На правах рукописи Гребенкин Егор Николаевич

На правах рукописи
Гребенкин Егор Николаевич
К о м б и н ир о ва нн о е и ко м пл е кс н о е л е ч е н ие
б о л ь ных с м е т а с т а з а м и ко л о р е к т а л ь но г о р а ка в пе ч е нь
1 4 .0 1 .1 2 – о н ко л о г и я
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва-2012 г.
www.rncrr.ru
2
Работа
выполнена
в
ФГБУ
«Российский
научный
центр
рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России (директор членкорреспондент РАМН, профессор В.А. Солодкий).
Научный руководитель:
Доктор мед. наук, профессор
Чхиквадзе Владимир Давидович
Официальные оппоненты:
Доктор мед. наук, профессор
Ахаладзе Гурам Германович,
главный научный сотрудник отдела хирургии печени, профессор курса
хирургической гепатологии при кафедре хирургии ФППОВ ГБОУ ВПО
«Первый МГМУ им. Сеченова »
Доктор мед. наук, профессор
Гуторов Сергей Львович ,
ведущий
научный
сотрудник
отделения
химиотерапии
и
комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «РОНЦ
им. Н.Н. Блохина» РАМН
Ведущая организация:
ФГБУ
«Московский
научно-исследовательский
онкологический
институт им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России
Защита состоится «24» сентября 2012
г. в 14.30 часов на
заседании ученого совета Д 208.081.01 при ФГБУ «Российский
научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России
(117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ
«Российский
научный
центр
рентгенорадиологии»
Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул.
Профсоюзная, 86
Автореферат разослан «
» августа 2012 г .
Ученый секретарь диссертационного совета
д.м.н., профессор
Цаллагова Земфира Сергеевна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. По данным ВОЗ в мире ежегодно регистрируется более
500 тыс. случаев колоректального рака (КРР). Он занимает первое место в мире
по темпам прироста заболеваемости. За последние годы в Российской Федерации
КРР переместился с 6-го на 3-е место в структуре онкологической патологии
[Базин И.С., 2003 г].
По данным многочисленных исследований у 12-50% больных при первичном
обращении обнаруживается метастатическое поражение печени, существенно
реже определяются отдаленные метастазы в другие органы.
Как
правило,
лечение
симптоматических
таких
больных
заключается
в
выполнении
операций (наложение обходного анастомоза, выведение
колостомы) с последующим проведением химиотерапии. Значительно реже на
хирургическом этапе лечения больным выполняются циторедуктивные операции
и хирургическое удаление метастазов печени. Средняя выживаемость больных
распространенным колоректальным раком после симптоматических операций –
13,7 месяца, а после циторедуктивных – 24,2 месяца [Трякин А.А., 2005 г].
В последнее время в связи с развитием хирургии печени и интервенционной
радиологии расширились возможности лечения больных с метастазами КРР в
печень. Применяют следующие методы:
 химиоинфузия в печеночную артерию (ХИПА), позволяющая создать
максимальную
концентрацию
химиопрепарата
в
ограниченной
анатомической области;
 химиоэмболизация
печеночной
артерии
(ХЭПА),
при
которой
в
соответствующую ветвь печеночной артерии вводят смесь водного
раствора химиопрепарата с масляным контрастным препаратом,
последующей
окклюзией
данной
ветви,
что
позволяет
поддерживать концентрацию химиопрепарата в опухоли;
 радиочастотная термоабляция метастазов печени (РЧА);
 резекция печени;
 системная химиотерапия.
с
длительно
4
Несмотря на появление новых методов лечения больных с распространенным
КРР, имеется лишь небольшое число противоречивых публикаций, посвященных
анализу результатов их применения, нередко, выводы авторов основываются на
использовании устаревших химиотерапевтических препаратов. Практически нет
исследований, посвященных анализу эффективности
применения методов
интервенционной радиологии (ХИПА и ХЭПА) с применением современных схем
химиотерапии (FOLFOX, FOLFIRI).
Учитывая множество применяемых методов и их сочетаний,
возникает
необходимость оценки их эффективности при метастазах КРР в печень для
выбора оптимального метода лечения в зависимости от конкретной клинической
ситуации.
Цель исследования: Улучшение результатов лечения больных с метастазами
колоректального рака в печень.
Задачи исследования:
1. Изучить непосредственные результаты хирургического лечения у больных с
метастазами
КРР
в
печень
с
целью
уменьшения
частоты
послеоперационных осложнений.
2. Изучить эффективность лечения больных с метастазами КРР в печень с
применением различных методик: резекции печени, РЧА, ХИПА, ХЭПА,
системной химиотерапии.
3. Оценить
эффективность
комплексного
лечения
с
применением
мультидисциплинарного подхода у больных с метастазами КРР в печень.
4. Провести
сравнительный
анализ
непосредственных
и
отдаленных
результатов системной и регионарной химиотерапии.
5. Оценить эффективность существующих классификаций и прогностических
моделей при метастазах КРР в печень.
Научная новизна исследования:
5
1. На
основании
сравнительного
анализа
эффективности
существующих методов лечения больных КРР с метастазами в
печень,
показана
наибольшая
эффективность
комплексного
лечения в рамках мультидисциплинарного подхода, включающего
резекцию печени и радиочастотную абляцию в качестве ведущих
компонентов лечения.
2. Изучение
возможностей
применения
существующих
классификаций метастазов КРР в печень, для выбора лечебной
тактики, показало наибольшую эффективность классификации
L.Gennati.
3. Оценена
эффективность
прогностических
моделей
в
выборе
лечебной тактики у больных КРР с метастазами в печень и
показана возможность их применения у больных с РЧА.
Практическая значимость исследования:
На
основании
полученных
данных
определена
эффективность
и
безопасность резекций печени и РЧА в качестве основных методов
лечения метастазов КРР в печень.
Доказанное увеличение частоты позитивных ответов на регионарную
химиотерапию по сравнению с системной позволяет рекомендовать ее
в качестве неоадьювантного лечения перед выполнением резекции
печени.
