Романенко Роман Николаевич

На правах рукописи
УДК 616.895.8-071-08-097.3
РОМАНЕНКО Роман Николаевич
ДИНАМИКА КЛИНИКО- ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ, ПРОТЕКАЮЩЕЙ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ
НЕГАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ, ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМАХ
ЛЕЧЕНИЯ
14.00.18 – «Психиатрия»
14.00.25- «Фармакология, клиническая фармакология»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва- 2008
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия
имени Н.Н.Бурденко» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор ШИРЯЕВ Олег Юрьевич
Доктор медицинских наук, КАРКИЩЕНКО Владислав Николаевич
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Малыгин Владимир Леонидович, ГОУ ВПО
«Московский государственный медико- стоматологический университет» Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию
Доктор медицинских наук, профессор Сычев Дмитрий Алексеевич, ГОУ ВПО «Московская
медицинская академия им.И.М.Сеченова» Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию
Ведущая организация:
«Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Федерального агентства по
здравоохранению и социальному развитию
Защита состоится _15 октября__2008 года в __12__ часов на
заседании диссертационного Совета Д 208.041.05 при ГОУ ВПО «Московский
государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 115419, г.
Москва, 1-й Донской проезд, д.43, корп.5
Почтовый адрес: 127473, г.Москва, ул. Делегатская, 20\1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного
медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан __ 8 сентября___2008 года
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент
Гаджиева У.Х.
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Повышение эффективности лечения больных шизофренией является
одной из наиболее актуальных задач современной психиатрии, что связанно с
тяжёлыми последствиями этого заболевания.
Особый интерес авторов привлекает проблема терапии дефицитарных
состояний при шизофрении, что
связано с наблюдающейся длительной
дискуссией о принципиальной возможности достижения динамики подобных
состояний
и
возможности
обратной
редукции
части
симптоматики
с
компенсацией некоторых утраченных функций (Мосолов С.Н., 2001). Следует
сказать, что наблюдаемая в клинике дефицитарная симптоматика имеет
несколько составляющих- истинный первичный дефицит («базисный дефект»),
вторичный дефицит, связанный с наличием продуктивной симптоматики и
редуцирующийся при уменьшении ее тяжести, и, наконец, фармакогенный
дефицит, обусловленный побочными эффектами терапии нейролептиками.
Если первичный дефицит на современном уровне знаний можно считать
резистентным
к
терапии
нейролептиками, то
как
классическими,
так
и
атипичными
вторичный дефицит, напротив, редуцируется при
купировании продуктивной симптоматики как типичными, так и атипичными
нейролептиками (Мосолов С.Н. и соавт., 2005; Кабанов С.О., 2007), а
фармакогенный дефицит- при снижении выраженности экстрапирамидных
осложнений нейролептической терапии, например, при переводе больного с
типичного нейролептика на атипичный. Таким образом, антидефицитарный
эффект в конкретной клинической ситуации могут проявлять как типичные, так
и атипичные нейролептики, причем его наличие и степень выраженности будет
определяться клиническим вариантом дефицитарных расстройств и удельным
весом первичной, вторичной и фармакогенной составляющих в их структуре.
В последние десятилетия ХХ века внимание исследователей привлекла
также проблема нейрокогнитивного дефицита при шизофрении. Исторически
нейрокогнитивный дефицит рассматривался как одна из составляющих
3
негативной симптоматики, но в последующем он был выделен в качестве
самостоятельного
ряда
проявлений
шизофрении,
независимого
ни
от
продуктивных, ни от дефицитарных расстройств. По мнению некоторых
исследователей (Гурович И.Я., 2001, 2004), нейрокогнитивный дефицит более
значим для социальной адаптации больных, чем продуктивная и дефицитарная
психопатологическая
изолированность
симптоматика.
нейрокогнитивного
Несмотря
дефицита
на
от
относительную
продуктивных
и
дефицитарных симптомов, показатели его выраженности могут улучшаться при
редукции
позитивной
экстрапирамидных
симптоматики,
расстройств
либо
снижении
ухудшаться
выраженности
при
утяжелении
экстрапирамидных расстройств.
В
связи
с
фармакорезистентностью
первичных
дефицитарных
расстройств, актуальным является изучение иммунологических аспектов
патогенеза
шизофрении,
взаимосвязей
показателей
иммунограммы
(отражающих уровень иммунологической агрессии к собственной нервной
ткани) с психопатологическими показателями выраженности негативных
расстройств и показателями выраженности нейрокогнитивного дефицита
(Петров Н.А., 2002; Кутько И.И.,2005; Федоров Н.В.,2007). Комбинированная
терапия
иммунотропными
препаратами,
классическими
и
атипичными
нейролептиками может рассматриваться как перспективное направление
лечения шизофрении, протекающей с преобладанием негативных расстройств.
