ЗУСЬМАН АННОЙ АРОНОВНОЙ на тему
advertisement
На правах рукописи ЗУСЬМАН АННА АРОНОВНА Применение антидепрессантов разных фармакологических групп в комплексном лечении хронических нейропатических болей 14.01.11 – «Нервные болезни» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва -2010 1 Работа выполнена в Государственном учреждении «Московский областной научно исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» МЗ Московской области Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Турбина Лидия Григорьевна Научный консультант: Доктор медицинских наук, Гордеев Сергей Александрович Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Шаров Михаил Николаевич Доктор медицинских наук, профессор Шварков Сергей Борисович Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации» Защита состоится __ ________________2010__ года в ____ часов на заседании диссертационного совета ДМ208.041.04 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» 127006, Москва, Долгоруковская ул., д.4, строение 7 (кафедра истории медицины) Почтовый адрес: 127473, Москва, Делегатская ул., д.20/1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Автореферат разослан __ ________________2010__год. Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент Т.Ю.Хохлова 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Нейропатическая боль (НБ) является ведущим фактором формирования клинической феноменологии тригеминальной невралгии (ТН) и диабетической полинейропатии (ДПН). Указанный тип боли развивается вследствие повреждения и/или дисфункции структур нервной системы, участвующих в проведении и анализе ноцицептивной информации [Данилов А.Б. и Давыдов О.С., 2007; Merskey H., Bogduk N., 1994; Woolf C., Mannion R., 1999]. Чаще всего нейропатическая боль имеет хроническое течение, трудно поддается терапии и приводит к стойкой утрате трудоспособности [Dworkin R.H. et al., 2003; Finnerup N.B. et al., 2005]. Распространенность НБ среди населения весьма велика. Так по данным эпидемиологических исследований, около 20% взрослого населения Европы страдает хронической болью умеренной или тяжелой степени, и только 2% наблюдаются у специалистов [Breivik H. et al., 2006]. Кроме того, отмечается тенденция к увеличению частоты встречаемости ТН и ДПН, при которых НБ является ведущим клиническим синдромом [Hall G.C. et al., 2008]. Боль - психофизиологический феномен, на формирование и проявления которого оказывают влияние множество факторов. Многочисленные клинико- эпидемиологические исследования установили, что существует тесная связь между хронической болью, депрессией и тревогой. Кроме того, в механизмах развития хронической боли и депрессии лежат общие медиаторные системы. В настоящее время с целью объективной оценки боли и исследования функционального состояния антиноцицептивных систем (АНС) все более широко стали применять методы ноцицептивного флексорного рефлекса (НФР) и экстероцептивной супрессии произвольной активности жевательных мышц (ЭС). Изменение параметров НФР и ЭС было обнаружено при целом ряде хронических болевых синдромов, что позволило признать указанные нейрофизиологические методики в качестве способов объективной оценки состояния ноцицептивных (НС) и антиноцицептивных систем [Анисимова Е.И. и Данилов А.Б., 2003; Мингазова Л.Р., 2005]. Лечение НБ до настоящего времени остается трудной задачей. Так по результатам многочисленных мультицентровых плацебо-контролируемых 3 исследований базовыми препаратами в терапии хронического болевого синдрома являются антидепрессанты [Fishbain D., 2000; Pelissolo A., 2009]. С другой стороны, для лечения хронической НБ боли также широко применяются противоэпилептические препараты (ПЭП), в частности, при ТН препаратом первого выбора является карбамазепин. Подбор анальгезирующей терапии при хронической НБ является скорее искусством, чем наукой, осуществляется в основном полифармакотерапии» эмпирически. (одновременное поскольку выбор препаратов Назначение применение «рациональной препаратов различных фармакологических групп) позволяет повысить эффективность лечения при меньших дозировках препаратов и меньшем количестве побочных эффектов [Hall G.C. et al., 2006]. Однако, достаточной доказательной базы по выбору препаратов для фармакотерапии НБ не существует. Учитывая вышеизложенное, изучение эффективности антидепрессантов различных фармакологических групп в комплексном лечении пароксизмального (при ТН) и перманентного (при ДПН) типов нейропатической боли на основе клиникопсихо-нейрофизиологического анализа особенностей болевого синдрома и его динамики в процессе лечения представляется актуальной задачей. Цель работы: повышение эффективности комплексного лечения больных тригеминальной невралгией и диабетической полинейропатией, на основе клиникопсихо-нейрофизиологического анализа болевого синдрома и его динамики в процессе лечения. Задачи исследования: 1. Выявить клинические, психологические и нейрофизиологические особенности больных диабетической полинейропатией и тригеминальной невралгией. 2. Оценить функциональное состояние антиноцицептивных систем и их влияние на клинико-психологические характеристики больных ДПН и ТН по данным исследования ноцицептивного флексорного рефлекса и экстероцептивной супрессии произвольной мышечной активности. 3. Изучить динамику клинико-психо-нейрофизиологических больных ДПН и ТН в процессе комплексного лечения. характеристик 4 4. Провести клинико-психо- нейрофизиологический сравнительный анализ эффективности антидепрессантов разных фармакологических групп при ДПН и ТН. 5. Определить предикторы эффективности лечения хронического болевого синдрома у пациентов с ДПН и ТН. 6. Разработать оптимизированные программы комплексного лечения перманентной и пароксизмальной нейропатической боли, используя в качестве клинических моделей ДПН и ТН. Научная новизна работы В настоящей работе впервые проведено комплексное клинико-психологическое и нейрофизиологическое исследование пациентов с перманентной (ДПН) и пароксизмальной (ТН) формами хронической нейропатической боли до и после проведения курса комплексной терапии антидепрессантами разных фармакологических групп (ТЦА пипофезином и СИОЗСН венлафаксином) в комбинации с карбамазепином, с целью определения эффективности и безопасности данных препаратов и оценки состояния антиноцицептивных систем при этих заболеваниях. Выявлена проявляющаяся значительная снижением дисфункция порога антиноцицептивных ноцицептивного систем флексорного соотношения порог боли/порог рефлекса у больных с ДПН и мозга, рефлекса, уменьшением длительности позднего периода экстероцептивной