Структурно-функциональное состояние артериальной стенки и показатели окислительного стресса у больных с

На правах рукописи
Плисюк Алина Геннадьевна
Структурно-функциональное состояние артериальной
стенки и показатели окислительного стресса у больных с
различным сердечно-сосудистым риском и их динамика в
процессе лечения ИАПФ и статинами
14.01.05 — кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва — 2013
Работа выполнена в научно-диспансерном отделе Института клинической кардиологии
им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный
комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
Доктор медицинских наук, профессор АГЕЕВ Фаиль Таипович
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней ГБОУ
ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.
Евдокимова» Минздрава России ОСТРОУМОВА Ольга Дмитриевна.
д.м.н., старший научный сотрудник отдела атеросклероза Института клинической
кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научнопроизводственный комплекс» Минздрава России ЕЖОВ Марат Владиславович
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:
ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической
медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита диссертации состоится « 10 » апреля 2013 г. в 13.30 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата
медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный
комплекс» Минздрава России (121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, д.15а)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский кардиологический
научно-производственный комплекс» Минздрава России
Автореферат разослан « » ______________ 2013 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
кандидат медицинских наук
Полева Татьяна Юльевна
ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В последние годы появилось большое количество
данных, демонстрирующих существование тесной зависимости между
частотой
возникновения
сердечно-сосудистых
осложнений
(ССО)
и
состоянием магистральных артерий у больных высокого риска (Asmar R.,
Rudnichi A., 2009, de Simone G., Roman M., 2003). На основании этого были
сформулированы
новые,
более
высокие
требования
к
современным
терапевтическим средствам, действие которых должно быть направлено не
только на коррекцию повышенного артериального давления (АД) или
дислипидемии, но и оказывать ангиопротективные эффекты. Учитывая
ведущую роль артериальной гипертонии (АГ) и гиперлипидемии в развитии
ССО, оправданным представляется совместное применение гипотензивных и
гиполипидемических препаратов. Способность ингибиторов АПФ (ИАПФ)
восстанавливать
эндотелиальную
функцию
была
неоднократно
подтверждена как экспериментально, так и клинически (Ludmer P.,Selwyn
A.,1986, Грацианский Н., Давыдов С.,1994). Тем не менее, как показывают
клинические
и
экспериментальные
данные,
между
ИАПФ
могут
существовать определённые различия по влиянию на процессы перестройки
сосудистой стенки. В реализации сосудистых эффектов ИАПФ определённое
значение имеет наличие в молекуле некоторых из них (в частности,
зофеноприла)
сульфгидрильной
SH-группы.
Именно
сульфгидрильная
группа придаёт ИАПФ дополнительные антиоксидантные свойства. Однако
не ясно, насколько антиоксидантные свойства «сульфгидрильных» ИАПФ
могут иметь самостоятельное клиническое значение (Buikema H., Monnink S.,
2005). Способность статинов улучшать функциональные способности
сосудистого эндотелия лежит в основе концепции плейотропных эффектов
данного класса препаратов (Аронов Д., 2012). Снижение при статинотерапии
1
С-реактивного белка (СРБ) – признанного маркера сосудистого воспаления
является
проявлением
противовоспалительного
такого
плейотропного
действия
статинов
эффекта.
была
Важность
подтверждена
в
крупнейшем исследовании JUPITER, которое показало, что применение
розувастатина у больных с исходно высоким уровнем СРБ приводит к 44%
снижению риска ССО. Данные проведенных исследований указывают на то,
что комбинация ИАПФ и статинов может полноценно и надежно устранить
повреждающее влияние воспаления на сосудистый эндотелий. Однако как
это проявляется в реальной клинической практике до конца не изучено .
Несмотря на успехи последних лет, ССЗ по-прежнему остаются главной
причиной заболеваемости и смертности населения РФ (Росстат, 2011).
Существующие системы подсчета риска ССО, например SCORE, учитывая
только традиционные факторы, не могут использоваться для оценки
эффективности терапии. В настоящее время очевидно, что при определении
риска ССО нельзя не учитывать факторы, ассоциированные с сосудистой
стенкой - с её эндотелиальной функцией и морфологическими свойствами
(ригидностью). Это касается также и тех факторов, которые непосредственно
влияют на состояние сосудистой стенки - факторов воспаления и показателей
окислительного стресса. В то же время характер и последовательность
взаимодействия
традиционных
факторов
риска
с
показателями
окислительного стресса и состоянием артериальной стенки до конца не
изучены (Lunder et al., 2012). Актуальным являются вопросы о клинической
целесообразности использования показателей окислительного стресса (ОС)
при определении показаний к терапии и при оценке эффективности лечения
больных с АГ, ИБС, а также о клинической значимости антиоксидантных
эффектов
комбинации
ИАПФ
со
статинами
и
антиоксидантных свойств некоторых ИАПФ (зофеноприла).
2
дополнительных
Цель исследования: Оценить структурно-функциональное состояние
артериальной стенки и показатели окислительного стресса у больных с
различным сердечно-сосудистым риском и их динамику в процессе лечения
ИАПФ,
содержащими
карбоксильную
группу
сульфгидрильную
(периндоприл
группу
и
(зофеноприл)
лизиноприл),
или
назначаемых
изолированно или в комбинации со статинами.
Задачи исследования:
1.Оценить состояние артериальной стенки и окислительного баланса у
больных АГ и ИБС, имеющих различную степень риска ССО.
2.Оценить связь показателей окислительного баланса со степенью риска
ССО, состоянием эндотелий-зависимой
вазодилатации
и
жёсткостью
магистральных артерий.
3.Оценить влияние ИАПФ лизиноприла, назначаемого изолированно или в
сочетании с симвастатином на эндотелий-зависимую вазодилатацию и
состояние окислительного баланса у больных АГ с различной степенью
риска ССО.
4.Сравнить влияние ИАПФ зофеноприла и периндоприла на эндотелийзависимую вазодилатацию и состояние окислительного баланса у больных с
ИБС в сочетании с АГ.
5.Определить целесообразность комплексной оценки антиоксидантных,
сосудистых и клинических эффектов при выборе препаратов для лечения
больных с различным риском ССО.
Научная новизна.
Впервые в ходе комплексного обследования больных АГ и ИБС с различной
степенью риска ССО удалось построить модель взаимосвязи факторов риска
ССО с состоянием сосудистого эндотелия и жесткостью артериальной
стенки.
Было
продемонстрировано,
что
реализация
негативного
кумулятивного влияния разных факторов риска на сосудистую стенку
осуществляется через нарушение окислительного баланса. Результаты
3
работы убедительно показали, что у больных как с АГ, так и с ИБС степень
риска развития осложнений (по SCORE или SMART, соответственно)
находится в тесной положительной связи с выраженностью окислительного
дисбаланса и окислительной устойчивостью плазмы. Было установлено, что
при высоком риске ССО практически всегда имеет место выраженное
нарушение окислительного баланса и низкая окислительная устойчивость
плазмы. Полученные данные позволяют предполагать, что, как при АГ, так и
при ИБС, окислительный стресс может являться одним из звеньев пускового
механизма для последующих функциональных изменений сосудистого
эндотелия,
проявляющихся
снижением
величины
поток-зависимой
вазодилатации. Однако дальнейший механизм прогрессирования сосудистой
структурной перестройки у больных с АГ и у больных с ИБС различается.
Было показано, что у больных с АГ функциональные нарушения сосудистого
эндотелия прямо коррелируют с ростом жесткости сосудистой стенки,
оцениваемой по уровню скорости пульсовой волны (СПВ), что может
отражать сохранение у больных АГ регулирующего влияния эндотелия на
сосудистую стенку. В то же время при ИБС СПВ уже не коррелирует со
степенью эндотелиальной дисфункции, что может быть свидетельством
далеко зашедших структурных изменений сосудистой стенки.
Практическая значимость.
Впервые в ходе клинического исследования был обоснован алгоритм выбора
адекватной терапии больных с АГ, включающий, наряду с обязательной
оценкой риска ССО (по SCORE или SMART), дополнительное определение
состояния окислительного баланса. Было показано, что определение
окислительного
баланса
и
его
интегрального
показателя
-
ИОУ,
целесообразно у больных, имеющих исходно низкий/умеренный уровень
ССО. Основываясь на полученных данных, удалось показать, что при выборе
терапии больных с высоким риском ССО предпочтение следует отдавать
препаратам или комбинациям препаратов, оказывающим положительное
4
влияние на состояние окислительного баланса. В нашем случае у больных с
АГ терапией выбора стала комбинация ИАПФ лизиноприла с симвастатином,
у больных с ИБС – ИАПФ зофеноприл. У больных с исходно
низким/умеренным риском ССО выбор терапии будет зависеть от
выраженности окислительного дисбаланса: при низком уровне ИОУ
предпочтение
также
следует
отдавать
препаратам,
оказывающим
положительное влияние на состояние окислительного баланса; при высоких
значениях ИОУ в терапии могут быть использованы препараты, не
оказывающие значительного влияния на окислительный баланс. Впервые в
ходе настоящего исследования удалось установить, что применительно к
больным АГ и низким/умеренным риском ССО (SCORE <5%), величину ИОУ
менее 15,0 можно считать пороговой для эффективного использования
комбинации ИАПФ+симвастатина. Было показано, что использование при
выборе терапии не только традиционных показателей риска ССО, но и
состояния окислительного баланса, позволяет обеспечить достоверно более
значимое улучшение эндотелиальной функции и эластических свойств
артериальной стенки. Полученные данные показали, что как при АГ, так и
при ИБС, окислительный дисбаланс и его интегральный показатель – ИОУ
могут быть как суррогатной целью медикаментозного воздействия, так и
маркёром эффективности лекарственной терапии. Было установлено, что
величина ИОУ может быть использована для динамической оценки
проводимого лечения больных АГ и ИБС.
Апробация диссертации. Материалы доложены на межотделенческой
конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК»
Минздрава России по апробации кандидатских диссертаций 27.11.2012.
Диссертация рекомендована к защите.
Внедрение в практику. Результаты исследования используются в лечебной
и научной деятельности НДО НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ
«РКНПК» МЗ РФ.
5
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том
числе в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Основные положения работы доложены XIV Конгрессе «Человек и
Лекарство» (Москва, 2009), IV Конгрессе ОССН «Сердечная недостаточность
2009»,
конгрессе
Eвропейском
по
сердечной
недостаточности
(Гётеборг,2011), Всемирном конгрессе кардиологов (Дубай,2012).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах
машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания
объектов и методов исследования, собственных исследований, обсуждения,
заключения, выводов, практических рекомендаций. Список использованной
литературы включает 421 источников отечественных и иностранных авторов.
Работа проиллюстрирована 25 таблицами и 17 рисунками.
Содержание работы.
Материал и методы. Для решения поставленных задач в исследование было
включено 170 больных мужчин и женщин с АГ и хронической ИБС в
сочетании с АГ, имеющих различную степень риска ССО. Критериями
включения были: возраст 40 лет и старше, АГ 1—2 степени и/или
стенокардия
напряжения
II—III
ФК
(по
классификации
Канадской
ассоциации кардиологов) , наличие согласия на участие в исследовании.
В исследование не включались больные с: АГ 3 степени (АД ≥180/110 мм
рт.ст.) и симптоматической АГ, выраженной гиперхолестеринемией (уровень
общего холестерина
≥6,5 ммоль/л, выраженной гипертриглицеридемией
(уровень триглицеридов
>4,0 ммоль/л), симптоматической ХСН (II—IV
функционального класса по классификации NYHA); фракцией выброса ЛЖ
<50%),
гемодинамически
значимыми
поражениями
клапанов
сердца,
выраженной дисфункцией почек (уровень креатинина сыворотки >220
мкмоль/л), значимой дисфункцией печени (уровень КФК, АЛТ, АСТ или ГГТ
сыворотки в 2 и более раза выше верхней границы нормы), ОНМК менее чем
6
3 месяца до включения пациента в исследование, двусторонним стенозом
почечных артерий, непереносимостью ИАПФ или статинов в анамнезе,
острым коронарным синдромом или процедурой по реваскуляризации
миокарда менее чем 3 месяца до включения пациента в исследование.
