Детерминизм и неопределенность процессов в нервной системе

ISBN 5-7262-0634-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2006. Часть 1
А.С. БАЗЯН
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
bazyan@mail.ru
ДЕТЕРМИНИЗМ И НЕОПРЕДЕЛЕННОСТЬ ПРОЦЕССОВ
В НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ
Детерминированным процессом при индукции эмоциональных состояний является соотношение активности дофаминергической и серотонинергической систем. При эмоционально-положительных состояниях
превалирует активность дофаминергической системы, при эмоциональноотрицательных состояниях – серотонинергической системы. Особенности
развития превалирующих соотношений является неопределенностью.
Противоречивость экспериментальных данных описывающих индукцию
эмоциональных состояний той или иной модуляторной системой связаны
с неопределенностью процессов в нервной системе индуцирующих эмоциональные состояния.
В нервной системе млекопитающих и человека существует множество
жестко детерминированных процессов. К ним относятся, например, морфо-функциональные особенности нервной системы. Строго специфическое, детерминированное, анатомическое строение зрительной, слуховой,
обонятельной и других систем позволяют нам воспринимать соответствующие виды информации. Эти детерминированные реакции имеют
молекулярно-генетическую основу, то есть поэтапное разворачивание
генетической программы при развитии.
Точно такими же детерминированными морфо-функциональными
особенностями, зависящими от молекулярно-генетических процессов,
обладают синаптические – медиаторные и диффузные, паракринные –
модуляторные системы мозга. Формирующие нейронные сети синаптические – медиаторные системы мозга (Глутамат- и ГАМКергические), объединяются в группу, реализующую исполнительные реакции или быстро
организуемые рефлекторные акты, осуществляемые за очень короткое
время. Диффузные, паракринные – модуляторные системы мозга (моноамины, нейропептиды, нейрогормоны) реализуют медленные процессы,
которые трансформируются в особые эмоциональные и мотивационные
состояния, выполняющие функции подкрепления и актуализации исполнительных реакций.
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
130
ISBN 5-7262-0634-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2006. Часть 1
В настоящее время интенсивно исследуются и дискутируются определенные функции диффузных модуляторов. Например, подавляющее
большинство исследователей сходятся во мнении, что дофамин играет
ведущую роль в процессах подкрепления, представляя собою химический
эквивалент положительных эмоций или, по образному выражению Блюма
[4] «молекулу удовольствия». Серотонин обладает реципрокными к дофамину функциями. Большинство исследователей считает, что серотонин
является основным нейрохимическим передатчиком, влияющим на формирование эмоционально отрицательных состояний организма.
Мы исследовали степень специфичности (детерминизма) функций дофамина и серотонина экспериментально [3]. Исследование реакции эмоционального резонанса у крыс [подробнее см. 3] позволяет разделить животных на так называемых «эгоистов» и «альтруистов». Через неделю
после разделения животных на группы половине крыс из обеих групп
вводили дисульфирам, который в дозе 25 мг/кг увеличивает содержание
дофамина в структурах мозга контрольных крыс. Дисульфирам вводили
за 2 часа до тестирования. Другая половина животных тех же групп получали физраствор. Тестирование реакции эмоционального резонанса у этих
крыс показало, что крысы «эгоисты» превратились в крыс «альтруистов».
В то же время, дисульфирам не повлиял на исходных крыс «альтруистов».
Тестирование животных через неделю показало, что трансформированные
в «альтруистов» крысы остались «альтруистами».
Во второй серии экспериментов схема первой серии повторялась полностью, с той лишь разницей, что вместо дисульфирами крысам вводили
5-окситриптофан (5-ОТФ). 5-ОТФ предшественник серотонина, который в
используемой дозе (25 мг/кг) резко увеличивал содержание серотонина в
структурах мозга контрольных крыс. Тестирование реакции эмоционального резонанса после инъекции 5-ОТФ показало, что крысы «альтруисты»
превратились в крыс «эгоистов». В то же время, 5-ОТФ не повлиял на
исходных крыс «эгоистов». Тестирование животных через неделю показало, что трансформированные в «эгоистов» крысы остались «эгоистами».
