На правах рукописи Таратухин Евгений Олегович ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОДИНАМИКИ, КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ
advertisement
На правах рукописи Таратухин Евгений Олегович ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОДИНАМИКИ, КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ПОСТИНФАРКТНЫМ КАРДИОСКЛЕРОЗОМ С НАРУШЕНИЕМ ДЫХАНИЯ ВО ВРЕМЯ СНА 14.01.05 – кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук МОСКВА - 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор В.А.Люсов Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А.В.Струтынский доктор медицинских наук, профессор В.А.Орлов Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава Защита диссертации состоится «15» февраля 2010г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан «14» фефраля2010г. Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор А.К.Рылова БЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Проблема постинфарктного кардиосклероза, ведущей причины сердечной недостаточности, становится всё более актуальной. Распространённость этого заболевания растёт, увеличивая инвалидизацию населения и играя одну из основных ролей в смертности от сердечно-сосудистых причин. Глобальные действия по профилактике и лечению многих заболеваний привели к существенному росту средней продолжительности жизни, а значит, к большей распространённости сердечно-сосудистой патологии [Gaziano MJ, Zipes D, 2008]. Внутрибольничная летальность от острого инфаркта миокарда снизилась более чем в два раза по сравнению с серединой XX века. Соответственно, растёт количество больных сердечной недостаточностью. От системы здравоохранения потребуется больше усилий по исследованию течения этой патологии, поиску методов улучшения состояния пациентов и увеличения продолжительности и качества жизни. Доказано, что немалый вклад в неблагоприятное течение ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии и сердечной недостаточности вносят нарушения дыхания во время сна. Синдромы обструктивного и центрального ночного апноэ - наиболее распространённые из данной группы - повышают риск внезапной смерти, развития острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, мерцательной аритмии, желудочковой экстрасистолии высоких градаций [Somers VK, White DP, Amin R, 2008]. Учитывая важность и распространённость ишемической болезни сердца, постинфарктного кардиосклероза, с одной стороны, и нарушений дыхания во время сна, с другой, взаимосвязь этих патологических состояний становится актуальной и важной проблемой для изучения в структуре сердечно-сосудистой патологии. Цель исследования: Изучить клиническое течение заболевания, показатели качества жизни, толерантности к физической нагрузке, эхокардиографические показатели трансмитрального тока крови, нарушения ритма и вариабельность ритма сердца, показатели экскреции метаболитов катехоламинов в ночной порции мочи у больных постинфарктным кардиосклерозом в зависимости от выраженности нарушения дыхания во время сна. Задачи исследования: 1) выявить распространённость нарушения дыхания во время сна у больных постинфарктным кардиосклерозом 2) оценить влияние нарушения дыхания во время сна на клиническое течение постинфарктного кардиосклероза и на качество жизни пациентов 3) изучить показатели диастолических трансмитральных потоков (скорости ранней и поздней фаз наполнения левого желудочка, времени изоволюмической релаксации и времени замедления пика Е) по данным эхокардиографии у больных постинфарктным кардиосклерозом в зависимости от выраженности нарушения дыхания во время сна, с учётом фракции выброса левого желудочка 4) оценить вариабельность ритма и выявить аритмии сердца по данным суточного мониторирования ЭКГ у больных постинфарктным кардиосклерозом в зависимости от выраженности нарушения дыхания во время сна 5) оценить показатели уровня экскреции метаболитов катехоламинов (общих метанефринов и ванилилминдальной кислоты) в ночной порции мочи в зависимости от выраженности нарушения дыхания во время сна. Научная новизна Впервые оценена распространённость синдрома апноэ-гипопноэ во сне среди больных постинфарктным кардиосклерозом, более высокая, чем в среднем в популяции. неблагоприятного Показана взаимосвязь долгосрочного данного прогноза синдрома пациентов с и признаков постинфарктным кардиосклерозом: нарушений ритма сердца, повышения артериального давления, снижения толерантности к физической нагрузке. По данным эхокардиографии ухудшаются показатели диастолической и систолической дисфункции миокарда у больных постинфарктным кардиосклерозом с выраженным синдромом ночного апноэ, повышается экскреция метаболитов катехоламинов. Практическая значимость работы Скрининг синдрома апноэ-гипопноэ во сне может быть рекомендован в качестве метода диагностики пациентов с постинфарктным кардиосклерозом при наличии у них выраженных факторов риска синдрома ночного апноэ (избыточной массы тела, застойной сердечной недостаточности), при нарушениях ритма сердца, преобладающих ночью, утреннем повышении АД, несмотря на адекватную терапию. Это позволит выявлять больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и неблагоприятным долгосрочным прогнозом, направлять их в специализированные сомнологические учреждения для проведения полисомнографии и коррекции нарушений дыхания во время сна. Внедрение результатов работы в практику Основные положения диссертационной работы внедрены в работу 2-го отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации и 20-го кардиологического отделения ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета РГМУ. По теме диссертации опубликованы три статьи в рецензируемых ВАК изданиях. Апробация работы Основные результаты исследования доложены на совместной конференции сотрудников кафедры госпитальной терапии №1 и сотрудников 15 Городской клинической больницы им. О.М.Филатова г. Москвы 29 апреля 2009г. Объём и структура диссертации Диссертационная работа представлена на 102 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав (материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение), выводов, практических рекомендаций; иллюстрирована 25 таблицами, 5 рисунками, имеет клинические примеры. Список использованной литературы содержит ссылки на работы 36 отечественных и 142 зарубежных авторов. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Всего было исследовано 103 пациента (28 женщин и 75 мужчин), находившихся с постинфарктным кардиосклерозом в кардиологических отделениях ГКБ №15 им. О.М. Филатова. Средний возраст составил 59,1±7,7 лет. Средний индекс массы тела 26,7±2,6 кг/м2. Из сопутствующих заболеваний были: артериальная гипертензия - у 82 больных, сахарный диабет - у 27, заболевания желудочно-кишечного тракта - у 17 (в том числе язвенная болезнь желудка - у 2, хронический холецистит - у 5, желчнокаменая болезнь - у 6, хронический гастрит - у 4 больных), заболевания органов дыхания - у 7 (хронический бронхит в фазе ремиссии), заболевания почек - у 18 (в том числе мочекаменная болезнь - у 14, хронический пиелонефрит - у 6, хронический цистит - у 6), заболевания сосудов нижних конечностей - у 14 пациентов (в том числе варикозная болезнь вен - 10). Причиной госпитализации стали: у 29 - плановая госпитализация, у 16 гипертонический криз, купированный, у 18 - пароксизм мерцательной аритмии, купированный. Все больные получали стандартную терапию, рекомендованную Европейским Обществом кардиологии для лечения ИБС: дезагреганты, статины, β-адреноблокаторы. Кроме того, по показаниям проводилась терапия ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II, диуретиками, антагонистами кальция. Проводился полный клинический осмотр. Оценивались жалобы, проводилось тестирование по специальному опроснику Эпворта (Epworth Sleepiness Scale). Специально оценивалось количество пробуждений в ночное время с целью мочеиспускания. Повторно, спустя 6-9 месяцев проводился телефонный контакт с пациентами, пациенты приглашались в исследовательский центр для повторного осмотра, заполнения опросника, проведения теста шестиминутной ходьбы. Проводилась оценка исходов, количества госпитализаций в этот период, развития осложнений или утяжеления течения сердечно-сосудистой патологии. В рамках понятия «качество жизни» учитывались показатели толерантности к физической нагрузке, показатели дневной сонливости, количества ночных пробуждений. Проводилось мониторирование ороназального воздушного потока в период ночного сна при помощи аппарата ResMed ApneaLink с использованием мягких носовых канюль, соединённых с высокочувствительным регистратором потока воздуха и микрофоном. Параллельно проводилась регистрация насыщения крови кислородом (SaO2) методом пальцевой пульсоксиметрии. Регистрируемыми параметрами были: количество дыханий, эпизоды апноэ (прекращение воздушного потока длительностью более 10 сек), эпизоды гипопноэ (снижение потока более чем в два раза длительностью более 10 сек), эпизоды храпа; частота десатураций, длительность периодов десатурации, максимальная, средняя и минимальная сатурация крови. Индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) рассчитывался как частное количества данных эпизодов в течение ночи и часов записи. Индекс десатурации (ИДК) рассчитывался как частное количества эпизодов падения SaO2 более чем на 4% и часов записи. Запись начиналась непосредственно перед сном. Анализ полученной записи проводился автоматически программой ResMed с последующей коррекцией артефактов