супрессии у больных ТН. Определены факторы хронификации болевого синдрома при ДПН и ТН: нарастающее нарушение нисходящего антиноцицептивного контроля (по данным исследования ноцицептивного флексорного рефлекса и экстероцептивной супрессии) и усиление выраженности депрессивных расстройств. Показана высокая, равная эффективность венлафаксина и пипофезина, применяемых в сопоставимых дозировках в сочетании с карбамазепином в лечении перманентной и пароксизмальной форм хронической нейропатической боли, коморбидных депрессивных, тревожных, вегетативных расстройств и в уменьшении дисфункции антиноцицептивных систем мозга. При этом пипофезин обладает более благоприятным профилем безопасности (меньшим количеством и выраженностью 5 побочных эффектов, более хорошей переносимостью) по сравнению с венлафаксином. Выявлены предикторы эффективности терапии хронического болевого синдрома, которыми у больных ДПН являются: длительность заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 лет, интенсивность боли менее 5.6 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 25 баллов по опроснику Бека, Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86; при ТН: длительность заболевания менее 3 лет, длительность приступов менее 4 секунд, частота приступов менее 5-ти в сутки, интенсивность боли не более 7 баллов ВАШ, представленность МФБСЛ менее 41%, уровень депрессии менее 26 баллов по опроснику Бека, уровень тревожности менее 47 баллов по Спилбергеру, ЛП ЭС2 < 67 мс, длительность ЭС2 > 24.5 мс. Практическая значимость работы Учитывая возникновения общность патогенетических хронического болевого механизмов, синдрома и лежащих в основе тревожно-депрессивных расстройств (недостаточность моноаминов и норадреналина), в комплексном лечении пациентов с ДПН и ТН целесообразно использовать препараты, которые стимулируют нисходящие эндогенные серотонинергические и норадреналинергические АНС мозга: СИОЗСН или ТЦА. Комплексная терапия с применением в течение 8-ми недель венлафаксина в дозе 75 мг/сутки или пипофезина в дозе 75 мг/сутки в комбинации с карбамазепином в дозе 600-800 мг/сутки в терапии пароксизмальной (ТН) и перманентной (ДПН) форм хронического болевого синдрома обеспечивает значительный регресс болевого синдрома при ДПН более, чем у 74,5% случаев и при ТН – у 90% больных. Более благоприятный профиль безопасности (меньшее количество и выраженность побочных эффектов, более хорошая переносимость) обнаружен у пипофезина по сравнению с венлафаксином. Измерение параметров НФР и ЭС2 имеют практическую ценность для оценки интенсивности болевого синдрома, выраженности коморбидных тревожно- депрессивных расстройств, а также для объективизации эффективности терапии пациентов с ДПН и ТН. Основные положения, выносимые на защиту: 6 1. Особенностью клинических проявлений болевого синдрома при ДПН и ТН является наличие нейропатического компонента, сочетающегося с вегетативными и аффективными расстройствами. 2. Дисбаланс ноцицептивных и антиноцицептивных систем, возникающий вследствие дефицита нисходящих серотонинергических и норадреналинергических антиноцицептивных влияний, проявляющегося снижением значений порога ноцицептивного флексорного рефлекса, соотношения порога боли/порог рефлекса, уменьшением длительности позднего периода экстероцептивной супрессии, является основным патогенетическим звеном формирования хронического нейропатического болевого синдрома у больных ДПН и ТН. 3. Наличие у больных ДПН и ТН коморбидных депрессивных, тревожных и вегетативных расстройств создают условия для формирования и прогрессирования хронической нейропатической боли, что обусловлено тесной функциональной интеграцией (на уровне нейромедиаторных систем мозга) механизмов контроля ноцицептивной афферентации и психоэмоционального статуса. 4. Эффективной схемой лечения как перманентной (ТН), так и пароксизмальной (ДПН) форм хронической нейропатической боли, является прием пипофезина (25 мг три раза в сутки) или венлафаксина (37.5 мг два раза в сутки) в комбинации с карбамазепином (150 - 200 мг четыре раза в сутки) в течение в восьми недель. Венлафаксин и пипофезин в сопоставимых дозировках обладают практически равной эффективностью, при более благоприятном профиле безопасности пипофезина. 5. Предикторами эффективности терапии хронической нейропатической боли при ДПН являются: длительность заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 лет, интенсивность боли менее 5.6 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 25 баллов по опроснику Бека, Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86; при ТН: длительность заболевания менее 3 лет, длительность приступов менее 4 секунд, частота приступов менее 5-ти в сутки, интенсивность боли не более 7 баллов ВАШ, представленность МФБСЛ менее 41%, уровень депрессии менее 26 баллов по опроснику Бека, уровень тревожности менее 47 баллов по Спилбергеру, ЛП ЭС2 < 67 мс, длительность ЭС2 > 24.5 мс. 7 Личный вклад автора в выполнение данной работы Автором лично было обследовано 99 больных с хроническим нейропатическим болевым синдромом использованием и 17 клинических здоровых данных, испытуемых – группа нейропсихологического контроля, с тестирования, анкетирования с помощью болевых опросников. В процессе работы автором были освоены методика проведения и интерпретации результатов нейрофизиологических исследований – экстероцептивной супрессии произвольной мышечной активности и ноцицептивного флексорного рефлекса, данных дополнительных методов обследования. Апробация и внедрение работы Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Московской областной клинической конференции Московского областного общества неврологов (Москва, 2009); на конференциях кафедры неврологии, кафедры детской неврологии и отделения неврологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Москва, 2007 2009). Публикации Основные материалы диссертации опубликованы в 5 печатных работах, в том числе в 2 работы в рецензируемых изданиях, рекомендованном ВАК РФ. Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Работа изложена на 182 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 12 рисунков. Библиография содержит 369 работ отечественных и зарубежных авторов. