Автореферат диссертации (871 кбайт)

На правах рукописи
ПОЧЕПЦОВ
Дмитрий Александрович
ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
НЕАЛКОГОЛЬНОГО СТЕАТОГЕПАТИТА
У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14.01.04 Внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Волгоград - 2013
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования
«Волгоградский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Недогода Сергей Владимирович
Официальные оппоненты:
Остроумова Ольга Дмитриевна,
доктор медицинских наук, профессор,
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.
Евдокимова» Минздрава России, профессор
кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней
Рогова Наталия Вячеславовна,
доктор медицинских наук,
ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный
медицинский университет» Минздрава России,
профессор кафедры клинической фармакологии
и интенсивной терапии с курсами клинической
фармакологии ФУВ, клинической аллергологии
ФУВ
Государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится 31 мая 2013 г. в ____ часов на заседании диссертационного
совета Д 208.008.08 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ по
адресу: 400131, г.Волгоград, площадь Павших борцов,1.
Ведущая организация:
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования
«Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации.
Автореферат разослан «____»
2013 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Магницкая Ольга Валерьевна
2
Актуальность темы
Проблема поражения печени у пациентов с метаболическим синдромом
является актуальной для клинической практики поскольку достигает 25%
(Zimmet P., 2003). В Российской Федерации распространенность метаболического синдрома составляет около 20% (Mamedov M., 2007) и в ближайшую четверть века ожидается увеличение его распространённости на 50%.
Главной составляющей поражения печени у пациентов с метаболическим
синдромом является неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
В патогенезе метаболического синдрома и НАСГ имеются общие звенья:
инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия, оксидативный стресс, гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем.
При этом, с одной стороны, при метаболическом синдроме поражается печень,
а с другой патологические изменения в печени усугубляют нарушения углеводного и липидного обмена. В настоящее время считается, что НАСГ это не только сопутствующий метаболическому синдрому процесс, но и самостоятельная
нозологическая единица, фактор риска развития цирроза печени, карциномы
печени, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, ухудшающий
их течение и прогноз.
Распространенность неалкогольной жировой болезни печени, которая является одним из последствий метаболического синдрома, колеблется от 11 до
20% (Федоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., 2004).
Риск развития НАСГ возрастает в геометрической прогрессии с увеличением числа компонентов метаболического синдрома (Knobler H., 2003). При
этом НАСГ сочетается с симптомами метаболического синдрома: при ожирении от 18 до 33% (Mummadi R., 2008) и дислипидемии – 92% (Marchesini G.,
2003).
По данным многоцентрового исследования DIREG_L_01903, включавшего более 30 тысяч пациентов, НАСГ, как крайняя форма неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), встречается в РФ у 17% населения (Драпкина О.М., Ивашкин В.Т., 2011).
Метаболический синдром увеличивает риск развития НАСГ на фоне существующей НАЖБП в 3,2 раза и риск тяжелого фиброза в 3,5 раза
(Marchesini G., 2003) при этом показатель циррозогенности НАСГ составляет
около 3%, однако может быть и выше при использовании биопсии печени (Никитин И.Г., 2010.)
Диагностика фиброза является ключевым моментом в оценке стадии патологического процесса в печени и риска прогрессирования. Биопсия печени
остается золотым стандартом в диагностике диффузных заболеваний печени, в
3
том числе при НАЖБП (Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т., 2006). Однако невозможность проведения биопсии всем пациентам, заставили исследователей искать
возможность неинвазивной диагностики фиброза.
УЗИ органов брюшной полости остается наиболее применяемым методом
в клинике внутренних болезней для диагностики заболеваний. Большая часть
УЗ-аппаратов обладает способностью исследовать кровоток с помощью допплерометрии, и полученные данные могут быть использованы врачами- клиницистами не только с диагностической целью, но и для разработки дальнейшей тактики лечения. Однако в настоящее время у пациентов с метаболическим
синдромом не изучена эффективность диагностики состояния печени этими методами.
Возможность лекарственной терапии НАСГ ограничена. Большинство
препаратов (урсодезоксихолевая кислота, клофибрат, бетаин) оказались малоэффективными в отношении изменения гистологической картины печени и
снижения трансаминаз (Leuschner U., 2010., Lindor K., 2004). В то же время оказалось, что ряд препаратов (сартаны, статины, орлистат), применяемых при лечении метаболического синдрома могут оказывать положительное влияние на
морфологию и функцию печени (Zelber-Sagi S, 2006., Yokohama S., 2004).
Сегодня, разработка новых методов диагностики и поиска лекарственных
средств для терапии НАСГ в сочетании с метаболическим синдромом является
крайне актуальной в клинике внутренних болезней.
Цель работы
Оценить эффективность ультразвуковой допплерометрии селезеночной
артерии с определением индексов пульсации и резистентности в неинвазивной
диагностике фиброза печени у пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом и разработать критерии дифференциального применения симвастатина,
омега 3-полиненасыщенных жирных кислот, производных расторопши пятнистой и дымянки лекарственной, орлистата, сочетания эссенциальных фосфолипидов и глицирризина при данной патологии.