Применение конкретных вариантов такой терапии должно основываться на
клинико- психопатологическом анализе структуры дефицитарных расстройств,
выделении их вариантов, являющихся «мишенями» для определенной схемы
лечения.
Цель исследования:
изучение эффективности различных вариантов
психофармакотерапии больных шизофренией с преобладанием негативных
расстройств.
4
Задачи исследования:
1. Изучить
динамику
выраженности
показателей
психопатологического
симптомокомплекса, нейрокогнитивного дефицита и функционального
состояния иммунной системы у больных шизофренией с преимущественно
негативными проявлениями при монотерапии классическим нейролептиком,
в зависимости от клинического варианта дефицитарных расстройств.
2. Исследовать динамику выраженности показателей психопатологического
симптомокомплекса, нейрокогнитивного дефицита и функционального
состояния иммунной системы у больных шизофренией с преимущественно
негативными проявлениями при назначении монотерапии атипичным
нейролептиком, в зависимости от клинического варианта дефицитарных
расстройств.
3. Изучить
динамику
выраженности
показателей
психопатологического
симптомокомплекса, нейрокогнитивного дефицита и функционального
состояния иммунной системы у больных шизофренией с преимущественно
негативными проявлениями при комбинированной терапии иммунотропным
препаратом и классическим нейролептиком, в зависимости от клинического
варианта дефицитарных расстройств.
4. Исследовать динамику выраженности показателей психопатологического
симптомокомплекса, нейрокогнитивного дефицита и функционального
состояния иммунной системы у больных шизофренией с преобладанием
негативных расстройств при комбинированной терапии иммунотропным
препаратом и атипичным нейролептиком, в зависимости от клинического
варианта дефицитарных расстройств.
5. Проанализировать характер и частоту нежелательных лекарственных
реакций
у
больных
шизофренией,
протекающей
с
преобладанием
негативных расстройств, на фоне применяемых схем лечения, и выработать
практические рекомендации по их коррекции.
5
Основные положения, выносимые на защиту
1. Динамика дефицитарной симптоматики у больных шизофренией,
протекающей
с
преобладанием
негативных
расстройств,
при
применении нейролептиков различных клинико- фармакологических
подгрупп, зависит от спектра психотропного действия применяемого
нейролептика.
2. Динамика
психопатологической
симптоматики
у
больных
шизофренией, протекающей с преобладанием негативных расстройств,
при применении нейролептиков зависит от клинического варианта
дефицитарных расстройств.
3. Сочетанное
применение
нейролептиков
иммуномодулятора
циклоферона
снижает частоту вегетативных,
эндокринных
и
и
иммунотропных нежелательных эффектов данных препаратов.
Личный вклад автора в выполнение данной работы
Автором лично было обследовано 106 больных шизофренией с
использованием клинико- психопатологического метода, стандартизированной
шкалы оценки тяжести негативной симптоматики SANS, экспериментальнопсихологических
методик
для
изучения
показателей
выраженности
нейрокогнитивного дефицита, иммунологических методов. В процессе работы
автором были освоены методика проведения и интерпретации результатов
обследования по стандартизированной шкале оценки тяжести негативной
симптоматики
SANS,
психологических
тестов
методика
для
проведения
изучения
экспериментально-
показателей
выраженности
нейрокогнитивного дефицита, интерпретация показателей иммунограммы.
Научная новизна
1. Изучена
эффективность
применения
комбинаций
классического
нейролептика, атипичного нейролептика и иммунотропного препарата
циклоферона в терапии шизофрении с преимущественно негативными
проявлениями.
6
2. Изучена динамика показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита
у больных шизофренией с преимущественно негативными проявлениями на
фоне терапии комбинациями классического нейролептика, атипичного
нейролептика и иммунотропного препарата циклоферона
3. Описаны клинико-иммунологические корреляции у больных шизофренией с
преимущественно негативными проявлениями при применении различных
схем терапии
4. Описана способность иммунотропного средства циклоферона уменьшать
частоту
экстрапирамидных
и
вегетативных
побочных
эффектов
галоперидола и рисперидона.
Практическая значимость
Созданы рекомендации по применению галоперидола, рисперидона и их
комбинаций с циклофероном в лечении больных шизофренией, протекающей с
преобладанием негативных расстройств, на основе дифференцированной
оценки психопатологической структуры дефицитарной симптоматики.
Апробация и внедрение работы
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих
конференциях и семинарах: заседаниях Воронежского отделения Российского
общества психиатров (Воронеж, 2004-2006); межрегиональных научнопрактической конференциях «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и
медицинской психологии» (Воронеж, 2004 - 2006); конференциях молодых
учёных ВГМА им. Н.Н. Бурденко (Воронеж, 2004 - 2006); научной
конференции, посвящённой 100-летию Воронежской областной клинической
психиатрической больницы (2004).
Публикации
Основные материалы диссертации опубликованы в 9 печатных работах,
в том числе в 1 работе в рецензируемом издании, рекомендованном ВАК РФ.