Судя по активности нейрохимических систем мозга можно, по-видимому,
предположить, что так называемые крысы «эгоисты» в большей степени,
чем крысы «альтруисты» склонны к тревожным и негативным состояниям. Полученные результаты предполагают, что функции дофаминергической и серотонинергической системы детерминированы. Эти системы
управляют поведением, то есть нейронными сетями и индуцируют определенные эмоциональные состояния.
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
131
ISBN 5-7262-0634-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2006. Часть 1
В следующей серии экспериментов наряду с серотонинергической и
дофаминергической системами была исследована и опиоидная система
[1]. Установлено, что нейропептиды, в том числе и опиоидные нейропептиды, модифицируют эмоциональные реакции. В механизмах действия
опиоидов большое место занимают биогенные моноамины – дофамин и
серотонин. Эффекты опиоидов нередко зависят от состояния этих систем
мозга [2]. В наших опытах [1], при хроматографическом определении моноаминов было показано, что у «эгоистов», предпочитающих оставаться в
темном отсеке камеры, несмотря на крик крысы-партнера, получающей
при этом электрокожное болевое раздражение, была выше активность
серотонинергической системы в среднем мозге и ниже активность норадренергической системы в гиппокампе и дофаминергической системы в
гипоталамусе, среднем и продолговатом мозге по сравнению с «альтруистами», которые при крике крысы-партнера быстро покидали темную
часть камеры и в дальнейшем избегали ее посещения. Введение даларгина
[1] (высокоаффинного дельта опиоидного агониста) еще больше усиливало межгрупповые различия и соотношения активности серотонинергичной, норадренергической и дофаминергической систем в вышеперечисленных структурах мозга. Крысы «эгоисты» становились «большими эгоистами» (длительное время пребывания в темном отсеке достоверно
удлинялось), а крысы «альтруисты» становились «большими альтруистами» (короткое время пребывания в темном отсеке достоверно укорачивалось). Исследование моноаминов у всех групп животных выявило следующие результаты.
Эмоционально положительные состояния сопровождаются:
1. Одновременным усилением активности дофаминергической системы и уменьшением активности серотонинергической системы мозга.
2. Усилением активности дофаминергической системы, при этом активность серотонинергической системы остается без изменения.
3. Уменьшением активности серотонинергической системы, при этом
активность дофаминергической системы остается без изменения.
4. Усилением активности серотонинергической системы, на фоне значительно более усиленной активности дофаминергической системы.
Эмоционально отрицательные состояния сопровождаются:
5. Одновременным усилением активности серотонинергической системы и уменьшением активности дофаминергической системы мозга.
6. Усилением активности серотонинергической системы, при этом активность дофаминергической системы остается без изменения.
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
132
ISBN 5-7262-0634-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2006. Часть 1
7. Уменьшением активности дофаминергической системы, при этом
активность серотонинергической системы остается без изменения.
8. Усилением активности дофаминергической системы, на фоне значительно более усиленной активности серотонинергической системы.
Эти результаты показывают, что детерминированным процессом при
индукции эмоциональных состояний является соотношение активности
дофаминергической и серотонинергической систем. При эмоциональноположительных состояниях превалирует активность дофаминергической
системы, при эмоционально-отрицательных состояниях превалирует активность серотонинергической системы. А вот каким путем развивается
превалирующее соотношение той или иной системы является неопределенностью. Естественно, что исследование эмоциональных состояний с
помощью анализа одной модуляторной системы (что обычно и делается)
приведет к противоречивым результатам из-за неопределенности процессов в нервной системе.
Второй уровень неопределенности при индукции эмоциональных состояний заключен в процессах синтеза, хранения, выделения и инактивации дофамина и серотонина в нервных терминалях – варикозах. В этом
случае неопределенность заключена в механизме достижения усиления
или уменьшения активности модуляторной системы.
И дофамин и серотонин синтезируются в основном в нервных терминалях. Дофамин синтезируется из тирозина с помощью двух ферментов: тирозингидроксилазы, синтезирующей L-ДОФА; и ДОФА-декарбоксила-зы,
синтезирующей дофамин. Серотонин синтезируется из триптофана с помощью триптофангидроксилазы, синтезирующей 5-окситриптафан, и 5-окситриптафандекарбоксилазы, синтезирующей серотонин (5-окситриптамин).