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Материал исследования Обследовано 99 пациентов, из них 48 больных с ДПН (27 женщин и 21 мужчина), средний возраст которых составил 54.3±14.2 года, длительность заболевания сахарным диабетом (СД) - 8.9±5.1 лет, длительность заболевания ДПН 3.8±2.1 года и 51 пациент с ТН (30 женщин и 21 мужчина), средний возраст которых составил 56.2±12.9 лет, длительность заболевания - 5.1±2.4 лет. В контрольную 8 группу вошли 17 здоровых испытуемых (ЗИ): 10 женщин и 7 мужчин, средний возраст 53.4±11.7 лет. Методы исследования Клинико-неврологическое и соматическое обследование включало сбор анамнестических данных, неврологический параклинические методы исследования осмотр. (КТ или Использовались МРТ головного также мозга, электронейромиографическое (ЭНМГ) исследование). Оценка болевого синдрома проводилась с использованием опросника DN4 для определения признаков НБ, визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ) для оценки интенсивности боли и болевого опросника Мак-Гилла [Melzack R., 1975] для определения качественных особенностей боли. Психометрические методы исследования использовали для определения уровней реактивной (РТ) и личностной (ЛТ) тревожности (Тест Спилбергера в модификации Ю.Л. Ханина [1976]) и степени выраженности депрессии (Опросник Бека [Beck A.T., 1961]). Для исследования состояния вегетативной нервной системы использовалась вегетативная анкета (ВА) [Вейн А.М., 1991]. Нейрофизиологические методы исследования. Электромиографическое (ЭМГ) исследование НФР с нижней конечности при стимуляции n. suralis. Анализировали порог боли (Пб), порог рефлекса (Пр) и коэффициент (Пб/Пр) [Skljarevski V., Ramadan N.M., 2002]. ЭМГ исследование экстероцептивной супрессии жевательных мышц. Анализировали латентные периоды (ЛП) и длительности раннего (ЭС1) и позднего (ЭС2) периодов ЭС [Aramideh M., Ongerboer de Visser B.W., 2002]. Методика статистической обработки Статистическую обработку данных проводили с использованием статистического пакета программ “Statistica 6.0 for Windows”. Применяли методы математической статистики с использованием критериев Стьюдента, Манна-Уитни и Вилкоксона. Для сравнения групп по качественным признакам использовали критерий χ2. Для выявления взаимосвязей между количественными признаками рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (r). Для выявления латентных факторов, объясняющих корреляционные связи между отдельными переменными 9 проводили многофакторный анализ методом главных компонент. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05. Методы лечения Проводилось комплексное лечение перманентной (ДПН) и пароксизмальной (ТН) форм хронической НБ: в течение 8-ми недель одни больные ДПН и ТН принимали пипофезин (75 мг в сутки) в сочетании с карбамазепином ( 600-800 мг в сутки), другие - венлафаксин (75 мг в сутки) в сочетании с карбамазепином (600-800 мг в сутки), с целью сравнения эффективности и безопасности пипофезина и венлафаксина. Дизайн исследования Обследование пациентов проводилось в два этапа: при первичном обращении и через 8 недель после начала лечения. Каждый пациент был информирован о цели приема препаратов, возможных побочных эффектах терапии, подписав информированное согласие. Рисунок № 1 иллюстрирует принцип разделения пациентов на группы исследования. Хроническая нейропатическая боль Пароксизмальная Тригеминальная невралгия Перманентная Диабетическая полинейропатия Полифармакотерапия: антиконвульсант+антидепрессант ТН-1 Карбамазепин + Пипофезин ТН-2 Карбамазепин + Венлафаксин ДПН-1 Карбамазепин + Пипофезин ДПН-2 Карбамазепин + Венлафаксин Рисунок №1. Разделение пациентов на группы. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 10 Клинико-неврологическая, психологическая и нейрофизиологическая характеристики пациентов с ДПН до лечения На момент исследования 100% больных предъявляли жалобы на боли в ногах от 3 до 7 баллов по ВАШ (в среднем 5.6±2.5 баллов), у 19% больных они сочетались с алгическим синдромом в руках. В исследуемой группе больных спонтанные боли были представлены следующими симптомами: парестезии в ногах — 85%, парестезии в руках — 25 %; жжение в ногах — 92 %, жжение в руках — 23 % случаев. Кроме этого, отмечались: онемение в ногах — 96 %, онемение в руках — 40 %; зябкость в ногах — 65 %, зябкость в руках — 19 %; зуд в ногах — 48 %, зуд в руках — 17 % случаев. Из стимулзависимых болей выявлены: динамическая гипералгезия на укол иглой в ногах у 77% пациентов; гиперестезия в ногах – 75% больных; аллодиния в ногах — у 50 % пациентов, дизестезия – 92% больных. Двигательные нарушения проявлялись в виде жалоб больных на утомляемость мышц ног при ходьбе – 52% случаев, слабость в ногах – 56% случаев, слабость в руках – 19% случаев; при объективном исследовании снижение силы до 3-4 баллов было обнаружено у 23% больных в мышцах стоп, у 19% больных в мышцах кистей; у 27% больных выявлялась гипотрофия мышц нижних конечностей. Сухожильные рефлексы на руках отсутствовали у 19%, коленные – у 44%, ахилловы – у 71% больных. У пациентов наблюдалась повышенная нервно-мышечная возбудимость в виде наличия симптома Маринеску-Родовичи (40%), хоботкового рефлекса (15%), симптома Хвостека 1-2 степени (71%). Отмечались также координаторные расстройства: неустойчивость в позе Ромберга (31%), сенситивная атаксия (27%), нарушение ходьбы с закрытыми глазами (33%),нарушение выполнения пальценосовой и колено-пяточной проб (21%). Группа больных ДПН достоверно отличалась от группы ЗИ выраженными нарушениями вегетативных функций по данным ВА -52.9±10.6 баллов (ЗИ- 21.7±6.8 баллов, p<0.001), наличием умеренно-сильной депрессии - 24.6±8.2 баллов (ЗИ 9.1±4.2 баллов, p<0.001), высокого уровня личностной - 49.1±11.7 баллов (ЗИ 26.3±10.2 баллов, p<0.001) и реактивной - 47.3±10.4 баллов (ЗИ - 24.6±9.8 баллов, p<0.001) тревожности. Следует отметить, что подгруппы ДПН-1 и ДПН-2 не имели между собой достоверных различий (p>0.1) по возрастному и половому составу, 11 длительности СД и ДПН, наследственной отягощенности, клинической картине, интенсивности боли по ВАШ, коморбидным расстройствам. При оценке болевого синдрома с помощью опросника DN4, в подгруппе ДПН-1 средний балл составил 5.4±2.1, а в подгруппе ДПН-2 – 5.8±2.3, что позволяет квалифицировать боль как нейропатическую. Многомерная оценка боли по болевому опроснику Мак-Гилла показала, что по количеству выбранных дескрипторов на первом плане были сенсорные: 26.69.6 баллов в подгруппе ДПН-1 и 28.19.2 баллов в подгруппе ДПН-2. При исследовании НФР у больных выявлено снижение Пб, Пр и соотношения (Пб/Пр). В подгруппе ДПН-1 Пб равнялся 5.91.3 мА, Пр = 7.11.4 мА, Пб/Пр = 0.830.1; в подгруппе ДПН-2 Пб = 5.51.2мА, Пр = 6.91.3 мА, Пб/Пр = 0.80.09. У ЗИ соответствующие характеристики составили: Пб = 8.91.6 мА, Пр = 9.31.9 мА, Пб/Пр = 0.960.09. По всем параметрам НФР подгруппы больных ДПН не имели между собой достоверных различий (p>0.1), и достоверно (p<0.01) отличались от ЗИ. При регистрации ЭС