применение агониста имидазолиновых рецепторов

ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТА ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
РИЛМЕНИДИНА В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У
ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С ОЖИРЕНИЕМ
Никитина Н.Н.
Кафедра терапии и подростковой медицины РМА ПО, Москва
В настоящее время при лечении артериальной гипертензии (АГ) существует
концепция «выбора препарата первого ряда» с учетом фона нейрогуморальной регуляции.
С точки зрения патогенетических механизмов формирования и становления АГ действие
основных антигипертензивных препаратов: α- и β- блокаторов, антагонистов кальция,
ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II направлено преимущественно на
финальные этапы активации симпатоадреналовой системы и РААС. При этом негативные
метаболические изменения на фоне симпатической гиперактивности при лечении,
например, ß-блокаторами, могут лишь усугубляться, и такая терапия не может
рассматриваться как патогенетически обоснованная у пациентов с сопутствующими
метаболическими
нарушениями
[2].
Подавление
симпатической
активности
на
центральном уровне является основой этиопатогенетического подхода в терапии
симптомокомплекса, сопровождающегося АГ и гиперсимпатикотонией. [3]. Первые
препараты центрального действия (клонидин, метилдопа) часто вызывали серьезные
побочные эффекты (сонливость, депрессию, феномен "рикошета") за счет стимуляции a2адренорецепторов, и их перестали использовать в долговременной антигипертензивной
терапии
[4].
Их
сменили
агонисты
имидазолиновых
рецепторов
(рилменидин,
моксонидин), которые вызывают прямое центральное ингибирование симпатического
тонуса без тяжелых побочных эффектов, так как не влияют на а2-адренорецепторы.
Клинические исследования демонстрируют высокую антигипертензивную активность
рилменидина и отсутствие серьезных побочных эффектов [4,6], но немногие из них
посвящены изучению эффективности рилменидина у лиц молодого возраста и не дают
однозначных результатов как в плане гипотензивной активности препарата, так и его
влияния на циркадные ритмы АД, вариабельность ритма сердца. В связи с этим, целью
нашего исследования стала оценка влияния агониста I1 имидазолиновых рецепторов
рилменидина на суточный профиль артериального давления, состояние вегетативной
регуляции сердечно-сосудистой системы у лиц молодого возраста с АГ и ожирением и
возможностей его применения у данного контингента больных.
Материалы и методы: обследовано 50 пациентов в возрасте 18-35 лет (средний
возраст-20,5±2,26) с АГ, которые были распределены на 2 группы: 1 группа – 18
пациентов с АГ нормальной массой тела и 2 группа – 32 пациента с АГ и экзогенноконституциональным ожирением (ЭКО). Длительность АГ в группах составляла 3,8±0,9 и
4,6±1,2 лет соответственно. Всем пациентам проводилась гипотензивная терапия
агонистом имидазолиновых рецепторов рилменидином («Альбарел» фирмы «Эгис»,
Венгрия) в дозе 1-2 мг/сут в течение 8 недель. До лечения и через 8 недель на фоне
терапии всем пациентам было проведено суточное мониторирование АД (СМАД) и ВСР.
