признаков).
Телеангиэктазии — локальное чрезмерное расширение капилляров и мелких сосудов.
Телекант — латеральное смещение внутренних углов глазных щелей при нормально
расположенных орбитах и глазных яблок.
Теломеры — концевые участки хромосом.
Тельца Барра — половой хроматин.
Тетраплоид — клетка или организм с четырьмя наборами хромосом.
Трансгеноз — процедура (или процесс) передачи дополнительной чужеродной
генетической информации в организм, клетку.
Транскрипция — считывание наследственной информации при экспрессии гена, т. е.
синтез иРНК на матрице ДНК.
Транслокация —перенос части хромосомы, как правило, на негомологичную хромосому.
Трансляция — передача наследственной информации; синтез белковой молекулы или
перевод последовательности оснований мРНК в последовательность аминокислот в
полипептидной цепи.
84
Трисомия — наличие добавочной хромосомы в кариотипе диплоидного организма; вид
полисомии, при котором имеются три гомологичные хромосомы (индивид с трисомией
называется трисомиком).
Триплоид — клетка или организм с тремя гаплоидными наборамихромосом.
Уздечка языка короткая — прикрепление уздечки в области кончика языка или ее
укорочение, приводящее к ограничению подвижности языка.
Фенокопия — признак, развивающийся под действием средовых факторов, но лишь
копирующий наследственно обусловленный признак.
Фетоскопия — процедура, позволяющая обследовать плод в матке при помощи
волоконно-оптической техники.
Фетотерапия (плодная терапия; пренатальная терапия) — лечение плода до рождения
либо непосредственно.
Фильтр — расстояние от нижне-носовой точки до красной каймы верхней губы.
Фокомелия — отсутствие или значительное недоразвитие проксимальных отделов
конечностей, вследствии чего нормально развитые стопы и или кисти кажутся
прикрепленными непосредственно к туловищу.
Циклопия — наличие единственной орбиты, располагающейся по средней линии в
области лба, содержащей одно или два глазных яблока.
Экзон — отдельный фрагмент прерывистого гена, сохраняющийся в зрелой РНК.
Экзофтальм — смещение глазного яблока вперед за пределы глазницы; глазная щель при
этом расширена.
Экспрессивность — степень фенотипической выраженности (проявления) генетически
детерминируемого признака.
Экспрессия гена — активизация транскрипции гена, в процессе которой на ДНК
образуется мРНК.
Эпикант — вертикальная кожная складка у внутреннего угла глазной щели.
Эписпадия — верхняя расщелина уретры, часто сопровождающаяся искривлением
полового члена.
Эпистаз — неаллельное доминирование.
Эуплоидия — наличие у индивида полных наборов хромосом.
Эухроматин — генетически активные участки хромосом.
Ядрышковый организатор — область хромосомы, содержащая гены, кодирующие рРНК.
85
Медицинская генетика
1. Определите вероятность рождения детей с разными группами крови системы АВ0
у родителей, один из которых имеет первую, а другой - четвертую группу крови.
Ответы:
1. 50% IV гр. и 50% I гр.
2. 50% II гр. и 50% III гр.
3. 50% I гр. и 50% III гр.
4. 50% IV гр. и 50% III гр.
2. Определите вероятность рождения детей с разными группами крови в браке мужчины
со второй (А) группой крови и женщины с третьей (В) группой крови, отцы которых
имели первую (0) группу крови.
Ответы:
1. 25% IV гр., 25% III гр., 25% II гр., 25% I гр.
2. 25% IV гр., 25% III гр., 50% II гр.
3. 50% II гр. и 50% III гр.
4. 50% I гр. и 50% III гр.
3. В семье, где муж имеет вторую группу крови системы АВ0, а жена четвертую группу
крови, родились два ребенка, один из которых имеет вторую, а другой - третью группу
крови. Определите вероятные генотипы родителей и их детей.
Ответы:
1. Р: мать - IAIB, отец - IA IА
F: III гр. - IBIО или IBIВ , II гр. - IAIA или IA IО
2. Р: мать - IAIB, отец - IA IО
F: III гр. - IBIО, II гр. - IAIA
3. Р: мать - IAIB, отец - IA IА
F: III гр. - IBIВ, II гр. - IAIA
4. Р: мать - IAIB, отец - IA IО
F: III гр. - IBIо, II гр. - IAIA или IA IО
4. У женщины установлена первая группа крови системы АВ0, а у мужчины четвертая группа крови. Можно ли исключить спорное отцовство, если у ребенка
обнаружена первая группа крови?
Ответы:
1. отцовство не исключается
2. отцовство исключается
5. Мужчина с полидактилией (лишние пальцы) женится на нормальной (пятипалой)
женщине. Они имеют пятерых детей с полидактилией. Один из них женится на
нормальной (пятипалой) женщине, и они имеют несколько детей. Какова вероятность
рождения детей с полидактилией?
