На правах рукописи Горяинова Елена Владимировна ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ПОСТИНФАРКТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА 14.01.04 – внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Чита – 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России. Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Горбунов Владимир Владимирович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Серебрякова Ольга Владимировна ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, заведующая кафедрой госпитальной терапии доктор медицинских наук Протасов Константин Викторович ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, проректор по научной и лечебной работе, профессор кафедры терапии и кардиологии Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Иркутский медицинский университет» Минздрава России. государственный Защита диссертации состоится «__» __октября__ 2013 года в __ часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, 672000, г.Чита, ул. Горького, 39 а. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а). Автореферат разослан «07» ___сентября____2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета Д 208. 118. 01 д.м.н., профессор И.Н. Гаймоленко 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. За последние годы самой частой причиной хронической сердечной недостаточности (ХСН) в Европе и в России стал Q инфаркт миокарда, который встречается у 60–70% больных (Беленков Ю. Н. и соавт, 2008; Фомин И.В., 2006). Одной из причин формирования синдрома хронической сердечной недостаточности является дезадаптивный вариант ремоделирования, который характеризуется нарушением геометрии левого желудочка, прогрессирующей его дилатацией, локальной асинхронностью, систолической и диастолической дисфункциями и ассоциируется с ухудшением качества жизни (Кузнецова Л.М., 2010; Нечесова Т.А., 2008; Mastouri R. и соавт, 2008; Yu C.M., 2006; Yusuf S. и соавт, 2003). Понятие постинфарктное ремоделирование миокарда подразумевает структурную и функциональную перестройку левого желудочка, которая происходит после острого Q инфаркта миокарда (Гуревич М.А., 2008; Zahra Emkanjool, 2007). Одной из причин формирования хронической сердечной недостаточности является изменение геометрической формы левого желудочка и нарушение его функции. (Сандриков В.А., 2011; Lane R.E., 2004; Bax J.J., 2003). Выделение различающихся быстроте по различных морфофункциональных клиническому прогрессирования и течению, исходам, типов механизмам говорит о сердца, формирования, целесообразности дифференцированного подхода к изучению патогенеза прогрессирования сердечной недостаточности при различных эхокардиографических типах поражения миокарда (Молчанов С. Н., 1995). Стабильность клеточных мембран кардиомиоцитов во многом зависит от качественного состава жирных кислот, входящих в их состав (Пчелинцев М. В., 2010; Говорин А.В., 1997; Неверов И.В., 1990). Хроническая сердечная 3 недостаточность сопровождается развитием антиоксидантной недостаточности и интенсификацией процесса окисления ненасыщенных жирных кислот (Gu X., 2003; Ларева Н.В., 2001; Горбунов В.В., 2001; Schmidt E.B., 1991). Важная роль в патофизиологии ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности принадлежит иммуновоспалительной активации, опосредованной провоспалительными цитокинами: ИЛ-1, ИЛ-6 и фактором некроза опухолей- (ФНО-) (Кузник Б.И., 2012; Kleemann R., 2008; Витковский Ю.А., 2002; Pinderski Oslund L.J., 1999). Повышенная концентрация ФНО-α в сыворотке крови является независимым неблагоприятным прогностическим фактором у больных ХСН, который превышает даже фракцию выброса левого желудочка по своей специфичности и точности. (Кузник Б.И., 2012; Schulz R., 2008; Von Haehling S. и соавт, 2004; Арутюнов Г.П., 2003; Rauchhaus M. и соавт, 2000). В настоящее время патогенез постинфарктной сердечной недостаточности по прежнему вызывает большой интерес исследователей, так как одновременно с систолической и диастолической дисфункциями миокарда необходимо более широкое исследование характера изменений геометрии желудочков в ее прогрессировании (Мазур В.В., 2008; Бойцов С. А., 2005; Молчанов С.Н., 2005; Popovic Z.B., 2002). В связи с вышеизложенным, представляется актуальным изучение взаимосвязи цитокинового дисбаланса, нарушений жирнокислотного статуса крови с патогенетическими механизмами постинфарктного ремоделирования миокарда и определение их прогностического значения в течении постинфарктной сердечной недостаточности. Цель исследования: постинфарктного Установить ремоделирования сердца, прогностическое цитокинового значение дисбаланса, процессов липопероксидации и изменений жирнокислотного статуса мембран 4 эритроцитов в клиническом течении хронической сердечной недостаточности. Задачи исследования: 1. Изучить особенности клинического течения хронической сердечной недостаточности, качество жизни (шкала MLHFQ), выраженность клинических проявлений (шкала ШОКС), снижение толерантности к физической нагрузке при различных вариантах постинфарктного ремоделирования сердца. 