Амельхина Ирина Валерьевна
advertisement
На правах рукописи Амельхина Ирина Валерьевна ДЛИТЕЛЬНАЯ УГРОЗА ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ. БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАЗВИТИЯ ДЕТЕЙ. 14.00.01 – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2007 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Шалина Раиса Ивановна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Доброхотова Ю.Э. Российский государственный медицинский университет доктор медицинских наук, профессор Петрухин В.А. Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Ведущее учреждение: ГУО ВПО «Московский медико-стоматологический университет» Защита диссертации состоится «17» сентября 2007 года в 14.00 часов на заседании диссертационного Совета К 208.072.02 при Российском государственном медицинском Университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Автореферат разослан «6» апреля 2007 года. Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Сапелкина ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Проблема невынашивания беременности постоянно находится в центре внимания акушеров-гинекологов и педиатров. Несмотря на успехи в изучении этиологии, патогенеза, разработке различных методов диагностики и лечения угрозы прерывания, частота невынашивания остается стабильной и составляет 15 - 20% (Сидельникова В.М., 2002, Агаджанова А.А, 2003, Кошелева Н.Г, 2002, Berkane N., Verstaete L., 2003). Актуальность проблемы невынашивания обусловлена, прежде всего, перинатальным аспектом данной патологии, поскольку дети матерей, перенесших длительную угрозу прерывания, формируют основной контингент в структуре перинатальной заболеваемости, частота которой в 2,5 - 7 раз превосходит общепопуляционую (Дягтерев Д.Н., 2000, Rees S., 2004, Berger R., 2000). По данным Шабалдина А.В., 2005, Барашнева Ю.И., 2001, Бурцева Е.М., 1999, высокий уровень перинатальной и детской заболеваемости при длительной угрозе прерывания определяется высокой частотой плацентарной недостаточности (ПН), которая развивается в 47,1% - 84,8% наблюдений у данного контингента беременных. Угроза прерывания беременности, являясь как причиной, так и следствием возникновения ПН, приводит к развитию хронической гипоксии плода (Серова О.Ф., 2003, Савельева Г.М., 1998, Стрижаков А.Н., 2003). Однако существующие методы оценки внутриутробного состояния плода позволяют установить диагноз гипоксии, как правило, при выраженном страдании, чаще в III триместре, когда лечебные мероприятия, направленные на ликвидацию патологического воздействия гипоксии оказываются малоэффективными. На сегодняшний день актуальным является поиск наиболее раннего метода диагностики ПН у беременных с длительной угрозой прерывания, который бы позволил своевременно проводить профилактику и лечение данного осложнения. Заслуживает внимание направление, изучающее роль нарушений системы гемостаза в развитии ПН при угрозе прерывания беременности. В настоящее время, данный аспект подробно изучен у пациенток с аутоиммунным генезом невынашивания (Макацария А.Д., Мищенко Л.А., 2002, 2000, Grover R., Kumar A., 2003, Gezer S., 2003) и практически не исследован при других этиологических факторах угрозы прерывания (эндокринный, инфекционный, маточный). Среди работ, посвященных педиатрическим проблемам невынашивания беременности, в последние годы появились достаточно противоречивые публикации. Барашнев Ю.И., 2001, Крюков П.М., 2003, Dumic M., Janjanin N., 2005 показали, что дети, матери которых страдали длительной угрозой прерывания, чаще рождаются с внутриутробной задержкой роста (ВЗР), церебральной патологией, внутриутробным инфицированием. Кулаков В.И., Пономарева Л.П., 2002, Bowen J.R., Gibson F.L., 2000 выявили, что те или иные отклонения функционирования ряда органов и систем у таких детей не оказывают существенного воздействия на их состояние и неврологические расстройства носят преходящий характер. Вышеизложенное предопределило цель данного исследования: оптимизировать ведение беременности у пациенток с невынашиванием при длительной угрозе прерывания с учетом ближайших и отдаленных результатов развития детей. Для достижения поставленной цели выдвинуты следующие задачи: 1. Определить структуру и частоту перинатальной заболеваемости и смертности, характер отдаленных исходов развития детей при длительной угрозе прерывания беременности и невынашивании в анамнезе. 2. Выявить факторы этиологические риска группы перинатальных риска в поражений отношении развития ЦНС и ПН и хронической гипоксии плода при длительной угрозе прерывания беременности. 3. Оценить роль гемостазиологических нарушений в развитии ПН. 4. Изучить влияние различных доз глюкокортикоидных препаратов на материнский организм патогенетической и плод, терапии при используемых эндокринном, в качестве аутоиммунном и смешанном генезе невынашивания. 5. Оценить эффективность противотромботической терапии в комплексе лечения длительной угрозы прерывания беременности при невынашивании в анамнезе. Научная новизна исследования. - изучена структура перинатальной и детской заболеваемости при длительной угрозе прерывания беременности и невынашивании в анамнезе в зависимости от этиологического фактора; - на основании данных соматического, акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей параметров гемостаза течения с беременности 6-8 недель и родов, гестации оценки разработаны прогностические критерии развития ПН у пациенток с длительной угрозой прерывания; - изучено влияние на материнский организм и плод, перинатальные и отдаленные исходы развития детей глюкокортикоидных (ГК) препаратов, принимаемых на патогенетической протяжении терапии всего при периода гестации эндокринном, в качестве аутоиммунном и смешанном генезе невынашивания; - определена динамика гемостазиологических нарушений в зависимости от генеза невынашивания. Практическая значимость. Для оценки адекватного ведения беременности при длительной угрозе прерывания и невынашивании в анамнезе доказана необходимость изучения ближайших и отдаленных результатов развития детей. Разработан комплекс ведения пациенток с длительной угрозой прерывания беременности, включающий антикоагулянты и дезагреганты при нарушениях в системе гемостаза с 6-8 недель