Диагноз первичного гипотиреоза был поставлен врачом
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи Солдатенко Наталья Викторовна ОСОБЕННОСТИ КАРДИО-РЕНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ АДЕКВАТНОЙ КОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С ПЕРВИЧНЫМ СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ 14.01.04 - внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук профессор Л.Н. Елисеева Краснодар – 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ………………………………………………… 4 ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………………….. 6 ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ КАРДИО-РЕНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ….. 12 1.1. Частота и спектр сердечно-сосудистой патологии при субклиническом гипотиреозе ……………………………………………… 12 1.2. Особенности структурно-функциональных изменений сердца и сосудов у пациентов с артериальной гипертензией и субклиническим гипотиреозом ……………………………………………………………….. 22 1.3. Особенности нарушений функции почек у пациентов с артериальной гипертензией и субклиническим гипотиреозом ………….. 30 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………... 35 2.1. Клиническая характеристика обследованных больных……………… 35 2.2. Характеристика методов исследования ………………………………. 40 ГЛАВА 3. СПЕКТР И ЧАСТОТА КАРДИО-РЕНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПОТИРЕОЗОМ В УСЛОВИЯХ РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ ……………… 47 ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ КАРДИО-РЕНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ПЕРВИЧНЫМ СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ …………… 55 4.1. Особенности взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и структурно-функциональных изменений в щитовидной железе …………………………………………………………. 55 4.2. Структурно-функциональные особенности сердца и сосудов у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом ……………………………......................... 4.3. Особенности артериального и венозного почечного кровотока у 2 59 больных артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом ……………………………………………. 71 ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ПЕРВИЧНЫМ СУБКЛИНИЧЕНСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ …………… 81 5.1. Сравнительный анализ влияния различных схем комбинированной антигипертензивной терапии на структурно-функциональные показатели миокарда у больных артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом ………………… 81 5.2. Сравнительный анализ динамики толщины комплекса интимамедиа сонных артерий у больных артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом на фоне комбинированной антигипертензивной терапии ………………………… 94 5.3. Сравнительный анализ динамики почечного кровотока у больных артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом на фоне комбинированной антигипертензивной терапии .. 96 ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ……………………………… 108 ВЫВОДЫ …………………………………………………………………… 122 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ …………………………….……... 124 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………………… 125 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АД сист. – систолическое артериальное давление АД диаст. – диастолическое артериальное давление АЛТ – аланинаминотрансфераза АСБ – атеросклеротическая бляшка АСТ – аспартатаминотрансфераза БАБ – бета-адреноблокатор БКК – блокатор медленных кальциевых каналов ГТ – гипотиреоз ИАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИММ ЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ – индекс массы тела ИОТС – индекс относительной толщины стенок КДР – конечно-диастолический размер ЛЖ – левый желудочек ЛПВП – липопротеиды высокой плотности ЛПНП – липопротеиды низкой плотности МАУ – микроальбуминурия ММ ЛЖ – масса миокарда левого желудочка ОХС – общий холестерин РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система СГ – субклинический гипотиреоз СКФ – скорость клубочковой фильтрации ТЗС ЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка ТКИМ – толщина комплекса интима-медиа ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки ТТГ – тиреотропный гормон 4 УЗИ – ультразвуковое исследование УО – ударный объем ЧСС – частота сердечных сокращений ЩЖ – щитовидная железа ФВ – фракция выброса ЭхоКГ – эхокардиографическое исследование dVven – разность между максимальной и минимальной скоростью в магистральных почечных венах RI – индекс резистентности SD – среднее квадратическое отклонение V кровот. – скорость кровотока VЕ – скорость раннего диастолического наполнения желудочка VЕ1 - пиковая скорость раннего диастолического движения латеральной части митрального кольца в период раннего расслабления миокарда VА – максимальная скорость позднего диастолического наполнения желудочка VА1 - скорость позднего диастолического движения латеральной части митрального кольца в период систолы предсердий VЕ/VА –отношение максимальных скоростей потоков раннего и позднего диастолического наполнения VЕ1/VА1 - отношение максимальных скоростей движения латеральной части митрального кольца в период раннего и позднего наполнения левого желудочка VЕ/VЕ1 - отношение максимальной скорости трансмитрального потока к скорости смещения митрального фиброзного кольца в период раннего диастолического наполнения левого желудочка Vmax – максимальная скорость артериального почечного кровотока Vmin – минимальная скорость артериального почечного кровотока Vvenmax – максимальная скорость в магистральных почечных венах Vvenmin – минимальная скорость в магистральных почечных венах 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Артериальная гипертензия (АГ) является важной медико-социальной проблемой в связи с высокой заболеваемостью, риском развития сердечнососудистых осложнений и смертностью. Распространенность АГ среди взрослого населения составляет 40% и увеличивается с возрастом [4, 46]. Вместе с тем, первичный субклинический гипотиреоз (СГ) также является распространенным состоянием, достигающим в популяции 6–17% [150]. Важное медико-социальное значение СГ обусловлено, в первую очередь, его отрицательным влиянием на сердечно-сосудистую систему [71, 201, 252]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о высокой частоте развития атеросклеротических изменений в сосудах на фоне превышающего референсные границы уровня ТТГ [87, 156, 284]. Между тем, проблема коморбидности АГ и СГ остается недостаточно изученной. Современные достижения в изучении АГ обусловливают необходимость изучения особенностей поражения органов-мишеней. Вместе с тем, данные о структурно-функциональной перестройке миокарда у больных АГ в сочетании с первичным СГ малочисленны и противоречивы [78, 137]. По мнению исследователей, в настоящее время недостаточно данных для окончательного суждения о связи субклинической тиреоидной недостаточности с развитием каких-либо симптомов и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [8]. В настоящее время установлено, что толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) общей сонной артерии коррелирует со степенью атеросклероза и риском сердечно-сосудистых осложнений [166, 197, 209]. Между тем, вопрос об особенностях взаимосвязи ТКИМ сонных артерий со структурными изменениями в щитовидной железе и тиреоидным статусом остается малоизученным. 6 Поражение почек оказывает значимое влияние на развитие и течение АГ и коррелирует с тяжестью поражения других органов-мишеней [2, 39, 80]. Особенности почечного кровотока у больных гипертонической болезнью в последние годы достаточно хорошо изучены. Вместе с тем, особенности изменения почечного кровотока при патологии щитовидной железы изучены недостаточно, в доступной литературе отсутствуют сведения о состоянии почечного кровотока у больных АГ в сочетании с СГ, в том числе на фоне антигипертензивной терапии. В настоящее время рекомендации по лечению АГ у больных первичным гипотиреозом единичные работы, отсутствуют посвященные [29]. В литературе эффективности имеются антигипертензивной терапии у больных АГ в сочетании с гипотиреозом. Вместе с тем, решение вопроса о выборе антигипертензивной наиболее рациональной терапии позволит схемы комбинированной уменьшить риск сердечно- сосудистых осложнений у данной категории пациентов. Цель исследования - разработка оптимального алгоритма коррекции кардиоренальных нарушений у больных артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом. Задачи исследования 1. Изучить частоту и спектр поражения внутренних органов у больных с первичным гипотиреозом в условиях реальной клинической практики. 2. Уточнить особенности взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа сонных артерий со структурными изменениями в щитовидной железе и тиреоидным статусом. 3. Определить структурно-функциональные особенности миокарда левого желудочка, спектр изменений маркеров эндотелиальной дисфункции и толщины комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов с 7 артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом. 4. Изучить особенности артериального и венозного почечного кровотока у больных артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом. 5. Определить эффективность плейотропных влияний различных схем комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом. 6. Разработать больных алгоритм артериальной лечения гипертензией кардио-ренальных в сочетании нарушений с у первичным субклиническим гипотиреозом. Научная новизна исследования Впервые изучены особенности взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа сонных артерий со структурными изменениями в щитовидной железе и тиреоидным статусом. Впервые проведено комплексное изучение особенностей ремоделирования миокарда левого желудочка и сонных артерий у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим гипотиреозом. Впервые исследованы особенности артериального и венозного почечного кровотока у больных артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим гипотиреозом. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка влияния отдельных схем комбинированной антигипертензивной терапии препаратами с разным механизмом действия на параметры миокарда левого желудочка, артериального и венозного кровотока почечного кровотока, толщину комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим гипотиреозом. 8 Разработан алгоритм дифференцированного использования изученных антигипертензивных препаратов в соответствии с особенностями их действия на структурно-функциональные параметры миокарда левого желудочка, почечный кровоток и толщину комплекса интима-медиа сонных артерий. Практическая значимость исследования Установлена целесообразность включения допплерографического исследования сердца, почечного кровотока и сонных артерий в алгоритм обследования пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим гипотиреозом с целью ранней диагностики структурнофункциональных нарушений и своевременной их коррекции. Определена необходимость измерения толщины комплекса интимамедиа сонных артерий и целенаправленного поиска атеросклеротических бляшек у пациентов с диффузными (по типу аутоиммунного тиреоидита) и диффузно-узловыми своевременного изменениями выявления в щитовидной факторов риска железе с целью сердечно-сосудистых осложнений и их профилактики. Доказано, что использование комбинированной терапии, включающей ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл и тиазидоподобный диуретик индапамид у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом улучшает диастолическую функцию миокарда левого желудочка, венозный отток по магистральным венам почек, уменьшает толщину комплекса интима-медиа сонных артерий. Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Определена высокая частота коморбидной сердечно-сосудистой патологии с преобладанием артериальной гипертензии и факторов риска 9 сердечно-сосудистых заболеваний у больных первичным гипотиреозом, коррелирующие с возрастом, стажем гипотиреоза и уровнем тиреотропного гормона. 2. У пациентов с артериальной гипертензией и первичным субклиническим гипотиреозом в сравнении с больными артериальной гипертензией с нормальной функцией щитовидной железы выявлены достоверно более низкие значения морфометрических показателей левого желудочка, его систолической функции при более значимой диастолической дисфункции. 3. Степень морфологических и эндотелиальных изменений сосудов у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим гипотиреозом в большей степени коррелирует с уровнем тиреотропного гормона в сравнении с больными артериальной гипертензией с нормальной функцией щитовидной железы, имеющих взаимосвязь этих нарушений с дислипидемией. 4. Комбинации лизиноприла, амлодипина, бисопролола с индапамидом имеют сопоставимый антигипертензивный эффект у пациентов с артериальной гипертензией и субклиническим гипотиреозом, однако по совокупности плейотропных эффектов наиболее оптимальной является комбинация лизиноприла и индапамида. Степень личного участия аспиранта в получении результатов исследования Аспирантом самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Автор непосредственно участвовала в анкетировании, измерении антропометрических и физикальных данных, вычислении показателей индекса массы тела, скорости клубочковой фильтрации по Кокрофту-Голту, MDRD, CKD-EPI при помощи расчетных методов. Лично выполнены 10 обобщение и статистическая обработка результатов исследований, написан текст диссертации, а также большинство публикаций по теме исследования. Публикации и апробация работы По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 6 статей в изданиях, рекомендованных ВАК. Материалы диссертации доложены на V международной конференции «Экология и география материковой линии Европа-Азия на юге России» МАНЭБ (Краснодар, 2012), V Международной научно-практической конференции «Тенденции и перспективы развития современного научного знания» (Москва, 2012), II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (Барнаул, 2013), XXXIX сессии «Мультидисциплинарный подход к гастроэнтерологическим проблемам» (Москва, 2013), I съезде терапевтов Забайкальского края (Чита, 2013), XVIII Ежегодном конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2013), Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), XII съезде кардиологов и кардиохирургов Южного федерального округа (Краснодар, 2013), Всероссийской научнопрактической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, 2014). Внедрение результатов работы в практику Результаты исследования внедрены в практику работы ГБУЗ «ККБ №2» г.Краснодара, МБУЗ МО СР «Северская центральная районная больница», в учебный процесс ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России кафедры факультетской терапии и кафедры пропедевтики внутренних болезней. 11 ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ КАРДИО-РЕНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Частота и спектр сердечно-сосудистой патологии при субклиническом гипотиреозе Артериальная гипертензия (АГ) является важной медико-социальной проблемой, оказывающей значимое влияние на заболеваемость и смертность населения [9, 29, 46]. Согласно данным эпидемиологических исследований, частота АГ в популяции составляет 42% [1, 4]. Согласно литературным данным, имеет место частое сочетание АГ с первичным субклиническим гипотиреозом (СГ), что обусловлено высокой распространенностью обеих нозологий в популяции [294]. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений при сочетании АГ и субклинического гипотиреоза значительно выше, чем в общей популяции. Являясь важными регуляторами сердечной функции и гемодинамики, тиреоидные гормоны влияют на эндотелий сосудистой стенки, снижают секрецию факторов сосудистой релаксации [25, 27, 31, 89, 132]. Субклинический гипотиреоз (СГ) является распространенным состоянием, достигающим в популяции от 6 до 20% [150, 262], у женщин СГ диагностируется в 10 раз чаще, чем у мужчин [294]. Субклинический гипотиреоз (СГ) - клинический синдром, при котором определяется нормальный уровень тиреоидных гормонов в сочетании со стойким умеренно повышенным уровнем ТТГ [26, 43, 44]. Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) является наиболее частой причиной развития гипотиреоза, в том числе субклинического регулятором [41]. многих Тиреоидные функций гормоны организма являются [275]. центральным Многочисленные исследования свидетельствуют, что характерные для гипотиреоза изменения могут определяться уже на стадии СГ [172, 189]. 12 Вопрос о взаимосвязи между субклинической дисфункцией щитовидной железы и артериальным давлением (АД) изучен недостаточно. Согласно данным мета-анализа Y. F. Cai и J. P. Shi. [84], установлена взаимосвязь между СГ и уровнем систолического АД (АД сист.). Авторы приходят к заключению, что СГ является одним из факторов потенциального риска для повышения АД сист, а активное лечение СГ могло быть полезным для профилактики и лечения АГ. В мета-анализе 7 поперечных исследований [83] установлено, что у пациентов с СГ средний уровень повышения как АД сист, так и АД диастолического (АД диаст) статистически значимо различался. В другом популяционном исследовании (5-е исследование, г. Тромсо, 5872 человек) обнаружена небольшая, но значимая положительная взаимосвязь между уровнем сывороточного ТТГ в пределах нормальных значений и АД. В пределах референсных значений ТТГ, с поправкой на возраст, индекс массы тела и курение, уровень АД сист оказался на 1,4 мм рт. ст. выше, а уровень АД диаст – на 1,6 мм рт. ст. выше у мужчин с наиболее высокими уровнями ТТГ по сравнению с теми, чей уровень ТТГ был более низким. Соответствующие различия у женщин составили 4,0 и 2,7 мм рт. ст. В группе с АГ уровень ТТГ оказался выше, чем у пациентов с нормальным АД [156]. Повышение риска развития АГ при СГ, по мнению исследователей, обусловлено тремя основными факторами: повышением общего периферического сосудистого сопротивления, снижением эластичности стенок артерий и эндотелиальной дисфункцией [68, 70, 77, 162]. Согласно результатам исследования Е.Б. Кравец и соавт., у пациентов с АИТ в фазе СГ определяются значимо более высокие уровни АД сист и АД диаст в дневные и ночные часы, повышение нагрузки АД сист и АД диаст в дневные часы; циркадный ритм АД сист «non-dipper» у 39,2% больных; особенности динамики АД диаст характеризовались повышением АД диаст днем и чрезмерным снижением в ночные часы в 30,4% случаев [22]. В исследовании Д.В. Килейникова и соавт. [6] показано, что у больных первичным 13 гипотиреозом в сочетании с АГ компенсация тиреоидного статуса приводит к снижению АД сист в дневные и ночные часы, уменьшению толщины стенок, конечного диастолического размера, индекса массы миокарда ЛЖ и объема левого предсердия. Согласно результатам поперечного исследования, проведенного среди 6992 жителей Китая, установлено, что уровень ТТГ 4,51-10,00 мЕд/л был независимым фактором риска повышения АД сист [98]. В другом поперечном исследовании (1319 участников) также было показано, что распространенность АГ у женщин с СГ была значительно выше, чем при эутиреоидном состоянии (41,3% против 25,6 %, p<0,05) [51]. Среди женщин среднего возраста с СГ достоверно чаще встречалось повышение как АД сист, так и АД диаст в сравнении с контрольной группой [189]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о высокой зависимости риска развития атеросклеротических изменений в сосудах на фоне превышающего референсные границы уровня ТТГ вследствие повышения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХ), увеличения индекса атерогенности и снижения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [87, 157, 284]. Согласно данным популяционного Колорадского исследования [262], СГ был ассоциирован с повышением ОХ и ЛПНП. Есть сведения о повышении при СГ уровня окисленных ЛПНП и снижении липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [113]. При анализе данных одномоментного популяционного исследования лиц среднего возраста, с учетом поправок на возраст, было подсчитано, что повышение уровня ТТГ на 1,0 мЕд/л сопровождается увеличением уровня ОХ на 0,09 ммоль/л у женщин и на 0,16 ммоль/л у мужчин. Таким образом, СГ может способствовать повышению уровня ОХ примерно на 0,5 ммоль/л [271]. По данным Bauer и др. [74], у женщин с субклиническим гипотиреозом (ТТГ > 5,5мЕд/л) уровень ЛПНП был на 13% выше, чем у женщин без нарушения функции ЩЖ. 14 По данным О.Д. Рымаря и соавт., при высоконормальных значениях ТТГ в диапазоне 1,71–4,05 мЕд/л липидный спектр крови характеризуется достоверно более высокими значениями ТГ, ОХС, ЛПНП по сравнению с низконормальным уровнем ТТГ – 0,17–0,47мЕд/л. У женщин с СГ средние уровни ОХС и ЛПНП были достоверно выше, чем у женщин без нарушений функции ЩЖ [10]. У больных с СГ выявлена положительная корреляция между уровнем СРБ и индексом массы тела (ИМТ), уровнем общего гомоцистеина и возрастом, что, по мнению авторов, может увеличивать риск развития атеросклероза и ИБС [189]. В работе J. Garduno-Garcia и соавт. при изучении липидного профиля 3148 пациентов с СГ обнаружена положительная корреляция между уровнем ТТГ и ОХ, триглицеридами и окружностью талии [289]. Исследование 2308 пациентов с СГ (средний возраст 47,5±14,1 лет) выявило гендерновозрастные особенности между уровнем ТТГ и триглицеридов, корреляционная связь была выше у женщин и увеличивалась с возрастом [58]. У пациентов с СГ обнаружен достоверно более высокий уровень ОХ, ЛПНП, ApoB и ТКИМ по сравнению со здоровыми. В пошаговом регрессионном анализе ТКИМ была положительно связана с возрастом, уровнем ТТГ и ЛПНП [121]. В работе F. Toruner и соавт. показано, что больные с СГ имеют достоверно более высокие показатели уровней липидов крови, особенно атерогенных фракций: ТГ (p < 0,001), ЛПНП (p < 0,05), ОХ (p < 0,05); напротив, статистически значимых различий между уровнями гомоцистеина, СРБ и фибриногена в группе с СГ и контрольной группе получено не было [232]. Согласно данным исследования S. Turhan и соавт., обнаружена умеренная корреляция между уровнем ТТГ и уровнями гомоцистеина, ОХ и ЛПНП [202]. В исследовании Z. Beyhan и соавт. установлено, что коррекция СГ не способствует профилактике сердечнососудистых заболеваний в краткосрочном периоде [231]. В ходе популяционного исследования в Померании T. Ittermann и соавт. проанализирована взаимосвязь между уровнями ТТГ и окисленных 15 ЛПНП в выборке из 3519 лиц, выявлена положительная корреляция между уровнями ТТГ и окисленных ЛПНП. Однако субпопуляционный анализ выявил значимую корреляцию лишь в группе лиц старше 60 лет. Кроме того, уровень ТТГ не коррелировал с отношением окисленных ЛПНП к ЛПНП. Авторами установлена взаимосвязь между уровнями ТТГ и окисленных ЛПНП даже на фоне субклинических нарушений функции ЩЖ. Результаты исследования свидетельствуют о том, что уровень ТТГ, вероятно, оказывает влияние на процессы синтеза/утилизации холестерина ЛПНП [67]. Результаты исследования A. Santi и соавт. свидетельствуют о сниженной активности арилэстеразы, усилении окисления липидов и повышенной активности каталазы у больных СГ; установлена связь ТТГ с окислительным стрессом [72]. Между тем, в некоторых одномоментных исследованиях не выявлено различий в уровне ОХ у здоровых и лиц с СГ [259]. В популяционном исследовании Нью-Мехико [250] также не выявлено различий в содержании ХС, ЛПВП и триглицеридов (ТГ) между лицами с ТТГ < 4,6 мМЕ/л и в диапазоне от 4, 7 до 10 мМЕ/л. В когорте больных, участвовавших в Роттердамском исследовании, уровень ОХ у женщин с СГ оказался даже несколько ниже, чем у женщин с эутиреоидным состоянием [251]. Возможно, противоречивые данные обусловлены использованием в исследованиях разных значений верхней границы “нормы” уровня ТТГ [26]. В настоящее время отсутствует единая точка зрения как в отношении того, может ли СГ обусловливать повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), так и относительно влияния заместительной терапии СГ на риск ССЗ [92, 155]. По данным Роттердамского исследования [251], СГ был ассоциирован независимо от уровня холестерина с атеросклерозом аорты и инфарктом миокарда у женщин старшей возрастной группы. Ряд других исследований [246, 247, 255] также подтверждают связь СГ с более высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В мета-анализе F.Y. Tseng и соавт. [252] на основании обследования когорты из 115746 16 участников сделан вывод о более высоком риске сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СГ. Согласно данным мета-анализа N. Ochs и соавт. [192], СГ связан с незначительным повышением (относительный риск 1,2) риска ишемической болезни сердца (ИБС) и смертности от ССЗ, а в другом мета-анализе [269] показано, что СГ сопряжен с повышенным риском ИБС и смертности от ССЗ только в исследованиях, включавших пациентов в возрасте до 65 лет. Между тем, согласно данным исследования K. A. Hyland и соавт., в которое были включены 679 пациентов с СГ и 4184 человека с эутиреозом, доказано увеличение риска развития ИБС, сердечной недостачности и внезапной коронарной смерти у пожилых пациентов с СГ [201]. В крупном проспективном наблюдательном исследовании общая и сердечно-сосудистая смертность у пациентов с СГ была значимо выше, чем у эутиреоидных пациентов [71]. По данным N. Rodondi [256], у пациентов с СГ в возрасте старше 65 лет повышен риск развития сердечной недостаточности. Вместе с тем, данные о риске развития ИБС при СГ остаются противоречивыми [40]. В метанализе (база данных MEDLINE 1966-2005гг), проведенном N. Rodondi и соавт. [248] установлено, что СГ приводит к повышению риска ИБС: суммарное отношение шансов 1,65 (95% ДИ–1,282,12). В перекрестном эпидемиологическом исследовании, проведенном в г.Тромсо (5143 человек), производными которого явились исследование случай-контроль и двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [156] доказано, что уровень ТТГ статистически значимо положительно коррелировал с уровнем ТГ и ЛПНП у лиц обоего пола, а на фоне терапии левотироксином при СГ происходит снижение уровня этих показателей липидного спектра. Проведенный N. Ochs и соавт. [192] мета-анализ (база MEDLINE, 1950–2008гг) с общим количеством исследуемых лиц 14449 выявил, что при СГ относительный риск ИБС составил 1,21, смертности от сердечнососудистых заболеваний - 1,19, общей смертности - 1,12. По результатам мета-анализа авторами сделан вывод: субклинические нарушения функции 17 ЩЖ могут ассоциироваться с несколько повышенными вероятностями развития ИБС и смертностью. Согласно результатам проспективного популяционномго исследования, проведенного в Дании [90], СГ может являться фактором риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, особенно инсульта, у пожилых лиц с нормальной функцией левого желудочка. По данным S. Razvi и соавт., СГ ассоциирован с ИБС, лечение СГ сопровождалось меньшим количеством событий, связанных с ИБС у лиц молодого возраста; вместе с тем, в старшей возрастной группе такая зависимость не прослеживалась [184]. Анализ данных исследования HUNT показал положительную взаимосвязь между уровнем ТТГ в пределах референсных значений с риском коронарной смерти у женщин СГ и повышенную вероятность развития фибрилляций предсердий после коронарной ангиопластики [276]. Риск развития атеросклероза аорты при СГ увеличивается в 1,7 раза, инфаркта миокарда - в 2,3 раза [251]. На основании данных, полученных в одномоментном, перекрестном, проспективном исследовании (Западная Австралия, 2064 человек, 19812001гг) сделан вывод о достоверно более высокой частоте новых случаев ИБС среди пациентов с СГ по сравнению с контрольной группой с нормальным уровнем ТТГ, что, по мнению авторов, является еще одним доводом в пользу назначения заместительной терапии [255]. В австралийском когортном 20-летнем исследовании The Busselton Health Study (2108 участников; средний возраст 50 лет) также подтверждена роль СГ как фактора риска ИБС. При этом авторы подчеркивают, что кривые сердечнососудистых событий при эутиреозе и гипотиреозе в большинстве случаев стали расходиться только через 10 лет наблюдения [254]. В крупном популяционном исследовании (1149 женщин пожилого возраста) лица с СГ имели больший риск развития ОИМ и высокую частоту кальциноза аорты [251]. Вызывают также интерес результаты норвежского проспективного когортного исследования HUNT (более 25 тыс. обследованных), по результатам которого уровни ТТГ в пределах нормальных значений были 18 положительно и линейно связаны с долгосрочным риском смерти от ИБС у женщин, но не у мужчин. Следовательно, субклинический дефицит тиреоидных гормонов может сопровождаться повышенным риском сердечнососудистой смертности [253, 283]. В исследовании Л. А. Панченковой и соавт. отмечено достоверно большее количество эпизодов горизонтальной депрессии сегмента ST и большее значение максимальной глубины депрессии сегмента ST в течение суток у больных ИБС с СГ по сравнению с пациентами с эутиреозом; в группе больных ИБС в сочетании с СГ были выявлены признаки безболевой ишемии миокарда в 50% случаях и достоверное повышение показателей диастолического АД [23]. В другом исследовании “случай–контроль” была выявлена связь между СГ и поражением коронарных сосудов [143]. Вместе с тем, в исследовани R. Bell и соавт. [299] не обнаружена взаимосвязь СГ с повышением сердечно-сосудистого риска. В популяционном исследовании Cardiovascular Health, включившем 3768 больных, не было выявлено различий в распространенности стенокардии, инфаркта миокарда, транзиторных ишемических атак, инсульта или поражения периферических артерий у больных с СГ по сравнению со здоровыми [281]. В 20-летнем Викгемском исследовании [263] не было выявлено взаимосвязи между смертностью от различных причин, а также смертностью от ИБС у больных с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. В 10летнем Британском исследовании (1191 пациентов в возрасте старше 60 лет) при изучении смертности от различных причин и от сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от уровня ТТГ [206] никакого влияния на смертность у исследователями участников больных СГ прослежены когортного выявлено не было. сердечно-сосудистые исследования The Health, Американскими события Aging, у 2730 and Body Composition Study в возрасте от 70 до 79 лет; в результате 4-летнего наблюдении установлена связь СГ (ТТГ ≥ 7,0 мМЕ/Л) с повышенным риском развития сердечной недостаточности (СН), но не ИБС или смертностью [224, 19 249, 256]. По результатам мета-анализа, выполненного H. Villar и соавт. [279], терапия левотироксином в сравнении с плацебо не оказывает влияния на симптомы гипотиреоза, качество жизни, концентрации липидов и параметры функции миокарда у пациентов с СГ. Подобные противоречивые результаты могут быть обусловлены различиями по использованным для диагностики СГ уровням ТТГ, отличиями пациентов по длительности СГ, возрасту и другим факторам риска ССЗ. Данные эпидемиологических исследований доказывают более высокую распространенность СГ (около 20%) у лиц с ожирением [277]. Выполнен ряд работ, направленных на изучение связи дисфункции ЩЖ с ожирением [144, 176, 199, 243, 264]. Многими исследователями обсуждается гипотеза цикла регулирования, включающего гипофиз, ЩЖ и жировую ткань [205, 298]. В популяционном исследовании С.В. Мустафиной и соавт. изучена взаимосвязь уровней ТТГ, общего тироксина с показателями индекса массы тела (ИМТ) и окружностью талии у мужчин и женщин с избыточной массой тела и ожирением; в группе лиц со II и III степенью ожирения (ИМТ 35 кг/м 2 и более) определены более высокие значения ТТГ [39]. Исследования на людях и на животных показали, что адипоциты и преадипоциты экспрессируют рецепторы ТТГ. Влияние ТТГ на рецепторы ТТГ в жировых тканях вызывает дифференцировку преадипоцитов в адипоциты, что приводит к активации адипогенеза [244, 245]. В исследовании M. Devdhar и соавт. [183] выявлено, что при СГ ожирение у женщин встречалось значительно чаще, чем у мужчин (соотношение реальная/идеальная масса тела составило 1,35 у женщин против 1,17 у мужчин, p<0,0001). Согласно данным C. Fox и соавт., функция в пределах референсных значений ассоциирована с массой тела у лиц обоего пола [218]. В последние годы появились работы, направленные на изучение роли адипонектина, резистина и лептина в регуляции основного обмена у пациентов со сниженной функции щитовидной железы (ЩЖ), т.к. высокий уровень лептина является одним из прогностических факторов риска 20 развития сердечно-сосудистых осложнений [203]. Резистин напрямую включается в атерогенез, являясь молекулярным соединительным звеном между воспалительным процессом и атеросклерозом кровеносных сосудов [145]. Адипонектин оказывает антисклеротическое действие путем стимуляции пролиферации эндотелия, ингибирования пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов, подавления экспрессии в эндотелии молекул адгезии [35]. Вместе с тем, результаты исследований не дают однозначного ответа на вопрос об участии адипоцитокинов в патогенетических процессах при СГ [55]. У пациентов с СГ выявлено снижение холестерина ЛПВП, снижение чувствительности к инсулину, повышение уровня адипонектина в диапазоне референсных значений; у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ≥25– 29,9 кг/м2) в сочетании с СГ повышался уровень инсулинорезистентности, усугублялась дислипидемиия, снижалось содержание адипонектина. При достижении медикаментозной компенсации левотироксином СГ отмечена положительная динамика показателей липидного профиля, уровня адипонектина, лептина и инсулина [37]. В немногочисленных исследованиях проведено изучение влияния возраста на продукцию ТТГ. Согласно данным A. Carle и соавт. [59], концентрация ТТГ в сыворотке крови по отношению к тироксину (Т 4) ниже у пациентов старшей возрастной группы со спонтанным аутоиммунным гипотиреозом, что предполагает зависимое от возраста снижение чувствительности тиреотрофов гипофиза к гипотиреозу. Несмотря на многочисленные исследования, свидетельствующие о связи СГ с факторами риска cердечно-сосудистых заболеваний, длительные проспективные работы, демонстрирующие целесообразность заместительной терапии при СГ отсутствуют [32, 257, 235]. Согласно данным мета-анализа H.C. Villar с соавт. (MEDLINE, EMBASE), установлено, что симптомы гипотиреоза, качество жизни, концентрация липидов сыворотки и кардиальная функция при назначении заместительной терапии у пациентов с 21 СГ не отличаются от таковых в группе плацебо [279]. На сегодняшний день не существует единых показаний (за исключением беременных женщин) к проведению заместительной терапии СГ при уровне тиреотропного гормона (ТТГ) 4–10 мЕД/л [90, 281]. 