2. Оценить жирнокислотный состав липидов крови и мембран эритроцитов, показатели системы «ПОЛ – антиоксиданты» при различных типах постинфарктного ремоделирования сердца у пациентов с ХСН II и III ФК по NYHA. 3. Выявить особенности изменений цитокинов ФНО-, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИНФ- в сыворотке крови у исследуемых больных. 4. Оценить взаимосвязи между морфофункциональными показателями сердца, содержанием жирных кислот мембран эритроцитов, некоторых цитокинов (ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-10, ИНФ-) и определить их прогностическое значение в течении постинфарктной хронической сердечной недостаточности. Научная новизна: Основополагающим в работе явилось детальное изучение различных геометрий сердца и его функционального состояния у пациентов, перенесших Q инфаркт миокарда. Установлено, что у таких больных наиболее неблагоприятной (дезадаптивной) формой левого желудочка (ЛЖ) следует считать ремоделирование по типу эксцентрической гипертрофии и дилатации. Выявлено, что у пациентов с ХСН III ФК с эксцентрической гипертрофией и дилатацией наблюдается снижение полиеновых жирных кислот на 33% за счет выраженного снижения на 68% концентрации эйкозапентаеновой, 5 докозапентаеновой, α-линоленовой ω-3 и уменьшения на 14% арахидоновой ω-6 полиненасыщенных жирных кислот. Показано, что у пациентов с постинфарктным ремоделированием миокарда, независимо от типа ремоделирования, выявлена значительная активация процессов перекисного окисления липидов на фоне дефицита антиокислительных ресурсов. Установлено, что независимо от типа постинфарктного ремоделирования сердца, при наличии клинических проявлений, характерных для ХСН III ФК по NYHA, регистрируется повышенная концентрация цитокинов (ФНО-, ИЛ-6, ИНФ-), обусловленных значительными нарушениями систолической и диастолической функций левого желудочка. Теоретическая и практическая значимость работы: Изучено влияние различных вариантов постинфарктного ремоделирования сердца на клиническое течение хронической сердечной недостаточности, и определена наиболее неблагоприятная (дезадаптивная) форма постинфарктного ремоделирования левого желудочка. Использование эхокардиографического исследования совместно с лабораторными показателями и клиническими маркерами повышает точность определения дезадаптивной модели при развитии постинфарктного ремоделирования миокарда и помогает осуществить индивидуальный подход в оценке прогноза клинического течения постинфарктной хронической сердечной недостаточности, что позволит своевременно и целенаправленно изменить лечебную тактику. Для прогнозирования течения хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктным дополнительные ремоделированием морфофункциональные маркеры миокарда выявлены дезадаптивной модели сердца. 6 С целью ранней диагностики постинфарктной хронической постинфарктным ремоделированием комплексного течения сердечной обследования, и прогрессирования недостаточности миокарда включающего больным необходимо с проведение эхокардиографию, а также биохимические исследования с определением состояния процессов ПОЛ, концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИНФ-γ) в сыворотке крови и жирнокислотного состава мембран эритроцитов. Полученные результаты могут быть использованы в клинической работе для оценки тяжести состояния пациентов, перенесших Q инфаркт миокарда, и определения прогноза заболевания. Основные положения, выносимые на защиту: 1. У пациентов, ремоделирование перенесших сердца крупноочаговый характеризуется инфаркт формированием миокарда, четырех морфофункциональных типов ЛЖ: эксцентрической гипертрофии с дилатацией и без дилатации, гипертрофии. нормальной Выраженность геометрии клинических сердца и концентрической проявлений сердечной недостаточности, степень снижения толерантности к физической нагрузке и худшее качество жизни регистрируются при эксцентрической гипертрофии с дилатацией (дезадаптивная модель). 2. У пациентов с постинфарктным ремоделированием миокарда происходит изменение жирнокислотного состава мембран эритроцитов, увеличение уровня некоторых провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (ФНО-α, ИЛ-6, ИНФ-γ). Наиболее неблагоприятные изменения вышеуказанных лабораторных маркеров выявляются у больных с дезадаптивной моделью левого желудочка и характеризуются более высоким функциональным классом сердечной недостаточности. 7 3. Независимыми факторами риска прогрессирования хронической сердечной недостаточности у пациентов, перенесших Q инфаркт миокарда, являются: систолическая дисфункция левого желудочка, сниженная толерантность к физической нагрузке, эксцентрическая гипертрофия с дилатацией (дезадаптивная модель левого желудочка), повышение уровня ФНО-α, ИЛ-6 и снижение ИЛ-10. Внедрение результатов исследования в практику. Результаты настоящих исследований внедрены в работу терапевтического отделения медико-санитарной части Управления Федеральной службы безопасности Российской Федерации по Забайкальскому краю. Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней Читинской государственной медицинской академии. Апробация работы: Результаты исследования доложены на VIII Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца "КАРДИОСТИМ" (Санкт-Петербург, 14-16 февраля 2008г.); Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология: реалии и перспективы" (Москва, 6-8 октября 2009г.); Российской конференции "Артериальная гипертония: спорные и нерешённые вопросы" (Ярославль, 10-11 декабря 2009г.); II международном конгрессе "Кардиология на перекрестке наук" (Тюмень, 19-21 мая 2010г.); VII Международной научно-практической конференции "Наука: теория и практика - 2011" (Перемышль, Польша, 05-07 сентября 2011г.); Конгрессе кардиологов Кавказа с международным участием (Нальчик, 14-15 сентября 2011г.); Российском национальном конгрессе кардиологов, (Москва, 11-13 октября 2011г.); IV международной научнопрактической конференции «Экология. Здоровье. Спорт» (Чита, 26-27 сентября 2012 года), V Международной научно-практической конференции "Состояние 8 здоровья: медицинские, социальные и психолого-педагогические аспекты" (Чита, 22-28 апреля 2013г.). Публикации: По теме диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 6 из них – в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; иллюстрирована 14 таблицами и 7 рисунками. Указатель литературы включает 149 работ отечественных и 100 – зарубежных авторов. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В настоящей работе представлены результаты обследования 150 человек, проведенного в течение 2007-2011 годов на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней ЧГМА, отделения кардиологии Дорожной клинической больницы на станции Чита – 2 и терапевтического отделения Медикосанитарной части УФСБ России по Забайкальскому краю. Основную группу составили 115 пациентов, перенесших Q инфаркт миокарда ЛЖ различной локализации, давностью от 3 до 5 лет, в том числе 93 мужчин и 22 женщины (средний возраст 53 ± 9,7 лет). При этом не акцентировали внимание на локализацию инфаркта миокарда и размеры рубца, не выделяли в качестве фонового заболевания артериальную гипертензию. У всех пациентов имелись признаки недостаточности кровообращения II-III ФК по NYHA. Группа пациентов со II ФК составила 70 человек, III ФК - 45 человек. В группу контроля вошли 35 условно здоровых людей, сопоставимых по возрасту, полу и без клинических проявлений ИБС, ХСН. Критерии включения в обследование: перенесенный Q инфаркт миокарда ЛЖ давностью не менее 3 лет; на ЭКГ синусовый ритм, признаки Q инфаркта; по данным ЭхоКГ признаки очагово-рубцовых изменений миокарда 9 ЛЖ: гиперэхогенность, истончение, гипокинезия, акинезия или дискинезия; пациенты с повторным Q инфарктом миокарда левого желудочка. Критерии исключения из обследования: перенесенный мелкоочаговый инфаркт миокарда ЛЖ; гипертрофическая, дилатационная кардиомиопатии; врожденные и приобретенные пороки сердца в стадии компенсации и декомпенсации; на ЭКГ постоянная форма фибрилляции–трепетания предсердий; анемия различной этиологии; гипотиреоз, гипертиреоз; тяжелые психические расстройства, хронический алкоголизм; тяжелая хроническая печеночная, почечная недостаточность; воспалительные заболевания любой локализации. Качество жизни пациентов оценивалось с помощью опросника Миннесотского университета, разработанного специально для больных с ХСН T.Rector, J.Cohn (MLHFQ). Результат оценивали по сумме баллов: наилучшему качеству жизни соответствует 0, а наихудшему – 105 баллов. Для оценки толерантности к физическим нагрузкам использовался тест с 6-минутной ходьбой по горизонтальной поверхности. Для более точной оценки тяжести клинических проявлений, определения функционального класса ХСН использовали шкалу оценки клинического состояния (ШОКС) (Мареев В.Ю., 2000), каждый из пунктов которой, очевидно (и доказано), влияет на прогноз пациентов с ХСН и результаты терапии. Все больные с учетом функционального класса, сопутствующей патологии, возраста получали стандартную терапию ХСН: ингибиторы АПФ, βадреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина, диуретики, антиагреганты. Всем пациентам проводились общеклинические исследования, включающие общие анализы крови и мочи; биохимические анализы крови и стандартная ЭКГ. Помимо общеклинического обследования, проводились 10 специальные исследования. Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате Vivid-7 (“General Electric” США) по стандартной методике секторным мультичастотным датчиком 3S (частотный диапазон - 1,5-3,6 МГц). Измерения проводились в шести последовательных сердечных циклах с последующим усреднением полученных данных. У каждого обследуемого определялся комплекс эхокардиографических параметров: расчет индексов ремоделирования ЛЖ, показателей, характеризующих его систолическую функцию, и величин, оценивающих преднагрузку ЛЖ. Определение фракционного состава ВЖК в эритроцитах. Экстракцию липидов из эритроцитов осуществляли по методу К. М. Синяк и соавт. (1976) на газовом хроматографе "Кристалл 2000 м" (Россия). Методы изучения показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. В плазме крови изучались содержание тиобарбитуровой кислоты (ТБК) (Андреева Л.И. и соавт., 1988), уровень каталазы сыворотки крови (Королюк М.А. и соавт., 1988) и показатель, характеризующий общую антиокислительную активность (Промыслов М.