Распределение больных немелкоклеточным раком легкого по
advertisement
На правах рукописи Платонов Дмитрий Анатольевич Хирургическое лечение больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии с использованием иммуномодуляторов 14.01.17. – хирургия 14.01.12. – онкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2010 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор – Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Янушевич О.О.) Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научные руководители: Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Калинин Михаил Рудольфович доктор медицинских наук, профессор Габуния Зураб Ричардович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Петерсон Сергей Борисович доктор медицинских наук, профессор Самохин Александр Яковлевич Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития Российской Федерации Защита диссертации состоится «__» ____________ 2010г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.02 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития Российской Федерации по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 125206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а. Автореферат разослан «___» _______________ 2010г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Б.М. Уртаев 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. В большинстве развитых стран рак легкого является наиболее распространенной формой опухоли у мужчин и остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем (Parkin D., Pisani P., Ferley I., 1999). В России рак легкого занимает первое место в структуре заболеваемости населения злокачественными новообразованиями (15%) и смертности от них (21%) (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 2003). В настоящее время единственным радикальным методом лечения немелкоклеточного рака легкого II – III стадии остается хирургический (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000). Одним из направлений, повышающих эффективность этиопатогенетической терапии, в настоящее время является использование иммунотропных препаратов и разработка адекватных методов направленной иммунокоррекции в комплексной терапии. Непосредственным влиянием на иммунную систему через макрофагальное звено посредством изменения функциональной активности макрофагов обладает иммуномодулятор галавит. Препарат был зарегистрирован в 1997г. как противовоспалительное средство с иммуномодулирующими свойствами (регистрационный номер 97/91/3; сертификат соответствия 31-042-224) под названием «Галавит». Он разработан под руководством профессора А.П. Хохлова в ММА им. И.М. Сеченова (Костюк В.Н., Гришина Т.И., Анютин Р.Г., Сускова В.С., Студеный М.Е., 1998) и ЗАО ЦСМ «Медикор», представляет собой натриевую соль аминофталазина, которая воздействует на иммунную систему преимущественно через макрофагальное звено. Препарат проявляет свою противовоспалительную активность вследствие способности обратимо (на 6-8 часов) ингибировать синтез макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-1 (Абидов М.Т., Пак С.Г., Спесивцев Ю.А., Турьянов Н.Х., Хохлов А.П., Хашкулов М.М., 1999). При этом галавит способен восстанавливать угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов и, следовательно, противоинфекционную защиту. Одновременно восстанавливается и антиген-представляющая 4 функция макрофагов, активизируются процессы репарации поврежденных тканей, купируются клинические симптомы интоксикации (Гришина Т.И., Станулис А.И., 2003), восстанавливается адекватное функционирование иммунной системы. Так как злокачественный опухолевый процесс, оперативное вмешательство и развивающиеся в послеоперационном периоде осложнения приводят к значительной иммуносупрессии, целью данной работы явилось исследование клинико-иммунологической эффективности применения иммуномодуляторов при хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии на примере препарата галавит. Цель исследования. Улучшить результаты хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии путем применения иммуномодулятора. 1. 2. 3. 4. 5. Задачи исследования: Разработать схему введения иммуномодулятора галавит у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии. Оценить влияние иммуномодулятора галавит на течение послеоперационного периода, частоту возникновения и тяжесть течения послеоперационных осложнений. Исследовать влияние иммуномодулятора галавит на гематологические показатели у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии. Изучить влияние иммуномодулятора галавит на иммунологические показатели крови больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии. Определить влияние иммуномодулятора галавит на качество жизни больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии после радикального хирургического лечения. Научная новизна исследования. В работе впервые изучена эффективность применения иммуномодуляторов при хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии. На фоне применения иммуномодулятора отмечено улучшение 5 гематологических