произвольной ЭМГ активности жевательной и височной мышц в обеих подгруппах с ДПН наблюдалась, имеющее тенденцию к достоверному, уменьшение длительности ЭС2 (0.05<р<0.1). Корреляционный анализ показателей нейрофизиологического, клиниконеврологического и психологического исследований больных ДПН Обнаружена статистически значимая (р<0.05) связь между показателями НФР и интенсивностью, выраженностью боли, длительностью СД и ДПН, уровнями депрессии и тревоги (от умеренной до высокой по Чеддоку). Уменьшение значений Пб, Пр, Пб/Пр коррелировало с увеличением интенсивности боли. Повышение уровня депрессии и тревоги коррелировало (p<0.05) с уменьшением величин Пб, Пр, Пб/Пр. Большая длительность заболевания как СД, так и ДПН коррелировала со снижением Пб, Пр, Пб/Пр. В результате корреляционного анализа по Пирсону была обнаружена достоверная (p<0.05) положительная корреляция интенсивности боли по ВАШ с уровнем депрессии (0.78), уровнями РТ и ЛТ (0.68; 0.62 соответственно), данными вегетативной анкеты (0.34), длительностью СД и ДПН (0.38; 0.32 соответственно). Кроме того, выявлена прямая корреляция между длительностью 12 заболевания СД и ДПН с одной стороны и степенью изменения параметров НФР и уровнем депрессии с другой стороны. Динамика клинико-неврологических характеристик больных ДПН на фоне проведенной терапии В результате проведенного лечения у 8.7% больных подгруппы ДПН-1 и 12.5% больных подгруппы ДПН-2 болевой синдром купировался полностью. Уменьшение интенсивности боли на ≥ 50% выявлялось у 73.9% пациентов подгруппы ДПН-1 и у 75% пациентов подгруппы ДПН-2. У остальных больных наблюдалось снижение интенсивности боли менее чем на 50%. В таблице 1 представлена динамика основных клинических показателей в подгруппах больных ДПН-1 и ДПН-2 на фоне проведенной терапии. Таблица 1. Динамика основных клинических показателей в подгруппах больных ДПН-1 и ДПН-2 на фоне проведенной терапии. Показатели ДПН-1 (n=23) ДЛ ЖАЛОБЫ 100 17 87 22 91 35 61 22 56.5 17 икроножных 52 ДПН-2 (n=25) ДЛ ДПН-1 (n=23) ПЛ ДПН-2 (n=24) ПЛ На боли в ногах, % 100 83* На боли в руках, % 20 9 На жжение в ногах, % 96 22*** На жжение в руках, % 24 0** На онемение в ногах, % 100 61** На онемение в руках, % 44 9* На зябкость в ногах, % 68 30* На зябкость в руках, % 16 0** На зуд в ногах, % 40 26* На зуд в руках, % 16 0* На судороги, крампи в 60 22* мышцах и/или стопах, % На утомляемость мышц ног при ходьбе, % 48 56 17* На слабость в ногах, % 61 52 30* На слабость в руках, % 17 20 0* НАРУШЕНИЯ В ДВИГАТЕЛЬНОЙ СФЕРЕ Снижение силы в мышцах стоп (до 3-4 26 20 4* баллов), % Снижение силы в мышцах кистей (до 3-4 17 24 0* баллов), % Синдром беспокойных ног, % 56.5 40 26* РАССТРОЙСТВА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ Гипералгезия % 74 80 26*** Гиперестезия % 70 80 35** Парестезии % 91 80 61** Дизестезия % 87 96 39*** 83* 8 25*** 0** 80** 17* 37.5* 0* 12.5* 0* 29** 25* 21* 0* 4** 4** 17* 29*** 46** 46** 50*** 13 Аллодиния % 43.5 56 13** 21** Примечание: достоверность различий больных до и после лечения – *p<0.04, **p<0.02, ***p<0.001. ДЛ – до лечения, ПЛ – после лечения. Достоверных различий между подгруппами ДПН-1 и ДПН-2 после лечения не обнаружено (p>0.1). На фоне проведенной комплексной терапии у пациентов обеих подгрупп в одинаковой степени уменьшилась выраженность нарушения вегетативных функций, которые в подгруппе ДПН-1после лечения составили 38.4±9.6 баллов (до лечения 56.1±11.3 баллов p<0.05), в подгруппе ДПН-2 – после лечения- 35.3±8.8 баллов (до лечения 50.3±9.8 баллов, p<0.05). Кроме того, у пациентов достоверно уменьшились уровни депрессии и тревоги. (табл. 2). Таблица 2. Динамика психометрических параметров в ДПН-1 и ДПН-2 подгруппах больных на фоне проведенного лечения (M±σ). Показатели Уровень депрессии по Беку, баллы Уровень реактивной тревоги по Спилбергеру, баллы Уровень личностной тревоги по Спилбергеру, баллы ДПН-1 (n=23) до лечения 22.3±7.9 ДПН-2 (n=25) до лечения 25.8±8.9 ДПН-1 (n=23) после лечения 14.2±5.8** ДПН-2 (n=24) после лечения 16.1±6.4** 47.8±11.2 46.9±9.9 34.4±9.5* 32.8±9.7* 48.6±10.3 50.1±12.5 36.1±10.2* 38.7±10.2* Примечание: достоверность отличий показателей подгрупп больных ДПН-1 и ДПН-2 до и после лечения - *p<0.01, **p<0.005. Достоверных различий между подгруппами ДПН-1 и ДПН-2 после лечения не обнаружено (p>0.1). Анализ данных болевого опросника Мак-Гилла показал достоверное (p<0.005) уменьшение показателей не только сенсорных, но и эмоционально-аффективных составляющих болевого синдрома после курса проведенной терапии, наблюдавшееся в равной мере в обеих подгруппах. При исследовании НФР после проведенной терапии в обеих подгруппах было обнаружено достоверное увеличение значений Пб ( от 5.91.3 мА до 7.51.5 мА в 14 подгруппе ДПН-1 и от 5.51.2мА до 7.21.4 мА в подгруппе ДПН-2, p<0.05), Пр (от 7.11.4 мА до 8.41.6 мА в подгруппе ДПН-1 и от 6.91.3 мА до 8.31.5 мА в подгруппе ДПН-2, p<0.05), Пб/Пр (от 0.830.10 до 880.12 в подгруппе ДПН-1 и от 0.80.09 до 0.850.11 в подгруппе ДПН-2, p<0.05), которые, тем не менее, не достигали значений, зарегистрированных у ЗИ (8.91.6 мА, 9.31.9 мА, 0.960.09 соответственно, p<0.05). По всем параметрам НФР подгруппы больных ДПН после проведенной терапии не имели между собой достоверных различий (p>0.1). Таким образом, результаты клинико-неврологического, психологического и нейрофизиологического исследований, проведенных после курса терапии, свидетельствуют об отсутствии достоверных различий между подгруппами больных ДПН-1 и ДПН-2, что позволяет сделать вывод об одинаковой эффективности лечения болевой формы ДПН препаратами различных групп антидепрессантов: ТЦА (пипофезином) и СИОЗСН (венлафаксином) в сочетании с карбамазепином. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ В целом больные ДПН хорошо переносили терапию. Лишь одна пациентка из подгруппы больных, принимавших венлафаксин в сочетании с карбамазепином, выбыла из исследования в связи с появлением выраженных побочных эффектов венлафаксина (галлюцинаций). У остальных пациентов побочные эффекты носили не выраженный характер и не приводили к отмене назначенной терапии (табл. 3). Таблица 3. Характер и частота встречаемости побочных эффектов в подгруппах больных ДПН-1 и ДПН-2 Побочные эффекты Головокружения, чел. (%) Сонливость, чел. (%) Неустойчивость при ходьбе, чел. (%) Тошнота, чел. (%) Снижение либидо, чел. (%) Яркие, красочные сновидения характера, чел. (%) Нечеткость зрения, чел. (%) неприятного ДПН-1 (n=23) ДПН-2 (n=24) 15 (65%) 4 (17%) 6 (26%) 2 (9%)* 0 (0%)* 0 (0%)** 17 (71%) 5 (21%) 7 (29%) 10 (42%) 5 (21%) 6 (25%) 0 (0%)* 5 (21%) 15 Примечание: достоверность различий между ДПН-1 и ДПН-2 - *p<0.04, **p<0.03. Полученные данные говорят о том, что пипофезин по сравнению с венлафаксином обладает более хорошим профилем безопасности, лучше переносится пациентами с ДПН и вызывает меньше побочных эффектов. Предикторы эффективности терапии ДПН. С целью определения предикторов эффективности лечения мы сравнили пациентов с отличным и хорошим ответом на терапию (полное купирование болевого синдрома или уменьшение интенсивности боли на ≥ 50%) с больными, у которых наблюдалось уменьшение боли < 50% от исходного значения. Пациенты с отличным или хорошим ответом на терапию характеризовались: 1) длительностью заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 лет; 2) уровнем депрессии менее 25 баллов по опроснику Бека; 3) интенсивностью боли менее 5.6 баллов ВАШ; 4) Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86. Клинико-неврологическая, психологическая и нейрофизиологическая характеристики пациентов с ТН до лечения На момент обследования больных ТН интенсивность боли составляла от 5 до 10 баллов по ВАШ (в среднем 7.7±2.7 баллов). Продолжительность приступа составляла от 1 до 20 секунд (в среднем 6.8±5.2 сек), частота приступов – от 3 до 20 раз (в среднем 8.9±4.9 раз) в течение дня. В 75 % случаев болевой пароксизм возникал в области верхней челюсти. При объективном обследовании у 71% пациентов с ТН обнаруживались триггерные (курковые) зоны на коже лица, раздражение которых при жевании, умывании, прикосновении, дуновении ветра приводило к развитию типичного болевого приступа. У пациентов на ранней (от 8 месяцев до 1.5 лет) стадии заболевания (31%) обнаруживалась гипестезия, гипалгезия на лице. В то время как у пациентов (69%) на более поздних стадиях развития болезни (длительность заболевания – более 1.5 лет) вместо имевшейся гипестезии и гипалгезии на лице, развивались: гиперестезия, аллодиния и гипералгезии, дизестезии. Кроме того, у 69% больных с ТН на более поздней стадии заболевания (через 1.5-3 года) выявлялись признаки миофасциального болевого синдрома лица (МФБСЛ) в виде постоянных болей ноющего, ломящего характера в околоушной, 16 лобной и височной областях на стороне, противоположной боли. В неврологическом статусе у 45% пациентов пароксизмальной выявлялся феномен гиперэкплексии легкой или средней степени выраженности. При оценке болевого синдрома с помощью опросника DN4, в подгруппе ТН-1 средний балл составил 5.1±1.8, а в подгруппе ТН-2 – 5.3±2.1, что позволяет квалифицировать боль как нейропатическую. Многомерная оценка боли с помощью болевого опросника Мак-Гилла показала, что по количеству выбранных дескрипторов на первый план выступили сенсорные: 29.8±8.5 баллов в подгруппе ТН-1 и 31.7±9.3 балл в подгруппе ТН-2. Значения эмоциональных, оценочных и комбинированных дескрипторов были невысокими (соответственно 7.2±3.3, 3.8±1.8, 10.8±3.9 баллов в подгруппе ТН-1 и 8.3±3.4, 4.9±2.6, 12.2±4.5 баллов в подгруппе ТН2). Таким образом, в формировании болевого феномена при ТН основную роль играют чувствительные расстройства, меньшую, но важную роль – эмоциональноаффективные. При исследовании НФР у пациентов с ТН достоверных изменений Пб, Пр и соотношения (Пб/Пр) по сравнению с ЗИ выявлено не было (p>0.1). При регистрации экстероцептивной супрессии в обеих подгруппах больных, по сравнению с ЗИ, наблюдалось достоверное увеличение ЛП и уменьшение длительности ЭС2 как на стороне боли, так и на здоровой стороне (табл. 4). Таблица 4. Характеристики экстероцептивной супрессии произвольной активности жевательных мышц у больных подгрупп ТН-1 и ТН-2 и здоровых испытуемых (M±σ). ПОКАЗАТЕЛИ ТН-1 (n=21) Стимуляция и регистрация со стороны боли Латентный период, мс m. temporalis Длительность, мс 79.914.8** 20.54.7** Латентный период, мс 80.814.9*** m. masseter Длительность, мс 19.93.9*** Стимуляция и регистрация с интактной стороны Латентный период, мс 72.713.9* m. temporalis Длительность, мс 22.84.6* Латентный период, мс 74.215.3** m. masseter Длительность, мс 23.24.5** ТН-2 (n=22) Здоровые (n=17) 82.315.9** 19.84.9** 46.911.5 39.39.3 81.715.3*** 18.84.1*** 45.512.1 38.68.5 76.214.5* 45.710.1 20.35.2* 78.414.7** 21.44.3** 37.99.9 44.711.2 40.19.8 17 Примечание: достоверность отличий показателей подгрупп больных ТН-1 и ТН-2 от показателей ЗИ: * - p<0.03, ** - p<0.02, *** - p<0.01. Статистически достоверных различий между подгруппами ТН-1 и ТН-2 нет (p>0.1) Корреляционный анализ показателей нейрофизиологического, клиниконеврологического и психологического исследований больных ТН В результате корреляционного анализа обнаружена статистически значимая (р<0.05) связь между показателями ЭС2 (ЛП, длительность) и интенсивностью боли, частотой, длительностью пароксизмов, уровнями тревоги, депрессии, длительностью болезни и обострений (от умеренной до высокой по Чеддоку). Увеличение ЛП и уменьшение длительности ЭС2 коррелировало с увеличением интенсивности боли, частоты и длительности пароксизмов. Повышение уровня депрессии и тревоги, большая продолжительность заболевания и суточная частота болевых пароксизмов достоверно коррелировали (p<0.05) с уменьшением длительности и увеличением ЛП ЭС2. В результате корреляционного анализа по Пирсону была обнаружена достоверная (p<0.05) положительная корреляция интенсивности боли по ВАШ с уровнем депрессии (r =+0.71), уровнем реактивной и личностной тревожности (r=+ 0.73, r=+0.76 соответственно), данными вегетативной анкеты (r=+0.36), длительностью ТН и длительностью обострений (r=+0.44, r=+0.43 соответственно). Кроме того, выявлена прямая корреляция между длительностью заболевания ТН с одной стороны и степенью изменения параметров ЭС2 и уровнем депрессии с другой стороны. Динамика клинико-неврологических характеристик больных ТН в конце курса комплексной терапии. В результате проведенного лечения в обеих подгруппах больных наблюдался значительный регресс болевого нейропатического синдрома. У 10 больных (43.5%) подгруппы ТН-1 и 12 пациентов (48%) подгруппы ТН-2 болевой синдром купировался полностью. У остальных 13 больных (56.5%) подгруппы ТН-1 и 13 пациентов (52%) подгруппы ТН-2 выявлялось уменьшение интенсивности боли ≥ 50% от исходного значения. Средняя интенсивность боли по ВАШ с одинаковой 18 степенью достоверности (p<0.001) снизилась с 7.3±2.9 баллов до 3.4±1.9 баллов в подгруппе ТН-1 и с 7.9±2.5 баллов до 3.6±2.1баллов в подгруппе ТН-2. В таблице 5 представлена динамика основных клинических показателей в подгруппах больных ТН-1 и ТН-2 на фоне проведенной терапии. Таблица 5. Динамика основных клинических показателей в подгруппах больных ТН-1 и ТН-2 на