Применение
лечении
мультидисциплинарного
больных
КРР
с
метастазами
подхода
в
в
печень ,
комплексном
что
позволяет
рекомендовать его в широкую практику.
Выбрана
классификация
оптимальная
метастазов
для
КРР
практического
в
печень
и
применения
эффективные
прогностические модели, как для больных с резекциями печени, так и
больных с РЧА.
6
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Регионарная
химиотерапия,
применяемая
у
больных
КРР
с
метастазами в печень, позволяет добиться большей частоты
позитивных ответов по сравнению с системной химиотерапией .
2. Применение комплексного лечения больных КРР с метастазами в
печень
с
использованием
мультидисциплин арного
подхода,
позволяет достичь наилучших показателей выживаемости.
3. Наиболее оптимальной классификацией при метастатическом
поражении
печени
классификация
колоректальной
этиологии
Наиболее
L.Gennari.
является
эффективными
прогностическими моделями, являются модели F o n g , I wa t s u k i и
N a g a s h i . Д а н н ые м о д е ли
о тр а ж а ю т п р о г н о з н е то л ьк о
в
г р уп п е с р е зе к ц и я м и п е ч е н и , н о и в г р уп п е с Р Ч А .
Апробация работы:
Материалы
диссертационной
работы
представлены
на
VI
межрегиональной конференции «Актуальные проблемы хирургии»,
посвященной памяти академика Л.В. Полуэктова .
Апробация
диссертации состоялась
28.04.12 на заседании ученого
совета ФГБУ РНЦРР.
Внедрение полученных результатов:
Научные
положения,
выводы
и
практические
рекомендации,
содержащиеся в данной работе применяются в клинической практике
хирургического отдела ФГБУ РНЦРР,
студентов
лечебного
факультета
используются при обучении
кафедры
рентгенорадиологии медицинского факультета РУДН.
Публикации:
онкологии
и
7
По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, из них 2 - в
журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и
состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, отображающих
результаты
проведенного
исследования,
заклю чения,
выводов,
практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 184
источника, 24 из которых отечественных, 160 – зарубежных авторов.
Диссертация иллюстрирована 12 рисунками, содержит 41 таблицу и 9
графиков.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Материалы и методы.
М а те р и а ло м д ля р а б о ты п о с л уж и л и р е з ул ьт а т ы ле ч е н и я 1 1 7
б о л ьн ы х К Р Р с
м е та с та за м и в п е ч е н ь , п р о хо д и в ш и х ле ч е н и е в
Р о с с и й с к о м Н а уч н о м Ц е н тр е Р е н т г е н о р а д и о ло г и и с 2 0 0 2 п о 2 0 1 2
г о д ы . И з н и х 5 3 ( 4 5 ,3 % ) м уж ч и н ы и 6 4 ( 5 4 ,7 %) ж е н щ и н ы . С р е д н и й
во зр а с т б о л ьн ы х с о с та ви л 5 8 ,6 ±1 0 ,5 ле т .
На
момент
д и а г н о с ти к и
КРР
с та д и я
I
за б о ле в а н и я
д и а г н о с ти р о в а ла с ь у 1 ( 0 ,8 5 %) п а ц и е н т а , I I с та д и я - у 2 1 ( 1 7 , 9 %)
п а ц и е н та , I I I с та д и я - у 3 2 ( 2 7 ,4 % ) и I V с та д и я с м е т а с т а ти ч е с к и м
поражением
б о л ьш е й
печени
ч а с ти
у
-
6 3 ( 53 ,8 %)
п а ц и е н то в
на
п а ц и е н то в .
момент
Как
о б р ащ е н и я
ви д н о ,
уж е
у
была
д и а г н о с ти р о в а на р а с п р о с тр а н е н н а я ф о р м а К Р Р .
У
6 3 ( 5 3 ,8 %)
б о л ьн ы х
д и а г н о с ти р о в а ны
о т м е ти т ь,
ч то
на
у
КРР
момент
10
( 8 ,5 %)
м е та с та зы
п е р ви ч н о г о
п а ц и е н то в
печени
обращения .
м е та с та зы
б ы ли
С л е д уе т
печени
д и а г н о с ти р о в а ны д о о б н а р уж е н и я п е р ви ч н о г о о ч а г а . У 2 2 ( 1 8 ,8 %)
б о л ьн ы х м е т а с та зы п е ч е н и б ы л и д и а г н о с ти р о в а н ы в т е ч е н и е 1
г о д а п о с ле о п е р а ц и и п о п о во д у п е р ви ч н о й о п ух о ли , у 1 5 ( 1 2 ,8 %) -
8
в п р о м е ж уто к от 1 - г о д о 2 - х ле т , у 1 7 ( 1 4 ,5 % )
- ч е р е з 2 и б о ле е
г о д а п о с ле о п е р а ц и и п о п о во д у п е р ви ч н о й о п ух о ли .
В с е м б о л ьн ы м
п р о во д и л и к о м б и н и р о ва н н ую и к о м п ле к с н ую
т е р а п и ю . На о д н о м и з э та п о в л е ч е н и я вс е м б о льн ы м вы п о лня л и
уд а ле н и е п е р ви ч н о й о п ух о ли . К р о м е то г о , вс е б о л ьн ы е н а о д н о м
и з эта п о в ле ч е ни я п о л уч а ли с и с те м н ую х и м и о т е р а п и ю , в с в я зи с
ч е м , в д а льн е й ш е м , с и с те м н а я х и м и о те р а п и я в о п и с а н и и г р уп п
п а ц и е н то в уп о м и н а ть с я н е б уд е т .
Бо л ьн ы е
в
и с с л е д о ва н и и
б ы ли
р а зд е л е ны
на
7
г р уп п
в
з а ви с и м о с ти о т п р и м е н я е м о г о м е то д а ле ч е н и я ( та б л . 1 ) :
Таблица 1. Распределение боль ных с метастазами КРР в печень в зависимости от
применяемых методов лечения.