Ш. и соавт., 1990). Методы изучения цитокинов. Уровень цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИНФγ и ИЛ-4, ИЛ-10) исследовали иммуноферментным методом (ИФА) в плазме крови, использовали тест-системы ООО «Вектор-Бест» г. Санкт-Петербург. Статистическая обработка. Результаты обрабатывали с помощью пакета статистического анализа данных программы STATISTICA 6.0 и пакета программ Biostat. Результаты представлены как М (среднее значение) ±SD (стандартное отклонение), либо медиана Me (25; 75 перцентили). При нормальном распределении признака использовали параметрические методы статистики. В случае асимметричного распределения признака применялись 11 методы непараметрической статистики. Для определения различий в группах использовались Т-критерий Стьюдента и критерий Крускалля-Уоллиса с последующим сопоставлением групп с помощью критерия Даннета. За уровень значимости различий принимали р<0,05. Прогностическую ценность изученных параметров оценивали в регрессионной модели с использованием многофакторного пошагового анализа при помощи пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft). При этом первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с предсказуемым параметром. Включение последующих переменных происходило только в случае, если их добавление к уже отобранным факторам демонстрировало значимость вклада на уровне p0,05. При построении многофакторной модели использовали точный F-критерий Фишера, рассчитывали показатель относительного риска - представлен в виде ОР (95% границы доверительного интервала). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности кардиогемодинамики и клинического течения хронической сердечной недостаточности II и III ФК по NYHA при различных вариантах постинфарктного ремоделирования. В исследование включено 150 больных, из них 115 пациентов, перенесших Q инфаркт миокарда с ХСН II и III ФК по NYHA. В этой группе пациентов преобладали мужчины (81% мужчин и 19% женщин). На основании критериев Gottdiener J.S. и соавт. (1994), рекомендаций A.Ganau и соавт. (1992), положения по диагностике ХСН Европейского общества кардиологов от 2007 г., рекомендаций Американского и Европейского обществ эхокардиографистов от 2005 г. были составлены обобщенные критерии определения типа ремоделирования ЛЖ (табл.1). 12 С помощью критериев выделены следующие морфофункциональные типы ремоделирования ЛЖ: нормальная геометрия, эксцентрическая гипертрофия с дилатацией ЛЖ, эксцентрическая гипертрофия без дилатации ЛЖ, концентрическая гипертрофия ЛЖ. Таблица 1 Критерии определения морфофункционального типа ремоделирования левого желудочка Показатель Нормальная геометрия Эксцентрическая Эксцентрическая гипертрофия без гипертрофия с дилатации дилатацией Концентрическая гипертрофия ЛЖ (n =21) <200 гр. – м < 150 гр. – ж (n =34) >200 гр. – м > 150 гр. – ж (n =35) >200 гр. – м > 150 гр. – ж (n =25) >200 гр. – м > 150 гр. – ж ИММЛЖ, г/м2 < 102 гр. – м < 88 гр. – ж > 102 гр. – м > 88 гр. – ж > 102 гр. – м > 88 гр. – ж > 102 гр. – м > 88 гр. – ж < 0,45 < 0,45 < 0,45 ≥ 0,45 ИСс 0,4 - 0,45 0,4 - 0,45 > 0,45 0,4 - 0,45 ИСд 0,55 - 0,65 0,55 - 0,65 > 0,65 0,55 - 0,65 ИКДО, мл/м2 < 97 < 97 мл/м2 > 97 мл/м2 < 97 мл/м2 ИКСО, мл/м2 < 49 < 49 мл/м2 > 49 мл/м2 < 49 мл/м2 ИКДР, см/м2 < 3,1 см/м2 ≤ 3,1 > 3,1 см/м2 ≤ 3,1 см/м2 ММЛЖ, г ИОТС ЛЖ При анализе морфометрических показателей (ММ ЛЖ, ИММ ЛЖ, ИСсист, ИСдиаст., ИОТ, ИКДО, ИКСО, ИКДР) отмечено, что среди пациентов III ФК преобладают лица с ремоделированием ЛЖ по типу эксцентрической гипертрофии с дилатацией и без дилатации его полости. У данной группы пациентов конечный диастолический объем составляет 105±17 мл. Во всех группах пациентов c ХСН III ФК в сравнении с аналогичными показателями пациентов с ХСН II ФК установлено снижение ИОТ (p<0,01) (рис. 1). 13 Полученные нами результаты согласуются с литературными данными и доказывают, что процессы дилатации преобладают над гипертрофией миокарда (Hutchins G.M., 1978), на что указывает уменьшение ИОТ ЛЖ до 0,3—0,36. мг/г 0,5 0,45 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 * II ФK ** *** III ФК Нормальная геометрия ЛЖ Эксцентрическая гипертрофия с дилатацией ЛЖ Эксцентрическая гипертрофия без дилатации ЛЖ Концентрическая гипертрофия Примечание:* - различия с эксцентрической гипертрофией и дилатацией II ФК p <0,01. ** - различия с эксцентрической гипертрофией без дилатации II ФК p <0,05. *** - различия с концентрической гипертрофией II ФК p <0,05. Рис. 1. Соотношение больных по ИОТ в исследуемых группах Таким образом, установлено, что итогом данной структурной перестройки является формирование особых моделей ЛЖ — по типу эксцентрической гипертрофии с дилатацией и без дилатации ЛЖ, что сопровождается ухудшением клинического течения ХСН. Следующий этап исследований состоял в анализе показателей центральной гемодинамики у пациентов с различными морфофункциональными типами ремоделирования миокарда. Во всех исследуемых группах нами установлено снижение ФВ, СУ ЛЖ, повышение ЛСС, ДЗЛА, КДД ЛЖ и высокий систолический и диастолический миокардиальный стресс. При 14 концентрическом ремоделировании и нормальной геометрии ЛЖ нарушение диастолической функции ЛЖ по типу замедления релаксации сочетается с менее выраженным увеличением пред- и постнагрузки. В то время, как при эксцентрической гипертрофии с дилатацией и без дилатации ЛЖ псевдонормальный тип диастолической дисфункции соотносится с высокой пред- и постнагрузкой. Данные изменения сочетаются со