фоне проведенной терапии. Показатели ТН-1 ТН-2 ТН-1 ТН-2 (n=24) (n=27) (n=23) (n=25) ДЛ ДЛ ПЛ ПЛ Длительность приступа, секунды 6.4±4.8 7.1±5.1 3.1±2.3*** 3.4±2.5*** Количество приступов в течение дня 8.6±4.7 9.1±4.6 3.9±2.6** 4.3±2.9** Наличие триггерных зон, % 67 70 17*** 20*** Наличие факторов, провоцирующих боль, % 100 100 56.5*** 52*** РЕФЛЕКТОРНЫЕ НАРУШЕНИЯ Снижение корнеального рефлекса на 100 100 61*** 64*** стороне боли, % Снижение рефлекса со слизистой носа на 100 100 61*** 64*** стороне боли, % Гиперэкплексия, % 37.5 48 13* 20* РАССТРОЙСТВА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ Гипалгезия в зонах Зельдера, % 37.5 26 17 12 Гипестезия в зонах Зельдера, % 33 30 13 16 Гипералгезия, % 29 33 4** 8** Гиперестезия, % 37.5 41 13* 16* Парестезии, % 25 30 13 16 Дизестезия, % 29 37 4** 8** Аллодиния, % 42 48 13* 20* Примечание: достоверность различий больных до и после лечения – *p<0.05, **p<0.03-0.04, ***p<0.001. Достоверных различий между подгруппами ТН-1 и ТН-2 после лечения не обнаружено (p>0.1). ДЛ – до лечения, ПЛ – после лечения. На фоне проведенной терапии у пациентов обеих подгрупп в одинаковой степени уменьшилась выраженность нарушения вегетативных функций ( с 36.8±8.3 баллов до 27.9±7.6 баллов в конце курса лечения p<0.05 в подгруппе ТН1 и с 40.4±9.2 баллов до 30.5±8.1 баллов в подгруппе ТН-2 p<0.05). Кроме того, у больных достоверно уменьшились уровень депрессии и тревоги (табл. 6). Таблица 6. Динамика психометрических параметров в ТН-1 и ТН-2 подгруппах больных на фоне проведенного лечения (M±σ). Показатели ТН-1 (n=24) ТН-2 (n=27) ТН-1 (n=23) ТН-2 (n=25) 19 Уровень депрессии по Беку, баллы Уровень реактивной тревоги по Спилбергеру, баллы Уровень личностной тревоги по Спилбергеру, баллы ДЛ ДЛ ПЛ ПЛ 26.2±8.7 28.1±10.2 13.9±6.7** 14.8±7.3** 49.8±10.6 47.3±9.9 35.5±9.2* 34.1±9.6* 53.2±12.2 49.8±11.5 38.3±10.1* 36.8±10.6* Примечание: достоверность отличий показателей подгрупп больных ТН-1 и ТН2 до и после лечения - *p<0.01, **p<0.003. Достоверных различий между подгруппами ТН-1 и ТН-2 после лечения нет (p>0.1). ДЛ- до лечения, ПЛ – после лечения. При регистрации экстероцептивной супрессии в обеих подгруппах больных после лечения наблюдалось достоверное уменьшение величины ЛП и увеличение длительности периода ЭС2 (табл.7). Таблица 7. Динамика параметров поздней экстероцептивной супрессии ЭС2 в подгруппах ТН-1 и ТН-2 до и после проведенной терапии (M±σ). ПОКАЗАТЕЛИ ТН-1 (n=24) ДЛ Стимуляция и регистрация со стороны боли ТН-2 (n=27) ДЛ ТН-1 (n=23) ПЛ ТН-2 (n=25) ПЛ 82.315.9 19.84.9 61.612.9* 31.25.7** 63.413.2* 30.35.3** Латентный период, мс 80.814.9 81.715.3 m. masseter Длительность, мс 19.93.9 18.84.1 Стимуляция и регистрация с интактной стороны Латентный период, мс 72.713.9 76.214.5 m. temporalis Длительность, мс 22.84.6 20.35.2 Латентный период, мс 74.215.3 78.414.7 m. masseter Длительность, мс 23.24.5 21.44.3 62.313.6* 30.95.5** 60.912.7* 29.95.7** 56.211.5* 59.812.1* 30.95.4* 59.612.3* 32.16.7* 28.26.1* 63.412.8* 31.36.3* Латентный период, мс m. temporalis Длительность, мс 79.914.8 20.54.7 Примечание: достоверность отличий показателей подгрупп ТН-1 и ТН-2 до и после лечения:* - p<0.03, ** - p<0.02; статистически достоверных различий между подгруппами ТН-1 и ТН-2 после лечения не обнаружено (p>0.1). ДЛ - до лечения, ПЛ – после лечения. 20 ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ В целом больные ТН хорошо переносили курс лечения. Лишь двое больных из подгруппы пациентов, принимавших венлафаксин в сочетании с карбамазепином, выбыли из исследования в связи с появлением выраженных побочных эффектов венлафаксина, проявляющихся в виде возникновения галлюцинаций и аллергической реакции. У остальных пациентов побочные эффекты носили не выраженный характер и не приводили к отказу от назначенной терапии (табл. 8). Таблица 8. Характер и частота встречаемости побочных эффектов в подгруппах больных ТН-1 и ТН-2 ТН-1 (n=23) ТН-2 (n=25) 14 (61%) 16 (64%) Сонливость, чел. (%) 6 (26%) 5 (20%) Неустойчивость при ходьбе, чел. (%) 5 (22%) 7 (28%) 10 (43.5%) 12 (48%) 0 (0%)** 6 (24%) 0 (0%)* 5 (20%) Побочные эффекты Головокружения, чел. (%) Тошнота, чел. (%) Снижение либидо, чел. (%) Яркие, красочные характера, чел. (%) сновидения неприятного Примечание: достоверность различий между ТН-1 и ТН-2 - *p<0.04, **p<0.03. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что пипофезин по сравнению с венлафаксином обладает более хорошим профилем безопасности, лучше переносится пациентами с ТН и вызывает меньше побочных эффектов. Предикторы эффективности терапии ТН. С целью определения предикторов эффективности лечения мы сравнили пациентов с отличным ответом на терапию (полное купирование болевого синдрома) с больными, у которых наблюдалось уменьшение интенсивности боли на ≥ 50% от исходного значения. Пациенты с отличным ответом на терапию характеризовались: 1) длительностью заболевания менее 3 лет; 2) длительностью приступов менее 4 секунд и частотой приступов менее 5-ти в сутки; 3) интенсивностью боли не более 7 баллов ВАШ; 4) представленностью МФБСЛ менее 41%; 5) уровнем депрессии менее 21 26 баллов по опроснику Бека; 6) уровнем ЛТ менее 47 баллов по Спилбергеру; 7) ЛП ЭС2 < 67 мс; 8) длительностью ЭС2 > 24.5 мс. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В работе проведено комплексное клинико-психо-нейрофизиологическое сравнительное исследование пациентов с хронической перманентной (ДПН) и пароксизмальной (ТН) формами нейропатической боли до и после проведения курса терапии антидепрессантами разных фармакологических групп (ТЦА пипофезином и СИОЗСН венлафаксином) в комбинации с карбамазепином, с целью определения эффективности и безопасности данных препаратов, а также для выявления влияния психологических и нейрофизиологических факторов на течение тригеминальной невралгии и диабетической полинейропатии и оценки состояния антиноцицептивных систем при этих заболеваниях. Проведенное исследование позволило получить ряд новых результатов, которые уточняют клинико-психологического и нейрофизиологического особенности пациентов с ТН и ДПН. У больных ДПН обнаружены выраженные вегетативные нарушения, а также высокий уровень тревоги и умеренно-сильная степень депрессии, которые с одной стороны можно расценивать как функциональные, а с другой - как проявление диабетической энцефалопатии. Показана ведущая роль сенсорных расстройств в формировании болевого синдрома при ДПН, при меньшем (но существенном) значении психологических факторов (по данным болевого опросника Мак-Гилла), и нейропатический характер боли (согласно данным опросника DN4). При исследовании НФР у пациентов с ДПН выявлено значительное снижение Пб, Пр, и Пб/Пр по сравнению с ЗИ, свидетельствующее о том, что при хронической НБ, в случае отсутствия отчетливого ноцицептивного фактора, АНС работают исходно недостаточно, ниже адекватного уровня, необходимого для болевого контроля в норме. Снижение показателя (Пб/Пр) указывает на несоответствие между субъективной оценкой боли и активностью супраспинальных антиноцицептивных механизмов, отражающих значительную роль психологических факторов (высокого уровня тревоги и депрессии) в формировании болевого ощущения. 