Задачи исследования
1. Оценить чувствительность и специфичность ультразвуковой допплерометрии
селезеночной артерии с определением индексов пульсации и резистентности
для определения фиброза печени при НАСГ у пациентов с метаболическим
синдромом.
2. Оценить клиническую эффективность изменения индексов селезеночной артерии в группе НАСГ при терапии симвастатином, омега 3полиненасыщенными жирными кислотами, производными расторопши пятни4
стой и дымянки лекарственной, орлистатом, сочетанием эссенциальных фосфолипидов и глицирризина у пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом
3. Сравнить изменения показателей аланинаминотрасферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, липидного спектра, массы тела, АД, объема талии в группах пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом на фоне лечения: симвастатином, омега 3полиненасыщенными жирными кислотами, производными расторопши пятнистой и дымянки лекарственной, орлистатом, сочетанием эссенциальных фосфолипидов и глицирризина.
4. Разработать алгоритм дифференцированного применения симвастатина,
омега 3-полиненасыщенных жирных кислот, производных расторопши пятнистой и дымянки лекарственной, орлистата, сочетания эссенциальных фосфолипидов и глицирризина при выявлении фиброза различной степени у пациентов
с НАСГ и метаболическом синдроме.
Научная новизна
Впервые проведена оценка значимости допплерометрии селезёночной артерии в определении степени фиброза печени при неалкогольном стеатогепатите у пациентов с метаболическом синдромом. Определена диагностическая
точность метода ультразвуковой допплерографии в неинвазивной оценке фиброза в сравнении с биопсией печени у этой группы пациентов.
Изучена эффективность различных групп препаратов и их способность к нормализации основных клинико-лабораторных показателей (АЛТ, АСТ, ГГТП,
ЩФ, липидного спектра, массы тела, артериальной гипертензии, объема талии
и индексов селезеночной артерии) у пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом.
Научно-практическая ценность работы и внедрение ее результатов
Изучены показатели ультразвуковой допплерометрии при различных стадиях фиброза у больных НАСГ и метаболическом синдроме. Показано, что
чувствительность и специфичность ультразвуковых показателей селезеночной
артерии при фиброзе умеренной степени и циррозе сопоставима с данными
морфологического исследования, что дает возможность избежать выполнения
биопсии печени у части пациентов, что более выгодно экономически и позволяет безопасно проводить динамическое наблюдение при НАСГ. Разработан
алгоритм выбора оптимального препарата для лечения НАСГ при метаболическом синдроме.
5
Основные положения, выносимые на защиту
1. В результате сравнительного анализа установлено, что метод ультразвуковой
допплерографии селезеночной артерии при НАСГ у пациентов с метаболическим синдромом сопоставим с данными морфологического исследования на
стадиях умеренного фиброза и цирроза.
2. Индексы пульсации и резистентности селезеночной артерии обладают сходной чувствительностью и специфичностью в установлении степени фиброза
печени.
3. Использование симвастатина при НАСГ и метаболическом синдроме не приводит к достоверному изменению АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, индексов селезеночной артерии, объема талии, ИМТ и размеров печени на фоне статистически
значимого снижения ХС, ЛПНП, ТЦ и повышения ЛПВП у большинства пациентов.
4. Применение производных расторопши пятнистой и дымянки лекарственной
приводит к достоверному уменьшению АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, размеров печени, при этом неизменными остаются индексы селезеночной артерии и липидный спектр. Нормализации АЛТ у большей части пациентов не происходит.
5. При исследовании эффективности эссенциальных фосфолипидов и глицирризина показана нормализация АЛТ у 21% пациентов. Индексы резистентности и пульсации селезеночной артерии статистически значимо снизились. При
парном сравнении выявлено снижение ОХ, ЛПНП, ТЦ, повышение ЛПВП.
6. В группе больных, получавших омега 3- полиненасыщенные жирные кислоты, отмечено достоверное снижение АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, индексов селезеночной артерии, ХС, ЛПНП, ТЦ и повышения ЛПВП.
7. При оценке результатов лечения орлистатом установлено, что статистически
значимо уменьшаются АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, ХС, ЛПНП, ТЦ, ИМТ, размеры
печени, объем талии.
Апробация диссертации
Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции
кафедры. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании 56 региональной
научно-практической
конференции
профессорскопреподавательского коллектива Волгоградского государственного медицинского университета «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных
медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» в 2009 г, в рамках Пятнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» (2010, Москва).
6
Публикации
По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в т. ч. 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Материалы диссертации изложены на 170 страницах машинописного текста. Работа состоит из: введения, 9 глав собственных исследований, выводов и
практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 198 источников литературы (36 отечественных и 162 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 58 таблицами и 63 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Общая характеристика больных
Материалом для работы послужили данные наблюдения за 125 пациентами с диагнозом: «Неалкогольный стеатогепатит. Метаболический синдром»,
получавшие стандартную терапию согласно основному заболеванию. Все пациенты находились под наблюдением и лечением в ГУЗ Волгоградская областная
клиническая больница №3, являющейся клинической базой Волгоградского
государственного Медицинского Университета, в период с 2007 по 2011 гг. В
исследование вошли 63 женщины и 62 мужчин. Возраст пациентов находился
в пределах от 35 до 67 лет (средний возраст 52,8±8,4). У всех пациентов имелся
один основной и два из дополнительных критериея метаболического синдрома,
установленных на основании Российских рекомендаций «Диагностика и лечение метаболического синдрома» 2010 г.