снижением качества жизни (шкала MLHFQ), выраженностью клинических проявлений (шкала ШОКС) и снижением толерантности к физической нагрузке. Максимальное снижение качества жизни (76,28 баллов по шкале MLHFQ), наибольшая выраженность клинических проявлений (8,1 балла по шкале ШОКС) и снижение толерантности к физической нагрузке (203,76±35 м при 6-минутном тесте ходьбы) выявлено при эксцентрической гипертрофии с дилатацией. Таким образом, у пациентов, перенесших Q инфаркт миокарда, ремоделирование сердца характеризуется формированием эксцентрической гипертрофии с дилатацией в 27,5% и без дилатации ЛЖ в 23,5%; нормальной геометрии сердца в 25% и концентрической гипертрофии в 24% случаев. У пациентов, перенесших Q инфаркт миокарда, признаком дезадаптивного ремоделирования левого желудочка, наряду с характерной клинической симптоматикой, являются систолическая дисфункция, сферификация, уменьшение индекса относительной толщины стенок левого желудочка и рестриктивный тип его диастолической дисфункции. Дезадаптивной моделью левого желудочка следует считать ремоделирование по типу эксцентрической гипертрофии с дилатацией. Жирнокислотный состав мембран эритроцитов, показатели системы "ПОЛ-антиоксиданты" и цитокиновый дисбаланс при различных вариантах постинфарктного ремоделирования миокарда. 15 Известно, что первопричиной электрической нестабильности кардиомиоцитов является нарушение жирнокислотного статуса клеточной мембраны, характеризующееся увеличением пула насыщенных жирных кислот и уменьшением ненасыщенных (Молчанов С. Н., 1995; Gu X., 2003). Однако, комплексных исследований липидных нарушений при позднем постинфарктном ремоделировании миокарда не проводилось. При изучении жирнокислотного состава липидов мембран эритроцитов отмечено увеличение на 27% суммарной концентрации насыщенных жирных кислот (НЖК) и снижение на 20% ненасыщенных кислот (ННЖК) во всех группах пациентов в сравнении с группой контроля (рис. 2). 135 125 115 105 95 85 75 65 55 45 35 25 15 5 -5 *,** * * * * * НЖК ННЖК Контроль Нормальная геометрия Концентрическая гипертрофия Эксцентрическая гипертрофия без дилатации Эксцентрическая гипертрофия с дилатацией Примечание: * - р < 0,05 по сравнению с группой контроля; ** - р < 0,05 по сравнению c эксцентрической гипертрофией и дилатацией ЛЖ. Рис. 2. Содержание насыщенных и ненасыщенных жирных кислот мембран эритроцитов в исследуемых группах 16 У пациентов с эксцентрической гипертрофией с дилатацией и без дилатации ЛЖ уровень НЖК повышен за счет пальмитиновой, гептадекановой жирных кислот. Суммарная концентрация моноеновых жирных кислот повышена на 9% во всех группах в отличие от контроля. В группах эксцентрической гипертрофии с дилатацией и без дилатации ЛЖ повышение обусловлено пентадеценовой жирной кислотой. Суммарная концентрация полиеновых кислот снижена на 33% во всех исследуемых группах в сравнении с контролем. В большей степени снижен пул эйкозапентаеновой, докозапентаеновой, арахидоновой, α-линоленовой кислоты у пациентов с эксцентрической гипертрофией с дилатацией ЛЖ. Особый интерес представляет выраженное снижение суммарной концентрации ω-3 (на 68%) и уменьшение (на 14%) ω-6 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в сравнении с контролем (рис. 3). 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 * * * *,**,# * * ω-3 ПНЖК ω-6 ПНЖК Контроль Нормальная геометрия Концентрическая гипертрофия Эксцентрическая гипертрофия без дилатации Эксцентрическая гипертрофия с дилатацией Примечание: * - р < 0,05 по сравнению с группой контроля; ** - р < 0,05 по сравнению c эксцентрической гипертрофией и дилатацией ЛЖ; # - р <0,05 по сравнению c эксцентрической гипертрофией без дилатации ЛЖ. Рис. 3. Содержание ω-3 и ω-6 полиненасыщенных жирных кислот мембран эритроцитов в исследуемых группах 17 Среди ω-3 ПНЖК значимое снижение наблюдается в группах эксцентрической гипертрофии с дилатацией и без дилатации ЛЖ в отличие от других исследуемых групп за счет пула эйкозапентаеновой, докозапентаеновой, α-линоленовой жирных кислот. Состав ω-6 ПНЖК характеризуется повышением пула γ –линоленовой, линолевой, дигомо-γ-линоленовой и снижением концентрации арахидоновой, что более выражено в группах с эксцентрической гипертрофией с дилатацией и без дилатации. При исследовании процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты у больных с постинфарктным ремоделированием миокарда выявлена активация ПОЛ и угнетение антиоксидантной системы. У пациентов с постинфарктным ремоделированием миокарда содержание ТБК - продуктов в плазме крови было повышено во всех группах в сравнении с группой контроля на 57% (p<0,05). При межгрупповом сравнении у пациентов с эксцентрической гипертрофией с дилатацией и без дилатации ЛЖ уровень ТБК - продуктов был повышен на 8% в сравнении с пациентами, имеющими нормальную геометрию ЛЖ. Одновременно отмечалось снижение активности каталазы эритроцитов на 16% и общей антиокислительной активности сыворотки крови на 19,3% по сравнению с контролем. При сравнении групп с различными типами между собой достоверных отличий не наблюдалось. При изучении уровня цитокинов у пациентов, перенесших Q инфаркт миокарда, было отмечено повышение уровня ФНО-α, ИЛ-6, ИНФ-γ (рис. 4) и снижение ИЛ-4 и ИЛ-10 во всех группах (рис. 5). Однако, в сравнении с контролем достоверно увеличены ФНО-α, ИЛ-6 и снижен уровень ИЛ-10. 