гестации, позволяющий снизить частоту репродуктивных потерь до 22-24 недель, ПН, хронической гипоксии плода и перинатальной патологии ЦНС гипоксического генеза. Обоснована оптимизация приема глюкокортикоидных препаратов, используемых в качестве патогенетической терапии при эндокринном, аутоиммунном и смешанном генезе невынашивания (снижение дозы под контролем ДГЭА-С, 17-ОП, титра AT к фосфолипидам, ограничение показаний и длительности приема), позволяющая снизить частоту инфекционных заболеваний беременных, рождения детей с признаками морфо-функциональной незрелости, минимальных мозговых дисфункций (ММД) к двухлетнему возрасту у детей, страдавших гипоксически ишемической энцефалопатией легкой степени (ГИЭ I). Положения, выносимые на защиту: 1. Длительная угроза прерывания беременности у пациенток с невынашиванием в анамнезе является фактором высокого риска развития ПН, хронической гипоксии плода и неврологических нарушений у новорожденных. 2. Гемостазиологические нарушения, свидетельствующие о гиперкоагуляции в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза, определяемые у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности, могут быть ранними прогностическими критериями развития ПН. 3. Критериями эффективности противотромботической терапии, используемой в комплексе ранней профилактики ПН в сочетании с терапией, направленной на пролонгирование беременности при длительной угрозе невынашивания, являются купирование признаков угрозы прерывания, нормализация гемостазиологических показателей, кровотока в системе мать-плацента-плод. 4. Раннее проведение комплекса лечебно-профилактических мероприятий в отношении развития ПН у беременных с длительной угрозой прерывания при невынашивании в анамнезе, включающего противотромботическую терапию при нарушениях в системе гемостаза и терапию, направленную на пролонгирование беременности, позволяет снизить частоту репродуктивных потерь до 22-24 недель гестации, ПН, хронической гипоксии плода и детской церебральной патологии гипоксического генеза. Внедрение результатов работы. Результаты проведенной работы внедрены в практику отделений ЦПСиР, используются в педагогическом процессе для студентов на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова. Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 научных работ в центральной печати. Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова. Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 197 страницах, иллюстрированы 53 таблицами и 19 диаграммами. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 137 отечественных и 135 иностранных источников. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования Работа проводилась в два этапа - ретроспективный (анализ архивного материала за период с 1998 по 2001 гг) и проспективный (2002-2005 гг). На первом ретроспективном этапе исследования было проанализировано течение беременности 265 пациенток с длительной угрозой прерывания и невынашивании в анамнезе, течение родов и развитие 213 их новорожденных, оценено состояние здоровья 212 детей в возрасте 6 месяцев, одного и двух лет, наблюдавшихся в отделении катамнеза ЦПСиР. В ходе данного этапа работы была изучена структура перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных, отдаленные исходы развития детей в зависимости от генеза невынашивания; определены этиологические группы риска по развитию ПН и хронической гипоксии плода у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности, выявлены факторы риска перинатальных поражений ЦНС. На втором проспективном этапе исследования, принимая во внимание факторы и группы риска, определенные в ходе первого этапа, было оптимизировано ведение беременности у 121 пациентки с невынашиванием в анамнезе, страдавшей угрозой прерывания беременности с 6-8 недель гестации, используя в качестве метода ранней (6-8 недель) диагностики ПН динамическую оценку параметров гемостаза, с последующим проведением комплекса ранней профилактики данного осложнения беременности. В спектре оценки эффективности проводимой терапии был определен характер изменения частоты репродуктивных потерь до 22-24 недель, осложнений беременности, родов и развития новорожденных у 107 рожениц с учетом генеза невынашивания, а также отдаленных результатов развития их детей (107) в возрасте 6 месяцев, одного и двух лет. Критерием выбора пациенток для нашего исследования являлась длительная угроза прерывания беременности, диагностируемая с 6-8 недель и повторяющаяся на протяжении всего периода гестации при невынашивании в анамнезе. Для выявления этиологических факторов невынашивания беременности проводили гормональные (определение уровня кортизола, ДГЭА-С, 17-ОП, тестостерона, 17-КС, прогестерона, эстрадиола, ТТГ, ТЗ, Т4, ФСГ, ЛГ, ХГ), бактериологические и вирусологические (посев на флору из цервикального канала, мазки на хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, ЦМВ, ВПГ I, II, гарднереллы, анализ крови на внутриутробную инфекцию (AT к ЦМВ, ВПГ I, II, токсоплазме, вирусу краснухи), ПЦР), иммунологические (определение ВА, титров антител к фосфолипидам и ХГЧ), медикогенетические, ультразвуковые исследования. Генез невынашивания подтверждался в ходе обследования пациенток после родов и лег в основу деления всех беременных и их детей на 5 этиологических групп: эндокринного генеза невынашивания (ЭндГН) - 93 (80) беременные (роженицы, новорожденные) ретроспективного исследования и 30 (27) проспективного, инфекционного (ИнфГН) - 62 (55) и 21 (19), аутоиммунного (АутГН) - 36 (20) и 20 (17), маточного (МатГН) - 41 (38) и 19 (17), смешанного (СмешГН) - 33 (20) и 31 (27). Таблица 1 Количество наблюдений (ретроспективное и проспективное исследование) Всего 705 ЭндГН ИнфГН АутГН МатГН СмешГН Ретроспективная группа беременные n=265 93 62 36 41 33 n=213 (212) 80 55 20 38 20(19) Проспективная группа беременные n=121 30 21 20 19 31 27 19 17 17 27 новорожденные (дети 2л) новорожденные (дети 2л) n=107 (107) В качестве метода ранней диагностики ПН использовали динамическую оценку параметров гемостаза (концентрация фибриногена, АВР, АЧТВ, ПИ, показатели тромбоэлластографии, агрегация тромбоцитов, активность AT III и плазминогена, концентрация ПДФ). Для оценки внутриутробного состояния плода проводилась ультрозвуковая фето- и допплерометрия, кардиомониторное наблюдение. Состояние новорожденных оценивали по общепринятой методике (Барашнев Ю.