особенности неврологических нарушений у пациентов с

ОСОБЕННОСТИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У
ПАЦИЕНТОВ С МУКОПОЛИСАХАРИДОЗОМ VI ТИПА
Кульпанович А.И., Жевнеронок И.В., Хмель Р.Д., Гусина А.А., Гусина Н.Б., Наумчик
И.В.
ГУ Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя», г. Минск
Резюме. Мукополисахаридоз VI типа – клинически гетерогенное аутосомно-рецессивно
наследуемое заболевание, приводящее к широкому спектру патологических клинических
проявлений. Целью данного исследования явился анализ неврологических нарушений у 3
пациентов разного возраста. У всех пациентов наблюдалось поражение периферической
нервной системы (туннельный синдром карпальной области) разной степени тяжести и
скорости прогрессирования. У 1 пациентки клинически заподозрена и подтверждена
инструментальными методами компрессионная миелопатия шейного отдела позвоночника.
Ключевые слова: мукополисахаридоз VI типа, туннельный синдром карпальной области,
компрессионная миелопатия.
Ведение. Мукополисахаридоз VI типа (МПС VI, синдром Марото—Лами) –
клинически гетерогенное аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание, вызванное
снижением активности фермента лизосом арилсульфатазы B (ARSB), участвующего в
последовательном расщеплении гликозаминогликана (ГАГ) дерматан-сульфата (ДС) [1].
Одним из ведущих проявлений МПС VI является системное поражение всех
соединительнотканных образований организма вследствие чрезмерного накопления ДС и
его фрагментов в лизосомах клеток: костей скелета, сухожилий, кровеносных сосудов и
клапанов сердца, клеток кожи, дыхательных путей. Наиболее значимыми клиническими
симптомами заболевания являются специфические лицевые дизморфии (увеличение
лобных бугров, густые брови, запавшая широкая переносица, широкая спинка носа,
короткий нос с открытыми кпереди ноздрями, толстые губы, макростомия, макроглоссия),
нарушение зрения (помутнение роговицы, снижение остроты зрения), патология
сердечно-сосудистой системы (комбинированный порок аортального и митрального
клапанов), нарушение функции внешнего дыхания, патология костно-суставного аппарата
(задержка физического развития, низкий рост, диспропорциональное телосложение,
деформации грудной клетки, выступающий живот, выраженный поясничный лордоз,
тугоподвижность и сгибательные контрактуры мелких и крупных суставов верхних и
нижних конечностей) [2]. Продолжительность жизни при тяжелом течении заболевания не
превышает 20-ти лет, при относительно легком - 40-50 лет.
Вовлечение центральной и периферической нервной системы является характерным
симптомом
исследуемого
заболевания.
У
пациентов
с
МПС
VI
наблюдается
компрессионная миелопатия (чаще в шейном, реже в грудопоясничном отделе) и
туннельный синдром карпальной области [3].
Карпально-туннельный синдром является патогномоничным при МПС VI и
обусловлен патологическим отложением ГАГ в связках и фасциях запястного канала и как
результат компрессионно-ишемическим поражением срединного нерва и сосудистого
пучка. В начальной стадии заболевания возникает онемение пораженной кисти, трудности
выполнения тонких движений, снижение чувствительности пальцев кисти. Позже
появляются парестезии, чувство покалывания в кончиках пальцев кисти и со временем
процесс распространяется проксимально, в тяжелых случаях захватывая предплечье и
плечо [4]. Характерны вегетативные расстройства: нарушение потоотделения, бледность
пальцев с цианозом дистальных фаланг, трофические нарушения (гиперкератоз ладони,
помутнение ногтей).
Компрессионная миелопатия шейного и грудного отдела позвоночника проявляется
умеренно выраженным болевым синдромом, слабостью и парестезией в ногах [5]. При
неврологическом обследовании наблюдается спастический, вялый или сочетанный парез
нижних конечностей, на магнитно-резонансной томограмме отмечается утолщение задней
продольной
связки
и
сужение
просвета
спинно-мозгововго
канала.
Причиной
возникновения компрессионной миелопатии является патологическое отложение ГАГ в
связках и твердой мозговой оболочке шейного отдела позвоночника.
В настоящей статье мы приводим описание неврологического статуса пациентов
разного возраста с МПС VI.