18 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 пг/мл #,* # # # # #,* # ФНО-α ИЛ-6 Контроль Нормальная геометрия Концентрическая гипертрофия Эксцентрическая гипертрофия без дилатации Эксцентрическая гипертрофия с дилатацией ИНФ-γ Примечание: * - различия с нормальной геометрией ЛЖ p<0,05; # - различия с контролем p<0,05. Рис. 4. Уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Межгрупповые исследования выявили увеличение ФНО-α и ИЛ-6 в группе эксцентрической гипертрофии и дилатации ЛЖ. пг/мл 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 * ** ИЛ-4 ИЛ-10 Контроль Нормальная геометрия Концентрическая гипертрофия Эксцентрическая гипертрофия без дилатации Эксцентрическая гипертрофия с дилатацией Примечание: * - различия с контролем p<0,05. Рис. 5. Уровень противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) в сыворотке крови. 19 Таким образом, сочетание дилатации, гипертрофии миокарда, систолической, диастолической дисфункции ЛЖ и отрицательных действий на миокард провоспалительных цитокинов способствует прогрессированию хронической сердечной недостаточности. Многофакторный пошаговый регрессионный анализ в прогнозе развития хронической сердечной недостаточности при постинфарктном ремоделировании миокарда Для оценки степени влияния (определения независимых факторов прогноза) изученных параметров на прогрессирование хронической сердечной недостаточности и кардиогемодинамических расстройств при постинфарктном ремоделировании миокарда у больных с III ФК по NYHA был проведен многофакторный регрессионный анализ при помощи пакета статистических программ Statistica 6.0. (StatSoft). Таблица 2 Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования III ФК хронической сердечной недостаточности. beta Стандартная ошибка β ФВ<40, % 0,52 0,1 Относительный риск (95% границы доверительного интервала) 4,3 (2,66; 8,23) 6-минутный тест ходьбы Эксцентрическая гипертрофия с дилатацией ФНО - α MLHFQ Уровень интерлейкина-6 -0,29 0,07 3,4 (1,83; 6,74) 0,000142 2,78 (1,2; 4,57) 0,0031 0,08 0,2 0,09 0,04 0,05 0,03 2,3 (1,1; 3,9) 1,75 (0,84; 2,96) 1,55 (0,63; 2,61) 0,04578 0,0001 0,01093 ШОКС -0,16 0,05 1, 2 (0,41; 2,11) 0,00738 Показатель 0,25 0,03 P 0,000011 Примечание: beta – регрессионный коэффициент; 20 Результаты регрессионного анализа показали (табл. 2), что наиболее тесно связанной с прогнозом развития хронической сердечной недостаточности у больных с III ФК по NYHA оказалось снижение ФВ < 40%. Точность предсказания хронической сердечной недостаточности при постинфарктном ремоделировании миокарда увеличивалась при добавлении данных о степени снижения толерантности к физической нагрузке (6-минутный тест ходьбы), эксцентрической гипертрофии с дилатацией, уровня ФНО - α, данных о снижении качества жизни (шкала MLHFQ), уровня интерлейкина 6 и выраженности клинических проявлений (шкала ШОКС). При добавлении других показателей в дополнение к уже отобранным не отмечалось нарастания значимой прогностической мощности. Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации R20,5 и величина F-критерия составила 14,63 с уровнем значимости p=0,0000001, что свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности данной математической модели. Таким образом, пошаговый регрессионный многофакторный анализ позволил установить, что среди изученных показателей прогноза хронической сердечной недостаточности у пациентов III ФК по NYHA наиболее значимыми факторами оказались: снижение ФВ<40%, сниженная толерантность к физической нагрузке, эксцентрическая гипертрофия с дилатацией, систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка, повышение уровня ФНО-α и IL-6. Данные изменения сочетаются со снижением качества жизни (шкала MLHFQ) и выраженностью клинических проявлений (шкала ШОКС). Дезадаптивная модель – эксцентрическая гипертрофия с дилатацией, также независимо связана с прогнозом клинического течения постинфарктной сердечной недостаточности. Понимание сложных механизмов развития хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктным ремоделированием миокарда в 21 сочетании с клинической картиной, кардиогемодинамическими показателями и лабораторными модель ЛЖ маркерами, позволит не только выявлять дезадаптивную на ранних этапах заболевания, но и развивать новые патогенетически обоснованные методы лечения при данной патологии. ВЫВОДЫ: 1. У пациентов после Q инфаркта миокарда левого желудочка происходит формирование эксцентрической гипертрофии с дилатацией в 27,5% и без - в 23,5%; нормальной геометрии сердца - в 25% и концентрической гипертрофии - в 24% случаев. Указанные процессы постинфарктного ремоделирования миокарда не зависят от локализации инфаркта миокарда, а ассоциируются со снижением глобальной систолической функции, наличием диастолической дисфункции, повышением легочного сосудистого сопротивления, давления заклинивания легочной артерии и конечного диастолического давления. 