7
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 218 страницах компьютерного текста,
иллюстрирована 23 рисунками и 29 таблицами. Работа состоит из введения,
обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных
результатов исследования с клиническими примерами, заключения, выводов,
библиографического указателя и приложения. Указатель литературы содержит
261 источника, в том числе 175 отечественных и 86 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика клинических наблюдений
Работа выполнена на базе ГУЗ «Воронежский областной клинический
психоневрологический диспансер» в 2004-2007 гг. Было обследовано 106
больных шизофренией с преобладанием дефицитарной симптоматики в
структуре психопатологического симптомокомплекса. У 84 больных было
диагностировано состояние неполной ремиссии параноидной шизофрении с
эпизодическим типом течения и нарастающим дефектом, у 10 больныхапатоабулическое
исходное
состояние
параноидной
шизофрении
с
непрерывным типом течения, у 2 больных- непрерывнопрогредиентная простая
форма шизофрении. У 52 больных в структуре дефекта преобладала астеноапатическая составляющая, у 54- психопатоподобная. До включения в
исследование пациенты получали поддерживающую психофармакотерапию
ретардными
комбинациях
формами
с
нейролептиков
оральными
в
формами
режиме
монотерапии
нейролептиков.
либо
в
Включению
в
исследование предшествовал wash-out период длительностью от 14 до 28 дней.
Материалы и методы исследования
Выбор методов исследования соответствовал поставленным задачам и
позволял оценить психическое состояние больных, выделить клинические
варианты дефицитарной симптоматики, оценить степень ее выраженности в 5
кластерах-
«Аффективное
уплощение»,
«Ангедония-
асоциальность»,
«Алогия», «Нарушения внимания» и «Абулия- апатия», оценить степень
8
выраженности нейрокогнитивного дефицита, определить состояние основных
звеньев иммунологической защиты.
Программа исследования включала клинико- психопатологический
метод, оценку выраженности негативных расстройств с использованием
стандартизированной
методики
оценки
шкалы
SANS, экспериментально- психологические
выраженности
нейрокогнитивного
дефицита,
иммунологические методики.
Клинико- психопатологическое исследование было ведущим методом
оценки психического состояния больных и его динамики. С использованием
клинического интервью, архивной медицинской документации, сведений со
слов родственников оценивались ведущий синдром на момент обследования и
форма течения эндогенного заболевания.
Оценка выраженности дефицитарной симптоматики проводилась с
использованием стандартизированной шкалы SANS по N.S. Andresen (1982).
Оценка показателей выраженности нейрокогнитивного дефицита проводилась с
использованием стандартизированной тестовой батареи в составе следующих
методик: тест TMT (Trail Making Test), тест Струпа, тест речевой беглости
(Verbal Fluency Test), тест на запоминание 10 слов по А.Р.Лурия, тест Бентона,
тест «Лабиринты» по Векслеру, тест «Шифровка» по Векслеру.
Оценка показателей иммунограммы проводилась с использованием
реакций розеткообразования с эритроцитами барана, эритроцитами мыши,
аутологичными
эритроцитами
после
выделения
лимфоцитов
из
осуществлялась
с
периферической крови по методу Boum (1986).
Статистическая
обработка
полученных
данных
помощью пакета статистических программ STATISTICS 6.0. Определялись
параметры вариационного ряда; достоверность различий между показателями
оценивалась с применением непараметрического критерия Вилкоксона. Для
изучения взаимосвязей между показателями использовался непараметрический
коэффициент корреляции Кендалла.
9
В начале wash-out периода одномоментно отменялись оральные формы
нейролептиков, а по истечению 4-5 дней - корректоры экстрапирамидных
расстройств. У больных определялись базальные значения исследуемых
показателей, после чего больные рандомизировались в четыре группы:
 в контрольной группе (n=25) назначался галоперидол 5- 10 мг\сут;
 в 1й терапевтической группе (n=24) назначался рисперидон 2-4 мг\сут;
 во
2ой
терапевтической
группе
(n=29)
назначалась
комбинация
галоперидола 5- 10 мг\сут и циклоферона в курсовой дозе 2,5 г;
 в 3ей терапевтической группе (n=28) назначалась комбинация рисперидона
2- 4 мг\сут и циклоферона в курсовой дозе 2,5 г.