Клинико-демографическая характеристика больных представлена в таб. 1.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных
Показатель
n=170
Возраст, лет
Мужской пол, n (%)
Анамнез:
Артериальная гипертония, n (%)
I степени, n (%)
II степени, n (%)
Ишемическая болезнь сердца, n (%)
Инфаркт миокарда, n (%)
Гиперхолестеринемия, n (%)
Сахарный диабет, n (%)
ОНМК, n (%)
Курение, n (%)
Терапия:
нитраты, n (%)
ингибиторы АПФ, n (%)
аспирин n (%)
β-блокаторы, n (%)
статины, n (%)
антагонисты кальция, n (%)
диуретики, n (%)
Систолическое АД, мм рт. ст.
Диастолическое АД, мм рт. ст.
Частота сердечных сокращений, мин–1
Общий холестерин, ммоль/л
58 (53;68)
77 (45)
170 (100)
30 (18)
140 (82)
40 (23)
15 (9)
129 (76)
22 (13)
12 (7)
68 (40)
6 (4)
103 (61)
40
100 (59)
40 (23)
63 (37)
87 (51)
156 (147;163)
93 (90;98)
68 (62;74)
6,1 (5,5;6,4)
Примечание. Здесь и далее данные представлены как медиана(25-ый процентиль;75-ый
процентиль).
7
Методы исследования. Всем больным исходно и через 3, 6, 12 месяцев
после начала лечения было проведено клиническое и инструментальное
обследование, включавшее в себя: общеклиническое обследование (сбор
анамнеза, объективный осмотр, измерение АД, регистрация ЭКГ покоя в 12
стандартных отведениях, биохимического анализа крови), оценку риска ССО
по SCORE для больных с АГ, по SMARТ для больных с ИБС, оценку
качества жизни по шкале ВАШ, исследование окислительного баланса
(МДА, СОД, ГП, ИОУ = ГП/МДА), оценку эндотелиальной функции (УЗпроба с реактивной гиперемией для оценки ПЗВД), объемную сфигмографию
– СПВпл.
Показатели окислительного стресса и антиоксидантной системы. О
степени выраженности процессов окислительного стресса мы судили по
содержанию малонового диальдегида (МДА) в липопротеидах плазмы по
стандартной методике Kunio Yagi, Methods Mol. Biol., 1998. Для оценки
состояния антиокислительной системы мы определяли эритроцитарную
активность супероксиддисмутазы (СОД), ответственную за обезвреживание
синглетного кислорода и глутатионпероксидазы (ГП), участвующую в
утилизации липидных гидропероксидов. (Ланкин В., Тихазе А. и соав., 1981).
Дизайн исследования
1 этап
Больные с различным
риском ССО
n=170
Больные с АГ
n=130
Лизиноприл
n=65
2 этап
Лизиноприл
+ Симвастатин
n=65
Больные с ИБС+АГ
n=40
Периндоприл
n=20
Рисунок 1. Дизайн исследования.
8
Зофеноприл
n=20
Дизайн исследования. Работа состояла из 2-х этапов (рис.1). На первом
этапе проводилось одномоментное исследование пациентов с оценкой
состояния окислительного баланса у всех больных, а так же определялась
взаимосвязь окислительного баланса со степенью риска ССО, состоянием
эндотелий-зависимой вазодилатацией и жесткостью магистральных артерий.
Второй этап исследования состоял из 2 проспективных исследований по
оценке влияния лекарственной терапии на окислительный баланс и состояние
сосудистой стенки (рис.1) у больных с АГ и с ИБС и АГ.
Статистическая обработка данных. Статистический анализ полученных
результатов был выполнен независимым медико-биологическим статистом с
помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical
Analysis System, SAS Institute Inc., США) с использованием стандартных
алгоритмов вариационной статистики.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
I. Состояние окислительного баланса и артериальной стенки в
зависимости от этиологии основного заболевания, а также от степени
риска ССО. Данные одно и многофакторного анализа.
Как у больных с АГ, так и у больных с ИБС+АГ по мере нарастания риска
ССО отмечается повышение активности окислительного стресса и снижение
активности антиоксидантных систем, что сопровождается увеличением СПВ
и ухудшением эндотелий-зависимой вазодилатации.
По данным однофакторного корреляционного анализа у больных с АГ было
выявлено наличие достоверной связи между степенью риска по SCORE c
показателем окислительной устойчивости плазмы, которая коррелировала со
степенью эндотелиальной дисфункции, определяемой по величине ПЗВД
(табл.2). В свою очередь ПЗВД была обратно связана с величиной СПВ, что
свидетельствовало о том, что по мере прогрессирования эндотелиальной
дисфункции отмечается повышение ригидности артериальной стенки (табл.2)
9
Для определения независимых предикторов окислительного баланса и
функционального
состояния
сосудистой
стенки
был
проведен
многофакторный регрессионный анализ (табл.3). В регрессионную модель
были включены факторы риска и показатели окислительного баланса, с
которыми СПВ или ПЗВД соотносились в рамках однофакторного
регрессионного анализа.