врачом-исследователем. При анализе полученных данных у 47 пациентов индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) был менее 10 в час, у 56 пациентов - от 11 до 64 в час. Поскольку жёстких рекомендаций по поводу разделения групп по тяжести синдрома апноэ в литературе нет, значение ИАГ, равное 10 в минуту, было принято как порог разделения пациентов на группы исследования. Визуализацию сердца и показателей внутрисердечной гемодинамики проводили с помощью эхокардиографа LOGIQ 400 компании “GE” (США) в двухмерном и М-модальном режимах. Расчёт конечных систолического и диастолического объемов, фракции выброса производили по формуле модифицированной в Simpson, автоматическом режиме. Использовалась допплерэхокардиография с целью измерения трансмитрального потока в диастолу: трансмитральный ток крови - максимальная скорость пассивного втекания (пик Е) и скорость активного потока в систолу предсердий (пик А); отношение Е/А; время изоволюмического расслабления (IVRT); время замедления (DT). Мониторирование ЭКГ проводилось при помощи системы Schiller (Швейцария). Запись производилась монитором MT-100 на 2 канала MCL1 и MCL2. Установка одноразовых электродов производилась на предварительно обезжиренную поверхность кожи в область левой и правой ключиц (отрицательные полюсы), в область VI ребра по срединноключичной линии (MCL2+), в область V межреберья по передней подмышечной линии (MCL1+). Анализ записи проводился автоматической системой MT-200 с последующей коррекцией артефактов и дефектов записи врачом-исследователем. Анализировалось количество нарушений ритма, показатели вариабельности синусового ритма раздельно в ночное и дневное время. Установка периода ночного сна синхронизировалась с началом и окончанием записи кардиореспираторного монитора. Оценивались показатели количества экстрасистол, пауз ритма более 2,5 секунд, средней, минимальной и максимальной ЧСС в ночное и дневное время, показатели вариабельности ритма сердца: стандартное отклонение RR-интервалов (SDNN), процентная доля разницы между соседними интервалами RR с отличием более 50 мс (NN50), квадратный корень из средней суммы квадратов разниц между RR-интервалами (RMSSD). Измерение концентрации метаболитов катехоламинов в моче производилось специализированной лабораторией. Сбор мочи в течение ночи (включая первую утреннюю порцию) производился в контейнер с добавленным для поддержания рН=3 раствором HCl. Отмечалось общее количество мочи, после чего 100 мл в транспортной ёмкости направлялись в лабораторию. Поскольку период сбора материала был меньше 24 часов, концентрация метаболитов рассчитывалась на 1 ммоль (113 мг) креатинина. Референтными значениями считались: ванилилминдальная кислота - 1,8-4,8 мкг/мг (1,0-2,7 ммоль/моль) креатинина; общие метанефрины - 0,05-1,2 мкг/мг (0,03-0,69 ммоль/моль) креатинина. Определение концентрации производилось методом хроматографииспектрофотометрии. Ручное измерение АД в рамках оценки клинического состояния пациента и для контроля правильности автоматического измерения проводилось врачомисследователем после 15-минутного отдыха пациента при помощи ртутного сфигмоманометра Riester (Германия) трёхкратно с интервалом 2 минуты на недоминантной руке с использованием плечевой манжеты среднего размера. Далее определялось среднее арифметическое трёх измерений. Автоматическое измерение АД аппаратом AND UA-777 (Япония) считалось приемлемо точным при разнице средних значений с врачебным измерением не более ±5 мм рт.ст для сАД и ±3 мм рт.ст. для дАД. Для оценки толерантности к физической нагрузке, оценки степени выраженности недостаточности кровообращения и уточнения функционального класса НК проводился тест с шестиминутной ходьбой. Пациента просили ходить по коридору отделения длиной 50 метров в течение 6 минут в его обычном темпе, не вызывающем тяжёлой одышки и необходимости остановиться, но пытаться пройти максимальное расстояние. Повторно тест проводился на визите наблюдения спустя 6-9 месяцев. Оценивалась первичная дистанция и изменение дистанции после периода наблюдения. Функциональный класс выставлялся согласно данным Lipkin D.P. et al. (1986) по соответствию клинической картине и классификации NYHA: I ФК (условная норма) - более 700 метров, II ФК - 699-400 м, III ФК - 399-100 м [Hoffstein V, Mateika S, 1994]. Обработка полученных данных проводилась при помощи компьютерной программы iWorks Numbers v2.0 компании Apple. Для оценки статистической значимости различий в двух группах был применён двусторонний критерий Стьюдента для разности выборочных средних. Для оценки изменения признаков (оценки по шкале в динамике, изменения пройденной дистанции) применялся парный критерий Стьюдента. Значение p<0,05 принималось как показатель достоверности различий. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Пациенты были разделены на 2 группы (табл. 1,2). Первая - с индексом апноэ-гипопноэ менее 10 в час, вторая – с равным и более 10 в час. В группу 1 вошли 47 пациентов, в группу 2 - 56 пациентов. Средний возраст в группе 1 составил 57,7±8,0 лет, в группе 2 - 60,2±8,7 лет; средний индекс массы тела 26,4±2,1 кг/м2 и 26,9±2,9 кг/м2, соответственно. Спустя 6-9 месяцев периода наблюдения не удалось связаться с 3 пациентами из группы 1 и с 5 пациентами из группы 2. Госпитализация в группе 1 была у 3 пациентов (одна - по поводу повторного инфаркта миокарда со смертельным исходом, две - в связи пароксизмом мерцательной аритмии), в группе 2 - у 4 пациентов (у одного - по поводу повторного инфаркта миокарда, у 3 - по поводу пароксизма мерцательной аритмии). Таблица 1 Основные показатели групп исследования Показатель Группа 1 Группа 2 <10 ≥10 Средний возраст, лет 57,7±8,0 60,2±8,7 Индекс массы тела, 26,4±2,1 26,9±2,9 Индекс апноэ-гипопноэ, эпизодов в час кг/м кв. При первичном обследовании была проведена оценка по шкале сонливости Эпворта (Epworth Sleepiness Scale). В группе 1 средняя оценка в баллах составила 8,0±6,4, в группе 2 - 11,8±7,1 (p<0,01), что говорит о большей степени сонливости пациентов с более высоким ИАГ. В период наблюдения, спустя 6-9 месяцев, удалось провести повторный анализ по шкале Эпворта у 81 пациентов (из группы 1 - у 37, из группы 2 - у 44). Оценка в группе 1 уменьшилась в среднем на 0,26 балла, тогда как в группе 2 она увеличилась на 0,8 балла (p<0,1), т.е. у пациентов с более высоким ИАГ наблюдалось, хотя и недостоверно, усиление дневной сонливости. Основными жалобами обследованных пациентов были одышка при физической нагрузке, перебои в работе сердца (их частота не отличалась в группах по ИАГ). Трое пациентов с высоким ИАГ (34, 49 и 53 в час) жаловались также на периодически возникающие ночные пробуждения с чувством страха и сердцебиением. Один из них скончался в течение периода наблюдения. Признаки недостаточности кровообращения у пациентов в группе 2 были несколько более выражены. Так, имелась тенденция к частым ночным пробуждениям для мочеиспускания в группе 2 (пациентов с высоким индексом апноэ-гипопноэ). При осмотре у 2 пациентов в группе 2 определялся акроцианоз; у 6 пациентов в группе 1 и у 11 в группе 2 была выявлена пастозность голеней. Таблица 2 Показатели кардиореспираторного мониторирования Показатель Группа 1 (ИАГ 1-10/ч) Группа 2 (ИАГ >10/ч) Индекс апноэ-гипопноэ, в час 5,2±1,6 29,4±14,2 Индекс десатурации кислорода, в час 3,7±2,1 21,3±11,8 Средняя ЧСС*, в минуту 52,8±9,0 56,8±8,9 Средняя SaO2**,% 94,7±1,7 92,8±2,2 Минимальная SaO2**,% 89,0±5,5 82,1±5,6 * - p<0,05; ** - p<0,01 В первую группу - без синдрома апноэ-гипопноэ или со слабо выраженным, вошли 47 чел. (ИАГ от 1 до 10 в час), во вторую группу - с наличием синдрома апноэ-гипопноэ, вошли 56 чел. (ИАГ 11-65 в час). Среднее значение ИАГ в первой группе 5,2±1,6 в час, во второй - 29,4±14,2 в час. В первой группе ИДК 3,7±2,1 в час, во второй - 21,3±11,8 в час. Выявлена сильная положительная корреляция между ИАГ и ИДК (r=0,90). Эти данные свидетельствуют о жёсткой связи между эпизодами остановки дыхания (резкого снижения дыхательного потока) и состоянием оксигенации крови. Связь имеет линейную зависимость. Частота дыхания при общем осмотре в группах отличалась достоверно, имелась склонность к тахипноэ у больных с более высоким ИАГ (ЧД в гр. 1 15,9±4,3 в мин., в гр. 2 - 17,8±3,1 в мин., p<0,01). По данным ночного кардиореспираторного мониторирования ЧД в группе 1 составила 17,3±4,8 в минуту, в группе 2 - 15,2±2,9 в минуту (p<0,01), что говорит о склонности к снижению ЧД во время сна пациентов с более высоким ИАГ. В период наблюдения при втором осмотре пациентов средняя ЧД в группе 1 составила 15,6±2,7 в мин., в группе 2 - 18,0±3,1 в мин (p<0,05). Сохранялась склонность к дневному тахипноэ у пациентов с более высоким ИАГ. Средняя ЧСС при осмотре в день 1 составила у пациентов из группы 1 64,8±9,5 в мин., из группы 2 - 68,6±11,5 в минуту (p<0,1). Как и по данным кардиореспираторного мониторирования, у больных с более выраженными расстройствами дыхания во время сна имеется склонность к тахикардии. Показатели средней ЧСС в период ночного сна свидетельствуют о большей склонности к тахикардии больных с более высоким ИАГ: в первой группе средняя ЧСС составила 52,8±9,0 в мин., во второй 56,9±8,9 в мин. (p<0,05). Корреляция между этим показателем и ИАГ оказалась положительной слабой (r=0,28), как и корреляция с ИДК (r=0,28). Среднее насыщение крови кислородом по данным пульсоксиметрии (SaO2) в группе 1 составило 94,7±1,9% (при норме >94%), во второй группе 92,8±2,2%. Это различие высокодостоверно (p<0,001). Минимальный