2. При эксцентрической гипертрофии с дилатацией ЛЖ выявлены максимальное снижение качества жизни (76,28 баллов по шкале MLHFQ), наибольшая выраженность клинических проявлений (8,1 балла по шкале ШОКС), снижение толерантности к физической нагрузке (203,76±35 м при 6-минутном тесте ходьбы) и высокий ФК по NYHA. 3. У пациентов с постинфарктной хронической сердечной недостаточностью выявлена значительная активация процессов перекисного окисления липидов и дефицит антиокислительных ресурсов, независимо от типа ремоделирования миокарда в сочетании с дисбалансом жирных кислот мембран эритроцитов. Вместе с тем, неблагоприятное нарушение баланса жирнокислотного состава мембран эритроцитов выявлено при эксцентрической гипертрофии с дилатацией, сопровождаясь высоким ФК сердечной недостаточности по NYHA. 22 4. Нарушение баланса жирнокислотного состава мембран эритроцитов характеризуется увеличением на 27% суммарной концентрации насыщенных жирных кислот и снижением на 20% ненасыщенных кислот во всех группах. У пациентов с регистрируется эксцентрической повышение гипертрофией уровня НЖК за с дилатацией счет ЛЖ пальмитиновой, пентадекановой, гептадекановой жирных кислот и снижение полиеновых жирных кислот за докозапентаеновой, счет концентрации α-линоленовой ω-3 ПНЖК эйкозапентаеновой, на 68% и уровня арахидоновой ω-6 полиненасыщенных жирных кислот на 14%. Суммарная концентрация моноеновых жирных кислот повышена на 9% во всех группах. У пациентов с эксцентрической гипертрофией с дилатацией и без дилатации ЛЖ, концентрической гипертрофией повышение обусловлено пентадеценовой, а в группе с нормальной геометрией - пальмитоолеиновой и гептадеценовой ЖК. 5. При постинфарктной сердечной недостаточности наблюдается повышенная продукция провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6, ИНФ-γ и снижение уровня противовоспалительного Наибольшее увеличение цитокина ФНО-α и ИЛ-10 ИЛ-6 во всех выявлено в группах. группе с эксцентрической гипертрофией и дилатацией ЛЖ. 6. Многофакторный прогнозирования пошаговый анализ неблагоприятного показал, течения что хронической маркерами сердечной недостаточности после Q инфаркта миокарда являются систолическая дисфункция левого желудочка, сниженная толерантность к физической нагрузке, эксцентрическая гипертрофия с дилатацией (дезадаптивная модель), повышение уровня ФНО-α и ИЛ-6, а так же клинические маркеры: снижение качества жизни (шкала MLHFQ), выраженность клинических проявлений (шкала ШОКС). 23 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Всем больным с постинфарктным ремоделированием миокарда целесообразно проведение эхокардиографии с обязательным расчетом показателей, необходимых для выявления дезадаптивной модели левого желудочка. При выявлении эхокардиографических признаков эксцентрической гипертрофии с дилатацией следует считать дезадаптивной моделью с более тяжелым клиническим течением. При этом, тяжесть сердечной недостаточности (ФК по NYHA) во многом зависит от ИКДР и индекса КДО. Наличие дилатации полости ЛЖ (ИКДР) более 3,3±0,33 см/м2 и увеличение индекса КДО более 105±17 мл/м2 свидетельствует о высоком риске тяжелого клинического течения хронической сердечной недостаточности, требующее адекватной терапии. 2. Больным с постинфарктным ремоделированием миокарда, наряду с показателями эхокардиографии, для прогнозирования формирования дезадаптивной модели необходимо определять жирнокислотный состав мембран эритроцитов (содержание арахидоновой кислоты в мембранах эритроцитов ниже 4,45% является прогностически неблагоприятным фактором), которые могут служить дополнительными критериями прогноза течения постинфарктной сердечной недостаточности. 3. Всем пациентам недостаточностью с постинфарктной показано включение в хронической сердечной обследование клинических маркеров: определения качества жизни (шкала MLHFQ), выраженности клинических проявлений (шкала ШОКС) и определения снижения толерантности к физической нагрузке. Динамика изучаемых параметров может быть дополнительным объективным критерием эффективности проводимой терапии. 24 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных ВАК Минобрнауки РФ (6 статей): 1. Кузьмин А.Г., Горбунов В.В., Горяинова Е.В., Кузьмина О.В. Использование тканевой допплерографии в оценке тяжести хронической сердечной недостаточности у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом // Современные технологии в медицине. – 2010. - № 4. - С. 16-22. 2. Кузьмин А.Г., Горбунов В.В., Горяинова Е.В., Кузьмина О.В. Систолический диссинхронизм как один из показателей дезадаптивного ремоделирования сердца у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом // Бюл. ВСНЦ ОТ СО РАМН. - 2011. - № 1(77). – С. 91-97. 3. Кузьмин А.Г., Горбунов В.В., Горяинова Е.В., Кузьмина О.В. Возможности тканевой допплерографии в определении тяжести хронической сердечной недостаточности у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом // Уральский медицинский журнал. - 2011. - № 10. – С. 912. 4. Горбунов В.В., Кузьмин А.Г., Горяинова Е.В., Кузьмина О.В. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка и дефицит полиненасыщенных жирных кислот // Журнал Сердечная недостаточность. - 2011. - т. 12. - №4(66). – С. 212-217. 5. Кузьмин А.Г., Горбунов В.В., Горяинова Е.В., Кузьмина О.В. Состав жирных кислот мембран эритроцитов при постинфарктном ремоделировании сердца // Кубанский научный медицинский вестник. 2011. - № 5. – С. 79-84. 6. Кузьмин А.Г., Горбунов В.