Таблица 2. Связь риска ССО по SCORE с показателям окислительного баланса и
состоянием сосудистой стенки у больных с АГ (однофакторный анализ)
SCORE
ИОУ
ПЗВД
СПВ
SCORE
-0,45
<0,01
ИОУ
ПЗВД
0,24
<0,01
0,45
<0,01
0,55
<0,001
-0,11
нд
-0,32
<0,05
Таблица 3. Независимые предикторы окислительного баланса (ИОУ) и структурнофункционального состояния сосудистой стенки (СПВ и ПЗВД) у больных с АГ
(пошаговый многофакторный регрессионный анализ)
Зависимый
Переменная
β
Стандартная
t-критерий
p
показатель
(предиктор)
ошибка
ИОУ
Общий холестерин
-3,61
1,08
-3,34
<0,01
Систолическое АД
-0,16
0,08
-2,12
<0,05
Риск по SCORE
-0,48
0,15
-3,24
<0,001
ПЗВД
Общий холестерин
0,48
1,12
0,43
нд
Риск по SCORE
0,02
0,16
0,13
нд
МДА
1,33
0,84
1,58
нд
ИОУ
0,20
0,25
0,79
<0,05
СПВпл
Возраст
0,19
0,08
2,56
<0,05
Систолическое АД
0,11
0,05
2,11
<0,05
Риск по SCORE
0,13
0,19
0,69
нд
МДА
-3,01
3,03
-1,00
нд
ПЗВД
0,13
0,22
0,67
нд
Было выявлено, что у больных с АГ риск по шкале SCORE является одним из
независимых предикторов суммарной окислительной реакции организма
(ИОУ). ИОУ показал себя единственным независимым предиктором
функционального состояния сосудистого эндотелия (ПЗВД). Предполагалось,
что ПЗВД покажет себя независимым предиктором СПВ, но этого не было
10
обнаружено. Величину СПВ традиционно предопределяли лишь такие
факторы риска как возраст и САД.
Пациенты с сочетанием ИБ+АГ также были проанализированы по квартилям
баллов шкалы SMART и у них отмечались те же закономерности, что и при
АГ. По данным однофакторного анализа у больных с ИБС+АГ, также как и
при АГ, высокий риск ССО (по SMART) ассоциировался со снижением ИОУ;
ИОУ находился в достоверной связи с величиной ПЗВД (табл.4). Однако, в
отличие от пациентов с АГ, у пациентов с ИБС между обоими сосудистыми
показателями (ПЗВД и СПВ) корреляционной связи выявить не удалось.
Таблица 4. Связь факторов риска ССО с показателями окислительного баланса и
состоянием сосудистой стенки у больных с ИБС и АГ (однофакторный анализ)
SMART
SMART
ИОУ
ПЗВД
СПВ
-0,44
<0,05
-0,30
<0,05
0,31
<0,05
-0,09
нд
-0,29
<0,05
-0,14
нд
ИОУ
ПЗВД
Многофакторный анализ (табл.5) показал, что количество баллов по шкале
SMART
проявляет
себя
независимым
предиктором
состояния
окислительного баланса (уровня ИОУ). ИОУ в свою очередь являлся одним
из независимых предикторов функционального состояния эндотелия - ПЗВД.
Величину СПВ традиционно независимо предопределял только такой
фактор, как уровень САД.
11
Таблица 5. Независимые предикторы окислительного баланса (ИОУ) и структурнофункционального состояния сосудистой стенки (ПЗВД и СПВ) у больных ИБС в
сочетании с АГ (пошаговый многофакторный регрессионный анализ)
Зависимый
показатель
ИОУ
ПЗВД
СПВпл
Переменная
(предиктор)
Общий холестерин
Баллы SMART
Систолическое АД
Возраст
Баллы SMART
МДА
ИОУ
Систолическое АД
ИМТ
ИОУ
β
Стандартная
ошибка
0,92
1,00
0,0147
0,03663
0,4901
0,5508
0,06
0,03
0,14
0,07
-0,54
0,69
0,01
-0,15
-1,64
0,53
0,14
0,06
0,10
-0,09
t-критерий
p
-0,59
0,69
0,32
-4,10
-3,35
0,96
2,41
1,86
0,71
-1,17
нд
<0,05
нд
<0,001
<0,01
нд
<0,05
<0,05
нд
нд
Модели прогрессирования сосудистого поражения у больных с АГ и с
ИБС и АГ. Для больных с АГ эта модель может выглядеть следующим
образом (рис.2). Кумулятивная нагрузка факторами риска ССО (баллы
SCORE) оказывает отрицательное влияние на окислительную устойчивость
плазмы (r=-0,45, p<0,01) В свою очередь, выраженность окислительного
стресса отрицательно влияет на функциональное состояние эндотелия, что
проявляется наличием достоверной положительной связи ИОУ с ПЗВД.
Прогрессирование
эндотелиальной
дисфункции
трансформируется
в
ухудшение механических свойств сосудистой стенки, что ассоциируется у
больных с АГ с ростом СПВ. У больных с ИБС+АГ, также наблюдается
достоверная связь кумулятивной нагрузки факторами риска (по SMART) с
индексом ИОУ, который, в свою очередь, определяет ПЗВД. Но, в отличие от
АГ, у больных ИБС+АГ, достоверной связи между ПЗВД и величиной СПВ
не обнаруживается. Вероятно, это связано с тем, что у больных ИБС
процессы сосудистого ремоделирования и выраженность сосудистого
атеросклероза
достигают
той
стадии,
когда
регулирующее
влияние
сосудистого эндотелия (ПЗВД) на механические свойства стенки артерии
(СПВ) утрачивает свое значение. Наличие слабой (r=-0,29, p<0,05)
достоверной связи величины СПВ с ИОУ у больных ИБС, выявленное в
12
нашем исследовании, носит скорее опосредованный характер, поскольку при
многофакторном анализе достоверность «вклада» ИОУ в повышение СПВ у
больных ИБС полностью исчезает. Как показывает многофакторный анализ,
основное и независимое влияние на СПВ у больных ИБС оказывает лишь
такой «традиционный» фактор, как уровень систолического АД.
Из данных моделей видно, что в одном и в другом случае ИОУ занимает
одно из ключевых положений в патогенезе сосудистой структурной
перестройки и может служить как суррогатной целью медикаментозного
воздействия, так и маркером эффективности лекарственной терапии таких
больных.
АГ
ИБС
SCORE
-0,45, p<0,01
SMART
-0,44, p<0,05
ИОУ
ИОУ
(МДА, ГП, СОД)
+0,45, p<0,01
(МДА, ГП, СОД)
-0,11, нд
ПЗВД
+0,31, p<0,05
СПВ
-0,29, p<0,05
ПЗВД
СПВ
-0,14, нд
-0,32, p<0,05
Рисунок 2. Модель прогрессирования сосудистого поражения у больных с АГ и ИБС.