1.2. Особенности структурно-функциональных изменений сердца и сосудов у пациентов с артериальной гипертензией и субклиническим гипотиреозом Влияние тиреоидных гормонов на функцию сердца общеизвестно. Доказано, что сердечный выброс, частота сердечных сокращений (ЧСС) и общее периферическое сопротивление сосудов зависят от функции ЩЖ [174]. Характерными для гипотиреоза являются повышение общего периферического сопростивления сосудов, диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка (ЛЖ), снижение систолической функции ЛЖ и увеличение преднагрузки [77, 79]. Наиболее ранним кардиоваскулярным сдвигом у больных СГ является нарушение диастолической функции миокарда ЛЖ [62, 78, 89, 127, 145]. Даже на начальных этапах дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) выраженность нарушений релаксации миокарда зависит от степени тиреоидной недостаточности и ассоциируются с повышенным риском развития сердечной недостаточности [78, 256]. Согласно данным Т.А. Некрасовой и соавт. увеличение ТТГ в рамках референсного интервала и субклинического диапазона может оказывать влияние на диастолическую функцию сердца вследствие изменения массы желудочков, липидного профиля и обмена железа [19]. Диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ при СГ выявлена в ряде исследований, в которых выполнялась ЭхоКГ как в покое, так и при нагрузке. У пациентов с СГ наблюдаются более продолжительный период изоволемической релаксации и снижение скорости наполнения ЛЖ [114, 128, 22 282]. Эти изменения могут рассматриваться как фактор неблагоприятного прогноза, поскольку диастолическая дисфункция ЛЖ в общей популяции ассоциируется с более высоким риском смертности [302]. При сравнении магнитно-резонансной томографии сердца с 3D реконструкцией 30 женщин с СГ в исходе АИТ и 20 женщин без нарушения функции ЩЖ установлено увеличение конечного диастолического объема ЛЖ при СГ и повышение постнагрузки [110]. В ряде исследований показано, что диастолическая дисфункция ЛЖ, обусловленная субклиническим дефицитом ТТГ, уменьшается после лечения левотироксином [54, 123]. Согласно данным R.M. Martins и соавт., [160] прием левотироксина у женщин с СГ среднего возраста положительно влияет на сократимость миокарда. В исследовании F. Franzoni и соавт. установлено, что СГ взаимосвязан с обратимым ухудшением миокардиальной функции [123]. Согласно данным G. Erkan и соавт., левотироксин значимо улучшал диастолическую функцию у женщин с СГ; выявлено обратимое ремоделирование миокарда ЛЖ [266]. Артериальная гипертензия также связана с увеличенным риском развития диастолической дисфункции миокарда ЛЖ [168]. У пациентов с АГ диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ встречается в 50-90% случаев и тесно коррелирует со степенью повышения АД и стажем АГ [301]. В исследовании L. Agoston-Coldea и соавт. [60] обнаружена положительная корреляция между артериальной ригидностью и степенью диастолической дисфункции ЛЖ и сделан вывод, что артериальная ригидность - независимый предиктор диастолической дисфункции у больных АГ и должна являться потенциальной исследовании мишенью R. для Müller-Brunotte медикаментозного и соавт. [195] вмешательства. установлено, В что миокардиальный фиброз может вызвать диастолическую дисфункцию и хроническую сердечную недостаточность. По данным F.R. Bauwens и соавт., характер ремоделирования сердца определяется не только уровнем АД, но и 23 состоянием множества нейрогенных, гормональных, метаболических и клеточных механизмов сердечно-сосудистой регуляции [164]. В литературе систолической представлены функции данные миокарда ЛЖ о нарушении [121], при повышении СГ общего периферического сосудистого сопротивления [114], развитии минимальных структурно-геометрических изменений сердца, включая небольшие, но статистически значимые сдвиги в сторону увеличения массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) [20]. Согласно данным мета-анализа 13 поперечных исследований за последние 12 лет, не установлено значимых различий в левожелудочковой фракции изгнания и величине ударного объема между пациентами с СГ и нормальной функцией ЩЖ. Вместе с тем, выявлены достоверные различия по показателям VЕ времени изоволюметрического расслабления, МК, отношению E/A и свидетельствовавшие о наличии диастолической дисфункции у больных с СГ [191]. Результаты сравнительного исследования T. K. Mishra и соавт. и C. L. Meena и соавт. [69, 178] также подтвердили влияние субклинического дефицита тиреоидных гормонов на диастолическую дисфункцию ЛЖ при отсутствии влияния на систолическую функцию ЛЖ; заместительная терапии левотироксином в течение 12 мес достоверно улучшает VЕ изоволюметрического расслабления. МК, отношение E/A и время Мета-анализ 14 поперечных исследований доказал, что у женщин с СГ моложе 60 лет субклинический дефицит тиреоидных гормонов вызывает достоверное ухудшение диастолической функции ЛЖ, не влияя на систолическую функцию ЛЖ [136]. Между тем, согласно данным Е. Б. Кравец и соавт., снижение концентрации тиреоидных гормонов при СГ уменьшает сократимость ЛЖ, возрастает частота развития эксцентрической гипертрофии миокарда ЛЖ, развивается относительная гипертрофия ЛЖ, что приводит к систолической и диастолической дисфункции миокарда ЛЖ [50]. Сердечная недостаточность при СГ развивается редко, так как сердечный выброс обычно достаточен для удовлетворения пониженной 24 периферической потребности в кислороде [261]. Исследования по оценке потребления кислорода у пациентов с гипотиреозом показали, что миокардиальная эффективность их работы ниже, чем у здоровых людей [75]. В одномоментном поперечном эпидемиологическом исследовании и вложенном в него исследовании “случай–контроль A. Iqbal и соавт. не обнаружили достоверной ассоциации между ИМЛЖ и уровнем ТТГ сыворотки. Во вложенном исследовании “случай–контроль” лица с уровнем ТТГ в диапазоне 3,5–10,0 мМЕ/л не имели признаков дисфункции ЛЖ [282]. Вместе с тем, по мнению Т.Ю. Демидовой и О.Р. Галиевой, в настоящее время недостаточно данных для того, чтобы сделать окончательный вывод о связи субклинической тиреоидной недостаточности с развитием каких-либо симптомов и осложнений [8]. Сравнительное исследование влияния антигипертензивной терапии атенололом и амлодипином в течение 12 мес на диастолическую дифункцию ЛЖ у больных АГ (1006 пациентов) установило, что при сопоставимом антигипертензивном эффекте показатели диастолической дисфункции по данным импульсноволновой тканевой допплерографии (VЕ1, VЕ1/VА1) были значительно ниже у пациентов, принимающих атенолол [108]. В рандомизированном исследовании S. D. Solomon и соавт. снижение АД до целевых значений у больных АГ улучшало диастолическую функцию ЛЖ независимо от класса антигипертензивного препарата [116]. Согласно данным исследования R. Müller-Brunotte и соавт., атенолол и ирбесартан через 12 мес достоверно улучшали диастолическую функцию ЛЖ у больных АГ, но через разные механизмы: и ирбесартан, и атенолол влияли на время изоволюметрического расслабления, но только ирбесартан достоверно улучшил отношение E/A; а атенолол достоверно снизил ЧСС, подтверждает роль ангиотензина II в контроле миокардиального фиброза и диастолической функции у пациентов с АГ и гипертрофией ЛЖ [285]. В сравнительном исследовании R. Fogari и соавт. [186] лозартан при сопоставимом антигипертензивном эффекте обеспечил более значительное 25 уменьшение гипертрофии ЛЖ и улучшение диастолической функции ЛЖ, чем амлодипин, что, по мнению авторов, обусловлено более значимым уменьшением миокардиального фиброза. Использование комбинации лозартана с гипотиазидом в течение 24 недель у 371 пациента с АГ, не достигших целевого уровня АД, вызвало дополнительное снижение АД, улучшило диастолическую функцию ЛЖ (увеличилась VE1, отношение E/E1, отношение и уровень мозгового натрийуретического пептида), достоверно снизило уровень высокочувствительного С-реактивного протеина, что, по мнению исследователей, обусловлено оптимизацией расслабления миокарда ЛЖ, уменьшением сердечной недостаточности и системного воспаления [117]. Установлено, что уровни PICP и индекса синтеза коллагена I типа коррелируют со степенью миокардиального фиброза, уровнем АД, массой миокарда ЛЖ и диастолической функцией ЛЖ. Ирбесартан снижал уровень PICP, что оптимизировало время изоволюметрического расслабления и уменьшало массу миокарда ЛЖ [210]. Повышение уровня фактора роста β1 (TGF-β1) играет важную роль в развитии миокардиального фиброза, в который может вовлекаться внутриклеточный кальцевый обмен. В работе B. Lei и соавт [119] доказано, что эфонидипин подавляет эффекты TGF-β1 и Smad2-зависимого синтеза белка как посредством блокирующих действий кальциевых каналов T-типа, так и L-типа в сердечных фибробластах. Силнидипин уменьшал фиброз ЛЖ и диастолическую дисфункцию ЛЖ в большей степени, чем амлодипин у сольчувствительных крыс. Это, вероятно, объясняется более выраженным антиокислительным эффектом, связанным с подавлением сердечной экспрессии гена RAS, наблюдаемым при использовании этого препарата [99]. Толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) общей сонной артерии и индекс сопротивления внутренней сонной артерии коррелируют со степенью атеросклероза и являются предиктором сердечно-сосудистых событий и смертности [96, 97, 209, 292]. Ангиотензин II играет важную роль в структурных и функциональных изменениях в стенке артерии [185]. 26 Пациенты с гипотиреозом и симптоматической АГ имеют более высокую ригидность аорты по сравнению с больными гипертонической болезнью [107]. У пациентов с СГ более высокая ригидность (жесткость) сонных артерий и ТКИМ, чем у здоровых [105, 106, 138], через 12 мес лечения левотироксином ТКИМ и ригидность сонных артерий достоверно уменьшаются, что, по мнению S. K. Kim и соавт., обусловлено улучшением липидного профиля [214]. Другие исследователи не выявили различий в ТКИМ до и через 12 мес лечения левотироксином [129]. Согласно данным J. Jaroch и соавт. [272] ТКИМ сонных артерий и артериальная ригидность, являясь маркером бессимптомного атеросклероза, независимо коррелируют с ранней диастолической дисфункцией у нелеченной больных АГ. В исследовании TromsoStudy (2034 человек) установлено, что у лиц с субклиническим гипотиреозом ТКИМ достоверно выше, чем при нормальной функции ЩЖ [171]. Согласно данным Y. Hirooka и соавт., прием вальсартана в течение 12 мес значимо уменьшал эндотелиальную дисфункцию по сравнению с амлодипином путем уменьшения окислительного стресса [130]. Несмотря на то, что эндотелий и гладкомышечные клетки сосудистой стенки содержат рецепторы ТТГ, его влияние на эндотелиальную функцию при гипотиреозе изучено недостаточно. С целью восполнения пробела знаний в этой области R. Napoli и соавт. выполнено два двойных слепых контролируемых исследования и установлено, что введение ТТГ оказывало влияние на сосудистый тонус независимо от уровня тиреоидных гормонов [133]. Вместе с тем, Т3 оказывает прямое и немедленное влияние на сопротивление сосудов путем усиления эндотелиальной функции и норэпинефри ниндуцированной вазоконстрикции [196]. В исследовании В. В. Самитина и Т. И. Родионовой [31] у больных СГ выявлено снижение уровня эндотелийзависимой вазодилатации, повышение уровня эндотелина-1 и активности специфического ингибитора тканевого активатора плазминогена и урокиназы, 27 что, по мнению авторов, свидетельствует о нарушении функциональной реактивности сосудистого эндотелия при отсутствии грубых морфологических изменений стенки сосуда. Снижение эндотелиальной вазодилатации у больных СГ выявлено и в исследовании J. Lekakis и соавт. С помощью высокоразрешающего УЗИ ими установлена отрицательная корреляция между эндотелийзависимой вазодилатацией и уровнем ТТГ [141]. В популяционном исследовании (1364 человек в возрасте 25–85 лет) H. Volzke и соавт. показано, что значения ТТГ в пределах верхней границы нормы ассоциируются с нарушенной эндотелиальной функцией. Обнаружена линейная отрицательная взаимосвязь между уровнем сывороточного ТТГ и поток-зависимой дилатации, более выраженные у мужчин [66]. Имеются сведения о том, что у лиц с уровнем ТТГ 2-4 мЕд/л определяются нарушения эндотелийзависимой вазодилатации по сравнению с лицами, уровень ТТГ которых находится в интервале 0,4-2,0 мЕд/л [274]. Получены данные о связи эндотелиальной дисфункции и снижении коронарного резерва при СГ [132]. Между тем в ряде работ показано, что заместительная терапия левотироксином пациентам с уровнем ТТГ 2,5–4,0 (и даже 4,0–10,0 мЕд/л) не имеет каких-либо преимуществ с позиции отдаленного прогноза, особенно в плане снижения смертности от сердечнососудистой патологии [206]. Субклинический гипотиреоз также связан с увеличенной артериальной ригидностью. Увеличенная артериальная ригидность может способствовать развитию АГ и является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [65, 68, 105, 112, 121, 265]. Гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада [217, 222]. Одним из негативных эффектов гомоцистеина является его прямое повреждающее действие на эндотелий артерий с развитием эндотелиальной дисфункции. Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов оксида азота, снижает его биодоступность, влияет 28 на чувствительность к нему тканей [142]. Имеются многочисленные сведения, что гомоцистеин повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, блокируя его связывание с эндотелиоцитами [88, 148, 153, 211, 290]. Исследованиями последних лет доказано, что С-реактивный белок (СРБ) является важным фактором развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции и сердечно-сосудистых осложнений [34]. Уровень СРБ у больных СГ достоверно выше, чем у лиц в состоянии эутиреоза; вместе с тем, заместительная терапия левотироксином не влияет на уровень СРБ и гомоцистеина [131]. Результаты исследования A. Gursoy и соавт. показали значимую корреляцию между уровнями ТТГ, СРБ и гомоцистеина, что позволило сделать вывод о том, что целевой уровень ТТГ от 0,4 до 2 мЕД/л является предпочтительным [300]. Вместе с тем, F. Monzani и соавт. у больных СГ обнаружили тенденцию к повышению уровней СРБ и гомоцистеина, не достигающие статистической значимости, что, по мнению авторов, позволяет предположить меньшую роль гипергомоцистеинемии и СРБ в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний при СГ, чем при манифестном гипотиреозе [193]. У пациентов с дефицитом тиреоидных гормонов имеют место изменения в системе коагуляции и фибринолиза [77, 85, 146, 152, 281]. По результатам мета-анализа A. Squizzato и соавт. сделан вывод о том, что манифестный гипотиреоз модифицирует баланс коагуляции и фибринолиза, что указывает на дефицит тиреоидных гормонов в качестве возможного главного патофизиологического механизма [273]. Согласно данным исследования В.В. Самитина и Т.И. Родионовой, [31] повышение уровня активности специфического ингибитора тканевого активатора плазминогена в группе больных СГ может свидетельствовать о потенциальном снижении активности фибринолиза и развитии гиперкоагуляции. Наиболее стойким изменением свертывающей системы крови у пациентов с гипотиреозом 29 является уменьшение в плазме концентрации фактора свертывания VIII и увеличение частичного тромбопластинового времени [81, 139]. Изучение изменений в фибринолитической системе у пациентов с СГ обнаружило низкую концентрацию в плазме d-димера, высокую концентрацию α2антиплазмина, ингибитора активатора плазминогена 1 типа и антигена тканевого активатора плазминогена, что может свидетельствовать об относительном гипофибринолитическом состоянии и отражает связь между гипотиреозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями [100]. Таким образом, сведения о структурно-функциональном состоянии миокарда ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным СГ и его динамике на фоне медикаментозного лечения малочисленны и противоречивы. В доступной литературе мы не встретили работ, посвященных изучению ТКИМ сонных артерий и состояния эндотелия у больных АГ в сочетании с СГ и динамике этих показателей на фоне антигипертензивной терапии. Остается нерешенным вопрос о наиболее оптимальной схеме комбинированной антигипертензивной терапии. 1.3.Особенности нарушений функции почек у пациентов с артериальной гипертензией и субклиническим гипотиреозом Артериальная гипертензия и функция почек тесно взаимосвязаны. Ренинангиотензинальдостероновая система (РААС) является мощным посредником во взаимодействии сердечно-сосудистой системы и почек [287]. Математически рассчитано обратное линейное соотношение между почечной функцией и распространенностью АГ, наличие почечной дисфункции значительно увеличивает Клинические исследования риск сердечно-сосудистых продемонстрировали, что событий [135]. блокада РААС уменьшает частоту развития сердечно-сосудистых и почечных событий, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. В настоящее время доказано, что индексы нефропротекции, такие как снижение альбуминурии, тесно 30 связаны с сердечно-сосудистой протекцией [168]. Почечное сосудистое сопротивление, о котором можно судить по индексам резистентности (RI) кровотока в артериях при ренальной допплерографии, взаимосвязано с двумя маркерами сердечно-сосудистых осложений – ТКИМ сонных артерий и жесткостью артериальной стенки [220]. RI значимо коррелирует с возрастом, СКФ, диастолическим АД, пульсовым давлением и степенью альбуминурии; в возрасте ≥75 лет выявлена более значимая корреляция между СКФ и RI [219]. В исследовании Okura T. и соавт. доказано, что у больных АГ почечный RI положительно коррелирует с цистатином С, а оценка RI в динамике может быть маркером прогрессирования почечной дисфункции [126]. RI является независимым предиктором микроальбуминурии у нормотензивных пациентов c ожирением; многомерный регрессионный анализ показал, что отношение альбумин/креатинин более всего коррелирует с RI [104]. Гормоны щитовидной железы влияют на развитие и структуру почек, почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), функцию многих транспортных систем в нефроне, водно-солевой гомеостаз. У пациентов с гипотиреозом может быть клинически значимое снижение СКФ, необъяснимое повышение креатинина сыворотки крови [173]. Установлена корреляция между СКФ и тяжестью гипотиреоза, независимая от возраста [280]. Исследование M. Chonchol и соавт. показало, что СГ также связан с существенным снижением СКФ [208]. Выявлена корреляция между СКФ и тяжестью гипотиреоза у больных с систолической хронической сердечной недостаточностью (ФВ < 40%); лечение левотироксином увеличивало СКФ [155]. После назначения левотироксина у больных гипотиреозом значимо снижался уровень креатинина, АД диаст, увеличилась СКФ и фракция выброса ЛЖ [103]. Сравнение липидного профиля, ТКИМ сонных артерий, СКФ, уровня цистатина С у 56 женщин с СГ и 56 здоровых до и после приема левотироксина в течение 18 мес показало, что у больных СГ 31 нормализовались СКФ, липидный профиль, гомоцистеин, увеличились диаметр общей сонной эндотелийзависимая артерии, вазодилатация диаметр [124]. плечевой Заместительная артерии, терапия левотироксином пациентов с СГ со 2-4 стадией хронической болезни почек в течение 36 мес не только сохранила почечную функцию, но и была независимым предиктором прогноза [207]. Доказано, что непропорциональная активация местной почечной РААС усиливает прогрессирование ХБП. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II) предотвращают прогрессирующее увеличение внутрипочечной РААС [198, 292]. Согласно данным S. Varcabova и соавт. антигипертензивное и нефропротективное действие ИАПФ и БРА II у трансгенных крыс обусловлено существенным подавлением внутрипочечной РААС [63]. В пилотном исследовании у больных сахарным диабетом 1 типа установлено, что прямая блокада РААС увеличивает эффективный почечный плазменный кровоток, СКФ и улучшает параметры системной сосудистой функции уменьшает скорость пульсовой волны, усиливает эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию сосудов [118]. По мнению исследователей, RI, измеренный во внутрипочечных артериях, является лучшим параметром для оценки эффектов антигипертензивной терапии на почке. Индекс резистентности (RI) значимо коррелирует с уровнем АД и почечной дисфункцией при различных патологических состояниях [163]. Прямая блокада РААС алискерином у пожилых больных с АГ достоверно уменьшала натрийуретического протеинурию, пептида, концентрацию увеличивала ФВ ЛЖ мозгового [61]. В рандомизированном, двойном слепом, пересекающемся исследовании у пациентов с недиабетической хронической болезнью почек S. Lizakowski и соавт. показано, что и алискирен, и периндоприл уменьшали протеинурию, этот эффект был дозозависим [115]. Согласно данным L. Lambertucci и соавт., лечение 4 мг трандолаприла восстанавливает физиологический 32 почечный ответ на адренергическую активацию; на фоне лечения верапамилом сужение почечных артерий было более длительным [288]. Монотерапия валсартаном и нифедипином в течение шести месяцев оказала сопоставимый гипотензивный эффект, но валсартан более значимо влиял на RI [163]. Согласно данным A. Ichihara и соавт. прием вальсартана и амлодипина в течение 12 мес снизил скорость пульсовой волны; вальсартан более значимо уменьшил суточную альбуминурию; оба препарата не влияли на величину ТКИМ сонных артерий [125]. Несмотря на то, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики используются для усиления эффекта ИАПФ и БРА II при лечении АГ, механизм, лежащий в основе терапевтических эффектов этой комбинации, остается неясным. В исследованиях, выполненных на сольчувствительных трансгенных гиперензивных крысах, установлено, что данная комбинация потенциирует эффекты обоих препаратов на уровне рецепторных генов, что приводит к снижению АД и улучшению диастолической функции миокарда за счет уменьшения фиброза [95, 190]. В профилактике развития протеинурии у гипертонических пациентов силнидипин превосходит амлодипин даже на фоне лечения ИАПФ [64]. Поскольку силнидипин, блокатор кальциевых каналов L/N-типа, проявил значительно более высокую амлдодипин, блокирующий антиокислительную активность, кальциевые в L-тип каналы чем культуре человеческих мезангиальных клеток, T. Soeki выдвинули гипотезу, что силнидипин обладает более выраженным нефропротективным эффектом через свои антиокислительные свойства [230]. Вместе с тем, в доступной литературе мы не обнаружили исследований, направленных на изучение почечного кровотока у больных АГ в сочетании с СГ и его динамике на фоне антигипертензивной терапии. Таким образом, малочисленность и неоднозначность результатов исследований структурно-функциональных особенностей миокарда ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным СГ, отсутствие работ об особенностях 33 нарушения артериального и венозного почечного кровотока, состояния ТКИМ сонных артерий и функции эндотелия у пациентов с АГ в сочетании с первичным СГ и динамики кардиоренальных нарушений на фоне длительной комбинированной антигипертензивной терапии, неизученность вопроса о наиболее оптимальной схеме комбинированной антигипертензивной терапии у этой категории пациентов послужили основанием для проведения настоящего исследования. 34 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Диссертация выполнена на кафедре факультетской терапии (зав. кафедрой д.м.н. профессор Л.Н. Елисеева) на базе эндокринологического отделения и краевой консультативной поликлиники краевой клинической больницы №1 имени профессора С.В. Очаповского. 2.1. Клиническая характеристика обследованных больных В соответствии с поставленной целью и задачами нами обследовано 463 пациента. Дизайн исследования представлен на рис. 2.1. На первом этапе проведен ретроспективный анализ 334 медицинских карт амбулаторных и стационарных пациентов с первичным гипотиреозом, находившихся на обследовании и лечении в краевой клинической больнице №1 им. проф. С.В. Очаповского в 2005-2011гг. В анализируемом контингенте изучены частота и спектр сердечно-сосудистой патологии, печени и почек. На втором этапе изучена взаимосвязь ТКИМ сонных артерий и структурных изменений в ЩЖ у 251 человек. Обследовано 165 пациентов со структурными изменениями в ЩЖ по данным УЗИ, в том числе 71 человек (1-я группа) с изменениями ЩЖ по типу аутоиммунного тиреоидита (АИТ) (59 женщин, 12 мужчин), 63 пациента (2-я группа) с диффузно-узловыми изменениями ЩЖ (46 женщин и 17 мужчин), 31 человек (3-я группа) с солитарными узлами в ЩЖ (21 женщина и 10 мужчин) без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний; контрольная группа - 86 здоровых добровольцев (48 женщин и 38 мужчин). Средний возраст обследованных был сопоставим: 1-я группа - 48,85±10,43 лет; 2-я группа - 53,4±9,9 лет; 3-я группа - 48,58±9,02 лет, группа контроля - 47,19±10,2 лет. Все пациенты имели нормальные показатели АД. показатели (рост, вес, ИМТ). 35 Определяли антропометрические I этап Ретроспективный анализ медицинских карт стационарного больного Больные с первичным гипотиреозом (n=300) Группа контроля (n=34) II этап Изучение взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа и структурных изменений в щитовидной железе Включено в исследование (n=251) Группа контроля (n=86) Группа 1 Диффузные изменения ЩЖ по типу АИТ (n=71) Группа 2 Диффузно-узловые изменения ЩЖ (n=63) Группа 3 Солитарные узлы щитовидной железы (n=31) III этап Включено в исследование (n= 212) АГ+СГ (n=101) + динамика через 18 месяцев (n=98) АГ (n=111) 1 группа Амлодипин+Индапамид n=37 1.1 подгруппа – Левотироксин Амлодипин+Индапамид n=17 1.2 подгруппа – без Левотироксина Амлодипин+Индапамид n=20 2 группа Лизиноприл+Индапамид n=31 2.1 подгруппа – Левотироксин Лизиноприл+Индапамид n=15 2.2 подгруппа – без Левотироксина Лизиноприл+Индапамид n=16 3 группа Бисопролол+Индапамид n=30 3.1 подгруппа – Левотироксин Бисопролол+Индапамид n=15 3.2 подгруппа – без Левотироксина Бисопролол+Индапамид n=15 Рис.2.1. Дизайн исследования 36 Исследование крови включало определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), креатинина, глюкозы, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), липидного спектра – общий холестерин (ОХС), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ). Всем обследуемым проведено УЗИ ЩЖ с оценкой объема и структуры органа, определена скорость кровотока в сосудах паренхимы ЩЖ. Одновременно определялась ТКИМ сонных артерий и количество атеросклеротических бляшек (АСБ) в сонных артериях. На третьем этапе обследовано 212 пациентов, разделенных на 2 группы. По половому составу в обеих группах сравнения были женщины. Основную группу составили 101 пациент с АГ в сочетании с первичным СГ. Причиной первичного СГ у пациентов 1 группы был аутоиммунный тиреоидит. Группу сравнения (2-я группа) составили сопоставимые по возрасту и полу 111 пациентов с АГ («эссенциальная» АГ/ гипертоническая болезнь II стадии I-II степени) без патологии ЩЖ. Предшествующая антигипертензивная терапия отсутствовала была или у всех нерегулярной. включенных Клиническая в исследование характеристика пациентов, обследованных на III этапе, представлена в таблице 2.1.1. Таблица 2.1.1 Клиническая характеристика пациентов, обследованных на III этапе Показатели Возраст, лет АД сист, мм рт ст АД диаст, мм рт ст Стаж АГ, лет Стаж СГ, лет ИМТ, кг/м2 ТТГ, мкМЕ/л сТ4, пмоль/л сТ3, пмоль/л 1-я степень АГ, % 2-я степень АГ, % Группы обследованных пациентов (M+SD) АГ (n= 111) АГ+СГ (n=101) 50,04±10,12 52,74±9,87 170,84±5,81 169,98±5,09 96,44±2,61 96,66±3,04 7,39±4,75 7,21±5,73 6,82±5,16 32,88±5,44 32,76±4,19 1,76±1,34 7,22±2,43 15,36±1,53 14,80±1,30 4,8±0,9 4,3±0,7 14,4% 11,9% 85,6% 88,1% 37 Критериями исключения на III этапе исследования явились ишемическая болезнь сердца, атеросклероз сосудов нижних конечностей, симптоматические АГ, гипертоническая болезнь III стадии, хроническая форма фибрилляции предсердий, тяжелые нарушения ритма и проводимости, гемодинамически значимые пороки сердца, хронические гепатиты и циррозы печени, острый и хронический гломерулонефрит, урологическая патология, патологическая подвижность почек, злокачественные новообразования, сахарный диабет, ревматические заболевания. Всеми пациентами подписано письменное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол иссследования одобрен локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России. Диагностика АГ осуществлялась в соответствии с рекомендациями Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [9]. Диагноз первичного гипотиреоза был поставлен врачом - эндокринологом согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов и американской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению гипотиреоза у взрослых [94]. Под СГ понимали двукратное с интервалом в 6 месяцев выявление уровня тиреотропного гормона (ТТГ) от 4,0 до 10,0 мЕд/л при нормальном уровне свободного тироксина (св.Т4). Диагноз аутоиммунного тиреоидита ставился в соответствии с клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых. С целью оценки эффективности и безопасности схем антигипертензивной терапии больные АГ в сочетании с СГ были разделены на 3 группы. Пациенты 1-й группы получали комбинированную терапию, включавшую блокатор медленных кальциевых каналов (БКК) амлодипин (Нормодипин, GEDEON RICHTER, Венгрия) в суточной дозе 5-10 мг и диуретик индапамид гемигидрат (Индапамид, ХЕМОФАРМ, Югославия 38 далее индапамид) в суточной дозе 1,5 мг 1 раз с сутки. Пациенты 2-й группы получали комбинированную терапию ингибитором ангиотензин - превращающего фермента (ИАПФ) лизиноприлом (Диротон, GEDEON RICHTER, Венгрия) в суточной дозе 5,0-10 мг в сочетании с индапамидом. Пациентам 3-й группы была назначена комбинация селективного бета1адреноблокатора бисопролола (Конкор, NYCOMED, Германия) в суточной дозе 5,0-10 мг в сочетании с индапамидом. Группы рандомизировались с использованием генератора случайных чисел (стратифицированная рандомизация). Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 2.1.2. Таблица 2.1.2 Характеристика больных АГ в сочетании с СГ, получавших антигипертензивную терапию Показатели Возраст, лет Пол (женский), % АДс, мм рт ст АДд, мм рт ст Стаж АГ, лет Стаж СГ, лет ИМТ, кг/м2 ТТГ, мкМЕ/л сТ4, пмоль/л сТ3, пмоль/л Группы обследованных больных АГ+СГ (M±SD) 1 группа (n=37) 2 группа (n=31) 3 группа (n=30) Амлодипин+Индап Лизиноприл+Индап Бисопролол+Индап 53,47±8,6 100% 169,75±3,79 95,77±2,63 7,17±2,74 6,78±4,52 32,37±4,15 7,12±0,97 14,83±1,49 4,28±0,76 52,10±8,51 100% 170,03±4,86 96,79±2,77 7,21±2,67 6,85±5,12 32,68±4,09 7,28±0,91 14,78±1,37 4,31±0,68 52,38±8,08 100% 172,08±3,63 97,5±3,32 7,23±3,85 6,6,79±4,98 32,63±4,78 7,23±2,16 14,81±1,43 4,3±0,69 Титрование дозы антигипертензивного препарата проводили с учетом уровня АД. Проспективное динамическое наблюдение за состоянием пациентов осуществлялось на протяжении 18 месяцев. Поскольку в каждой из 3-х групп наблюдения часть пациентов по рекомендации эндокринолога принимала левотироксин натрия (Эутирокс, NYCOMED, Германия) в суточной дозе 50-75 мкг, анализ результатов проводился в целом по каждой из 3-х групп, а затем каждая группа была разделена на 2 подгруппы – 39 получавшие и не получавшие левотироксин на фоне приема комбинированной антигипертензивной терапии (рис. 2.1). На этапе включения в исследование и через 18 месяцев лечения пациентам с АГ в сочетании с СГ проводилось антропометрическое исследование с расчетом индекса массы тела (ИМТ), лабораторное обследование, включавшее определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (сТ4) и трийодтиронина (Т4), липидного спектра, креатинина крови, трансаминаз, микроальбуминурии, расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по MDRD (1999) и CKD-EPI (2009), уровень микроальбуминурии (МАУ), УЗИ щитовидной железы с оценкой структуры паренхимы и скорости кровотока, доплерографию сонных артерий с оценкой ТКИМ сонных артерий и количеством АСБ, эхокардиография, УЗИ печени, почек с оценкой артериального и венозного почечного кровотока. Дизайн исследования на этом этапе соответствовал простому проспективному сравнительному исследованию. 2.2. Характеристика методов исследования Для выполнения поставленных задач были использованы следующие методы исследования: общеклинический, антропометрический, ретроспективный, лабораторный, электрофизиологический, ультразвуковой (эхокардиография, органов брюшной ультразвуковое полости и исследование почек), щитовидной статистический железы, (описательная статистика, анализ качественных признаков, корреляционный анализ). Всем пациентам после подписания информированного согласия проводили общеклиническое обследование – сбор анамнеза, осмотр, антромометрию с расчетом ИМТ. Согласно классификации ВОЗ (2004), ИМТ<25,00 кг/м2 относили к нормальной массе тела; ИМТ 25,00-29,9 кг/м2 – к избыточной массе тела, в том числе ИМТ30,00 кг/м2 – к ожирению. Измерение артериального давления 40 (АД) осуществляли ручным сфигмоманометром по методу Н.С. Короткова (измерение проводилось 3-х кратно в положении сидя с интервалом 5 мин.). Больным с АГ проводился осмотр глазного дна, исследование неврологического статуса. С целью верификации диагноза первичного СГ и решения вопроса о необходимости назначения заместительной терапии левотироксином пациенты с АГ в сочетании с СГ были проконсультированы эндокринологом. Всем больным выполняли общий анализ крови, общий анализ мочи, уровень микроальбуминурии (III этап), расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по MDRD и CKD-EPI биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы, билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), креатинина. Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (сТ4) и трийодтиронина (сТ3) определяли иммунохемилюминисцентным методом (Advia Centaur Immunoassay system, Bayer, США). СКФ рассчитывали по формулам MDRD и CKD-EPI [52, 53, 182]. Уровень МАУ определяли с помощью методом иммунохроматографии с помощью тест-полосок CLINITEK Microalbumin2. Концентрация эндотелиальных факторов в сыворотке крови определялась с помощью иммуноферментного анализатора Statfax 2100. Использовались готовые реактивы со стандартными 96луночными планшетами тест-наборов по прилагаемым инструкциям производителей: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF, Вектор-Бест, Россия) и трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1, ELISA, Германия). Ультразвуковое исследование щитовидной железы проводилось на ультразвуковом сканере «PHILIPS» HD-11 XE (США) с применением линейного многочастотного датчика 7,5-12МГц по стандартной методике. Оценивали структуру щитовидной железы, определяли объем органа, в режиме импульсноволнового и энергетического допплера изучали скорость кровотока в сосудах паренхимы. Одновременно проводили исследование 41 общих и доступных для осмотра участков внутренних и наружных сонных артерий, оценивали величину просвета, прямолинейность хода, наличие атеросклеротических бляшек (АСБ). Толщину комплекса интима-медиа (ТКИМ) определяли в автоматическом режиме с помощью программного обеспечения аппарата в средней трети общих сонных артерий в месте, свободном от АСБ, на протяжении 1см при анализе кинопетли не менее 75 кадров. Эхокардиографическое исследование сердца (ЭХО-КГ) выполнялось по стандартной методике на ультразвуковом сканере «PHILIPS» HD–11 XE (США) с использованием трансторакальных датчиков 3,5/5,0 МГц, сканирование осуществляли в В- и М-режимах, цветного и тканевого допплеровского картирования. Для характеристики структурно-геометрических изменений левого желудочка в М-модальном режиме определяли следующие показатели: - конечный диастолический размер левого желудочка (КДР, мм), - индекс конечного диастолического размера левого желудочка (ИКДР) ИКДР ЛЖ=КДР ЛЖ/S тела см/м2; - конечный диастолический объем левого желудочка (КДО, мл), - индекс конечного диастолического объема левого желудочка (ИКДО) ИКДО ЛЖ=КДО ЛЖ/S тела мл/м2; - конечный систолический размер левого желудочка (КСР, мм) - индекс конечного систолического размера левого желудочка (ИКСР) ИКСР ЛЖ=КСР ЛЖ/S тела мм/м2; - конечный систолический объем левого желудочка (КСО, мл), - индекс конечного систолического объема левого желудочка (ИСДО) ИКСО ЛЖ=КСО ЛЖ/S тела мл/м2; - толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ, мм); - толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм); - переднезадний размер левого предсердия (ЛП, мм); - переднезадний размер правого предсердия (ПП, мм); 42 На основании полученных параметров вычисляли массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г) по формуле R. Devereux, S. Alonso et al.: ММЛЖ = 0,8 • 1,04 • [(КДР + ТМЖП + ТЗСЛЖ)3 – КДР 3)] + 0,6 и индексированный показатель (ИММЛЖ, г/м2) – как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. рассчитывали по формуле Du Bois: S тела Площадь поверхности тела = 0,0071841 · вес0,425 · рост0,725. В качестве верхней границы нормы ИММЛЖ использовали значения, определенные G. De Simone: 110 г/м2 для женщин и 125 г/м2 для мужчин [5, 28]. Расчетным путем по формуле определяли индекс относительной толщины стенок (ИОТС) левого желудочка: ИОТС=(ТМЖП+ТЗС)/КДР, отражающий соответствие толщины стенок миокарда ЛЖ размеру его полости. За повышение ИОТС принимали значения 0,42 и более. Нормальные значения ИОТС указывают на соответствие степени гипертрофии миокарда размеру его полости. Вариант ремоделирования ЛЖ определяли в соответствии с рекомендациями A. Ganau и соавт. [200], согласно которым выделяют четыре типа: - нормальная геометрия - ИММ ≤ N, ИОТС<0,42; - концентрическое ремоделирование - ИММ ≤ N, ИОТС ≥ 0,42; - концентрическая гипертрофия - ИММ > N, ИОТС ≥ 0,42; - эксцентрическая гипертрофия - ИММ > N, ИОТС < 0,42. Для определения величины преднагрузки ЛЖ рассчитывали диастолический миокардиальный стресс (МС д, г/см2): МСд = 0,334·АДД·КДР/ТЗСЛЖд·(1+ТЗСЛЖд/КДР). Для определения «объемной нагрузки» левого желудочка использовали индекс нагрузки объемом (ИНО, мл/г): ИНО=КДО/ММЛЖ и ударный объем левого желудочка (УО, мл), который определяли по разнице КДО и КСО. Систолическую функцию оценивали по: 43 - фракции выброса левого желудочка (ФВ, %), рассчитанной по модифицированному методу Simpson. Критерием снижения глобальной сократимости левого желудочка считали снижение ФВ ниже 50%; - ударного индекса (УИ, мл/м2) - отношения ударного объема к площади поверхности тела: УИ =УО/ S тела; - сердечного индекса (СИ, л/мин/м2) – отношение минутного объема кровообращения (МОК) к площади поверхности тела. Показатель ударного выброса (ПУВ, мл/г/м2) рассчитывали по формуле: ПУВ=УО/ММЛЖ. Для оценки диастолической функции ЛЖ, в режиме импульсной допплерографии рассчитывали общепринятые показатели трансмитрального кровотока: - максимальную скорость в период раннего диастолического наполнения левого желудочка (VЕ МК, см/с); - максимальную скорость в период позднего диастолического наполнения левого желудочка (VА МК, см/с); - отношение максимальных скоростей потоков в период раннего и позднего наполнения левого желудочка (VЕ/VА). Также в режиме импульсноволновой тканевой допплерографии изучали скорость движения латеральной части митрального кольца с расчетом следующих параметров: - пиковая скорость раннего диастолического движения латеральной части митрального кольца в период раннего расслабления миокарда (VЕ1, см/с); - скорость позднего диастолического движения латеральной части митрального кольца в период систолы предсердий (VА 1, см/с); - отношение максимальных скоростей движения латеральной части митрального кольца в период раннего и позднего наполнения левого желудочка (VЕ1/VА1); 44 - отношение максимальной скорости трансмитрального потока к скорости смещения митрального фиброзного кольца в период раннего диастолического наполнения левого желудочка (VЕ/VЕ1), в норме данный показатель составляет 5-10, повышение его до 15 и выше указывает на повышение давления в левом предсердии. Снижение скорости расслабления VА1<10см/с и преобладание VА1 над VЕ1 предполагают нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка [28, 213]. Всем пациентам проводили УЗИ печени в В-режиме. Оценивали размеры печени (косой сагиттальный размер), эхогенность и эхоплотность паренхимы, архитектонику сосудистого рисунка, состояние внутри и внепеченочных желчных протоков, диаметр воротной и нижней полой вен. Кровоток в нижней полой вене исследовали с помощью импульсноволнового допплера. УЗИ-признаками стеатоза печени считали повышение эхогенности и эхоплотности, обеднение сосудистого рисунка паренхимы в сочетании с гепатомегалией. УЗИ почек, почечных артерий и вен осуществлялось многочастотным датчиком конвексного формата на ультразвуковом сканере «PHILIPS» HD– 11XE. Использовались сканирование в следующие В-режиме, ультразвуковые цветовое допплеровское технологии: картирование, импульсноволновую допплерографию. В режиме цветового допплеровского картирования изучалась возможность визуализации сосудистой ножки почки, архитектоника сосудистого русла органа. Затем, в триплексном режиме исследовали кровоток в магистральных почечных артериях и венах вблизи ворот почек. Для количественной характеристики артериального ренального кровотока оценивались: максимальная (Vmax) и минимальная (Vmin) скорость в магистральной почечной артерии; индексы резистентности (RI), рассчитываемые с использованием программного обеспечения аппарата. Скорость в магистральных почечных венах исследовалась при задержке дыхания на неполном выдохе, регистрировали максимальную (Vvenmax), 45 минимальную (Vvenmin) венозную скорость и разницу между этими показателями – dVven. В соответствии с разработанным сотрудниками кафедры «Способом оценки венозного кровотока по магистральным почечным венам», при превышающем dVven, 20 см/сек, картина расценивалась, как нарушение оттока по почечным венам [11]. На каждого больного заполняли анкету, в которую вносили данные анамнеза, стаж АГ и СГ, данные физикального осмотра, параметры оценки возможных факторов сердечно-сосудистого риска, антрометрические показатели, изучаемые лабораторные и инструментальные показатели, данные анкетирования. Ежемесячно проводили клинический осмотр с оценкой побочных эффектов антигипертензивной терапии и, при необходимости, коррекцией лечения. Статистическую программ «Microsoft обработку Ехсеl данных 2010» и осуществляли «Statistica for с помощью Windows 6.0». Статистические данные обрабатывали методами вариационной статистики, корреляционного и дисперсионного анализов. Все данные представлены в виде средней (М) и стандартного отклонения (SD). Для определения динамики изменений распределения показателей под влияния схемы лечения производилось вычисление ∆%. При параметрическом распределении сравнение средних независимых групп по количественным переменным использовали t-критерия Стьюдента, F-критерий Фишера (однофакторный дисперсионный анализ с использованием критерия Шеффе). Оценку связей между показателями проводили с помощью корреляционного анализа с использованием коэффициента корреляции Пирсона (r). При r <0,25 корреляцию считали слабой, r=0,25-0,75 - умеренной, при r > 0,75 корреляция оценивалась как сильная. Различия средних величин, а также корреляционные связи признавались достоверными при уровне значимости р<0,05. При сравнении выраженных в процентах величин использовали критерий согласия хи-квадрат (2). 46 ГЛАВА 3. СПЕКТР И ЧАСТОТА КАРДИО-РЕНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПОТИРЕОЗОМ В УСЛОВИЯХ РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ Нами проведен ретроспективный анализ частоты и спектра кардиоренальных нарушений у 300 пациентов с первичным гипотиреозом по данным медицинских карт амбулаторных и стационарных пациентов, находившихся на обследовании и лечении в краевой клинической больнице №1 им. проф. С.В. Очаповского. Доля больных с субклиническим гипотиреозом составила 17,7%, с манифестным компенсированным гипотиреозом - 26,7%, манифестным декомпенсированным гипотиреозом – 55,6%. Средний уровень ТТГ в анализируемом контингенте составил 41,49±9,71 мЕд/л, средний уровень свободного тироксина (свТ 4) – 11,32±0,58 пмоль/л, трийодтиронина (сТ3) – 3,49±1,09 нмоль/л. Антитела к тиреопероксидазе обнаружены у большинства пациентов – 217 (72,3%), средний уровень которых составил 570,17±74,18 Ед/мл. Среди пациентов преобладали женщины – 262 пациента (87,3%). Средний возраст больных составил 46,28±1,42 лет. Средний стаж болезни – 6,95±0,72 лет. Возрастно-половая структура представлена на рис. 3.1.1. Рис 3.1.1. Возрастно-половая структура пациентов с гипотиреозом Средний показатель ИМТ составил 29,31±0,83 кг/м2. Преобладали больные с ожирением (ИМТ≥30 кг/м2) - 125 больных (41,7%), повышенный 47 ИМТ зарегистрирован у 89 (29,7%) пациентов, нормальный ИМТ – у 60 (20%), пониженный ИМТ (<18,5 кг/м2) - у 26 (8,7%) больных. Частота и спектр сердечно-сосудистой патологии и ассоциированных клинических состояний у больных первичным гипотиреозом в зависимости от уровня АД представлены в табл. 3.1.1. Сопутствующие сердечно сосудистые заболевания выявлены у 152 (50,7%) больных первичным гипотиреозом. Наиболее частым коморбидным состоянием явилась артериальная гипертензия – 43,0% (86% женщин и 14% мужчин). Таблица 3.1.1 Частота сердечно-сосудистой патологии и ассоциированных клинических состояний у больных первичным гипотиреозом Показатель Группы обследованных пациентов (M±SD) Всего, абс (%) ГТ ГТ+АГ n=300 n=171 n=129 Артериальная гипертензия 129 (43%) - 129 (43%) Ишемическая болезнь сердца 48 (16%) 3 (1,75%) 45 (5,4%)* в том числе инфаркт миокарда 7 (2,3%) - 7 (2,3%)* 56 (18,7%) 17 (9,9%) 39 (30,2%)* 8 (2,7%) 3 (1,75%) 5 (3,87%) Ожирение 125 (41,7%) 53 (31%) 72 (55,8%)* Сахарный диабет 59 (19,7%) 17 (9,9%) 32 (24,8%)* Нарушения ритма Хрон сердечная недостаточность Средний возраст больных гипотиреозом в сочетании с АГ был достоверно выше - 52,6±1,65 лет против 44,05±2,29 лет у больных с гипотиреозом с нормальным АД (p=0,0001). Средний стаж АГ составил 6,65±1,52 лет. У большинства пациентов диагностирована II стадия АГ – 98 (76%), I стадия АГ – у 22 (17%), III стадия – у 9 (7%). Средний стаж первичного гипотиреоза у больных с АГ составил 9,71±1,65 лет против 5,38±0,96 лет у больных с нормальным уровнем АД (p=0,0001). Средний уровень ТТГ у больных с АГ был достоверно выше – 43,47±11,45 мЕд/л 48 против 39,62±11,59 мЕд/л при нормальном уровне АД (p=0,004), а показатели сТ4 и сТ3 достоверно ниже (11,19±1,33 против 11,53±1,48 пмоль/л; p=0,041 и 3,38±0,44 против 3,63±0,67 нмоль/л; p=0,001 соответственно). Средняя суточная доза заместительной терапии левотироксином была сопоставима и составила 107,78±52,6 мкг/сут при наличии АГ и 113,75±44,05 мкг/сут у пациентов с нормальным уровнем АД. Установлено увеличение частоты АГ с возрастом (r=0,47; p=0,031), стажем гипотиреоза (r=0,33; p=0,042) и прямая корреляционная связь АД диаст с уровнем ТТГ (r=0,33; p=0,01). Второе ранговое место занимали нарушения ритма и проводимости, наджелудочковая экстрасистолия выявлена у 37 (12,3%) пациентов, постоянная форма фибрилляции предсердий – у 8 (2,7%), желудочковая экстрасистолия – у 11 (3,7%). У всех пациентов с желудочковой экстрасистолией и у 5 пациентов с фибрилляцией предсердий имело место сочетание с ИБС. При этом прослеживалась отрицательная корреляционная связь между уровнем ТТГ и частотой сердечных сокращений (r=-0,35; p=0,007). Доля пациентов с ИБС составила 16% (48 пациентов); средний возраст - 48,19±6,63 лет, средний стаж болезни – 2,73±0,89 лет. Стенокардия зарегистрирована у 41 (13,6%) пациента, перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе – у 7 (2,3%), в большинстве случаев регистрировался Q-негативный инфаркт миокарда – 5 (71,4%). Хроническая сердечная недостаточность II-III ФК (NYHA) диагностирована у 8 (2,7%) пациентов, средний стаж ХСН составил 2,47±0,80 лет. Вместе с тем, доля изолированных форм ИБС и АГ была небольшой – 12% (1% и 11% соответственно). В большинстве случаев выявлено сочетание двух и более сердечно-сосудистых заболеваний - 89%. У больных первичным гипотиреозом в сочетании с АГ достоверно чаще регистрировались ИБС (2=50,4; p=0,0001), инфаркт миокарда (2=9,3; p=0,002), нарушения ритма и проводимости (2=16,2; p=0,0001), что подтверждается литературными данными о ведущей роли АГ в развитии сердечно-сосудистых осложнений [9, 46, 149]. Доля лиц с ожирением среди больных ГТ с АГ была достоверно 49 выше (2=10,9; p=0,001). Каждый пятый пациент с ГТ имел сахарный диабет 2 типа (19,7%), который достоверно чаще регистрировался при сочетании АГ с ГТ (2=10,0; p=0,002). Спектр и частота клинических симптомов у больных первичным гипотиреозом в зависимости от уровня АД представлена в таблице 3.1.2. Таблица 3.1.2 Спектр и частота клинических симптомов у больных первичным гипотиреозом в зависимости от уровня АД Показатель Сухость кожных покровов Снижение эластичности кожных покровов Ломкость, выпадение волос Пастозность голеней, стоп Пастозность лица Снижение сумеречного зрения Общая слабость, снижение работоспособности Раздражительность Сонливость Снижение памяти Нарушение концентрации внимания Запоры Всего,абс (%) ГТ ГТ+АГ n=300 n=171 n=129 235 (78,3%) 110 (64,3%) 125 (96,9%)* p 0,002 227 (75,7%) 103 (60,2%) 114 (88,4%)* 0,004 228 (76%) 106 (62%) 122 (94,6%)* 0,001 125 (41,7%) 54 (31,6%) 106 (35,3%) 38 (12,7%) 45 (26,3%) 11 (6,4%) 71 (55%)* 61 (47,3%)* 27 (20,9%)* 0,002 0,002 0,0001 241 (80,3%) 228 (76%) 95 (31,7%) 175 (58,3%) 198 (66%) 118 (69%) 123 (95,3%)* 103 (60,2%) 125 (96,9%)* 42 (24,6%) 53 (41,1%)* 76 (44,4%) 99 (76,7%)* 80 (46,8%) 118 (91,5%)* 167 (55,7%) 72 (42,1%) 95 (73,6%)* 0,012 0,0001 0,012 0,0001 0,0001 0,0001 Из представленных данных следует, что при наличии АГ синдром кожно-трофических нарушений, изменения со стороны центральной нервной системы, когнитивные нарушения, изменения со стороны ЖКТ встречаются достоверно чаще, чем при гипотиреозе с нормальным уровнем АД. Факторы риска ССЗ обнаружены у большинства больных гипотиреозом – 286 (95,3%) пациентов и представлены в таблице 3.1.3. Среди факторов риска ССЗ первое ранговое место занимала гиперхолестеринемия, 50 выявленная у 78,7% больных ГТ; второе место - гиподинамия (74,3%); третье – повышение ИМТ ≥25 кг/м² (71,3%); четвертое – абдоминальное ожирение (57,7%). У больных с гипотиреозом в сочетании с АГ повышенный ИМТ, абдоминальное ожирение регистрировались достоверно чаще, чем у пациентов с нормальным АД (2=10,8; p=0,001 и 2=5,0; p=0,025 соответственно). Метаболический синдром у пациентов с сочетанной патологией регистрировался в 1,6 раз чаще (56,6% и 35,7% соответственно; (2=4,2; p=0,04). Таблица 3.1.3 Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных первичным гипотиреозом Показатель Группы обследованных пациентов (M±SD) Всего, абс (%) ГТ ГТ+АГ n=300 n=171 n=129 АД сист. ≥ 140 мм рт ст 129 (43%) - 129 (100%) АД диаст. ≥ 90 мм рт ст 129 (43%) - 129 (100%) Гипергликемия (глюкоза плазмы 81 (27%) 42 (24,6%) 39 (30,2%) натощак ≥5,6 ммоль/л) Гиперхолестеринемия (общий 236 (78,7%) 120 (70,2%) 116 (89,9%) ИМТ ≥25 кг/м² 214 (71,3%) 93 (54,4%) Гиподинамия 223 (74,3%) 114 (66,7%) 109 (84,5%) Табакокурение 61 (20,3%) 32 (18,7%) 29 (22,5%) Абдоминальное ожирение 173 (57,7%) 84 (49,1%) 89 (69,0%)* холестерин >5,0 ммоль/л) 111 (86%)* (ОТ - М > 94 см, Ж > 80 см) Проведен сравнительный анализ лабораторных и инструментальных параметров у больных первичным гипотиреозом в зависимости от уровня АД с контрольной группой (медицинские карты 34 пациентов глазного отделения ГБУЗ ККБ №1 без соматической патологии; средний возраст 51 49,71±7,52 лет) (табл. 3.1.4). Уровень фибриногена у пациентов с гипотиреозом в обеих группах был достоверно выше, чем в группе контроля (p=0,0001). При гипотиреозе описаны различные нарушения гемостаза, предполагается их связь с дефицитом тиреоидных гормонов, но основные механизмы еще не установлены [134]. Вместе с тем, у больных гипотиреозом в сочетании с АГ уровень фибриногена был достоверно выше, чем в группе пациентов с нормальным уровнем АД (p=0,025). У больных АГ в сочетании с ГТ обнаружена положительная корреляция между уровнем ТТГ и протромбиновым индексом (ПТИ) (r=0,50; p=0,002), уровнем ТТГ и международным нормализованным отношением (МНО) (r=0,53; p=0,001). Таблица 3.1.4 Лабораторные и инструментальные показатели в группах сравнения Показатель Группы обследованных (М±SD) Контрольная ГТ ГТ+АГ группа, n=34 n=171 n=129 Фибриноген, мг/дл 2,81±0,86 4,28±0,24* 4,34±0,21&# Креатинин, мкмоль/л 86,93±2,27 92,09±2,75* 92,29±3,22&# Общий билирубин, ммоль/л 9,17±1,21 9,63±0,77* 14,74±2,28&# АЛТ, Е/л 23,65±1,32 25,12±1,05* 25,36±1,94& АСТ, Е/л 28,61±1,94 31,07±2,90* 31,49±2,97& Глюкоза, ммоль/л 4,95±0,11 5,01±0,13* 5,33±0,24&# Общий холестерин, ммоль/л 4,69±1,63 5,99±0,29* 6,10±0,26&# Триглицериды, ммоль/л 1,30±0,25 1,60±0,15* 1,84±0,22&# ЛПНП, ммоль/л 3,32±1,29 3,89±0,25* 4,19±0,26&# ЛПВП, ммоль/л 1,96±0,13 1,56±0,08* 1,45±0,07&# СКФ MDRD, мл/мин 78,38±3,49 71,38±2,49* 63,74±2,80&# СКФ CKD-EPI, мл/мин 86,42±3,61 81,89±2,04* 72,59±3,52&# Примечание: * - р<0,05 - сравнение с контрольной группой; - &сравнение подгрупп 1 и 3; # - сравнение подгрупп 2 и 3 (критерий Стьюдента с поправкой Бонферонни). 52 Оценка показателей липидного спектра у больных гипотиреозом независимо от уровня АД выявила достоверно более высокие значения ОХC (p=0,0001), ЛПНП (p=0,0001), ТГ (p=0,0001) и достоверно более низкие значения ЛПВП (p=0,0001) по сравнению с группой контроля. Показатели липидного профиля у больных ГТ в сочетании с АГ были значимо выше, чем у пациентов с ГТ и нормальным уровнем АД (p=0,0001). Выявлена положительная корреляция средней силы между уровнем ЛПНП и ПТВ (r=0,40; p=0,014), уровнем ЛПНП и протромбиновым отношением (ПТО) (r=0,43; p=0,007), уровнем ЛПНП и международным нормализованным отношением (МНО) (r=0,46; p=0,004), что подтверждает более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипотиреозом в сочетании с АГ. Средние значения уровня трансаминаз и общего билирубина в группах больных гипотиреозом был сопоставим и значимо выше, чем у лиц контрольной группы (p=0,0001 и p=0,001 соответственно). Данные различия могут быть обусловлены более частым развитием стеатоза печени у больных гипотиреозом на фоне выраженной дислипидемии. Это подтверждается наличием достоверной положительной корреляционной связи между уровнем ЛПНП и АЛТ (r=0,36; p=0,04), уровнем ЛПНП и АСТ (r=0,39; p=0,035), между уровнем ТТГ и АСТ (r=0,56; p=0,0001), между уровнем ТТГ и АЛТ (r=0,31; p=0,044). Средний уровень креатинина в сравниваемых контингентах находился в пределах нормальных значений. У больных гипотиреозом с нормальным АД и АГ уровень креатинина был значимо выше, а рСКФ была достоверно ниже (p=0,0001), чем в группе контроля. Вместе с тем, уровень креатинина у больных гипотиреозом в сочетании с АГ был достоверно выше, а рСКФ была достоверно ниже (p=0,0001), чем у пациентов с ГТ и нормальным АД (p=0,03). Обнаружена положительная средняя корреляция между уровнем ТТГ и креатинина (r=0,46; p=0,0001), между уровнем ЛПНП и креатинина (r=0,42; p=0,027), между ИМТ и уровнем креатинина (r=0,49; p=0,008). 53 Выявлена отрицательная корреляция между уровнем ТТГ и рСКФ (r=-0,39; p=0,002), между уровнем ЛПНП и рСКФ (r=-0,33; p=0,012). Согласно данным протоколов эхокардиографических исследований, диастолическая дисфункция ЛЖ по 1 типу выявлена у 68% больных с гипотиреозом и у 76% - при наличии гипотиреоза в сочетании с АГ. Проведен анализ фармакотерапии АГ у больных первичным гипотиреозом в сочетании с АГ, назначенной по месту жительства врачами первичного звена. Доля больных, получавших бета-адреноблокаторы (БАБ), была наибольшей, в большинстве случаев были назначены кардиоселективные БАБ (82,3%), наиболее часто назначался метапролол (57,7%). Второе ранговое место занимали ИАПФ, наиболее часто назначался лизиноприл (46,8%) и эналаприл – (44,7%). Блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК) получали 18 (13,9%) пациентов, в том числе в комбинации с диуретиком – 22%, с ИАПФ – 44,4%; из БКК наиболее часто использовался амлодипин (72,2%). Монотерапию диуретиком получали 5,4% пациентов. Самостоятельно изменяли схему антигипертензивной терапии или периодически прекращали прием антигипертензивных препаратов 41 (31,8%) пациент. Целевой уровень АД, согласно рекомендациям РМОАГ и ВНОК [9], достигнут у 87 (67,4%) пациентов, что, вероятно, обусловлено низкой комплаентностью больных гипотиреозом. На низкий комплаенс пациентов с гипотиреозом может влиять и психологическое состояние пациентов [154]. Как известно, у пациентов с гипотиреозом депрессии регистрируются чаще, чем в популяции, независимо от качества компенсации гипотиреоза, а в состоянии депрессии они менее склонны регулярно и правильно принимать препараты [212, 241]. Таким образом, данные ретроспективного анализа продемонстрировали высокую частоту факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и наличие коморбидной сердечно-сосудистой патологии с преобладанием АГ у больных первичным гипотиреозом, коррелирующее с возрастом, стажем гипотиреоза и с уровнем ТТГ. 54 ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ КАРДИО-РЕНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ПЕРВИЧНЫМ СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ 4.1. Особенности взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и структурно-функциональных изменений в щитовидной железе Целью настоящего фрагмента работы явилось изучение взаимосвязи ТКИМ сонных артерий с характером структурных изменений в ЩЖ и тиреоидным статусом. Клиническая характеристика обследованных представлена в главе 2.1. Сравнительный анализ среднестатистических значений ТКИМ не выявил достоверных различий в группах обследованных (табл. 4.1.1). Таблица 4.1.1 Клинико-инструментальная характеристика обследованных Показатели Группа Контроля (M±SD) (n=86) Группа 1 Группа 2 Группа 3 Диффузные ДиффузноСолитарные изменения узловые узлы ЩЖ по типу изменения щитовидной АИТ(M±SD) ЩЖ(M±SD) железы(M±SD) (n=71) (n=63) (n=31) 0,57±0,09 0,60±0,12 0,58±0,09 ТКИМ общих 0,57±0,08 сонных артерий, мм Число (%) 7 (8,1%) 10 (14,1%)* 23 (36,5%)* пациентов с АСБ V кровотока в ЩЖ, 19,7±4,1 28,38±9,6* 26,95±10,9* см/с ИМТ, кг/м2 28,77±4,7 31,1±6,06* 31,11±5,88* ОХС, ммоль/л 5,44±0,9 5,51±1,1 5,9±1,09* Триглицериды, 1,48±1,04 1,39±0,8 1,53±0,64 ммоль/л ТТГ, мЕд/л 1,89±0,77 5,5±4,1* 2,28±2# Примечание: * - достоверность с группой контроля # - достоверность между 1-й и 2-й группой 55 3 (9,7%) 24,29±9,56* 27,66±4,27 5,41±1,19 1,19±0,3 1,79±1,2 Вместе с тем, в группе пациентов с диффузно-узловыми изменениями ЩЖ у трети больных (36,5%) зарегистрировано наличие АСБ в области общих сонных артерий (28,26% женщин и 58,8% мужчин), в этой группе чаще выявлялись множественные АСБ и максимальная степень стенозирования просвета артерии (рис. 4.1.1). 90 80 жен 70 60 муж 48 50 59 40 46 30 20 38 3 10 0 контроль с АСБ 17 12 5 контроль 13 8 21 10 10 группа 2 с АСБ група 3 0 3 1 группа 1 группа 1 с АСБ группа 2 группа 3 с АСБ Рис. 4.1.1. Частота выявления АСБ в зависимости от характера структурных изменений в щитовидной железе В группе пациентов с АИТ АСБ бляшки зарегистрированы у 10 пациентов (13,6% женщин и 8,33% мужчин), в группе больных с солитарными узловыми образованиями в ЩЖ – у 3 пациентов (30% мужчин), в группе контроля - у 8 пациентов (4,17% женщин и 13,16% мужчин). Обнаруженные АСБ были от 1,5мм до 4мм толщиной, степень стеноза артерий была в пределах от 20 до 54%, выявлены как одиночные, так и множественные АСБ, наиболее частая локализация АСБ – область бифуркации сонных артерий, на втором месте – начальные отделы внутренних сонных артерий. Выявлена положительная корреляция средней силы между ТКИМ и возрастом в группе контроля (r=0,53), в группе пациентов с диффузноузловыми изменениями ЩЖ (r=0,58), узловыми образованиями в ЩЖ (r=0,54) и сильная корреляция (r=0,78) в группе пациентов с АИТ. Во всех группах выявлена слабая корреляция между ТКИМ и ИМТ (r=0,34; 0,32; 0,31 и 0,42 соответственно). Обнаружена положительная средняя корреляция 56 между ТКИМ и уровнем ТТГ у пациентов с диффузно-узловыми изменениями в ЩЖ (r=0,59) и диффузными изменениями по типу АИТ (r=0,32). В группах больных АИТ и солитарными образованиями в ЩЖ выявлена корреляционная связь средней силы между ТКИМ и уровнем ОХС (r=0,68 и r=0,69); обнаружена средняя положительная корреляция между ТКИМ и уровнем триглицеридов в группе с диффузными изменениями по типу АИТ (r=0,55) и в 3 группе (r=0,41). Сравнительный анализ гендерных различий в группе здоровых добровольцев выявил достоверно более высокий показатель ТКИМ (p=0,01) у мужчин (табл. 4.1.2). У мужчин зарегистрированы достоверно более высокий ИМТ, ОХC и ТТГ (p=0,01). Таблица 4.1.2 Клинико-инструментальная характеристика гендерных особенностей в группе контроля Показатели Группа контроля (M±SD) p Мужчины Женщины (n=38) (n=48) Возраст, лет 46,1±10,87 48,04±9,66 0,82 ТКИМ сонных артерий, мм 0,594±0,085 0,55±0,07* 0,01 V кровотока в ЩЖ, см/сек 20,52±4,4 19,06±3,8 0,10 ИМТ, кг/м2 30,22±3,47 27,77±6,69* 0,04 Общий холестерин, ммоль/л 5,42±0,25 5,45±1,07 0,86 Триглицериды, ммоль/л 2,5±1,46 1,04±0,4* 0,001 ТТГ, мЕд/л 2,25±0,53 1,78±0,83* 0,003 Выявлена сильная положительная корреляция между ТКИМ и возрастом (r=0,71) у женщин и средняя корреляция (r=0,46) между аналогичными показателями у мужчин. Слабая положительная корреляция между ТКИМ и ИМТ выявлена у лиц обоего пола (r=0,33 и r=0,32 соответственно). 57 Анализ гендерных особенностей в группе пациентов с АИТ выявил достоверно более высокие V кровотока в сосудах ЩЖ у женщин (29,62±9,08 см/с против 22,85±10,16 см/с у мужчин; p=0,02) и достоверно более высокие ИМТ и уровень триглицеридов у мужчин (36,22±7,28 кг/м2 против 29,80±5,02 кг/м2 у женщин; p=0,0001; 2,01±0,90 ммоль/л против 1,33±0,82 ммоль/л у женщин, p=0,01 соответственно). У женщин обнаружена сильная положительная корреляция между ТКИМ и возрастом (r=0,79), ТКИМ и уровнем ОХC (r=0,75); средняя корреляция – между ТКИМ и уровнем ТТГ (r=0,41), ТКИМ и ИМТ (r=0,42); средняя отрицательная корреляция между ТКИМ и V кровотока в ЩЖ (r=-0,40). У мужчин – положительная корреляция средней силы между ТКИМ и уровнем ТТГ (r=0,39). У мужчин с диффузно-узловыми изменениями в ЩЖ зарегистрированы достоверно более высокие показатели ТКИМ (0,66±0,14мм против 0,57±0,10мм у женщин; p=0,01), V кровотока в сосудах ЩЖ (29,71±16,66 см/с против 25,94±7,74 см/с у женщин; p=0,22), уровень триглицеридов (1,85±0,45 ммоль/л против 1,37±0,68 ммоль/л у женщин; p=0,01). Выявлена сильная корреляционная связь ТКИМ с уровнем ТТГ (r=0,77 у мужчин и r=0,75 у женщин), средняя корреляция между ТКИМ и возрастом у женщин (r=0,63), слабая корреляция между ТКИМ и ИМТ у лиц обоего пола (r=0,46 у мужчин и r=0,35 у женщин), между ТКИМ и возрастом у мужчин (r=0,39). В группе больных с солитарными образованиями в ЩЖ выявлена положительная корреляция средней силы между ТКИМ и возрастом (r=0,52 у мужчин и r=0,60 у женщин); слабая корреляция - между ТКИМ и ИМТ (r=0,34 у мужчин и r=0,54 у женщин), средняя отрицательная корреляция между ТКИМ и V кровотока в сосудах ЩЖ у мужчин (r=-0,57). Таким образом, выявленная в нашем исследовании достоверно большая частота АСБ в сонных артериях и положительная корреляция средней силы между толщиной комплекса интима-медиа и уровнем тиреотропного гормона у больных с диффузными и диффузно-узловыми 58 изменениями в щитовидной железе в сравнении с пациентами без патологии щитовидной железы свидетельствует о значимой роли структурных изменений в ЩЖ и тиреоидного статуса в процессе прогрессирования атеросклероза. Следовательно, ультразвуковое исследование сонных артерий с измерением ТКИМ и целенаправленным поиском АСБ у больных с диффузными и диффузно-узловыми изменениями в ЩЖ позволяет получить дополнительную информацию к традиционным факторам риска сердечнососудистых заболеваний. Вместе с тем, при первичном обнаружении АСБ необходимо исключить СГ и патологию ЩЖ. 4.2. Структурно-функциональные особенности сердца и сосудов у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом Нами проведена оценка структурно-функциональных особенностей сердца и ТКИМ сонных артерий у больных с АГ в сочетании с СГ в сравнении с пациентами с АГ без патологии ЩЖ. Согласно литературным данным, а также результатам ретроспективного анализа историй болезни, гипотиреоз, в том числе и субклинический, преимущественно распространен в женской популяции. Поэтому, для создания более однородной выборки мы включили в проспективное исследование только женщин. Клиническая характеристика обследованных представлена в главе 2.1. Показатели АД в группах сравнения были сопоставимы (табл. 4.2.1). Выявлена отрицательная корреляция средней силы между уровнем ТТГ и ЧСС (r=0,35; p=0,007). Зависимость ТКИМ от состояния функции ЩЖ косвенно подтверждается тем фактом, что у больных АГ с СГ при более высоких показателях ТКИМ, ее толщина менее значимо зависит от уровня ОХС и триглицеридов (r=0,33 и 0,30), по сравнению с больными АГ (r=0,42 и 0,61; p=0,01 и p=0,004 соответственно). 59 Таблица 4.2.1 Сравнительная клинико-лабораторная характеристика больных АГ и АГ в сочетании с СГ Показатели АД сист, мм рт.ст. Группы обследованных (M±SD) АГ АГ+СГ (n= 111) (n=101) 170,84±5,81 169,98±5,09 0,255 АД диаст. мм рт.