уровень насыщения крови кислородом SaO2 в группе 1 составил 89,0±5,5%, во 2 группе 82,1±5,6% (p<0,001). Корреляция между показателями SaO2 и ИАГ составила r=-0,59 для средней SaO2 и r=-0,53 - для минимальной, то есть оказалась отрицательной средней силы. Продолжительность периодов десатурации кислорода SaO2 ниже 90% составила в среднем в первой группе 2,15 минут в час, во второй группе 15,58 минут в час (p<0,2). Продолжительность периодов десатурации кислорода менее 80% в первой группе 0,11 минут в час, во второй - 0,64 минут в час (p<0,05). Анализ записи эпизодов храпа показал, что в первой группе в среднем зафиксировано 54,7 эпизодов в час, во второй группе 144,0 эпизодов в час. (M1=24,94 в час, -m25=6,1, +m75=308,2; M2=69,0 в час, -m25=65,1, +m75=745,0). Несмотря на широкий разброс показателей, различия оказались достаточно велики, что свидетельствует о более выраженном храпе у больных тяжёлым апноэ-гипопноэ. В группе 1 (ИАГ<10 в час) средняя пройденная дистанция по данным теста шестиминутной ходьбы составила 504,3±129,0 м, во второй группе - 432,1±127,5 м (p<0,01). Оба значения соответствуют II ФК (NYHA) недостаточности кровообращения, однако у пациентов с более высоким ИАГ пройденная дистанция была достоверно ниже. Повторно спустя 6-9 месяцев тест удалось провести у 81 пациента. У пациентов первой группы (n=37) средняя пройденная дистанция 523,6±129,7 м, у пациентов второй группы (n=44) 411,2±102,0 м (p<0,001). Проведён анализ изменения пройденной дистанции. В группе 1 пройденная дистанция увеличилась, изменение составило в среднем +6,9 м, во второй группе, напротив, уменьшилась, изменение составило -11,7 м (p<0,05). Эти данные демонстрируют тенденцию к приросту толерантности к нагрузке при низком ИАГ и уменьшению толерантности к нагрузке при высоком ИАГ. Были проанализированы данные мониторирования по Холтеру количества желудочковых (в т.ч. групповых) и наджелудочковых экстрасистол (в т.ч. эпизодов наджелудочковой тахикардии) в ночной период, а также количества пауз ритма сердца более 2,5 сек (табл. 3). Желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) были зарегистрированы у 65 пациентов. В группе с невыраженными нарушениями дыхания среднее количество ЖЭС составило 21,0 в час, в группе с выраженным апноэ-гипопноэ 84,1 в час. Групповые ЖЭС были выявлены у 21 пациента. Их среднее количество в группе 1 составило 0,52 в час, во второй группе 8,78 в час. Эти данные свидетельствуют о большей склонности к желудочковым нарушениям ритма пациентов с выраженным ночным апноэ. Таблица 3 Показатели вариабельности ритма сердца Показатель Группа 1 Группа 2 Наджелудочковые экстрасистолы, в час 40,7±9,6 100,9±37,1 Эпизоды наджелудочковой тахикардии, в час 0,67±0,2 1,12±0,9 Желудочковые экстрасистолы, в час 21,0±3,8 84,1±23,2 Паузы ритма длительностью более 2,5 с, в час 1,7±0,6 16,7±4,8 SDNN, мс 58,9±7,9 59,4±6,9 NN50, % 23,3±5,8% 18,1±6,6% RMSSD, мс 47,0±19,0 44,1±17,1 НЖЭС были зарегистрированы у 87 пациентов. Среднее количество НЖЭС в группе 1 составило 40,7 в час, в группе 2 - 100,9 в час. Количество пробежек наджелудочковой тахикардии в группе 1 составило 0,67 в час, в группе 2 - 1,12 в час. При более выраженных нарушениях дыхания во время сна имеется тенденция к увеличению количества НЖЭС. Паузы ритма более 2,5 секунд (независимо от генеза) были зарегистрированы у 28 пациентов: в группе 1 у 12 (среднее количество 1,7 в час), в группе 2 - у 16 пациентов (16,7 в час). Среднее значение стандартного отклонения RR-интервалов в группе 1 (ИАГ <10/ч) составило 58,9±7,9 мс, в группе 2 (ИАГ 10-65/ч) - 59,4±6,9 мс. Разница данных показателей между группами оказалась незначительной (0,4%) и статистически недостоверной (p>0,5). Доля разницы между соседними интервалами RR с отличием 50 мс в группе 1 составила 23,3±5,8%, в группе 2 18,1±6,6% (p<0,5). Значение квадратного корня из суммы квадратов разниц между интервалами RR в группе 1 составило 47,0±19,0 мс, в группе 2 - 44,1±17,1 мс. Различие также оказалось статистически малодостоверным (p<0,5). Таким образом, достаточно достоверные и существенные различия показателей ВРС в зависимости от выраженности нарушений дыхания во время сна у больных постинфарктным кардиосклерозом не были получены. В группе 1, с низким или нормальным ИАГ, среднее систолическое АД 125,0±19,4 мм рт.ст., в группе 2, с высоким ИАГ, сАД составило 138,1±26,0 мм рт.ст. Разница показателей оказалась равной 10% (p<0,005). Диастолическое АД в группе 1 было равно 76,5±10,2 мм рт.ст., в группе 2 81,4±14,4 мм рт.