В ходе исследования
было выявлено, что характер
ответа на
фармакотерапию типичным нейролептиком, атипичным нейролептиком и их
комбинациями с иммунотропным средством циклофероном зависел от
клинического варианта дефицитарных расстройств. Поэтому для анализа
психопатологических
показателей
и
показателей
выраженности
нейрокогнитивного дефицита в каждой группе было выделено по 2 подгруппы:
 подгруппа
1а-
больные
с
астено-
апатическим
вариантом
дефицитарных расстройств, получавшие галоперидол 5- 10 мг\сут;
 подгруппа
1б-
больные
с
психопатоподобным
вариантом
дефицитарных расстройств, получавшие галоперидол 5-10 мг\сут;
 подгруппа
2а-
больные
с
астено-
апатическим
вариантом
дефицитарных расстройств, получавшие рисперидон 2- 4 мг\сут;
 подгруппа
2б-
больные
с
психопатоподобным
вариантом
дефицитарных расстройств, получавшие рисперидон 2- 4 мг\сут;
 подгруппа
3а-
больные
с
астено-
апатическим
вариантом
дефицитарных расстройств, получавшие галоперидол 5- 10 мг\сут и
циклоферон;
 подгруппа
3б-
больные
с
психопатоподобным
вариантом
дефицитарных расстройств, получавшие галоперидолом 5-10 мг\сут
и циклоферон;
10
 подгруппа
4а-
больные
с
астено-
апатическим
вариантом
дефицитарных расстройств, получавшие рисперидон 2- 4 мг\сут и
циклоферон;
 подгруппа
4б-
больные
с
психопатоподобным
вариантом
дефицитарных расстройств, получавшие рисперидон 2- 4 мг\сут и
циклоферон.
В ходе анализа иммунологических показателей нами не было выявлено
зависимости их исходных значений или динамики на фоне терапии от
клинического варианта дефицитарных расстройств, в связи с чем анализ их
динамики проводился в четырех описанных выше группах.
Дозы нейролептиков подбирались индивидуально в зависимости от
варианта дефицитарных расстройств, наличия остаточной продуктивной
симптоматики и анамнестических данных о переносимости нейролептиков.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В
третьей
главе
представлены
результаты
анализа
динамики
клинических проявлений шизофрении и показателей шкалы SANS у больных с
различными
вариантами
дефицитарной
симптоматики
при
назначении
различных схем лечения.
У
больных
с
астено-
апатическим
вариантом
дефицитарной
симптоматики, получавших галоперидол 5- 10 мг\сут, достоверное (p<0,05)
снижение выраженности дефицитарных расстройств отмечалось в кластерах
«Алогия» и «Нарушения внимания». В кластерах «Аффективное уплощение» и
«Ангедония-
асоциальность»
наблюдался
достоверный
(p<0,05)
рост
глобальных оценок. Динамика состояния данных пациентов представлялась
скорее негативной. Словесный контакт с ними приобретал несколько более
продуктивный характер, в то же время, пациенты были безразличны к себе и к
окружающему, апатичны, формально опрятны, пассивны в общении. У
большинства
пациентов
данной
подгруппы
(91,4%)
на
фоне
приема
галоперидола 10 мг\сут отмечались экстрапирамидные расстройства.
11
У
пациентов
с
психопатоподобным
вариантом
дефицитарной
симптоматики, получавших галоперидол 5-10 мг\сут, отмечалось достоверное
(p<0,05) снижение выраженности дефицитарных расстройств по всем 5
кластерам шкалы SANS, более выраженное в кластерах «Абулия- апатия»,
«Алогия» и «Ангедония- асоциальность». Больные данной подгруппы
становились более упорядоченными в поведении и высказываниях, менее
негативистичны, больше интересовались общением с окружающими, в большей
степени следили за своим внешним видом. Они по- прежнему легко
астенизировались при нагрузках, в трудовые процессы вовлекались только
эпизодически.
У
большинства
(88,2%)
пациентов
наблюдались
вариантом
дефицитарной
экстрапирамидные расстройства.
У
пациентов
с
астено-
апатическим
симптоматики, получавших рисперидон 2- 4 мг\сут, отмечалось достоверное
(p<0,05) снижение выраженности дефицитарных расстройств по всем 5
кластерам шкалы SANS, более выраженное в кластерах «Абулия- апатия»,
«Аффективное уплощение» и «Алогия». Пациенты начинали вовлекаться в
трудовые процессы, без напоминаний следили за своим внешним видом,
стремились общаться с врачом, раскрывали свои внутренние переживания. В
данной подгруппе у 52,5% больных отмечались нежелательные лекарственные
реакции,
обусловленные
гипотензивным
действием
рисперидона-
утомляемость, несистемное головокружение, общая слабость.
У
пациентов
симптоматики,
с
психопатоподобным
получавших
рисперидон
2-
вариантом
4
мг\сут,
дефицитарной
отмечалась
разнонаправленная динамика показателей шкалы SANS: наряду с достоверным
(p<0,05) снижением выраженности дефицитарных расстройств в кластерах
«Ангедония- асоциальность» и «Абулия- апатия», наблюдался достоверный
(p<0,05) рост их выраженности в кластерах «Алогия» и «Нарушения
внимания». Больные были навязчивы с мелкими просьбами, активно
стремились к контакту с врачом, контакт носил непродуктивный характер и
ограничивался изложением переживаний больного в форме монолога, критика
12
к состоянию отсутствовала, в труд больные не вовлекались, интереса к
реальным жизненным проблемам не проявляли, за своей внешностью не
следили. У 48,3% больных отмечались нежелательные лекарственные реакции,
обусловленные
гипотензивным
действием
рисперидона-
утомляемость,
вариантом
дефицитарной
несистемное головокружение, общая слабость.