Вид лечения
Количество
n
Всего пациентов в
группах
1 Резекции печени
27
27
2 РЧА
37
42
РЧА в
печени
4 ХИПА
3
5
сочетании
с
резекцией
5
28
ХИПА в сочетании с резекци ей
печени
49
6
6 ХИПА в сочетании с РЧА
15
7 Только системная ПХТ
25
25
2 6 п а ц и е н то в , у к о то р ы х пр и м е н я ло с ь с о ч е та н и е н е с к о л ьк и х
м е то д о в л е ч е н и я ( 3 ,5 и 6 г р уп п ы ) , вы д е ле н ы в о тд е л ьн ую г р уп п у
к о м п ле к с н о г о
лечения
с
применением
м ул ьти д и с ц и п ли н а р н о г о
п о д х о д а . В с е м б о л ьн ы м э то й г р уп п ы н а о д н о м и з эт а п о в л е ч е н и я
п р о во д и л и с и с те м н ую х и м и о те р а п и ю и вы п ол н я л и и н ва зи вн о е
в м е ш а т е л ьс тво ( р е зе к ц и ю п е ч е н и и ли Р Ч А) . К р о м е то г о , у р я д а
б о л ьн ы х
п р и м е н я ли
р е г и о н а рн ую
х и м и о те р а п и ю
с
м а с ля н о й
х и м и о э м б о ли за ц и е й . Ле ч е н и е б ы ло н а п р а в л е н о н а д о с ти ж е н и е
9
р е зе к та б е л ьн о с ти
очагов
печени,
ли б о
на
д о с ти ж е н и е
во зм о ж н о с ти вы п о лн е н и я Р Ч А .
Ц е л е с о о б р а зн о с ть п р и м е н е н ия то г о и ли и н о г о м е то д а л е ч е н и я
з а ви с е ла о т к о н к р е тн о й к ли н и ч е с к о й с и т уа ц и и .
П р и о тс ут с тви и
п р о ти во п о к а з а н и й вы п о лн я ли р е зе к ц и ю п е ч е н и и ли Р Ч А ( п р и
н а ли ч и и
п р о ти во п о к а з а н и й
с л уч а я х
ле ч е н и е
регионарной
к
р е зе к ц и и
начинали
с
х и м и о те р а п и и .
При
печени).
п р о ве д е н и я
д о с ти ж е н и и
В
о с т а льн ы х
с и с те м н о й
и ли
п о ло ж и те л ьно г о
о т ве та вы п о лн я л и и н ва зи вн о е в м е ш а т е л ьс тво ( р е зе к ц и ю п е ч е н и
и ли Р Ч А ) .
Пр и
п р о г р е с с и р о ва н и и
за б о ле ва н и я
п о с ле
и н в а зи вн о г о
в м е ш а т е л ьс тв а о ц е н и ва л и во з м о ж н о с ть вы п о лн е н и я п о вто р н ог о
в м е ш а т е л ьс тв а ,
при
н е во зм о ж н о с ти
б о ль н ы е
-
п р о д о лж а ли
п о л уч а т ь х и м и о т е р а п е вти ч е с к о е л е ч е н и е .
Д и н а м и к у о ц е н и в а ли
п о с ле к а ж д о г о 2 - г о к ур с а х и м и о т е р а п и и .
Р е зул ь т а ты ле ч е н ия у
б о л ьн ы х в э то й г р уп п е б ы ли п р о а н а ли зи р о ва н ы о тд е л ьн о .
Р е з у л ь т а т ы ис с л е до ва ни я .
В к а ч е с тв е о д н о г о и з эт а п о в л е ч е н и я 2 7 п а ц и е н та м б ыло
вы п о лн е н о 2 8 р е зе к ц и й п е ч е н и ( в о д н о м с л уч а е р е зе к ц и я п е ч е н и
вы п о лн я ла с ь в 2 э та п а ) .
Об ш и р н ы е р е зе к ц и и в о б ъе м е г е м и г е п а т эк то м и и вы п о лн е н ы
пациентам
( 4 0 ,7 % ) ,
с е г м е н т эк то м и и
и
еще
11
( 4 0 ,7 % )
б и с е г м е н тэ к то м и и ,
11
пациентам
вы п о лн е н ы
( 1 8 ,6 % )
пациентам
6
вы п о лн е н ы а ти п и ч н ы е р е зе к ц и и .
Об ъ е м к р о во п о т е р и п р и р е зе к ц и я х п е ч е н и в с р е д н е м
с о с та в и л
8 6 4 .5 ±5 9 1 .8 м л , о т 1 5 0 м л п р и эк о н о м н ы х р е зе к ц и я х д о 3 2 0 0 м л
при
г е м и г е п а тэк то м и я х .
Пр и
синхронных
р е зе к ц и я х
печении
о б ъе м к р о во п о те р и с о с т а в ля л 8 8 0 .8 ±4 1 4 .6 м л , п р и о тс р о ч е н н ы х
р е зе к ц и я х – 8 5 3 .8 ± 4 6 9 .6 м л
( р = 0 .7 2 ) . Т а к и м о б р а зо м , уд а ле н и е
10
п е р ви ч н о й о п ух о ли н е и м е ло зн а ч и м о г о в ли я н и я н а о п е р а ц и о н ную
к р о во п о те р ю .
У 2 7 б о льн ы х с р е зе к ц и я м и п е ч е н и о т м е ч а ли с ь с ле д ующ и е
о с ло ж н е н и я : в 2 - х с л уч а я х - р а зви ти е п о д п е ч е н о ч н ы х а б с ц е с с о в ,
ус п е ш н о
и зл е ч е н н ы х
н а б люд е н и и
р а зви ла с ь
-
дренированием
нагноение
под
операционной
тр о м б о э м б о ли я
ле г о ч н о й
У З - к о н тр о ле м ;
раны,
артерии,
у
ч то
1
в
1
п а ц и е н та
п о с л уж и ло
п р и ч и н о й с м е р ти . В с е о с ло ж н е н и я во зн и к ли п о с ле с и н х р о н н ы х
операций.