86
Ответы:
1. 100%
2. 50%
3. 25%
4. 0%
8.
Если кареглазый мужчина-левша женится на голубоглазой женщине, лучше
владеющей правой рукой, чем левой, и у них родится голубоглазый ребенок-левша, то
что можно сказать о генотипе отца и матери?
Ответы:
1. отец 2. отец 3. отец 4. отец -
ААbb, мать - aaBВ
Ааbb, мать - aaBВ
Ааbb, мать - aaBb
ААВb, мать - АaBb
9. На одного резус-отрицательного ребенка, имеющего группу крови ММ, претендуют
две родительские пары: а) мать резус-отрицательная с группой крови М и отец резусположительный с группой крови М; б) мать резус-положительная с группой крови N и
отец резус-положительный с группой крови М. Какой паре принадлежит ребенок?
Ответы:
1. пара a
2. пара b
10. Каков генотип здоровой женщины, если ее отец был гемофиликом, а мать —
альбиносом.
Ответы:
1. ААХНХh
2. АаХНХh
3. АаХНХН
4. ААХHХH
11. Недостаток фосфора в крови связывают с проявлением особой формы рахита, не
поддающейся лечению витамином О. В потомстве от браков 14 мужчин с описанным
заболеванием и здоровых женщин родились 21 дочь и 18 сыновей. Все дочери страдали
недостатком фосфора в крови, а все сыновья были здоровы. Какова генетическая
обусловленность этого заболевания?
Ответы:
1. признак обусловлен рецессивным х- сцепленным геном
2. признак обусловлен доминантным Y- сцепленным геном
3. признак обусловлен рецессивным y- сцепленным геном
4. признак обусловлен доминантным Х-сцепленным геном
87
12. Один из близнецов страдает гемофилией, а второй (мужского пола) здоров, их отец
также здоров. Каков вероятный пол близнеца, страдающего гемофилией? Являются ли
эти близнецы однояйцовыми?
Ответы:
1. пол больного близнеца – мужской, близнецы разнояйцовые
2. пол больного близнеца – мужской, близнецы однояйцовые
3. пол больного близнеца –женский, близнецы разнояйцовые
4. пол больного близнеца – женский, близнецы однояйцовые
13.Частота кроссинговеров между локусами условных генов А и В, находящихся в одной
паре аутосом, составляет 20 % (сантиморганид). В парах аллелей (Аа и Вb)
взаимодействие осуществляется по типу полного доминирования. Определите
вероятность различных фенотипов у потомков, которые могут быть получены в
следующем скрещивании: АВ//аb × аb//аb.
Ответы:
1. 10% особей с двумя доминантными признаками, 10% особей с двумя рецессивными
признаками, 40% особей с доминантным признаком по аллелю А и рецессивным
признаком по аллелю b, 40% особей с рецессивным признаком по аллелю а и
доминантным признаком по аллелю В.
2. 20% особей с двумя доминантными признаками, 20% особей с двумя рецессивными
признаками, 20% особей с доминантным признаком по аллелю А и рецессивным
признаком по аллелю b, 20% особей с рецессивным признаком по аллелю а и
доминантным признаком по аллелю В.
3. 40% особей с двумя доминантными признаками, 40% особей с двумя
рецессивными признаками, 10% особей с доминантным признаком по аллелю А и
рецессивным признаком по аллелю b, 10% особей с рецессивным признаком по
аллелю а и доминантным признаком по аллелю В.
4. 10% особей с двумя доминантными признаками, 40% особей с двумя рецессивными
признаками, 10% особей с доминантным признаком по аллелю А и рецессивным
признаком по аллелю b, 40% особей с рецессивным признаком по аллелю а и
доминантным признаком по аллелю В.
14. У человека локус доминантного гена R, контролирующего резус-антиген эритроцитов
(признак Rh+), находится в аутосоме на расстоянии три сантиморганиды, от него
находится локус доминантного (мутантного) гена (Е), обусловливающего эллипсоидную
форму эритроцитов (эллиптоцитоз). Соответствующие рецессивные аллели (r и е)
контролируют признаки резус-отрицательности и эритроцитов нормальной формы. На
основе генотипических схем и хромосомных диаграмм, объясняющих наследование
указанных признаков в семье, где жена является дигетерозиготной (генотип RЕ // rе), а
муж — резус-отрицательным и имеет эритроциты нормальной формы, определите
вероятность (в %) различных генотипов и фенотипов у детей, которые могут появиться в
этой семье.
Ответы:
88
1. 48,5% резус-положительных и больных эллиптоцитозом, 48,5% резусотрицательных и здоровых, 1,5% резус-положительных и здоровых, 1,5% резусотрицательных и больных.