ст. 96,44±2,61 96,66±3,04 0,572 ЧCC, в минуту 73,48±11,40 69,57±9,40* 0,007 ТКИМ, мм 0,768±0,126 0,800±0,091* 0,033 7 (6,9%) 16 (16,6%)* 0,036 % стеноза 30,85±7,64 32,7±9,7 0,123 Общий холестерин, ммоль/л 5,61 ±0,97 5,97±0,96* 0,021 1,2±0,6211101 1,65±1,00* 0,001 ЛПНП, ммоль/л 3,31±0,82 3,57±0,78* 0,045 ЛПВП, ммоль/л 1,55±0,26 1,49±0,23 0,078 АСБ, абс (%) Триглицериды, ммоль/л p У больных АГ без патологии ЩЖ выявлена положительная корреляция средней силы между количеством АСБ и уровнем триглицеридов крови (r=0,46; p=0,001). Изложенное также подтверждается и тем, что ТКИМ у больных АГ с СГ и ожирением (ИМТ≥30 кг/м2) была сопоставима с ТКИМ аналогичной группы больных с нормальным и повышенным ИМТ (0,815±0,096 мм против 0,777±0,086; p=0,091). Вместе с тем, ТКИМ у больных АГ в сочетании с СГ, получавших малые дозы тироксина, была достоверно ниже, чем у пациентов, не получавших заместительную терапию (0,773±0,074 мм против 0,809±0,090 мм; p=0,047). Нами проведен сравнительный анализ маркеров дисфункции эндотелия - фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) у здоровых добровольцев (n=25), пациентов с АГ (n=31) и АГ с СГ (n=29) (рис. 4.2.1). Наиболее высокие показатели VEGF и TGF-β1 60 зарегистрированы в группе больных АГ в сочетании с СГ (p<0,001), наименьшие – в группе здоровых (p<0,001). Средние показатели VEGF и TGF-β1 у больных АГ были достоверно выше, чем у здоровых, но достоверно ниже, чем в группе пациентов с АГ в сочетании с СГ (p<0,001). Выявлена положительная корреляция средней силы между ТКИМ сонных артерий и VEGF (r=0,45; p=0,01); ТКИМ и TGF-β1 (r=0,41; p=0,01), между уровнем ЛПНП и VEGF (r=0,37; p=0,03); между уровнем ТТГ и VEGF (r=0,48; p=0,01); ТТГ и TGF-β1(r=0,49; p=0,01) у пациентов с АГ в сочетании с СГ. Рис. 4.2.1. Показатели дисфункции эндотелия (VEGF и TGF-β1) у здоровых, больных ГБ и АГ в сочетании с первичным СГ Анализ морфометрических показателей сердца по данным ЭХО-КГ обнаружил ряд достоверных различий между группами (табл. 4.2.2). Так, переднезадний размер левого предсердия, правого предсердия и отношение ЛП/ПП у больных с АГ и СГ был достоверно ниже, чем у пациентов с АГ - на 5,1% (p=0,0001); 2,1% (p=0,029) и 4,1% (p=0,0001) соответственно. Значимо более низкими у больных АГ с СГ были показатели КДР ЛЖ, КДО ЛЖ и ИКДО ЛЖ – на 5% (p=0,0001), 11,2% (p=0,0001) и 6,7% (p=0,0001). Средние показатели КСР ЛЖ, КСО ЛЖ и ИКСО ЛЖ также были достоверно ниже аналогичных показателей пациентов с АГ без патологии ЩЖ – на 5,4% (p=0,0001), 12,4% (p=0,0001) и 6,4% (p=0,011) соответственно. Сравнительный анализ толщины стенок ЛЖ также выявил достоверно более высокие значения ТЗСЛЖ и ТМЖП у пациентов с АГ – на 7,6% (p=0,0001) и 61 5,6% (p=0,0001) соответственно. Интегральные значения массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ и ИММЛЖ), отражающие как КДР ЛЖ, так и толщину стенок ЛЖ, были достоверно выше у больных АГ без патологии ЩЖ. Обнаружена положительная корреляция средней силы между ММЛЖ и ИМТ у больных АГ с СГ и АГ (r=0,7 и (r=0,54 соответственно). Таблица 4.2.2 Морфометрические показатели сердца у больных АГ и АГ в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом Показатели ЛП, мм Группы обследованных (M±SD) АГ АГ+СГ (n= 111) (n=101) 38,93±3,18 36,95±3,15* 0,0001 ПП, мм 32,10±2,34 31,43±2,08* 0,029 ЛП/ПП 1,22±0,09 1,17±0,09* 0,0001 КДР ЛЖ, мм 51,62±3,31 49,06±3,06* 0,0001 КДО ЛЖ, мл 128,12±18,81 113,74±16,43* 0,0001 ИКДР ЛЖ, мм/м2 25,09±2,97 25,12±1,66 0,929 ИКДО ЛЖ, мл/м2 62,19±3,56 58,03±1,73* 0,0001 КСР ЛЖ, мм 33,11±3,12 31,32±3,10* 0,0001 КСО ЛЖ, мл 45,01±9,71 39,43±7,55* 0,0001 ИКСР ЛЖ, мм/м2 16,00±1,41 15,98±1,58 0,923 ИКСО ЛЖ, мл/м2 21,72±4,53 20,34±3,08* 0,011 ММЛЖ, г 240,29±51,71 199,59±40,30* 0,0001 ИММЛЖ, г/м2 114,58±21,00 100,87±15,95* 0,0001 ТМЖП, мм 10,09±1,10 9,52±0,89* 0,0001 ТЗСЛЖ, мм 10,27±0,93 9,49±0,87* 0,0001 ИОТС 0,40±0,03 0,39±0,03* 0,016 p Таким образом, нами выявлены значимые различия структурногеометрических показателей миокарда между пациентами с АГ и АГ в сочетании с СГ, доказавшие, что у пациентов с АГ развиваются более 62 выраженные структурные изменения миокарда по сравнению с больными АГ с СГ. Вероятно, субклинический дефицит тиреоидных гормонов замедляет процессы структурно-геометрической перестройки сердца. Анализ частоты развития различных вариантов ремоделирования ЛЖ по А. Ganau показал, что патологические типы геометрии ЛЖ у больных АГ без патологии ЩЖ встречались в 1,7 раза чаще, чем у пациентов с АГ в сочетании с СГ (57,7% и 33,7% соответственно; 2=12,3; р=0,0001) (рис. 4.2.2). У пациентов обеих групп преобладал эксцентрический тип гипертрофии ЛЖ. Вместе с тем, у пациентов с АГ он встречался в 2,3 раза чаще (2=9,8; p=0,003). Прогностически благоприятный тип ремоделирования, концентрическое ремоделирование ЛЖ, у пациентов с АГ и СГ встречался в 1,5 раз чаще (2=0,85; p=0,355). Напротив, наиболее прогностически неблагоприятный тип ремоделирования, концентрическая гипертрофия ЛЖ, у пациентов с АГ в сочетании с СГ встречался в 2,3 раза реже (2=3,4; p<0,066). Рис. 4.2.2. Типы ремоделирования миокарда у больных АГ и АГ с СГ Анализ показателей сократительной функции ЛЖ выявил сопоставимые, находящиеся в пределах нормальных значений, средние показатели фракции выброса и сердечного индекса в обеих группах (табл. 4.2.3). Вместе с тем, средние показатели ударного объема (УО) и ударного индекса (УИ), минутного объема кровообращения (МОК) у больных АГ с СГ были достоверно ниже, чем у больных АГ без патологии ЩЖ – на 11,3%, 6% 63 и 15,5% соответственно. Средний показатель диастолического миокардиального стресса (МСд) у больных АГ с СГ был достоверно выше, что, по-видимому, является проявлением более выраженной функциональной дезадаптации, характеризующей прогрессирующее снижение экономичной и функциональной способности миокарда и синергическое влияние факторов патологического ремоделирования с учетом субклинического дефицита тиреоидных гормонов. Средний показатель ударного выброса (ПУВ) у больных АГ с СГ был достоверно выше, чем у пациентов с АГ, что указывает на более выраженный дисбаланс между гипертрофированной сердечной мышцей и сниженной эффективностью ее работы у больных АГ. Установлена прямая корреляция средней силы между уровнем ТТГ и ИНО (r=0,36; p=0,048). У пациентов с АГ выявлена отрицательная корреляция средней силы между ТКИМ и ПУН (r=-0,35; p=0,030). Таблица 4.2.3 Показатели систолической функции левого желудочка у больных АГ и АГ в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом Показатели ФВ, % Группы обследованных (M±SD) АГ АГ+СГ (n= 111) (n=101) 65,08±4,51 65,32±4,14 0,688 УО, мл 83,20±13,31 73,81±12,16* 0,0001 УИ, мл/м2 40,29±7,12 37,88±5,50* 0,007 МОК, мл/мин 6053,6±1160,1 5116,5±1206,6* 0,0001 СИ, мл/м2 2773,81±774,25 2617,13±548,09 0,093 ПУВ, мл/г 0,36±0,06 0,38±0,06* 0,016 ИНО, мл/г 0,54±0,06 0,58±0,07* 0,0001 МС д, г/см2 194,97±13,66 209,63±15,95* 0,006 При сопоставимых средних диастолического наполнения ЛЖ (VЕ анализируемых группах пиковая значениях МК) скорость 64 p скорости раннего и коэффициента VЕ/VА в позднего диастолического наполнения (VА МК) у больных АГ была достоверно выше (табл. 4.2.4). Доля пациентов с нормальной диастолической функцией ЛЖ у пациентов c АГ составила 23,4%, у больных АГ и СГ - 14,8%. Большинство пациентов в группах сравнения имели диастолическую дисфункцию (76,6% и 85,2% соответственно), в обеих группах зарегистрирован ригидный тип (1-й тип) диастолической дисфункции. При исследовании в режиме импульсноволновой тканевой допплерографии установлено, что у пациентов с АГ и СГ диастолическая дисфункция была достоверно более выражена (p=0,0001). Таблица 4.2.4 Показатели диастолической функции у больных АГ и АГ в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом Показатели Группы обследованных (M±SD) p VЕ МК, см/с АГ (n= 111) 62,86±10,60 АГ+СГ (n=101) 61,35±10,33 0,296 VА МК, см/с 69,35±10,02 66,30±9,35* 0,023 VЕ/VА 0,92±0,17 0,94±0,19 0,419 VE1, см/с 7,34±1,45 5,76±1,67* 0,0001 VА1, см/с 11,61±3,12 10,78±3,89 0,087 VЕ1/VА1 0,63±0,033 0,51±0,021* 0,0001 VЕ/ VЕ1 8,56±3,27 10,65±3,11* 0,0001 Нами проанализированы структурно-функциональные особенности миокарда и показатели ТКИМ сонных артерий у больных АГ с СГ в зависимости от величины ИМТ: 1 группа – с нормальным и избыточным ИМТ (26,73±3,47 кг/м2) и 2 группа – с ожирением (34,44±3,24 кг/м2); средний возраст - 52,64±9,21 лет и 56,37±8,34 лет (p=0,069) соответственно. Средний уровень ТТГ в группах сравнения был сопоставим - 6,62±0,50 мЕд/л и 7,58±2,39 мЕд/л. Средние значения ЧСС, АДсист., АДдиаст. также были 65 сопоставимы (69,67±11,43 и 69,17±8,70 в 1 мин; p=0,823; 169,07±5,64 и 169,7±5,21 мм рт ст; p=0,618; 95,64±2,70 и 96,92±3,1 мм рт ст; p=0,077). Анализ морфометрических показателей миокарда показал, что у больных АГ с СГ и ожирением имеются более выраженные структурные изменения миокарда ЛЖ (табл. 4.2.5). Таблица 4.2.5 Морфометрические показатели сердца у больных АГ в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом в зависимости от ИМТ Показатели Группы обследованных (M±SD) p ЛП, мм ИМТ ≥18,5≤29,9 кг/м2 (n= 23) 35,12±1,90 ИМТ≥30,0 кг/м2 (n=78) 37,71±2,08* 0,0001 ПП, мм 30,5±1,61 31,87±2,04* 0,004 ЛП/ПП 1,15±0,03 1,19±0,08* 0,021 КДР ЛЖ, мм 47,61±3,88 49,46±2,76* 0,012 КДО ЛЖ, мл 106,45±20,83 115,80±14,81* 0,018 ИКДР ЛЖ, мм/м2 25,79±1,48 25,10±1,45 0,053 ИКДО ЛЖ, мл/м2 57,23±10,11 58,48±6,53 0,483 КСР ЛЖ, мм 30,41±2,87 31,50±2,33 0,065 КСО ЛЖ, мл 36,45±6,48 40,25±3,26* 0,0001 ИКСР ЛЖ, мм/м2 14,83±1,41 16,07±1,18* 0,0001 ИКСО ЛЖ, мл/м2 19,90±2,33 20,54±1,24 0,085 ММЛЖ, г 168,37±44,57 208,85±35,73* 0,0001 ИММЛЖ, г/м2 89,54±14,95 104,83±14,27* 0,0001 ТМЖП, мм 8,61±0,91 9,74±0,81* 0,0001 ТЗСЛЖ, мм 8,69±0,75 9,69±0,79* 0,0001 0,367±0,025 0,394±0,033* 0,0001 ИОТС Патологические типы ремоделирования ЛЖ у больных АГ с СГ в сочетании с ожирением регистрировались в 3 раза чаще (39,7% и 13,0% 66 соответственно; 2=5,7; p=0,017) (рис. 4.2.3). У пациентов с нормальным и избыточным ИМТ зарегистрирован только эксцентрический тип гипертрофии ЛЖ – 13%. Наиболее прогностически неблагоприятный тип ремоделирования, концентрическая гипертрофия ЛЖ, зарегистрирован в 7,7% случаев. Рис. 4.2.3. Типы ремоделирования миокарда у больных АГ с СГ в зависимости от ИМТ Средние значения показателей сократительной функции миокарда ЛЖ были сопоставимы (табл. 4.2.6). Таблица 4.2.6 Показатели систолической функции ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом в зависимости от ИМТ Показатели Группы обследованных (M±SD) p ФВ, % ИМТ ≥18,5≤29,9 кг/м2 (n= 23) 65,46±3,99 ИМТ≥30,0 кг/м2 (n=78) 65,38±4,2780 0,936 УО, мл 71,31±16,77 75,00±10,10 0,079 УИ, мл/м2 38,21±6,72 38,01±4,94 0,876 МОК, мл/мин 4949,83±1108,24 5125,76±964,88 0,459 СИ, мл/м2 2631,47±585,97 2602,22±426,75 0,791 ПУВ, мл/г 0,428±0,053 0,363±0,060* 0,0001 ИНО, мл/г 0,646±0,066 0,560±0,076* 0,0001 МС, г/см2 207,56±11,73 198,42±15,81* 0,012 67 Вместе с тем, средний показатель диастолического миокардиального стресса (МСд) у больных с ожирением был достоверно ниже, что свидетельствует о более высоком риске сердечно-сосудистых осложнений. Средние значения ПУВ и ИНО у больных с ожирением также были достоверно ниже (на 15,2% и 13,3% соответственно), что свидетельствует о более выраженном дисбалансе между гипертрофированной сердечной мышцей и снижением эффективности ее работы. Исследование в режиме импульсноволновой тканевой доплерографии выявило наличие диастолической дисфункции ЛЖ 1 типа в обеих группах пациентов (табл. 4.2.7), достоверно более выраженное в группе с ИМТ≥30,0 кг/м2 (p=0,001). Ригидный (1-й) тип диастолической дисфункции ЛЖ зарегистрирован у 67,4% пациентов с нормальным и повышенным ИМТ и у 78,2% пациентов с ожирением (2=0,7; p=0,392). Таблица 4.2.7 Показатели диастолической функции у больных АГ в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом в зависимости от ИМТ Показатели Группы обследованных (M±SD) p VЕ МК, см/с ИМТ ≥18,5≤29,9 кг/м2 (n= 23) 61,0±15,13 ИМТ≥30,0 кг/м2 (n=78) 62,0±10,62 0,721 VА МК, см/с 64,15±9,17 66,28±9,11 0,328 VЕ/VА 0,956±0,218 0,953±0,224 0,955 VE1, см/с 6,11±3,14 5,54±2,48 0,365 VА1, см/с 8,76±4,02 9,78±2,34 0,128 VЕ1/VА1 0,7±0,089 0,57±0,056* 0,0001 VЕ/ VЕ1 10±6,48 11,2±3,56 0,251 Ввиду того, что треть пациентов с АГ в сочетании с СГ принимала по рекомендации эндокринолога левотироксин (33,7%), нами изучено влияние терапии левотироксином на структурно-функциональные 68 особенности миокарда. Средний уровень ТТГ в группе пациентов, принимавших левотироксин, был достоверно ниже (6,06±0,95 мЕд/л против 8,63±2,48 мЕд/л; p=0,0001). Средняя ЧСС и средний уровень АД диаст в группах сравнения были сопоставимы (70,12±10,34 и 67,1±4,93 в 1 мин, p=0,111; 96,21±2,48 и 96,67±2,95мм рт ст соответственно; p=0,437). Вместе с тем, средний уровень АД сист в группе пациентов, принимавших левотироксин, был достоверно выше (171,64±4,66 и 169,15±5,1 мм рт ст соответственно; p= 0,019). Сравнительный анализ влияния терапии левотироксином на морфометрические показатели сердца у больных АГ с СГ выявил достоверно больший ИКСР ЛЖ у больных, не принимавших левотироксин (табл. 4.2.8). Другие морфометрические параметры достоверно не различались. Таблица 4.2.8 Влияние терапии левотироксином на морфометрические показатели сердца у женщин с АГ в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом Показатели ЛП, мм ПП, мм ЛП/ПП КДР ЛЖ, мм КДО ЛЖ, мл ИКДР ЛЖ, мм/м2 ИКДО ЛЖ, мл/м2 КСР ЛЖ, мм КСО ЛЖ, мл ИКСР ЛЖ, мм/м2 ИКСО ЛЖ, мл/м2 ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 ТМЖП, мм ТЗСЛЖ, мм ИОТС Группы обследованных (M±SD) С левотироксином (n=34) 37,20±3,26 31,43±1,95 1,18±0,04 48,54±3,68 111,20±20,00 25,23±2,03 57,32±8,29 30,78±2,26 38,15±10,37 15,01±1,62 20,29±3,78 194,02±28,63 98,52±9,44 9,23±0,90 9,27±0,95 0,386±0,032 69 Без левотироксина (n=67) 37,13±3,04 31,61±2,06 1,17±0,11 49,1±2,13 113,92±15,66 25,26±1,45 58,32±6,52 31,41±1,67 39,65±6,58 16,0±1,34* 20,33±2,82 198,80±20,22 101,10±7,53 9,51±0,98 9,46±0,88 0,387±0,033 p 0,915 0,674 0,610 0,335 0,455 0.932 0,509 0,116 0,378 0,01 0,952 0,334 0,139 0,167 0,321 0,885 Доля пациентов с нормальной геометрией ЛЖ среди пациентов, принимавших левотироксин, была выше – 82,3% и 58,2% соответственно (2=5,9; p=0,015) (рис. 4.2.4). В этой группе больных зарегистрирована только эксцентрическая гипертрофия ЛЖ – 17,7%. Среди не принимавших левотироксин эксцентрический тип гипертрофии ЛЖ выявлен у 20,9%, концентрическое ремоделирование ЛЖ – у 11,9%, концентрическая гипертрофия – у 9,0%. Рис. 4.2.4. Типы ремоделирования у больных АГ с СГ в зависимости от приема левотироксина Сравнительный анализ показателей сократительной функции миокарда ЛЖ обнаружил достоверно более высокие значения МОК и СИ в группе больных, принимавших левотироксин (5143,5±569,1 мл/мин против 4803,3±503,26 мл/мин; p=0,004 и 2639,7±199,6 мл/м2 против 2499,61±275,10 мл/м2; p=0,01). Значения других показателей, характеризующих систолическую функцию ЛЖ, были сопоставимы и находились в пределах нормальных значений. Сравнительная достоверно более оценка высокие диастолической средние диастолического наполнения ЛЖ (VЕ функции значения МК) ЛЖ выявила скорости раннего у больных, принимавших левотироксин (табл.4.2.9). У пациентов, не принимавших тироксин, диастолическая дисфункция была значимо более выражена (p=0,012). Так, число пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ в группе, принимавших 70 левотироксин, было достоверно меньше, чем в группе без заместительной терапии – 66,6% против 86,6% соответственно (2=5,1; p=0,024). Следовательно, прием левотироксина у больных АГ с СГ достоверно улучшает параметры диастолической функции ЛЖ. Таблица 4.2.9 Влияние терапии левотироксином на показатели диастолической функции ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным СГ Показатели Группы обследованных (M±SD) p VЕ МК, см/с С левотироксином (n= 34) 65,31±9,10 Без левотироксина (n=67) 60,76±10,93* 0,039 VА МК, см/с 66,92±8,77 65,60±8,66 0,473 VЕ/VА 0,986±0,20 0,940±0,22 0,309 VE1, см/с 6,89±4,02 6,2±3,44 0,371 VА1 МК, см/с 8,21±4,67 7,73±2,07 0,475 VЕ1/VА1 0,84±0,12 0,8±0,03* 0,012 VЕ/ VЕ1 9,04±5,37 9,8±3,89 0,418 Таким образом, у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом в сравнении с больными артериальной гипертензией без патологии щитовидной железы выявлены достоверно более высокие значения уровня маркеров дисфункции эндотелия (фактора роста эндотелия сосудов и трансформирующего фактора роста β1), толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и достоверно более низкие морфометрические показатели левого желудочка в сочетании с более выраженными нарушениями систолической и диастолической функции. Структурно-функциональные особенности миокарда у больных АГ в сочетании с СГ и ожирением в сравнении с аналогичными показателями пациентов с нормальным и избыточным ИМТ по результатам нашего исследования характеризовались достоверно более высокими значениями 71 морфометрических показателей левого желудочка в сочетании с более выраженными нарушениями диастолической функции. Влияние терапии левотироксином у больных АГ с СГ характеризовалось достоверно меньшими нарушениями систолической и диастолической функции ЛЖ. У пациентов, получавших малые дозы левотироксина, ТКИМ общих сонных артерий была достоверно ниже, чем у пациентов, без заместительной терапии. 4.3. Особенности артериального и венозного почечного кровотока у больных артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом Изучены особенности артериального и венозного почечного кровотока у больных АГ в сочетании с субклиническим гипотиреозом. Средние значения уровня креатинина у больных АГ с СГ были достоверно выше, чем у больных АГ (p=0,0001), но, вместе с тем, находились в пределах нормальных значений (табл. 4.3.1). Выявлена прямая средняя корреляция между уровнем ТТГ и креатинина (r=0,47; p=0,0001). Таблица 4.3.1 Показатели уровня креатинина и рСКФ у больных АГ в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом Показатель Группы обследованных (M±SD) p АГ АГ+СГ (n=111) (n=101) Креатинин, мкмоль/л 83,12±11,16 86,78±12,09* 0,023 рСКФ MDRD мл/мин/1,73м2 79,13±16,55 69,32±11,94* 0,0001 рСКФ CKD-EPI мл/мин/1,73м2 81,41±14,36 72,52±12,83* 0,0001 Расчетная СКФ по MDRD и CKD-EPI у пациентов с АГ в сочетании с СГ была достоверно ниже, чем у пациентов c АГ (p=0,0001). Максимальная 72 рСКФCKD-EPI у больных АГ составила 129,2 мл/мин/1,73м2, у больных АГ с СГ – 98,7 мл/мин/1,73м2. Минимальное значение рСКФCKD-EPI у больных АГ было равно 46,2 мл/мин/1,73м2, у больных АГ с СГ – 47,6 мл/мин/1,73м2. Распределение показателей рСКФCKD-EPI представлено на рис. 4.3.1. Рис. 4.3.1. Показатели рСКФCKD-EPI у больных АГ и АГ с СГ По нашим данным, у больных АГ в сочетании с СГ рСКФCKD-EPI ниже 60 мл/мин/1,73м2 регистрировалась в 2,4 раза чаще (2=11,29; p=0,004), а выше 90 мл/мин/1,73м2 в 3,5 раз реже, чем у пациентов с ГБ (2=22,6; p=0,0001). Вместе с тем, в настоящее время снижение рСКФ считается маркером неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых заболеваний [19, 20, 187, 223]. У больных АГ в сочетании с СГ имела место значимая положительная корреляция между уровнем ТТГ и креатинином (r=0,47; p=0,042). рСКФ в большей степени зависела от уровня ТТГ (r=-0,384; p=0,004), чем от уровня ЛПНП (r=-0,079; p=0,788). У больных АГ без нарушения функции ЩЖ выявлена обратная корреляция между уровнем триглицеридов и креатинина (r=0,30; p=0,021), между рСКФ и ТКИМ (r=-0,382; p=0,001). Таким образом, у больных АГ с СГ зарегистрировано более выраженное нарушение функции почек по сравнению с больными с АГ, выявленные взаимосвязи подтверждают негативное влияние субклинического дефицита ТТГ на функцию почек, что свидетельствует о более высоком риске сердечнососудистых осложнений в этом контингенте пациентов. 73 Сравнительный анализ показателей почечной гемодинамики (табл. 4.3.2) обнаружил достоверно более высокие средние показатели RI в артериях почек у пациентов с АГ и СГ по сравнению с больными АГ с нормальной функцией ЩЖ. Это не связано с нарушением венозного оттока по магистральным венам почек, в состоянии которого значимых различий между группами больных не обнаружено. RI ≥ 0,70 в 2 раза чаще регистрировался у больных АГ в сочетании с СГ– в 14 (26,7%) случаях с обеих сторон; вместе с тем, у больных АГ RI ≥ 0,70 зарегистрирован у 12 (10,8%) пациентов с двух сторон и у 3 больных зарегистрирован RI ≥ 0,70 слева (2,7%). Таблица 4.3.2 Показатели почечного кровотока в исследуемых группах Левая почка Правая почка Показатель V max см/с Группы обследованных (M±SD) АГ АГ+СГ (n=111) (n=101) 79,02±10,39 81,62±12,01 0,093 V min см/с 27,62±4,49 27,29±5,11 0,617 RI 0,649±0,039 0,665±0,041* 0,004 Vvenmax см/с 27,67±6,35 27,05±5,03 0,399 Vven min см/с 8,48±6,24 7,94±6,89 0,550 dV ven см/с 19,26±6,09 19,03±5,07 0,767 V max см/с 79,13±11,16 80,38±14,71 0,484 V min см/с 27,09±4,59 26,34±6,35 0,322 RI 0,657±0,037 0,672±0,040* 0,005 Vvenmax см/с 30,03±6,64 28,01±5,42* 0,017 Vven min см/с 7,81±6,77 6,14±6,35 0,066 dV ven лев см/с 22,18±5,29 21,87±5,61 0,679 p У больных АГ с СГ выявлена положительная корреляция средней силы между RI и ТКИМ (r=0,38; p=0,02), между Vmax и уровнем ТТГ (r=0,41; p=0,049), между уровнем креатинина и RI справа (r=0,31; p=0,003) и слева 74 (r=0,32; p=0,002); отрицательная корреляция средней силы между RI и СКФ (r=-0,50; p=0,0001), между Vmax и уровнем ЛПНП (r=-0,55; p=0,007). Корреляция между RI и состоянием венозного оттока по почечных венам (dV ven) отсутствовала (r=0,12; p>0,05). Напротив, у больных АГ с нормальной функцией ЩЖ обнаружена положительная корреляция между RI и состоянием венозного оттока по почечным венам (dV ven) (r=0,42; p=0,02), а корреляция между RI и ТКИМ не выявлена (r=0,27; p>0,05). Следовательно, у больных АГ с СГ величина RI почечных артерий зависит от величины ТКИМ, а у больных АГ – в большей степени от состояния венозного оттока. У пациентов обеих групп выявлена асимметрия венозного оттока: dV ven левой почки был достоверно выше, чем аналогичной показатель правой почки (p=0,001), что согласуется с полученными ранее данными и обусловлено анатомическими особенностями сосудов почек [11]. Двусторонние нарушения почечного венозного оттока (dVven≥ 21см/сек) выявлены у 67,5% больных АГ с нормальной функцией ЩЖ и 47,5% больных АГ с СГ. Вероятно, состояние функции ЩЖ не находит значимого отражения на состоянии венозного русла. В обеих группах выявлена положительная корреляция RI с возрастом (r=0,71 и r=0,69 соответственно; p=0,0001). Корреляционный анализ кардио-ренальных взаимоотношений у больных АГ с СГ выявил положительную корреляцию средней силы между RI почечных артерий и диастолической дисфункцией (VЕ/VЕ1) - r=-0,49; p=0,0001; между RI и ИММЛЖ (r=0,40; p=0,001), между RI и ТЗЛЖ (r=0,31; p=0,03), между RI и ТКИМ сонных артерий (r=0,41; p=0,005). В этой же группе пациентов обнаружена отрицательная средняя корреляция между dVven и ЧСС (r=0,39; p=0,01). Положительная средняя корреляция между ИММЛЖ и RI выявлена у пациентов с АГ (r=0,41; p=0,001). Следовательно, полученные нами данные свидетельствуют о более выраженном поражении почечных артерий у больных АГ с СГ, что повышает у этих пациентов риск сердечно-сосудистых осложнений. 75 Таким образом, сравнительный анализ особенностей почечного кровотока при сопоставимом уровне АД выявил у больных АГ в сочетании с СГ более выраженное нарушение функции почек в виде достоверно более низкой расчетной рСКФ (MDRD и CKD-EPI) и достоверно более высокий уровень креатинина крови и RI почечных артерий, чем у больных АГ без нарушения функции ЩЖ. У больных АГ в сочетании с СГ рСКФ в большей степени зависит от уровня ТТГ, у больных АГ без нарушения функции ЩЖ рСКФ коррелирует с толщиной КИМ сонных артерий при отсутствии зависимости от уровня ТТГ. Нами проведен сравнительный анализ особенностей почечного кровотока у больных АГ в сочетании с СГ в зависимости от величины ИМТ: с нормальным и избыточным ИМТ (≥18,5≤29,9 кг/м2) - 23 пациента и с ожирением (ИМТ≥30,0 кг/м2) - 78 пациентов. Пациенты с ожирением имели достоверно более высокий уровень креатинина крови (p=0,03) и значимо более низкую расчетную СКФ по MDRD (p=0,0001) (табл. 4.3.3). Установлена прямая корреляционная связь между уровнем креатинина и уровнем ЛПНП (r=0,32; p=0,027). Табл. 4.3.3 Показатели уровня креатинина и СКФ у больных АГ в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом в зависимости от ИМТ Показатели Креатинин, мкмоль/л Группы обследованных (M±SD) ИМТ ≥18,5≤29,9 ИМТ≥30,0 кг/м2 кг/м2 (n= 23) (n=78) 82,00±8,66 87,83±11,74* p 0,03 рСКФMDRD мл/мин/1,73м2 77,04±12,82 66,89±10,56* 0,0001 рСКФCKD-EPI мл/мин/1,73м2 82,15±12,47 76,64±14,79* 0,04 Максимальная рСКФCKD-EPI у больных АГ с СГ в сочетании с ожирением составила 99,6 мл/мин/1,73м2, у больных с ИМТ ≥18,5≤29,9 кг/м2 – 107,0 мл/мин/1,73м2. Минимальная рСКФCKD-EPI у больных с ИМТ≥30,0 кг/м2 равнялась 48,4 мл/мин/1,73м2, у больных с ИМТ ≥18,5≤29,9 кг/м2 – 62,2 76 мл/мин/1,73м2. У больных АГ с СГ и ожирением снижение СКФ<60 мл/мин/1,73м2 встречалось достоверно чаще (2=7,3; p=0,027). Зависимость показателей СКФ от ИМТ представлена на рис. 4.3.2. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 4,2 25,0 77,1 75,0 18,7 ,0 ИМТ ≥18,0<30 кг/м2 (n= 23) <60 мл/мин/1,73м2 ИМТ≥30,0 кг/м2 (n=78) 60-90 мл/мин/1,73м2 >90 мл/мин/1,73м2 Рис. 4.3.2. Показатели рСКФCKD-EPI у больных АГ с СГ в зависимости от ИМТ Обнаружены достоверно более выраженные нарушения артериального и венозного почечного кровотока у больных АГ с СГ в сочетании с ожирением в сравнении с пациентами с ИМТ ≥18,5≤29,9 кг/м2 (табл.4.3.4). Повышение RI≥0,70 с обеих сторон было выявлено только в группе больных с ожирением (26,7%). Vmax кровотока в правой почечной артерии и Vmin кровотока в левой почечной артерии у больных ожирением была достоверно выше (p=0,01 и p=0,004 соответственно). Достоверно более высокие значения RI в магистральных почечных артериях у больных ожирением сопровождались более высокими показателями dVven в почечных венах. Справа нарушение венозного оттока у больных с ожирением было достоверно более значимо (p=0,046). Двухсторонние нарушения почечного венозного кровотока у больных с ожирением выявлялись в 1,8 раз чаще 47,4% и 26% соответственно. Слева нарушение венозного оттока выявлено у 55,1% больных с ожирением и у 39,1% пациентов ИМТ ≥18,5≤29,9 кг/м2. У больных обеих групп выявлена асимметрия венозного оттока: dVven левой 77 почки был достоверно выше, чем аналогичной показатель правой почки (p=0,002 у больных с ИМТ ≥18,5≤29,9 кг/м2 и p=0,034 у больных с ожирением), что согласуется с анатомическими особенностями почечного венозного русла [13]. Таблица 4.3.4 Показатели почечного кровотока у больных АГ в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом в зависимости от ИМТ Показатель Левая почка Правая почка V max см/с Группы обследованных (M±SD) ИМТ ≥18,5≤29,9 ИМТ≥30,0 кг/м2 кг/м2 (n= 23) (n=78) 75,35±11,35 83,03±12,53* p 0,01 V min см/с 27,65±4,87 26,84±5,60 0,532 RI 0,633±0,022 0,677±0,045* 0,001 Vvenmax см/с 24,85±3,65 26,89±4,80 0,063 Vven min см/с 7,71±4,61 7,44±7,37 0,868 dV ven см/с 17,14±4,72 19,54±5,09* 0,046 V max см/с 79,91±9,02 84,29±11,07 0,086 V min см/с 29,71±9,01 25,43±5,11* 0,004 RI 0,646±0,028 0,683±0,043* 0,0001 Vvenmax см/с 28,07±5,23 28,39±6,01 0,818 Vven min см/с 5,42±3,91 6,94±7,12 0,330 dV ven лев см/с 21,45±6,03 22,64±6,25 0,411 Таким образом, достоверно более выраженные нарушения почечного кровотока у больных АГ в сочетании с СГ и ожирением, свидетельствуют о значимом влиянии величины ИМТ на состояние артериального и венозного почечного кровотока при данной коморбидной патологии. Нами также проанализировано влияние заместительной терапии левотироксином на параметры почечной гемодинамики. У больных, принимавших левотироксин, выявлен достоверно более низкий уровень 78 креатинина (81,64±9,11 мкмоль/л против 88,14±11,48* мкмоль/л; p=0,005). Средние показатели рСКФ были сопоставимы. Прием левотироксина в малых дозах у больных АГ в сочетании с СГ достоверно не изменял показатели артериального и венозного почечного кровотока (табл. 4.3.5). Таблица 4.3.5 Влияние терапии левотироксином на показатели почечного кровотока у больных АГ в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом Показатель Левая почка Правая почка V max см/с Группы обследованных (M±SD) С левотироксином Без (n= 34) левотироксина (n=67) 83,83±12,99 81,63±11,53 p 0,367 V min см/с 28,32±6,42 27,31±4,93 0,383 RI 0,663±0,046 0,665±0,0413 0,825 Vvenmax см/с 25,91±4,27 27,02±5,25 0,289 Vven min см/с 6,00±6,10 8,44±7,00 0,087 dV ven см/с 19,91±4,42 18,58±5,92 0,251 V max см/с 81,42±13,04 80,88±14,79 0,857 V min см/с 26,63±4,68 26,55±6,82 0,951 RI 0,672±0,034 0,673±0,041 0,903 Vvenmax см/с 28,58±7,51 28,04±5,07 0,670 Vven min см/с 6,42±9,10 5,81±5,22 0,669 dV ven см/с 22,17±4,19 22,23±6,15 0,959 Таким образом, сравнительный анализ особенностей функции почек и почечного кровотока выявил у больных АГ в сочетании с СГ достоверно более низкую рСКФ (MDRD и CKD-EPI) и достоверно более высокий уровень креатинина крови и RI почечных артерий, чем у больных АГ без нарушения функции ЩЖ. У больных АГ в сочетании с СГ рСКФ в большей степени зависит от уровня ТТГ, у больных АГ без нарушения функции ЩЖ 79 рСКФ достоверно взаимосвязана с ТКИМ сонных артерий. Обнаружены достоверно более выраженные нарушения артериального и венозного почечного кровотока и снижение рСКФ(CKD-EPI, MDRD) у больных АГ с СГ в сочетании с ожирением в сравнении с пациентами с ИМТ ≥18,0≤29,9 кг/м2. Терапия левотироксином в малых дозах не оказывает достоверного влияния на почечный кровоток. 80 ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ПЕРВИЧНЫМ СУБКЛИНИЧЕСКИМ ГИПОТИРЕОЗОМ 5.1. Сравнительный комбинированной функциональные анализ влияния антигипертензивной показатели миокарда терапии у различных на больных схем структурноартериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом Нами проведена сравнительная оценка динамики структурно- функциональных показателей миокарда ЛЖ у больных АГ в сочетании с СГ на фоне трех схем комбинированной антигипертензивной терапии (амлодипин+ индапамид, лизиноприл+индапамид, бисопролол+индапамид). Исходные структурно-функциональные параметры миокарда ЛЖ у пациентов анализируемых групп были сопоставимы (табл. 5.1.1). Показатели, характеризующие систолическую функцию ЛЖ, находились в пределах нормальных значений (табл. 5.1.2). Исследование диастолической функции ЛЖ в режиме импульсноволновой допплерографии и импульсноволновой тканевой допплерографии свидетельствовало о наличии диастолической дисфункции ЛЖ у всех обследуемых пациентов с АГ и СГ, о чем свидетельствовали значения показателей VЕ/VА, VЕ1/VА1, VЕ/ VЕ1 (табл. 5.1.3). Через 18 месяцев терапии изучаемые комбинации препаратов оказали достоверный сопоставимый антигипертензивный эффект, у всех больных в анализируемых группах были достигнуты целевые значения АД по критериям РМОАГ/ВНОК [9]. Достоверных различий в степени снижения АД на фоне применения каждой из 3-х схем лечения не выявлено. Так, офисное АДсист у пациентов 1-й группы снизилось на 20,9±3,2% (p=0,0001), во 2-й группе – на 19,2±7,5% (p=0,0001), в 3-й группе – на 21,95±7,35% (p=0,0001). 81 Офисное АДдиаст у пациентов 1-й группы уменьшилось на 10,9±4,7% (p=0,0001); у пациентов 2-й группы – на 15,5±6,7% (p=0,0001), 3-й группы – на 11,6±5,6% (p=0,0001). ЧСС на фоне приема комбинаций амлодипин+индапамид и лизиноприл+индапамид достоверно не изменилась ∆%=-5,69±6,83% (p=0,056) и ∆%= -2,57±14,3 (p=0,605), на фоне приема бисопролола с индапамидом ЧСС достоверно уменьшилась – на 9,96±6,01% (p=0,001). Сравнительный анализ динамики линейных и объемных показателей ЛЖ на фоне трех схем комбинированной антигипертензивной терапии через 18 месяцев не выявил достоверных изменений большинства параметров (табл. 5.1.1), за исключением достоверного уменьшения ТЗЛЖ на фоне терапии лизиноприла с индапамидом (∆%=-1,46±1,07%; p=0,030) и значимого снижения ИОТС (∆%= -1,27±3,25%; p=0,025) у пациентов 3-й группы, получавших бисопролол+индапамид, что свидетельствует о положительном влиянии этих препаратов на ремоделирование ЛЖ. К концу анализируемого периода концентрическое ремоделирование ЛЖ в группах сравнения не выявлялось. Число пациентов с эксцентрической гипертрофией ЛЖ в 1-й и 2-й группах не изменилось, в 3-й группе – уменьшилось на 6,7%. Однофакторный дисперсионный анализ выявил значимое влияние схемы лечения на величину ММЛЖ (F=4,459; р<0,05). Критерий Шеффе показал, что наибольшее уменьшение ММЛЖ к концу анализируемого периода наблюдалось при терапии бисопролол+индапамид (р<0,05). При использовании комбинации бисопролол+индапамид также выявлено достоверное уменьшение гемодинамической нагрузки объемом (ИНО) - ∆%=-2,98±7,74%; p=0,02. Показатель ударного выброса (ПУВ), отражающий эффективность работы сердечной мышцы, на фоне терапии бисопролол+индапамид ПУВ достоверно увеличился (p=0,009). Это свидетельствует о повышении функциональной активности и сократительной способности миокарда ЛЖ, что также подтверждается достоверным увеличением УО (∆%=1,78±4,96; p=0,043) (табл. 5.1.2). 82 Таблица 5.1.1 Динамика морфометрических показателей ЛЖ на фоне комбинированной антигипертензивной терапии Показатели КДР ЛЖ, мм ИКДР ЛЖ, мм/м2 КДО ЛЖ, мл ИКДО ЛЖ, мл/м2 КСР ЛЖ, мм ИКСР ЛЖ, мм/м2 КСО ЛЖ, мл ИКСО ЛЖ, мл/м2 ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 ТМЖП, мм ТЗСЛЖ, мм ИОТС КДР ЛЖ, мм ИКДР ЛЖ, мм/м2 КДО ЛЖ, мл ИКДО ЛЖ, мл/м2 КСР ЛЖ, мм ИКСР ЛЖ, мм/м2 КСО ЛЖ, мл ИКСО ЛЖ, мл/м2 ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 ТМЖП, мм ТЗСЛЖ, мм ИОТС КДР ЛЖ, мм ИКДР ЛЖ, мм/м2 КДО ЛЖ, мл ИКДО ЛЖ, мл/м2 КСР ЛЖ, мм ИКСР ЛЖ, мм/м2 КСО ЛЖ, мл ИКСО ЛЖ, мл/м2 ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 ТМЖП, мм ТЗСЛЖ, мм ИОТС Исходно Через 18 мес ∆% 1 группа Амлодипин+Индапамид (n=37) M±SD 49,38±8,12 50,10±7,59 1,96±1,66 20,73±9,71 20,81±9,79 0,59±4,41 95,01±28,72 96,12±29,54 1,17±2,33 45,24±19,73 46,67±18,81 3,16±5,65 31,33±15,61 32,20±16,38 2,77±6,73 15,68±7,83 16,13±8,29 2,86±7,11 31,90±16,81 32,39±16,78 2,61±6,79 16,52±8,01 16,72±8,03 2,74±7,19 198,44±36,14 205,47±29,95 3,18±9,77 98,89±13,50 102,41±12,60 2,94±10,50 9,44±0,88 9,45±0,67 0,11±5,7 9,37±0,80 9,5±0,55 1,29±6,41 0,382±0,035 0,379±0,024 -0,86±5,78 2 группа Лизиноприл+Индапамид (n=31) M±SD 49,04±3,40 49,14±2,94 0,28±5,69 18,79±10,91 20,19±11,56 2,85±9,32 96,33±32,01 99,3±33,11 3,09±4,81 48,34±14,06 50,15±13,25 3,95±7,71 31,32±18,76 31,70±17,34 1,24±13,76 15,72±9,79 15,93±8,93 1,33±11,35 32,80±28,35 36,61±22,93 -11,64±12,4 16,54±12,06 18,93±13,85 14,44±9,69 198,29±98,70 197,68±39,27 -0,57±5,51 98,71±13,09 99,54±13,76 0,26±1,23 9,52±0,89 9,50±0,83 -0,21±1,49 9,44±0,81 9,34±0,80 -1,46±1,07* 0,386±0,037 0,388±0,026 0,63±5,34 3 группа Бисопролол+Индапамид (n=30) M±SD 49,67±3,25 50,00±2,69 0,67±2,81 22,46±2,12 22,67±2,13 0,94±3,48 108,07±36,44 109,56±35,81 1,68±14,19 53,24±17,93 53,97±17,65 1,45±13,18 31,21±11,69 32,43±12,58 3,91±11,34 15,37±7,69 15,98±6,19 0,71±10,29 38,13±13,03 18,44±6,58 205,35±33,89 100,73±14,00 9,46±0,88 9,50±0,69 0,383±0,039 38,62±12,40 19,15±6,35 202,67±30,14 100,06±13,46 9,50±0,71 9,38±0,74 0,378±0,033 83 1,27±3,07 1,42±19,97 -1,85±3,62 -0,66±3,85 0,44±1,44 -1,32±4,29 -1,27±3,25* p 0,072 0,207 0,060 0,059 0,216 0,211 0,114 0,345 0,081 0,146 0,917 0,243 0,378 1,00 0,057 0,054 0,063 0,078 0,081 0,052 0,070 0,779 0,895 1,00 0,030 0,610 0,051 0,143 0,157 0,163 0,199 0,152 0,146 0,339 0,077 0,219 0,161 0,255 0,025 Вместе с тем, МОК и СИ через 18 месяцев лечения комбинацией бисопрол+индапамид достоверно снизились (∆%=-9,63±10,4; p=0,048 и ∆%=9,97±13,1; p=0,037) в связи с достоверным снижением ЧСС. Таблица 5.1.2 Динамика показателей систолической функции ЛЖ на фоне комбинированной антигипертензивной терапии Показатели Сроки наблюдения Исходно Через 18 мес ∆% 1 группа Амлодипин+Индапамид (n=37) M±SD ФВ, % 65,59±3,55 66,17±3,03 0,89±1,63* УО, мл 76,41±12,73 77,44±12,19 1,35±2,11* 2 УИ, мл/м 38,54±6,37 38,86±6,55 0,84±3,67 МОК, мл/мин 5439,0±1500,3 5183,9±1223,3 -4,69±5,73* СИ, мл/м2 2720,2±688,2 2572,8±589,4 -5,42±5,32* ПУВ, мл/г 0,394±0,06 0,381±0,05 -2,71±8,47 ИНО, мл/г 0,588±0,079 0,585±0,055 -0,53±0,9 2 МСд, г/см 201,14±16,57 178,49±10,95 -11,26±7,4* 2 группа Лизиноприл+Индапамид (n=31) M±SD ФВ, % 65,5±3,39 64,85±3,25 -0,89±5,14 УО, мл 75,18±12,43 74,77±9,17 -0,73±9,8 2 УИ, мл/м 37,90±5,97 37,71±3,72 -0,50±8,6 МОК, мл/мин 5385,0±1522,3 5237,5±1107,0 -3,87±10,2 2 СИ, мл/м 2698,7±686,5 2602,3±626,9 -3,57±8,67 ПУВ, мл/г 0,379±0,057 0,385±0,049 1,44±4,54 ИНО, мл/г 0,576±0,074 0,584±0,057 1,51±8,28 2 МСд, г/см 203,40±17,53 175,36±14,01 -13,78±5,6* 3 группа Бисопролол+Индапамид (n=30) M±SD ФВ, % 64,67±3,28 64,58±2,87 -0,13±4,92 УО, мл 75,08±12,64 76,42±11,87 1,78±4,96* 2 УИ, мл/м 37,10±7,08 37,56±6,58 1,22±3,35 МОК, мл/мин 5872,3±1042,4 5306,8±1164,6 -9,63±10,4* СИ, мл/м2 2914,0±717,3 2623,4±679,98 -9,97±13,1* ПУВ, мл/г 0,371±0,066 0,379±0,058 0,008±0,022* ИНО, мл/г 0,592±0,075 0,575±0,092 -2,98±7,74* 2 МСд, г/см 208,82±17,55 209,21±14,57 0,18±1,36 p 0,004 0,001 0,219 0,005 0,001 0,09 0,750 0,0001 0,528 0,752 0,838 0,508 0,527 0,528 0,361 0,0001 0,304 0,043 0,177 0,048 0,037 0,009 0,046 0,069 К концу анализируемого периода зарегистрировано достоверное увеличение ФВ ЛЖ и УО на фоне комбинированной терапии амлодипин + индапамид (∆%=0,89±1,63; p=0,004 и ∆%=1,35±2,11; p=0,001). Напротив, 84 показатели МОК и СИ на фоне терапии амлодипином с индапамидом достоверно снизились (∆%=-4,69±5,73; p=0,005 и ∆%=-5,42±5,32; p=0,001). У пациентов 1-й и 2-й групп зарегистрировано достоверное снижение МСд (∆%=-11,26±7,4%; p=0,0001 и ∆%=-13,78±5,60%; p=0,0001), что свидетельствует об улучшении функциональной адаптации и повышении функциональной активности сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем, сравнительная оценка диастолической функции ЛЖ выявила положительную динамику показателей трансмитрального кровотока во всех группах пациентов (табл. 5.1.3). Таблица 5.1.3 Динамика показателей диастолической функции ЛЖ на фоне комбинированной антигипертензивной терапии Показатели VЕ МК, см/с VА МК, см/с VЕ/VА VE1, см/с VА1, см/с VЕ1/VА1 VЕ/ VЕ1 VЕ МК, см/с VА МК, см/с VЕ/VА VE1, см/с VА1, см/с VЕ1/VА1 VЕ/ VЕ1 VЕ МК, см/с VА МК, см/с VЕ/VА VE1, см/с VА1, см/с VЕ1/VА1 VЕ/ VЕ1 Сроки наблюдения исходно Через 18 мес ∆% 1 группа Амлодипин+Индапамид (n=37) M±SD 57,65±6,17 60,65±6,99 5,20±5,68* 71,79±8,34 63,62±9,17 -11,38±7,5* 0,81±0,10 0,97±0,20 19,42±16,51* 5,42±2,38 6,95±2,64 28,23±6,12* 10,44±3,23 9,83±3,81 -5,84±6,62 0,519±0,042 0,707±0,058 36,22±13,43* 10,63±5,76 8,73±4,22 -17,87±9,34* 2 группа Лизиноприл+Индапамид (n=31) M±SD 58,91±7,38 63,37±5,87 4,6±11,71 70,95±7,42 70,11±13,52 -1,18±1,61 0,831±0,077 0,947±0,294 7,01±4,00* 5,52±3,01 5,98±3,32 8,33±6,76 10,92±4,13 10,28±4,56 -5,86±1,23 0,505±0,064 0,582±0,076 15,25±3,23* 10,67±6,57 10,597±6,87 -0,68±3,39 3 группа Бисопролол+Индапамид (n=30) M±SD 55,51±5,50 55,68±6,16 0,30±4,99 60,58±7,78 60,25±9,11 -0,55±5,6 0,929±0,140 0,936±0,142 0,77±1,61 5,31±2,45 5,52±2,78 3,95±1,43 8,98±4,41 8,77±4,24 -2,34±2,12 0,591±0,082 0,629±0,078 6,43±5,37* 10,45±5,78 10,087±6,22 -3,47±5,56 85 P 0,048 0,0001 0,0001 0,003 0,144 0,0001 0,001 0,303 0,924 0,025 0,187 0,438 0,049 0,679 0,436 0,811 0,859 0,213 0,541 0,038 0,084 Однофакторный дисперсионный анализ показал, что наиболее значимо влияет на параметры диастолической амлодипин+индапамид комбинацией (F=7,632; выявлено наполнения ЛЖ (VЕ функции р<0,001). достоверное На ЛЖ фоне повышение комбинация лечения скорости этой раннего - ∆%=5,20±5,68% (р=0,048); значимое снижение МК) скорости позднего диастолического наполнения ЛЖ (VA) ∆%=-11,38±7,5% (р=0,0001), достоверное увеличение отношения пиковых скоростей на митральном клапане (VE/VA импульсноволновой достоверное МК) - ∆%=19,42±16,51% (р=0,0001). В режиме тканевой улучшение допплерографии показателей зарегистрировано диастолической функции ЛЖ: увеличение VE1MK на 28,23±6,12% (p=0,003), VЕ1/VА1 – на 36,22±13,43% (p=0,0001), снижение VА1 МК на 5,84±6,62% (p=0,144), уменьшение VЕ/ VЕ1 (∆%=-17,87±9,34 (p=0,001). В группе больных, принимавших лизиноприл с индапамидом, диастолическая функция миокарда ЛЖ также улучшилась, о чем свидетельствовало (∆%=7,01±14,00; достоверное p=0,025 и увеличение ∆%=15,25±3,23; VЕ/VА p=0,049 и VЕ/VЕ1 соответственно). Достоверно улучшилась диастолическая функция ЛЖ на фоне терапии бисопролол+индапамид - VЕ/VA увеличилось на 6,43±5,37%; p=0,038. Нами проведено изучение дополнительного влияния заместительной терапии левотироксином на анализируемые параметры. С этой целью больные в каждой из 3-х групп были разделены на 2 подгруппы – принимавшие и не амлодипин+индапамид принимавшие выявлено левотироксин. На фоне сопоставимое достоверное терапии снижение АДсист (∆%1=-20,77±3,79; p=0,0001 и ∆%2=-20,95±3,15; p=0,0001) и АД диаст (∆%1=-11,58±5,08; p=0,0001 и ∆%2=-10,71±4,67; p=0,0001 соответственно). У не принимавших левотироксин, на фоне терапии амлодипин+индапамид зарегистрировано достоверное уменьшение ЧСС (∆%1=-1,47±3,86; p=0,580 и ∆%2=-6,33±5,01; p=0,0001). Морфометрические показатели ЛЖ в обеих подгруппах достоверно не изменились (табл. 5.1.4). 