В и с с ле д о ва н и и н е вс тр е ч а ли та к и х ч а с ты х о с ло ж н е н и й , к а к
р а зви ти е
м а с с и вн о г о ,
о д н о м о м е н тн о г о ,
и н тр а о п е р а ц и о н н ог о
к р о во те ч е н и я , п о с ле о п е р а ц и о н н о г о ж е л ч е и с те ч е н и я , п е ч е н о ч н о й
н е д о с та то ч н о с ти .
Фи с с ур а л ьн ы й с п о с о б р е зе к ц и и в с о ч е т а н и и с и с п о ль зо ва н и е м
ул ь т р а з в ук о вы х
и с п о ль з о в а н и е
д и с с е к то р о в ,
а п п а р а та
а
д ля
та к - ж е
р е и н ф узи и
и н тр а о п е р а ц и о нн о е
к р о ви
п о з вол я ли
и с к л юч и т ь г е м о д и н а м и ч е с к и з н а ч и м ую к р о во п о те р ю во
р е зе к ц и й
печени.
печеночной
С н и зи т ь
риск
н е д о с т а то ч н о с ти
р а з ви ти я
уд а ва ло с ь
вре м я
п о с ле о п е р а ц и о н н о й
б ла г о д а р я
а д е к ва тн о й
п р е д о п е р а ц и о н н о й о ц е н к е о б ъе м а о с та ющ е й с я п а р е н х и м ы п е ч е н и .
Т щ а те л ьн а я о б р а б о т к а ли н и и р е зе к ц и и п е ч е н и с и с п о л ьзо ва н и е м
г е м о с та ти ч е с к о й а б с о р б и р ующ е й п ла с ти н ы д а ва л а во зм о ж н о с ть
з н а ч и т е л ьн о с н и зи т ь р и с к п о с л е о п е р а ц и о н н о г о к р о во те ч е н и я и
ж е лч е и с т е ч е н и я .
Ан а ли з
о тд а л е н н о й
общей
и
б е зр е ц и д и вн о й
вы ж и ва е м о с ти
б о л ьн ы х в г р уп п е х и р ур г и ч е с к о г о ле ч е н и я н а п р о тя ж е н и и о т 1 д о
5 л е т п р е д с т а в ле н в та б ли ц е № 2 .
11
Таблица 2. Показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных в группе
хирургического лечения на протяжении 1 -5 лет.
Выживаемость
Выживаемость %
Медиана выж-ти мес.
Общая
1 г од .
93,6%
2 г од а
74%
3 г од а
52,6%
5 лет
33.3%
46,1
Безрецидивная
88,9%
44,5%
37,0%
22,2%
23,0
С и м ул ьт а н н ы е и о тс р о ч е н н ы е р е зе к ц и и п е ч е н и б ы ли вы п о лн е н ы
у р а вн о г о к о ли ч е с т ва б о л ьн ы х ( n = 1 3 ) , у о д н ой б о льн о й р е зе к ц и я
п е ч е н и б ы ла вы п о лн е н а в 2 эт а п а .
На д и а г р а м м е 1 п р е д с т а в ле н ы к р и вы е вы ж и ва е м о с ти в г р уп п е с
с и м ул ьт а н н о й и о тс р о ч е н н о й р е з е к ц и е й . 5 - ле тн я я вы ж и в а е м о с ть в
г р уп п е п а ц и е н то в с с и м ул ь та н н о й р е зе к ц и е й с о с та ви л а 3 0 ,8% , в
г р уп п е с о тс р о ч е н н о й р е зе к ц и е й -
3 8 ,5 % , р а зн и ц а н е д о с то ве р н а
( р = 0 .4 ) .
Диаграмма 1. Кривые выживаемости в группах с симультантными и
отсроченными резекциями печени.
В г р уп п е б о ль н ы х с Р Ч А п о к а за те ли о б щ е й и б е зр е ц и д и вн о й
вы ж и ва е м о с ти а н а ли зи р о ва ли с ь у 3 7 п а ц и е н то в . Р е з ул ь та ты
п р е д с та вл е н ы в т а б ли ц е 3 .
Таблица 3. Показатели общей и безрецидивной выживаемости в группе больных с
РЧА печени.
Выживаемость
Общая
Безрецидивная
Выживаемость %
1 г од . 2 г од а 3 г од а 5 л е т
97,3% 54,8% 32,4% 16.2%
56,8%
36,4%
27,0%
13,5%
Медиана выж-ти мес.
46,1
23,0
12
С р а вн е н и е
п о к а за те ле й
общей
вы ж и ва е м о с ти
у
б о л ьны х
с
р е зе к ц и я м и п е ч е н и и Р Ч А п р е д с та в ле н ы в та б ли ц е 4 .
Таблица 4. Сравнение показателей выживаемости больных в группах с резекцией
печени и РЧА.
Группа
Резекция
печени
РЧА
Как
Кол-во
больных
абс. число
27
Погодовая выживаемость в%
1 год 2 года 3 года
5 лет
96.3%
74%
52.6%
33,3%
Медиана
выж-ти
мес.
40.1
р=
0.01
37
97.3%
ви д н о ,
б о л ьн ы е
56,8%
в
32.4%
г р уп п е
с
16,2%
28
р е зе к ц и я м и
печени
ж и ли
с ущ е с тв е н н о д о л ь ш е , ч е м б о л ьн ы е в г р уп п е с Р Ч А. У л уч ш е н и е
п о к а за те ле й
о т м е ч а ло с ь
вы ж и ва е м о с ти
со
2-го
года
у
б о л ьн ы х
н а б л юд е н и я ,
с
р е зе к ц и я м и
р а зн и ц а
печени
зн а ч и те льн о
во зр а с та ла к 5 - м у г о д у н а б л юд е н и я .
Пр и
а н а ли зе
значения
р е з ул ьт а то в
та к и х
РЧА
п р о г н о с ти ч е с к и х
в а ж н ую
р о ль
ф а к то р о в,
и г р а ла
как
оценка
р а зм е р
и
к о ли ч е с т во о ч а г о в п е ч е н и .