Все пациенты проходили обследование по определенному плану, который предусматривал:
1) Опрос больных (сбор жалоб, анамнеза, вредные привычки, особенно употребление алкоголя, применение медикаментов)
2) Физикальное исследование (применение методов пальпации, перкуссии,
аускультации), измерение артериального давление на обеих руках по стандартной методике с использованием специальных манжеты у лиц с избыточной
массой тела.
3) Лабораторные исследования (клинический анализ крови, АЛТ, АСТ, ГТП,
ЩФ, липидный спектр, общий белок крови и альбумины, гамма-глобулин, коагулограмма, исследование HBsAg и антител к вирусу гепатита С, ВИЧ, RW)
7
4) Инструментальные исследования (ультразвуковое исследование органов
брюшной полости, включая допплерометрическое исследование сосудов органов гепатобилиарной системы, ЭГДС).
5) У 25 пациентов для верификации с данными допплерометрии проведена
биопсия печени (биопсийный пистолет фирмы GTA, игла TER 16/16, Италия).
Критерии включения: возраст старше 18 лет; неалкогольный стеатогепатит, повышение трансаминаз до 5 норм в течение 6 месяцев до включения в исследование, наличие стеатоза по данным
УЗИ, наличие информированного согласия. В группу биопсии печени
было включено 25 пациентов со степенями фиброза F0, F1, F2, F3, F4 (4, 8, 5, 4,
4 человека соответственно). Дизайн исследования представлен на Рис.1. Рандомизация проводилась методом конвертов.
Препараты назначались в пяти группах:
- в первую группу (25 человек, женщин - 13,мужчин – 12, средний возраст 53,85±8,35 года) вошли пациенты, получавшие симвастатин
(Симвастатин-Тева™, «Biogal Teva») , в дозе 20 мг в сутки,
- вторую группу (24 человека, женщин -12,мужчин -12, средний возраст
52,7±8,7 года) вошли пациенты, получавшие производные расторопши
пятнистой и дымянки лекарственной (Гепабене™, «Merckle») в дозе 1
капсула 3 раза в сутки,
- третью группу (26 человек, женщин-13,мужчин-13, средний возраст
50,6±8,29 лет) составили пациенты, получавшие эссенциальные фосфолипиды + глицирризин (Фосфоглив ™ ,«Фармстандарт») в дозе
1 капсула 3 раза в сутки,
- четвертую группу (25 человек, женщин-12,мужчин-13, средний возраст 51,9±6,2 года) составили пациенты, получавшие омега 3полиненасыщенные жирные кислоты (Омакор ™, «Abbott») в дозе 2 г
в сутки,
- пятую группу (25 человек, женщин-13,мужчин-12, средний возраст
47±2,55 лет) составили пациенты, получавшие орлистат (Орсотен ™,
«КРКА») в дозе 120 мг 3 раза в сутки.
У 25 пациентов проведена биопсия печени с оценкой согласно NAS
(NAFLD activity score).
Статистический анализ проводился с помощью программ STATISTICA
8.0, SPSS 17.0, MedCalc версия 11.5.0.0 и Excel 2010 с пакетом AtteStat 12.5. Для
проверки нормальности использовался тест Шапиро-Уилка. Проводилось построение характеристической кривой для степени фиброза 1-2; 2-3; 4 для ИПСА
и ИРСА отдельно.
8
Объект исследования 135 пациентов с диагнозом: Неалкогольный стеатогепатит. Метаболический синдром
Методы исследования
Лабораторные исследования (клинический, биохимический анализы крови, липидный спектр, коагулограмма, исследование HBsAg и антител к вирусу гепатита), УЗИ органов брюшной полости, включая допплерометрию
селезеночной артерии, ЭГДС. Биопсия печени
Рандомизация
Симвастатин
СимвастатинТева ™
(«Biogal Teva»)
20 мг/сут
Производные
силимарина
Гепабене ™
(«Merckle»)
2 капс/3р в
сутки
Эссенциальные
фосфолипиды и
глицирризин
Фосфоглив ™
(«Фармстандарт»)
1 капс/3р в сутки
12 нед
Омега 3- полиненасыщенне
жирные кислоты Омакор ™
(«Abbott»)
2 г/сут
Орлистат
Орсотен ™
(«КРКА»)
120 мг/3
2 капс/3р в
сутки
Оценка эффективности проводимого лечения
Лабораторные исследования (клинический, биохимический анализы крови,
липидный спектр, коагулограмма, исследование HBsAg и антител к вирусу
гепатита), УЗИ органов брюшной полости, включая допплерометрию селезеночной артерии, ЭГДС
Рис. 1. Дизайн открытого, рандомизированного, проспективного исследования.