показателей. В послеоперационном периоде снижается частота возникновения и длительность течения пневмонии. Включение в стандартную схему лечения иммуномодулятора сопровождается коррекцией иммунного статуса у большинства обследованных пациентов к 51 дню после операции. Снизились сроки реабилитационного периода. Отмечено улучшение качества жизни больных. Практическая значимость результатов работы. В результате проведенного исследования изучены иммунологические и гематологические изменения, происходящие при применении иммуномодуляторов. Разработана методика применения иммуномодулятора галавит при хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии. Применение иммуномодуляторов при хирургическом лечении больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого позволят добиться улучшения результатов лечения больных с данной патологией. Основные положения, выносимые на защиту: 1. У больных раком легкого регистрируются выраженное нарушение иммунитета, которое усугубляется после хирургического вмешательства. Использование иммунотропных препаратов и разработка адекватных методов направленной иммунокоррекции в комплексной терапии является одним из направлений, повышающих эффективность этиопатогенетической терапии. Непосредственным влиянием на иммунную систему через макрофагальное звено посредством изменения функциональной активности макрофагов обладает иммуномодулятор галавит. 2. Установлено, что на фоне применения иммуномодулятора, при хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии, у больных отмечено улучшение гематологических показателей, в послеоперационном периоде снижается частота возникновения и длительность течения пневмонии. Снизились сроки реабилитационного периода. Отмечено улучшение качества жизни больных. 6 3. Разработанная в результате исследования схема применения иммуномодулятора является эффективным дополнением к стандартному лечению больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии. Внедрение результатов исследования. Полученные в результате проведенной работы данные нашли широкое применение при лечении больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадией. Результаты исследований внедрены в повседневную практическую работу онкологических и хирургических отделений ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» (база кафедр факультетской хирургии №1 и онкологии и лучевой терапии ГОУ ВПО МГМСУ) и онкологических отделений дорожных больниц ОАО «РЖД». Материалы диссертационной работы используют в учебном процессе на кафедрах факультетской хирургии №1, онкологии и лучевой терапии, клинической иммунологии ГОУ ВПО МГМСУ, в лекциях для врачей на курсах повышения квалификации. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: 1) XXVI конференции молодых ученых МГМСУ (Москва 2004). 2) научно-практической конференции, посвященной 90-летию ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «Российские железные дороги» (Москва, 2004). 3) XXIX конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2007). 4) Межкафедральной научно-практической конференции кафедр факультетской хирургии №1, онкологии и лучевой терапии, клинической иммунологии, онкологии ФПДО МГМСУ от 16 октября 2009 года. Публикации по теме диссертации. По теме диссертационной работы в научных изданиях опубликовано 9 работ, из них 2 – в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук. 7 Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 77 отечественных и 35 иностранных источников. Текст содержит 17 таблиц, 10 рисунков. Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии №1 (зав. кафедрой д.м.н., проф. О.Э. Луцевич), кафедре онкологии и лучевой терапии (зав. кафедрой Заслуженный врач РФ, д.м.н., проф. Л.З. Вельшер), кафедре клинической иммунологии (заведующая кафедрой д.м.н., проф. Т.И. Гришина), в лаборатории клинической иммунологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (зав. – д.м.н., проф. З.Г. Кадагидзе), и ООО «Независимая лаборатория ИНВИТРО» (ген. директор, к.м.н. А.Ю. Островский). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В настоящей работе проведен анализ наблюдения и лечения 61 больного с диагнозом «немелкоклеточный рак легкого, стадия IА-IIIА, T1-3N0-2M0». Исследование проводилось на базе ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД». Исследование было спланировано и проведено методом рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования. Больные методом рандомизации были разделены на две группы. Рандомизация проводилась по году рождения: больные с четным годом рождения составляли первую (основную) группу и получали галавит на фоне стандартной терапии, больные с нечетным годом рождения составляли вторую (контрольную) группу и получали только стандартную терапию. Первая инъекция производилась после завершения обследования, подтверждения возможности хирургического лечения, подписания информированного согласия включения в исследование. Препарат применяли в дозе 100мг внутримышечно в течение 3-х дней до хирургического вмешательства, включая день операции, в течение 2-х дней после операции и далее, каждые 3 дня до 51-х суток после операции. Дизайн исследования представлен в табл. 1. 