Отдельные фрагменты выявленных в нашем исследовании взаимосвязей
описывались и другими исследователями (Kopec G., Podolec P. et al., 2008,
Tomohide Y., 2011, Nandini N. et al., 2005). Однако целостные модели
прогрессирования сосудистого поражения у больных с АГ и с ИБС
предложены нами впервые.
13
II. Проспективное исследование по оценке эффективности монотерапии
лизиноприлом и его комбинации с симвастатином у больных с АГ.
Исследование
пациентов
с
АГ
было
многоцентровое.
Согласие
на
использование данных получено.
В исследование было включено 130 пациентов с АГ 1-2 степени, с умеренной
ГЛП (уровнем сывороточного холестерина <6,5 mmol/l) с обязательным
наличием отягощающего фактора в виде или сочетанного заболевания
(ИНСД 2 типа, клинически выраженного атеросклероза периферических
артерий) или признака поражения одного из органов-мишеней (ГЛЖ по ЭКГ
или ЭХОКГ, МАУ или ОНМК в анамнезе). Больные продолжали принимать
сопутствующую гипотензивную терапию (за исключением ИАПФ или БРА)
при условии, что данная терапия оставалась стабильной на протяжении, как
минимум, 4 последних недель. В случае если больной на момент скрининга
уже находился на приёме ИАПФ, БРА или статина, данные препараты были
отменены как минимум за 4 недели до начала.
Больные были рандомизированы в 2 группы: больным 1 группы был
назначен лизиноприл в дозах от 5 до 40 мг/сут; больным 2 группы сразу была
назначена комбинация лизиноприла в тех же дозах и фиксированная доза
симвастатина 20 мг/сут. Титрование дозы лизиноприла в обеих группах
проводилось до достижения целевого уровня АД. Средние достигнутые дозы
лизиноприла в обеих группах достоверно не различалась (20,3 мг/сут и 16,1
мг/сут, соответственно, p>0,1). По исходным клинико-демографическим
показателям обе группы были сопоставимы друг с другом.
В ходе лечения в обеих группах терапии отмечалось достоверное и примерно
равное снижение как САД, так и ДАД (см. табл.6). Целевые уровни АД были
достигнуты у 58 больных из группы лизиноприла (98%) и у 59 больных из
группы комбинированной терапии (98%).
На фоне проводимого лечения в обеих группах отмечалось улучшение
показателей окислительного баланса и ПЗВД, однако достоверным это
14
улучшение было лишь в группе комбинированного лечения. СПВ в обеих
группах показала лишь тенденцию к улучшению.
Таблица 6. Влияние лизиноприла и его комбинации с симвастатином на клинические
показатели, состояние липидного обмена и окислительного баланса у больных с АГ
Лизиноприл
Лизиноприл + симвастатин
n=59
n=62
Показатель
0 мес (1)
12 мес (3)
%Δ1-3
0 мес (1)
12 мес (3)
%Δ1-3
САД, мм рт. ст.
158(150;165)
128(120;135)
-20***
158(150;165)
128(115;135)
–22***
ДАД, мм рт. ст.
96 (90;100)
80 (73;85)
-18***
95 (90;97)
80 (75;85)
–16***
ЧСС, мин–1
68 (63;74)
69 (63;75)
+1
71 (65;76)
70 (63;76)
0
SCORE, %
6 (3;7)
4 (2;5)
–33**
7 (4;11)
4 (2;6)
–55**†
ОХС, ммоль/л
6,0 (5,6;6,3)
5,6 (5,0;6,0)
–5**
6,4 (6,0;6,5)
4,6 (4,3;5,3)
-27**††
ЛПНП, ммоль/л
3,9 (3,3;4,4)
3,5 (3,2;4,0)
–9**
4,3 (3,9;4,6)
2,9 (2,4;3,5)
-34**††
6875
8822
+23**
6622
8765
+32**
(6039;8642)
(7042;9657)
(5864;7354)
(7682;9678)
62 (35;82)
66 (46;89)
+7
61 (35;77)
74 (47;88)
+21**
4,6 (3,6;6,4)
4,3 (3,9;5,3)
–8
5,5 (4,0;6,5)
4,5 (3,8;5,5)
–16**
ИОУ
13,5(7,2;22,8)
15,0(7,2;22,7)
+12
11,5(6,3;18,2)
16,1(10,7;23,2)
+33**†
СПВ, м/с
13,2(12,1;16,4)
12,9(11,6;15,9)
–6*
14,9(13,5;16,8)
14,7(12,5;15,9)
–4*
ПЗВД, %
8,4(4,6;13,5)
9,6(6,4;15,8)
+13*
6,6(3,7;10,4)
8,6(5,2;14,4)
+21**
СОД, ед/г Hb
ГП, ед/г Hb
МДА нмоль/мл
Примечание. Данные представлены как медиана (25-ый процентиль;75-ый процентиль).
*
—р <0,1 ** —р <0,05 и ***—р <0,01 по сравнению со значением показателя на начальном визите.
†
—р<0,1 и ††—р<0,05 по сравнению с группой лизиноприла.
Раздельный анализ эффективности исследуемых препаратов в зависимости
от исходного риска ССО (>5% или <5% по шкале SCORE) показал, что у
больных с высоким риском ССО приём одного лизиноприла практически не
влиял на показатели окислительного баланса и ПЗВД. Приём же
комбинированной терапии сопровождался достоверным повышением как
ИОУ, так и ПЗВД в среднем на 42% каждого из них (см. табл.7). При этом
выявлялась достоверная корреляционная связь между степенью повышения
ИОУ и степенью улучшения ПЗВД: r=0,45, p<0,01.