У
больных
симптоматики,
с
астено-
получавших
апатическим
комбинацию
галоперидола
5-10
мг\сут
и
циклоферона, отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности
дефицитарных расстройств в кластерах «Алогия» и «Нарушения внимания». У
больных данной подгруппы не отмечалось роста глобальных оценок
аффективного уплощения и ангедонии- асоциальности. Больные становились
более продуктивны в контакте и упорядочены в поведении, при этом, не
отмечалось нарастания апатии, абулии, затруднений в самообслуживании. У
больных данной подгруппы циклоферон сглаживал явления фармакогенного
дефицита. Экстрапирамидные расстройства отмечались лишь у 24,7%
пациентов данной подгруппы.
У
больных
симптоматики,
с
психопатоподобным
получавших
комбинацию
вариантом
галоперидола
дефицитарной
5-10
мг\сут
и
циклоферона, отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности
дефицитарных расстройств по всем кластерам шкалы SANS. Наибольшее
снижение выраженности дефицитарных расстройств отмечалось по кластерам
«Аффективное уплощение», «Алогия» и «Абулия- апатия». У пациентов данной
подгруппы отмечалось не только упорядочивание поведения, но и активизация:
они вовлекались в трудовые процессы, интересовались ходом лечения, сроками
выписки,
реальными
бытовыми
проблемами,
общением
с
врачом
и
родственниками. Экстрапирамидные расстройства отмечались лишь у 28,3%
пациентов данной подгруппы.
У
больных
симптоматики,
с
астено-
получавших
апатическим
комбинацию
вариантом
рисперидона
дефицитарной
2-4
мг\сут
и
циклоферона, отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности
13
дефицитарных расстройств по всем 5 кластерам шкалы SANS, более
выраженное в кластерах «Абулия- апатия», «Аффективное уплощение» и
«Алогия». В данной подгруппе отмечалась выраженная, но не избыточная,
активизация больных- они вовлекались в трудовые процессы, общались с
окружающими, проявляли интерес к реальным проблемам, срокам выписки из
стационара, при этом, не отмечалось таких феноменов, как акайрия,
монологическая речь в беседе с врачом. В данной подгруппе не встречались
такие нежелательные лекарственные реакции, как утомляемость, общая
слабость,
головокружение,
что
может
быть
интерпретировано
как
вегетокорригирующий эффект циклоферона, его способность устранять
нарушения вегетативного гомеостаза, вызванные рисперидоном.
У
больных
симптоматики,
с
психопатоподобным
получавших
комбинацию
вариантом
рисперидона
дефицитарной
2-4
мг\сут
и
циклоферона, отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности
дефицитарной симптоматики по кластерам «Аффективное уплощение» и
«Абулия- апатия». В этой подгруппе не отмечалось роста глобальных оценок
нарушений внимания и алогии. У больных данной подгруппы отмечалась
большая упорядоченность поведения, чем у больных с психопатоподобным
вариантом
дефицитарной
симптоматики,
получавших
монотерапию
рисперидоном. Контакт с врачом был малопродуктивен, высказывания нередко
приобретали характер монолога. В данной подгруппе не встречались такие
нежелательные лекарственные реакции, как утомляемость, общая слабость,
головокружение.
У больных подгрупп 3а, 3б, 4а, 4б, получавших терапию комбинациями
циклоферона
и
нейролептиков,
отмечались
следующие
нежелательные
лекарственные реакции:
1. Болезненность в местах внутримышечного введения препаратаотмечалась
у
23
пациентов
(40,4%
от
общего
числа),
проходила
самопроизвольно к третьей- четвертой инъекции без медикаментозной
коррекции.
14
2. Повышение температуры тела до субфебрильных цифр (37,5- 37,7
гр.С)- наблюдалось после первой инъекции у 18 пациентов (31,5% от общего
числа), купировалось приемом внутрь парацетамола в дозе 500 мг однократно.
В четвертой главе представлены результаты анализа динамики
показателей
иммунограммы
больных
шизофренией
с
преобладанием
негативных расстройств при применении различных схем лечения.
Установлено, что у больных шизофренией с преобладанием негативной
симптоматики до назначения психофармакотерапии в сравнении с нормой
снижены
общее
количество
лимфоцитов
(как
абсолютное,
так
и
относительное), а за счет этого и абсолютные количества всех субпопуляций
лимфоцитов (общие Т-лимфоциты, Т- хелперы, Т- супрессоры, В- клетки). В
структуре субпопуляций лимфоцитов отмечается повышение относительного
количества Т- клеток и Т клеток– хелперов. Иммунограмма больных в
базальных условиях соответствовала состоянию общей иммуносупрессии в
сочетании с активацией аутоиммунных процессов.