У с т а н о в ле н о , ч то н а и х уд ш и й п р о г н о з о тм е ч а лс я у б о л ьн ы х с 6 и
б о л е е о ч а г а м и ( т а б л . 5 ) . М е д и а н а вы ж и ва е м о с ти б ы ла с р а вн и м а с
р е з ул ьт а т а м и
в
г р уп п е
б о ль н ы х
с
х и м и о т е р а п е вти ч е с к и м
л е ч е н и е м , п р е д с т а в ле н н ы м и в та б ли ц е 8 .
Таблица 5. Зависимость показателей 3-х летней выживаемости в группе больных с
РЧА от количества очагов печени .
Количество
очагов
n
абс.
число
3-х
летняя
выж-ть
%
Медиана
выживаемости
мес
p=
Солитарный очаг
2-3 очага
4-5 очагов
6 очагов и более
9
7
11
10
44.5%
57,1%
27,3%
10%
29
38
25
19
0.01
Р а з м е р ы о ч а г о в п е ч е н и та к - ж е в ли я ли н а р е з ул ь та ты л е ч е н и я
при
вы п о лн е н и и
РЧА
( та б л . 6 ) . По к а з а те ли
вы ж и ва е м о с ти
у
б о л ьн ы х с о ч а г а м и р а з м е р а м и б о л е е 5 - ти с м б ы ли с ущ е с тве н н о
13
х уж е , 3 г о д а н е п р о ж и л н и о д ин б о л ьн о й , м е д иа н а вы ж и в а е м о с ти
с о п о с та ви м а
с
р е з ул ьт а т а м и
в
г р уп п е
х и м и о те р а п е вти ч е с к о г о
л е ч е н и я ( та б л . 8 ) .
Таблица 6. Зависимость показателей 3-х летней выживаемости в группе больных с
РЧА от размера наибольшего очага.
Размер очагов
n
абс.
число
До 3-х см
3-5 см
Более 5-ти см
12
13
12
3-х
летняя
выж-ть
%
58.3%
41,7%
0%
Медиана
выживаемости
мес
р=
38
33
18
0.01
Та к и м о б р а зо м , а н а ли зи р уя п о л уч е н н ы е д а н н ы е , м о ж н о с д е ла ть
вы во д , ч то н а п р о г н о з те ч е н и я з а б о л е ва н и я п р и вы п о лн е н и и Р Ч А
в ли я н и е о к а зы ва ю т о б а ф а к то р а ( к о ли ч е с т во и р а зм е р о ч а г о в) .
О тд е л ьн о
в
и с с ле д о ва н и и
и з уч а ла с ь
р о ль
и
р е з ул ьт а ты
р е г и о н а р н о й х им и о те р а п и и в ле ч е н и и б о л ьн ы х К Р Р с м е та с та з а м и
печени.
Хи м и о и н ф уз и ю в п е ч е н о ч н ую а р те р и ю ( ХИ П А ) п о л уч а ли 4 9
п а ц и е н то в ( б ы ло п р о ве д е н о 1 5 3 п р о ц е д ур ы , в с р е д н е м 2 ,9 ±1 .0 2
п р о ц е д ур ы
на
одного
б о льн о г о ) .
У
45
Х И ПА
за к а н ч и в а л а с ь
вы п о лн е н и е м м а с ля н о й х и м и о эм б о ли за ц и и .
О ц е н к у э ф ф е к ти вн о с ти р е г и о на р н о й и с и с те м н о й х и м и о те р а п и и
вы п о лн я ли
к о н тр о л ьн о г о
при
помощи
о б с ле д о в а н и я
ш к а лы
R EC I S T
п о с ле
каждых
по
р е з ул ь та та м
2 -х
к ур с о в
х и м и о т е р а п и и ( та б л . 7 ) .
В ы д е ле н о 2 п о д г р уп п ы п а ц и е н то в: в п е р в ую во ш ли 4 9 п а ц и е н то в с
Х И П А , в о в то р ую - 5 1 п а ц и е н т с с и с те м н о й х и м и о т е р а п и е й .
Таблица 7. Сравнение частоты ответов опухоли по шкале RECIST у больных с
системной и региональной химиотерапией.
Ответ
ХИПА
Системная
ПХТ
p=
14
n
%
n
%
Полный
0
Частичный
22
45.8%
14
27.4% 0.01
Стабилизация
17
35.4%
14
27.4% 0.04
Внутрипеченочное прогрессирование 6
12.5%
19
37.3% 0.02
Внепеченочное прогрессирование
4
8.3%
4
7.8%
Всего
49
Как
ви д н о ,
регионарная
0
0.7
51
вн утр и а р те р и а льн а я
х и м и о те р а п и я
п о з во ля е т п о л уч и ть зн а ч и те л ьн о б о л ь ш е е ч ис ло п о ло ж и те льн ы х
о т ве то в ,
не
п о вы ш а я
риск
внепеченочного
прогрессирования
з а б о л е ва н и я . С и с те м н а я х и м и о те р а п и я , в с во ю о ч е р е д ь , н а р а вн е с
меньшим
ч и с ло м
с о п р о во ж д а е т с я
п о ло ж и те льн ы х
о тв е то в ,
вн ут р и п е ч е н о ч н ы м
з н а ч и т е л ьн о
чаще
п р о г р е с с и р о ва н и е м
з а б о л е ва н и я .
Пр и
а н а ли з е
с о ч е та н н о й
о тд а ле н н ы х
х им и о те р а п и и
р е з ул ьт а то в
вы д е ле н о
лечения
27
в
п а ц и е н то в ,
г р уп п у
к о то ры м
п р о во д и ла с ь с и с те м н а я и р е г и о н а р н а я х и м и о те р а п и я с м а с ля н о й
х и м и о э м б о ли за ц и е й б е з х и р ур г и ч е с к о г о и ли а б ля ц и о н н о г о э та п а
лечения.
В
г р уп п е
с
то л ьк о
с и с те м н о й
х и м и о те р а п и е й
н а б люд а ли с ь 2 5 п а ц и е н то в .
Пр и с р а вн е н и и р а зн и ц а в п о к а за те ля х вы ж и в а е м о с ти в д а н н ы х
г р уп п а х п а ц и е н то в о к а за ла с ь н е д о с то ве р н о й ( т а б л . 8 ) .