15
Таблица 7. Влияние лизиноприла и лизиноприла+ симвастатина на показатели
окислительного баланса, СПВ и ПЗВД у больных с АГ в зависимости от риска ССО по
SCORE
Лизиноприл + симвастатин
Лизиноприл
Риск ССО по шкале SCORE
(≥5%, n=45)
Показатель
СОД, ед/г Hb
ГП, ед/г Hb
МДА, нмоль/мл
Риск ССО по шкале SCORE
(≥5%, n=45)
0 мес
12 мес
%Δ1-3
0 мес
12 мес
%Δ1-3
6288
8697
+38***
6388
8413
+30**
(5370;6980)
(7210;9021)
(5672;7021)
(7002;9241)
58 (33;71)
75 (49;94)
+24**
58 (31;75)
66 (44;85)
+14
5,6 (4,4;6,5)
4,5 (3,8;5,1)
–20**
5,8 (5,1;7,5)
5,2 (4,3;6,5)
–10
10,2 (4,1;14,7)
12,5 (6,8;19,8)
+23*
ИОУ
10,4 (5,1;16,1)
16,7 (9,6;27,7)
+42
СПВ, м/с
16,4 (14,9;17,1)
15,3 (13,9;15,9)
–7
15,3 (12,3;17,2)
14,2 (11,9;15,9)
–7
ПЗВД, %
6,2 (3,7;10,3)
8,8 (4,9;15,5)
+42***
7,6 (4,2;11,1)
9,5 (5,9;11,8)
+15*
*
†
***
—р <0,1 ** —р <0,05 и ***—р <0,01 по сравнению с исходной величиной.
—р <0,1 и †† —р <0,05 по сравнению с изменением показателя в подгруппе низкого риска.
У больных с низким риском ССО ни в одной из лечебных групп не
отмечалось достоверного улучшения ни ИОУ, ни ПЗВД и СПВ.
Принимая во внимание тот факт, что улучшение эндотелиальной функции
(ПЗВД) на терапии прямо коррелирует с повышением уровня ИОУ, и терапия
тем эффективнее, чем ниже исходный уровень ИОУ, мы предположили, что
даже в группе с низком риском ССО могут быть больные, чувствительные к
лечению и способные к улучшению эндотелиальной функции. Непременным
условием для этого у них должен быть достаточно низкий исходный уровень
ИОУ (нарушенный окислительный баланс).
Для подтверждения этой гипотезы мы провели анализ характеристических
кривых в подгруппе больных АГ и низким уровнем ССО (Табл.8). ИОУ
продемонстрировал статистически значимые дискриминантные способности
только при комбинированной терапии. Оптимальным пороговым значением
явился уровень ИОУ<15. Терапия же одним лизиноприлом у больных с АГ и
низким риском ССО ни при каком уровне ИОУ не сопровождалась
достоверным улучшением ПЗВД.
16
Таблица 8. Предсказующая ценность ИОУ у больных АГ и низким риском ССО (SCORE
<5%) в отношении увеличения ПЗВД на терапии
Показатель
ИОУ
Значение
<15
Площадь под
характеристической
кривой
Величина
p
Чувствительность (%)
Лизиноприл
+ Симвастатин (n=17)
69 (55-85)
<0,05
Специфичность (%)
70
73
68
64
Лизиноприл (n=14)
ИОУ
<19
нд
55 (36-73)
Полученные данные позволили нам предложить следующий алгоритм
обследования и лечения больных с АГ в зависимости от степени риска ССО
(Рис.3). У больных с АГ и высоким риском ССО оценка состояния
окислительного баланса нецелесообразна, поскольку такие больные как
правило имеют выраженный окислительный стресс (т.е. низкий уровень
ИОУ), и сразу должны получать комбинированную терапию ИАПФ со
статинами. Больным же с низким риском ССО оценка состояния
окислительного баланса показана. Показатель ИОУ менее 15 у них является
аргументом для назначения более «агрессивной» антиоксидантной терапии
комбинацией ИАПФ+статин. При высоком же ИОУ (> 15) и при отсутствии
иных показаний для статинотерапии, лечение таких больных допустимо с
помощью одних лишь ИАПФ.
17
Риск ССО
Высокий
Низкий
(SCORE≥5)
(SCORE<5)
Индекс окислительной
устойчивости
Низкий
Высокий
(<15)
(≥15)
Лечение
Лечение
ИАПФ + статин
ИАПФ
Рисунок 3. Алгоритм обследования и лечения больных АГ в зависимости от степени риска
ССО и состояния окислительного баланса.
III. Проспективное исследование по оценке эффективности ИАПФ
периндоприла и зофеноприла у больных с сочетанием ИБС и АГ.
В исследование было включено 40 больных со стабильной ИБС и
стенокардией II-III ФК в сочетании с АГ. Больные случайным образом были
распределены в группы приёма ИАПФ периндоприла в начальной дозе 2
мг/сут или зофеноприла 7,5 мг/сут. В случае если стартовая доза препаратов
не приводила к нормализации АД, то её увеличивали до 4—8 мг/сут
периндоприла или до 15—30 мг/сут зофеноприла. Группы не отличались
друг от друга по исходным клинико-демографическим показателям. Все
больные находились на постоянном приеме статинов и аспирина. В случае
если больной на момент скрининга уже находился на приеме ИАПФ или
БРА, данные препараты отменялись минимум за 2 недели до
18
предполагаемого старта. Средняя доза на момент завершения титрации
составила 18,6 мг/сут для зофеноприла и 4,1 мг/сут для периндоприла.
Таблица 9. Влияние ИАПФ на клинические показатели, состояние липидного обмена и
окислительного баланса у больных с ИБС
Зофеноприл
Периндоприл
(n=18)
(n=21)
Показатель
0 мес
12 мес
%Δ1-3
0 мес
12 мес
%Δ1-3
САД, мм рт. ст.
145(135;150)
129(120;135)
-12***
140(125;148)
120(112;130)
-15***
ДАД, мм рт. ст.