ст. Разница составила 6,2% (p<0,05). Корреляционный показал слабую положительную связь показателей индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ) и систолического (r=0,25) и диастолического АД (r=0,21). При оценке допплер-эхокардиографических данных (табл. 4) единственной достаточно достоверной оказалась разница пика Е с различием между группами 12%. Имелись также отличия времени изоволюмического расслабления и отношения пиков Е/А. Таблица 4 Эхокардиографические показатели в группах Показатель ИАГ ≤10/ч ИАГ >10/ч P Пик Е, м/с 0,63±0,13 0,56±0,09 p<0,05 Пик А, м/с 0,66±0,27 0,64±0,27 p>0,5 Е/А 1,05±0,27 0,97±0,29 p<0,2 241,1±98,8 258,5±112,5 p<0,5 100,6±15,45 104,4±15,70 p<0,2 48,36±7,17 47,96±7,21 p>0,5 DT, мс IVRT, мс ФВ, % Также были проанализированы отличия в группах 1 и 2, распределённых по показателю фракции выброса ≤45% (подгруппа А) и >45% (подгруппа Б) (табл. 5). Количество пациентов в группе 1А (ИАГ≤10/ч, ФВ≤45%) составило 14, в группе 1Б (ИАГ≤10/ч, ФВ>45%) - 34; в группе 2А (ИАГ>10/ч, ФВ≤45%) - 18, в группе 2Б (ИАГ>10/ч, ФВ>45%) - 38. Выявлено, что при сравнении показателя времени замедления (DT) в группах с фракцией выброса ≤45% имеется более достоверное отличие, нежели с ФВ>45%. DT в группе 1А равно 169,5±38,1 мс, в группе 2А 219,9±133,6 мс (p<0,1); DT в группе 1Б - 274,7±100,9 мс, в группе 2Б - 278,3±95,9 (p>0,5). Различия в величине пика Е в группах 1Б и 2Б (с ФВ>45%) более выражены и более достоверны, чем в группах 1А и 2А (с ФВ≤45%), составляют 0,09 м/с и 0,04 м/с (p<0,002 и p<0,02), соответственно. Показатель времени изоволюмического расслабления (IVRT), напротив, более достоверно различался в группах 1А и 2А (ФВ>45%). Таблица 5 ИАГ > 10/ч ИАГ ≤ 10/ч ИАГ > 10/ч ИАГ ≤ 10/ч Показатели допплерэхокардиографии трансмитрального потока Пик Е, м/с 0,50±0,04 0,46±0,04 0,70±0,10* 0,61±0,05* ФВ ≤ 45% ФВ > 45% Пик А, м/с 0,76±0,27 0,69±0,23 0,46±0,09 0,55±0,33 Показатель DT, мс 274,7±100,9 278,3±95,9 169,5±38,1 219,9±133,6 IVRT, мс 82,2±6,7 86,1±6,8 109,2±9,7 113,8±9,3 Жирным шрифтом выделены показатели с p<0,05; * - p<0,005. В отличие от инструментальных показателей, различия экскреции с мочой метаболитов катехоламинов в группах распределились по-иному. В группах с большим значением ИАГ экскреция была на более высоком уровне. В группе 1 с низким ИАГ концентрация ванилилминдальной кислоты была равна 3,01±1,18 мкг/мг креатинина; в группе 2 - 3,43±1,37 мкг/мг креатинина (p<0,1). Средняя концентрация общих метанефринов в моче в группе 1 составила 0,35±0,23 мкг/мг креатинина, в группе 2 - 0,46±0,41 мкг/мг креатинина (p<0,1). При обработке результатов с разделением групп по более высокому индексу апноэ-гипопноэ, различия между группами стали более достоверны. В группе пациентов с ИАГ≤40 в час концентрация ванилилминдальной кислоты оказалась на уровне 3,08±1,14 мкг/мг креатинина, а в группе с ИАГ>40 в час - 4,22±1,52 мкг/мг креатинина (p<0,02). У пациентов с ИАГ≤40 в час концентрация общих метанефринов была 0,37±0,31 мкг/мг креатинина, с ИАГ>40 в час - 0,67±0,41 мкг/мг креатинина (p<0,02). Также был проведён анализ корреляции по Пирсону между показателями выраженности нарушений дыхания и показателями активности симпатической нервной системы. Выявлена положительная средней силы корреляция между продолжительностью периода десатурации SaO2<90% и уровнями ванилилминдальной кислоты и общих метанефринов мочи (r=0,64), несколько меньшей силы отрицательную взаимосвязь показали метаболиты катехоламинов и показатели минимальной SaO2 (r=-0,52). Оказалась положительной средней силы корреляция между продолжительностью периодов десатурации менее 90% (в час) и уровнем метаболитов катехоламинов в моче (для ванилилминдальной кислоты r=0,51, для общих метанефринов r=0,56). В проведённом исследовании пациентов, перенесших инфаркт миокарда, имеющих в той или иной форме сердечную недостаточность, нашей целью было выявить связь эпизодов ночного апноэ, сопровождающихся десатурацией кислорода крови, и факторов неблагоприятного течения ИБС. Полученные данные свидетельствуют о наличии признаков повышенной активности симпатоадреналовой системы, тенденции к тахикардии, гипертонии и других состояниях, показавших прямую зависимость от выраженности расстройств дыхания во время сна. У исследованных больных частота и глубина эпизодов гипоксии коррелировала с выраженностью эпизодов остановок дыхания. Это не противоречит литературным данным. Клинически симптоматика сердечной недостаточности не была ярко выражена. Имелась склонность к тахипноэ у больных с более высоким ИАГ. Более высокая ЧД, по всей видимости, объясняется имеющейся перестройкой функционирования дыхательного центра, «настройкой» его на гипокапническое состояние, а также может являться симптомом большей вовлечённости малого круга кровообращения в патогенез сердечной недостаточности. По данным литературы, наличие эпизодов остановок дыхания нарушает автономную регуляцию сердечно-сосудистой системы, неизбежно приводя к