Таблица 8. Показатели выживаемости
регионарной химиотерапией.
Группа
Сочетанная ПХТ
Системная ПХТ
в
группе
больных
Общая выживаемость в %
12
18
24
30
мес.
мес.
мес.
мес.
100%
59.3%
7.4%
0%
88%
44%
12%
4%
с
систе мной
Медиана
выж-ти
мес.
20,3
17.6
р=
0.3
О тд е л ьн о б ы ли п р о а н а ли зи р о в а н ы р е з ул ь та ты ле ч е н и я б о льн ы х ,
у
к о то р ы х
п р и м е н я ло с ь
к о м п ле к с н о е
ле ч е н и е
в
рамках
м ул ь ти д и с ц и п ли н а р н о г о п о д х о да ( 3 ,5 и 6 г р уп п ы в т а б ли ц е 1 ) .
и
15
Р е з ул ьт а ты
к о м п ле к с н о г о
ле ч е н и я
б о л ьн ых
с р а вн и ва ли с ь
с
р е з ул ьт а т а м и к о м б и н и р о в а н н о г о л е ч е н и я б о льн ы х и з 1 - й г р уп п ы
( т а б л. 1 ) , к а к н а и б о ле е эф ф е к ти вн о г о п о р е з ул ь та т а м н а ш е г о
и с с л е д о ва н и я и а н а ли за ли те р а тур ы ( та б л . 9 ) .
Из
та б ли ц ы
п о к а за те ли
ви д н о ,
ч то ,
начиная
вы ж и ва е м о с ти
со
б о л ьн ы х
2-го
в
года
г р уп п е
н а б л юд е н и я ,
к о м п ле к с н о г о
л е ч е н и я п р е вы ш а ли п о к а за те ли вы ж и ва е м о с ти в г р уп п е б о л ьн ы х с
р е зе к ц и я м и п е ч е н и .
Таблица 9. Сравнение показателей выживаемости больных с комбинированным
лечением, включающим в себя резекции печени, с показателями выживаемости
больных с комплексным лечением.
Группа
Резекции
печени
Комплексное
лечение
Ис х о д я
из
применение
Число
больных
16
Погодовая
выживаемость
1
2
3
год
года года
93.8 75,0
56.2
26
100
п о л уч е н н ы х
к о м п ле к с н о г о
84,6
данных ,
61,5
можно
ле ч е н и я
Медиана
выж-ти мес.
%
5
лет.
31,3
41.2
38,5
50.1
с д е ла ть
п о з вол я е т
р=
0.05
вы во д ,
ч то
д о с ти г н ут ь
н а и б о ле е вы с о к и х п о к а з а те ле й о б щ е й вы ж и ва е м о с ти .
Од н о й
из
за д а ч
диссертационной
р а б о ты
я в ля ла с ь
оценка
э ф ф е к ти вн о с ти с ущ е с тв ую щ и х к ла с с и ф и к а ц и й и п р о г н о с ти ч е с к и х
м о д е ле й , и с п о л ьз уе м ы х п р и ле ч е н и и б о л ьн ы х с м е та с та за м и К Р Р в
печень.
Оц е н и ва ли с ь к л а с с и ф и к а ц и и L. G e n n a r i , EG M TG и mT N M .
Н е д о с та тк о м в с е х к ла с с и ф и к а ц и й я вл я ло с ь о т с ут с т ви е к о р р е ля ц и и
м е ж д у с т а д и е й п р о ц е с с а и во зм о ж н о с т ью п р и м е н е н и я то г о и ли
и н о г о м е то д а ле ч е н и я ( т а б л . 1 0 ) . Т а к , в к ла с с и ф и к а ц и и mT N M
вы п о лн е н и е р е зе к ц и и п е ч е н и и Р Ч А б ы ло во зм о ж н о у б о л ьн ы х с о
всеми
с та д и я м и
з а б о ле ва н и я ,
в
к ла с с и ф и к а ц и и
E GM TG
н а и б о ль ш е е ч и с л о Р Ч А вы п о лн е н о б о льн ы м с 3 - й и 4 - й с та д и я м и ,
16
к ла с с и ф и к а ц и я L . Ge n n a r i в н а и б о л ьш е й с т е п е н и к о р р е ли р о ва ла с
п р о ве д е н н ы м ле ч е н и е м .
Таблица
10.
Зависимость
метода
лечения
от
стадии
по
существующим
классификациям.
Классификация
L.Gennari
стадия группа
1
Резекция
стадия РЧА
Химиот.
2
Резекция
стадия РЧА
Химиот
3
Резекция
стадия РЧА
Химиот
4
Резекция
стадия РЧА
Химиот
Классификация
mTNM
стадия группа
I
Резекция
РЧА
Химиот.
II
Резекция
РЧА
Химиот.
III
Резекция
РЧА
Химиот.
IVA *
Резекция
РЧА
Химиот
n
12
8
3
14
18
16
1
10
36
0
1
0
n
2
2
0
11
8
3
8
7
9
6
20
43
Классификация
EGMTG
стадия группа
IVA
Резекция
РЧА
Химиот
IVB
Резекция
РЧА
Химиот
IVC
Резекция
РЧА
Химиот
IVD** Резекция
РЧА
Химиот
n
15
7
2
11
9
3
1
11
19
0
10
31
* больные со стадией IVB по классификации TNM в исследование не вошли.
**больные со стадией V по классификации EGMTG в исследование не вошли
Как
ви д н о
из
т а б ли ц ы
11,
с ущ е с тв ую щ и е
к ла с с и ф и к а ц и и
д о с то ве р н о о тр а ж а ю т п р о г н о з ( ум е н ь ш е н и е п о к а за те ле й о бщ е й
вы ж и ва е м о с ти в з а ви с и м о с ти о т с та д и и за б о л е в а н и я ) с р е д и вс е х
б о л ьн ы х в и с с л е д о в а н и и . Од на к о , п р и а н а ли з е эф ф е к ти вн о с ти
к а ж д о й и з к ла с с и ф и к а ц и й в з а ви с и м о с ти о т п р и м е н я е м о г о м е то д а
л е ч е н и я , к ла с с и ф и к а ц и я mT N M н е о тр а ж а ла п р о г н о з в г р уп п е
б о л ьн ы х с р е зе к ц и я м и п е ч е н и , а к ла с с и ф и к а ц и я E GM TG – н е
о т р а ж а ла
прогноз
в
г р уп п е
б о л ьн ы х
с
РЧА.