2. 10% резус-положительных и больных эллиптоцитозом, 10% резус-отрицательных и
здоровых, 40% резус-положительных и здоровых, 40% резус-отрицательных и больных.
3. 1% резус-положительных и больных эллиптоцитозом, 1% резус-отрицательных и
здоровых, 44% резус-положительных и здоровых, 44% резус-отрицательных и больных.
4. 5% резус-положительных и больных эллиптоцитозом, 5% резус-отрицательных и
здоровых, 45% резус-положительных и здоровых, 45% резус-отрицательных и больных.
15. Доминантный ген, определяющий развитие у человека синдрома дефекта ногтей и
коленной чашечки, находится в аутосоме и сцеплен с генным локусом групп крови
системы АВ0 (расстояние между ними составляет около 10 сантиморганид). Составьте
генотипическую схему наследования и определите вероятность (в %) рождения детей с
разными фенотипами в семье, где жена имеет группу крови II(А) и страдает дефектом
ногтей и коленной чашечки, а муж — здоров и имеет группу крови I (0). Известно, что у
отца жены была группа крови I (0) и не наблюдалось указанного заболевания, а ее мать
страдала этим заболеванием и имела группу крови IV (АВ).
Ответы:
1. 5% больных со II группой крови, 5% здоровых с I группой крови, 45% здоровых со II
группой крови и 45% больных с I группой крови.
2. 40% больных со II группой крови, 40% здоровых с I группой крови, 10% здоровых со
II группой крови и 10% больных с I группой крови.
3. 20% больных со II группой крови, 20% здоровых с I группой крови, 10% здоровых со
II группой крови и 10% больных с I группой крови.
4. 45% больных со II группой крови, 45% здоровых с I группой крови, 5% здоровых
со II группой крови и 5% больных с I группой крови.
16. Если негритянка (А1А1А2А2) и белый мужчина (а 1 a 1 а2а2) имеют детей, то в какой
пропорции можно ожидать появления детей — полных негров, мулатов и белых?
Ответы:
1. вероятность рождения детей полных негров и белых – 0%,
мулатов –
100%
2. вероятность рождения детей полных негров 50%, белых – 50%,
мулатов –
0%
3. вероятность рождения детей полных негров 25%, белых – 25%,
мулатов –
50%
4. вероятность рождения детей полных негров 0,5%, белых – 0,5%,
мулатов –
99%
17. Можно ли ожидать от белых родителей детей более темных, чем они сами?
89
Ответы:
1. Да
2.Нет
18. При хроническом миелолейкозе в 21-й хромосоме человека возникает нехватка.
Индивид, получивший данную хромосому, заболевает лейкозом. Определите
вероятность рождения здоровых детей от этого индивида?
Ответы:
1. 80%
2. 20%
3. 50%
4. 10%
19. Определите, какие из указанных заболеваний у человека не связаны с нарушением
расхождения в мейозе хромосом:1) синдром Дауна; 2) синдром Тернера; 3) синдром
«кошачьего крика»; 4) синдром Патау; 5) синдром Клайнфелтера.
Ответы:
1. 1) синдром Дауна; 4) синдром Патау; 5) синдром Клайнфельтера
2. 1) синдром Дауна; 2) синдром Тернера; 5) синдром Клайнфельтера
3. 1) синдром Дауна; 2) синдром Тернера; 4) синдром Патау; 3) синдром «кошачьего
крика»;
4. 1) синдром Дауна; 2) синдром Тернера; 4) синдром Патау; 5) синдром
Клайнфельтера
20. Гипертрихоз (избыточное оволоснение) передается через Y-хромосому, а
полидактилия (шестипалость) — доминантный аутосомный признак. В семье, где отец
имел гипертрихоз, а мать — полидактилию, родилась дочь, нормальная в отношении
обоих признаков. Какова вероятность того, что следующий ребенок в этой семье будет
также без обеих аномалий?
Ответы:
1. 50%, пол – только женский
2. 25%, пол – только женский.
3. 25%, пол – только мужской
4. 50%, пол – только мужской
21. У человека альбинизм обусловлен гомозиготностью рецессивного гена. Допустим,
что альбинизм встречается с частотой 1 на 20000 человек. Определите частоту
гетерозиготных носителей альбинизма в данной популяции.
Ответы:
1. 0,014
2. 0, 025
90
3. 0, 05
4. 0, 125
22. В родильных домах одного из европейских городов из 84000 детей, родившихся в
течение 10 лет, у 210 обнаружен рецессивный дефектный признак, обусловленный
генотипом аа. Определите генетическую структуру популяции новорожденных города.
Ответы:
1. 0,9025АА : 0,025Аа : 0,0095аа
2. 0,9025аа : 0,095АА : 0,0025аа
3. 0,9025Аа : 0,095АА : 0,0025аа
4. 0,9025АА : 0,095Аа : 0,0025аа
91