86 Таблица 5.1.4 Динамика морфометрических показателей ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным СГ на фоне терапии амлодипин+индапамид Показатели КДР ЛЖ, мм ИКДР ЛЖ мм/м2 КДО ЛЖ, мл ИКДО ЛЖ, мл/м2 КСР ЛЖ, мм ИКСР ЛЖ мм/м2 КСО ЛЖ, мл ИКСО ЛЖ мл/м2 ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 ТМЖП, мм ТЗСЛЖ,мм ИОТС Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Группы обследованных пациентов 1 подгруппа Амлодпин+Индапамид 2 подгруппа Амлодипин+Индапамид +Тироксин n=17 n=20 M±SD ∆%1 p M±SD ∆%2 p 46,83±3,54 50,04±2,71 48,12±2,39 2,75±2,81 0,052 50,56±2,41 1,04±1,26 0,362 24,74±2,53 24,98±1,56 25,22±2,12 1,94±2,86 0,231 25,04±1,85 0,27±3,51 0,727 102,21±18,58 118,95±14,62 106,64±13,65 4,33±7,07 0,067 121,76±13,54 2,36±3,01 0,062 53,78±10,01 59,46±7,47 56,14±6,78 4,39±7,19 0,073 61,52±6,84 3,46±4,07 0,057 29,5±3,46 32,1±1,67 30,1±4,03 2,03±1,67 0,058 32±1,29 -0,31±2,53 0,786 15,53±3,17 16,05±3,47 16,05±3,67 3,39±2,37 0,064 15,08±3,19 -1,54±2,48 0,123 33,69±6,12 41,20±5,28 35,37±3,53 5,00±10,23 0,213 41,52±4,92 0,78±4,23 0,362 17,82±3,47 20,51±2,25 18,69±2,30 4,90±10,23 0,211 20,53±2,36 0,13±4,77 0,901 158,94±19,95 207,35±33,15 179,00±14,12 12,62±11,92 0,068 210,35±30,04 1,60±8,22 0,351 83,16±6,39 102,31±12,16 94,12±7,56 13,18±12,34 0,065 103,46±12,71 1,13±8,93 0,535 8,92±0,74 9,59±0,89 9,08±0,67 1,87±3,04 0,175 9,56±0,66 -0,320±6,21 0,802 9,00±0,84 9,48±0,79 9,25±0,42 2,78±6,14 0,296 9,56±0,57 0,92±6,55 0,462 0,384±0,046 0,382±0,033 0,380±0,029 -1,11±5,12 0,634 0,379±0,023 -0,789±6,052 0,500 Показатели УО и УИ у принимавших левотироксин на фоне комбинации амлодипина с индапамидом к концу наблюдения достоверно увеличились (∆%=2,58±1,81; p=0,038 и ∆%2=2,63±1,74; p=0,044) (табл. 5.1.5). У пациентов, не принимавших левотироксин, зарегистрировано достоверное увеличение ФВ ЛЖ (∆%=0,87±0,75; p=0,009), УО (∆%=1,06±1,02; p=0,002), значимое снижение МОК (∆%=-5,53±5,41; p=0,002) и СИ (∆%=-6,39±4,72; p=0,0001). В обеих подгруппах имело место достоверное снижение МСд (∆%1=-12,53±9,50; p=0,027 и ∆%2=-10,94±6,99; p=0,0001). Показатели диастолической функции ЛЖ в обеих подгруппах достоверно улучшились (табл. 5.1.6). Отмечены значимое снижение скорости позднего диастолического наполнения ЛЖ (VA) - ∆%=-15,94±9,82% (р=0,014) 87 и ∆%=-10,25±6,63% (р=0,0001), достоверное увеличение отношения пиковых скоростей на митральном клапане (VE/VA МК) - на 18,13±16,93% (р=0,048) и 19,78±16,77% (р=0,0001). Таблица 5.1.5 Динамика показателей систолической функции ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным СГ на фоне терапии амлодипин+индапамид Показатели ФВ,% УО, мл УИ, мл/м2 МОК, мл/мин СИ, мл/м2 ПУВ, мл/г ИНО, мл/г МС д, г/см2 Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Группы обследованных пациентов 1 подгруппа Амлодпин+Индапамид 2 подгруппа Амлодипин+Индапамид +Тироксин n=17 n=20 M±SD ∆%1 p M±SD ∆%2 P 66,83±4,62 65,26±3,21 67,50±3,72 1,00±2,21 0,286 65,83±2,82 0,87±0,75* 0,009 71,17±15,17 77,78±11,39 73,00±14,88 2,58±1,81* 0,038 78,61±10,84 1,06±1,02* 0,002 37,69±9,93 38,76±5,38 38,64±9,40 2,63±1,74* 0,044 38,91±5,68 0,38±3,75 0,628 4148,0±171,2 5642,8±1516,9 4242,7±262,0 2,28±5,43 0,351 5332,5±1251,9 -5,53±5,41* 0,002 2222,3±65,51 2798,8±710,0 2273,53±136,57 2,31±3,24 0,345 2620,0±621,2 -6,39±4,72* 0,0001 0,420±0,090 0,381±0,056 0,382±0,075 -9,12±9,78 0,099 0,377±0,041 -1,17±78,62 0,473 0,611±0,111 0,583±0,073 0,587±0,065 -3,92±14,83 0,546 0,584±0,055 0,24±7,54 0,882 197,24±19,76 202,16±15,98 172,53±8,07 -12,53±9,50* 0,027 180,05±11,220 -10,94±6,99* 0,0001 Таблица 5.1.6 Динамика показателей диастолической функции ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным СГ на фоне терапии амлодипин+индапамид Показатели VЕ МК, см/с VА МК, см/с VЕ/VА VE1, см/с VА1 , см/с VЕ1/VА1 V Е/ V Е1 Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Группы обследованных пациентов 1 подгруппа Амлодпин+Индапамид 2 подгруппа Амлодипин+Индапамид +Тироксин n=17 n=20 M±SD ∆%1 p M±SD ∆%2 P 57,53±3,21 57,70±6,79 56,51±3,39 -1,74±4,17 0,348 61,74±12,05 7,01±7,81* 0,035 69,12±9,69 75,52±8,03 58,24±10,27 -15,94±9,82* 0,014 65,09±8,51 -10,25±6,63* 0,0001 0,847±0,119 0,801±0,104 1,00±0,187 18,13±16,93* 0,048 0,960±0,215 19,78±16,77* 0,0001 5,75±3,16 5,34±2,87 7,06±3,84 22,78±6,30* 0,0001 6,82±3,18 27,72±11,51* 0,0001 9,87±5,39 10,1±6,89 9,91±5,68 0,41±2,42 0,869 9,81±6,21 -2,89±9,32 0,476 0,58±0,034 0,53±0,025 0,71±0,085 22,41±16,31* 0,0001 0,7±0,079 32,08±5,18* 0,0001 10,10±2,78 10,8±2,13 8,20±3,11 -20,00±8,48* 0,002 9,05±3,82 -16,20±11,0* 0,005 88 Импульсноволновая тканевая допплерография зарегистрировала достоверное улучшение показателей диастолической функции ЛЖ: VE1MK увеличилась на 22,78±6,33% (p=0,0001) и 27,72±11,51% (p=0,0001); VЕ1/VА1 увеличилась на 22,41±16,31% (p=0,0001) и 32,08±5,18% (p=0,0001); отношение VЕ/ VЕ1 значимо снизилось – на 20,00±8,48 (p=0,002) и на 16,20±11,06 (p=0,005). Динамика показателей АД на фоне терапии лизиноприл + индапамид была достоверной и сопоставимой. Выявлено достоверное уменьшение ММЛЖ у пациентов, принимавших левотироксин (∆%=-10,86±8,43; p=0,023) (табл. 5.1.7). В 1-й подгруппе пациентов, принимавших левотироксин, достоверно уменьшился только МСд (∆%=-13,24±7,53; p=0,001). Во 2-й подгруппе достоверно снизились МОК (∆%=-9,41±9,28; p=0,048), СИ (∆%=10,35±9,62; p=0,044), МСд (∆%=-14,15±4,14; p=0,0001) (табл. 5.1.8). Диастолическая функция ЛЖ к концу анализируемого периода на фоне комбинации лизиноприл+индапамид улучшилась в обеих подгруппах (табл. 5.1.9), о чем свидетельствует достоверное увеличение отношения VЕ1/VА1 – ∆%=13,46±5,32%; p=0,006 и ∆%=20,18±3,29; p=0,0001. В подгруппе, принимавшей левотироксин, значимо увеличилось отношение пиковых скоростей на митральном клапане (VE/VA МК) - на 11,76±10,93% (р=0,047). На фоне терапии бисопролол+индапамид динамика показателей АД сист и АД диаст была сопоставимой (АД сист - ∆%1=-21,14±3,62; p=0,0001 и ∆%2=-21,26±4,09; p=0,0001; АД диаст - ∆%1=-13,21±4,02; p=0,0001 и ∆%2=11,91±3,78; p=0,0001) (табл. 5.1.10). Во 2-й подгруппе пациентов, не принимавших левотироксин, зарегистрировано достоверное снижение ЧСС – на 13,54±11,17% (р=0,039). У принимавших левотироксин (1-я подгруппа) выявлено достоверное уменьшение ММЛЖ - на 9,34±8,54% (р=0,043). Однофакторный дисперсионный анализ выявил, что комбинированная терапия бисопролол+индапамид наиболее значимо, по сравнению с другими комбинациями, снижала ММЛЖ и ИММЛЖ (F=5,888; р<0,05), по критерию Шеффе р <0,01. 89 Таблица 5.1.7 Динамика морфометрических показателей ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным СГ на фоне терапии лизиноприл+индапамид Показатели КДР ЛЖ, мм ИКДР ЛЖ мм/м2 КДО ЛЖ, мл ИКДО ЛЖ, мл/м2 КСР ЛЖ, мм ИКСР ЛЖ мм/м2 КСО ЛЖ, мл ИКСО ЛЖ мл/м2 ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 ТМЖП, мм ТЗСЛЖ, мм ИОТС Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Группы обследованных пациентов 1 подгруппа Лизиноприл+Индапамид 2 подгруппа Лизиноприл+Индапамид +Тироксин n=15 n=16 M±SD ∆%1 p M±SD ∆%2 P 47,89±4,54 49,85±2,19 47,44±3,21 -0,93±5,35 0,616 50,15±2,38 0,62±3,44 0,538 24,57±2,03 24,92±1,90 24,55±1,61 -0,09±5,54 0,963 25,03±1,17 0,45±5,94 0,776 108,18±14,50 117,70±11,86 105,24±15,78 -2,70±12,60 0,533 119,44±12,85 1,48±8,02 0,534 54,37±8,47 60,67±8,91 52,88±9,12 -2,74±9,54 0,512 61,56±9,24 1,46±7,4 0,523 30,6±5,63 31,7±4,62 30,5±5,32 -0,33±2,83 0,674 32,4±4,27 2,21±3,22 0,234 15,73±2,08 15,90±1,93 16,05±1,89 2,03±6,42 0,348 16,20±2,38 1,90±3,75 0,317 37,99±10,71 40,18±4,95 37,19±9,03 -2,11±23,04 0,758 41,93±7,18 4,35±9,25 0,111 19,31±4,11 20,07±2,63 18,93±2,59 -1,97±22,03 0,761 20,79±2,67 3,57±7,21 0,087 189,44±39,01 203,74±28,10 168,86±30,31 -10,86±8,43* 0,023 208,42±34,15 2,30±8,21 0,348 94,99±14,56 101,00±12,13 90,69±10,79 -4,53±7,84 0,167 104,06±11,70 3,03±8,81 0,214 9,28±0,80 9,69±0,95 9,39±0,69 1,20±2,65 0,169 9,65±0,77 -0,40±4,86 0,776 9,29±0,76 9,39±0,87 9,30±0,54 0,11±1,98 0,824 9,62±0,85 2,46±3,69* 0,027 0,389±0,034 0,384±0,040 0,394±0,021 1,19±5,89 0,573 0,379±0,029 -1,30±5,13 0,866 Таблица 5.1.8 Динамика показателей систолической функции ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным СГ на фоне терапии лизиноприл+индапамид Показатели ФВ,% УО, мл УИ, мл/м2 МОК, мл/мин СИ, мл/м2 Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Группы обследованных пациентов 1 подгруппа Лизиноприл+Индапамид 2 подгруппа Лизиноприл+Индапамид +Тироксин n=15 n=16 M±SD ∆%1 p M±SD ∆%2 p 65,01±4,30 65,85±2,73 65,00±3,43 0,00±5,19 1,00 65,08±3,25 -1,17±3,28 0,232 70,44±11,95 78,46±8,50 68,56±7,69 -2,68±8,28 0,556 78,85±7,51 0,49±8,65 0,852 35,97±7,09 39,24±4,92 35,40±3,10 -1,59±13,04 0,740 39,31±3,30 0,19±6,21 0,947 4268,3±811,0 6129,4±1444,1 4612,7±779,9 8,09±18,5 0,324 5553,0±1259,4 -9,41±9,28* 0,048 2183,5±288,4 3042,1±664,0 2415,1±479,9 10,61±20,56 0,246 2727,2±707,2 -10,35±9,62* 0,044 Продолжение таблицы 5.1.8 на стр. 90 Таблица 5.1.8 (продолжение) Показатели ПУВ, мл/г Исходно Ч/з 18мес ИНО, мл/г Исходно Ч/з 18мес МС д, г/см2 Исходно Ч/з 18мес M±SD 0,360±0,045 0,385±0,049 0,560±0,067 0,591±0,054 200,59±13,88 174,03±12,71 ∆%1 p 6,91±12,84 0,158 5,52±10,08 0,131 -13,24±7,5* 0,001 M±SD 0,391±0,062 0,385±0,051 0,585±0,079 0,580±0,061 205,34±19,98 176,29±15,28 ∆%2 P -1,66±7,64 0,463 -0,85±6,06 0,632 -14,15±4,14* 0,0001 Таблица 5.1.9 Динамика показателей диастолической функции ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным СГ на фоне терапии лизиноприл+индапами0д Показатели VЕ МК, см/с VА МК, см/с VЕ/VА VE1, см/с VА1 , см/с VЕ1/VА1 V Е/ V Е1 Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Динамика Группы обследованных пациентов 1 подгруппа Лизиноприл+Индапамид 2 подгруппа Лизиноприл+Индапамид +Тироксин n=15 n=16 M±SD ∆%1 p M±SD ∆%2 P 56,78±7,39 60,39±7,28 61,11±14,81 7,63±21,86 0,334 62,00±13,14 2,68±22,27 0,640 70,56±8,32 71,23±7,08 70,77±19,15 0,32±21,42 0,965 71,08±10,7 -0,22±19,28 0,963 0,808±0,091 0,848±0,065 0,903±0,260 11,76±10,93* 0,047 0,881±0,196 3,90±18,65 0,458 5,75±3,63 5,46±3,59 5,96±4,42 3,65±7,45 0,749 6,16±3,98 12,82±7,41 0,089 10,96±6,20 10,88±8,61 10,09±6,53 -7,94±11,37 0,576 10,34±7,76 -4,96±9,68 0,342 0,52±0,039 0,53±0,031 0,59±0,098 13,46±5,32* 0,006 0,60±0,116 20,18±3,29* 0,0001 9,87±3,20 11,06±2,66 10,25±3,58 3,85±3,59 0,253 10,06±4,78 -9,04±4,63 0,163 параметров систолической функции ЛЖ была разнонаправленной – у пациентов, принимавших левотироксин (1-я подгруппа), зарегистрировано достоверное увеличение ПУВ (∆%=7,71±6,21; p=0,047) и тенденция к увеличению ИНО (∆%=7,05±8,70; p=0,050) (табл.5.1.11). Пациенты, не принимавшие левотироксин (2-я подгруппа), к концу анализируемого периода имели достоверное снижение МОК (∆%2=16,61±6,22; p=0,022) и СИ (∆%2=16,74±10,38; p=0,026). Диастолическая функция ЛЖ достоверно улучшилась только в подгруппе пациентов, не принимавших левотироксин - отношение VЕ1/VА1 увеличилось на 10,34±3,63% (p=0,006) (табл. 5.1.12). У не принимавших левотироксин достоверного улучшения диастолической функции миокарда не обнаружено. 91 Таблица 5.1.10 Динамика морфометрических показателей ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным СГ на фоне терапии бисопролол+индапамид Показатели АД сист, мм рт ст АД диаст, мм рт ст ЧСС, мин КДР ЛЖ, мм ИКДРЛЖ мм/м2 КДО ЛЖ, мл ИКДОЛЖ, мл/м2 КСР ЛЖ, мм ИКСР ЛЖ мм/м2 КСО ЛЖ, мл ИКСО ЛЖ мл/м2 ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 ТМЖП, мм ТЗСЛЖ, мм ИОТС Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Группы обследованных пациентов 1 подгруппа Бисопролол+Индапамид 2 подгруппа Бисопролол+Индапамид +Тироксин n=15 n=15 M±SD ∆%1 p M±SD ∆%2 P 171,24±3,18 170,94±3,45 135,14±4,01 -21,14±3,62* 0,0001 134,59±2,95 -21,26±4,09* 0,0001 96,72±3,36 95,89±2,74 83,94±3,31 -13,21±4,02* 0,0001 84,47±4,13 -11,91±3,78* 0,0001 65,75±3,30 73,11±12,96 63,52±6,38 -3,4±7,99 0,450 63,02±5,62 -13,54±11,1* 0,039 46,79±3,30 51,12±2,16 47,74±2,22 2,14±4,65 0,391 50,38±2,23 -1,44±1,04 0,376 23,16±1,89 25,27±1,98 23,38±1,29 0,97±5,75 0,737 25,51±1,79 0,93±1,91 0,215 101,64±16,88 124,79±11,98 106,46±11,80 4,75±11,61 0,391 124,81±12,35 0,01±2,43 0,988 50,08±11,32 61,76±8,31 52,44±9,36 2,36±8,21 0,278 61,80±9,18 0,06±1,94 0,824 30,5±3,37 32,7±3,35 31,8±4,02 4,26±5,67 0,087 32,3±3,86 -1,22±1,49 0,749 15,06±1,31 16,08±1,43 15,51±1,89 2,99±4,52 0,543 15,97±2,11 -0,69±1,83 0,174 43,51±3,89 36,92±8,94 42,49±4,23 -2,33±9,21 0,535 40,52±5,61 9,38±23,17 0,294 21,38±2,06 18,30±4,42 21,03±2,39 -1,66±9,53 0,657 19,76±1,85 7,92±23,80 0,375 185,62±53,25 216,63±9,40 168,29±39,56 -9,34±8,54 0,043 216,61±10,38 -0,01±2,18 0,994 90,15±18,86 106,77±5,61 86,10±11,21 -4,49±7,76 0,434 108,04±5,91 1,19±3,72 0,411 9,54±0,74 9,69±0,80 9,13±1,03 -4,29±5,46 0,373 9,51±0,53 -1,94±5,28 0,351 9,16±0,49 9,63±0,44 9,32±0,68 0,16±0,78 0,373 9,69±0,53 0,65±1,76 0,351 0,392±0,053 0,379±0,034 0,382±0,036 -2,53±4,25 0,391 0,377±0,035 -0,62±2,81 0,541 Таким образом, при сопоставимом антигипертензивном эффекте через 18 мес антигипертензивной терапии выявлено достоверное уменьшение ТЗСЛЖ на фоне комбинации лизиноприл+индапамид и достоверное снижение ИОТС на фоне приема бисопролол+индапамид. Вместе с тем, обнаружено улучшение показателей диастолической функции миокарда ЛЖ во всех группах пациентов с АГ в сочетании с СГ, наиболее значимо выраженное при лечении амлодипином в комбинации с индапамидом. 92 Таблица 5.1.11 Динамика показателей систолической функции ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным СГ на фоне терапии бисопролол+индапамид Показатели ФВ,% УО, мл УИ, мл/м2 МОК, мл/мин СИ, мл/м2 ПУВ, мл/г ИНО, мл/г МС д, г/см2 Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Исходно Ч/з 18мес Группы обследованных пациентов 1 подгруппа Бисопролол+Индапамид 2 подгруппа Бисопролол+Индапамид +Тироксин n=15 n=15 M±SD ∆%1 p M±SD ∆%2 P 64,38±4,25 65,04±2,97 62,31±1,82 -3,13±4,04 0,252 65,88±2,41 1,35±4,86 0,436 64,76±8,38 80,25±11,37 66,52±6,61 1,40±3,98 0,351 81,38±10,88 1,40±3,98 0,351 31,97±3,11 40,04±7,15 32,43±0,69 1,45±8,26 0,439 40,48±6,67 1,11±3,65 0,439 5402,0±345,2 5975,0±1116,8 5406,6±352,6 0,11±0,16 0,423 4982,0±973,7 -16,61±6,22* 0,022 2661,1±226,3 2961,1±607,9 2663,3±257,4 0,08±0,10 0,423 2466,3±521,4 -16,74±10,3* 0,026 0,363±0,073 0,375±0,067 0,391±0,052 7,71±6,21* 0,047 0,377±0,065 0,55±5,51 0,811 0,570±0,137 0,578±0,068 0,611±0,091 7,05±8,70 0,050 0,582±0,070 0,691±3,781 0,657 211,03±19,81 207,72±19,44 193,72±18,31 -8,20±12,35 0,236 194,35±17,29 -6,44±10,58 0,541 Таблица 5.1.12 Динамика показателей диастолической функции ЛЖ у больных АГ в сочетании с первичным СГ на фоне терапии бисопролол+индапамид Показатели VЕ МК, см/с VА МК, см/с VЕ/VА VE1, см/с VА1 , см/с VЕ1/VА1 V Е/ V Е1 Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Группы обследованных пациентов 1 подгруппа Бисопролол+Индапамид 2 подгруппа Бисопролол+Индапамид +Тироксин n=15 n=15 M±SD ∆%1 p M±SD ∆%2 P 56,11±2,16 55,25±6,73 53,79±4,52 -4,02±4,81 0,186 56,38±6,94 2,04±8,65 0,533 58,78±11,26 61,50±6,13 60,24±12,01 2,56±2,94 0,215 60,24±8,26 -2,03±8,92 0,542 0,978±0,170 0,904±0,128 0,919±0,184 -6,07±7,37 0,183 0,945±0,129 4,46±16,87 0,474 5,34±2,16 5,28±3,89 5,53±2,48 3,56±4,43 0,428 5,51± 2,97 4,36±5,28 0,258 8,96±5,63 9,03±4,46 8,88±6,17 -0,89±6,37 0,835 8,65±5,12 -4,21±7,16 0,218 0,59±0,073 0,58±0,119 0,62±0,251 5,08±3,28 0,160 0,64±0,132 10,34±3,63* 0,006 10,5±6,72 10,5±3,57 9,73±7,16 -7,33±11,47 0,062 10,2±4,83 -2,86±9,67 0,429 93 5.2. Сравнительный анализ динамики толщины комплекса интима-медиа сонных артерий у больных артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом на фоне комбинированной антигипертензивной терапии Нами проведено сопоставление динамики ТКИМ сонных артерий на фоне различных схем антигипертензивной терапии. Достоверных различий в динамике ТКИМ у больных, получавших комбинации амлолипин+индапамид и бисопролол+индапамид ∆%=1,36±4,88; p=0,498). не выявлено Вместе с (∆%=1,52±4,61; тем, на p=0,081 фоне и терапии лизиноприл+индапамид к концу анализируемого периода зарегистрировано достоверное уменьшение ТКИМ (∆%=-4,58±6,15%; p=0,047) (табл. 5.2.1). Таблица 5.2.1. Динамика ТКИМ сонных артерий на фоне различных схем антигипертензивной терапии Показатели Сроки наблюдения исходно Через 18 мес ∆% 1 группа Амлодипин+Индапамид (n=37) M±SD ТКИМ, мм 0,811±0,093 0,824±0,073 1,52±4,61 % стеноза СА 28,33±9,9 29,5±7,96 4,12±18,02 2 группа Лизиноприл+Индапамид (n=31) M±SD ТКИМ, мм 0,816±0,093 0,780±0,084 -4,58±5,05* % стеноза СА 31,50±8,78 30,00±7,14 -4,86±5,21 3 группа Бисопролол+Индапамид (n=30) M±SD ТКИМ, мм 0,802±0,091 0,811±0,086 1,36±4,88 % стеноза СА 27,00±8,72 29,50±7,37 9,26±15,45 p 0,081 0,600 0,047 0,052 0,498 0,363 На фоне проводимой терапии к окончанию периода наблюдения достоверных изменений липидного профиля, уровня глюкозы в группах наблюдения не выявлено. При наличии атеросклеротических бляшек степень стеноза на фоне 1-й (амлодипин+индапамид) и 3-й схем терапии (бисопролол+индапамид) достоверно не изменилась, на фоне лечения комбинацией лизиноприл+индапамид имела тенденцию к снижению (∆%=-4,86±5,21; 94 p=0,052). На момент начала лечения АСБ в сонных артериях выявлены 1-й группе - у 18,9% пациентов, во 2-й группе - у 19,4%, в 3-ей группе – у 20% обследованных. На момент окончания периода наблюдения на фоне проводимой антигипертензивной терапии число АСБ в области сонных артерий у больных 1-й и 2-й групп осталось без изменений, в 3-й группе (бисопролол+индапамид) увеличилось на 3,3%. Достоверных различий в изменении ТКИМ сонных артерий и степени стеноза сонных амлодипин+индапамид артерий с на фоне левотироксином терапии (1-я комбинацией подгруппа) и без заместительной терапии (2-я подгруппа) не обнаружено (табл. 5.2.2). Доля пациентов, имеющих АСБ в сонных артериях, к окончанию периода наблюдения не изменилась и составила 17,6% в 1-й подгруппе и 20% во 2-й подгруппе. Таблица 5.2.2 Динамика толщины КИМ на фоне различных схем антигипертензивных препаратов Показатели ТКИМ, мм % стеноза СА Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес ТКИМ, мм % стеноза СА Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес ТКИМ, мм % стеноза СА Исходно Ч/з18мес Исходно Ч/з18мес Группы обследованных пациентов M±SD 1 группа – Амлодипин+Индапамид (n=37) 1 подгруппа 2 подгруппа Амлодипин+Индапамид+Тироксин Амлодипин+Индапамид n=17 n=20 Ср. значения ∆%1 p M±SD ∆%2 0,812±0,086 0,815±0,087 0,827±0,082 1,81±3,76 0,106 0,821±0,064 0,76±4,00 26,19±9,74 30,00±10,11 27,34±8,76 4,29±37,95 0,535 31,23±8,56 4,10±6,75 2 группа – Лизиноприл+Индапамид (n=31) 1 подгруппа 2 подгруппа Лизиноприл+Индапамид+Тироксин Лизиноприл+Индапамид n=15 n=16 Ср. значения ∆%1 p Ср. значения ∆%2 0,758±0,075 0,859±0,081 0,733±0,067 -3,31±3,27* 0,043 0,815±0,082 -5,13±5,09* 31,73±8,91 31,32±8,73 30,09±7,24 -5,16±5,95 0,051 29,97±7,09 -4,31±5,12 3 группа – Бисопролол+Индапамид; n=30 1 подгруппа 2 подгруппа Бисопролол+Индапамид+Тироксин Бисопролол+Индапамид n=15 n=15 Ср. значения ∆%1 p Ср. значения ∆%2 0,795±0,064 0,810±0,100 0,803±0,081 1,04±2,94 0,351 0,821±0,093 1,35±4,35 25,79±7,04 29,33±9,02 28,41±6,35 10,16±12,74 0,278 32,64±4,62 11,36±28,87 95 p 0,383 0,575 p 0,047 0,053 p 0,508 0,423 Аналогичные данные получены при исследовании пациентов, принимавших комбинированную терапию бисопролол+индапамид. Доля пациентов с атеросклеротическими бляшками в сонных артериях в 1-й подгруппе (принимавших левотироксин) осталась прежней – 20%, во 2-й подгруппе (без заместительной терапии) увеличилась с 18,8% до 25%. Напротив, у пациентов АГ с СГ, принимавших комбинацию лизиноприл+индапамид, к окончанию периода наблюдения зарегистрировано достоверное уменьшение ТКИМ в обеих подгруппах (получавших и не получавших левотироксин) – ∆%=-3,31±3,27%; p=0,043 и ∆%=-5,13±5,09%; p=0,047 соответственно. В обеих подгруппах выявлена тенденция к уменьшению степени стеноза (∆%=-5,16±5,95%; p=0,051 и ∆%=-4,31±5,12%; p=0,053 соответственно). Число больных, имеющих АСБ в сонных артериях, на фоне проводимой терапии осталось прежним – по 20% в 1-й и 2-й подгруппах. Однофакторный дисперсионный анализ также выявил, что схема лечения значимо влияет на изменение ТКИМ (F=27,655; р<0,0001); критерий Шеффе показал, что наибольшее уменьшение ТКИМ происходит на фоне лечения лизиноприл+индапамид (р<0,0001). Согласно результатам однофакторного дисперсионного анализа, влияние этой комбинации на величину уменьшения ТКИМ было наибольшим как в подгруппе дополнительно принимавшей левотироксин (F=9,326; р<0,01; критерий Шеффе p<0,01), так и в подгруппе без левотироксина (F=20,169; р<0,001; критерий Шеффе p<0,01). Таким образом, антигипертензивная терапия комбинацией лизиноприл+индапамид в течение 18 месяцев достоверно уменьшает ТКИМ сонных артерий у больных АГ с первичным СГ. 5.3. Сравнительный анализ динамики почечного кровотока у больных артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом на антигипертензивной терапии 96 фоне комбинированной Нами проведен сравнительный анализ динамики допплерографических показателей почечного артериального и венозного кровотока у больных АГ в сочетании с первичным СГ на фоне различных схем комбинированной антигипертензивной терапии (табл. 5.3.1, 5.3.2, 5.3.3). Таблица 5.3.1 Особенности почечной гемодинамики на фоне приема комбинации амлодипин+индапамид (n=37) Показатели Сроки наблюдения Через 18 мес ∆% p V max см/с 82,03±11,59 78,79±7,04 -3,12±6,83* 0,003 V min см/с 28,05±5,71 25,47±3,85 -8,19±8,66* 0,001 RI 0,658±0,030 0,677±0,035 2,83±2,21* 0,001 Vvenmax см/с 27,41±4,71 27,76±3,91 1,97±7,68 0,267 Vven min см/с 7,00±6,55 4,03±4,05 -26,33±33,5* 0,001 dV ven см/с 20,41±5,66 23,73±3,66 16,28±35,27* 0,001 V max см/с 82,41±17,02 79,26±13,69 -3,18±5,32* 0,001 V min см/с 27,63±7,13 24,70±5,31 -10,60±3,84* 0,0001 RI 0,665±0,038 0,688±0,033 3,44±1,91* 0,0001 Vvenmax см/с 27,76±4,13 28,32±3,59 2,56±7,29* 0,005 Vven min см/с 5,23±5,11 3,09±2,84 -39,27±33,3* 0,001 dV ven см/с 22,53±5,91 25,23±3,72 11,85±16,97* 0,001 Креатинин 82,81±11,15 82,17±10,41 -0,78±1,81* 0,01 рСКФ MDRD 71,05±12,52 69,86±12,64 -1,58±9,64 0,667 рСКФ CKD-EPI 74,5±12,84 74,01±12,12 -0,51±2,03 0,094 МАУ, мг/л 19,41±5,24 17,65±6,87 -3,07±3,43 0,064 Левая почка Правая почка Исходно Исходные параметры уровня креатинина сыворотки крови, рСКФ (MDRD и CKD-EPI), показатели почечной гемодинамики в группах сравнения были сопоставимы и характеризовались повышенными RI в артериях обеих почек. Повышение 97 RI почечных артерий ≥0,70 зарегистрировано у 32,4% пациентов 1 группы, у 34,4% - во 2 группе и у 30% - в 3 группе. Исходно двухсторонние нарушения почечного венозного кровотока (dVven≥ 21см/сек) выявлены у 61,3% пациентов 1 группы, 58,1% во 2 группе и 60% - в 3 группе. Во всех группах выявлена положительная корреляция RI с возрастом (r=0,69; r=0,66 и r=0,64 соответственно). Вместе с тем, обнаружена обратная корреляция рСКФ с ТКИМ сонных артерий (r=0,37; r=-0,41; r=-0,33). Таблица 5.3.2 Особенности почечной гемодинамики на фоне приема комбинации лизиноприл+индапамид (n=31) Показатели Сроки наблюдения Через 18 мес ∆% P V max см/с 80,59±13,11 83,07±11,30 2,78±11,40 0,123 V min см/с 27,67±5,21 28,19±4,75 1,86±8,87 0,454 RI 0,656±0,039 0,661±0,035 0,86±3,72 0,262 Vvenmax см/с 25,81±4,10 25,59±4,38 -0,86±6,67 0,813 Vven min см/с 6,03±6,05 7,44±5,11 23,31±15,61 0,183 dV ven см/с 19,78±5,94 18,18±2,89 -8,08±44,4 0,177 V max см/с 79,85±10,84 83,11±17,90 3,81±12,68 0,156 V min см/с 26,95±4,39 27,66±7,53 2,06±14,32 0,438 RI 0,662±0,033 0,668±0,030 1,07±3,11 0,119 Vvenmax см/с 29,11±5,61 25,70±5,71 -10,48±20,1* 0,005 Vven min см/с 7,03±5,54 5,89±4,84 -14,7±13,45 0,436 dV ven см/с 22,07±6,12 19,81±4,42 -10,07±27,7 0,091 Креатинин 81,59±10,94 76,62±10,86 -5,79±13,45* 0,029 рСКФ MDRD 73,32±12,50 79,82±10,98 9,18±8,31* 0,018 рСКФ CKD-EPI 77,40±12,60 82,42±12,61 6,49±6,13* 0,042 19,2±2,9 12,4±3,1 -7,42±6,82* 0,030 Левая почка Правая почка Исходно МАУ, мг/л 98 Через 18 месяцев наблюдения выявлено достоверное снижение уровня МАУ в группе пациентов, принимавших лизиноприл+индапамид, а также достоверное принимавших снижение уровня комбинации креатинина во 2-й лизиноприл+индапамид и и 3-й группах, бисопролол+ индапамид. В этих же группах пациентов зарегистрировано достоверное увеличение рСКФCKD-EPI – ∆%2=9,18±8,31 (p=0,018) и ∆%3=13,28±10,84 (p=0,045). Через 18 месяцев выявлены разнонаправленные изменения почечной гемодинамики в зависимости от схемы комбинированной терапии. Так, на фоне лечения амлодипином с индапамидом достоверно увеличился RI в почечных артериях с обеих сторон (табл. 5.3.1). В правой почечной артерии RI увеличился на 2,83±2,21% (p=0,001), в левой почечной артерии – на 3,44±1,91% (p=0,0001). Число пациентов с двусторонним RI ≥0,70 возросло с 32,4% до 40,5%. Достоверно с обеих сторон снизились максимальная и минимальная скорость в магистральной почечной артерии и минимальная венозная скорость в магистральных венах с обеих сторон. Также выявлено достоверное двухстороннее ухудшение почечного венозного кровотока: dVven справа увеличилась на 16,28±35,27% (p=0,001), dVven слева – на 11,85±16,97% (p=0,001). Число больных с двусторонними нарушениями почечного венозного оттока (dVven≥ 21см/сек) увеличилось в 1,5 раза (с 62,1% до 94,6%). Сочетание двустороннего увеличения RI и ухудшения венозного почечного оттока на фоне терапии амлодипин+индапамид обнаружено у 40,5% пациентов, что, по нашему мнению, обусловлено влиянием амлодипина. Следовательно, прием комбинации амлодипин+индапамид в течение 18 месяцев достоверно ухудшил как артериальный, так и венозный почечный кровоток. Напротив, на фоне приема комбинации лизиноприл+индапамид RI в почечных артериях не изменился и достоверно улучшился венозный отток в обеих почках (табл. 5.3.2). Число больных с RI ≥0,70 осталось прежним (35,5%). Венозный отток в правой почке (dVven D) улучшился на 8,08±6,4% 99 (p=0,041), dVven слева – на 10,07±8,7% (p=0,040). Выявлено ассиметричное изменение Vvenmax – справа Vvenmax достоверно не изменилась (p=0,813), слева – достоверно снизилась (-10,48±20,1%; p=0,005). Число больных с двухсторонними нарушениями почечного венозного оттока (dVven≥ 21см/сек) уменьшилось в 2,5 раза (с 58,1% до 22,6%). Доля пациентов с двусторонним увеличением RI и ухудшением венозного почечного оттока уменьшилось с 35,5% до 16,1%. Следовательно, комбинация лизиноприла с индапамидом через 18 месяцев достоверно улучшала венозный отток и значимо не влияла на RI. Таблица 5.3.3 Особенности почечной гемодинамики на фоне приема комбинации бисопролол+индапамид (n=30) Показатели Левая почка Правая почка V max см/с V min см/с RI Vvenmax см/с Vven min см/с dV ven см/с V max см/с V min см/с RI Vvenmax см/с Vven min см/с dV ven см/с Креатинин рСКФ MDRD рСКФ CKD-EPI МАУ, мг/л Исходно 86,54±11,17 28,21±6,22 0,674±0,047 28,08±5,43 10,07±7,44 18,00±6,11 91,53±20,28 30,25±9,94 0,670±0,047 28,31±7,51 9,15±8,91 19,15±7,35 88,25±8,15 63,27±6,19 67,08±7,53 21,62±6,58 Сроки наблюдения Через 18 мес ∆% 84,46±10,43 -2,08±6,58 26,98±4,67 -4,14±8,72 0,681±0,042 1,02±3,68 29,15±6,59 3,82±11,94 8,38±7,30 -16,79±38,5 20,77±3,77 15,39±37,98 93,46±27,06 1,82±14,50 30,00±11,32 0,82±8,26 0,679±0,039 1,34±2,87 27,15±5,13 -45,29±10,6 4,61±3,20 -47,85±35,0* 22,54±4,27 17,85±38,13 82,76±10,62 -5,78±12,08 71,76±14,58 13,28±10,84* 73,92±16,32 7,20±8,34 19,10±7,34 -4,66±4,78 P 0,269 0,178 0,524 0,466 0,364 0,122 0,640 0,924 0,201 0,159 0,040 0,072 0,105 0,045 0,100 0,204 Комбинированная терапия бисопролол+индапамид за контрольный период наблюдения достоверно не влияла на показатели почечного артериального кровотока (табл. 5.3.3). Количество пациентов с RI ≥0,70 100 увеличилось с 30% до 43,3%. Минимальная венозная скорость справа значимо не изменилась (p=0,364), слева достоверно снизилась - на 47,85±35,00% (p=0,040). Венозный отток достоверно ухудшился - справа на 15,39±11,98% (p=0,024), слева - на 17,85±8,13% (p=0,007). Число больных с 2-хсторонними нарушениями почечного венозного оттока (dVven≥ 21см/сек) увеличилось с 63,3% до 76,7%. Следовательно, комбинированная терапия бисопролол+индапамид достоверно ухудшала венозный отток. Однофакторный дисперсионный анализ подтвердил наименьшее влияние комбинации лизиноприл+индапамид на RI почечных артерий и венозный кровоток - на RI справа (F=0,361; р<0,01); по критерию Шеффе р<0,05; на RI слева (F=10,322; р<0,05); по критерию Шеффе р<0,05; на dVven справа (F=3,654; р<0,05); по критерию Шеффе р<0,05; на dVven слева (F=4,901; р<0,01); по критерию Шеффе р<0,05. С учетом того, что часть обследуемых пациентов в качестве заместительной терапии принимала левотироксин, больные в каждой из 3-х групп была разделена на 2 подгруппы – принимавшие и не принимавшие левотироксин с повторной оценкой исследуемых параметров почечной гемодинамики через 18 мес. На фоне приема комбинации амлодипин+индапамид и левотироксина выявлены достоверные изменения в артериальном почечном кровотоке в виде двустороннего снижения минимальной скорости в магистральных почечных артериях (на 9,17±6,61%; p=0,024 справа и на 1,45±4,29%; p=0,003 слева) и ассиметричного значимого снижения максимальной скорости в почечной артерии справа (на 16,29±7,20%; p=0,008) (табл.5.3.4). Зарегистрировано достоверное двустороннее повышение RI - справа на 4,67±1,64% (p=0,001), слева – на 3,35±2,49% (p=0,005). Число пациентов с RI ≥0,70 увеличился с 17,6% до 29,4%. Доля больных с двусторонним нарушением почечного венозного оттока (dVven≥ 21см/сек) увеличилось с 64,7% до 88,2%. Сочетание двустороннего увеличения RI и ухудшения венозного почечного оттока на фоне лечения обнаружено у 29,4% пациентов. 