У больных, получавших монотерапию галоперидолом, в сравнении с
базальным уровнем отмечалось достоверное (p<0,05) снижение абсолютного
числа лимфоцитов, абсолютного и относительного числа Т- лимфоцитов и Тхелперов, что говорит об углублении общей иммуносупрессии.
У больных, получавших монотерапию рисперидоном, в сравнении с
базальным уровнем отмечалось достоверное (p<0,05) снижение относительного
числа лимфоцитов, относительного и абсолютного числа В- лимфоцитов, рост
относительного и абсолютного числа Т- лимфоцитов и Т- лимфоцитовхелперов, что свидетельствует об активации аутоиммунных процессов в
сочетании с углублением иммуносупрессии.
У больных, получавших комбинацию галоперидола и циклоферона, в
сравнении с базальным уровнем отмечалось достоверное (p<0,05) повышение
относительного и абсолютного числа лимфоцитов, Т- лимфоцитов, Т- хелперов
и B- лимфоцитов, что говорит о снижении иммуносупрессивного эффекта
галоперидола под действием циклоферона.
15
У больных, получавших комбинацию рисперидона и циклоферона, в
сравнении с базальным уровнем отмечалось достоверное (p<0,05) повышение
относительного и абсолютного числа лимфоцитов, Т- лимфоцитов и Bлимфоцитов, что свидетельствует об уменьшении негативного иммунотропного
действия рисперидона в условиях его комбинированного применения с
циклофероном.
Таким
образом,
циклоферон
снижает
негативное
влияние
как
галоперидола, так и рисперидона на показатели иммунограммы больных.
Возможно, снижение частоты побочных эффектов галоперидола и рисперидона
на фоне их комбинированного применения с циклофероном является
следствием иммунотропного действия циклоферона.
В пятой главе представлены результаты анализа динамики показателей
выраженности нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией с
преобладанием негативных расстройств при применении различных схем
терапии.
Динамика времени выполнения Trail Making Test (время выполнения
первой части отражает концентрацию внимания, способность к ориентации в
пространстве и зрительно- моторную координацию, а время выполнения второй
части- также состояние рабочей памяти и функций планирования и контроля
деятельности) при применении различных схем терапии отражена на рисунке 1.
Д0
Д15
Д30
400
350
300
250
200
150
100
50
0
T1 1a
T1 1б
Т1 2а
Т1 2б
Т1 3а
Т1 3б
Т1 4а
Т1 4б
Т2 1а
Т2 1б
Т2 2а
Т2 2б
Т2 3а
Т2 3б
Т2 4а
Т2 4б
Рисунок 1. Динамика времени выполнения Trail Making Test у больных с
различными
вариантами
дефицитарной
симптоматики
при
применении
различных схем терапии. Обозначения: Т1- время выполнения первой части
16
теста, Т2- время выполнения второй части теста. Названия подгрупп см.
Материалы и методы.
Из приведенных на рис. 1 данных видно, что динамика времени
выполнения Trail Making Test в подгруппах с различными вариантами
дефицитарных расстройств при применении различных схем терапии совпадала
с динамикой психопатологических показателей. Так в подгруппах 1а (астеноапатический
вариант
галоперидолом)
и
дефицитарной
2б
симптоматики
(психопатоподобный
+
вариант
монотерапия
дефицитарной
симптоматики + монотерапия рисперидоном), где отмечалось клиническое
ухудшение состояния больных и рост глобальных оценок по части кластеров
шкалы SANS, отмечалось достоверное (p<0,05) возрастание как времени
выполнения первой части теста, так и времени выполнения его второй части,
что свидетельствует об ухудшении концентрации внимания, пространственной
ориентации,
зрительно-
исполнительских
моторной
функций.
Такая
координации,
отрицательная
рабочей
динамика
памяти
и
показателей
выраженности нейрокогнитивного дефицита может быть связана и с тем, что в
данных подгруппах были наиболее распространены экстрапирамидные и
вегетативные
побочные
(психопатоподобный
эффекты
вариант
нейролептиков.
дефицитарной
В
подгруппах
симптоматики,
3б
терапия
комбинацией галоперидола и циклоферона) и 4а (астено- апатический вариант
дефицитарной
симптоматики,
терапия
комбинацией
рисперидона
и
циклоферона), где наблюдалась наиболее выраженная позитивная динамика
психопатологических показателей, отмечалось достоверное (p<0,001) снижение
как времени выполнения первой части, так и времени выполнения второй части
теста, что говорит об улучшении концентрации внимания, пространственной
ориентации,
зрительно-
моторной
координации,
рабочей
памяти
и
исполнительских функций и может быть связано с наименьшей выраженностью
экстрапирамидных
расстройств
и
вегетативных
побочных
эффектов
нейролептиков в данных подгруппах.