2. Результаты исследований и их обсуждение
Клиническая характеристика участников исследования. Биохимические,
антропометрические параметры, оценка ИПСА и ИРСА у пациентов с НАСГ в
сочетании с метаболическим синдромом представлена в таблице 1 и 2.
Параметры индексов пульсации и резистентности в зависимости от степени
фиброза представлены в таблице 3. Как видно из полученных данных, при увеличении степени фиброза индексы резистентности и пульсации селезеночной
артерии повышаются. Был проведен ROC – анализ, построены и проанализированы характеристические кривые, определены площади под кривыми для каж9
дого показателя и их 95% доверительные интервалы. Были использованы следующие группировки: F1-2, F2-3 и F4.
Таблица 1. Демографические и антропометрические характеристики
А
Группа
N
Возраст
(лет)
Вес
(кг)
Объем
талии
(см)
1
2
3
4
Симвастатин
(СимвастатинТева™, «Biogal
Teva»)
25
53,85
±8,35
24
26
Производные расторопши пятнистой
и дымянки лекарБ
ственной
(Гепабене™,
«Merckle»)
В
Эссенциальные
фосфолипиды
+глицирризин
(Фосфоглив ™,
«Фармстандарт»)
Омега 3- полиненасыщенные жирные
Г
кислоты
(Омакор ™,
«Abbott»)
Д
Орлистат
(Орсотен ™,
«КРКА»)
25
25
Размеры
печени
(см)
5
Индекс
массы
тела
(кг/м2)
6
90,62
±3,91
102,0
±4,0
34,2
±2,9
152,1
±8,6
52,7
±8,7
88,43
±2,9
97,8
±4,3
34,0
±3,2
168
±12,1
50,6
±8,29
88,9
±3,83
100,1
±5,2
31,5
±2,6
164,5
±12,4
51,9
±6,2
93,5
±5,52
102,0
±9,3
35,2
±3,6
165,0
±11,8
47
±2,55
99
±6,28
103
±4,28
35,8
±1,74
160
±11,56
10
7
Таблица 2. Динамика основных клинико-лабораторных показателей у пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом в результате проводимого лечения
Симвастатин Производные
расторопши
пятнистой и
дымянки лекарственной
Показа- исход- 12
ис12
тель
но
нед ходно нед
1
ЭссенциальОмега 3Орлистат
ные фосфополилипиды
ненасыщен+глицир- ные жирные
ризин
кислоты
ис12
ис12
ис12
ходно нед ходно нед ходно нед
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Уровень АД, измеренный ручным методом
САД 147,43 142,4 144,5 144,35 146,2 152,2 146,2 140,2 152,3 150,3
мм рт.ст. ±1,5 ±0,8 ±1,53 ±1,62 ±0,75 ±0,8 ±2,2 ±3,9 ±1,1 ±2,1
ДАД
89,93 88,90 91,5 90,0
90
92
90,5 85,5 89,5 86,5
мм рт.ст. ±2,11 ±2,0 ±2,15 ±3
±4,4 ±6,1 ±2,23 ±3,23 ±2,23 ±3,23
Показатели цитолиза и холестаза
АЛТ,
67,0± 61,5± 62± 45± 66± 56± 64,5 35,0 77± 50±
Ед/л.
19,3 17,8 17,1 13,5* 25.6 21* ±16,6 ±9,4* 19,3 13,36*
АСТ,
46,5± 48,0± 45,0± 39,0± 43.5± 40± 50,2 31,0 53±15, 33,0±
Ед/л.
14,6 14,1 9,3
9,2* 11.7
9.6 ±11,4 ±10,3* 72 8,11*
ГГТП, 37,0± 32± 55± 53± 54.5± 39,0± 32,6± 30,9± 48± 40±
Ед/л
14,0 10,6 10,3 11,1* 23.3 12,4* 10,9 6,1* 13,3 11,72*
ЩФ, 182,3± 183,7 158±2 149,7± 139.5± 135.5± 148± 144± 139,5± 135,5±
Ед/л
43,3 ±46,2 7,5 27,7* 54,9
52
30,7 28,3* 54,9 52,0*
Показатели липидного обмена
Холесте4,87*
рин об6,7
6,2
6,1
6,1
5,6
6.7
5,4 6,2± 5,8±
**
щий,
±1,0
±1,1 ±1,2 ±1,2 ±1,1* ±1.2 ±0,8* 1,07 0,85*
±0,19
ммоль/л
Тригли1,4
1,4±
1,5± 1,6± 1,6± 1,4± 2.1± 1,2± 2,1±0, 1,8±
цериды,
±0,5*
0,6
1,8
1,1
0,6
0,4*
0.7 0,5*
56 0,47*
ммоль/л
**
ЛПВП,
1,0±
1,0±
0,9± 1,1±0, 0,9±0, 1,0± 0,8± 1,1± 1,0± 1,1±
ммоль/л
0,2*
0,2
0,3
3*
2
0,2*
0,2 0,3*
0,2
0,26
**
3,2±
ЛПНП ,