И., 2001). Исследования новорожденных и детей включали нейросонографию, допплеровскую энцефалографию. В течение 2-х лет с момента рождения дети наблюдались в отделении катамнеза ЦПСиР. Степень гипоксических поражений ЦНС оценивали согласно классификации перинатальных поражений нервной системы у новорожденных Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (2003). При анализе результатов развития детей выделяли здоровых (нервно-психическое развитие соответствовало возрасту); детей с перинатальными поражениями ЦНС (до 1 года) и с последствиями перинатальных поражений ЦНС в виде минимальных мозговых дисфункций (ММД) (неврозоподобный синдром, невротическая депрессия, инсомния и т.д.) или тяжелых церебральных поражений (детский церебральный паралич (ДЦП)) (после 1 года). Обсуждение полученных результатов. Анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза пациенток ретроспективного и проспективного исследования выявил ряд идентичных особенностей, характерных для беременных с длительной угрозой прерывания, поэтому рассматривался совместно. Частота экстрагенитальной патологии у данного контингента беременных была значительно выше в сравнении с таковой в общей популяции. Наибольший удельный вес имели сердечно-сосудистые заболевания (НЦД по гипертоническому типу, преходящие нарушения мозгового кровообращения, варикозное расширение вен нижних конечностей и малого таза) - 30% и эндокринопатии - 20%. В структуре гинекологической патологии преобладали заболевания шейки матки (эктопии, цервициты, дисплазии) - 42% и дисфункции яичников – 22,5%, частота которых в 2-3 раза превышала среднепопуляционную. При обобщенном анализе прошлого и настоящего репродуктивного опыта пациенток с длительной угрозой прерывания обращал внимание тот факт, что из всех предыдущих беременностей 80% закончились репродуктивными потерями (самопроизвольные выкидыши - 72%, неразвивающиеся беременности - 25%, антенатальная гибель плода - 3%). Роды живым плодом произошли только в 20% наблюдений. Перинатальные потери составляли 185,7‰. Следовательно, высокая частота соматических и гинекологических заболеваний, отягощенный акушерский анамнез пациенток с длительной угрозой прерывания при невынашивании в анамнезе свидетельствовали о неблагоприятном фоне, на котором развивалась данная беременность, и о реальной возможности ее осложненного течения. Терапия угрозы прерывания беременности у пациенток ретроспективного исследования проводилась комплексно. В качестве патогенетической терапии глюкокортикоиды (дексаметазон 0,375-0,5 мг/сут, метипред 4-8 мг/сут) получали беременные эндокринного, аутоиммунного и смешанного генеза невынашивания, гестагены (дюфастон 20 мг/сут) эндокринного и смешанного; иммуномодуляторы - инфекционного, аутоиммунного и смешанного; антибиотики при активации бактериальной инфекции. Все пациентки ретроспективного исследования получали традиционную симптоматическую терапию, профилактику ПН со второй половины беременности. В ходе ретроспективного исследования, несмотря на проводимую терапию, у 52 (19,6%) пациенток беременность закончилась репродуктивными потерями до 22-24 недель гестации (самопроизвольные выкидыши - 63%, неразвивающиеся беременности - 37%), преобладая в группе АутГН - 44%. Результаты цитогенетического исследования подтверждали триплоидии, хромосомную тетраплоидии) патологию в 58% (трисомии, наблюдений. моносомии Срочными X, родами закончилось 187 (87,8%) беременностей, преждевременными – 26 (12,2%). Поскольку целью нашей работы являлась оптимизация тактики ведения беременности с учетом данных катамнеза, изначально проанализируем перинатальную заболеваемость и смертности при длительной угрозе прерывания беременности, выявленной в ходе ретроспективного исследования. Сравнение частоты перинатальной заболеваемости и смертности при длительной угрозе прерывания, с соответствующими среднепопуляционными показателями позволило выявить значительные отличия, свидетельствующие о более высоком уровне различной патологии детей исследуемой группы. Несмотря на то, что уровень перинатальной смертности был сопоставим с общепопуляционным (4,7‰ и 4,3‰), частота неврологической патологии, недоношенности у новорожденных отмечалась в два раза чаще, чем в общей популяции, гипотрофии и внутриутробного инфицирования - в три. Таблица 2 Структура перинатальной заболеваемости при длительной угрозе прерывания беременности и невынашивании в анамнезе Неврологические расстройства достоверно чаще (р<0,05) встречались у детей группы СмешГН (75%). Частота гипотрофии превалировала в группах АутГН (30%) и СмешГН (35%), недоношенности - АутГН (20%). Признаки внутриутробного инфицирования преобладали у новорожденных группы СмешГН (25%). Частота аномалий развития была сопоставима со среднепопуляционной и составляла 3,3% вне зависимости от группы. Учитывая ведущую роль неврологической патологии в структуре перинатальной заболеваемости при длительной угрозе невынашивания, в ретроспективном исследовании осложнения беременности и родов, методы родоразрешения, особенности патогенетической терапии анализировались в спектре выявления факторов риска перинатальных поражений ЦНС. Среди осложнений беременности превышающих среднепопуляционные частоты, у пациенток с длительной угрозой невынашивания отмечались ПН (60,1%), хроническая гипоксия плода (54,9%) и ВЗР (20,2%). Таблица 3 Частота осложнений беременности при длительной угрозе прерывания беременности и невынашивании в анамнезе (%) Полученные результаты согласовывались с данными многих современных исследователей (Сидельникова В.М., 2002, Милованов А.П., 1999, Кулаков В.