90 (80;95)
80 (73;88)
-11***
85 (80;90)
80 (75;83)
–8***
ЧСС, мин–1
62 (55;71)
64 (60;68)
+3
61 (54;68)
60 (58;64)
0
ОХС, ммоль/л
4,4 (3,9;5,5)
4,3 (4,0;5,0)
–1
4,7 (3,9;5,8)
5,2 (4,2;5,6)
–3
ЛПНП, ммоль/л
2,6 (2,1;3,2)
2,4 (1,9;3,0)
–5
2,8 (1,8;3,7)
2,6 (2,1;3,0)
–7
8270
8769
+6
7946
8207
+3
(7722;9647)
(7939;9332)
СОД, ед/г Hb
ГП, ед/г Hb
(7593;9077)
91 (77;100)
88 (76;104)
–3†
81 (70;95)
89 (72;99)
4,5 (4,0;5,0)
4,1 (3,5;4,7)
–10*
4,1 (3,5;4,5)
4,1 (3,1;4,5)
+2†
ИОУ
18,0(14,9;23,8)
21,7(15,3;28,3)
+21*
22,2(17,1;28,6)
21,5(16,9;33,6)
–3†
СПВ, м/с
15,0(14,1;16,2)
14,5(13,8;15,8)
–3
13,6(12,5;16,5)
13,3(11,6;15,2)
–2
5,9 (4,1; 7,4)
6,2 (4,6;7,6)
+5††
МДА, нмоль/мл
ПЗВД, %
5,7 (3,9;6,8)
+11
(7014;9017)
**
7,4 (4,6;8,4)
+30
**
Примечание. Данные представлены как медиана (25-ый процентиль;75-ый процентиль).
*
—р <0,1 ** —р <0,05 и ***—р <0,01 по сравнению со значением показателя на начальном визите.
†
—р <0,1 и †† —р <0,05 по сравнению с группой зофеноприла.
Лишь терапия зофеноприлом сопровождалась достоверным улучшением
окислительного баланса, что, очевидно, связано с наличием у препарата SHгруппы, обладающей высоким потенциалом в нейтрализации свободных
радикалов кислорода (Buikema H., Monnink S. et al., 2000). Улучшение
эндотелиальной функции (ПЗВД) так же наблюдалось лишь в группе
зофеноприла. Одной из возможных причин отсутствия существенного
улучшения ПЗВД на периндоприле могла стать сопутствующая терапия
аспирином, который, как известно, способен ослаблять эффекты некоторых
et al., иАПФ, но не влияет на эффективность зофеноприла (Борджи К.,
Амбросиони Е. et al., SMAIL-4, 2012). СПВ не изменилась ни в одной из
групп. Нами была проведена оценка эффективности ИАПФ в зависимости от
19
исходного риска (> или < 7 баллов по шкале SMART).
Таблица 10. Влияние зофеноприла и периндоприла на показатели окислительного баланса,
СПВ и эндотелий-зависимую вазодилатацию у больных с ИБС в зависимости от риска
ССО (количества баллов по шкале SMART)
Зофеноприл
Периндоприл
Риск по шкале SMART >медианы
Риск по шкале SMART > медианы
(≥7 баллов, n=9)
(≥ 7 баллов, n=11)
Показатель
0 мес
12 мес
%Δ1-3
0 мес
12 мес
%Δ1-3
СОД, ед/г Hb
7923
8960
+13**
7876
8345
+6
(7193;8199)
(6741;9800)
(7066;9229)
(8336;9364)
76 (68;91)
90 (79;96)
+13*
93 (74;100)
92 (74;102)
–1
–13
4,2 (3,6;5,2)
3,9 (3,7;4,3)
–7
ГП, ед/г Hb
МДА,нмоль/мл
**
4,3 (3,9;4,8)
3,8 (3,2;4,3)
ИОУ
17,7(14,2;23,3)
23,7(18,4;30,0)
+32**
22,1(14,2;27,8)
23,6(17,2;27,6)
+7
СПВ, м/с
15,1(14,4;16,7)
14,9(14,0;16,8)
–1
14,6(12,7;16,7)
14,9(11,8;15,3)
+2
ПЗВД, %
4,2 (3,5;5,7)
6,2 (4,6;7,6)
+44**
5,2 (4,1;6,4)
5,7 (4,8;6,9)
+10
Примечание. Данные представлены как медиана (25-ый процентиль;75-ый процентиль).
*
—р <0,1 ** —р <0,05 и ***—р <0,01 по сравнению со значением показателя на начальном визите.
†
—р<0,1,†† —р<0,05,†††—р<0,01 膆††—р<0,001 по сравнению с изменением показателя в подгруппе
высокого риска.
Лишь у больных с высоким риском приём зофеноприла сопровождался
достоверным улучшением состояния окислительного баланса и ПЗВД. У
больных с низким риском достоверных изменений изучаемых показателей
получено не было. Что касается периндоприла, то его приём не повлиял на
показатели окислительного баланса и ПЗВД у пациентов ни с высоким, ни с
низким риском.
У больных ИБС, так же как у больных АГ степень улучшения
эндотелиальной функции зависела от исходного уровня окислительного
баланса: чем более выражены были нарушения окислительного баланса, тем
большее был прирост ПЗВД. С помощью характеристических кривых было
показано, что у больных с ИБС по уровню ИОУ невозможно было
предсказать улучшение ПЗВД ни в одной из лечебных подгрупп.
20
Выводы:
1. Как у больных с АГ, так и у больных с ИБС по мере нарастания риска
ССО отмечается повышение активности окислительного стресса и
снижение активности антиоксидантных систем, что сопровождается
ухудшением эндотелий-зависимой вазодилатации и увеличением
жесткости стенки артерий.
2. Состояние окислительного баланса тесно связано с факторами риска
ССО, при этом риск по шкале SCORE и количество балов по шкале
SMART показывают себя независимыми предикторами состояния
окислительного баланса у больных с АГ и у больных с ИБС,
соответственно.
3. У больных с АГ только комбинированная терапия лизиноприлом с
симвастатином приводит к улучшению окислительного баланса
(повышению
ИОУ)
и
эндотелий-зависимой
вазодилатации
(увеличению ПЗВД). Улучшение окислительного баланса и эндотелийзависимой вазодилатации на фоне терапии одним лизиноприлом не
носит достоверного характера.
4. У больных ИБС в сочетании с АГ терапия ИАПФ зофеноприлом
приводит к улучшению окислительного баланса (повышению ИОУ) и
эндотелий-зависимой вазодилатации (увеличению ПЗВД).
5. Окислительный дисбаланс и его интегральный показатель – ИОУ
целесообразно использовать у больных с АГ и низким/умеренным
риском ССО для выбора терапии и для динамической оценки
эффективности проводимого лечения.
Практические рекомендации.