4,8± 0,6* 3,9± 3,9± 4,4± 4,0± 4,9± 3,7± 4,3± 3,9±
ммоль/л
0,6
**
1,1
1,0
1,3
1,2*
1,1 0,7* 1,09 0,83*
11
Показатели веса, объёма талии, индекса массы тела, размеров печени
90,62 90,62 89± 88± 89± 89± 94± 94± 93,0± 90,0±
Вес
±3,91 ±3,8 2,95 3,04
3,8
4,2
5,5
5,5
7,52 7,26
Объем 102,0 102,0 97,78± 97,65± 100± 100± 102± 102± 102± 98±
талии
±4,0 ±4,1 4,31 4,25
5,2
5,0
9,3
9,4
4,79 5,19
34,2 34,4 34,0 31,5 31,5± 31,2± 35,2 35,2 33,9± 32,2±
ИМТ
±2,9
±3 ±3,2 ±2,6 2,6
2,7 ±3,6 ±3,6 3,9
3,7
Размеры 152,1 151,5 167,78 153,78 164,5± 151,5± 165± 153± 160± 148±
печени ±8,6 ± 8,6 ±12,06 ±11,9* 12,4 11,9* 11,8 11,7* 11,56 11,1*
Показатели допплерометрии селезеночной артерии
0,96± 0,95± 0,96± 0,98± 0,99± 0,96± 0,9± 0,9± 1,1± 0,98±
ИПСА
0,13 0,13 0,11 0,11 0,11
0,1
0,1
0,1
0,1
0,09
0,58± 0,58± 0,59± 0.58± 0,6± 0,58± 0,6± 0,6± 0,62± 0,59±
ИРСА
0,06 0,06 0,04 0,05 0,04 0,04
0,1
0,1
0,05 0,05
*-значимы внутригрупповые различия, **-значимы межгрупповые различия
Таблица 3. Параметры ИПСА и ИРСА у пациентов с различными стадиями
фиброза
ДИ
Сред средМетод
нее них
(-95%)
ИПСА
1,03 0,97
общ
ДИ
ВерхНижний
сред- Медианий
Ст. Станд
Мин Макс кварних
на
квар- откл ошибка
тиль
(95%)
тиль
1,09
0,97
0,58 1,67
0,85
1,24
0,25
0,03
ИРСА
0,61 0,59
общ
0,63
0,60
0,39 0,78
0,55
0,66
0,09
0,01
ИПСА
0,75 0,76
F0
0,58
0,76
0,58 0,85
0,69
0,80
0,08
0,02
ИРСА
0,50 0,51
F0
0,39
0,51
0,39 0,56
0,48
0,53
0,05
0,01
ИПСА
0,92 0,88
F1
0,95
0,91
0,80 1,14
0,86
0,94
0,07
0,92
ИРСА
0,57 0,56
F1
0,58
0,58
0,52 0,61
0,55
0,60
0,03
0,57
ИПСА
1,10 1,02
F2
1,17
1,05
0,90 1,32
1,01
1,17
0,13
0,04
12
ИРСА
0,63 0,61
F2
0,64
0,63
0,57 0,68
0,61
0,63
0,03
0,01
ИПСА
1,08 0,98
F3
1,18
1,08
0,80 1,25
1,05
1,12
0,13
1,08
ИРСА
0,63 0,60
F3
0,67
0,64
0,53 0,71
0,63
0,64
0,05
0,63
ИПСА
1,36 1,27
F4
1,45
1,40
0,85 1,67
1,30
1,46
0,18
0,04
ИРСА
0,72 0,69
F4
0,75
0,74
0,55 0,78
0,72
0,76
0,06
0,01
Характеристические кривые для индексов пульсации и резистентности
при выявлении фиброза печени представлены на рис. 2–7.
Рис.2. ИПСА (F1-2)
Рис.3 ИРСА (F1-2)
Таблица 4.Параметры характеристической кривой для ИПСА и ИРСА
ИПСА
ИРСА
Степень фиброза
F1-2
F2-3
F4
F1-2
F2-3
F4
AUROC
0,9
0,67
0,943
0,92
0,675
0,96
13
Станд.
ошибка
0,041
0,062
0,04
0,039
0,062
0,04
Уровень стат.
значимости
<0,001
0,006
<0,001
<0,001
0,005
<0,001
Таблица 5. Пороговые значения для ИПСА и ИРСА при различных степенях
фиброза
Пороговое Чувствительность, Специфичность,
ДИ, 95%
значение
%
%
F1-2
<1,03
84
92
0,81-0,96
ИПСА
F2-3
≥1.03
68
69
0,56-0,78
F4
1.26
96
86
0,86-0,98
F1-2
<0,62
94
84
0,84-0,97
ИРСА
F2-3
≥0,62
70
64
0,86-0,98
F4*
0,67
97
78
0,88-0,99
*При значении 0,71 имеется 100% специфичность при чувствительности 77%.
Из полученного ряда пороговых значений для выявления фиброза 1–2, 2–
3 и цирроза печени были выбраны оптимальные, согласно максимально возможным значениям чувствительности и специфичности, которые представлены
в табл. 5.
Прогностическая для ценность площади под кривой индекса пульсации
селезеночной артерии при фиброзе 1-2 степени составила 90%, при фиброзе 2–
3 степени – 67%, а при циррозе – 96% (таб.4). Аналогичные данные для индекса резистентности составили 92; 67,5 и 96% соответственно.