И., 2004), считавших, что различные нарушения в репродуктивной системе пациенток с невынашиванием беременности существенно сказываются на функционирование фето-плацентарного комплекса (ФПК) и приводят к развитию ПН на всех этапах гестации. При изучении результатов допплерометрии маточно-плацентарноплодового кровообращения у данного контингента беременных признаки ПН диагностировали, начиная с 26-28 недель гестации в 4,7% наблюдений, к 38-40 - в 60,1%. Наиболее раннее развитие гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод наблюдалось у пациенток групп АутГН и СмешГН (до 32 недель в 45% и 55%), наиболее частое - в группах ЭндГН и СмешГН (73,8% и 75% соответственно). Начальные признаки хронической гипоксии плода по данным кардиотокографии (КТГ) (снижение вариабельности базального ритма, уменьшение количества акцелераций, сомнительный нестрессовый тест) определяли с 32-34 недель гестации в 16,4% наблюдений, к 38-40 - в 54,9%. Причем в группе СмешГН данные признаки наблюдали наиболее рано (до 34 недель гестации - 40%) и часто - 75%. При изолированном нарушении плодово-плацентарного кровотока (ППК) признаки хронической гипоксии плода диагностировали с частотой 93,8%, маточно-плацентарного (МПК) 79,5%, при сочетанных нарушениях МПК и ППК на фоне централизации плодовой гемодинамики - 100%. Однако степень выраженности гипоксии была различной. При легкой степени гипоксии нарушения кровотока изолированно касались только ППК или МПК, в отличие от тяжелой гипоксии, при которой в патологический процесс вовлекались все звенья ФПК. Аналогичные данные получены Стрижаковым А.Н. и Мусаевым З.М., 2002, при сочетанном изучении допплерометрических и кардиотокографических показателей у беременных с ПН. Впоследствии перинатальные поражения ЦНС диагностировали у 103 (80,5%) новорожденных, матери которых имели признаки ПН и у 101 (86,3%), страдавшего хронической гипоксией внутриутробно. Частота ВЗР по данным УЗИ преобладала в группах АутГН (30%) и СмешГН (35%). Многие ученые (Савельева Г.М., Шалина Р.И., Керимова З.М., 1999, Федорова М.В., 2001) указывали на связь ВЗР с перинатальным поражением нервной системы гипоксического характера. Неврологические расстройства в раннем неонатальном периоде при ВЗР наблюдались у 40 (93%) новорожденных, матери которых страдали длительной угрозой прерывания беременности. Важная роль в развитии перинатальных поражений ЦНС при длительной угрозе невынашивания, принадлежала интранатальному периоду. По данным Барашнева Ю.И., 2000, Водолазской Т.Н., 1996, Савельевой Г.М. 1998, дети, имеющие гипоксическое влияние в антенатальном периоде и перенесшие асфиксию, гораздо чаще обнаруживают нарушения неврологического статуса, чем дети, родившиеся в асфиксии, но с благоприятными условиями внутриутробного существования. Развитию асфиксии новорожденных на фоне хронической гипоксии плода при длительной угрозе прерывания способствовали преждевременные роды, частота которых в 2 раза превышала среднепопуляционную и составляла 12,2%, преобладая в группе АутГН (20%). Необходимо отметить, что из 22 (84,6%) недоношенных новорожденных с признаками перинатальных поражений ЦНС 17 (77,3%) страдали хронической гипоксией внутриутробно. Полученные данные подтверждали мнение некоторых авторов о том, что страдание плода, как правило, предшествует развитию преждевременных родов (Шалина Р.И., Херсонская Е.Б., 2003). Частота кесарева сечения у исследуемого контингента беременных в 2 раза превышала среднепопуляционную и составляла 33,3% (экстренного 14,1%, планового - 19,2%), преобладая в группах АутГН и СмешГН - 58% и 55% соответственно. Анализируя влияние метода родоразрешения на частоту развития неврологической симптоматики у новорожденных, матери которых страдали длительной угрозой прерывания, обращал внимание тот факт, что плановое кесарево сечение не предупреждало развития перинатальной патологии ЦНС у большинства (86,2%) детей, состояние которых было отягощено хронической гипоксией, хотя нельзя не отметить более легкого характера неврологических нарушений по сравнению с аналогичными детьми, рожденными через естественные родовые пути - частота ГИЭ I достоверно (р<0,05) преобладала над ГИЭ II-III. При экстренном родоразрешении путем операции кесарева сечения, основными показаниями для которого, являлись острая гипоксия плода на фоне хронической, ПОНРП у всех новорожденных наблюдались ГИЭ П-Ш. Анализируя тяжесть перинатальных поражений ЦНС необходимо отметить, что дети с наличием неврологических симптомов общего характера (синдром угнетения или возбуждения, мышечная гипотония или гипертония и т.д.) без патологии при нейросонографии, т.е. с ГИЭ I преобладали в группах ЭндГН и ИнфГН - 53,5% и 65,4%. Новорожденные, имеющие помимо неврологической симптоматики, выявленные при нейросонографии ишемические очаги, субэпиндимальные кровоизлияния, дилатацию боковых желудочков или перивентрикулярную лейкомаляцию (ГИЭ П-Ш) превалировали в группах АутГН и СмешГН 81,8% и 85,7% соответственно. Для выявления объективных причин детской патологии на сегодняшний день важен не только анализ перинатальной заболеваемости и смертности, но и отдаленных исходов развития. Наблюдение за детьми в отделении катамнеза в течение двух лет позволило проследить динамику неврологических расстройств, диагностированных в раннем неонатальном периоде. При катамнестическом наблюдении к шестимесячному возрасту отмечалось увеличение частоты последствий перинатальных поражений ЦНС на 3,5% (с 50,7% до 54,2%) за счет отсроченной манифестации. Наши результаты были сопоставимы с данными Барашнева Ю.И., 2001, Пальчика А.Б., 2000, считавшими, что последствия гипоксии не всегда выявляются сразу после рождения, так как одновременно с действием этого патогенного фактора развиваются регенеративные и гиперпластические процессы. В результате складывается такая ситуация, когда структурные изменения уже возникли, а их клинических проявлений еще нет («молчаливые инфаркты»). Диаграмма 1 Частота церебральной патологии у детей (катамнестическое наблюдение) при длительной угрозе прерывания беременности (%) новорожденные 2 года 6 месяцев 1 год В год частота последствий перинатальных поражений ЦНС снизилась в сравнении с 6 месячным возрастом на 14,6%, составив 39,6% (31,6% доношенные, 8% - недоношенные). ММД наблюдались у 82 (38,6%) детей, превалируя в группах АутГН и СмешГН - 55% и 73,7% соответственно. Грубые двигательные и интеллектуальные расстройства (ДЦП) отмечались у 2 (1%) недоношенных детей из групп АутГН и СмешГН. В 2 года частота последствий перинатальных поражений ЦНС снизилась в сравнении с 6 месячным возрастом на 20,2%, составив 34% (26,5% -доношенные, 7,5% - недоношенные). И если в группах ИнфГН, МатГН и ЭндГН количество таких детей снизилось в 3,3, 2,2 и 1,6 раз, то в группах АутГН и СмешГН данного снижения не отмечалось. Таким образом, у детей, матери которых страдали невынашиванием аутоиммунного и смешанного генеза, наблюдался самый неблагоприятный неврологический исход - частота последствий перинатальных поражений ЦНС к двухлетнему возрасту составляла 55% и 78,9%. Чем можно объяснить данный факт? С одной стороны, в группах АутГН и СмешГН преобладали новорожденные с ГИЭ II-III - 9 (75%) и 12 (75%). С другой стороны, у всех детей данных групп, имеющих при рождении ГИЭ I, последствия перинатальных поражений ЦНС в виде ММД сохранялись к двум годам жизни, несмотря на то, что такие нарушения функций ЦНС являются транзиторными (Барашнев Ю.