 При выборе терапии больных с высоким риском ССО предпочтение
следует отдавать препаратам и комбинациям препаратов, оказывающим
21
положительное влияние на состояние оксилительного баланса.
 У больных с исходно низким риском ССО выбор терапии будет зависеть
от выраженности окислительного дисбаланса: при снижении уровня ИОУ
(<15) предпочтительно назначать препараты, оказывающие положительное
влияние на состояние окислительного баланса; при значениях ИОУ 15 и
более в терапии могут быть использованы препараты, не обладающие
дополнительным влиянием на окислительный баланс.
 В отличие от SCORE или SMART, величина ИОУ может быть
использована для динамической оценки проводимого лечения больных как
АГ, так и ИБС, соответственно.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИ
1. Плисюк А.Г., Арзамасцева Н.Е., Кулев Б.Д, Бланкова З.Н, Баринова И.В.,
2.
3.
4.
5.
Азизова О.А.. Асейчев А.В. Агеев Ф.Т. «Влияние ингибиторов АПФ
зофеноприла и периндоприла на показания окислительного стресса и
эндотелиальную функцию у больных со стабильной ишемической болезнью
сердца и артериальной гипертонией». Практикующий врач, 2008, № 6, с:1416
Агеев Ф.Т., Плисюк А.Г., Выгодин В.А. «Что происходит с холестерином у
обыкновенного больного с обычной гиперхолестеринемией при
амбулаторном назначении 1-2 таблеток симвастатина? Часть 1. Клинические
эффекты амбулаторной терапии статинами в рамках Российской федеральной
программы исследований». Сердце, 2008, № 5(43), т.7, с: 306-310
Агеев Ф.Т., Плисюк А.Г., Кулев Б.Д., Азизова О.А., Волкова Э.Г., Гапон
Л.И., Сусликов А.В., Асейчев А.В. «Эффективность и безопасность
комбинированной терапии лизиноприлом и симвастатином – результаты
исследования «Эластика». Российский кардиологический журнал, 2009, № 1,
с: 42-48
Плисюк А.Г., Кулев Б.Д., Азизова О,А., Овчинников А.Г., Фофанова Т.В.
«Влияние комбинированной терапии лизиноприлом и симвастатином на
эластические свойства крупных артерий у пациентов с артериальной
гипертензией и умеренной гиперлипидемией». Фарматека, 2009, № 4 (178), с:
65-70
Seredenina Е.M., Orlova Ya.A., Plisuk A.G., Barinova I.V. «Influence of longacting isosorbide-5-mononitrate administration on large arterial stiffness in
patients with essential hypertension». Artery 9. Cambridge, UK. 10-12th Sept.
2009: 51
22
6. Orlova I., Plisuk A. «Reduction of arterial stiffness VS blood pressure dynamics as
predictor of cardiovascular events in women with hypertension and coronary artery
dieease». ABSTRACT BOOK Journal of Hypertension Volumе 28 e-Supplement
A, June 2010; 20th European Meting on Hypertension, Oslo, June 18-21, 2010,
Abstracts e 523
7. Kulev B., A.Plisyuk «Effect of monotherapy with ACE-inhibitors andACEinhibitor combination with statin on endothelial function in patients with arterial
hypertension and moderate hypercholesterolemis». Euroson 2010,22nd Congress
of EFSUMB 22-25 августа 2010 г.,Копенгаген, PE28
8. Агеев Ф.Т., Дробижев М.Б., Смирнова М.Д., Фофанова Т.В., Плисюк А.Г.,
Кадушина Е.Б. «Свободная или фиксированная комбинации эналаприла и
гидрохлоротиазида в реальной амбулаторной практике: что лучше для
больного артериальной гипертонией? Сравнение эффективности и
приверженности к лечению». Кардиология, 5’2008, том 48, с:10-15
9. Агеев Ф.Т., Середенина Е.М., Орлова Я.А., Кулев Б.Д., Плисюк А.Г.,
Чернина Г.В., Патрушева И.Ф. «Оценка влияния ингибитора
ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла на функциональное
состояние сосудистой стенки у больных с артериальной гипертонией II – III
степени». Кардиология,8, 2007, с:44 -48
10. Агеев Ф.Т., Фофанова Т.В., Плисюк А.Г., Смирнова М.Д., Кузнецова М.Б.,
Кадушина Е.Б. «Комбинированная терапия ингибиторамим АПФи
диуретиками в лечении артериальной гипертензии: приверженность лечению
в амбулаторных условиях». Фарматека № 15 (169) 2008, с: 86-91
11. Фофанова Т.В., Плисюк А.Г., Смирнова М.Д., Патрушева И.Ф., Кадушина
Е.Б., Агеев Ф.Т. « Оценка эффективности лечения и приверженности к
терапии комбинированного препарата Энзикс и свободной комбинации
эналаприла и индапамида в амбулаторных условиях». Сердце, т. 7, № 5(43),
2008, с:298-302
12. Овчинников А.Г., Плисюк А.Г., Арзамасцева Н.Е., Кулев Б.Д., Кузьмина
А.Е., Патрушева И.Ф. «Зофеноприл в терапии больных с артериальной
гипертонией и стабильной ишемической болезнью сердца. Влияние на
окислительный
стресс
и
поток-зависимую
вазодилатацию».
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011, № 3, с: 15-20.
23
Список сокращений
АГ
АД
АПФ
ГП
ИБС
ИОУ
ЛЖ
МДА
ОНМК
ОСГ
ПЗВД
РААС
СОД
СПВ
ССЗ
ССО
ЧСС
ОХС
ЛПНП
артериальная гипертония
артериальное давление
ингибитор ангиотензин-превращающего фермента
глутатионпероксидаза
ишемическая болезнь сердца
индекс окислительной устойчивости
левый желудочек
содержание малонового диальдегида
острое нарушение мозгового кровообращения
объемная сфигмография
поток-зависимая вазодилатация
ренин-ангиотензин-альдостероновая система
супероксиддисмутаза
скорость пульсовой волны
сердечно-сосудистые заболевания
сердечно-сосудистые осложнения
частота сердечных сокращений
общий холестерин
липопротеины низкой плотности
24