8 Таблица 1 Дизайн двойного слепого контролируемого исследования «Хирургическое лечение больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии с использованием иммуномодуляторов» Препара т Галавит День введения 1 2 3 4 5 ● ● ● ● ● 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 ● ● ● ● 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 Галавит ● ● ● ● ● 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 Галавит ● ● ● ● ● ● ●- день операции; ● – день введения Галавита. Статистически значимых различий в группах по возрасту не отмечено. Распределение больных немелкоклеточным раком легкого по группам и возрасту представлено в табл. 2. Таблица 2 Распределение больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии по группам, возрасту Основная группа Контрольная группа Общее количество Общее количество 31 30 больных больных Мужчины 26 Мужчины 25 Женщины 5 Женщины 5 Средний возраст 61,3±2,7 Средний возраст 59,8±3,1 Как следует из таблицы, средний возраст больных первой группы составил 61,3±2,7, а больных второй группы 59,8±3,1. В зависимости от распространенности опухолевого процесса хирургическое лечение производилось в различных объемах (табл. 3.), однако частота применения разных видов операций в сравниваемых группах практически не различалась. 9 Таблица 3 Частота применения разных видов хирургического лечения в сравниваемых группах Основная группа Контрольная группа Общее количество 31 Общее количество 30 больных больных Пульмонэктомия 21 Пульмонэктомия 18 Лобэктомия 10 Лобэктомия 12 Таким образом, представленные группы больных были примерно идентичны как по возрасту, так и по объему перенесенных хирургических вмешательств. В нашем исследовании общее относительно удовлетворительное состояние больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии в предоперационном периоде, получавших галавит, и соответствующее по шкале Карновского 80-100, составило 51,6% (16 пациентов). Состояние пациентов средней тяжести (по принятой шкале оценки 60-79), зарегистрировано у 48,4% больных (15 пациентов). В контрольной группе отмечены следующие показатели: 80100 баллов у 60% (18 пациентов), 60-79 у 40% (12 пациентов). Следовательно, значимых различий по выраженности клинических проявлений в рандомизированных группах не было. Оценка результатов исследования производилась по следующим показателям: 1. Влияние галавита на течение послеоперационного периода, частоту возникновения и тяжесть течения послеоперационных осложнений. Сравнивалась частота возникновения пневмонии, как наиболее частого осложнения в послеоперационном периоде на фоне приема галавита и без него. 2. Влияние галавита на гематологические показатели оценивали по показателям периферической крови (уровень гемоглобина, количество лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов, абсолютное число нейтрофилов, СОЭ). 3. Влияние галавита на иммунный статус больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии оценивали по результатам иммунологического исследования, включающего исследование клеточного и гуморального иммунитета (абсолютное и относительное содержание CD3, CD4, CD8, CD16, 10 4. 1. 2. 3. 4. 5. 6. CD20, HLA-DR-лимфоцитов, а также содержание IgA, IgM, IgGиммуноглобулинов). Оценку качества жизни проводили с помощью шкалы Карновского, а также использовали специальные опросники, разработанных EORTC (European Organization of Treatment for Cancer – Европейская организация по лечению рака), и рекомендованные к применению у онкологических больных Всемирной Организацией Здравоохранения. Исследовались следующие параметры: На каждого больного заполняли индивидуальную регистрационную карту, в которой указывали идентификационные данные пациента, анамнез заболевания и лечения, объем хирургического вмешательства, дозировка исследуемого препарата, длительность курса лечения, переносимость лечения, частота возникновения послеоперационных осложнений, данные лабораторных методов исследования. До начала исследования, на 1-й день поле операции и 51-й день после операции проводили: клинический осмотр клиническое исследование крови Иммунологическое исследование крови проводили перед началом введения галавита в предоперационном периоде, на 1-й день после операции и 51-й день после операции. Клиническое обследование, включающие все необходимые инструментальные методы проводилось также до начала введения галавита в предоперационном периоде, на 1-й день после операции и 51-й день после операции. Уровень качества жизни оценивали перед началом лечения и на 51 сутки после операции, на основе анализа анкет, разработанных Европейской организации по лечению рака и рекомендованных к применению Всемирной организацией Здравоохранения. Опросный лист отражал три основные сферы человеческой жизнедеятельности и включал вопросы, касающиеся физической, психической и социальной сторон жизни. Оценку эффективности лечения проводили на 51 сутки после операции. В дальнейшем больные проходили контрольные обследования каждые 3 месяца. 