Пациенты и методы исследования. Под наблюдением генетика и невролога ГУ
РНПЦ «Мать и дитя» находилось 3 пациента (1 пациент мужского пола 16 лет, 2 пациента
женского пола 27 и 32 лет) с диагнозом МПС VI типа.
Подтверждение
клинического
диагноза
МПС
VI
лабораторными
методами
диагностики проводилось в клинико-диагностической генетической лаборатории ГУ
РНПЦ «Мать и дитя» по стандартным методикам. Для оценки вовлечения в
патологический процесс нервной системы пациентам проводился неврологический осмотр
и магнитно-резонансная томография (МРТ) шейного отдела позвоночника.
Клиническое описание.
Пациент № 1. Ребенок направлен ортопедом с целью уточнения диагноза в связи с
нарушением походки, ограничением подвижности суставов конечностей. Мальчик
родился от 5 беременности, протекавшей с угрозой прерывания, 3 нормальных родов. С 5
лет родители стали замечать у ребенка изменение походки, сын часто жаловался на боли в
ногах. При осмотре врачом генетиком при обращении (13 лет) наблюдались: сохранный
интеллект, легкое снижение остроты зрения, сочетанное поражение аортального клапана
легкой степени, патология костно-суставной системы (килевидная деформация грудной
клетки, сколиоз грудного отдела позвоночника, ограничение движений в тазобедренных
суставах вследствие вывиха и выраженной дисплазии, асимметрия нижних конечностей
по длине). Пищеварительная, дыхательная, мочевыделительная и половая системы без
особенностей, патологии внутренних органов и нарушения слуха не выявлено. При
биохимических анализах проб мочи и крови пациента выявлена повышенная экскреция
гликозаминогликанов с мочой, выраженное снижение активности арилсульфатазы В в
лейкоцитах крови при нормальной активности других сульфатаз, что подтвердило
клинический диагноз МПС VI.
При осмотре врачом генетиком в 16 лет отмечены специфические лицевые дизморфии,
гиперметропия средней степени обоих глаз, сложный гиперметропический астигматизм
слабой степени обоих глаз, сочетанное поражение аортального клапана легкой степени,
нормальная функция внешнего дыхания (ФВД), прогрессирование процесса в костносуставной системе с вовлечением в патологический процесс суставов верхней конечности.
При сборе неврологического анамнеза жалоб не отмечено. При осмотре неврологом
сознание пробанда не нарушено, зрачки равновеликие, реакция их на свет живая, в
крайних горизонтальных отведениях наблюдается установочный нистагм, несколько
снижена конвергенция. Язык по срединной линии. Сила рук достаточная, мышечный
тонус конечностей нормальный. Координация движений не нарушена. Нарушение
походки из-за асимметрии конечностей по длине и болевого ограничения движения в
тазобедренных суставах. Нарушение поверхностной чувствительности верхних и нижних
конечностей по дистальному типу («высокие перчатки», «высокие носки»), цианоз
дистальных
фаланг
пальцев
кисти.
Сухожильные
и
периостальные
рефлексы
симметричные, высокие, клонусоид левой стопы, брюшные рефлексы симметричные,
высокие, рефлексов группы Бабинского нет. Энцефалополинейропатия, вертебральная
торакалгия с умеренным болевым синдромом. МРТ не проведена в связи с отказом семьи
от обследования.
Пациент № 2. Ребенок направлен окулистом с целью уточнения диагноза в связи с
помутнением роговицы обоих глаз, сходящимся косоглазием. Девочка родилась от 2
беременности, протекавшей с угрозой прерывания в 1 триместре, 2 нормальных родов. С 8
месяцев родители заметили у ребенка косоглазие, в 1,5 года снижение зрения. При
осмотре врачом генетиком при обращении (2 года) наблюдались сохранный интеллект и
мультисистемный патологический процесс: грубые черты лица и характерные лицевые
дизморфии, помутнение роговицы обоих глаз, сходящееся косоглазие, астигматизм,
комбинированный порок аортального и митрального клапанов, гепатоспленомегалия,
тугоподвижность суставов конечностей. При биохимических анализах проб мочи и крови
пациента выявлена повышенная экскреция гликозаминогликанов с мочой, выраженное
снижение активности арилсульфатазы В в лейкоцитах крови при нормальной активности
других сульфатаз, что подтвердило клинический диагноз МПС VI.