Определение показателей суточного профиля АД проводилось с помощью портативного
монитора «ВР-3400» (Россия). Исследование проводилось в течение не менее 24 часов, с
интервалами между измерениями 15 мин во время бодрствования (7.00-23.00) и 30 мин во время сна (23.00-7.00). В суточном профиле АД рассчитывали: усредненные значения
систолического и диастолического АД (САД и ДАД ) за 24 часа, отдельно- дневные и
ночные часы; показатели "нагрузки давлением" по индексу времени (ИВ) для САД и ДАД
(при ИВ более 50% за сутки АГ считали стойкой); вариабельность АД в дневные и ночные
часы; суточный индекс (степень ночного снижения САД и ДАД); а также величину (ВУП)
и скорость (СУП) утреннего подъема АД).[1]
Для оценки взаимосвязи циркадных ритмов АД и состояния вегетативной регуляции
одновременно с суточным мониторированием АД проводилась оценка суточной
вариабельности сердечного ритма. Суточный анализ ВСР выполняли с помощью
регистратора «Икар ИН-22ВС» (фирма «Медиком», Россия). Анализ ВСР выполнен с
помощью компьютерной программы «Анализатор вариабельности сердечных ритмов
HRW-04» («Медасс», Москва). Оценка ВСР проводилась по временным и спектральным
показателям.[5] Из временных показателей учитывались: SDNN (мс) -среднеквадратичное
отклонение всех R-R интервалов, преимущественно отражающее суммарный эффект
влияния на синусовый узел симпатического и парасимпатического отделов ВНС; RMSSD
(мс)
-квадратный
корень
суммы
разностей
последовательных
R-R
интервалов,
характеризующий активность парасимпатического звена вегетативной регуляции. Из
показателей спектрального анализа оценивались: HF (мс2) - мощность волн высокой
частоты (0,4- 0,15 Гц), отражающая парасимпатическую активность; LF (мс2) - мощность
волн низкой частоты (0,15- 0,04 Гц), отражающая активность симпатических центров;
VLF (мс2) - мощность волн очень низкой частоты (0,04-0,0033 Гц), характеризующая
активность
центральных
эрготропных
и
гуморально-метаболических
механизмов
регуляции сердечного ритма; VB (LF/HF) – коэффициент вагосимпатического баланса.
Параметры ВСР и ЧСС оценивали за сутки, дневной и ночной периоды исследования,
время сна корректировали в соответствии с дневником пациента.
425
Статистическая обработка проводилась при помощи статистических программ MSExcel for Windows, Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., США).
Результаты и их обсуждение: Сравнительный анализ исходных значений суточного
профиля АД показал достоверно большие значения САД в дневные и ночные часы у
пациентов с АГ и ЭКО, а также ДАД – в дневное время. Индекс времени САД за сутки у
всех пациентов превышал 50%, что свидетельствует о стабильности гипертензионного
синдрома. Заслуживает внимания снижение степени ночного снижения у пациентов с АГ
и ожирением. Так, при анализе суточного индекса 12 пациентов (39%) имели
недостаточную степень ночного снижения АД («non-dipper»), а у 3 пациентов (8%)
зарегистрированы ночные подъемы АД («night-peaker»). У пациентов 1 группы снижение
суточного индекса наблюдалось у 9% пациентов.
Анализ суточной динамики ВСР свидетельствует о наличии вегетативных расстройств
у пациентов с АГ. Особенно выраженные нарушения вегетативной регуляции
наблюдались в группе больных с АГ и ЭКО, где выявлены достоверные отличия с
группой пациентов без ожирения: снижение показателей общей вариабельности ритма
сердца в среднем за сутки (SDNN), а также значимым увеличением мощности волн LF,
свидетельствующих об активности симпатической нервной системы, и снижением
парасимпатического компонента регуляции сердечного ритма (RMSSD и HF).
При изучении связи уровня АД и показателей вегетативной регуляции (табл. 2) у всех
пациентов с АГ выявлены сильные отрицательные корреляционные связи уровня САД с
показателями SDNN и RMSSD, а связи этих показателей ВСР с уровнем ДАД оказались
слабее. В отличие от больных с АГ без ожирения, у пациентов 2 группы отмечена средняя
связь показателя вегетативного баланса VB с уровнем САД, ДАД, ЧСС, а также ИМТ и
коэффициента ОТ/ОБ, что свидетельствует о взаимосвязи симпатической активности с
абдоминальным типом ожирения.
Терапия рилменидином характеризовалась хорошей переносимостью. Начальная доза
рилменидина составляла 1 мг в сутки, через 2 недели при недостаточном снижении АД
доза удваивалась. Гипотензивный эффект отмечался у всех пациентов, а нормализация АД
наблюдалась у 15 (83%) пациентов 1 группы и у 24 (75%) пациентов 2 группы.