101 Уровень креатинина, МАУ и рСКФ на фоне проводимого лечения достоверно не изменились. Вместе с тем, у пациентов, не принимавших левотироксин, на зарегистрированы фоне более лечения комбинацией выраженные амлодипин+индапамид достоверные изменения как артериального, так и венозного почечного кровотока. Таблица 5.3.4. Влияние терапии левотироксином на показатели почечной гемодинамики у больных с АГ в сочетании с первичным СГ на фоне комбинированной терапии амлодипин+индапамид Показатели V max см/с Правая почка V min см/с RI Vvenmax см/с Vven min см/с dV ven см/с V max см/с Левая почка V min см/с RI Vvenmax см/с Vven min см/с dV ven см/с Креатинин мкмоль/л рСКФ MDRD рСКФ CKD-EPI МАУ, мг/л Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Группы обследованных пациентов (M±SD) 1 подгруппа – Левотироксин 2 подгруппа – Без левотироксина Амлодипин+Индапамид Амлодипин+Индапамид (n=17) (n=20) Ср. знач ∆%1 P Ср. знач ∆%2 P 90,17±11,25 80,29±11,09 81,33±5,64 -9,17±6,618* 0,024 78,25±7,28 -1,83±6,2* 0,041 32,42±5,92 27,12±5,32 26,86±3,37 -16,29±7,2* 0,008 25,17±3,94 -6,14±7,9* 0,0001 0,640±0,033 0,662±0,039 0,670±0,030 4,67±1,64* 0,001 0,678±0,036 2,41±2,15* 0,0001 26,65±3,78 27,57±4,93 27,66±3,01 4,54±11,13 0,363 27,78±4,13 1,41±6,88 0,507 5,00±3,91 6,52±7,22 4,50±3,32 -5,56±11,11 0,391 4,39±4,61 -29,54±22,1* 0,007 21,65±3,78 21,05±4,55 23,16±3,30 6,97±5,26 0,391 23,39±3,83 11,17±18,2* 0,001 83,00±11,45 82,29±8,16 80,00±8,17 -3,20±4,06 0,114 79,11±7,72 -3,18±5,62* 0,004 28,63±3,21 27,42±7,75 25,26±2,08 -11,45±4,3* 0,003 24,58±5,79 -9,53±5,67* 0,0001 0,655±0,027 0,661±0,04 0,684±0,018 3,35±2,49* 0,005 0,690±0,036 4,38±1,73* 0,0001 27,50±2,95 27,82±4,38 28,17±3,49 3,38±5,83 0,363 28,36±3,67 2,60±7,66 0,092 5,40±5,23 4,64±5,11 3,60±2,12 -29,86±28,74 0,373 3,24±3,11 -29,21±23,5* 0,023 22,10±3,20 23,18±4,96 24,57±1,84 11,40±18,36 0,189 25,12±4,04 8,36±7,20* 0,009 75,25±8,58 84,97±10,98 75,12±7,36 -0,01±2,06 0,088 84,18±10,37 -0,84±1,70* 0,006 76,74±11,66 69,65±11,23 75,77±9,73 -0,98±2,47 0,280 69,72±11,01 0,19±4,01* 0,060 80,42±12,78 72,81±12,58 79,11±10,81 -1,36±2,42 0,154 72,56±12,26 -0,262±1,88 0,367 20,02±12,22 19,37±11,62 18,34±11,84 -2,39±2,37 0,065 18,07±11,31 -1,71±2,62 0,061 Обнаружено двустороннее значимое снижение максимальной (на 1,83±6,2%; p=0,041 справа; на 3,18±5,62%; p=0,004 слева) и минимальной 102 скорости артериального кровотока в магистральных почечных артериях (на 6,14±7,9%; p=0,0001 справа и на 9,53±5,67%; p=0,0001 слева). Выявлено достоверное двустороннее увеличение RI в магистральных почечных артериях (на 2,41±2,15%; p=0,0001 справа; на 4,38±1,73%; p=0,0001 слева). Число пациентов с RI ≥0,70 увеличилось с 45% до 50%. Зарегистрировано значимое двустороннее снижение Vven min в магистральных почечных венах (на 29,54±22,09%; p=0,007 справа; на 29,21±23,52%; p=0,023 слева) и достоверное двухстороннее ухудшение венозного оттока (на 11,17±18,18% справа; p=0,001; на 8,36±7,20% слева; p=0,009). Число больных с двусторонним нарушением почечного венозного оттока (dVven≥ 21см/сек) увеличилось с 80% до 100%. Двустороннее ухудшение венозного почечного оттока в сочетании с двусторонним увеличением RI на фоне лечения обнаружено у 50,0% пациентов. Во 2-й группе пациентов, получавших комбинацию лизиноприл + индапамид и левотироксин, достоверных изменений почечного кровотока через 18 мес (табл. 5.3.5) лечения не выявлено, за исключением достоверного ассиметричного увеличения минимальной венозной скорости в правой магистральной почечной вене на 29,31±15,82% (p=0,043). Число больных с RI ≥0,70 увеличилось с 33,3% до 40%. Двухсторонние нарушения почечного венозного оттока (dVven≥ 21см/сек) уменьшилось с 53,3% до 22,6%. Число пациентов с двусторонним увеличением RI и ухудшением венозного оттока на фоне терапии увеличилось с 13,3% до 20,0% пациентов. Достоверно увеличилась рСКФ (MDRD и CKD-EPI) и снизился уровень МАУ (p=0,031). Вместе с тем во второй подгруппе пациентов, не принимавших левотироксин, выявлено достоверное двустороннее улучшение венозного оттока по магистральным венам (снижение dVven справа на 16,83±13,8%; p=0,009, слева - на 16,79±14,7%; p=0,003). Также зарегистрировано ассиметричное достоверное снижение максимальной венозной скорости в магистральной почечной вене слева – на 9,25±8,17%; p=0,013. Доля пациентов с RI ≥0,70 снизилось с 37,5% до 31,3%. Количество пациентов с 103 двухсторонним нарушением почечного венозного оттока (dVven≥ 21см/сек) уменьшилось в 3,5 раза (с 43,75% до 12,5%). Число пациентов с двусторонним увеличением RI и ухудшением венозного оттока на фоне комбинированной терапии также уменьшилось (с 18,75% до 12,5%). В этой подгруппе через 18 мес после лечения выявлено достоверное снижение уровня креатинина (p=0,046) и МАУ (p=0,035) и достоверное увеличение рСКФ (MDRD и CKD-EPI) (p=0,048 и p=0,043 соответственно). Таблица 5.3.5 Влияние левотироксина на показатели почечной гемодинамики у больных с АГ в сочетании с первичным СГ на фоне комбинированной терапии лизиноприл+индапамид Левая почка Правая почка Показатели V max см/с V min см/с RI Vvenmax см/с Vven min см/с dV ven см/с V max см/с V min см/с RI Vvenmax см/с Vven min см/с dV ven см/с Креатинин мкмоль/л рСКФ MDRD рСКФ CKDEPI МАУ, мг/л Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Группы обследованных пациентов (M±SD) 1 группа – Левотироксин 2 подгруппа – Без левотироксина Лизиноприл+Индапамид Лизиноприл+Индапамид (n=15) (n=16) Ср. знач ∆%1 p Ср. знач ∆%2 p 83,22±14,19 79,28±10,76 86,33±11,50 3,74±5,22 0,322 81,89±11,39 3,29±5,38 0,256 29,41±5,73 26,80±4,87 29,89±4,30 1,64±3,67 0,718 27,33±4,85 1,97±5,67 0,521 0,646±0,038 0,661±0,040 0,651±0,045 0,86±3,78 0,516 0,667±0,031 0,84±3,79 0,380 24,22±4,02 26,61±4,02 26,55±6,12 9,63±14,36 0,070 25,11±3,30 -5,64±9,78 0,221 6,44±5,89 5,83±4,29 8,33±6,46 29,31±15,8* 0,043 7,00±3,51 20,07±23,92 0,371 17,78±5,45 21,53±5,31 18,22±2,77 2,5±8,91 0,766 17,88±2,95 -16,83±13,8* 0,009 84,00±12,02 77,78±9,91 86,44±16,98 2,91±7,67 0,476 81,44±8,58 4,71±13,84 0,235 28,81±3,64 26,03±4,54 29,23±5,50 1,48±8,93 0,741 26,89±8,39 3,26±11,69 0,496 0,656±0,025 0,665±0,038 0,660±0,032 0,68±2,43 0,426 0,673±0,031 1,17±3,46 0,190 29,67±7,53 28,83±4,62 24,78±8,43 -16,48±18,0 0,111 26,18±3,95 -9,25±8,17* 0,013 8,00±7,65 7,71±4,92 4,66±4,52 -32,20±19,4 0,061 5,10±6,72 -31,54±29,8 0,121 21,67±5,33 23,12±5,33 20,11±6,39 -7,18±14,24 0,629 19,23±3,27 -16,79±14,7* 0,003 79,64±9,88 82,79±11,65 76,09±11,09 -4,45±7,43 0,313 76,94±11,03 -7,06±7,78* 0,046 72,50±12,91 73,83±11,59 79,39±11,32 9,50±7,87* 0,035 80,09±10,09 8,47±8,97* 0,048 77,50±13,62 84,78±13,69 23,38±12,49 17,54±11,73 8,39±6,14* 0,031 -7,98±5,8* 0,029 104 77,33±12,34 83,42±12,21 16,42±11,48 10,39±11,31 7,84±5,96* 0,043 -6,95±5,3* 0,035 Однофакторный дисперсионный анализ подтвердил, что комбинация лизиноприл+индапамид наиболее значимо влияет на венозный отток: dVven справа (F=4,703; р<0,01); по критерию Шеффе р<0,05; dVven слева (F=9,400; р<0,001); по критерию Шеффе р<0,01. Таким образом, комбинация лизиноприл+индапамид оказывает наиболее выраженное нефропротективное воздействие, прием левотироксина на фоне этой комбинации значимо не ухудшает почечный кровоток. У пациентов 3-й группы, принимавших в течение 18 мес комбинацию бисопролол+индапамид и левотироксин, зарегистрировано достоверное двустороннее увеличение RI в магистральных почечных артериях (на 2,57±0,75%; p=0,0001 справа и на 1,49±0,75%; p=0,001 слева) (табл.5.3.6). Доля пациентов с RI ≥0,70 увеличилась с 40% до 60%. Также обнаружено двустороннее значимое ухудшение венозного оттока по магистральным венам (увеличение dVven справа на 19,74±11,90%; p=0,002, слева - на 30,38±19,87%; p=0,002). Доля больных с двусторонним нарушением почечного венозного оттока (dVven≥ 21см/сек) увеличилась с 40% до 53,3%. Частота сочетания двустороннего увеличения RI и ухудшения венозного почечного оттока на фоне лечения увеличилась с 73,3% до 80%. У пациентов 3-й группы на фоне комбинированной антигипертензивной терапии бисопролол + индапамид при отсутствии приема левотироксина значимых изменений артериального кровотока не обнаружено (табл. 5.3.6). Доля пациентов с RI ≥0,70 не изменилась (26,7%). Выявлено достоверное двустороннее ухудшение венозного оттока по магистральным почечным венам (увеличение dVven справа на 13,29±7,24%; p=0,039, слева - на 2,22±1,71%; p=0,027). Число больных с двухсторонними нарушениями почечного венозного оттока (dVven≥ 21см/сек) увеличилось с 53,3% до 73,3%. Доля пациентов с двусторонним увеличением RI и ухудшением венозного почечного оттока на фоне комбинированной терапии бисопролол+индапамид не изменилась (33,3%). Однофакторный дисперсионный анализ также подтвердил, что наиболее значимое увеличение 105 RI почечных артерий на фоне приема левотироксина вызывает комбинация бисопролол+индапамид: RI справа (F=5,413; р<0,01); критерий Шеффе р<0,05; RI слева (F=4,073; р<0,05); критерий Шеффе р<0,05. Таблица 5.3.6 Влияние терапии левотироксином на показатели почечной гемодинамики у больных с АГ в сочетании с первичным СГ на фоне комбинированной терапии бисопролол+индапамид Левая почка Правая почка Показатели V max см/с V min см/с RI Vvenmax см/с Vven min см/с dV ven см/с V max см/с V min см/с RI Vvenmax см/с Vven min см/с dV ven см/с Креатинин мкмоль/л СКФ MDRD СКФ CKD-EPI МАУ, мг/л Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Исходно Ч/з 18 мес Группы обследованных пациентов (M±SD) 1 группа – Левотироксин 2 группа – Без Левотироксина Бисопролол+Индапамид Бисопролол+Индапамид (n=15) (n=15) Ср. знач ∆%1 p Ср. знач ∆%2 P 94,69±9,14 92,31±10,46 30,38±6,73 27,68±2,28 0,680±0,052 0,698±0,045 28,25±5,12 29,50±7,75 9,24±8,31 6,75±9,43 19,02±7,53 22,75±3,30 94,12±8,61 92,25±11,87 30,54±1,47 28,94±1,19 0,672±0,041 0,683±0,040 32,25±11,14 30,28±7,5 12,54±9,05 4,61±4,79 19,78±6,39 25,76±2,32 84,50±9,67 85,00±8,73 65,07±8,45 69,58±9,21 67,72±9,0 67,08±8,08 22,09±9,62 20,82±8,11 -2,12±6,52 0,737 -8,81±12,23 0,355 2,57±0,79* 0,0001 4,42±10,07 0,492 -27,02±31,0 0,391 19,74±11,9* 0,002 -1,86±4,83 0,465 -5,22±6,65 0,239 1,49±0,75* 0,001 -6,20±8,33 0,391 -64,08±44,1 0,211 30,38±19,8* 0,002 0,59±4,75 0,824 6,91±1,42 0,322 -0,69±5,54 0,741 -2,75±3,71 0,196 83,00±10,48 80,89±8,64 27,26±6,15 26,67±5,52 0,674±0,049 0,673±0,041 28,02±5,86 29,00±6,52 10,44±7,53 9,11±6,69 17,55±5,83 19,89±3,82 90,44±24,17 94,00±22,32 30,13±12,14 30,65±13,02 0,673±0,052 0,679±0,041 26,55±5,17 23,64±8,00 7,68±6,04 4,69±2,59 18,89±5,10 21,11±4,14 89,12±7,39 81,76±11,70 62,36±5,18 72,85±16,61 66,80±7,37 76,97±18,47 18,84±7,39 19,91±15,27 -2,54±4,84 0,178 -2,16±6,95 0,400 -0,16±3,87 0,905 3,57±6,13 0,631 -12,77±25,1 0,598 13,29±7,24* 0,039 3,93±7,24 0,553 1,74±13,57 0,783 0,83±3,34 0,465 -11,29±30,0 0,264 -3,00±5,36 0,132 2,22±1,71* 0,027 -9,05±13,3 0,088 16,82±24,29 0,09 15,02±23,82 0,086 1,68±21,61 0,234 Следовательно, комбинированная терапия бисопролол+индапамид достоверно ухудшает венозный отток по магистральным почечным венам, не 106 влияя на артериальный почечный кровоток. Прием левотироксина на фоне данной комбинации антигипертензивных препаратов достоверно ухудшает как артериальный, так и венозный почечный кровоток. Таким образом, у больных АГ в сочетании с СГ с учетом влияния на почечную гемодинамику целесообразно в качестве антигипертензивной терапии применение комбинации ИАПФ (лизиноприла) с индапамидом, при использовании которой наряду с лучшими резистивными показателями в артериях, выявлено положительное влияние на состояние почечного венозного кровотока, рСКФ и снижение уровня микроальбуминурии. Применение левотироксина в качестве заместительной терапии у больных АГ в сочетании с СГ, с точки зрения воздействия на почечную гемодинамику, целесообразно на фоне комбинаций лизиноприл+индапамид и амлодипин+индапамид. 107 ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Согласно полученных нами данных ретроспективного анализа, АГ является наиболее частой коморбидной патологией у больных первичным ГТ – 43,0%, что, в среднем, несколько выше данных отечественных исследователей о распространенности АГ в российской популяции (35,4% среди мужчин и 40,6% среди женщин) [1, 4, 46, 49]. Реализация системной АГ при первичном гипотиреозе может быть обусловлена влиянием тиреоидных гормонов на эндотелий сосудистой стенки, в первую очередь, снижением секреции факторов сосудистой релаксации [31, 133, 196], что подтверждается положительной корреляцией АГ со стажем гипотиреоза (r=0,33; p=0,042) и взаимосвязью АД диаст с уровнем ТТГ (r=0,33; p=0,01). Согласно результатам нашего исследования, сочетание АГ и первичного гипотиреоза является взаимоотягощяющим, что подтверждается достоверно более высокой частотой ИБС (p=0,0001), в том числе инфаркта миокарда (p=0,002), нарушением ритма и проводимости (p=0,0001) у больных первичным ГТ в сочетании с АГ по сравнению с больными ГТ с нормальным уровнем АД. Это подтверждается литературными данными о ведущей роли АГ в развитии сердечно-сосудистых осложнений [9, 29, 46, 149] и высокой частоте развития атеросклеротических изменений в сосудах на фоне превышающего референсные значения уровень ТТГ [284]. Нами установлено также, что частота синдрома кожно-трофических нарушений, изменения со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, когнитивные нарушения у больных АГ с первичным ГТ встречаются достоверно чаще, чем при первичном ГТ с нормальным уровнем АД, что может быть обусловлено как дефицитом тиреоидных гормонов [25, 81], так и дополнительным негативным влиянием АГ на мозговое кровообращение [140, 236]. Полученные нами данные о достоверно более высокой частоте факторов риска ССЗ у больных ГТ с АГ по сравнению с нормотензивными 108 пациентами с ГТ согласуются с данными эпидемиологических исследований, свидетельствующими о более высокой распространенности факторов риска ССЗ у больных АГ [47, 48, 49]. Достоверно более высокий уровень дислипидемии у больных первичным ГТ с АГ по сравнению с нормотензивными пациентами с ГТ, по нашему мнению, обусловлен ускоренным развитием атеросклероза при наличии коморбидности АГ с ГТ. Положительная корреляционная связь средней силы между ЛПНП и ПТВ (r=0,40; p=0,014), протромбиновым отношением (ПТО) (r=0,43; p=0,007), международным подтверждает нормализованным более высокий отношением риск развития (r=0,46; p=0,004) сердечно-сосудистых осложнений у больных с первичным ГТ в сочетании с АГ. Значимо большим ИМТ, и, следовательно, более высоким уровнем инсулинорезистентности у больных ГТ можно объяснить достоверно более высокий уровень глюкозы в группах больных АГ с ГТ и ГТ с нормальным уровнем АД по сравнению с контрольной группой (p=0,003 и p=0,0001 соответственно). Обнаруженная нами зависимость согласуется с данными литературы о том, что гипотиреоз значимо влияет на липидный и углеводный обмен, а увеличение ИМТ при гипотиреозе ухудшает прогноз заболевания [55, 145, 203]. Данные ретроспективного анализа медицинских карт выявили достоверно более высокий уровень креатинина (p=0,0001) и значимо более низкую рСКФ у больных АГ с первичным ГТ по сравнению с нормотензивными пациентами с ГТ (p=0,03), что подтверждает ведущую роль АГ в развитии и прогрессировании хронической болезни почек [17]. Положительная корреляция средней силы между уровнями ТТГ и креатинина (r=0,46; p=0,0001), ЛПНП и креатинина (r=0,42; p=0,027), ИМТ и уровнем креатинина (r=0,49; p=0,008) и отрицательная корреляция между уровнем ТТГ и рСКФ (r=-0,39; p=0,002), ЛПНП и рСКФ (r=-0,33; p=0,012) согласуются с данными эпидемиологических исследований, установивших, что гиперхолестеринемия [237], гипертриглицеридемия [194], ожирение [175], низкий уровень ЛПВП [237] являются независимыми предикторами 109 снижения функции почек в общей популяции. Поскольку прогрессирующее снижение функции почек и развитие сердечно-сосудистых осложнений взаимосвязаны, то каждый из факторов имеет решающее значение для общего прогноза [233, 238]. У большинства пациентов с ГТ, согласно данным протоколов ЭХО-КГ, регистрировалась диастолическая дисфункция ЛЖ по 1 типу (68% больных с ГТ и 76% пациентов с АГ в сочетании с ГТ). Согласно литературным данным, наличие гипотиреоза усугубляет выраженность диастолической дисфункции ЛЖ, зависящей от степени тиреоидной недостаточности [78, 137, 256]. Вместе с тем, в исследованиях последних лет показано, что АГ также связана с увеличенным риском развития диастолической дисфункции миокарда ЛЖ [117], являющейся фактором неблагоприятного прогноза и ассоциирующейся с более высокой смертностью от сердечно-сосудистых осложений [302]. Таким образом, полученные нами результаты и анализ литературных данных свидетельствуют о наличии при первичном гипотиреозе условий, способствующих более частому развитию и реализации факторов риска ССЗ. Достоверно большая частота атеросклеротических бляшек в сонных артериях и положительная корреляция средней силы между толщиной комплекса интима-медиа и уровнем тиреотропного гормона у больных с диффузными и диффузно-узловыми изменениями в щитовидной железе в сравнении с пациентами без патологии щитовидной железы, обнаруженные в нашем исследовании, свидетельствует о значимой роли структурных изменений в ЩЖ и тиреоидного статуса в процессе прогрессирования атеросклероза. Это согласуется с результатами исследования HUNT, обнаружившим сильную положительную корреляционную связь между уровнем ТТГ в пределах референсных значений с риском коронарной смерти у женщин [276]. Другие исследователи [171] выявили независимую взаимосвязь между ТКИМ сонных артерий и уровнем ТТГ в пределах референсных значений, что, по мнению авторов, предполагает повышенный 110 сердечно-сосудистый риск у этих пациентов. Периферический сосудистый эффект ТТГ, независимый экспериментальном от исследовании уровня [133]. сТ4 В и сТ3, доказан единичных и в клинических исследованиях показано, что СГ ассоциируется с увеличением жесткости артерий, а выраженность артериальной ригидности, отчасти, зависит от степени тиреоидной недостаточности и гиперлипидемии [36]. По нашему мнению, прогрессирование атеросклероза в условиях СГ является одним из факторов, ведущих к повышению жесткости артериального русла. Наличие положительной корреляции между ТКИМ и модифицируемыми факторами риска ССЗ (ИМТ, липидного профиля) свидетельствует о целесообразности проведения первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при выявлении у пациентов диффузноузловых и диффузных изменений в ЩЖ в сочетании с субклиническим дефицитом тиреоидных гормонов. Следовательно, ультразвуковое исследование ТКИМ сонных артерий с целенаправленным поиском АСБ у больных с диффузными (по типу АИТ) и диффузно-узловыми изменениями в ЩЖ позволяет получить дополнительную информацию к традиционным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сравнительный анализ липидного профиля обнаружил более выраженное нарушение липидного профиля у больных АГ с первичным СГ по сравнению с пациентами с АГ без патологии ЩЖ, что подтверждается положительной корреляцией между уровнем ТТГ и ОХС (r=0,415; p=0,001) и согласуется с литературными данными [85]. В исследованиях последних лет установлено, что ТКИМ общей сонной артерии коррелирует со степенью атеросклероза, а риск сердечно-сосудистых осложнений увеличивается прямопропорционально ТКИМ [97, 166, 197, 209]. Установлена также значимая прямая корреляция уровня ТТГ с ЛПНП, триглицеридами и ТКИМ сонных артерий [157]. Достоверно более высокая величина ТКИМ сонных артерий и количество АСБ на сонных артериях у пациентов с АГ и СГ по сравнению с 111 больными ГБ (p=0,001) могут быть обусловлены более выраженной эндотелиальной дисфункцией, что подтверждено в нашем исследовании достоверно более высокими значениями VEGF и TGF-β1 в этом контингенте больных (p<0,001). Это подтверждается также положительной значимой корреляцией между ТКИМ сонных артерий и VEGF (r=0,45; p=0,01); ТКИМ и TGF-β1 (r=0,41; p=0,01), между уровнем ЛПНП и VEGF (r=0,37; p=0,03); между уровнем ТТГ и VEGF (r=0,48; p=0,01); ТТГ и TGF-β1(r=0,49; p=0,01). Взаимосвязь увеличения изменениями липидного ТТГ в рамках профиля и референсного эндотелиальной диапазона с дисфункцией обнаружена и в других исследованиях последних лет [27, 58, 91, 289] и может быть обусловлено окислительным стрессом и повышенной активностью каталазы [72]. Зависимость ТКИМ от тиреоидного статуса в нашем исследовании косвенно подтверждается и тем, что у больных АГ с СГ при более высоких показателях ТКИМ имеется значимо меньшая ее взаимосвязь с уровнем ОХС и триглицеридов (r=0,33 и 0,30) по сравнению с больными АГ без патологии ЩЖ (r=0,42 и 0,61; p=0,01 и p=0,004 соответственно). Вместе с тем, у больных АГ выявлена положительная средняя корреляция между количеством АСБ и уровнем триглицеридов (r=0,46; p=0,001). Наше предположение также подтверждается и тем, что ТКИМ у больных АГ с СГ и ожирением (ИМТ≥30 кг/м2) была сопоставима с ТКИМ аналогичной группы больных с нормальным и повышенным ИМТ (p=0,091). Вместе с тем, ТКИМ у больных АГ в сочетании с СГ, получавших малые дозы левотироксина, была достоверно ниже, чем у пациентов, не получавших заместительную терапию (p=0,047). Полученные нами результаты согласуются с данными других исследователей, доказавших независимую связь ТКИМ сонных артерий с ТТГ в пределах референсных значений и положительное влияние заместительной терапии левотироксином на ТКИМ [171]. Сравнительный анализ структурно-функциональных особенностей миокарда у пациентов с АГ и СГ по сравнению с больными АГ без патологии 112 ЩЖ при сопоставимом уровне АД обнаружил различия в виде достоверно меньших переднезадних размеров ЛП (p=0,0001), ПП (p=0,029) и отношения ЛП/ПП (p=0,0001). Согласно данным литературы, у больных ГБ увеличение размеров ЛП связано с диастолической и систолической дисфункцией ЛЖ, а при сочетании АГ с СГ выявляется диастолическая дисфункция как ЛЖ, так и ПЖ [36]. Вероятно, этим обусловлены выявленные различия отношения ЛП/ПП между больными АГ в сочетании с СГ и пациентами с АГ. В нашем исследовании установлено, что у пациентов с АГ развиваются более существенные структурные изменения миокарда ЛЖ по сравнению с больными АГ с СГ. Умеренные изменения морфофункциональных параметров сердца при СГ в виде увеличения размера и дилатации полости ЛП и толщины стенок миокарда ЛЖ (относительная гипертрофия) обнаружены и в исследовании Е.Б. Кравец и соавт. [50]. Вероятно, субклинический дефицит тиреоидных гормонов приводит к замедлению структурно-геометрической перестройки миокарда. Достоверно более низкими у больных АГ с СГ были и средние значения УО, УИ, свидетельствующие о начальных проявлениях систолической дисфункции. Гипотиреоидная миокардиодистрофия, согласно мнению ряда авторов, развивающаяся вследствие специфического нарушения синтеза миозина при гипотиреозе, сопровождается уменьшением сократимости миокарда [50, 38], которая увеличивается на фоне терапии левотироксином [242]. Согласно полученных нами данных, больные АГ с СГ имели достоверно более высокие значения МСд и ПУВ, что, по-видимому, является проявлением более выраженной функциональной дезадаптации при наличии субклинического дефицита тиреоидных гормонов. Вместе с тем, МСд является предиктором сердечно-сосудистых осложнений [5, 21], что подтверждает более высокий риск сердечно-сосудистых событий у больных АГ с СГ. Сравнительный анализ при исследовании в режиме импульсноволновой тканевой допплерографии обнаружил достоверно более выраженную диастолическую дисфункцию ЛЖ у пациентов с АГ и СГ по 113 сравнению с больными АГ без патологии ЩЖ. Согласно современным данным, диастолическая дисфункция ЛЖ, ассоциируясь с более высоким риском смертности, рассматривается как фактор неблагоприятного прогноза [302]. Вместе с тем, в исследованиях последних лет показано, что нарушение диастолической функции миокарда ЛЖ является наиболее ранним кардиоваскулярным нарушением у больных СГ [78, 89, 137], выраженность дисфункции зависит от степени тиреоидной недостаточности [78, 256]. Замедление процессов активного расслабления в миокарде у больных СГ объясняется снижением экспрессии Са2+-АТФ-азы [180] и увеличением экспрессии фосфоламбана – белка, ингибирующего активность Са2+-АТФазы [109]. Негативное влияние ТТГ на диастолическую функцию ЛЖ в рамках субклинического диапазона может быть также опосредован изменением массы желудочков, липидного профиля и обмена железа [19, 136]. Выявленные нами морфометричекие различия миокарда у больных АГ в сочетании с СГ и ожирением в сравнении с показателями пациентов с нормальным и повышенным ИМТ свидетельствуют о более выраженной структурной перестройке миокарда у больных с ожирением. В настоящее время доказано, что ожирение является независимым фактором риска гипертрофии ЛЖ, что обусловлено активацией симпатической нервной системы и РААС [179]. Кроме того, сами висцеральные адипоциты способны секретировать ангиотензиноген [56, 57]. Адипонектин оказывает как прямое ремоделирующее, так и опосредованное действие на миокард - через эндотелиальную дисфункцию, атерогенез, сосудистое воспаление [177]. С другой стороны, в настоящее время установлено и прямое влияние лептина на миокард [101, 181, 270]. Достоверно более выраженная диастолическая дисфункция ЛЖ, выявленная в режиме импульсноволновой тканевой доплерографии в группе больных АГ в сочетании с СГ и ожирением может быть обусловлена увеличением синтеза и активности металлопротеиназ адипокинами и 114 лептином [80]. Достоверно более низкие средние значения МСд, ПУВ и ИНО у больных с ожирением свидетельствует о более выраженном дисбалансе между гипертрофированной сердечной мышцей и сниженной эффективностью ее работы. В исследованиях на животных показано, что при ожирении нарушение систолической функции ЛЖ происходит за счет снижения чувствительности миокарда к ионам кальция и уменьшения количества β-рецепторов в мышце сердца [159]. Положительное влияние терапии левотироксином на диастолическую функцию миокарда ЛЖ и ТКИМ сонных артерий согласуется с результатами исследований, показавших, что по мере нормализации тиреоидного статуса у больных СГ улучшается диастолическая функция ЛЖ и уменьшается ТКИМ сонных артерий [54, 69, 112, 120, 123, 138, 214, 266]. Стимуляция роста миокардиальных фибробластов при субклиническом снижении уровня ТТГ установлена в ряде экспериментальных исследований [75, 187]. Антифиброзный эффект гормонов ЩЖ доказан в эксперименте на крысах [122]. Поражение почек оказывает значимое влияние на развитие и течение АГ. Тяжесть почечной дисфункции коррелирует с тяжестью поражения других органов-мишеней. Являясь органом-мишенью, почки детерминируют прогрессирование АГ [2, 80] и повышают риск сердечно-сосудистых осложнений, [9, 29, 188]. Поскольку на начальных этапах гипертонической нефропатии изменения касаются сосудов почек и, нередко, в течение длительного времени не отражаются значимо на их функции, возрастает значимость визуализирующих методов оценки сосудистого русла при АГ, в том числе и сосудов почек [286, 296]. В нашем исследовании при сопоставимом уровне АД обнаружено достоверно более выраженное нарушение функции почек у больных АГ с СГ по сравнению с больными АГ с нормальной функцией ЩЖ в виде достоверно более низкой рСКФ(CKD-EPI, MDRD) и достоверно более высокого уровня креатинина крови. В настоящее время снижение СКФ считается 115 маркером неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых заболеваний [15, 16, 18, 93, 204]. Наши данные согласуются с данными исследования M. Chonchol и соавт., доказавшем, что при СГ имеет место существенное уменьшение СКФ по сравнению с популяцией в целом [208]. Выявленные нами взаимосвязи свидетельствуют о негативном влиянии субклинического дефицита ТТГ на функцию почек. Учитывая полученные результаты, мы полагаем, что у пациентов с хронической болезнью почек неясной этиологии должен быть исключен субклинический гипотиреоз. Сравнительный анализ показателей почечной гемодинамики обнаружил достоверно более высокий RI в артериях почек у пациентов с АГ и СГ по сравнению с больными АГ без патологии ЩЖ, что свидетельствует о более высоком риске сердечно-сосудистых осложнений у этих пациентов. Это не связано с нарушением венозного оттока по магистральным венам почек, в состоянии которого значимых различий между группами больных не обнаружено. Согласно литературным данным у большинства больных АГ имеется взаимосвязь между RI почечных артерий и поражением органов мишеней (гипертрофией и диастолической дисфункцией ЛЖ, атеросклерозом сонных артерий) [226, 264]. Исследованиями последних лет установлено, что повышенное АД, высокий RI в почечных артериях, протеинурия являются независимыми факторами риска прогрессирования нефросклероза [255]. Повышение RI в почечных артериях более 0,7 свидетельствует о ранних признаках поражения органов мишеней и может самостоятельно прогнозировать общий высокий риск сердечно-сосудистых катастроф. Полученные нами результаты в части особенностей почечного кровотока у больных АГ без нарушения функции ЩЖ согласуются с более ранними исследованиями нашей кафедры и данными литературы [12, 13, 111, 229], доказавшими, что RI почечных артерий отражают функциональные и структурные изменения сосудистой системы. Установлено, что RI в почечных и сонных артериях возрастают содружественно, что отражает системность поражения сосудистой стенки [165, 167, 221, 223, 240], что 116 подтверждается и нашими данными, обнаружившими достоверную взаимосвязь между RI и ТКИМ (r=0,38; p=0,02), Vmax и уровнем ТТГ (r=0,41; p=0,049), RI и уровнем креатинина (r=0,31; p=0,003), RI и СКФ (r=-0,50; p=0,0001), и Vmax уровнем ЛПНП (r=-0,55; p=0,007). Согласно морфологическим данным, RI почечных артерий достоверно коррелирует с артериолосклерозом и интерстициальным фиброзом почек, что позволяет рассматривать RI как прогностический признак состояния почек, превосходящий возможности других диагностических методов [102, 284, 291]. Вместе с тем, корреляция между RI и состоянием венозного оттока по почечным венам (dV ven) согласно наших данных отсутствовала. Напротив, у больных АГ с нормальной функцией ЩЖ обнаружена положительная корреляция между RI и dV ven (r=0,42; p=0,02), а взаимосвязь между RI и ТКИМ не выявлена. Следовательно, у больных АГ с СГ величина RI почечных артерий взаимосвязана с ТКИМ сонных артерий, а у больных АГ – в большей степени зависит от состояния венозного оттока. У больных обеих групп выявлена асимметрия венозного оттока: dVven левой почки был достоверно выше, чем аналогичной показатель правой почки (p=0,001), что обусловлено анатомическими особенностями сосудов почек [11]. Сопоставимое по частоте двустороннее нарушение почечного венозного оттока (dVven≥ 21см/сек) в обеих группах обследуемых, вероятно, свидетельствует о том, что состояние функции ЩЖ не находит значимого отражения на состоянии венозного русла. Полученные нами данные о достоверно более выраженных нарушениях функции почек у больных АГ в сочетании с СГ и ожирением согласуются с результатами И. М. Кутыриной и соавт. о дополнительном вкладе ожирения в поражение почек при АГ посредством развития дисметаболической нефропатии, самостоятельно приводящей к развитию хронической болезни почек [30]. 117 Нами также установлено, что ожирение значимо влияет на состояние артериального и венозного почечного кровотока у больных АГ в сочетании с СГ. Достоверно более высокие значения RI в магистральных почечных артериях у больных ожирением сопровождались более высокими показателями dVven в почечных венах; двусторонние нарушения почечного венозного оттока у больных с ожирением выявлялись достоверно чаще. Согласно литературным данным, ожирение ассоциировано со многими гемодинамическими и структурными изменениями в почках [17]. Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и снижение ЛПВП являются независимыми предикторами снижения функции почек в общей популяции [194, 237]. Достоверное повышение RI почечных артерий при наличии ожирения у больных АГ без нарушения функции ЩЖ обнаружено нами в более ранних исследованиях [12, 13]. Увеличение RI в почечных артериях при ожирении ассоциируется со снижением СКФ независимо от других факторов [225, 228]. Согласно данным R. Rivolta и L. Cardinale, у женщин с ожирением RI в почечных артериях достоверно выше, чем у мужчин, но почечный венозный кровоток при этом не исследовался [295]. Проведенные нами исследования подтвердили отрицательное влияние сочетания АГ с субклиническим гипотиреозом на сердечно-сосудистую систему, в том числе и почечный кровоток. Вместе с тем, в настоящее время установлено, что развитие поражения органов-мишеней у больных АГ является потенциально обратимым состоянием, что определяет значимость своевременной рациональной антигипертензивной терапии [4, 147]. Все используемые нами комбинации антигипертензивных препаратов положительно влияли на диастолическую функцию миокарда ЛЖ, что согласуется с данными рандомизированных исследований, доказавших, что снижение АД до целевых значений у больных АГ улучшает диастолическую функцию ЛЖ независимо от класса антигипертензивного препарата [116]. Вместе с тем, наиболее значимый эффект, согласно нашим данным, оказала комбинация амлодипин+индапамид. Положительное влияние БКК на 118 диастолическую функцию ЛЖ связано с увеличением депонирования кальция в саркоплазматическом ретикулуме с последующим расслаблением миофибрилл, а также снижением постнагрузки [82]. Более выраженный эффект амлодипина, чем β-адреноблокатора атенолола по влиянию на диастолическую дисфункцию ЛЖ у больных ГБ обнаружен и в исследовании R.J. Tapp и соавт. [108]. В исследовании Lei B. и соавт. [172], показано, что БКК подавляют эффекты TGF-β1, играющего важную роль в развитии фиброза миокарда, как посредством блокады в сердечных фибробластах кальциевого канала T-типа, так и L-типа. По данным M. Takatsu и соавт., уменьшение фиброза ЛЖ и диастолической дисфункции ЛЖ у сольчувствительных крыс на фоне приема амлодипина связано с его антиокислительным эффектом [99]. Положительное влияние ИАПФ на диастолическую функцию ЛЖ патогенетически обусловлено РААС и, в частности, ее влиянием на формирование интерстициального фиброза [126]. В исследованиях последних лет, выполненных на сольчувствительных трансгенных гипертонических крысах, установлено, что комбинация ИАПФ (или БРА II) с тиазидными или тиазидоподобными диуретиками потенциирует эффекты друг друга на уровне рецепторных генов, что приводит к улучшению диастолической функции миокарда ЛЖ за счет уменьшения фиброза [95, 190]. Улучшение диастолической функции ЛЖ на фоне терапии комбинацией бисопролол+индапамид, вероятно, обусловлено ее влиянием на время изоволюметрического расслабления за счет достоверного снижения ЧСС, что подтверждается исследованием R. MüllerBrunotte и соавт. у больных АГ [285]. К окончанию периода наблюдения только комбинация лизиноприл + индапамид достоверно уменьшила ТКИМ сонных артерий у больных АГ с первичным СГ. Полученные нами данные частично согласуются с результатами сравнительного открытого слепого рандомизированного исследования по оценке эффективности влияния лозартана и амлодипина на ТКИМ сонных артерий и диастолическую дисфункцию ЛЖ у больных 119 умеренной АГ, через 18 мес обнаружившего, что лозартан более эффективно уменьшает прогрессирование атеросклероза сонной артерии по сравнению с амлодипином [190]. По мнению Y. Hirooka и соавт. это обусловлено более значимым влиянием блокаторов рецепторов ангиотензина II на снижение окислительного стресса [130], поскольку ангиотензин II играет важную роль в структурных и функциональных изменениях в стенке сонной артерии [185]. Через 18 месяцев наблюдения нами зарегистрировано достоверное снижение уровня креатинина, микроальбуминурии и достоверное увеличение рСКФ в группах, принимавших комбинации лизиноприл+индапамид и бисопролол+индапамид. Вместе с тем, использованные нами комбинации разнонаправлено влияли на почечную гемодинамику. На фоне лечения комбинацией амлодипин+индапамид через 18 мес достоверно увеличились RI в почечных артериях и ухудшился почечный венозный кровоток. Напротив, терапия лизиноприлом с индапамидом в течение 18 мес не влияла на RI в почечных артериях и достоверно улучшила венозный отток по магистральным венам почек. Достоверное ухудшение венозного оттока обнаружено через 18 мес лечения комбинацией бисопролол+индапамид. Согласно литературным данным, RI почечных артерий является лучшим параметром для оценки эффектов антигипертензивной терапии на почке, так как значимо коррелирует с уровнем АД и почечной дисфункцией при различных патологических состояниях [163, 219, 220, 226]. Достоверное улучшение почечной гемодинамики на фоне приема комбинации лизиноприл+индапамид, по нашему мнению, определяется способностью ИАПФ подавлять активность РААС, оказывать антиоксидантное действие, препятствовать прогрессированию фиброза и атеросклероза [198, 293], что приводит к уменьшению спазма эфферентных артериол почек, вызванного ангиотензином II и снижению внутриклубочкового давления [45]. Согласно данным исследования S. Varcabova и соавт [63], антигипертензивное и нефропротективное действие ИАПФ и БРА II у трангенных крыс обусловлено существенным подавлением 120 внутрипочечной РААС. Отмечено, в том числе и в крупном исследовании (JLIGHT), что ИАПФ имеют более выраженный ренопротективный эффект по сравнению с антагонистами кальция при лечении АГ, что выражается в большем снижении клубочкового давления, уменьшении альбуминурии, улучшении показателей клубочковой фильтрации [158]. Имеются единичные данные о положительном влиянии амлодипина на почечную гемодинамику (увеличение почечного кровотока и СКФ, снижение RI сосудов почек), однако, уступающее ИАПФ [24]. Следовательно, у больных АГ с СГ с допплерографическими признаками нарушения венозного оттока из почек и (или) высокими RI в артериях с точки зрения ренальной гемодинамики целесообразно использование комбинации ИАПФ (лизиноприла) с индапамидом, которая, наряду с лучшими резистивными показателями в артериях, положительно влияет на состояние почечного венозного кровотока и состояние ТКИМ сонных артерий. Таким образом, результаты проведенного нами исследования позволяют утверждать, что АГ и первичный СГ при их сочетании являются взаимоотягощающими заболеваниями. Первичный СГ вносит существенный дополнительный вклад в структурно-функциональные нарушения миокарда, почечной гемодинамики, состояние сосудистого ремоделирования у больных АГ, что в свою очередь, повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Нами определено влияние каждой из схем комбинированной антигипертензивной терапии на ремоделирование и диастолическую функцию ЛЖ, сосудистое ремоделирование, почечную гемодинамику, что позволяет индивидуализировать подход к выбору антигипертензивных препаратов при лечении пациентов с АГ в сочетании с первичным СГ. По совокупности плейотропных эффектов у больных АГ в сочетании с первичным СГ наиболее оптимальным является использование комбинации ИАПФ (лизиноприла) с тиазидоподобным диуретиком индапамидом. 121 ВЫВОДЫ 1. У больных первичным гипотиреозом определена высокая частота коморбидной сердечно-сосудистой патологии с преобладанием АГ (43%) и факторов риска сердечно-сосудистых гиперхолестеринемии (78,7%), заболеваний коррелирующие с с преобладанием возрастом, стажем гипотиреоза и уровнем тиреотропного гормона. 2. Обнаружена достоверно большая частота атеросклеротических бляшек в сонных артериях и положительная корреляция средней силы между толщиной комплекса интима-медиа и уровнем тиреотропного гормона у больных с диффузными (r=0,32) и диффузно-узловыми (r=0,59) изменениями в щитовидной железе в сравнении с пациентами без патологии щитовидной железы. 3. У пациентов с артериальной гипертензией и первичным субклиническим гипотиреозом в сравнении с больными артериальной гипертензией без патологии щитовидной железы выявлены достоверно более высокие значения уровня маркеров дисфункции эндотелия (фактора роста эндотелия сосудов и трансформирующего фактора роста β1), толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и достоверно более низкие морфометрические показатели левого желудочка в сочетании с более выраженными нарушениями систолической и диастолической функции. 4. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (CKD-EPI) достоверно ниже, а индексы резистентности кровотока в почечных артериях достоверно выше у больных артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим гипотиреозом в сравнении с аналогичными показателями пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией щитовидной железы. 5. При сопоставимом антигипертензивном эффекте через 18 месяцев терапии комбинации бисопролол+индапамид субклиническим лизиноприл+индапамид, у больных гипотиреозом артериальной улучшают 122 амлодипин+индапамид, гипертензией диастолическую и функцию миокарда левого желудочка; комбинация лизиноприл+индапамид достоверно уменьшает толщину комплекса интима-медиа сонных артерий, улучшает почечный венозный кровоток, не влияя на индексы резистентности в почечных артериях; напротив, комбинация амлодипин+индапамид достоверно увеличивает индексы резистентности в почечных артериях и ухудшает венозный отток из почек. 6. По совокупности плейотропных эффектов у больных артериальной гипертензией в сочетании с первичным субклиническим гипотиреозом наиболее оптимальным является использование комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприла) с тиазидоподобным диуретиком индапамидом. 123 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В алгоритм обследования больных артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим гипотиреозом необходимо включать допплерографическое исследование сердца, почек, сонных артерий с целью ранней диагностики структурно-функциональных нарушений. 2. У пациентов с диффузными (по типу аутоиммунного тиреоидита) и диффузно-узловыми изменениями в щитовидной железе необходимо проводить измерение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и целенаправленный своевременного поиск выявления атеросклеротических факторов риска бляшек с целью сердечно-сосудистых осложнений и их коррекции. 3. У больных субклиническим использование артериальной гипотиреозом комбинации гипертензией наиболее ингибитора в сочетании оптимальным с является ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприла) с тиазидоподобным диуретиком индапамидом, которая улучшает диастолическую функцию левого желудочка, венозный отток по магистральным венам почек и уменьшает толщину комплекса интима-медиа сонных артерий. 124 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации / С. А. Шальнова [и др.] // Рос. кардиол. журн. – 2006. - № 4. – С. 45-50. 2. Арутюнов, Г. П. Гиперфильтрация у больных артериальной гипертонией: результаты эпидемиологического исследования / Г. П. Арутюнов, Л. Г. Оганезова // Терапевт. арх. - 2009. - № 8. - С. 24-30. 3. Бланкова, З. Н. Влияние терапии левотироксином на клинический, гемодинамический и нейрогуморальный статус больных сердечной недостаточностью в сочетании с субклиническим гипотиреозом / З. Н. Бланкова, Е. М. Серединина, Ф. Т. Агеев // Сердечная недостаточность. – 2011. - Т.12, № 1 (63). – С. 18-22. 4. Бойцов, С. А. Опыт профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в стране / С. А. Бойцов, Р. Г. Оганов // Терапевт. арх. - 2012. - № 9. – С. 4-10. 5. Васюк, Ю. А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при хронической сердечной недостаточности / Ю. А. Васюк // Сердечная недостаточность. - 2003. – № 2. – С. 107-110. 6. Влияние заместительной терапии левотироксином на артериальную гипертензию и ремоделирование сердца у больных первичным гипотиреозом / Д. В. Килейников [и др.] // Клинич. и эксперим. тиреоидология. - 2011. – № 1. – С. 41-44. 7. Гендерные особенности ренинангиотензинальдостероновой системы у пациентов с артериальной гипертонией / В. И. Подзолков, А. Е. Брагина, Ю. Н. Родионова, Е. К. Панферов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - № 6 (3). - С. 306-310. 125 8. Демидова, Т. Ю. К вопросу лечения субклинического гипотиреоза у больных с ожирением / Т. Ю. Демидова, О. Р. Галиева // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2008. – № 1. – С. 48-52. 9. Диагностика и лечение артериальной гипертензии : Рос. рекомендации (четвертый пересмотр) ; Рос. мед. о-во по артериальной гипертонии (РМОАГ); Всерос. науч. о-во кардиологов (ВНОК) // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. – С. 5-26. 10. Диагностическая ценность определения липидов крови при высоконормальных и субклинических уровнях тиреотропного гормона для профилактики и лечения нарушений липидного обмена / О. Д. Рымарь [и др.] // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2010. – Т.6, №4. – С. 34-39. 11. Елисеева, Л. Н. Способ оценки венозного кровотока по магистральным почечным венам. Патент на изобретение № 2373856 / Л. Н. Елисеева, О. И. Ждамарова, А. Г. Тонян // RU БИПМ. – 2009. - № 33, ч. 2. – С. 420. 12. Ждамарова, О. И. Возрастно-половые особенности артериального и венозного кровотока почек при гипертонической болезни / О. И. Ждамарова, Л. Н. Елисеева // Мед. вестн. Северного Кавказа. - 2011. - № 4. С. 84-85. 13. Ждамарова, О. И. Особенности нарушений почечного венозного кровотока и возможности его коррекции при артериальной гипертензии / О. И. Ждамарова, Л. Н. Елисеева. – Краснодар, 2012. – 112 с. 14. Значение показателей внутрипочечной гемодинамики у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией / Е. Я. Конечная, М. Л. Нанчикеева, А. А. Гладкая, М. Н. Буланов // Ультразвук. и функц. диагностика. - 2001. - № 2. - С. 83-89. 15. Кобалава, Ж. А. Самостоятельное диагностическое значение микроальбуминурии и расчетной скорости клубочковой фильтрации у больных артериальной гипертонией 126 для выявления субклинического поражения почек / Ж. А. Кобалава, С. В. Виллевальде, М. А. Eфремовцева // Кардиология. - 2010. - № 4. - С. 12-17. 16. Мухин, Н. А. Снижение скорости клубочковой фильтрации - общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза / Н. А. Мухин // Тер. арх. - 2007. - № 6. - С. 5-10. 17. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению // Клинич. нефрология. – 2012. - № 4. – С. 4-26. 18. Основные положения проекта рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов и научного общества нефрологов России по оценке функционального состояния почек у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями или с повышенным риском их развития / Н. А. Мухин [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2008. - № 4. - С. 8-20. 19. Особенности диастолической функции сердца при аутоиммунном тиреоидите с разной степенью минимальной тиреоидной недостаточности / Т. А. Некрасова, Л. Г. Стронгин, О. В. Леденцова, Л. В. Казакова // Клинич. и эксперим. тиреоидология. - 2012. – Т. 8, № 4. – С. 42-46. 20. Особенности перекисного окисления липидов и гемодинамики у больных с субклиническим гипотиреозом / А. Б. Новицкая, Л. Г. Стронгин, Т. А. Некрасова, К. Н. Конторщикова // Клинич. тиреоидология. - 2004. - Т. 2, № 4. - С. 27–31. 21. Особенности систолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца / Ю. А. Васюк [и др.] // Сердечная недостаточность. – 2003. – № 4. – С. 190-192. 22. Особенности суточного профиля артериального давления у больных с аутоиммунным тиреоидитом в фазе субклинического гипотиреоза / Е. Б. Кравец [и др.] // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2008. - Т. 4, № 3. – С. 50-56. 127 23. Панченкова, Л. А. Особенности кардиологического статуса больных ИБС с наличием субклинического гипотиреоза / Л. А. Панченкова, Е. В. Трошина, Т. Н. Юркова // Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий XX–XXI. - М., 1999. - С. 39-41. 24. Петровская, Н. В. Применение антагониста кальция амлодипина для лечения пациентов с артериальной гипертонией / Н. В. Петровская, В. В. Желнов, И. С. Комарова // Рус. мед. журн. – 2009. - № 18. – С. 1164-1169. 25. Подзолков, А. В. Высоко- и низконормальный уровень ТТГ: клиническая картина, психоэмоциональная сфера и качество жизни пациентов с гипотиреозом / А. В. Подзолков, А. А. Фадеев // Клинич. и эксперим. тиреоидология. - 2010. – Т. 6, № 4. – С. 58-68. 26. Подзолков, А. В. Гипотиреоз, субклинический гипотиреоз, высоконормальный уровень ТТГ / А. В. Подзолков, А. А. Фадеев // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2009. – Т.5, №2. – С. 4-16. 27. Подзолков, А. В. Оценка динамики показателей липидного спектра и ранних предикторов эндотелиальной дисфункции при первичном гипотиреозе в зависимости от уровня ТТГ в пределах референсного диапазона / А. В. Подзолков, А. А. Фадеев // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2010. – Т.6, № 3. – С. 54-59. 28. Райдинг Э. Эхокардиография: практ. рук. / пер. с англ. - 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2012. – 280 с. 29. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013 // Российский кардиологический журнал. – 2014. - № 1. – 94 с. 30. Роль ожирения в поражении почек при метаболическом синдроме / И. М. Кутырина [и др.] // Нефрология и диализ. - 2010.- № 1. - С.34-38. 31. Самитин, В. В. Факторы сердечно-сосудистого риска, связанные с функцией эндотелия, при субклиническом гипотиреозе / В. В. Самитин, Т. И. Родионова // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2009. – Т. 5, № 1. – С. 26-29. 128 32. Свиридонова, М. А. Значение вариабельности уровня ТТГ в клинической практике / М. А. Свиридонова, В. В. Фадеев // Клинич. и эксперим. тиреоидология. - 2008. - № 4. - С. 16-24. 33. Свиридонова, М. А. Клинические аспекты циркадианной вариабельности уровня ТТГ / М. А. Свиридонова, В. В. Фадеев, А. В. Ильин // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2009. – Т. 5, № 4. – С. 38-41. 34. Сеидова, Г. Б. С-реактивный белок и его связь с метаболическим синдромом, ассоциированным с ишемической болезнью сердца у женщин в пре- и постменопаузе / Г. Б. Сеидова // Вестн. аритмологии. – 2005. - №41. С.47-50. 35. Смирнов, А. Н. Элементы эндокринной регуляции / А. Н. Смирнов. - М. : ГЕОТАР Медиа, 2008. - С. 94–100. 36. Состояние диастолической функции миокарда и упругоэластических свойств артерий при аутоиммунном тиреоидите и гипотиреозе / Л. Г. Стронгин [и др.] // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2009. – Т.5, №2. – С.41-44. 37. Сравнительный анализ концентрации гормонов жировой ткани, показателей липидного субклиническом обмена гипотиреозе в и инсулинорезистентности зависимости от при наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином / Н. Э. Альтшулер, Н. А. Петунина, А. П. Николаев, Т. В. Чернышова // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2011. – Т. 7, № 3. – С. 53-58. 38. Терещенко, И. В. Состояние сердца у больных гипотиреозом по результатам эхокардиографии / И. В. Терещенко, Т. П. Голдырева // Клинич. медицина. – 2000. - № 1. - С. 28-30. 39. Тиреоидный статус у лиц с ожирением / С. В. Мустафина, О. Д. Рымар, Г. И. Симонова, Л. В. Щербакова // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2011. – Т.7, № 2. – С.57-62. 40. Трошина, Е. А. Нарушения функции щитовидной железы и сердечно-сосудистая система / Е. А. Трошина, М. Ю. Юкина, Н. А. Огнева, 129 Н. В. Мазурина // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2010. – Т. 6, № 1. – С. 12-19. 41. Фадеев, В. В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение / В. В. Фадеев. – М.: Видар, 2005. – 204 с. 42. Фадеев, В. В. Заболевания щитовидной железы в схемах / В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко, И. И. Дедов. – М., 2006. – 25 с. 43. Фадеев, В. В. Заместительная терапия гипотиреоза: Нерешенные проблемы или предрассудки из прошлого / В. В. Фадеев // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2010. – Т. 6, № 2. – С. 3-7. 44. Фадеев, В. В. Проблемы заместительной терапии гипотиреоза: современность и перспективы / В. В. Фадеев // Клинич. и эксперим. тиреоидология. – 2012. – Т. 8, № 3. – С. 17-29. 45. Цветкова, О. А. Органопротективные возможности и безопасность блокаторов рецепторов ангиотензина / О. А. Цветкова, М. Х. Мустафина // Рус. мед. журн. - 2009. - № 8. – С. 600-606. 46. Чазова, И. Е. Результаты реализации программы по борьбе с артериальной гипертонией в России в 2002-2012 годах / И. Е. Чазова, Е. В. Ощепкова // Терапевт. арх. – 2013. – Т. 85, № 1. – С. 4-10. 47. Шальнова, С. А. Факторы, влияющие на смертность от сердечно -сосудистых заболеваний в российской популяции / С. А. Шальнова, А. Д. Деев, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. - № 1. – С. 4-9. 48. Шальнова, С. А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача-кардиолога / С. А. Шальнова, А. Д. Деев, Ю. А. Карпов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – № 2. – С. 73-80. 49. Шальнова, С. А. Артериальная гипертония и оценка суммарного сердечно-сосудистого риска: результаты эпидемиологического мониторинга 130 гипертонии / С. А. Шальнова, А. Д. Деев, В. В. Константинов // Consilium Medicum. – 2007. – Т. 9, № 11. – С. 31-34. 50. Эхокардиографические особенности у пациентов с гипотиреозом различной выраженности в исходе аутоиммунного тиреоидита / Е. Б. Кравец, Е. М. Идрисова, Д. Дамдиндорж, В. Н. Латыпова // Клинич. и эксперим. тиреоидология. - 2009. – № 2. – С. 45-50. 51. A cross-sectional survey of relationship between serum TSH level and blood pressure / D. Liu [et al.] // Hum. Hypertens. – 2010. – V. 24, N 2. – P. 134138. 52. A new equation to estimate glomerular filtration rate / A. S. Levey [et al.] // Ann. Intern. Med. – 2009. – V. 150. – P. 604-612. 53. A simplified equation to prediction glomerular filtration rate from serum creatinine / A. S. Levey, T. Greene, J. W. Kusek, G. J. Beck // J. Am. Soc. Nephrol. – 2000. – V. 11. – P. A0828. 54. Acute and chronic hypothyroidism are associated with similar left ventricular diastolic dysfunction relative to the euthyroid state: results of dopplerechocardiographic comparisons / A. Gauna [et al.] // J. Endocrinol. Invest. – 2011. – V.34, N 9. – P. 281-286. 55. Adiponectin for prediction of cardiovascular risk? / К. Karastergiou [et al.] // Br. J. Diabet. Vascular Disease. - 2009. - V. 9. - P. 150. 56. Adiponectin, T-cadherin and tumour necrosis factor-alpha in damaged cardiomyocytes from autopsy specimens / T. Takahashi [et al.] // J. Int. Med. Res. – 2005. – V. 33. – P. 236–244. 57. Adipose tissue-specific regulation of angiotensinogen in obese humans and mice: impact of nutritional status and adipocyte hypertrophy / S. Yasue [et al.] // Am. J. Hypertens. – 2010. – V. 23, N 4. – P. 425–431. 58. Age and gender substantially influence the relationship between thyroid status and the lipoprotein profile: results from a large cross-sectional study / S. Tognini [et al.] // Thyroid. – 2012. – V.22, N 11. – P. 1096-1103. 131 59. Age modifiesthe pituitary TSH response to thyroid failure / A. Carle [et al.] // Thyroid. - 2007. - V. 17. - P. 139-144. 60. Agoston-Coldea, L. Arterial stiffness and left ventricular diastolic function in the patients with hypertension / L. Agoston-Coldea, T. Mocan, C. Bobar // Rom. J. Intern. Med. – 2008. – V. 46, N 4. – P. 313-321. 61. Aliskiren suppresses the renin-angiotensin-aldosterone system and reduces blood pressure and albuminuria in elderly chronic kidney disease patients with hypertension / Y. Morishita [et al.] // Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis. – 2012. – V. 5. – P. 125-133. 62. Angejla, B. J. Evaluation and management of diastolic heart failure / B. J. Angejla, W. Grossman // Circurlation. - 2003. - V. 107. - P. 659–663. 63. Antihypertensive action of soluble epoxide hydrolase inhibition in Ren-2 transgenic rats is mediated by suppression of the intrarenal reninangiotensin system / S. Varcabova [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 2013. – V. 40, N 4. – P. 273-281. 64. Antiproteinuric effect of cilnidipine in hypertensive Japanese treated with renin-angiotensin-system inhibitors - a multicenter, open, randomized trial using 24-hour urine collection / Y. Miwa [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. – 2010. – V. 32, N 6. – P. 400-405. 65. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / S. Laurent [et al.] // Hypertension. – 2001. – V. 37. – P. 1236-1241. 66. Are serum thyrotropin levels within the reference range associated with endothelial function? / H. Volzke [et al.] // Eur. Heart J. - 2009. - V. 30, N 2. P. 217–224. 67. Are Serum TSH Levels Associated With Oxidized Low Density Lipoprotein? Results from the Study of Health in Pomerania / T. Ittermann [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2012. – V. 76, N 4. – P. 526-532. 132 68. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study / F.U. Mattace Raso [et al.] // Circulation. - 2006. - V. 113. - P. 657-663. 69. Assessment of left ventricular diastolic dysfunction in sub-clinical hypothyroidism / C. L. Meena [et al.] // Acta Inform. Med. – 2012. – V. 20, N 4. – P. 218-220. 70. Association between blood pressure and serum TSH concentration within the reference range: a population based study / B. O. Asvold [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - V. 92. - P. 841-845. 71. Association between increased mortality and mild thyroid dysfunction in cardiac patients / G. Iervasi [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2007. – V. 167. – P. 1526-1532. 72. Association of lipids with oxidative stress biomarkers in subclinical hypothyroidism / A. Santi [et al.] // Int. J. Endocrinol. – 2012. - V. 20. - P. 856859. 73. Associations of renal vascular resistance with albuminuria and other macroangiopathy in type 2 diabetic patients / K. Hamano, A. Nitta, T. Ohtake, S. Kobayashi // Diabetes Care. - 2008. – V. 31, N 9. - P. 1853-1857. 74. Bauer, D. C. Thyroid function and serum lipids in older women: a population based study / D. C. Bauer, B. Ettinger, W. S. Browner // Am. J. Med. 1998. - V.104. - P. 546–551. 75. Bengel, F. M. Effect of thyroid hormones on cardiac function, geometry, and oxidative metabolism assessed noninvasively by positron emission tomography and magnetic resonance imaging / F. M. Bengel, S. G. Nekolla, T. Ibrahim // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - V. 85. - P. 1822–1827. 76. Bennett, J. S. Platelet-fibrinogen interactions / J. S. Bennett // Ann. NY Acad. Sci. – 2001. – V. 936. – P. 340-354. 77. Biondi, B. Hypothyroidism as a risk factor for cardiovascular disease / B. Biondi, I. Klein // Endocrin. - 2004. - V. 24. - P. 1–13. 133 78. Biondi, B. Mechanisms in endocrinology: Heart failure and thyroid dysfunction // B. Biondi // Eur. J. Endocrinol. – 2012. – V. 167, N 5. – P. 609–618. 79. Biondi, B. Subclinical hyperthyroidism: clinical features and treatment options / B. Biondi // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - V. 152. - P. 1–9. 73 80. Bock, J. S. Cardiorenal syndrome: new perspectives / J. S. Bock, S. S. Gottlieb // Circulation. - 2010. – V.121, N 23. - Р. 2592-2600. 81. Braverman, L. E. The thyroid: a Fundamental and clinical text. 9th ed. / L. E. Braverman, R. D. Utiger. – Philadelphia : Lippicott Williams & Wilkins 2005. – P.595–598 : P. 803–806. 82. Brilla, C. G. Regression of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease: diverse effects of various antihypertensive drugs / C. G. Brilla // Cardiovasc. Res. – 2000. – V.46, N 2. – P. 324-331. 83. Cai, Y. Blood pressure levels in patients with subclinical thyroid dysfunction: a meta-analysis of cross sectional data / Y. Cai, Y. Ren, J. Shi // Hypertens Res. - 2011. – V. 34, N 10. – P. 1098. 84. Cai, Y. Meta-analysis on the relationship between subclinical hypothyroidism and the levels of systolic blood pressure / Y. F. Cai, J. P. Shi // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. – 2011. – V. 32, N 1. – P. 55-59. 85. Cappola, A. R. Hypothyroidism and atherosclerosis /A. R. Cappola, P. W. Ladenson // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - V. 88. - P. 2438–2444. 86. Cappola, A. R. Subclinical thyroid dysfunction and the heart / A. R. Cappola // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - V. 92. - P. 3404–3405. 87. Caraccio, N. Lipoprotein profile in subclinical hypothyroidism: response to levothyroxine replacement, a randomized placebo controlled study / N. Caraccio, E. Ferrannini, F. Monzani // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - V. 87. P. 1533–1538. 88. Cardiac dyssynchronization and arrhythmia in hyperhomocysteinemia / K. S. Moshal [et al.] // Curr. Neurovascul. Research. - 2007. - V. 4, N 4. - P. 289–294. 134 89. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism / B. Biondi [et al.] // Thyroid. – 2007. – V. 17, N 7. – P. 625–630. 90. Cardiovascular events in thyroid disease: a population based, prospective study / M. Schultz [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2011. - V. 43, N 9. P. 653–659. 91. Carotid intima-media thickness in patients with subclinical hypothyroidism: A meta-analysis / N. Gao [et al.] // Atherosclerosis. – 2013. – V. 227, N 1. – P. 18-25. 92. Chu, J. W. The treatment of subclinical hypothyroidism is seldom necessary / Chu J. W., L. M. Crapo // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - V. 86, N 10. - P. 4591–4599. 93. CKD and cardiovascular disease in screened high-risk volunteer and general populations: the Kidney Early Evaluation Program (KEEP) and National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2004 / P. A. McCullough [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2008. – V. 51, N 4, Suppl 2. - S. 38-45. 94. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidismin Adults : Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association / J. R. Garber [et al.] // Endocr. Pract. – 2012. – V. 11. – P. 1–207. 95. Combination of direct renin inhibition with angiotensin type 1 receptor blockade improves aldosterone but does not improve kidney injury in the transgenic Ren2 rat / A. Whaley-Connell [et al.] // Regul. Pept. – 2012. – V. 176, N 1-3. – P. 36-44. 96. Common carotid artery intima-media thickness is as good as carotid intima-media thickness of all carotid artery segments in improving prediction of coronary heart disease risk in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study / V. Nambi [et al.] // Eur. Heart J. – 2012. – V. 33, N 2. – P. 183-190. 97. Common carotid intima-media thickness in cardiovascular risk stratification of older people: the Rotterdam Study / S. E. Elias-Smale [et al.] // Eur. J. Prev. Cardiol. – 2012. – V. 19, N 4. – P.698-705. 135 98. Community-based study of the association of subclinical thyroid dysfunction with blood pressure / Y. Duan [et al.] // Endocrine. – 2009. – V. 35, N 2. – P. 136-142. 99. Comparison of the effects of cilnidipine and amlodipine on cardiac remodeling and diastolic dysfunction in Dahl salt-sensitive rats / M. Takatsu [et al.] // J. Hypertens. – 2012. – V. 30, N 9. – P. 845-1855. 100. Components of the fibrinolytic system are differently altered in moderate and severe hypothyroidism / R. Chadarevian [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – V. 86, N 2. – P. 732–737. 101. Correia, M. L. Obesity-related hypertension: is there a role for selective leptin resistance? / M. L. Correia, W. G. Haynes // Curr. Hypertens Rep. 2004. – V. 6, N 3. – P. 230–235. 102. Correlation between the resistive index by dopplerultrasound and kidney function and histology / R. Ikee [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2005. – V. 46, N 4. - P. 603-609. 103. Correlation of clinical changes with regard to thyroxine replacement therapy in hypothyroid patients: focusing on the change of renal function / K. M. Chou [et al.] // Kidney Blood Press Res. – 2011. – V. 34, N 5. – P. 365-372. 104. Correlation of ultrasonographic measurement of intrarenal arterial resistance index with microalbuminuria in nonhypertensive, nondiabetic obese patients / F. Han, N. Hou, W. Miao, X. Sun // Int. Urol. Nephrol. – 2012. – V. 45, N 4. – P. 1039-1045. 105. Decrease in carotid intima-media thickness in hypothyroid patients after normalization of thyroid function / T. Nagasaki [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). – 2003. – V. 59, N 5. – P. 607-612. 106. Decrease of arterial stiffness at common carotid artery in hypothyroid patients by normalization of thyroid function / T. Nagasaki [et al.] // Biomed. Pharmacother. – 2005. – V. 59, N 1-2. – P. 8-14. 136 107. Dernellis, J. Effects of thyroid replacement therapy on arterial blood pressure in patients with hypertension and hypothyroidism / J. Dernellis, M. Panaretou // Am. Heart J. – 2002. – V. 143, N 4. - P. 718-724. 108. Differential effects of antihypertensive treatment on left ventricular diastolic function: an ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) substudy / R. J. Tapp [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – V.55, N 17. – P. 1875-1881. 109. Dillmann, W. H. Cellular action of thyroid hormone on the heart / W. H. Dillmann // Thyroid. – 2002. – V. 12, N 6. – P. 447-452. 110. Does subclinical hypothyroidism affect cardiac pump performance? Evidence from a magnetic resonance imaging study / A. Ripoli [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - V. 45. - P. 439-445. 111. Doppler measurement of renal interlobar vein impedance index in uncomplicated and preeclamptic pregnancies / W. Gyselaers [et al.] // Hypertens. Pregnanc. - 2009. – V. 28, N 1. - P. 23-33. 112. Duman, D. The effects of simvastatin and levothyroxine on intimamedia thickness of the carotid artery in female normolipemic patients with subclinical hypothyroidism: a prospective, randomized-controlled study / D. Duman [et al.] // J. Cardiovasc. Med. – 2007. – V. 8, N 12. – P. 1007-1011. 113. Duntas, L. Circulating levels of oxidized low density lipoprotein in overt and mild hypothyroidism / L. Duntas, E. Mantzou, D. Koutras // Thyroid. 2002. - V. 12. - P. 1003-1007. 114. Early textural and functional alterations of left ventricular myocardium in mild hypothyroidism / F. Aghini Lombardi [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - V. 155. - P. 3-9. 115. Effect of aliskiren on proteinuria in non-diabetic chronic kidney disease: a double-blind, crossover, randomised, controlled trial / S. Lizakowski [et al.] // Int. Urol. Nephrol. – 2012. – V. 44, N 6. – P. 1763-1770. 116. Effect of angiotensin receptor blockade and antihypertensive drugs on diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction: a 137 randomised trial / S. D. Solomon [et al.] // J. Hypertens. – 2007. – V. 25, N 9. P.1958-1966. 117. Effect of ARB/Diuretics on Diastolic Function in Patients with Hypertension (EDEN) trial investigators / H. Ito [et al.] // Hypertens. Res. – 2012. – V. 35, N 1. – P. 93-99. 118. Effect of direct renin inhibition on renal hemodynamic function, arterial stiffness, and endothelial function in humans with uncomplicated type 1 diabetes: a pilot study / D. Z. Cherney [et al.] // Diabetes Care. – 2010. – V. 33, N 2. – P. 361-365. 119. Effect of efonidipine on TGF-β1-induced cardiac fibrosis through Smad2-dependent pathway in rat cardiac fibroblasts / B. Lei [et al.] // J. Pharmacol. Sci. – 2011. – V. 117, N 2. – P. 98-105. 120. Effect of levothyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo- controlled study / F. Monzani [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – V. 86, N 3. – P. 1110–1115. 121. Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: a doubleblind, placebo-controlled study / F. Monzani [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – V. 89, N 5. – P. 20992106. 122. Effect of Low Thyroid Function on Cardiac Structure and Function in Spontaneously Hypertensive Heart Failure Rats / B. Kisso [et al.] // J. Card. Fail. 2008. - V. 14, N 2. – P. 167-170. 123. Effect of L-thyroxine treatment on left ventricular function in subclinical hypothyroidism / F. Franzoni [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2006. – V. 60, N 8. – P. 431-436. 124. Effects of 18 months of L-T4 replacement in women with subclinical hypothyroidism / M. Adrees [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). – 2009. – V.71, N 2. – P. 298-303. 125. Effects of amlodipine and valsartan on vascular damage and ambulatory blood pressure in untreated hypertensive patients / A. Ichihara, Y. 138 Kaneshiro, T. Takemitsu, M. Sakoda] // J. Hum. Hypertens. – 2006. – V.20, N 10. – P. 787-794. 126. Effects of captopril and telmisartan on matrix metalloproteinase-2 and -9 expressions and development of left ventricular fibrosis induced by isoprenaline in rats / M. Okada [et al.] // Biol. Pharm. Bull. – 2010. – V. 33, N 9. – P. 15171521. 127. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart / B. Biondi [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2002. - V. 137, N 11. - P. 904–914. 128. Effects of thyroxin therapy on cardiac function in patients with subclinical hypothyroidism: index of myocardial performance in the evaluation of left ventricular function / M. Yazici [et al.] // Intern. J. Cardiol. - 2004. - V. 95. - P. 135–143. 129. Effects of thyroxine replacement on endothelial function and carotid artery intima-media thickness in female patients with mild subclinical hypothyroidism / M. D. Cabral [et al.] // Clinics (Sao Paulo). - 2011. – V. 66, N 8. – P. 1321-1328. 