17
Динамика показателей теста речевой беглости- количества ответов
больного (показатель продуктивности ассоциативных процессов) и количества
ошибочных ответов (показатель выраженности структурных расстройств
мышления) при применении различных схем терапии отражена на рисунке 2.
Д0
Д15
Д30
60
50
40
30
20
10
0
N 1a
N 1b
Рисунок
применении
N 2a
N 2b
2.
N 3a
N 3b
N 4a
Динамика
различных
N 4b
M 1a
M 1b
показателей
схем
терапии.
M 2a
теста
M 2b
M 3a
речевой
Обозначения:
M 3b
M 4a
M 4b
беглости
N-
при
число
продуцированных ассоциаций, M- количество ошибок. Названия подгрупп см.
Материалы и методы.
Из приведенных на рис. 2 данных видно, что статистически достоверной
динамики числа ошибочных ассоциаций при применении всех исследованных
схем лечения не отмечалось, что свидетельствует о принадлежности
структурных расстройств мышления к первичной дефицитарной симптоматике
и их фармакорезистентности. Уровень ассоциативной продуктивности больных
изменялся по тем же закономерностям, что и показатели Trail Making Test. В
подгруппах, где отмечалась отрицательная динамика психопатологических
показателей (1 а и 2 б), отмечалось достоверное (p<0,001) ухудшение данного
показателя- снижение в подгруппе 1а, где он был исходно снижен в сравнении
с нормой, и рост в подгруппе 2б, где он был исходно близок к норме. В
подгруппах, где отмечалось наиболее выраженное клиническое улучшение
состояния больных, а именно, 3б (психопатоподобный вариант дефицитарной
симптоматики, терапия комбинацией галоперидола и циклоферона) и 4а
(астено-
апатический
вариант
дефицитарной
симптоматики,
терапия
комбинацией рисперидона и циклоферона), напротив, отмечалась достоверная
18
(p<0,05) нормализация значений данного показателя- рост в подгруппе 4а и
снижение в подгруппе 3б.
Динамика
показателей
нейрокогнитивного
других
дефицита-
использовавшихся
«Шифровка»,
нами
«Лабиринты»,
тестов
теста
на
запоминание 10 слов, теста Струпа, теста Бентона,- подчинялась тем же
закономерностям, что и динамика показателей двух рассмотренных тестов. В
том числе, при применении изучавшихся нами схем лечения не отмечалось
статистически
достоверных
сдвигов
следующих
показателей:
времени
выполнения второй карты теста Струпа, оценки теста «Лабиринты», оценки
теста «Шифровка», что свидетельствует о тесной взаимосвязи указанных
показателей с первичными дефицитарными расстройствами.
В
шестой
главе
отражены
результаты
корреляционного
анализа
взаимосвязей психопатологических и иммунологических показателей при
применении различных схем терапии.
Установлено,
что
анализ
корреляций
психопатологических
и
иммунологических показателей не позволяет выявить четкую направленность
взаимозависимостей
данных
показателей,
поскольку
коэффициенты
корреляций имеют различную степень выраженности, а также различный знак.
Однако,
сам
факт
выявления
корреляционных
взаимосвязей
психопатологических и иммунологических показателей, на наш взгляд,
свидетельствует о вовлечении иммунных механизмов как в патогенез
шизофрении, так и в реализацию клинического эффекта психофармакотерапии.
19
ВЫВОДЫ
1. Монотерапия
типичным
психопатоподобным
нейролептиком
вариантом
дефекта
галоперидолом
приводит
к
больных
с
статистически
достоверному (p<0,05) снижению глубины дефицитарных расстройств по 5
кластерам шкалы SANS, более выраженному в кластерах «Абулия- апатия»,
«Алогия» и «Ангедония- асоциальность». Применение галоперидола в
терапии больных с астено- апатическим вариантом дефекта вызывает
разнонаправленные сдвиги в выраженности различных составляющих
дефекта- достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарных
расстройств в кластерах «Алогия» и «Нарушения внимания» и достоверный
(p<0,05) рост их выраженности в кластерах «Аффективное уплощение» и
«Ангедония- асоциальность». Динамика иммунологических показателей
проявляется нарастанием общей иммуносупрессии при сохраняющейся
активации аутоиммунных процессов.
2. При монотерапии атипичным нейролептиком рисперидоном у пациентов с
астено- апатическим вариантом дефицитарных расстройств отмечается
статистически достоверное (p<0,05) снижение глубины дефицитарной
симптоматики по 5 кластерам шкалы SANS, более выраженному в кластерах
«Абулия- апатия», «Аффективное уплощение» и «Алогия». Применение
рисперидона в терапии больных с психопатоподобным вариантом дефекта
приводит к статистически достоверному (p<0,05) снижению выраженности
дефицитарных расстройств в кластерах «Ангедония- асоциальность» и
«Абулия- апатия» и статистически достоверному (p<0,05) росту их
выраженности в кластерах «Алогия» и «Нарушения внимания». Динамика
иммунологических показателей характеризуется усугублением исходных
сдвигов в виде активации аутоиммунных процессов.