И., 2001, Segerer H., Staudt F., Jorch G., 1999). Например, состояние всех детей с подобными церебральными нарушениями из групп ИнфГН и МатГН уже к 1 году жизни расценивалось близким к физиологическим нормам. Анализируя данный факт, мы обратили внимание, что дети из групп АутГН и СмешГН с ГИЭ I получали длительные антенатальные курсы глюкокортикоидной (ГК) терапии ( 6 - 8 мг/сут метипреда). В последнее время достаточно часто в зарубежной литературе можно увидеть сообщения о том, что воздействие ГК на ранних сроках беременности приводит к изменению в структурах головного мозга, нарушает содержание и обмен нейротрансмиттеров, которые в последствие выражаются в изменении поведения детей (повышенная нервно-рефлекторная возбудимость), задержке темпов психомоторного развития (Spinillo A., Viazzo F., Colleoni R., 2004, Meyer-Bahlburg H.F., Dolezal С, Baker S.W., 2004, Stephen G.Matthews, 2001, Whitelaw A., Thoresen M., 2000). Проанализировав динамику церебральной патологии ЦНС у всех (49) новорожденных, имеющих при рождении ГИЭ I, была обнаружена следующую закономерность: из 24 детей, получавших длительные антенатальные курсы ГК, у 18 (75%) к двухлетнему возрасту сохранялись последствия перинатальных поражений ЦНС в виде ММД, тогда как состояние всех детей (25) в сравниваемом возрасте, матери которых не получали ГК, расценивалось близким к физиологическим нормам. В ходе ретроспективного исследования в нашей работе неоднократно обращалось внимание на неблагоприятное влияние ГК на материнский организм и плод. Например, частота инфекционных заболеваний у беременных, получавших в течение всего периода гестации в качестве патогенетической терапии ГК (группы ЭндГН и АутГН), была в 5 раз выше, чем у не получавших (63% и 12% соответственно). В данном случае, по-видимому, прослеживалось иммуносупрессивное действие ГК, отмечаемое многими современными авторами (Долгушина Н.В., 2004, Ушкалова Е.А., 2003, Cimaz R., Biggioggero M., 2004, Treiner P.J., 2002). Высокий уровень рождения доношенных новорожденных с признаками морфо-функциональной незрелости - 58 (31%), в особенности в группах АутГН и СмешГН - 10 (62,5%) и 12 (66,7%), возможно, также объяснялся не только высокой частотой ПН у пациенток данных групп, но и приемом в постоянном режиме ГК. Частота рождения доношенных новорожденных с признаками морфо-функциональной незрелости была в 2,5 раза выше у матерей, принимавших в течение всего периода гестации ГК, чем у не принимавших (52% и 19%), что сравнимо с результатами многоцентровых исследований, проводимых зарубежными авторами (Crane J., Armson A., Brunner M., 2003). Таким образом, анализ анамнестических данных, особенностей течения беременности и родов у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности при невынашивании в анамнезе, историй развития их новорожденных и детей, наблюдавшихся в отделении катамнеза ЦПСиР, проведенный в ходе ретроспективного этапа исследования, выявил факторы риска перинатальных поражений ЦНС: - осложненное течение данной беременности (ПН (r=0,73), хроническая гипоксия плода (r=0,78), ВЗР (r=0,43)); - экстренное кесарево сечение при острой гипоксии плода на фоне хронической, ПОНРП (r=0,4); - длительные непрерывные курсы ГК терапии в дозировке не менее 0,5 мг/сут дексаметазона или 4 мг/сут метипреда (r=0,42). Этиологическими группами высокого риска по развитию ПН, хронической гипоксии плода и перинатальной патологии гипоксического генеза у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности при невынашивании в анамнезе являлись группы ЭндГН, АутГН и СмешГН. Учитывая сильную корреляционную зависимость между детской церебральной патологией и ПН (r=0,73), наши исследования на проспективном этапе работы были направлены на поиск метода ранней диагностики данного осложнения беременности. Поскольку, на сегодняшний день актуальным направлением является изучение роли гемостазиологических нарушений в патогенезе ПН, нами была проведена динамическая оценка параметров гемостаза в течение всего периода гестации. Диаграмма 2 Нарушения в системе гемостаза у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности при невынашивании в анамнезе Нарушения в системе гемостаза наблюдались у беременных всех этиологических групп. Однако, частота и выраженность данных нарушений в зависимости от генеза невынашивания была различна. Частота нарушений в системе гемостаза в группах АутГН и СмешГН всегда преобладала вне зависимости от периода гестации (от 60% в I триместре до 82% в III и от 65% до 63% соответственно) в сравнении с группами ЭндГН (от 53% до 26%), ИнфГН (от 38% до 42%) и МатГН (от 16% до 30%). Диаграмма 3 Динамика изменений параметров гемостаза у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности при невынашивании в анамнезе И если у пациенток из групп АутГН и СмешГН нарушений в системе гемостаза, начиная со II триместра, свидетельствовали, как правило, о развитии I стадии ДВС-синдрома (хронического ДВС), то у пациенток из групп ЭндГН, ИнфГН и МатГН на протяжении всей беременности наблюдалась не соответствующая сроку гиперкоагуляция в тромбоцитарном и плазменном звене гемостаза. гестации При детальном изучении параметров гемостаза обращало на себя внимание равнозначное усиление коагуляционной и агрегационной активности у беременных групп ИнфГН и МатГН, тогда как в группах АутГН и СмешГН преобладала гиперактивность тромбоцитарного звена гемостаза, в группе ЭндГН - плазменного. На втором проспективном этапе исследования, принимая во внимание факторы и группы риска, определенные в ходе первого этапа работы, было оптимизировано ведение беременности у 121 пациентки с невынашиванием в анамнезе, страдавшей угрозой прерывания беременности с 6-8 недель. Во-первых, в качестве метода ранней (с 6-8 недель) диагностики ПН, являющейся основным фактором риска перинатальных поражений ЦНС, была использована последующим динамическая проведением оценка комплекса параметров ранней гемостаза, профилактики с ПН, дополненного при нарушениях в системе гемостаза введением дезагрегантов и антикоагулянтов. Курс профилактики ПН проводился в каждом триместре на фоне комплекса патогенетической и симптоматической терапии угрозы прерывания беременности. Безусловно, самыми эффективными на сегодняшний день являются низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, фрагмин) (Баркаган З.