11 Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «STATISTICA 5.1» (Statsoft, США), Microsoft Word 2002, Excel 2002. Описание изучаемых параметров в группах проводили путем расчета средних величин (М), стандартной ошибки средней величины (m), вероятности (p). Достоверность различий исследуемых параметров оценивали методом проверки гипотезы о равенстве средних с использованием t-критерия Стьюдента. Достоверным считали различие более 95% (p<0,05). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Влияние иммуномодуляторов на течение послеоперационного периода. К наиболее частым осложнениям при проведении хирургического лечения у больных немелкоклеточным раком легкого относятся пневмонии. По данным В.П. Харченко и И.В. Кузьмина (1994) летальность при этом осложнении составляет до 66,7%. Данные о частоте осложнений после хирургического лечения в нашем исследовании представлены в табл. 4. Таблица 4 Частота осложнений в послеоперационном периоде у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии Осложнения Основная группа Контрольная группа после Число Число хирургического (%) (%) случаев случаев лечения Пневмония 6 19,4 15 50 Острая дыхательная 4 12,9 2 6,7 недостаточность Сердечная 1 3,3 недостаточность Как видно из представленной таблицы, в основной группе развитие пневмонии в послеоперационном периоде отмечали у 6 пациентов (19,4%), дыхательной недостаточности у 4-х пациентов (12,9%), сердечной недостаточности не было отмечено ни у одного пациента. В контрольной группе развитие пневмонии в послеоперационном периоде отмечали у 15 пациентов (50%), 12 дыхательной недостаточности у 2-х пациентов (6,7%), сердечной недостаточности у 1-го пациента. Таким образом, в группе больных, получавших галавит, пневмония, была констатирована только у 19,4% пациентов, т.е. наблюдалась в 2,5 раза реже и купировалась в среднем за 5-7 дней (в два раза быстрее) на фоне антибактериальной терапии. В группе больных получавших стандартную терапию, пневмония возникала в 68,9% случаев, причем её длительность в среднем составила 10-12 дней на фоне аналогичной антибактериальной терапии. Влияние иммуномодуляторов на показатели периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии. Хирургические вмешательства на легких связаны с внутриплевральной крово- и плазмопотерей, особенно в первые дни после операции. В нашем исследовании сравнительному анализу подвергались абсолютное и относительное содержание гемоглобина, лейкоцитов, лимфоцитов и СОЭ. Динамика показателей периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии при применении галавита и без него представлены в табл. 5 и 6. Таблица 5 Динамика показателей периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии, получавших галавит Динамика изменения показателей периферической крови 51-е сутки Показатель 1-е сутки после До операции после операции операции Гемоглобин (г/л) 114±3,7 104±3,3 116± 2,4 Лейкоциты 5,3±0,3 10,3±2,5 4,3±0,3 (абс. х 109/л) Лимфоциты, % 25±1,6 26±1,2 25±1,8 СОЭ, мм/ч 14±1,2 21.6±2,1 15±2,2* *- различия достоверны, р< 0,05 13 Таблица 6 Динамика показателей периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии, получавших стандартную терапию Динамика изменения показателей периферической крови 51-е сутки Показатель 1-е сутки после До операции после операции операции Гемоглобин (г/л) 111±3,3 101±2,3 111± 2,7 Лейкоциты 5,3±0,3 12,4±2,3 5,3±0,5 (абс. х 109/л) Лимфоциты, % 26±1,8 31,1±1,8 29,3±2,3 СОЭ, мм/ч 16±2 23.4±3,1 21,6±1,7 Средний уровень гемоглобина до лечения у больных обеих групп был приблизительно одинаков. В первые сутки после хирургического вмешательства отмечалось снижение гемоглобина в обеих группах: до 104±3,3 г/л в основной и до 101±2,3 г/л в контрольной группе. На 51-е сутки после операции уровень гемоглобина в группе больных получавших галавит возрастал до 116± 2,4 г/л и оставался на прежнем уровне в контрольной группе (111± 2,7 г/л). Средний уровень лейкоцитов до хирургического лечения в обеих группах составлял 5,3±0,3 х 109/л. В первые сутки после операции отмечалось повышение содержания лейкоцитов в основной группе до 10,3±2,5 х 109/л, причем за счет повышения абсолютного количества гранулоцитов (в среднем на 60%), в контрольной группе повышение содержания лейкоцитов до 12,4±2,3 х 109/л происходило за счет повышения содержания как гранулоцитов (в среднем на 44%), так и лимфоцитов (в среднем на 20%) и моноцитов (в среднем на 62%). При анализе динамики содержания лимфоцитов в группе больных, получавших галавит на 51-е сутки после операции, количество лимфоцитов достигало исходного уровня (26±1,2% до операции и 25±1,8% на 51-е сутки после), тогда как в группе получавших стандартную терапию отмечалась тенденция к повышению их уровня на 1-е и 51-е сутки после операции до 31,1±1,8% и 29,3±2,3% соответственно. 