При осмотре врачом генетиком в 27 лет отмечены выраженное огрубление черт лица и
специфические лицевые дизморфии, выраженная задержка физического развития,
тугоподвижность
и
контрактуры
суставов
верхних
и
нижних
конечностей,
комбинированный порок аортального и митрального клапанов, значительное нарушение
ФВД по рестриктивному типу, гепатомегалия, помутнение, дистрофия роговицы обоих
глаз, гиперметропия высокой степени обоих глаз.
При сборе неврологического анамнеза отмечались головные боли, головокружение,
нарушения
сна
(ночные
апноэ,
ночные
страхи,
сложность
засыпания,
раннее
пробуждение), нарушение продолжительности работоспособности в течение дня,
онемение и снижение чувствительности в дистальных фалангах пальцев кисти, ощущение
покалывания в кончиках пальцев с 4 лет с распространением этих явлений на предплечье
в 7 лет. Чувство онемения стоп появилось в 10 лет и сопровождалось нарушением
походки и координации, выраженной болью в нижних конечностях при физической
нагрузке, а со временем и в покое.
При осмотре неврологом сознание пациентки не нарушено, зрачки равновеликие,
реакция их на свет живая, в крайних горизонтальных отведениях наблюдается
установочный нистагмоид, несколько снижена конвергенция. Язык по срединной линии.
Лицо асимметрично, птоз. Сила рук значительно снижена, мышечный тонус конечностей
повышен по спастическому типу, справа больше, чем слева. Нарушение походки из-за
мышечных контрактур коленных и голеностопных суставов и болевого ограничения
движения в тазобедренных суставах. Нарушение поверхностной чувствительности
верхних и нижних конечностей, цианоз дистальных фаланг пальцев кисти и стопы,
помутнение
ногтей.
Асимметрия
сухожильных
и
периостальных
рефлексов
с
расширенных зон (справа выше, чем слева), рефлексы высокие, брюшные рефлексы
симметричные, ослаблены, симптом Бабинского резко положительный с двух сторон,
непостоянные рефлексы орального автоматизма. Энцефалополинейропатия, выраженный
стойкий тетрапарез. При проведении МРТ шейного отдела позвоночника наблюдалось
утолщение задней продольной связки на всем протяжении, сужение позвоночного канала
на уровне 1-2 шейного позвонка с компрессией в этой области спинного мозга.
Пациент № 3. Ребенок направлен ортопедом с целью уточнения диагноза в связи с
нарушением походки, ограничением подвижности суставов. Девочка родилась от 1
беременности, протекавшей с угрозой прерывания в 1 триместре, 1 нормальных родов. С
2-х лет у пациентки отмечена дисплазия тазобедренных суставов, в 6 лет родители
заметили изменение походки. При осмотре врачом генетиком при обращении (9 лет)
наблюдались:
сохранный
тугоподвижность
дыхательная,
интеллект,
суставов
сердечно
грубые
верхних
сосудистая,
и
черты
нижних
лица,
низкий
конечностей.
мочевыделительная
и
рост,
легкая
Пищеварительная,
половая
системы
без
особенностей, патологии внутренних органов, органа зрения и слуха не выявлено. При
биохимических анализах проб мочи и крови пациента выявлена повышенная экскреция
гликозаминогликанов с мочой, выраженное снижение активности арилсульфатазы В в
лейкоцитах крови при нормальной активности других сульфатаз, что подтвердило
клинический диагноз МПС VI.
При осмотре врачом генетиком в 32 года отмечены огрубление черт лица и
специфические лицевые дизморфии, гиперметропия обоих глаз средней степени, сложный
астигматизм,
комбинированный
порок
аортального
и
митрального
клапанов,
тугоподвижность и контрактуры суставов конечностей.
При сборе неврологического анамнеза отмечались головные боли, головокружение,
нарушения
сна
продолжительности
(сложность
засыпания,
работоспособности
в
раннее
течение
пробуждение),
дня.
Онемение
нарушение
и
снижение
чувствительности, ощущение покалывания в дистальных фалангах пальцев кисти с 9 лет
онемение языка и верхней губы в 30 лет.