С., Момот А.П., 2003, Creer LA., Nelson-Piercy С, 2005). Однако, учитывая длительность периода гестации, стоимость данного лечения существенна. Эффективность же терапии нефракционированным гепарином при традиционном пути введения (подкожно) не дает должного терапевтического успеха и вызывает ряд осложнений (Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004). Для исключения осложнений при длительной гепаринотерапии, мы использовали растворы полидисперсных препаратов гепарина в форме аэрозоля, величина частиц которого не превышает 10 мкм. При ингаляционном способе введения антикоагулянт поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов: эти клетки являются основным местом депонирования гепарина, из которого он постепенно высвобождается, поддерживая необходимую концентрацию в плазме (Шалина Р.И., Ефимов B.C., 2003, Бучинский С.Н., Петрухин В.А., 2005). Аэрозольный гепарин вводили по 300-500 ЕД/кг х сут два раза в сутки с интервалом 12 часов в течение 7 дней с перерывом в 2 недели УЗингалятором типа «Муссон». Во-вторых, учитывая неблагоприятное влияние ГК терапии на материнский организм и плод, выявленное в ходе ретроспективного исследования, было оптимизировано использование данного вида патогенетической терапии: - снижение суточной доза ГК (дексаметазона с 0,375-0,5 мг/сут до 0,125-0,25 мг/сут, метипреда с 4-8 мг/сут до 2-4 мг/сут под контролем ДГЭАС, 17-оксипрогестерона, титра AT к фосфолипидам); - ограничение показаний к применению во время беременности дексаметазона: только при надпочечниковой или смешанной формах гиперандрогении (↑ДГЭА-С, ↑17-оксипрогестерон); - ограничение длительности терапии дексаметазоном: стертой форме надпочечниковой гиперандрогении до при 16-18 недель гестации, при смешанной - до 35-36; - проведение иммуномодулирующей терапия всем пациенткам, получающим длительные антенатальные курсы ГК (интраглобин 50,0 мл внутривенно однократно в 12, 24, 36 недель гестации, виферон по 2 свечи ежедневно в течение 7 дней в 24 и 36 недель). На сегодняшний день нет единого взгляда на основные показания к назначению ГК при невынашивании беременности эндокринного и аутоиммунного генеза. Hughes I., 2006, Lajic S., Nordenstrom A., 2004, Dewailly D., 2002, Thorin-Savoure A., Kuhn J.M., 2002 считают, что основное показание к длительным антенатальным курсам ГК при гиперандрогениях надпочечникового и смешанного генеза - предупреждение вирилизации плодов женского пола, а при АФС предупреждение развития неонатального «Lupus» синдрома, связанного со свободным прохождением АФА через плаценту и прямым воздействием на ткани плода (Costedoat-Chalumeau N., Amoura Z., 2003, Buyon J.P., Rupel A., Clancy R.M., 2004, Jaeggi E.T., Fouron J.C., Silverman E.D., 2004). Однако не мало российских школ (Беспалова Т.П., 1999, Ляшко Е.С., 2000), назначая длительные антенатальные курсы ГК при эндокринном и аутоиммунном генезе невынашивания, преследуют целью снятие симптомов угрозы прерывания беременности. На сегодняшний день, данный вопрос не имеет однозначного ответа и требует дальнейшего изучения. Критериями эффективности проводимой терапии во врем я беременности являлись: купирование признаков угрозы прерывания, нормализация параметров гемостаза (концентрации ПДФ, активности AT III, агрегации тромбоцитов), МПК и ППК. Оценку данных критериев проводили на 10 и 20 день от начала курса терапии. Полученные данные о состоянии основных звеньев гемостаза явились патогенетическим терапии в обоснованием комплексе лечения применения пациенток противотромботической с угрозой прерывания беременности, начиная с 6-8 недель гестации. Главным эффектом аэрозольного гепарина было увеличение активности AT III в среднем по группам на 18% от исходного уровня, снижение концентрации ПДФ на 45%, ИТП - на 22% (р<0,05). После ингаляции максимальный антикоагуляционный эффект наблюдался через сутки, а продолжительность его составляла 1-2 недели. На фоне приема антиагрегантов показатели агрегации тромбоцитов снижались в среднем на 25% от исходного уровня (р<0,05). Через 10 дней после начала первого курса профилактики ПН с 6-8 недель гестации в комплексе с патогенетической и симптоматической терапией угрозы невынашивания частота угрозы прерывания беременности и нарушений в системе гемостаза снизилась в 2,5 раза, составив 40% и 20% соответственно. Через 20 дней признаки угрозы прерывания сохранялись в 11,6% наблюдений. Впоследствии данные беременности закончились репродуктивными потерями до 22-24 недель гестации, частота которых снизилась в сравнении с ретроспективным исследованием в 1,7 раза. Частоты репродуктивных потерь при нормальном кариотипе плода снизилась с 42% до 28%. Во II триместре, несмотря на проводимую терапию, частота угрозы прерывания беременности составила 57%, нарушений в системе гемостаза - 45%. При этом у всех пациенток с гемостазиологическими нарушениями имелись признаки угрозы прерывания беременности. Через 10 дней после начала второго курса профилактики ПН в комплексе терапии, направленной на пролонгирование беременности, частота угрозы прерывания и нарушений в системе гемостаза снизилась в 2,5 раза, через 20 дней признаки данных осложнений беременности купировались полностью. В III триместре частота угрозы прерывания беременности составила 47%, гемостазиологических нарушений 54%. Через 20 дней после начала третьего курса профилактики ПН, частота угрозы прерывания и нарушений в системе гемостаза снизилась в 4 раза. Впоследствии беременности с не купирующейся угрозой прерывания в 10,3% наблюдений