130. Effects of valsartan or amlodipine on endothelial function and oxidative stress after one year follow-up in patients with essential hypertension / Y. Hirooka [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2008. – V. 30, N 3. – P. 267-276. 131. Elevated C-reactive protein and homocysteine values: cardiovascular risk factors in hypothyroidism? A cross sectional and a double blind, placebocontrolled trial / M. Christ Crain [et al.] // Atheroscler. - 2003. - V. 166, N 2. - P. 379-386. 132. Endothelial mediated coronary flow reserve in patients with mild thyroid hormone deficiency / B. Biondi [et al.] // Eur. J. Endocrinol. – 2009. – V. 161, N 2. – P. 323–329. 133. Enhancement of vascular endothelial function by recombinant human thyrotropin / R. Napoli [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. -V. 93, N 5. P. 1959–1963. 139 134. Erem, C. Coagulation and fibrinolysis in thyroid dysfunction / C. Erem // Endocrine. – 2009. – V. 36, N 1. – P. 110–118. 135. Escobar, C. Emerging drug combinations to optimize renovascular protection and blood pressure goals / C. Escobar, R. Echarri, V. Barrios // Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis. - 2012. – V.5. - 69-80. 136. Evaluation of left ventricular diastolic function using tissue Doppler echocardiography and conventional doppler echocardiography in patients with subclinical hypothyroidism aged <60 years: a meta-analysis / X. Chen, N. Zhang, Y. F. Cai, J. P. Shi // J. Cardiol. – 2013. – V. 61, N 1. – P. 8-15. 137. Evaluation of the effect of L-thyroxin therapy on cardiac functions by using novel tissue Doppler derived indices in patients with subclinical hypothyroidism / F. A. Oner [et al.] // Acta Cardiol. – 2011. – V. 66, N 1. – P. 47– 55. 138. Evaluation of the effect of L-thyroxin therapy on endothelial functions in patients with subclinical hypothyroidism / F. Alibaz Oner [et al.] // Endocrine. – 2011. – V. 40, N 2. – P. 280-284. 139. Evaluation of the respective influence of thyroid hormones and TSH on blood coagulation parameters after total thyroidectomy / J. Yango [et al.] // Eur. J. Endocrinol. – 2011. – V. 164, N 4. – P. 599–603. 140. Fatigue and fatigue"related symptoms in patients treated for different causes of hypothyroidism / M. Louwerens [et al.] // Eur. J. Endocrinol. – 2012. – V. 167, N 6. – P. 809-815. 141. Flow mediated, endothelium dependent vasodilation is impaired in subjects with hypothyroidism, borderline hypothyroidism, and high normal serum thyrotropin (TSH) values / J. Lekakis [et al.] // Thyroid. - 1997. - V. 7, N 3. - P. 411–414. 142. Folate, homocysteine, endothelial function and cardiovascular disease / S. J. Moat [et al.] // J. Nutrition. Biochemistr. - 2004. - V. 15, N 2. - P. 64–79. 143. Foldes J., Banos C., Winkler G. Subclinical hypothyroidism and arteriosclerosis // Orv. Hetil. - 2004. - V. 145, N 31. - P. 1601–1607. 140 144. Free triiodothyronine and thyroid stimulating hormone are directly associated with waist circumference, independently of insulin resistance, metabolic parameters and blood pressure in overweight and obese women / G. de Pergola [et al.] // Clin. Endocr. - 2007. - V. 67. - P. 9–265. 145. Guzik, T. J. Adipocytokines – novel link between inflammation and vascular function? / T. J. Guzik, D. Mangalat, R. Korbut // J. Physiol. Pharmacol. 2006. - V. 57, N 4. - P. 505–528. 146. Haemostatic profile in hypothyroidism as potential risk factor for vascular or thrombotic disease / B. Muller [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2001. – V. 31. – P. 131-137. 147. Hamm L. L. Pivotal role of the kidney in hypertension / L. L. Hamm, K. S. Hering-Smith // Am. J. Med. Sci. - 2010. – V. 340, N 1. - P. 30-32. 148. Hayden, M. R. Homocysteine and reactive oxygen species in metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, and atheroscleropathy: the pleiotropic effects of folate supplementation / M. R. Hayden, S. C. Tyagi // Nutrit. J. - 2004. - V. 3. - P. 4. 149. Heart disease and Stroke statistics – 2012 update: a report from the American Heart Association // Circulation. – 2012. – V. 125. – P. 2-220. 150. Helfand, M. Screening for subclinical thyroid dysfunction in nonpregnant adults: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force / M. Helfand // Ann. Intern. Med. - 2004. - V. 140. - P. 128-141. 151. Hemodynamic changes after levothyroxine treatment in subclinical hypothyroidism / J. Faber [et al.] // Thyriod. - 2002. - V. 12. - P. 505–510. 152. Hemostatic system as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism / Canturk Z. [et al.] // Thyroid. - 2003. – V. 13. – P. 971-977. 153. Homocysteine attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo / W. Y. Fu, N. P. Dudman, M. A. Perry, X. L. Wang // Atheroscleros. - 2002. - V. 161, N 1. - P. 169–176. 141 154. Hueston, W. J. Treatment of hypothyroidism / W. J. Hueston // Am. Fam. Physician. - 2001. - V. 64, N 10. - P. 1717–1724. 155. Hypothyroidism and renal function in patients with systolic heart failure / R. Merla [et al.] // Tex. Heart Inst. J. – 2010. – V. 37, № 1. – P. 66-69. 156. Igbal, A. Blood pressure in relation to serum thyrotropin: the Tromso study / A. Igbal, Y. Figenschau, R. Jorde // J. Hum. Hypertens. - 2006. - V. 20. - Р. 932-936. 157. Igbal, A. Serum lipid levels in relation to serum thyroid stimulating hormone and the effect of thyroxine treatment on serum lipid levels in subjects with subclinical hypothyroidism: the Tromso Study / A. Igbal, R. Jorde, Y. Figenschau // J. Intern. Med. - 2006. - V. 260. - P. 53–61. 158. Iino, Y. Japanese Losartan Therapy Intended for the Global Renal Protection in Hypertensive Patients (JLIGHT) Study Investigators. Renoprotective effect of losartan in comparison to amlodipine in patients with chronic kidney disease and hypertension a report of the Japanese Losartan Therapy Intended for the Global Renal Protection in Hypertensive Patients (JLIGHT) study / Y. Iino // Hypertens Res. - 2004. – V.27, N 1. - P. 21-30. 159. Impact of obesity on cardiac geometry and function in a population of adolescents: the Strong Heart Study / M. Chinali [et al.] // J. Am. Coll Cardiol. 2006. – V. 47. – P. 2267–2273. 160. Impact of subclinical hypothyroidism treatment in systolic and diastolic cardiac function / R. M. Martins [et al.] // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. – 2011. – V.55, N 7. – P. 460-467. 161. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism: beneficial effect of levo-thyroxine therapy / S. Taddei [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - V. 88. – P. 3731-3737. 162. Increased pulse wave velocity in subclinical hypothyroidism / T. Nagasaki [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - V. 91. - P. 154-158. 142 163. Influence of ATII blockers and calcium channel blockers on renal vascular resistance in patients with essential hypertension / D. Delić-Brkljacić [et al.] // Coll. Antropol. – 2009. – V. 33, N 4. – C. 1129-1138. 164. Influence of the arterial blood pressure and nonhemodynamic factors on left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertension / F. R. Bauwens [et. аl.] // Am. J. Cardiol. - 1991. - V. 68. - Р. 929–935. 165. Insulin resistance is associated with increased renal resistive index independent of other factors in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus and hypertensive patients / B. Afsar, R. Elsurer, S. Sezer, F.N. Ozdemir // Metabolism. - 2010. – V. 59, N 2. - Р. 279-84. 166. Intima-media thickness and carotid resistive index: progression over 6 years and predictive value for cardiovascular events / H. Uthoff [et al.] // Ultraschall. Med. – 2008. – V. 29, N 6. – P. 604-610. 167. Intrarenal and carotid hemodynamics in patients with essential hypertension / T. Okura [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2004. – V. 17, N 3. – Р. 240244. 168. Ito, S. Cardio-renal interactions / S. Ito // Nihon. Rinsho. – 2012. - V. 70, N 9. – P. 1562-1570. 169. Jorde, R. Hemostatic function in subjects with mild subclinical hypothyroidism. The Tromso study / R. Jorde, Y. Fighenschau, J. B. Hansen // Thromb Haemost. – 2006. – V. 95, N 4. – P. 750-751. 170. Jorde, R. Serum TSH levels in smokers and non smokers. The 5th Tromso study / R. Jorde, J. Sundsfjord // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2006. V. 114, N 7. - P. 343–347. 171. Jorde, R. Lack of significant association between intima-media thickness in the carotid artery and serum TSH level. The Tromso Study // R. Jorde, Y. Fighenschau, J.B. Hansen // Thyroid. – 2008. – V. 18m, N 1. – P. 21-25. 172. Kahaly, G. J. Cardiovascular and atherogenic aspects of subclinical hypothyroidism / G. J. Kahaly // Thyroid. - 2000. - V. 10, N 8. - P. 665–679. 143 173. Kidney and thyroid dysfunction / M. Ponsoye [et al.] // Nephrol. Ther. - 2012 Sep 27. 174. Klein, I. Thyroid hormone and the cardiovascular system / I. Klein, K. Ojamaa // N. Engl. J. Med. - 2001. - V. 344. - P. 501–509. 175. Kopple, J. D. The effect of obesity on chronic kidney disease / J. D. Kopple, U. Feroze // J. Ren. Nutr. - 2011. – V.1, N 1. – P. 66-671. 176. Lack of association between serum TSH or free T4 and body mass index in euthyroid subjects / N. Manji [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2006. - V. 64. P. 125–128. 177. Lam, K. S. Adiponectin: protection of the endothelium / K. S. Lam, A. Xu // Curr. Diab. Rep. - 2005. – V. 5. – P. 254–259. 178. Left ventricular dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism and its reversibility after hormone therapy / T. K. Mishra, S.N. Routray, S. Das, M. Behera // J. Assoc. Physicians. India. – 2005. – V. 53. – P. 943-946. 179. Left ventricular hypertrophy in severe obesity: interactions among blood pressure, nocturnal hypoxemia, body mass / E. Avelar [et al.] // Hypertension. - 2007. – V. 49. – P. 34-39. 180. Left ventricular myocardial impairment in subclinical hypothyroidism assessed by a new ultrasound tool: pulsed tissue Doppler / G. Vitale [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - V. 87. - P. 4350–4355. 181. Leptin induces hypertrophy via endothelin-1-reactive oxygen species pathway in cultured neonatal rat cardiomyocytes / F. P. Xu [et al.] // Circulation. 2004. – V. 110. – P. 1269–1275. 182. Levey, A. S. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine; a new prediction equation / A. S. Levey, J. P. Bosch, J. B. Lewis // Ann. Intern. Med. – 199. – V. 130, N 8. – P. 461-470. 183. Levothyroxine replacement doses are affected by gender and weight, but not age / M. Devdhar [et al.] // Thyroid. 2011. - V. 21, N 8. - P. 821–827. 144 184. Levothyroxine Treatment of Subclinical Hypothyroidism, Fatal and Nonfatal Cardiovascular Events, and Mortality / S. Razvi [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2012. – V. 172, N 10. – P. 811-817. 185. Long-term effects of angiotensin II receptor blockade with valsartan on carotid arterial stiffness and hemodynamic alterations in patients with essential hypertension / T. Okura [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2008. – V. 30, N 5. – P. 415-422. 186. Losartan and amlodipine on myocardial structure and function: a prospective, randomized, clinical trial / R. Fogari [et al.] // Diabet. Med. – 2012. – V. 29, N 1. – P. 24-31. 187. Low thyroid function leads to cardiac atrophy with chamber dilatation, impaired myocardial blood flow, loss of arterioles, and severe systolic dysfunction / Y. D. Tang [et al.] // Circulation. – 2005. – V. 112. – P. 3122-3130. 188. Lubanski, M. S. Kidney's role in hypertension / M. S. Lubanski, P. A. McCullough // Minerva Cardioangiol. - 2009. – V. 57, N 6. - P. 743-759. 189. Luboshitzky, R. Cardiovascular risk factors in middle aged women with subclinical hypothyroidism / R. Luboshitzky, P. Herer // Neur. Endocrinol. Letters. - 2004. - V.25, N 4. - P. 262-266. 190. Mechanism underlying the efficacy of combination therapy with losartan and hydrochlorothiazide in rats with salt-sensitive hypertension / Y. Yamada [et al.] // Hypertens. Res. – 2011. – V. 34, N 7. – P. 809-816. 191. Meta-analysis on the association between subclinical hypothyroidism and the left ventricular functions under Doppler echocardiography / X. Chen, N. Zhang, W. L. Zhang, J. P. Shi // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. – 2011. – V. 32, N 12. – P. 1269-1274. 192. Meta-analysis: Subclinical Thyroid Dysfunction and the Risk for Coronary Heart Disease and Mortality / N. Ochs [et al.] // Ann. Intern. Med. 2008. - V. 148, N 11. - P. 832-845. 145 193. Monzani, F. Does treating subclinical hypothyroidism improve markers of cardiovascular risk? / F. Monzani, A. Darnado, N. Caraccio // Treatm. Еndocrinol. - 2006. - V. 5, N 2. – P. 65-81. 194. Muntner, P. Traditional and nontraditional risk factors predict in chronic kidney disease: resalts from the Atherosclerosis Risk in Communities Study / P. Muntner, J. He, B. S. Astor // J. Am. Soc. Nephrol. – 2005. - V. 16. – P. 529-538. 195. Myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in patients with hypertension: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) / R. Müller-Brunotte [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. – 2008. – V. 30, N 5. – P. 415-422. 196. Napoli, R. Acute effects of triiodothyronine on endothelial function in human subjects / R. Napoli, V. Guardasole, V. Angelini // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - V. 92, N 1. - P. 250–254. 197. Nguyen-Thanh, H. T. Screening for subclinical coronary artery disease measuring carotid intima media thickness / H. T. Nguyen-Thanh, B. S. Benzaquen // Am. J. Cardiol. – 2009. – V.104, N 10. – P. 1383-1388. 198. Nishiyama, A. Mechanisms responsible for the renoprotective effects of renin-angiotensin inhibitors / A. Nishiyama // Yakugaku Zasshi. - 2012. – V. 132, N 4. – P. 455-459. 199. Obesity is associated with increased serum TSH level, independent of thyroid function / M. Bastemir [et al.] // Swiss. Med. Wkly. - 2007. - V. 137. - Р. 29-30. 200. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remоdeling in essential hypertension / A. Ganau [et al.] // J. Am. Coll. Cadiol. 1992. - V. 19. - P. 1550–1558. 201. Persistent subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk in the elderly: The cardiovascular health study / K. A. Hyland [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2013. - V. 98, N 2. – P. 533-540. 146 202. Plasma homocysteine concentrations and serum lipid profile as atherosclerotic risk factors in subclinical hypothyroidism / S. Turhan [et al.] // Ann. Saudi Med. - 2008. - V. 28, N 2. - P. 96-101. 203. Plasma leptin and prognosis in patients with established coronary atherosclerosis / R. Wolk [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - V. 44. - P. 1819–1824. 204. Polonsky, T. S. The contribution of early nephropathy to cardiovascular risk / T. S. Polonsky, F. Locatelli // Cardiol. Clin. - 2010. – V. 28, N 3. - P. 427-436. 205. Pontikides, N. Basic endocrine products of adipose tissue in states of thyroid dysfunction / N. Pontikides, G. E. Krassas // Thyroid. - 2007. - V. 17. - P. 421–431. 206. Prediction of all cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10 year cohort study / J. V. Parle [et al.] // Lancet. - 2001. - V. 358, N 9285. - P.861-865. 207. Preservation of renal function by thyroid hormone replacement therapy in chronic kidney disease patients with subclinical hypothyroidism / D. H. Shin [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2012. – V.97, N 8. – P. 2732-2740. 208. Prevalence of subclinical hypothyroidism in patients with chronic kidney disease / M. Chonchol [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. -V.3, N 5. – P.1296-1300. 209. PROG-IMT Study Group. Carotid intima-media thickness progression to predict cardiovascular events in the general population (the PROG-IMT collaborative project): a meta-analysis of individual participant data / M.W. Lorenz [et al.] // Lancet. – 2012. – V. 379 (9831). – P. 2053-2062. 210. Prognostic significance of left ventricular diastolic dysfunction in patients with left ventricular hypertrophy and systemic hypertension (the LIFE Study) / K. Wachtell [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2010. – V. 106, N 7. – P. 9991005. 147 211. Proteomic analysis of homocysteine inhibition of microvascular endothelial cell angiogenesis / S. Shastry [et al.] // Cell. Molecul. Biol. Noisy le Grand, France). - 2004. - V. 50m, N 8. - P. 931–937. 212. Quality of life in patients with benign thyroid disorders. A review / T. Watt [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - V. 154, N 4. - P. 501–510. 213. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography / S. F. Nagueh [et al.] // European Journal of Echocardiography. – 2009. – V. 10, N 2. – P. 165–193. 214. Regression of the increased common carotid artery-intima media thickness in subclinical hypothyroidism after thyroid hormone replacement / S. K. Kim [et al.] // Endocr. J. - 2009. – V. 56, N 6. – P. 753-758. 215. Regulation of rat cardiac Kv1.5 gene expression by thyroid hormone is rapid and chamber specific / K. Ojamaa [et al.] // Endocrinol. - 1999. - V. 140. P. 3170–3176. 216. Reinehr, T. Obesity and thyroid function / T. Reinehr // Mol. Cell. Endocr. - 2010. - V. 316. - P. 165–171. 217. Relation of homocysteine, vitamin B (12), and folate to coronary in stent restenosis / D. Genser [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2002. - V. 89, N 5. - P. 495–499. 218. Relations of Thyroid Function to Body Weight: Cross-sectional and Longitudinal Observations in a Community Based Sample / C. S. Fox [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2008. - V. 168. - P. 587–592. 219. Relationship between renal hemodynamic status and aging in patients without diabetes evaluated by renal Doppler ultrasonography / T. Kawai [et al.] // Clin. Exp. Nephrol. – 2012. – V. 16, N 5. – P. 786-791. 220. Relationship between renal resistive index and early target organ damage in patients with never-treated essential hypertension / E. Florczak [et al.] // Blood Press. – 2009. – V.18, - N 1-2. – P.55-61. 148 221. Relationship between renal resistive index and inflammation in untreated hypertensive patients / R. Ozelsancak [et al.] // Int. Heart J. - 2009. V.50, N 6. – P. 753-761. 222. Relationship between total plasma homocysteine, polymorphisms of homocysteine metabolism related enzymes, risk factors and coronary artery disease in the Australian hospital based population / X. L. Wang [et al.] // Atherosclerosis. - 1999. - V. 146, N 1. - P. 133–140. 223. Renal and carotid vascular resistance assessed with Doppler sonography / Y. Ohta [et al] // J. Clin. Ultrasound. - 2008. – V. 36, N 2. - P. 85-90. 224. Renal function and heart failure risk in older black and white individuals: the Health, Aging, and Body Composition Study / K. Bibbins Domingo [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2006. - V. 166. - P. 1396–1402. 225. Renal function and severity of bright liver. Relationship with insulin resistance, intrarenal resistive index, and glomerular filtration rate / D. Catalano [et al.] // Hepatol Int. – 2011. - N 5 (3). – P. 822-829. 226. Renal resistance index is a marker of future renal dysfunction in patients with essential hypertension / T. Okura [et al.] // J. Nephrol. – 2010. – V.23, N 2. – P. 175-180. 227. Renal resistive index and cardiovascular organ damage in a large population of hypertensive patients / M. A. Tedesco [et al.] // J. Hum. Hypertens. 2007. – V. 21, N 4. - P. 291-296. 228. Renal resistive index and parathyroid hormone relationship with renal function in nondiabetic patients / G. M. Trovato [et al.] // Endocr. Res. - 2012. – V. 37, N 2. - P. 47-58. 229. Renal resistive index in addition to low-grade albuminuria complements screening for target organ damage in therapy-resistant hypertension / U. Raff [et al.] // J. Hypertens. - 2010. – V.28, N 3. – P. 608-614. 230. Renoprotective and antioxidant effects of cilnidipine in hypertensive patients / T. Soeki [et al.] // Hypertens Res. – 2012. – V.35, N 11. – P. 1058-1062. 149 231. Restoration of euthyroidism does not improve cardiovascular risk factors in patients with subclinical hypothyroidism in the short term / Z. Beyhan [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2006. - V. 29, N 6. - P. 505–510. 232. Risk factors for cardiovascular disease in patients with subclinical hypothyroidism / F. Toruner [et al.] //Advanc. Therapy. - 2008. - V. 25, N 5. - P. 430–437. 233. Ritz, E. Hypertension and kidney disease / E. Ritz // Clin. Nephrol. – 2010. – V. 74, Suppl 1. – S. 39-43. 234. Romijn, J. A. Intrinsic imperfections of endocrine replacement therapy / J. A. Romijn, J. W. Smit, S. W. Lamberts // Eur. J. Endocrinol. - 2003. - V. 149, N 2. - P. 91-97. 235. Rosario, P. W. How selective are the new guidelines for treatment of subclinical hypothyroidismfor patients with thyrotropin levels at or below 10mIU/L? / P. W. Rosario, M. R. Calsolari // Thyroid. – 2013. - V. 23, N 5. – P. 562-565. 236. Saravanan, P. Psychological well being correlates with free thyroxine but not free 3,5,3 triiodothyronine levels in patients on thyroid hormone replacement / P. Saravanan, T. J. Visser, C. M. Dayan // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - V. 91, N 9. - P. 3389–3393. 237. Schaeffner, E. S. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently healthy men / E. S. Schaeffner, T. Kurh, G. C. Curhan // J. Am. So. Nephrol. – 2003. – V. 14. – P. 2084-2091. 238. Segura, J. Effect of proteinuria and glomerular filtration rate on cardiovascular risk in essential hypertension / J. Segura, C. Campo, L. M. Ruilope // Kidney Int. – 2004. – Suppl. 92. – S. 45-S49. 239. Serum TSH and Total T4 in the United States population and their association with participant characteristics: National Health andNutrition Examination Survey (NHANES 1999-2002) / Y. Aoki [et al.] // Thyroid. - 2007. V. 17. - P. 1211–1223. 150 240. Serum uric acid and target organ damage in primary hypertension / F. Viazzi [et al.] // Hypertension. - 2005. – V.45, N 5. - P. 991-996. 241. Sevinc, A. Hypothyroidism masquerading as depression: the role of noncompliance / A. Sevinc, H. Savli // J. Natl. Med. Assoc - 2004. – V. 96, N 3. P. 379–382. 242. Sheps, D. S. From feeling blue to clinical depression: exploring the pat-hogenicity of depressive symptoms and their management in cardiac practice / D. S. Sheps, A. Rozansky // Psychosom Med. – 2005. – V. 67, Suppl 1. – S2-S5. 243. Small differences in thyroid function may be important for body mass index and the occurrence of obesity in the population / N. Knudsen [et al.] // J. Clin. Endocr. Med. - 2005. - V. 90. - P. 4019–4024. 244. Sorisky, A. TSH receptor in adipose cells / A. Sorisky, A. Bell, A. Gagnon // Hormon. Met. Res. - 2000. - V. 32. - P. 468-474. 245. Stimulation (PPAR gamma), and thyrotropin receptor by PPAR gamma-agonist in human orbital preadipocyte fibroblasts / R. W. Valyasevi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Met. - 2002. - V. 87. - P. 2352-2358. 246. Subclinical hyperthyroidism is a risk factor for poor functional outcome after ischemic stroke / F. A. Wollenweber [et al.] // Stroke. – 2013. – V. 44, N 5. – P. 1446–1448. 247. Subclinical hypothyroidism and survival: the effects of heart failure and race / C. M. Rhee [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2013. – V. 98, N 6. – P. 2326–2336. 248. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease: a meta-analysis / N. Rodondi [et al.] // Am. J. Med. - 2006. - V. 119. - P. 541–551. 249. Subclinical Hypothyroidism and the Risk of Heart Failure, Other Cardiovascular Events, and Death / N. Rodondi [et al.] // Arch. Intern. Med. 2005. - V. 165. - P. 2460-2466. 250. Subclinical hypothyroidism in a biethnic, urban community / R. Lindeman [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 1999. - V. 43. - P. 703-709. 151 251. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study / A. Hak [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2000. - V. 132. - P. 270-278. 252. Subclinical hypothyroidism is associated with increased risk for allcause and cardiovascular mortality in adults / F. Y. Tseng [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. – 2012. – V.60, N 8. – P. 730-737. 253. Subclinical thyroid dysfunction and mortality: an estimate of relative and absolute excess all causes mortality based on time to event data from cohort studies / P. Haentjens [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2008. - V. 159, N 3. - P. 329– 341. 254. Subclinical Thyroid Dysfunction as a Risk Factor for Cardiovascular Disease / P. John [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2005. - V. 165. - P. 2467–2472. 255. Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease / J. Walsh [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2005. - V. 165. - P. 2467-2472. 256. Subclinical Thyroid Dysfunction, Cardiac Function, and the Risk of Heart Failure. The Cardiovascular Health Study / N. Rodondi [et al.] // J. Am. Col. Cardiology. - 2008. - V. 14. - P. 1152-1159. 257. Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and the Endocrine Society / H. Gharib [et al.] // Endocrin. Pract. - 2004. - V. 10, N 6. - P. 497-501. 258. Sugiura, T. Resistive index predicts renal prognosis in chronic kidney disease / T. Sugiura, A. Wada / Nephrol Dial Transplant. - 2009. – V.24, N 9. - Р. 2780-2785. 259. Surks, M. I. The thyrotropin reference range should remain unchanged / M. I. Surks, G. Goswami, G. H. Daniels // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - V. 90. - P. 5489-5496. 260. Tawakol, A. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium_dependent vasodilation in humans / A. Tawakol, T. Omland, M. Gerhard // Circulation. - 1997. - V. 95, N 5. - P. 1119–1121. 152 261. The cardiovascular system in hypothyroidism / I. Klein, K. Ojamaa, L. E. Braverman, R. D. Utiger / Eds. Werner & Ingbar’s the thyroid: a fundamental and clinical text. - 8th ed. – Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2000. P. 777–782. 262. The Colorado thyroid disease prevalence study / G. J. Canaris [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2000. - V. 160, N 4. - P. 526-534. 263. The development of ischemic heart disease in relation to autoimmune thyroid disease in a 20 year follow up study of an English community / M. P. Vanderpump [et al.] // Thyroid. - 1996. - V. 6. - P. 155–160. 264. The effect of body weight and weight loss on thyroid volume and function in obese women / R. Sari [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2003. - V. 59. - P. 258–262. 265. The effect of levothyroxine on arterial stiffness and lipid profile in patients with subclinical hypothyroidism / R. K. Peleg [et al.] // Thyroid. - 2008. V. 18, N 8. – P. 825-830. 266. The evaluation of diastolic dysfunction with tissue Doppler echocardiography in women with subclinical hypothyroidism and the effect of Lthyroxine treatment on diastolic dysfunction: a pilot study / G. Erkan [et al.] // J. Thyroid Res. - 2011: 654304. Aug 8. 267. The impact of obesity on mortality in UA/non-ST segment elevation myocardial infarction / H. J. Buettner [et al.] // Eur. Heart J. – 2007. – V. 28. – P. 1694-1701. 268. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty year follow up of the Whickham survey / M. Vanderpump [et al.] // Clin. Endocrinol. 1995. - V. 43, N 1. - P. 55–68. 269. The influence of age on the relationship between subclinical hypothyroidism and ischemic heart diseade: a meta-analysis / S. Razvi [et al.] // J. Clin. Endocrin. Metab. - 2008. - V. 93. - P. 2990-3007. 153 270. The Obesity-Associated Peptide Leptin Induces Hypertrophy in Neonatal Rat Ventricular Myocytes / Rajapurohitam V. [et al.] // Circulation Research. - 2003. – V. 93, N 4. – P. 277–279. 271. The prevalence of subclinical hypothyroidism at different total plasma cholesterol levels in middle-aged men and women: a need for case finding? / A. J. Bindels [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 1999. - V.50. - P. 217-220. 272. The relationship of carotid arterial stiffness to left ventricular diastolic dysfunction in untreated hypertension / J. Jaroch [et al.] // Kardiol. Pol. – 2012. – V. 70, N 3. – P. 223-231. 273. Thyroid dysfunction and effects on coagulation and fibrinolysis: a systematic review / A. Squizzato [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. V.92, N 7. - P. 2415-2420. 274. Thyroid function and carotid wall thickness / H. Volzke [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V.89, N 5. - P.2145-2149. 275. Thyroid function and serum electrolytes: does an association really exist? / C. Schwarz [et al.] // Swiss Med. Wkly. - 2012; 142: w13669. 276. Thyroid function and the risk of coronary heart disease: 12"year follow"up of the HUNT Study in Norway / B. O. Asvold, T. Bjoro, C. Platou, L. J. Vatten // Clin. Endocrinol. (Oxf.). – 2012. – V. 77, N 6. – P. 911-917. 277. Thyroid function in humans with morbid obesity / M. A. Michalaki [et al.] // Thyroid. - 2006. - V. 16. - P. 73–78. 278. Thyroid function is associated with carotid intima-media thickness in euthyroid subjects / N. Takamura [et al.] // Atherosclerosis. -2009. – V. 204, N 2. – P. 77-81. 279. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism / H. Villar [et al.] // Cochrane. Database Syst. Rev. - 2007. – N 3. - CD 003419. 280. Thyroid hormone replacement therapy for primary hypothyroidism leads to significant improvement of renal function in chronic kidney disease patients / Y. Hataya, S. Igarashi, T. Yamashita, Y. Komatsu // Clin. Exp. Nephrol. – 2013. – V. 17, N 4. – P. 525-531. 154 281. Thyroid Status, Cardiovascular Risk, and Mortality in Older Adults /A. R. Cappola [et al.] // JAMA. - 2006. - V. 295. - P. 1033–1041. 282. Thyroid stimulating hormone and left ventricular function / A. Igbal [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Met. - 2007. - V. 92. - P. 3504–3510. 283. Thyrotropin Levels and Risk of Fatal Coronary Heart Disease. The HUNT Study / B. O. Asvold [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2008. - V. 168. - P. 855-860. 284. Thyrotropin levels in a population with no clinical, autoantibody, or ultrasonographic evidence of thyroid disease: implications for the diagnosis of subclinical hypothyroidism / O. A. Hamilton [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. - V. 93. - N 4. - P. 1224-1230. 285. Tissue velocity echocardiography shows early improvement in diastolic function with irbesartan and atenolol therapy in patients with hypertensive left ventricular hypertrophy. Results form the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation vs Atenolol (SILVHIA) / R. Müller-Brunotte [et al.] // Lancet. – 2007. – V. 369 (9579). – P. 2079-2087. 286. Tokmakсi, M. Investigation of the arterial stiffness on renal artery Doppler sonograms / M. Tokmakсi, N. Erdogan // J. Med. Syst. - 2009. – V. 33, N 2. - P. 101-106. 287. Tran, H. A. Role of RAAS Inhibition in the Prevention of Cardiovascular Disease / H. A. Tran, A. Schwartzbard, H. S. Weintraub // Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. – 2011. – V.13, N 4. – P. 279-288. 288. Trandolapril, but not verapamil nor their association, restores the physiological renal hemodynamic response to adrenergic activation in essential hypertension / L. Lambertucci [et al.] // Transl. Res. – 2011. – V. 157, N 6. – P. 348-356. 289. TSH and free thyroxine concentrations are associated with differing metabolic markers in euthyroid subjects / J. Garduño-Garcia Jde [et al.] // Eur. J. Endocrinol. – 2010. – V. 163, N 2. – P. 273-278. 155 290. Tyagi, N. Homocysteine dependent cardiac remodeling and endothelial myocyte coupling in a 2 kidney, 1 clip Goldblatt hypertension mouse model / N. Tyagi, K. S. Moshal, D. Lominadze // Canad. J. Physiol. Pharmacol. 2005. - V. 83, N 7. - P. 583–594. 291. Usefulness of the resistive index in renal Doppler ultrasonography as an indicator of vascular damage in patients with risks of atherosclerosis / T. Kawai [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. – 2011. – V. 26, N 10. – P. 3256-3262. 292. Van Buren, P. N. The pathogenesis and management of hypertension in diabetic kidney disease / P. N. Van Buren, R. D. Toto // Med. Clin. North. Am. – 2013. – V. 97, N 1. – P. 31-51. 293. Van der Meer, I. M. The role of renin angiotensin system inhibition in kidney repair / I. M. Van der Meer // Fibrogenesis Tissue Repair. - 2010. – V. 4. P. 3-7. 294. Vanderpump, M. P. Epidemiology and prevention of clinical and subclinical hypothyroidism / M. P. Vanderpump, Tunbridge W. M. // Thyroid. 2002. - V. 12. - P. 839–847. 295. Variability of renal echooppler measurements in healthy adults / R. Rivolta [et al.] // J. Nephrol. – 2000. – V.13, N 2. – Р.110-115. 296. Viazzi, F. Mild hyperuricemia and subclinical renal damage in untreated primary hypertension / F. Viazzi // Am. J. Hypertens. – 2007. – V. 20, N 12. - P. 1276-1282. 297. Weir, D. G. Homocysteine as a risk factor for cardiovascular and related disease: nutritional implications / D. G. Weir, J. M. Scott // Nutrit. Research Reviews. - 1998. - V. 11, N 2. - P. 311-338. 298. Weiss, R. E. Doctor… cold it be my thyroid? / R. E. Weiss, R. L. Brown // Arch. Intern. Med. - 2008. - V. 168, N 6. - P. 568–569. 299. Well being, health related quality of life and cardiovascular disease risk profile in women with subclinical thyroid disease – a community based study / R. Bell [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2007. - V. 66. - P. 548-556. 156 300. Which thyroidstimulating hormone level should be sought in hypothyroid patients under L-thyroxine replacement therapy? / A. Gursoy, C. M. Ozduman, N. Kamel, S. Gullu // Internat. J. Clin. Pract. - 2006. - V. 60, N 6. - P. 655–659. 301. Working Group Report How to diagnose diastolic heart failure? European study group on diastolic heart failure // Eur. Heart J. - 1998. - V. 19, N 7. - P. 990-1003. 302. Zile, M. R. New concepts in diastolic dysf and diastolic heart failure. Part II: causal mechanisms and treatment / M. R. Zile, D. L. Brutsaert // Circulation. - 2002. - V. 105. - P. 1503-1508. 157