При осмотре неврологом сознание пациентки не нарушено, зрачки равновеликие,
реакция их на свет живая, в крайних горизонтальных отведениях наблюдается
установочный нистагм, несколько снижена конвергенция. Язык по срединной линии. Сила
рук снижена, мышечный тонус конечностей повышен по спастическому типу. Нарушение
походки из-за тугоподвижности в коленных и голеностопных суставах и болевого
ограничения
движения
в
тазобедренных
суставах.
Нарушение
поверхностной
чувствительности верхних и нижних конечностей. Сухожильные и периостальные
рефлексы симметричные, высокие, брюшные рефлексы симметричные, высокие,
рефлексов группы Бабинского нет. Спастический тетрапарез, более выраженный слева.
При проведении МРТ шейного отдела позвоночника наблюдалось утолщение задней
продольной связки на всем протяжении, позвоночный канал не сужен.
Выводы. Туннельный синдром карпальной области наблюдался у всех обследованных
пациентов. У пациента 2 отмечена тяжелая степень компрессионно-ишемического
синдрома с ранним началом (4 года) и прогрессирующим распространением симптомов
ишемии в проксимальные отделы верхних конечностей, явлениями вегетативных
расстройств. У пациента 3 наблюдался компрессионно-ишемический синдром средней
степени тяжести с более поздним началом ишемии срединного нерва (в 9 лет) и
отсутствием очевидных симптомов компрессии сосудистого пучка запястного канала.
Пациент 1 в 16 лет не предъявлял жалоб на нарушение чувствительности в кистях, и
только при неврологическом осмотре у него было выявлено нарушение поверхностной
чувствительности по дистальному типу, что может быть расценено как туннельный
синдром карпальной области легкой степени тяжести.
Компрессионная миелопатия шейного отдела позвоночника проявлялась типичными
жалобами (20 лет), симптомами при осмотре невролога и была подтверждена признаками
сужения спинно-мознового канала на МРТ у пациента 2. Жалобы на головные боли и
головокружение (30 лет), спастический тетрапарез и утолщение задней продольной связки
в шейном отделе у пациента 3 расценивались как ранние симптомы компрессии спинного
мозга, что требует контроля диаметра спинно-мозгового канала в динамике. Клинических
проявлений компрессионной миелопатии у пациента 1 при осмотре генетиком и
неврологом не наблюдалось, однако рекомендуется проведение МРТ позвоночника и
наблюдение в динамике.
Заключение. Нарушение функции арилсульфатазы B вызывает накопление ГАГ в
органах и тканях больного и формирует проявление характерных неврологических и
фенотипических
признаков.
МПС
VI
характеризуется
широким
спектром
неврологических нарушений, которые необходимо учитывать при оценке клинического
статуса пациентов из группы риска по данному заболеванию. Туннельный синдром
карпальной области является патогномоничным симптомом МПС VI и наиболее ранним
неврологическим проявлением повреждения периферической нервной системы у
больных, что подтверждено нашими исследованиями и согласуется с данными литературы
[2]. Компрессионная миелопатия развивается по мере прогрессирования заболевания,
клинически проявляется во втором десятилетии и является важным симптомом,
ограничивающим качество жизни пациентов с МПС VI.
Литература
1. McKusick, V.A. On-line Manual for Mendelian Inheritance in Man (MIM) Baltimore:
The
John
Hopkins
University
Press.
(OMIM
–
Адрес
в
Интернете:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/).
2. Giugliani, R. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI / R. Giugliani, P.
Harmatz, J.E. Wraith // Pediatrics. - 2007. - Vol. 120. - P. 405-418.
3. Surgical treatment of carpal tunnel syndrome and trigger digits in children with
mucopolysaccharide storage disorders / A.E. Van Heest [et al.] // J. Hand. Sur.g [Am]. – 1998. Vol. 23. - № 2. - P. 236–243.
4. Wraith, J.E. Carpal tunnel syndrome in the mucopolysaccharidoses and related disorders /
J.E. Wraith, S.M. Alani // Arch. Dis.Child. – 1990. - Vol. 65. - № 9. - P. 962–963.
5. Khan, S. Cervical cord compression in an elderly patient with Hurler’s syndrome: a case
report // S. Khan, K. Sehat, D. Calthorpe // Spine. – 2003. - Vol. 28. - № 16. - E313–E315.