закончились преждевременными родами в сроке гестации 32-36 недель. При допплерометрии признаки ПН диагностировали, начиная с 26-28 недель гестации в 5,6% наблюдений, к 38 - в 45,8%. Анализируя частоту и срок развития ПН, в группах АутГН и СмешГН отмечалось наиболее раннее (до 32 недель в 29,4% и 25,9%) и частое (52,9% и 59,3%) развитие данного осложнения. В сравнении с ретроспективным исследованием частота ПН снизилась в среднем по группам на 14,3%, достоверно (р<0,01) в группе ЭндГН (с 73,8% до 40,7%). При этом гемостазиологические нарушения в 92% наблюдений предшествовали гемодинамическим в системе мать-плацента-плод. Нами была выявлена сильная корреляционная зависимость (r=0,71) между ПН и нарушениями в системе гемостаза, что позволило считать нарушения в тромбоцитарном и плазменном звене гемостаза ранним прогностическим критерием развития ПН у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности. Начальные признаки хронической гипоксии плода по данным КТГ определяли с 32-34 недель гестации в 9,3% наблюдений, к 38 - в 41%. В группе СмешГН данные признаки наблюдали наиболее рано (до 34 недель гестации - 29%) и часто - 55,6%. В сравнении с ретроспективным исследованием частота хронической гипоксии плода снизилась в среднем по группам на 13,9%, достоверно (р<0,01) в группе ЭндГН (с 65% до 33,3%). На фоне проводимой терапии частота гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод и хронической гипоксии плода снизилась в 2,5. Частота ВЗР по данным УЗИ составляла 18,7%, и была сопоставима с таковой ретроспективного исследования (20,2%), также преобладая в группах АутГН (23,6%) и СмешГН (26%). Однако ни у одной из пациенток проспективного исследования не было выявлено ВЗР III. Впоследствии перинатальные поражения ЦНС диагностировали у 41 (83,6%) ребенка, матери которых имели признаки ПН, у 41 (90,9%), страдавшего хронической гипоксией внутриутробно и у 19 (95%) с ВЗР, подтверждая наличие прямой корреляционной зависимости перинатальных поражений ЦНС и данных осложнений беременности. Интересен тот факт, что у 23 (21,5%) беременных, несмотря на раннюю (6-8 недель) диагностику свидетельствующих о гемостазиологических несоответствующей нарушений, гестационному сроку гиперкоагуляции в тромбоцитарном и плазменном звене гемостаза, и проведении в каждом триместре лечебно-профилактических мероприятий, развилась ПН, хроническая гипоксия плода и впоследствии родились дети с перинатальными поражениями ЦНС. Следовательно, нарушения в системе гемостаза, диагностируемые с 6-8 недель гестации на фоне угрозы прерывания беременности вне зависимости от проводимой терапии являются прогностически неблагоприятным признаком в отношении формирования ПН, хронической гипоксии плода и перинатальной патологии гипоксического генеза. Применение оптимизированного комплекса лечебно-профилактических мероприятий при длительной угрозе прерывания не оказало существенного влияния на частоту преждевременных родов (10,3%). Частота кесарева сечения в проспективном исследовании (32,7%) была сопоставима с таковой в ретроспективном (33,3%), однако частота экстренного кесарева сечения снизилась вдвое (с 14,1% до 7,5%). Сравнение перинатальной заболеваемости при длительной угрозе прерывания беременности ретроспективного и проспективного исследования выявило снижение частоты перинатальных поражений ЦНС на 11,4%, достоверно (р<0,01) в группе ЭндГН (с 53,8% до 29,6%). Таким образом, ранняя профилактика (с 6-8 недель гестации) прогрессирования физиологическую нарушений свертывания гестационную адаптацию крови, системы изменяющи х гемостаза у беременных с длительной угрозой прерывания, в комплексе с традиционной терапией, направленной на пролонгирование беременности, позволила снизить частоту развития ПН, хронической гипоксии плода и перинатальной патологии гипоксического ретроспективного генеза исследования в в сравнении среднем на с пациентками 11-14%. Наиболее выраженными и достоверно значимыми (р<0,01) данные изменения были в группе ЭндГН. Перинатальная смертность в проспективном исследовании отсутствовала. В ходе проспективного исследования была проанализирована динамика церебральной патологии у детей, матери которых страдали длительной угрозой прерывания беременности. К 6 месяцам частота последствий перинатальных поражений ЦНС снизилась в сравнении с периодом новорожденности на 2,9% и составила 36,4% (28% - доношенные, 8,4% недоношенные), тогда как в ретроспективном исследовании наблюдалось увеличение частоты данной патологии. В год частота последствий перинатальных поражений ЦНС снизилась в сравнении с периодом новорожденности на 9,4%, составив 29,9% (22,4% доношенные, 7,5% - недоношенные), а в сравнении с ретроспективным этапом работы - на 9,7% (39,6%). В проспективном исследовании данная неврологическая симптоматика проявлялась ММД, превалируя в группах АутГН и СмешГН - 55% и -73,7% соответственно. Грубые двигательные и интеллектуальные расстройства отсутствовали. В 2 года частота последствий перинатальных поражений ЦНС снизилась в сравнении с периодом новорожденности на 18,7%, составив 20,6% (14,1% доношенные, 6,5% - недоношенные), а в сравнении с ретроспективным исследованием - на 13,4% (34%). В каждой из проспективных групп наблюдалось достоверно значимое снижение частоты данной патологии: в группах ЭндГН и ИнфГН в 4 и 2,3 раза (р<0,01), АутГН, МатГН и СмешГН - в 1,7 (р<0,05). Как и в ретроспективном исследовании у детей, матери которых страдали невынашиванием аутоиммунного и смешанного генеза, наблюдался самый неблагоприятный неврологический исход - частота последствий перинатальных поражений ЦНС в виде ММД к двухлетнему возрасту составляла 23,5% и 33,3%. Однако частота данной патологии в этих группах была в 2 раза ниже в сравнении с ретроспективным исследованием. С одной стороны, произошло снижение частоты ГИЭ П-Ш на 21,5% в группе АутГН и на 23% СмешГН. С другой стороны, последствия перинатальных поражений ЦНС в виде ММД у детей, сохранялись только у 2 (25%) из 8, имевших при рождении ГИЭ I, т.