На фоне терапии рилменидином, по данным СМАД, у пациентов 1 группы произошло
достоверное снижение как средних значений САД и ДАД (рис.1), так и показателей
нагрузки давлением. Индексы времени САД и ДАД как среднесуточные, так и
рассчитанные отдельно для дневных и ночных часов снизились с высокой степенью
достоверности: ИВ САДдн –снизился на 47,8±5,3% (р<0,001), ИВ САДн –на 54,1±4,4%
426
(р<0,001); ИВ ДАД за сутки на 36,4±3,7% (р=0,008). При оценке влияния рилменидина на
ЧСС отмечено некоторое уменьшение данного параметра, но недостоверное.
Гипотензивное действие этого препарата было равномерным, без эпизодов гипотонии
и сохранялось на протяжении суток, включая утренние часы, не оказывало существенного
влияния на вариабельность артериального давления ни в дневные, ни в ночные часы, не
выявлено также достоверного изменения степени ночного снижения АД.
Среднесуточные значения САД и ДАД во 2 группе также достоверно уменьшились
(рис.1), снижение ЧСС было также, как в 1 группе, недостоверным. Индексы времени
САД и ДАД снизились во 2 группе также с высокой степенью достоверности: как ИВ
САДдн –на 34,5±2,1% (р<0,001), ИВ САДн на 53,3±2,2% (р<0,001), так и ИВ ДАД. Кроме
того, произошло снижение показателей утренней динамики (величины и скорости
утреннего
подъема),
вариабельности
АД
в
ночные
часы.
Суточный
индекс,
характеризующий степень ночного снижения АД, который в данной группе у 27% был
снижен при исходном СМАД, также увеличился.
При оценке показателей вариабельности ритма сердца по суточным записям оказалось,
что у пациентов 1 и 2 групп на фоне гипотензивной терапии произошло снижение
показателей симпатической активности наряду с увеличением общей вариабельности
сердечного ритма и парасимпатического компонента регуляции сердечно- сосудистой
системы (рис.1) причем степень прироста волн HF в ночные часы превосходила
соответствующие показатели больных АГ без ожирения.
Выводы: 1. Анализ суточного профиля АД и ВСР у молодых пациентов с АГ,
несмотря на короткий анамнез заболевания, свидетельствует о нарушениях циркадных
ритмов АД, связанных с нарушением вегетативной регуляции сердечно-сосудистой
системы в виде повышенного тонуса симпатического отдела ВНС, особенно выраженные
у пациентов с АГ и ЭКО.
2.
Монотерапия рилменидином (Альбарелом) больных молодого возраста с АГ и
ожирением способствует нормализации абсолютных цифр АД и снижает нагрузку
давлением, не нарушая циркадных ритмов АД в течение суток.
3.
Результаты
анализа
вариабельности
ритма
сердца
свидетельствуют
о
благоприятном влиянии рилменидина на повышенный тонус симпатической нервной
системы у больных с АГ.
Литература:
1.Кобалава
Ж.Д.,
Котовская
Ю.В.
Мониторирование
артериального
методические аспекты и клиническое значение.-М., 1999.-234с.
427
давления:
2.Шляхто Е.В.,Конради А.О. АЛЬТАИР – АЛЬбарел: эффекТивность и переносимость при
АртерИальной гипеРтензии.//Consilium medicum 2004; том10; №3.
3.Elser M, Lambert G, Jennings G. Increased regional sympathetic nervous activity in human
hypertension: causes and consequences. J Hypertension 1990; (suppl. 7): S53–S57.
4.Grassi G. Role of the sympathetic nervous system in human hypertension. J. Hypertens.,
1998,16,1979-1987.
5.Heart rate variability. Standarts of measurement, physiological interpretation and clinical use.
Task forse of the European society of Cardiology and the North American Society of Pacing
and Electrophysiologi. Eur Heart J 1996;17:354-381.
6.Luccioni R. Evaluation pharmaco- epidemiologique de la rilmenidine chez 18335 hypertendu.
Presse. Med. 1995;24;1857-1864
7.
Таблица 1
Показатели суточного мониторирования АД и ВСР у пациентов с артериальной
гипертензией и ожирением различного генеза (M±m)
Показатели
СМАД
АГ
(n=18)
САД, мм рт.ст.
ДАД, мм рт.ст.
ИВ САД, %
ИВ ДАД, %
СИ САД, %
СИ ДАД, %
ЧСС, уд/мин
134,9±1,7
77,7±1,6
61,6±3,3
37,1±3,6
12±0,5
15,5±0,6
72±3,5
САД, мм рт.ст.