В., Горяинова Е.В., Богатиков Е.В., Кошевая О.Д. Изменения содержания некоторых цитокинов при 25 хронической сердечной недостаточности // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т. 93. - № 3. – С. 494-498. Публикации в прочих изданиях: 7. Кузьмин А.Г., Горбунов В.В., Горяинова Е.В., Мязин В.Е. Оценка диастолической функции и глобальной сократимости левого желудочка у пациентов с сердечной недостаточностью // Вестник Аритмологии. – 2008. – Прил. А, КАРДИОСТИМ: VIII междунар. славянский конгр. по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца ; X Всерос. конф. по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца ; Диагностика и лечение аритмий у детей : VIII Всерос. симпозиум ; I Всерос. симп. по проблеме диагностики и лечения диспластического сердца (Санкт-Петербург, 14-16 февраля 2008). - С. 69. 8. Горяинова Е.В., Горбунов В.В., Кузьмин А.Г. Эхокардиографические критерии и изменения перекисного окисления липидов при различных морфофункциональных типах поражения сердца у больных ишемической болезнью сердца // Экология. Здоровье. Спорт : материалы I междунар. науч.практ. конф. – Чита, 2009. - С. 140-142. 9. Кузьмин А.Г., Горбунов В.В., Горяинова Е.В., Мязин В.Е. Электромеханическая асинхронность левого желудочка при различных типах постинфарктного ремоделирования // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. – Прил. 1, Кардиология : реалии и перспективы. – С. 199. 10. Кузьмин А.Г., Горбунов В.В., Горяинова Е.В., Кузьмина О.В. Жизнеугрожающие нарушения ритма сердца у больных с различными типами постинфарктного ремоделирования левого желудочка // Клиническая медицина. - 2009. – Прил.1, Артериальная гипертония : спорные и нерешённые вопросы (Москва, 10-11 декабря 2009г.). – С. 46. 11. Кузьмин А.Г., Горбунов В.В., Горяинова Е.В., Мязин В.Е. 26 Морфофункциональные и электромеханические изменения левого желудочка при различных функциональных классах постинфарктной сердечной недостаточности // междунар. симп. по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку ; Актуальные вопросы кардиологии : ХVII ежегодная науч.-практ. конф. (Тюмень, 18-20 мая 2010 г. ). - Тюмень, 2010. – С. 156-157. 12. Горяинова Е.В., Горбунов В.В., Кузьмин А.Г., Кузьмина О.В. Взаимосвязь изменений жирнокислотного состава мембран эритроцитов и морфологии левого желудочка при постинфарктной сердечной недостаточности // Профилактическая медицина. -2011. - №4 (2), Конгр. кардиологов Кавказа с междунар. участием (Нальчик, 14-15 сент. 2011 г.). - С.18. 13. Кузьмин А.Г., Горбунов В.В., Горяинова Е.В. Изменения концентрации полиненасыщенных жирных кислот при постинфарктном ремоделировании левого желудочка // Экология. Здоровье. Спорт : материалы III междунар. науч.практ. конф. - Чита, 2011. – С. 117-119. 14. Горяинова Е.В., Горбунов В.В., Кузьмин А.Г. Изменения отдельных показателей перекисного окисления липидов при различных типах постинфарктного ремоделирования // Экология. Здоровье. Спорт : материалы III междунар. науч.-практ. конф. - Чита, 2011. – С. 105-107. 15. Кузьмин А.Г., Горбунов В.В., Горяинова Е.В., Кузьмина О.В. Жирные кислоты мембран эритроцитов и диссинхронизм в работе сердца при постинфарктном ремоделировании левого желудочка // Наука: теория и практика – 2011 : материалы VII междунар. науч.-практ. конф. (г. Перемышль, Польша, 05-07 сент. 2011 года). - Перемышль, 2011. – С. 22-24. 16. Кузьмин А.Г., Горбунов В.В., Кузьмина О.В., Горяинова Е.В. Взаимосвязь изменений морфологии левого желудочка и показателей диссинхронизма при постинфарктной сердечной недостаточности // Кардиоваскулярная терапия и 27 профилактика. - 2011. - №10 (6). – Прил. 1, Рос. нац. конгр. кардиологов (Москва, 11-13 октября 2011 г.) – С. 169. 17. Горяинова Е.В., Горбунов В.В., Кузьмин А.Г. Изменения некоторых провоспалительных цитокинов при постинфарктном ремоделировании левого желудочка // Экология. Здоровье. Спорт : материалы IV междунар. науч.-практ. конф. (Чита, 26-27 сент. 2012 года). - Чита, 2012. – С. 18-22. 18. Горяинова Е.В. Жирнокислотный состав мембран эритроцитов, показатели системы “ПОЛ-антиоксиданты” и цитокиновый дисбаланс при различных вариантах постинфарктного ремоделирования миокарда // Состояние здоровья : медицинские, социальные и психолого-педагогические аспекты : материалы V междунар. науч.-практ. конф. (Чита, 22-28 апр. 2013 г.). - Чита, 2013. – С. 60-63. 28 Список сокращений ДЗЛА – давление заклинивания легочной артерии ИБС – ишемическая болезнь сердца ИКДО – индекс конечного диастолического объема ИКСО – индекс конечного систолического объема ИЛ – интерлейкин ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИОТ – индекс относительной толщины стенки ЛЖ ИФА – иммуноферментный анализ КДД – конечное диастолическое давление ЛЖ КДО – конечный диастолический объем КДР – конечный диастолический размер КСО – конечный систолический объем КСР – конечный систолический размер ЛЖ – левый желудочек ЛСС – легочное сосудистое сопротивление ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты ПОЛ – перекисное окисление липидов СУ – систолическое укорочение ТБК – тиобарбитуровая кислота ФВ – фракция выброса ФНО- – фактор некроза опухолей альфа ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЭхоКГ – эхокардиография 29 30