патологическим изменениям [Legramante JM, Galante A, 2005]. О большей выраженности сердечной недостаточности в группе с высоким ИАГ свидетельствуют и данные 6-минутного теста, где пройденная дистанция оказалась достоверно ниже на 82,2 метра, чем в первой группе. А спустя 6-9 месяцев, в периоде наблюдения, данные различались ещё сильнее (на 137,2 метра). Это говорит о худшей долгосрочной реабилитации после инфаркта миокарда лиц с выраженным синдромом ночного апноэ, в противоположность пациентам без него, у которых толерантность к нагрузке со временем увеличилась. При сопоставлении данных о динамике толерантности к физической нагрузке и данных фракции выброса левого желудочка выявлено, что у больных с сохранной сократимостью ЛЖ наличие выраженного ночного апноэ оказало значительное влияние на толерантность к нагрузке, уменьшив в среднем пройденную дистанцию на 15 метров, тогда как в группе с низким ИАГ дистанция увеличилась на 16,7 метра. Это согласуется с данными литературы о том, что синдром ночного апноэ и недостаточность кровообращения взаимно ухудшают течение друг друга, независимо от этиологии сердечной недостаточности [Drager LF, Bortolotto LA, Figuereido AC, 2007; Shivalkar B, van de Heyning C, Kerremans M, 2006]. Функциональные показатели сердечно-сосудистой системы свидетельствуют о более высокой нагрузке на неё у пациентов с выраженным синдромом ночного апноэ. С разной степенью достоверности более высокими в группе 2 оказались и значение ЧСС в дневное время при осмотре, и значение средней ЧСС в период ночного сна, и уровень АД после пробуждения. Эти факторы явно свидетельствуют о гиперстимуляции симпатического отдела регуляторных систем. Данные литературы в целом подтверждают тенденцию к симпатотонии при высоком индексе апноэ-гипопноэ, что, в частности, ведёт к прогрессированию сердечной недостаточности, развитию ночных приступов стенокардии [Nieto FJ, Young TB, Lind BK, 2000]. По данным мониторирования ЭКГ, имелась тенденция к более высокой частоте ЖЭС и НЖЭС у лиц с более высоким ИАГ, у нескольких пациентов с ИАГ>10 в час также отмечались групповые ЖЭС. Во второй группе имелось и некоторое превалирование пауз ритма длительностью более 2,5 секунд. О нарушениях ритма при синдроме ночного апноэ свидетельствуют данные, полученные как у здоровых лиц, так и у больных сердечной недостаточностью. При постинфарктном кардиосклерозе тяжёлое апноэ-гипопноэ сна сопряжено с нарушениями ритма, а значит, повышает риск внезапной аритмической смерти [Spiegler P, 2005]. Механизмы ассоциации между расстройствами дыхания во время сна и повышенной экскрецией с мочой метаболитов катехоламинов могут быть различными. Так, компонент общего показателя метанефринов норметанефрин это О-метилированный продукт норэпинефрина, образуемый, главным образом, в синапсах симпатических нервов ферментом катехол-О-метилтрансферазой. Повышенная экскреция свидетельствует о его усиленном выделении и метаболизме. Кроме того, до половины плазменного количества норметанефрина образуется в надпочечниках [Jaeschke R, Singh RJ, 2003]. В отличие от метанефринов, второй локализованных в синапсах, показатель, ванилилминдальная кислота, образуется из норэпинефрина моноаминоксидазой в терминальных участках симпатических нервов. Обнаруженная положительная корреляция между степенью десатурации кислорода крови и выраженностью расстройств дыхания, значимые различия в группах пациентов с более высоким индексом апноэ-гипопноэ указывают на тенденцию к активации симпатического звена вегетативной нервной системы при рассматриваемой патологии. В целом, эти данные подтверждают мировые литературные сведения об экскреции метаболитов катехоламинов, и утверждают тенденцию к её повышению также и у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом [Sawka AM, 2003]. Данные допплерэхокардиографии свидетельствуют о нарушениях диастолической функции, особенно ярко выраженных среди пациентов с низкой фракцией выброса. Следует отметить, что средняя фракция выброса в группах по ИАГ отличалась незначительно и недостоверно (с разницей в 0,4% при p>0,5). Отношение Е/А в группе с ИАГ≤10 в час было больше единицы (1,05), тогда как в группе с ИАГ>10 в час - меньше единицы (0,97), что явно свидетельствует о диастолической дисфункции с замедлением фазы раннего пассивного диастолического заполнения, а значит - о худшей релаксации миокарда ЛЖ. Объяснением может служить гиперсимпатотония, приводящая как к ухудшению кровоснабжения миокарда за счёт спазма коронарных сосудов и повышения ЧСС, так и к росту систолической нагрузки. Это сказывается на концентрации кальция в области саркомеров, медленнее, чем в норме уходящего в саркоплазматический ретикулум, тормозящего раннюю диастолическую релаксацию. Учитывая, что группы