ДАД, мм рт.ст.
ИВ САД, %
ИВ ДАД, %
ВСАД, мм рт.ст.
ВДАД, мм рт.ст.
146±0,9
84,8±1,2
62,8±3,6
43±4,4
13,9±0,6
11,2±0,6
САД, мм рт.ст.
ДАД, мм рт.ст.
ИВ САД, %
ИВ ДАД, %
ВСАД, мм рт.ст.
ВДАД, мм рт.ст.
ВУП САД, мм рт.ст.
ВУП ДАД, мм рт.ст.
СУП САД, мм рт.с.
123±1,7
68,7±1,6
57,4±4,5
26,8±3,8
14,2±0,7
11,7±0,6
47,4±3,7
40,5±3,2
12,6±3,3
АГ+ЭКО
Показатели
АГ
(n=32)
(n=32)
ВСР
(n=18)
Среднесуточные
139,7±1,8 SDNN, мс
136,9±11
97,4±10,8
78±1,4
RMSSD, мс
38,2±9,5
32,4±8,4
2
68,4±3,1 HF, мс
482±89
312±52
38,1±4,1 LF, мс2
1210±302
1734±524
2
9,6±0,6
VLF, мс
991±198
1408±241
14,9±1,1 VB, у.е.
4,08±0,5
5,8±1,4
75,4±3,5
Дневные
149,2±1,3 SDNN, мс
110,8±10
95,8±10
88,3±1,4 RMSSD, мс
36,6±8
29,6±8
75±3,3
HF, мс2
296±47
288±42
2
43,9±4,8 LF, мс
1024±211
1521±432
15,6±0,6 VB, у.е.
4,12±0,6
6,4±1,7
12,2±0,4
Ночные
128±1,8
SDNN, мс
140,4±12
107,4±14
68,8±1,4 RMSSD, мс
36,5±8
32,9±8
2
61,6±5,2 HF, мс
768±121
543±119
27,3±4,8 LF, мс2
1407±331
1510±432
15,1±0,9 VB, у.е.
3,12±0,47
4,2±0,8
13,3±0,6
48,5±3,3
* - достоверность различий p< 0.05
41±2,4
14,6±3,2
АГ+ЭКО
428
СУП ДАД, мм рт.ст.
10,2±2,2
13,2±3,5
429
Таблица 2
Взаимосвязь (коэффициенты корреляции) показателей суточного профиля АД, ИМТ
и вариабельности сердечного ритма
1 группа
(АГ)
2 группа
(АГ и ЭКО)
Показатель
SDNN
RMSSD
VB
ЧСС
SDNN
RMSSD
VB
ЧСС
САД
-0,71
-0,75
0,27
0,9
-0,75
-0,69
0,64
0,82
ДАД
-0,36
-0,11
0,02
-0,06
-0,54
-0,45
0,5
0,66
ЧСС
-0,71
-0,65
0,17
-0,67
-0,6
0,52
-
ИМТ
0,08
0,02
0,33
0,24
-0,15
-0,14
0,39
0,09
ОТ/ОБ
-0,04
0,1
0,36
0,12
Рисунок 1
Динамика показателей суточного профиля АД, ЧСС и ВСР у пациентов с АГ,
АГ и ЭКО на фоне терапии рилменидином (∆% к исходным значениям)
АГ
% 50
40
44,6*
день
ночь
46,4*
30
20
9,2* 11,2*
10
0
-10
-20
-30
-4,3*
-3,9*
-3,7 -2,4
-7,8* -10,2*
-10,3*
-18*
САД
-23,4* -23,1*
ДАД
ЧСС
SDNN
HF
50
%
40
LF
день
ночь
51,3*
АГ и ЭКО
VLF
40,4*
30
20
10
0
8,9*
-8,7* -3,2*
-10
-13,3*
-2,8*
-3,8
9,1*
-4,2
-10,4*
-15,3*
-26,3*
-32,3*
-20
-30
САД
ДАД
ЧСС
SDNN
430
HF
LF
VLF