14 Таким образом, лейкоцитарная реакция крови на оперативное вмешательство в основной группе реализовывалась за счет повышения содержания нейтрофильных гранулоцитов, что является отражением физиологической реакции организма на воздействие повреждающего фактора, в то время как в контрольной группе – преимущественно за счет моноцитарной реакции, что свидетельствует об активации провоспалительных механизмов гуморального ответа. При анализе динамики скорости оседания эритроцитов нами получена статистически значимая разница нормализации этого показателя в основной группе с 1-го по 51-й день после хирургического вмешательства - с 21.6±2,1 мм/ч до 15±2,2 мм/ч, в то время как в контрольной группе этот показатель оставался практически неизменным (23.4±3,1мм/ч и 21,6±1,7мм/ч). Таким образом, применение препарата галавит в послеоперационном периоде у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии приводит к небольшому повышению уровня гемоглобина и сохранению уровня лейкоцитов и лимфоцитов. В контрольной группе уровень гемоглобина не изменился, незначительно повышалось содержание лимфоцитов. Статистически значимая разница наблюдалась лишь в нормализации показателя скорости оседания эритроцитов в основной группе, что соответствует данным литературы по другим клиническим исследованиям данного препарата. Влияние иммуномодуляторов на иммунологический статус больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии. Иммунная система онкологических больных представляет собой сложную картину, отдельные её звенья находятся в дисбалансе. При хирургическом вмешательстве разнообразные стрессагенты, метаболиты и анестетики вызывают снижение количества циркулирующих активных лимфоцитов, а также их гипофункцию. При таком состоянии массивной лимфопении развивается вторичный иммунодефицит, относящийся по механизмам взаимодействия к гуморальному вторичному иммунодефициту (Гришина Т.И., 2000; Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 1990; Харченко В.П., Кузьмин И.В., 1994). 15 В данном исследовании сравнительному анализу подвергались абсолютное и относительное содержание CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, HLA-DR-лимфоцитов, а также содержание IgA, IgM, IgG-иммуноглобулинов. При сравнительном анализе результатов иммунологического исследования у всех пациентов непосредственно перед началом лечения выявляли значительное снижение относительного содержания CD3, CD8, CD20 – лимфоцитов, CD16 клеток и HLADR – лимфоцитов. В основной группе пациентов, получавших галавит, непосредственно перед операцией, абсолютное содержание лимфоцитов в среднем составило 2400 ± 190 кл/мкл крови, что не отличалось от средних значений показателей больных контрольной группы (2100 ± 180 кл/мкл крови). Относительное содержание субпопуляций лимфоцитов представлено в табл. 7. Таблица 7 Изменения субпопуляции лимфоцитов у пациентов основной группы в разные сроки лечения HLACD3 CD4 CD8 CD16 CD20 DR Норма 60-75 35-46 25-30 10-20 5-15 7-15 До 50,4±4,1 41,2±3,5 14,5±3,9 6,5±3,8 2,9±3,8 5,4±3,7 лечения 1-й день после 51,2±3,7 38,7±3,8 13,1±3,7 7,7±3,7 3,4±3,7 5,1±3,9 операции 51-й день после 61,3±3,9 ٭36,7±3,8 18,7±4,0 12,3±4,0 ٭5,7±3,3 ٭10,1±3,3٭ операции ( ٭р<0,05) различия с результатами до лечения На первые сутки после хирургического вмешательства у пациентов основной группы и в контрольной группе, наблюдали отсутствие существенных изменений в соотношении фенотипов клеток по сравнению с исходными данными. При последующем исследовании иммунного статуса на 51-е сутки после оперативного вмешательства, были выявлены существенные изменения. Так, зарегистрировано значительное увеличение относительного и абсолютного содержания NK-клеток 16 (CD16) и нормализация других субпопуляций лимфоцитов в среднем по группе (табл.7). При этом нормализация показателей отмечена у большинства больных данной группы: CD3 у 28 больных (90,3%); CD4 у 25 больных (80,6%); CD8 у 17 больных (54,8%); CD16 у 14 больных (45,2%); CD20 у 19 больных (61,3%); HLA-DR у 20 больных (64,5%). При оценке уровня сывороточных иммуноглобулинов до операции у пациентов основной группы при применении галавита выявлено увеличение содержания IgA, содержание же IgM и IgG было снижено (табл. 8). На первые сутки после хирургического вмешательства у пациентов основной группы, содержание IgA оставалось повышенным и составляло 5,54 ± 0,17, содержание IgM и IgG продолжало оставаться ниже нормы: 1,03 ± 0,11 и 10,99 ± 0,96 соответственно. Таблица 8 Изменения концентрации иммуноглобулинов у пациентов основной группы в разные сроки лечения IgA IgM IgG Норма 2,05±0,11 1,33±0,06 12,8±0,62 До лечения 5,68±0,2 1,37±0,12 11,68±1,05 1-й день после 5,54±0,17 1,03±0,11 10,99±0,96 операции 51-й день после 2,02±0,2٭ 1,19±0,13 12,47±1,3 операции ( ٭р<0,05) различия с результатами до лечения В дальнейшем, на 51-е сутки после хирургического лечения, отмечали нормализацию содержания всех трех классов сывороточных иммуноглобулинов: IgA у 25 больных (80,6%); IgM у 28 больных (90,3%); IgG у 26 больных (83,9%). У пациентов контрольной группы, непосредственно перед операцией абсолютное содержание лимфоцитов составило 2100 ± 180 кл/мкл крови. Относительное содержание CD3 , CD4, CD8, CD16, CD20 , HLA-DR лимфоцитов в крови представлены в табл. 9. 