К ла с с и ф и к а ц и я
L . Ge n n a r i н а и б о ле е то ч н о о тр а ж а л а п р о г н о з в о б е и х г р уп п а х
б о л ьн ы х .
Таблица 11: Зависимость показателей выживаемости от стадии по существующим
классификациям.
Классификация L.Gennari
17
стадия n
Медиана
p=
выживаемости
мес
1 с т.
23 60.9
0.001
2 с т.
48 25,3
3 с т.
47 18.4
4 с т.
1 10.5
Классификация mTNM
I
II
III
4 62.6
22 50.4
24 22.1
0,02
I VA
69 20.5
Классификация EGMTG
I VA
IVB
24 62.5
23 26.0
IVC
31 22.1
Наряду
б о л ьн ы х
0,01
с
с
классификациями
р е зе к ц и я м и
п е ч е ни
д ля
о п р е д е ле н и я
п р е д н а зн а ч е н ы
п р о г н о за
у
р а зр а б о та н н ы е
р а зли ч н ы м и и с с ле д о ва т е л я м и п р о г н о с ти ч е с к и е м о д е ли . В р а н е е
п р о ве д е н н ы х
о тд е л ьн ы х
и с с л е д о ва н и я х
ф а к то р о в
и
б ы ло
их
п р о а н а ли з и р о ва н о
с о во к уп н о с ти
на
вли я н и е
п о к а за те л и
вы ж и ва е м о с ти у б о л ьн ы х с м е т а с та за м и К Р Р в п е ч е н ь .
В н а ш е м и с с л е д о в а н и и б о льн ы е с р е зе к ц и я м и п е ч е н и
б ыл и
р а зд е ле н ы н а г р уп п ы в с о о тве тс тви и с к а ж д о й и з и з уч а е м ы х
п р о г н о с ти ч е с к и х
моделей
(в
з а ви с и м о с ти
от
к о ли ч е с т ва
н е б ла г о п р и я тн ы х ф а к то р о в)
Таблица 12. Оценка 5-ти летней выживаемости больных с резекциями печени в зависимости от количества
неблагоприятных факторов по существующим прогностическим моделям.
Группа Fong
n
выж-ть
%
3
66.7%
1
20 35%
2
4
0%
3
0.08
P=
Как
ви д н о
Iwatsuki
n
выж-ть
%
7
50%
22 18,2%
2
0%
0.005
из
Ueno
n
выж-ть
%
12 50%
15 20%
0
0.05
та б ли ц ы
12,
Nagashi
n
выж-ть
%
8
87.5%
18 11.1%
1
0%
0.03
ув е ли ч е н и е
Konopke
n
выж-ть
%
7
57.1%
13 30.8%
7
14,3%
0.03
к о ли ч е с т ва
н е б ла г о п р и я тн ы х ф а к то р о в д о с то в е р н о о тр а ж а ло с ь н а п о к а за т е ля х
вы ж и ва е м о с ти ,
то
есть
применение
данных
п р о г н о с ти ч е с к и х
18
м о д е ле й
д о с то в е р н о
о тр а ж а е т
прогноз
среди
б о льн ы х
с
р е зе к ц и я м и п е ч е н и .
В
нашем
и с с л е д о ва н и и
б ы ла
оценена
эф ф е к ти вн о с ть
вы ш е ук а за н н ы х п р о г н о с ти ч е с к и х м о д е ле й с р е д и б о л ьн ы х с Р Ч А ,
ч то н е и з уч а ло с ь в о р и г и н а льн ы х и с с ле д о в а н и я х ( та б . 1 3 ) .
Таблица 13. Оценка выживаемости больных из группы РЧА в зависимости от количества неблагоприятных
факторов по существующим прогностическим моделям.
Группа Fong
n
3-х
летняя
выж-ть
%
7
85,7%
1
19 31,6%
2
11 0%
3
4
0.001
P=
Как
ви д н о ,
Iwatsuki
n
3-х
летняя
выж-ть
%
11 72,7%
5
20%
18 16,7%
3
0%
0.003
и з уч а е м ы е
Ueno
n
3-х
летняя
выж-ть
%
14 57.1%
11 18.2%
12 16.7%
0.02
Nagashi
n
3-х
летняя
выж-ть
%
6
83.3%
29 24.1%
2
0%
0.003
п р ог н о с ти ч е с к и е
Konopke
n
3-х
летняя
выж-ть
%
7
53.8%
5
20%
19 15.8%
0.05
м о д е ли
о тр а ж а ю т
п р о г н о з у б о л ьн ы х с Р Ч А н е м е н е е эф ф е к ти вн о , ч е м у б о л ьн ы х с
р е зе к ц и я м и
печени.
На и б о ле е
о б ъе к ти вн о
прогноз
о тр а ж а ли
м о д е ли F o n g , I w a t s u k i и Na g a s h i .
Та к и м
о б р а зо м ,
а н а ли зи р уя
п о л уч е н н ы е
данные
можно
ут в е р ж д а т ь, ч то к о м б и н и р о ва н н о е и к о м п ле к с н ое л е ч е н и е б о л ьн ы х
с
м е та с та за м и
КРР
в
печень
с и с п о л ьзо ва н и е м
с о вр е м е н н ы х
м е то д о в , п р и м е н е н и е м м ул ьти д и с ц и п ли н а р н о г о п о д х о д а п о з во ля е т
д о б и т ьс я зн а ч ит е льн о г о ул уч ш е н и я п о к а за т е ле й вы ж и ва е м о с ти .