Рис.4. ИПСА (F2-3)
Рис.5. ИРСА (F2-3)
Для значений индекса пульсации при фиброзе F2-3 площадь под характеристической кривой составила 0,67 (рис. 4), стандартная ошибка 0,062, уровень
статистической значимости составил 0,006.
Для значений индекса резистентности при F2-3 площадь под характеристической кривой составила 0,675 (рис. 5), стандартная ошибка 0,0624, уровень
14
статистической значимости составил 0,005. При значении 0,6 чувствительность
составила 86%, специфичность 67% (ДИ 0,86–0,98).
Рис. 6. ИПСА (F4)
Рис. 7. ИРСА (F4)
Для значений индекса пульсации при циррозе площадь под характеристической кривой составила 0,943 (рис. 6), стандартная ошибка 0,0402, уровень
статистической значимости <0,001.
Для индекса резистентности при циррозе площадь под характеристической кривой составила 0,96 (рис. 7), стандартная ошибка 0,04, уровень статистической значимости <0,001. При значении ИРСА для цирроза более 0,64 чувствительность составила 94%, специфичность 92% (ДИ 0,88–0,99).
Рис. 8. Показатели ИПСА
Рис. 9. Показатели ИРСА
Получены статистически значимые (p<0,001) различия для всех групп
сравнения за исключением F2 и F3 (ИПСА p= 0,76; ИРСА p= 0,24).
Для сравнения на рис. 10 приведены данные 25 пациентов со стеатозом
без метаболического синдрома. Обращает внимание, что среднее значение ни
15
для ИПСА, ни для ИРСА не достигает степени F2, т.е. максимальное значение
фиброза в группе составляет F1.
1,5
1,0
0,5
0,0
ИПСА
ИРСА
Рис. 10. Показатели ИПСА и ИРСА у пациентов без метаболического синдрома
Таблица 6. Сравнительная характеристика качества метода допплерометрии селезеночной артерии в оценке различных степеней фиброза
Метод
AUROC
95% ДИ
p
Качество метода
ИПСА F1-2
0,9
0,81-0,96
<0,001
Отличное
ИРСА F1-2
0,92
0,84-0,97
<0,001
Отличное
ИПСА F2-3
0,67
0,56-0,78
0,006
Среднее
ИРСА F2-3
0,68
0,86-0,98
0,005
Среднее
ИПСА F4 (цирроз)
0,94
0,86-0,98
<0,001
Отличное
ИРСА F4 (цирроз)
0,96
0,88-0,99
<0,001
Отличное
Таким образом, ультразвуковая допплерометрия имеет отличные показатели метода для выявления фиброза начальных стадий и цирроза печени (Таб.
6) и средние для выявления фиброза стадий 2–3. В группе симвастатина значения АЛТ снизились на 6% (p>0,05). Значения ЩФ (+0,8%) и ГГТП (-11%) после
16
лечения изменились недостоверно (p>0,05). Общий холестерин снизился на
28%, ЛПНП на 38%, ТЦ на 6,7%, ЛПВП выросли на 10% (p<0,05). Среднее значение общего холестерина после лечения достигает целевых значений у 54%
пациентов.
Результаты применения симвастатина в течение 3-х месяцев не показали
влияния препарата на динамику АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, веса, объема талии,
ИПСА, ИРСА. Применение симвастатина при НАСГ статистически значимо
приводит к снижению ХС, ЛПНП, ТЦ, повышению ЛПВП. В данном исследовании применение Симвастатина позволило достичь целевого уровня холестерина (<5,0 ммоль/л) у 54% пациентов.
Из контролируемых исследований известно, что применение статинов в
группе с повышенными трансаминазами приводит в конечном итоге к большему снижению риска сердечно-сосудистых событий, чем в группе с нормальными трансаминазами (Athyros V., 2010). Однако, как показано (Nelson A., 2009),
применение симвастатина, как и в нашем исследовании, не приводит к статистически значимому снижению активности трансаминаз, улучшению показателей фиброза, стеатоза и воспалительных изменений в печени. По сравнению с
другими статинами, в частности, с аторвастатином, симвастатин значительно
реже вызывает повышение трансаминаз. Однако именно на фоне приема аторвастатина и розувастатина показана положительная динамика гистологических показателей и трансаминаз при НАСГ(Horlander J., 2001; Rallidis L., 2004).
Таким образом применение симвастатина в группе пациентов с НАСГ и
метаболическим синдромом не влияет на характер основного патологического
процесса, также не вызывает повышение трансаминаз, что важно при выборе
лечения у пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом.
В данном исследовании получены данные, что терапия производными
расторопши пятнистой и дымянки лекарственной приводит к статистически
значимому снижению АЛТ на 28,4% (p<0,05), АСТ на 27,5% (p<0,05), ЩФ на
1,3% и ГГТП на 6,13%. Общий холестерин снизился на 2,3%), ЛПНП на 0,1%
(p=0,64), ТЦ на 23,5. ЛПВП выросли на 25,4% (p=0,004). Исходно у 100% пациентов в группе АЛТ и 70% в группе АСТ имелось превышение верхней границы нормы. В результате лечения нормализация трансаминаз в группе АСТ достигнута у 39% пациентов, а в группе АЛТ у 70%. Исходные проценты превышения общего холестерина выше 5,0 ммоль/л сходны до и после лечения (83%
и 87%, соответственно. Размеры печени в процессе лечения изменились на 8,3%
(p<0,001).