17 Таблица 9 Изменения субпопуляции лимфоцитов у пациентов контрольной группы в разные сроки лечения HLACD3 CD4 CD8 CD16 CD20 DR Норма 60-75 35-46 25-30 10-20 5-15 7-15 До 51,3±3,7 40,8±3,4 14,1±3,8 5,4±3,6 2,8±3,7 5,2±3,5 лечения 1-й день после 50,5±4,0 39,9±4,0 12,3±4,1 5,2±3,5 2,9±3,8 4,8±4,0 операции 51-й день после 55,6±3,8 32,1±3,5 ٭14,5±3,9 8,2±3,7 4,1±4,0 8,1±3,5 операции (٭р<0,05) различия с результатами до лечения В первые сутки после хирургического вмешательства у пациентов контрольной группы, как и основной группы, наблюдали увеличение дефицита относительного содержания HLA-DR и CD20, CD4 лимфоцитов. При сравнении полученных данных с показателями иммунограмм, полученных на 51-е сутки после хирургического лечения, достоверных различий средних величин значений абсолютного и относительного содержания субпопуляций лимфоцитов у больных контрольной группы по сравнению с результатами первых суток выявлено не было, что отражено в представленных данных табл. 9. При проведении индивидуального анализа результатов больных отмечена нормализация показателей лишь у части больных данной группы: CD3 у 6 больных (20%); CD4 у 9 больных (30%); CD8 у 9 больных (30%); CD16 у 7 больных (23,3%); CD20 у 11 больных (36,6%); HLA-DR у 18 больных (60%). При анализе содержания сывороточных иммуноглобулинов до операции у пациентов контрольной группы, также как и в основной группе, отмечено значительное увеличение IgA, незначительное увеличение IgG и снижение IgM по отношению к норме (табл. 10). 18 Таблица 10 Изменения концентрации иммуноглобулинов у пациентов контрольной группы в разные сроки лечения IgA IgM IgG Норма 2,05±0,11 1,33±0,06 12,8±0,62 До лечения 5,89±0,18 1,09±0,1 13,25±1,3 1-й день после 5,44±0,5 0,97±0,1 13,86±1,22 операции 51-й день после 4,06±0,2٭ 1,03±0,12 12,38±1,22 операции ( ٭р <0,05) различия с результатами до лечения При анализе изменения содержания сывороточных иммуноглобулинов в первые сутки после оперативного вмешательства, достоверных различий выявлено не было, по сравнению с предыдущим наблюдением в данной группе пациентов. На 51-е сутки после хирургического лечения, отмечено достоверное снижение среднегрупповых показателей IgA до 4,06 ± 0,2 (р≤0,05), содержание же IgM по сравнению с предыдущей иммунограммой, равно как и содержание IgG достоверно не изменилось. Однако у небольшого числа пациентов отмечена нормализация показателей: IgA у 3-х больных (10%); IgM у 6 больных (20%); IgG у 18 больных (60%). Сравнение изменений показателей иммунного статуса у больных разных групп на 51 день после операции, представлено в табл. 11. 19 Таблица 11 Число случаев нормализации показателей иммунного статуса на 51 день после операции Основная группа Контрольная группа Число Число % % случаев случаев СD3 28 90,3 6 20 CD4 25 80,6 9 30 CD8 17 54,8 9 30 CD16 14 45,2 7 23,3 CD20 19 61,3 11 36,6 HLA-DR 20 64,5 18 60 IgA 25 80,6 3 10 IgM 28 90,3 6 20 IgG 26 83,9 18 60 Таким образом, в основной группе, на 51 сутки после операции, отмечена нормализация показателей CD3, CD4, IgA, IgM, IgG у более чем 80% больных, нормализация показателей CD8, CD20, HLA-DR у более чем 50% больных. Нормализация показателей CD16 отмечена у 45,2% больных. В контрольной группе, на 51 сутки после операции, у 60% больных отмечена нормализация IgG и HLA-DR, по остальным сравниваемым показателям нормализация отмечена менее чем у 50% больных. Влияние иммуномодуляторов на качество жизни больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии. Уровень качества жизни считается одним из ключевых параметров при изучении результатов лечения. Таблица 12 Средние значения индекса Карновского у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии Среднее значение индекса Основная Контрольная Карновского, % группа группа До лечения 65 61 51-е сутки после операции 75 62 20 Как видно из табл. 12., среднее значение индекса Карновского до лечения у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии было примерно одинаковым: 65%, в основной группе и 61% в контрольной группе. На 51-е сутки после операции оказалось, что в основной группе состояние больных улучшилось, среднее значение индекса составило 75%, тогда как у пациентов контрольной группы состояние практически не изменилось, и средняя величина индекса Карновского равнялась 62%. При рассмотрении общего состояния больных не по средним величинам, а внутри каждой группы индивидуально по больным, выяснилось, что в основной группе клиническое улучшение общего состояния наблюдалось у 16 человек, ухудшение состояния отмечено у 1 больного (увеличение одышки при физической нагрузке), а у 14 пациентов индекс Карновского оставался неизменным, т.