пациентов сопоставимы по основным показателям, включая фракцию выброса, данное объяснение представляется допустимым [Cloward TV, Walker JM, Farney RJ, 2003]. Таким образом, в работе получены достаточно достоверные данные о влиянии нарушений дыхания во время сна на функционирование сердечнососудистой системы у больных постинфарктным кардиосклерозом, а также об обусловливающих эти влияния патогенетических предпосылках. Признаки гиперактивности симпатоадреналовой системы выражаются в тенденции к тахикардии и повышению АД при большем ИАГ, в склонности к нарушениям ритма сердца, в нарушении диастолической дисфункции миокарда. Подтверждаются они усилением экскреции метаболитов катехоламинов с мочой. Подобный статус нейрогуморальной регуляции влияет на клиническую картину заболевания. Так, выявлено долгосрочное ухудшение реабилитации пациентов и снижение толерантности к физической нагрузке при более высоком индексе нарушений дыхания, показан более высокий уровень дневной сонливости, частые ночные пробуждения, а в целом - худшее качество жизни у больных с ночным апноэ. Частые желудочковые нарушения ритма могут привести к внезапной смерти, частые наджелудочковые - к развитию мерцательной аритмии. Усиленная симпатическая активность повышает риск сердечнососудистых осложнений - инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения. Полученные данные красноречиво свидетельствуют о неблагоприятной взаимосвязи нарушений дыхания во время сна и течения постинфарктного кардиосклероза. Выводы 1. Распространённость синдрома апноэ-гипопноэ во сне среди больных постинфарктным кардиосклерозом в возрасте 40-70 лет составляет 79,6%, в том числе тяжёлой степени - 34%, то есть она значительно выше, чем в общей популяции. 2. Синдром апноэ-гипопноэ во сне влияет на клиническое течение заболевания и на качество жизни пациентов. При индексе апноэ-гипопноэ выше 10 в час на 17% меньше пройденная дистанция по данным шестиминутного теста, толерантность к нагрузке имеет тенденцию снижаться. В этой группе обнаруживается умеренная склонность к тахипноэ, более высокому артериальному давлению (систолическое АД утром выше на 10%), частым ночным пробуждениям; выше индекс дневной сонливости. 3. Синдром апноэ-гипопноэ во сне влияет на показатели диастолического трансмитрального тока крови. У больных с индексом апноэ-гипопноэ выше 10 в час замедлена фаза раннего диастолического наполнения, удлинены время изоволюмического расслабления и время замедления этой фазы. 4. У больных с индексом апноэ-гипопноэ более 10 в час имеется склонность к нарушениям ритма сердца: в 3,6 раза увеличено количество желудочковых и в 2,5 раза - наджелудочковых экстрасистол, в 9,8 раз выше количество пауз ритма сердца длительностью более 2,5 секунд. 5. У больных с индексом апноэ-гипопноэ более 10 в час достоверно выше экскреция с мочой метанефринов и ванилилминдальной кислоты, что свидетельствует о повышенной активности симпатоадреналовой системы в ночное время. Практические рекомендации 1. Больным постинфарктным кардиосклерозом, страдающим частыми ночными пробуждениями, храпом, необходимо проводить кардиореспираторный мониторинг с целью выявления синдрома ночного апноэ-гипопноэ. 2. При склонности к повышению артериального давления и тахикардии, особенно в утренние часы (по данным суточного мониторирования), несмотря на адекватную терапию, целесообразно рекомендовать исследование маркёров гиперактивации симпатоадреналовой системы - определение концентрации ванилилминдальной кислоты и метанефринов в ночной порции мочи. 3. В случае преобладания в ночное время нарушений ритма сердца, по данным мониторирования ЭКГ, необходимо проведение скрининга синдрома ночного апноэ-гипопноэ. А в случае подтверждения повышенной активности симпатоадреналовой системы для коррекции нарушений ритма предпочтительно использовать средства с адреноблокирующим действием. 4. У больных постинфарктным кардиосклерозом, при обнаружении у них синдрома ночного апноэ-гипопноэ, наряду с лекарственной терапией, в плане дальнейшей тактики ведения должны стоять полисомнографическое исследование и выбор метода лечения нарушений дыхания во время сна. СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Волов Н.А., Шайдюк О.Ю., Таратухин Е.О. Синдром ночного апноэ и факторы риска сердечно-сосудистой патологии. // Российский кардиологический журнал, 2008, № 3, с. 65-70 2. Волов Н.А., Шайдюк О.Ю., Таратухин Е.О., Гончаров А.П. Нарушения ритма сердца и синдром обструктивного ночного апноэ: клинический пример. //Российский кардиологический журнал, 2008, № 6, с. 38-40 3. Таратухин Е.О. Повышенная активность симпатоадреналовой системы у больных ИБС при нарушениях дыхания во время сна. // Российский кардиологический журнал, 2009, № 3, с.15-20