Серотонин и дофамин хранятся в варикозных пузырьках в двух пулах: стабильный и лабильный запас. Моноамины секретируются кальцийзависимым путем из лабильного запаса варикоз, который составляет около
4 % от стабильного запаса. Вновь синтезированный и захваченный варикозами дофамин и серотонин попадают в лабильный запас и выделяются в
первую очередь при деполяризации кальций–зависимым путем.
На серотонинергических варикозах локализованы серотонинергические ауторецепторы и дофаминергические гетерорецепторы. Это регулирующие выделение серотонина рецепторы. Активация этих рецепторов
приводит к ингибированию активности лимитирующего фермента синтеза
серотонина триптофангидроксилазы, уменьшение концентрации серотонина в лабильном запасе и уменьшения его выделения. На дофаминергических варикозах локализованы дофаминергические ауторецепторы и сеУДК 004.032.26(06) Нейронные сети
133
ISBN 5-7262-0634-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2006. Часть 1
ротонинергические гетерорецепторы. Активация этих рецепторов вызывает ингибирование активности лимитирующего фермента синтеза дофамина тирозингидроксилазы, уменьшение концентрации дофамина в лабильном запасе и уменьшения его выделения. Реципрокность функционирования серотонинергических и дофаминергических терминалей можно
описать на уровне ауто- и гетерорецепторов. Например, усиление выделения дофамина из дофаминергических терминалей активирует дофаминергический гетерорецептор на серотонинергической терминали и уменьшает
синтез и выделение серотонина. Наоборот, уменьшение выделения дофамина из дофаминергических терминалей уменьшает активность дофаминергического гетерорецептора на серотонинергической терминали, ослабляет тормозной контроль над лимитирующим ферментом синтеза серотонина, усиливает синтез и выделение серотонина.
Моноамины инактивируются после выделения с помощью двух механизмов: механизм высокоаффинного обратного захвата и ферментативного расщепления. Дофамин расщепляется в терминали моноаминоксидазой-B (МАО-В) и катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) в эффекторной
клетке. Основным ферментом инактивации серотонина является моноаминоксидаз-А (МАО-А). Инактивация моноаминов играет значительную
роль в индукции различных состояний. Например, ингибитор высокоаффинного обратного захвата дофамина (ингибитор транспортера дофамина)
кокаин вызывает наркотические состояния. Трициклические антидепрессанты ингибируют транспортер серотонина. Нокаут гена МАО-А вызывает агрессивные состояния [5] и так далее.
Моноамины активизируют соответствующие рецепторы, которые локализованы на клетках мишенях. В мозгу млекопитающих локализовано 5
подтипов дофаминовых рецепторов: D1, D2, D3, D4 и D5 [6]. Рецепторы
D1 и D5 подтипа ассоциированы с GS белком и усиливают внутриклеточные метаботропные реакции увеличением концентрации цАМФ в клетке.
Рецепторы D2, D3 и D4 подтипа ассоциированы с Gi/o белками замедляют
внутриклеточные метаботропные реакции уменьшением концентрации
цАМФ в клетке. То есть 2 подтипа дофаминовых рецепторов D1 и D5
функционируют реципрокно 3 другим подтипам D2, D3 и D4 дофаминовым рецептором.
Известно 14 подтипов рецепторов серотонина. Рецепторы 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F ассоциированы с Gi/o белками замедляют
внутриклеточные метаботропные реакции уменьшением концентрации
цАМФ в клетке. Рецепторы 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2С ассоциированы с
Gq/11 белками и усиливают внутриклеточные метаботропные реакции увеУДК 004.032.26(06) Нейронные сети
134
ISBN 5-7262-0634-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2006. Часть 1
личением активности фосфоинозитольного цикла. Внутриклеточные метаботропные реакции усиливаются также серотонинергическими рецепторами подтипов 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 ассоциированных с GS белком через
активацию аденилатциклазы. Рецептор 5-HT3 является кальциевым каналом и усиливают внутриклеточные метаботропные реакции увеличением
концентрации внутриклеточного кальция. Рецептор 5- HT5А ассоциирован
с GS белком, но замедляет внутриклеточные метаботропные реакции
уменьшением активности аденилатциклазы. Таким образом 6 подтипов
рецепторов серотонина функционируют реципрокно 7 другим подтипам
этих рецепторов. Функция 5- HT5В рецептора серотонина до сих пор не
известна.