е. на том же уровне, что и до лечения. В контрольной группе наблюдалась иная картина. Улучшение общего состояния отмечено у 7 человек, что в 2,3 раза меньше, чем в первой группе. Ухудшение состояния зарегистрировано у 4 пациентов. Индекс Карновского остался неизменным у 19 пациентов. Данные представлены в табл. 13. Таблица 13 Динамика изменения статуса Карновского у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии в процессе лечения Основная группа Контрольная группа Число Число % % случаев случаев Увеличение индекса 16 51,6 7 23,3 Уменьшение индекса 1 3,2 4 13,3 Индекс не изменился 14 45 19 63,3 Для изучения самооценки уровня качества жизни больных нами использовались специальные анкеты качества жизни, разработанные EORTC (European Organization of Treatment for Cancer – Европейская организация по лечению рака) и рекомендованные для применения в онкологической клинике Всемирной организации здравоохранения. Опросный лист отражал три основные сферы человеческой жизнедеятельности и включал 21 вопросы, касающиеся физической, психической и социальной сторон жизни. При проведении сравнительной оценки по группам, выяснилось, что до лечения больные обеих групп примерно одинаково оценивали свое состояние как удовлетворительное или средней тяжести, при наличии симптомов психической дезадаптации и относительном благополучии в социальной сфере. Так, 30,6% больных основной группы и 29,4% больных контрольной группы оценивали свое состояние как средней тяжести/тяжелое. Однако после лечения оказалось, что 90,3% больных основной группы считают свое состояние улучшившимся. Оценивая свое психическое состояние при помощи таких понятий, как наличие подавленности, растерянности, страха, 90,3% больных этой группы также отметили уменьшение этих симптомов. Отвечая на вопрос об изменении своего здоровья и качества жизни в процессе лечения, больные, получавшие галавит, отмечали изменения в лучшую сторону – 32,3% больных считали свое здоровье улучшившимся и 42% больных считали улучшившимся качество своей жизни. В социальной сфере, по мнению больных, изменений не произошло. Больные контрольной группы, оценивая свое состояние и уровень качества жизни после лечения, почти не отметили изменений в лучшую сторону, отмечая ухудшение физического (30,3% больных) и/или психического состояния (22,2%), или считали свое состояние не изменившимся – 47,5% больных не отмечали каких-либо изменений. В социальной сфере больные данной группы также не отметили изменений. Таким образом, при проведении хирургического лечения у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии на фоне применения галавита нами отмечено клиническое улучшение состояния пациентов, что отражает их опросный лист, а также оценка качества жизни по шкале Карновского, которая увеличилась с 65% до 75%. У пациентов контрольной группы на фоне стандартной терапии состояние практически не менялось и соответствовало 61% и 62% по шкале Карновского. Большое значение в лечении рака легкого имеет длительность реабилитационного периода – время от момента оперативного вмешательства до выписки из стационара (табл. 14.). 22 Таблица 14 Средние сроки реабилитационного периода Средние сроки Количество Группы пациентов реабилитационного пациентов периода (M±m) Основная группа 31 20,7±4,1 Контрольная группа 30 28,3±3,9٭ ( ٭р<0,05) различия с результатами до лечения Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что включение в комплексное лечение больных в послеоперационном периоде препарата галавит позволяет достоверно (р<0,05) сократить длительность реабилитационного периода. Влияние иммуномодуляторов на эффективность хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии. При оценке хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии нами оценивалось наличие рецидивов рака и отдаленных метастазов, выявляемых при контрольных обследованиях. Согласно дизайну нашего исследования, до лечения проводилось полное обследование больных, далее через каждые 3 месяца с момента выписки больного из стационара проводились плановые контрольные обследования. Прогрессирование опухолевого процесса в основной группе больных было отмечено у 3-х пациентов (9,7%), из них у одного больного при плановом контрольном обследовании через 9 месяцев после операции были выявлены метастазы в лимфатические узлы средостения. У 2-х пациентов при плановом контрольном обследовании в среднем через 2 года после операции были выявлены отдаленные метастазы (в печень и кости скелета). В контрольной группе больных, получавших стандартную терапию, прогрессирование опухолевого процесса было отмечено у 6-и пациентов (20%) – у одного рецидив рака в области культи бронха, у 2-х метастазы в лимфатические узлы средостения и у 3-х пациентов отдаленные метастазы (в печень, головной мозг и кости скелета). У пациентов данной группы прогрессирование 23 опухолевого процесса отмечалось в течение 1-го года после хирургического лечения. Таким образом, анализируя эффективность хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии на фоне применения галавита и плацебо, было отмечено снижение частоты возникновения отдаленных метастазов и рецидивов рака в позднем послеоперационном периоде у пациентов основной группы. 1. 2. 3. 4. 