Таким образом, в данном исследовании получены данные, что производные расторопши пятнистой и дымянки лекарственной при НАСГ и метаболическом синдроме снижают маркеры цитолиза и холестаза, однако при выборе те17
рапии следует учитывать, что нормализация АЛТ наблюдается у 39% пациентов, у остальных превышает 40 Ед/л. Не получено статистически значимых
влияния на компоненты липидного спектра. Не установлено влияния на ИПСА
и ИРСА.
В результате лечения эссенциальными фосфолипидами в сочетании с
глицирризином АЛТ снизилась на 22,2% (p<0,05), АСТ – на 4% (p=0,25), ЩФ
на 2%, ГГТП на 34 % (p<0,05), ИПСА и ИРСА на 3,2 (p=0,0012) и
3,1%(p<0,001). В группе эссенциальных фосфолипидов+глицирризин у 100%
пациентов имелось превышение верхней границы нормы АЛТ и у 36% - АСТ.
Применение эссенциальных фосфолипидов+глицирризина при НАСГ статистически значимо приводит к снижению АЛТ, ГГТП, ЩФ, ХС, ЛПВП, ЛПНП, ТЦ,
ИПСА, ИРСА. В результате лечения нормализация трансаминаз в группе АЛТ
достигнута у 21% пациентов
В группе омега 3- полиненасыщенных жирных кислот лечение привело к
достоверному(p<0,05) снижению АЛТ на 41%, АСТ на 31%, ХС -16%, ТЦ 37,6%, ЛПНП на 21,1%, размеров печени на 8,4%, повышению ЛПВП на 34,5%.
Исходно у 96% пациентов в группе АЛТ и 84% в группе АСТ имелось превышение верхней границы нормы. Для индекса массы тела получены пограничные изменения (p=0,035). Изменение индексов пульсации и резистентности селезеночной артерии на фоне терапии омега 3- полиненасыщенными жирными
кислотами оказалось статистически значимым, как для ИПСА (p=0,0012), так и
для ИРСА (p<0,001. Применение омега 3- полиненасыщенных жирных кислот
при НАСГ и метаболическом синдроме приводит к статистически значимому
снижению трансаминаз у большинства пациентов. Процент пациентов с повышенной АЛТ (96%) и АСТ (80%), снижается, нормализация трансаминаз достигается у 72% в группе АЛТ и 84% в группе АСТ. Происходит нормализация
липидного спектра у большинства пациентов, целевой уровень ХС достигается
у 44% пациентов.
В группе орлистата уменьшение АЛТ(36%), АСТ(42%), ГГТП(15%),
ХС(7,5%), ЛПНП(9,4%), ТЦ(13,1%), ИПСА(9,1%), ИРСА(5,75%), размеров печени (7,6%), ИМТ (5,01%) статистически значимо (p<0,05). Для ЩФ изменения
пограничные(p=0,044). Превышение целевого уровня трансаминаз после лечения у 67% в группе АЛТ, и у 14% в группе АСТ (p=0,009). Таким образом, применение орлистата при НАСГ и метаболическом синдроме достоверно снижает
маркеры цитолиза и холестаза, нормализует липидный спектр, уменьшает
ИМТ и индексы селезеночной артерии.
На сегодняшний день трансаминазы являются скрининговым показателем
воспалительного процесса печени. Но в клинические показатели неблагоприятного прогноза большинство авторов включают только соотношение АЛТ/АСТ
18
более 1. В последнее время также включены такие показатели, как возраст более 40 лет, женский пол и, впервые, метаболический синдром. Проведенные исследования подтверждают необходимость поиска критериев прогноза. Гистология печени и степень повышения трансаминаз не коррелируют друг с другом.
Проведенные исследования позволяют включить неинвазивные маркеры, такие
как допплерометрию селезеночной артерии, фиброскан и фибротест в скриниг у
пациентов с НАС и метаболическим синдромом.
По результатам исследования разработан алгоритм для пациентов с
НАСГ и метаболическим синдромом. В данном алгоритме предлагается исследование фиброза печени с помощью допплерометрии селезеночной артерии, и в
результате полученных предполагаемых значений степени фиброза выбирается
оптимальная тактикая. При степени фиброза F0-1 с современных позиций не
требуется специфическая, «гепатопротективная» терапия. Предлагается оценка
клинических показателей: ИМТ, степени дислипидемии. При значениях ИМТ
менее 27 и отсутствии нарушений липидного спектра, показано динамическое
наблюдение с модификацией образа жизни. При ожирении рекомендовано
применение орлистата, для снижения массы тела на 5%-9%. При дислипидемии, проявляющейся повышением уровня ЛПНП (II типа) рекомендуется
назначение статинов, в т.ч. возможно применение симвастатина. При преобладании гипертриглицеридемии при НАСГ возможно применение препаратов
омега 3- ПНЖК.