Таким образом, активность каждой модулятороной системы контролируется 5 процессами. Усиление активности системы может быть связано с
усилением синтеза модулятора, усилением выделения, за счет увеличения
индуцируемого деполяризацией усиления кальциевого тока в терминаль,
ингибированием инактивации модулятора, увеличением активности рецепторов усиливающих внутриклеточные метаботропные реакции и
уменьшением активности рецепторов замедляющих внутриклеточные
метаботропные реакции. Такая сложность регуляции и является вторым
видом неопределенности, которая значительно затрудняет экспериментальное определение активности той или иной модуляторной системы.
Для четкого определения активности системы необходимо исследовать и
определить одновременно 5 или даже больше параметров активности системы. Такой эксперимент практически невозможно реализовать, так как
для определения активности описанных параметров используются принципиально разные методики. Но и это не все. Предположим, что все параметра активности и дофаминергической системы и серотонинергической
системы изменены, но не очень много. Например, активность ферментов
синтеза дофамина увеличена настолько, что концентрация лабильного, в
первую очередь выделяемого запаса, увеличена в 2 раза. Это составит
всего 8 % от общей концентрации дофамина. Потенциал зависимый входящий в варикозы Са2+ ток усилен на 10 %. Механизмы инактивации заторможены на 10 %. Рецепторы D1 и D5 усилены на 10 %, а D2, D3, D4
ингибированы на 10 %. В то же время активность серотонинергической
системы изменена в противоположную сторону: активность ферментов
синтеза уменьшены, Са2+ ток уменьшен, инактивация усилена, активность
рецепторов серотонина усиливающих метаботропные реакции понижена,
а активность рецепторов замедляющих метаботропные реакции повышена. И все эти параметры изменены на 10 %. В итоге активность дофамиУДК 004.032.26(06) Нейронные сети
135
ISBN 5-7262-0634-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2006. Часть 1
нергической системы будет превалировать над активностью серотонинергической системы на 100 %, что приведет к проявлению соответствующей
эмоциональной реакции. Но ни один из существующих экспериментальных методов, измеряющих величину параметров активности систем, не
выявит сколько-нибудь значительных изменений в активности систем.
Общий вывод: Противоречивость экспериментальных данных описывающих индукцию эмоциональных состояний той или иной модуляторной
системой связаны с неопределенностью процессов в нервной системе индуцирующих эмоциональные состояния.
Список литературы
1. Базян А.С., Орлова Н.В., Гецова В.М. Модификация даларгином активности моноамергических систем мозга и эмоциональных состояний крыс при выработке реакции эмоционального резонанса // Журн. Высш. Нерв. Деят. 2000. Т. 50. С. 500-508.
2. Кругликов Р.И. Участие нейромедиаторных систем головного мозга в механизмах
действия нейропептидов на процессы обучения и памяти. // В кн. «Фармакология пептидов».
(Ред. А.В. Вальдман). Москва. Ин-т фармакологии АМН СССР. 1982. С. 112–124.
3. Кругликов Р.И., Гецова В.М., Орлова Н.В. и др. Изменение содержания моноаминов
в мозге влияет на реакцию эмоционального резонанса // Журн. высш. нерв. деят. 1995. Т. 45.
С. 551-557.
4. Blum K., Braverman E.R., Holder J.M., et al. Reward deficiency syndrom: a biogenetic
model for the diagnosis and treatment of impulsive, addictive and compulsive behaviours // J. Psychoactive Drugs. 2000. V. 32. P. 1-112.
5. Cases O., Self I., Grimsby J., Gaspar P. Aggressive behavior and altered amounts of brain
serotonin and norepinephrine in mice lacking MAOA // Science. 1995. V. 268. P. 1763-1766.
6. Tips receptor and ion channel nomenclature // Trends Pharmacol. Sci. 1997. V.18.
Suppl. 1.
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
136