е. в 4 раза ниже в сравнении с ретроспективным исследованием. Проанализировав динамику церебральной патологии ЦНС у всех новорожденных, получавших длительные антенатальные курсы ГК и имевших при рождении ГИЭ I, мы обнаружили 6-кратное снижение частоты последствий перинатальных поражений ЦНС к двум годам жизни. Частота инфекционных заболеваний у беременных проспективных групп снизилась на 15,2% (с 45,1% до 29,9%) в сравнении с ретроспективными. При этом частота данных заболеваний у беременных, получавших ГК (группы ЭндГН и АутГН) снизилась в 2,2 раза (с 63% до 28%), тогда как у не получавших осталась на прежнем уровне (12%). Частота рождения доношенных новорожденных с признаками морфофункциональной незрелости снизилась в сравнении с ретроспективным исследованием на 9,2%, составив 21,8%, и была сопоставима у матерей, принимавших и не принимавших ГК (22% и 21,7%). Следовательно, оптимизация ГК терапии привела к достоверному (р<0,05) по сравнению с ретроспективным исследованием снижению частоты инфекционных заболеваний беременных, рождения доношенных новорожденных с признаками морфо-функциональной незрелости, ММД к 2-х летнему возрасту у детей, имеющих при рождении ГИЭ I и получавших длительные антенатальные курсы ГК терапии. Подводя итог нашему исследованию, необходимо отметить, что катамнестическое наблюдение, обеспечивающее преемственность работы акушеров, неонатологов и педиатров, позволило установить объективные причины перинатальной заболеваемости и смертности при длительной угрозе прерывания беременности. Внедрение в качестве метода ранней (с 6-8 недель) диагностики ПН динамическую оценку параметров гемостаза способствовало разработке ранних прогностических критериев развития ПН, позволяющих своевременно провести профилактические курсы данного осложнения беременности на фоне оптимизированного приема ГК в комплексе патогенетической терапии невынашивания, тем самым, улучшив перинатальные и отдаленные результаты развития детей. Выводы 1. Беременные с длительной угрозой прерывания при невынашивании в анамнезе входят в группу высокого риска в отношении репродуктивных потерь (19,6%), перинатальной (634‰) и детской заболеваемости (550‰). 2. Структура перинатальной заболеваемости при длительной угрозе прерывания и невынашивании в анамнезе представлена: патологией ЦНС - 50,7% (25% в общей популяции), гипотрофией - 20,2% (6,8%), недоношенностью - 12,2% (6,1%), внутриутробным инфицированием 10,4% (3,3%) и пороками развития - 3,3% (3,0%). 3. Основными факторами заболеваемости при плацентарная риска перинатальной длительной недостаточность и детской угрозе невынашивания является (60,1%), формирующаяся в I триместре беременности и хроническая гипоксия плода (54,9%). 4. Гиперкоагуляция в плазменном и клеточном звеньях гемостаза у беременных с длительной угрозой прерывания в 91% наблюдений сочетается с нарушениями кровотока в системе мать-плацента-плод, предшествуя развитию хронической гипоксии плода и ВЗР. 5. Прием глюкокортикоидов в постоянном режиме в дозировках 0,3750,5 мг/сут дексаметазона или 4-8 мг/сут метипреда приводит к увеличению частоты: инфекционных заболеваний беременных - 63%, доношенных новорожденных с признаками морфо-функциональной незрелости - 52%, ММД к двухлетнему возрасту при ГИЭ I Ограничение показаний применения глюкокортикоидов - 37%. в течение беременности (только при ↑ДГЭА-С, ↑17-ОП, нарастании титра АТ к фосфолипидам), длительности приема (при стертой надпочечниковой гиперандрогении до 16-18 недель гестации, при смешанной – до 35-36) и снижение их суточных доз (дексаметазона до 0,125-0,25 мг/сут, метипреда до 2-4 мг/сут под контролем ДГЭА-С, 17-ОП, титра антител к фосфолипидам) уменьшает частоту данных осложнений в 2-3 раза. 6. Назначение ингаляционного гепарина совместно с антиагрегантами в комплексе патогенетической и симптоматической терапии угрозы невынашивания с 6-8 недель гестации позволяет снизить частоту репродуктивных потерь до 22-24 недель с 19,4% до 11,6%, ПН, хронической гипоксии плода и перинатальной патологии гипоксического генеза на 11-14%. Практические рекомендации. 1. В комплекс обследования пациенток с длительной угрозой прерывания беременности при невынашивании в анамнезе вне зависимости от генеза данного осложнения целесообразно включить динамическую оценку параметров гемостазиограммы, начиная с 6-8 недель гестации с целью ранней диагностики ПН каждые 2 недели. 2. Препаратом выбора среди антикоагулянтов в комплексе ранней профилактики ПН пациенток с длительной угрозой прерывания беременности является ингаляционный гепарин. Аэрозольный метод введения гепарина проводится УЗ-ингалятором типа «Муссон» при суточной дозе гепарина 300-500 ЕД/(кг х сут) с разведением в дистиллированной воде в соотношении 1:4, вводимый дважды в сутки с интервалом в 12 часов в течение 6-7 дней с перерывом в 2 недели. 3. Целесообразно интраглобином, проводить вводимым курсы иммуномодулирующей внутривенно капельно по терапии 50,0 мл однократно в сроках 12, 24, и 36 недель гестации и вифероном в сроках 24 и 36 недель не только у пациенток с инфекционным и аутоиммунным генезом невынашивания, но и с эндокринным, принимающих в качестве патогенетической терапии невынашивания глюкокортикоидные препараты (при надпочечниковой и смешанной формах гиперандрогений). Список работ, опубликованных по теме диссертации: 1. Шалина Р.И., Амельхина И.В., Херсонская Е.Б., Карачунская Е.М. Длительная угроза прерывания беременности. Ж. Перинатальные и отдаленные результаты развития детей. Акушерство и гинекология. 2004; 4: 41-44. 2. Шалина Р.И., Амельхина И.В. Влияние терапии на угрозу прерывания беременности и перинатальные исходы. Сборник трудов I Московского Международного иммунопатология системы симпозиума «Иммунология Мать-Плод-Новорожденный». и Москва. 2001; 116-119. 3. Шалина Р.И., Амельхина И.В. Отдаленные результаты развития детей при длительной угрозе прерывания беременности. Сборник тезисов IX съезда педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития». Москва. 2001; 636. 4. Шалина Р.И., результаты Амельхина развития И.В. детей Перинатальные пациенток и с отдаленные привычным невынашиванием в зависимости от метода ранней профилактики плацентарной недостаточности. Сборник тезисов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2003; 560. 5. Шалина Р.И., Амельхина И.В., Херсонская Е.Б., Выхристюк Ю.В. Невынашивание беременности. Ближайшие и отдаленные результаты развития детей. Материалы V Российского форума «Мать и дитя». Москва. 2003; 180-183.