Характеристики метода позволяют избежать биопсии печени при фиброзе
0-1 и 4 степени. При циррозе возможно применение эссенциальных фосфолипидов в сочетании с глицирризином.
При степени F2-3 необходимо подтверждение с помощью фибротеста.
Биопсия печени рекомендована в случае расхождения полученных данных, как
золотой стандарт или при невозможности проведения фибротеста. При фиброзе F2-3 требуется активная терапия, с целью предупреждения цирроза и ГЦК.
1.
2.
ВЫВОДЫ
Диагностическая ценность метода ультразвуковой допплерометрии селезеночной артерии при НАСГ и метаболическом синдроме на стадиях
фиброза F1-2 и цирроза печени (F4) сопоставима с данными морфологического исследования, и является высокочувствительным и специфичным методом и позволяет разграничить фиброз низкой степени, высокой степени и цирроз.
При оценке промежуточных значений фиброза (F2-F3) метод обладает более низкой чувствительностью и специфичностью.
19
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Индексы пульсации и резистентности обладают высокими показателями
чувствительности и специфичности. Могут использоваться как раздельно,
так и совместно, для повышения точности метода.
Использование симвастатина при НАСГ и метаболическом синдроме не
приводит к достоверному изменению АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, индексов селезеночной артерии, объема талии, ИМТ и размеров печени на фоне статистически значимого снижения ХС, ЛПНП, ТЦ и повышения ЛПВП у
большинства пациентов.
Применение производных расторопши пятнистой и дымянки лекарственной приводит к достоверному уменьшению АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, размеров печени, при этом неизменными остаются индексы селезеночной артерии и липидный спектр. Нормализации АЛТ у большей части пациентов
не происходит.
При
исследовании
эффективности
эссенциальных
фосфолипидов+глицирризин, показана нормализация АЛТ у 21% пациентов. Индексы резистентности и пульсации селезеночной артерии статистически значимо снизились. При парном сравнении выявлено снижение ОХ, ЛПНП,
ТЦ, повышение ЛПВП.
В группе больных, получавших омега 3- полиненасыщенные жирные кислоты, отмечено достоверное снижение АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, индексов
селезеночной артерии, ХС, ЛПНП, ТЦ и повышения ЛПВП.
При оценке результатов лечения орлистатом установлено, что статистически значимо уменьшаются АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, ХС, ЛПНП, ТЦ, ИМТ,
размеры печени, объем талии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
2.
3.
Метод ультразвуковой допплерографии селезеночной артерии по своей
диагностической ценности на стадиях фиброза F1-2 и цирроза печени F4
сопоставим с данными морфологического исследования, и может рекомендоваться в качестве скринигового для пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и метаболическим синдромом.
При значениях ИПСА и ИРСА соответствующих степеням фиброза F2-3
рекомендуется проведение биопсии печени.
При лечении НАСГ рекомендуется использовать разработанный алгоритм
дифференцированной фармакотерапии (рис.11)
20
Рис. 11. Алгоритм выбора терапии при НАСГ
21
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Недогода, С. В. Неалкогольная жировая болезнь печени / С. В. Недогода,
Т. Н. Санина, Д. А. Почепцов // Вестник Волгоградского государственного
медицинского университета. — 2009. — №3 (31). — С. 3-11.
Недогода, С. В. Неинвазивная диагностика фиброза при неалкогольной жировой болезни печени / С. В. Недогода, Т. Н. Санина, Д. А. Почепцов // 56 региональная научно-практическая конференция профессорско-преподавательского
коллектива Волгоградского государственного медицинского университета в
2009 г. «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области». —
2009. — С.209-214.
Почепцов, Д. А. Оценка эффективности неинвазивного измерения фиброза
печени при неалкогольной жировой болезни печени с помощью допплерометрии селезеночной артерии / Д. А. Почепцов, С. В. Недогода, Т. Н. Санина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2010. —. Т. XX — C. 79.
22
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АД – артериальное давление
АЛТ – аланиновая трансаминаза
АСТ – аспарагиновая трансаминаза
ГГТП – гамма-глутамилтранспептидаза
ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома
ИМТ – индекс массы тела
ИПСА – индекс пульсации селезеночной артерии
ИРСА – индекс резистентности селезеночной артерии
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности
НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени
НАСГ – неалкогольный стеатогепатит
ТЦ – триглицериды
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХС – общий холестерин сыворотки
ЩФ – щелочная фосфатаза
ЭГДС–эзофагогастродуоденоскопия
23
ПОЧЕПЦОВ
Дмитрий Александрович
ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
НЕАЛКОГОЛЬНОГО СТЕАТОГЕПАТИТА
У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14.01.04 Внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать 24.04.2013.
Формат 60х84/16. Тираж 100 экз.
Бумага офс. Уч.-печ. л. 1,0. Заказ № 61.
Волгоградский государственный медицинский университет.
400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.
Издательство ВолгГМУ.
400006, Волгоград, ул. Дзержинского, 45.
24