3. При сочетанном назначении галоперидола и циклоферона у пациентов с
психопатоподобным вариантом дефицитарных расстройств отмечалось
достоверное (p<0,05) снижение глубины дефицитарных расстройств по 5
20
кластерам шкалы SANS, более выраженное, нежели при монотерапии
галоперидолом. У пациентов с астено- апатическим вариатом дефицитарных
расстройств отмечалось достоверное (p<0,05) снижение выраженности
дефицитарных расстройств в 2 кластерах шкалы SANS- «Алогия» и
«Нарушения внимания». Таким образом, комбинация галоперидола с
циклофероном является наиболее эффективной схемой лечения при
психопатоподобном варианте дефицитарных расстройств.
4. При сочетанном назначении рисперидона и циклоферона у пациентов с
астено- апатическим вариантом дефицитарных расстройств отмечается
статистически достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарных
расстройств по 5 кластерам шкалы SANS. В то же время, у пациентов с
психопатоподобным
вариантом
дефекта
отмечается
статистически
достоверное (p<0,05) снижение выраженности дефицитарной симптоматики
только по кластерам «Аффективное уплощение» и «Абулия- апатия».
Комбинация рисперидона с циклофероном является наиболее эффективной
схемой
лечения
при
астено-
апатическом
варианте
дефицитарных
расстройств.
5. При сочетанном назначении циклоферона с галоперидолом и циклоферона с
рисперидоном
снижается
частота
нежелательных
экстрапирамидных,
вегетативных и иммунотропных эффектов данных препаратов. Собственные
побочные эффекты циклоферона выражены незначительно и, как правило,
не требуют медикаментозной коррекции.
21
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.
Романенко
Р.Н.
Анализ
динамики
клинических
и
иммунологических показателей больных шизофренией с преимущественно
негативными
проявлениями
при
применении
рисперидона
//
Р.Н.Романенко, О.Ю.Ширяев, Е.А.Валикова/ Системный анализ и
управление в биомедицинских системах- 2007- Т. 6, № 2- С 516- 519
2. Романенко Р.Н. Исследование эффективности рисполепта при терапии
шизофрении с преобладанием негативных расстройств // Р.Н.Романенко/
Современное состояние и перспективы развития медицины. Сборник научных
статей. Т. 2. Воронеж, 2006- С.86- 88
3. Романенко Р.Н. Оценка показателей иммунитета больных
шизофренией с преобладанием негативных расстройств на фоне
психофармакотерапии // Р.Н.Романенко, О.Ю.Ширяев/ Психическое здоровье и
личность в меняющемся обществе. Сборник материалов международной
научно- практической конференции. Калининград, 2007- С.65-66
4. Романенко Р.Н. Анализ динамики иммунологических показателей
больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств при
назначении рисполепта // Р.Н.Романенко, О.Ю.Ширяев/ Прикладные
информационные аспекты медицины- 2007- Т.10, № 1- С. 105- 108
5. Романенко Р.Н. Клинико- иммунологические показатели больных
шизофренией с преобладанием негативных расстройств // Р.Н.Романенко,
Г.И.Демьяненко, С.А.Трубников/ Прикладные информационные аспекты
медицины- 2007- Т.10, № 1- С.109- 111
6. Романенко Р.Н. Исследование эффективности рисполепта при терапии
шизофрении с преобладанием негативных расстройств. // Р.Н.Романенко/
Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии.
Сборник трудов 8-ой межрегиональной научно- практической конференции.
Выпуск 8. Воронеж, 2006- С.240- 242
7. Романенко Р.Н. К вопросу о клинико- иммунологических
особенностях
шизофрении,
отягощенной
туберкулезом
легких
//
Р.Н.Романенко, И.Л.Викина, Б.А.Федоров/ Актуальные вопросы психиатрии,
наркологии и медицинской психологии. Сборник трудов 6-ой межрегиональной
научно- практической конференции. Выпуск 6. Воронеж, 2004- С. 45- 46
8. Романенко Р.Н. Динамика нейрокогнитивного дефицита у больных
шизофренией с различными вариантами дефицитарной симптоматики на фоне
терапии комбинациями иммунотропного средства с классическим и атипичным
нейролептиками // Р.Н.Романенко, О.Ю.Ширяев, Т.Б.Нестерова/ Прикладные
информационные аспекты медицины- 2008- Т.11, № 1
9. Романенко Р.Н. Анализ динамики клинической картины шизофрении
с различными вариантами дефицитарной симптоматики на фоне терапии
комбинациями иммунотропного средства с классическим и атипичным
нейролептиками // Р.Н.Романенко, О.Ю.Ширяев, Н.М.Трубникова/ Прикладные
информационные аспекты медицины- 2008- Т.11, № 1
22