22 Выявлена достоверная обратная корреляция между рядом клинико- психологических показателей (интенсивность боли, показатели болевого опросника Мак-Гилла, высокие уровни депрессии и тревоги, длительность заболевания СД и ДПН) и параметрами НФР. Таким образом, чувствительность метода НФР можно признать достаточно высокой для того, чтобы определить состояние АНС мозга и дифференцировать пациентов с различной интенсивностью болевого синдрома, степенью тревожно-депрессивных расстройств и длительностью заболевания СД и ДПН. Сравнительный анализ эффективности и безопасности применения пипофезина и венлафаксина в комплексном лечении больных ДПН. В соответствие с этим, пациенты были разделены на две подгруппы: принимавшие пипофезин + карбамазепин (ДПН-1) и венлафаксин + карбамазепин (ДПН-2). Показано, что после курса проведенного лечения подгруппы пациентов ДПН-1 и ДПН-2 достоверно не различались между собой по степени уменьшения выраженности болевого синдрома, вегетативных, тревожных и депрессивных расстройств, усиления активности АНС (увеличение Пб, Пр, Пб/Пр), на основании чего можно сделать вывод о сравнимой эффективности пипофезина и венлафаксина в комплексной терапии больных ДПН. При этом пипофезин по сравнению с венлафаксином обладает более благоприятным профилем безопасности (лучше переносится пациентами и вызывает меньше побочных эффектов). Обнаружены предикторы эффективности лечения хронической НБ у пациентов с ДПН, которыми являются: длительность заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 лет, интенсивность боли менее 5.6 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 25 баллов по опроснику Бека, Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86. Особенностями пароксизмальный тип неврологического статуса больных ТН являлись: боли, нейропатический ее характер, наличие феномен гиперэкплексии, присоединение МФБСЛ, что указывает на ослабление нисходящих ингибиторных влияний коры на структуры ствола мозга. У больных ТН обнаруживались выраженные эмоционально-личностные расстройства: высокий уровень тревоги и умеренно-сильная степень депрессии; а также умеренно выраженные вегетативные нарушения. 23 По данным исследования параметров ЭС установлено, что у пациентов с ТН наблюдалось значительное увеличение ЛП и уменьшение длительности ЭС2 по сравнению с ЗИ. Указанные изменения ЭС могут быть обусловлены увеличением времени активации тормозных интернейронов вследствие дефицита афферентации в тонких миелинизированных (Aδ) и немиелинизированных (C) волокнах n. trigeminus, а уменьшение длительности периода ЭС2 - проявлением перманентной дисфункции тормозных стволовых интернейронов, вследствие нарушения нисходящих влияний АНС. Это подтверждается и наличием такого клинического феномена как гиперэкплексия, широко представленным у больных ТН. Было показано, что увеличение ЛП и уменьшение длительности ЭС2 коррелировало с более высокой интенсивностью боли по ВАШ, большими значениями показателей опросника Мак-Гилла, большей частотой и длительностью пароксизмов боли, более высокими уровнями тревоги и депрессии, большей длительностью заболевания и обострений. На основании этого сделано заключение о том, что чувствительность метода ЭС является достаточно высокой для того, чтобы определить состояние АНС ствола мозга и дифференцировать пациентов с различной интенсивностью болевого синдрома, различной частотой и пароксизмов, степенью тревожно-депрессивных расстройств, длительностью длительностью заболевания и длительностью обострений. Кроме того, нами выявлена прямая корреляция интенсивности боли с уровнями тревожности и депрессии, выраженностью вегетативных нарушений, длительностью ТН и суточной частотой пароксизмов. Полученные нами результаты совпадают с данными литературы о том, что у пациентов с ТН могут часто развиваться тревога, депрессия, как следствие наличия болевого синдрома [Tolle T. et. al., 2006]. Сравнительный анализ эффективности и безопасности применения пипофезина и венлафаксина в комплексном лечении больных ТН. В соответствие с этим, пациенты были разделены на две подгруппы: принимавшие пипофезин + карбамазепин (ТН1) и венлафаксин + карбамазепин (ТН-2). Показано, что после курса проведенного лечения подгруппы пациентов ТН-1 и ТН-2 достоверно не различались между собой по степени уменьшения интенсивности болевого синдрома, депрессивных, тревожных и вегетативных расстройств, усиления активности АНС (увеличение 24 длительности ЭС2), на основании чего можно сделать вывод об одинаковой эффективности терапии больных ТН антидепрессантами разных фармакологических групп (ТЦА пипофезином и СИОЗСН венлафаксином) в сочетании с карбамазепином. При этом пипофезин по сравнению с венлафаксином обладает более благоприятным профилем безопасности. Выявлены предикторы эффективности комплексной терапии хронической пациентов с ТН, которыми являются: длительность заболевания менее 3 лет, длительность приступов менее 4 секунд, частота приступов менее 5-ти в сутки, интенсивность боли не более 7 баллов ВАШ, представленность МФБСЛ менее 41%, уровень депрессии менее 26 баллов по опроснику Бека, уровень тревожности менее 47 баллов по Спилбергеру, ЛП ЭС2 < 67 мс, длительность ЭС2 > 24.5 мс, Таким образом, выявленные нами клинико-психологические особенности больных с ТН и ДПН (выраженные вегетативные и тревожно-депрессивные расстройства) создают условия для формирования и прогрессирования хронической НБ, что обусловливается тесной функциональной интеграцией (на нейромедиаторных систем мозга) механизмов контроля уровне ноцицептивной афферентации и психоэмоционального статуса. Нисходящие системы лимбикоретикулярного комплекса, входящего в АНС, регулируют уровень чувствительности болевых рецепторов в соответствие с актуальным эмоционально-мотивационным поведением человека, что обеспечивает оптимальную модуляцию перцепции болевой информации, защищая от боли и поддерживая болевые пороги на определенном уровне. У пациентов с ДПН и ТН наблюдается дисбаланс ноци- и антиноцицептивной систем, возникающий, главным образом, вследствие дефицита нисходящих антиноцицептивных влияний (проявляющихся снижением порогов НФР, соотношения Пб/Пр, увеличением ЛП и уменьшением длительности ЭС2), что является основным патогенетическим звеном формирования хронического нейропатического болевого синдрома. Кроме того, у этих больных, вероятнее всего, имеется определенный нейромедиаторный дефект в системах нисходящего эндогенного контроля боли, что поддерживает болевые пороги на низком уровне, благодаря чему стимул минимальной интенсивности воспринимается ЦНС как ноцицептивный. 