С ущ е с тв ую щ и е
к ла с с и ф и к а ц и и
м е та с та ти ч е с к о г о
КРР,
за
и с к л юч е н и е м к ла с с и ф и к а ц и и Ge n n a r i , н е д о с та то ч н о о б ъе к ти вн ы в
о т ли ч и е о т и с с ле д уе м ы х п р о г н о с ти ч е с к и х м о д е ле й .
В Ы В О ДЫ .
1. Диссекция
д и с с е к то р а
паренхимы
с
и с п о ль зо в а н и е м
печени
т щ а те льн о й
при
помощи
о б р а б о тк о й
г е м о с т а ти ч е с к и х
ул ь тр а з в ук о во г о
ли н и и
р е зе к ц и и
адсорбционных
с
п ла с ти н
19
п о з во ля е т с в е с ти к м и н и м ум у ч а с то т у та к и х о с ло ж н е н и й , к а к
п о с ле о п е р а ц и о н н о е
формированием
к р о во т е ч е н и е
н а р уж н о г о
и
ж е л ч е и с те ч е н и е
желчного
с ви щ а
(в
с
нашем
и с с л е д о ва н и и д а н н ы х о с ло ж н е н и й н е о тм е ч е н о ) .
2. Показатели 5-летней выживаемости больных с комбинированным
лечением,
включающим
в
себя
выполнение
резекции
печени,
превышают показатели выживаемости больных с комбинированным
лечением, включающим РЧА (33.3% и 16,2% соответственно). В
свою
очередь,
существенно
показатели
превышают
выживаемости
таковые
при
больных
с
использовании
РЧА
только
системной химиотерапии (медиана выживаемости 27,1 и 17,6 мес.
соответственно)
3. Применение
к о м п ле к с н о г о
лечения
в
рамках
м ул ь ти д и с ц и п ли н а р н о г о п о д х о да п о з во л я е т ул уч ш и т ь п о к а за те ли
вы ж и ва е м о с ти
по
с р а вн е н и ю
с
к о м б и н и р о ва н н ы м
ле ч е н и е м ,
в к люч а ю щ и м в с е б я р е з е к ц и и п е ч е н и ( 5 - ти л е тн я я вы ж и в а е м о с т ь
3 8 ,5 % и 3 1 ,3 % с о о т ве т с т ве н н о ) .
4. Регионарная
химиотерапия
при
с р а вн е н и и
с
с и с те м н ой
п о з во ля е т зн а ч и т е льн о ув е ли ч и ть ч и с ло п о ло ж и т е льн ы х о т ве то в
н а х и м и о те р а п и ю ( ч а с ти ч н ы х о т ве то в и с та б и ли за ц и й п р о ц е с с а ) .
П р о ве д е н и е
регионарной
х и м и о те р а п и и
в
к а ч е с тве
с а м о с то я те л ьн о г о м е то д а л е ч е н и я б о л ьн ы х К Р Р с м е та с та за м и
печени
не
п ри во д и т
вы ж и ва е м о с ти
регионарной
к
(медиана
зн а ч и м о м у
ул уч ш е н и ю
вы ж и в а е м о с ти
хи м и о те р а п и и
п р о ти в
2 0 ,3
п о к а з а те ле й
мес.
1 7 ,6
мес.
м е т а с та зо в
КРР
в
в
г р уп п е
г р уп п е
с
печень,
в
с и с те м н о й х и м и о т е р а п и е й , р = 0 .1 ) .
5 . С ущ е с тв ую щ и е
классификации
в
ц е ло м , о тр а ж а ю т п р о г н о з за б о л е в а н и я , о д н а к о н е п о зво ля ют
а д е к в а тн о о п р е д е ли т ь та к ти к у л е ч е н и я . На и б о ле е эф ф е к ти вн о й
20
из
и с с л е д уе м ы х
классификаций
я в ля е тс я
классификация
L . Ge n n a r i .
6 . С ущ е с тв ую щ и е п р о г н о с ти ч е с к и е м о д е ли о б ъ е к ти вн о о тр а ж а ю т
п р о г н о з н е то л ьк о у б о л ьн ы х с х и р ур г и ч е с к и м э та п о м ле ч е н и я ,
н о и в г р уп п е б о льн ы х с Р Ч А . Наиболее эффективно прогноз
отражают модели F o n g , I wa t s u k i и N a g a s h i .
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для профилактики желчеистечения и формирования желчных
свищей
при
целесообразно
выполнении
выполнять
обширных
укрытие
линии
резекций
резекции
печени
печени
абсорбирующими гемостатическими пластинами.
2. При
невозможности
выполнения
резекции
печени
показано
выполнение РЧА метастазов КРР в печень.
3. У всех больных с метастазами КРР в печень целесообразно
применение
комбинированного
лечения,
направленного
на
достижение резектабельности, либо на достижение возможности
выполнения РЧА.
4. Применение регионарной химиотерапии целесообразно в качестве
неоадьювантного лечения при очагах печени с сомнительной
резектабельностью
и
нецелесообразно
в
качестве
самостоятельного метода лечения.
5. Из существующих классификация метастазов КРР в печень, в
клинической
работе
оправдано
применение
классификации
L.Gennari.
6. Для определения прогноза у больных с запланированной РЧА
оправдано применение прогностических моделей F o n g , I wa t s u k i
и Nagashi.
С п и с о к р а б о т о п у б л и ко ва нн ых по т е м е д ис с е р т а ц и и :
21
1. Чхиквадзе В.Д., Станоевич У.С., Гребенкин Е.Н. Регионарная химиотерапия
через артериальный порт у больных с метастазами колоректального рака в
печень.// Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии.-2011.-№11.
(URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v11/papers/chi_v11.htm)
2. Гребенкин Е.Н., Станоевич У.С, Чхиквадзе В.Д., Момджян Б.К. Роль
радиочастотной абляции в лечении больных с метастазами колоректального рака
в печень//Врач.-2012.- №6.-С. 48-51
3. Чхиквадзе В.Д., Елтышев Н.А., Гребенкин
Е.Н., Станоевич У.С.
Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печень//Материалы
VI межрегиональной конференции «Актуальные проблемы хирургии»,
посвященной памяти академика Л.В. Полуэктов а//Омск,2012.-С. 56-57.