5. ВЫВОДЫ. Разработанная схема внутримышечного введения иммуномодулятора галавит в до- и послеоперационном периоде у больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии является эффективным дополнением к стандартной терапии. Применение иммуномодуляторов способствует улучшению гематологические показатели (уровень гемоглобина, уровень лейкоцитов), и достоверно снижает исходно повышенный уровень скорости оседания эритроцитов с 21,6±2,1 мм/ч до 15±2,2 мм/ч (р < 0,05). В послеоперационном периоде у больных, в схему лечения которых был включен иммуномодулятор, в 2,5 раза уменьшается вероятность возникновения и тяжесть течения пневмонии. Использование иммуномодулятора сопровождается коррекцией иммунного статуса у большинства обследованных пациентов к 51 дню после операции. Нормализовались показатели: CD3 у 28 больных (90,3%); CD4 у 25 больных (80,6%); CD8 у 17 больных (54,8%); CD16 у 14 больных (45,2%); CD20 у 19 больных (61,3%); HLA-DR у 20 больных (64,5%); IgA у 25 больных (80,6%); IgM у 28 больных (90,3%); IgG у 26 больных (83,9%). На фоне лечения с применением иммуномодулятора отмечается улучшение качества жизни больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии: возрастает индекс активности на 10%, фиксируется улучшение физического и психологического состояния. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1. Для улучшения результатов хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии целесообразно 24 применять иммуномодуляторы в качестве дополнительной сопутствующей терапии. 2. Иммуномодулятор галавит рекомендовано применять в дозе 100мг внутримышечно в течение 3-х дней до хирургического вмешательства, включая день операции, в течение 2-х дней после операции и далее, каждые 3 дня до 51-х суток после операции. Препарат хорошо переносится, не вызывает побочных эффектов, не токсичен. 1. 2. 3. 4. СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ. Вельшер Л.З., Гришина Т.И., Германов АБ., Бяхов М.Ю., Станулис А.И., Коробкова Л.И., Платонов Д.А., Генс Г.П., Щепеляев Д.О. Новые аспекты применения иммуномодулятора галавит у онкологических и хирургических больных // Материалы научно-практической конференции посв. 90-летию ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД», Москва 12 окт. 2004. «Современные достижения и проблемы патогенеза диагностики и лечения важнейших заболеваний». С. 704-719. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Коробкова Л.И., Платонов Д.А., Горчак Ю.Ю., Аргун В.М., Генс Г.П. Изменения показателей иммунитета у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадией в послеоперационном периоде при применении иммуномодулятора галавит // Сб. науч. трудов.: Актуальные проблемы неотложной помощи в практическом здравоохранении, Мытищи, 2006, т. XII, С. 22-25. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Германов АБ., Коробкова Л.И., Платонов Д.А., Горчак Ю.Ю., Аргун В.М., Щепеляев Д.О., Генс Г.П. Клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодулятора галавит у больных немелкоклеточным раком легкого // Эффективная фармакотерапия в онкологии, радиологии и гематологии. – 2006. №1, С. 28-30. Платонов Д.А., Фонин Е.Ю. Влияние иммуномодулятора галавит на показатели периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадией в послеоперационном периоде // Сб. науч. трудов.: XXIX итоговая конференция общества молодых ученых МГМСУ, Москва, 2007, т. XII, С. 22-25. 25 5. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Германов А.Б., Коробкова Л.И., Платонов Д.А., Горчак Ю.Ю., Аргун В.М., Генс Г.П. Влияние иммуномодулятора галавит на качество жизни больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии // Эффективная фармакотерапия в онкологии, радиологии и гематологии. – 2007. №4, С. 22-25. 6. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Германов А.Б., Коробкова Л.И., Платонов Д.А., Аргун В.М., Генс Г.П. Влияние иммуномодулятора галавит на иммунологический статус больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии // Современная онкология – 2007. №4, том 9. С. 69-71. 7. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Германов А.Б., Коробкова Л.И., Платонов Д.А., Горчак Ю.Ю., Аргун В.М., Бубненков А.Г., Генс Г.П., Чочуа Г.А. Немелкоклеточный рак легкого II-III стадии, влияние иммуномодулятора галавит на иммунологические показатели больных // Сб. науч. трудов.: Достижения в диагностике, лечении и профилактике важнейших гематологических и онкологических заболеваний» (к 110 летию со дня рождения академика АМН СССР И.А. Кассирского) Москва, 2008, С. 86-87. 8. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Германов А.Б., Бяхов М.Ю., Коробкова Л.И., Платонов Д.А., Аргун В.М., Бубненков А.Г., Генс Г.П. Изменения иммунологических показателей у больных немелкоклеточным раком легкого IIIII стадии при применении иммуномодулятора галавит // Вопросы онкологии – 2009. №1, том 55. С. 51-55. 9. Вельшер Л.З., Габуния З.Р., Гришина Т.И., Германов А.Б., Бяхов М.Ю., Коробкова Л.И., Платонов Д.А., Аргун В.М., Бубненков А.Г., Генс Г.П. Оценка иммунологического статуса больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии при применении иммуномодулятора галавит // Вестник Российского Университета дружбы народов. Серия медицина. – 2009. №1. С. 49-54.