25 Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность венлафаксина и пипофезина в комплексном лечении как хронической нейропатической боли перманентного (ДПН) и пароксизмального (ТН) характера, так и в терапии сопутствующих психовегетативных расстройств (вегетативной дисфункции, тревожно-депрессивного синдрома). Эффективность этих препаратов обусловлена, главным образом, стимуляцией нисходящих серотонинергических и норадренергических систем, участвующих в механизмах развития, как хронической боли, так и тревожно-депрессивных расстройств. Венлафаксин и пипофезин в сопоставимых дозировках обладают практически равной эффективностью, однако пипофезин, по сравнению с венлафаксином, имеет более хороший профиль безопасности. Выводы 1. Особенностью клинических проявлений ДПН является: хронический перманентный характер боли с интенсивностью от 4 до 7 баллов ВАШ; ТН – хронический пароксизмальный характер боли с интенсивностью от 6 до 10 баллов ВАШ, гиперэкплексия в 45% случаев. Для обоих типов боли характерно наличие нейропатического компонента и сочетание болевого синдрома с вегетативными и тревожно-депрессивными расстройствами. 2. Изменение параметров НФР при ДПН (достоверное снижение порога рефлекса до 5.5 мА и соотношения Пб/Пр до 0.8); параметров ЭС2 при ТН (достоверное увеличение ЛП ЭС2 до 82 мс и уменьшение длительности ЭС2 до 19 мс) указывает на недостаточность антиноцицептивных систем головного мозга . 3. Факторами хронификации болевого синдрома у пациентов с ДПН и ТН являются усиление степени нарушения нисходящего антиноцицептивного контроля (снижение порога НФР, соотношения Пб/Пр, укорочение длительности ЭС2) и увеличение выраженности депрессивных расстройств. 4. Комплексная терапия (сочетание антидепрессанта с антиконвульсантом) показала большую эффективность при пароксизмальном типе боли (у больных ТН полный регресс боли в конце курса лечения отмечен у 46% больных, уменьшение интенсивности боли ≥ 50% от исходного значения у 54%), тогда как у больных ДПН полный регресс боли отмечен у 11% больных, уменьшение 26 интенсивности боли ≥ 50% у 74.5%). Динамика коморбидных расстройств была положительной и достоверно не различалась по группам. 5. Клинико-психо-нейрофизиологический анализ результатов исследования до и после проведенной терапии не показал достоверных различий эффективности антидепрессантов различных фармакологических групп (СИОЗСН венлафаксин и ТЦА пипофезин) в комплексном лечении перманентной (ДПН) и пароксизмальной (ТН) типов нейропатической боли, при лучшем профиле переносимости пипофезина. 6. Предикторами эффективности терапии хронической нейропатической боли при ДПН являются: длительность заболевания СД менее 9.1 лет, ДПН менее 3.8 лет, интенсивность боли менее 5.6 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 25 баллов по опроснику Бека, Пб > 6.2 мА, Пр > 7.5 мА, Пб/Пр > 0.86; при ТН: длительность заболевания менее 3 лет, длительность приступов менее 4 секунд, частота приступов менее 5-ти в сутки, интенсивность боли не более 7 баллов ВАШ, уровень депрессии менее 26 баллов по опроснику Бека, уровень тревожности менее 47 баллов по Спилбергеру, ЛП ЭС2 < 67 мс, длительность ЭС2 > 24.5 мс. 7. Оптимальной перманентной схемой комплексного (ДПН) форм лечения хронической пароксизмальной нейропатической (ТН) и боли, сопровождающейся выраженными тревожно-депрессивными и вегетативными расстройствами, является применение ТЦА пипофезина (суточная доза 75 мг в три приема) или СИОЗСН венлафаксина (суточная доза 75 мг в два приема) в сочетании с антиконвульсантом карбамазепином (суточная доза 600-800 мг в четыре приема) в течение 8-ми недель. Практические рекомендации 1. Для повышения надежности диагностики нейропатического компонента боли и оценки его отдельных составляющих при ДПН и ТН целесообразно использовать опросник DN4 и болевой опросник Мак-Гилла. 2. Учитывая, что одним из главных факторов патогенеза хронического болевого синдрома (равно как и тревожно-депрессивных расстройств) является недостаточность серотонин- и норадреналинергических систем мозга, в 27 комплексном лечении ДПН и ТН целесообразно применение препаратов, стимулирующих нисходящие АНС мозга и корригирующих эмоциональноличностные нарушения, таких как антидепрессанты. 3. В качестве оптимальной схемы комплексной терапии как пароксизмальной (ТН), так и перманентной (ДПН) форм хронической нейропатической боли, может быть признано сочетание антиконвульсантов и антидепрессантов в средних терапевтических дозах. 4. Нейрофизиологические методики НФР и ЭС могут быть использованы для объективной оценки функционального состояния АНС у пациентов с ДПН и ТН, для выявления предрасположенности к хронификации болевого нейропатического синдрома, а также для объективной оценки эффективности проводимого лечения. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Комплексное лечение невралгии тройничного нерва у пожилых больных // С.А. Гордеев, А.А. Зусьман, А.В. Турбин /Клиническая геронтология -2009г - т.15, №8-9, с. 59 2. Психовегетативные расстройства у пациентов с диабетической полинейропатией // Л.Г Турбина, С.А. Гордеев, практической А.А. конференции и Зусьман / Сборник Тезисов научноспециализированной выставки «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней – 2009» 2-3 ноября 2009 г., Москва, С. 65-70 3. Тригеминальная невралгия. Эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение // Л.Г Турбина, С.А. Гордеев, А.А. Зусьман / Сборник трудов московской областной ассоциации неврологов «Всемирный день инсульта в Подмосковье» 29 октября 2009г., Москва, С. 66-67 4. Клиника диагностика и лечение диабетической полинейропатии // Л.Г Турбина, О.М. Штанг, А.А. Зусьман / Научно – практический медицинский журнал Доктор.ру №4 (47) – 2009 г., С. 17-19. 5. Сравнительная эффективность некоторых противоэпилептических препаратов в комплексном лечении нейропатической боли // С.В. Котов, Л.Г Турбина, А.А. Зусьман / Практическая неврология и нейрореабилитация №3 – 2009г.- С. 30-33 28