УДК 616.514-616.8-009.863.-092:612.017.1 На правах рукописи КАЛИМОЛДАЕВА САЛТАНАТ БУЛАТОВНА

УДК 616.514-616.8-009.863.-092:612.017.1
На правах рукописи
КАЛИМОЛДАЕВА САЛТАНАТ БУЛАТОВНА
Хроническая крапивница: этиопатогенетическая
роль инфекции Helicobacter pylori и разработка методов
лечебно-профилактической коррекции
14.00.36 – аллергология и иммунология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Республика Казахстан
Алматы, 2008
Работа выполнена в Казахской академии питания
Научные консультанты:
доктор медицинских наук,
профессор Г.И.Белоскурская
доктор медицинских наук,
профессор И.Г. Цой
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Д.С. Нугманова
доктор медицинских наук,
профессор Л.Н. Тимофеева
доктор медицинских наук
Г.М. Курманова
Ведущая организация:
Казахская государственная
медицинская академия МЗ РК
Защита состоится 29 мая 2008 г. в 1300 час. на заседании объединенного
диссертационного совета ОД 09.16.01 при Научном центре гигиены и
эпидемиологии им. Х.Жуматова МЗ РК по адресу: 050002, г.Алматы,
ул.М.Макатаева, 34
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра гигиены
и эпидемиологии им. Х.Жуматова МЗ РК по адресу: 050002, г.Алматы,
ул.М.Макатаева, 34
Автореферат разослан «_26_»__апреля__2008 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук
Д.Р.Аспетов
2
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. В последние годы имеет место устойчивый
рост заболеваемости населения аллергозами, среди которых крапивница
занимает третье место по распространенности после поллиноза и
бронхиальной астмы (Kaplan A.P., 1998; Соколовский Е.В., 2000). Так,
известно, что каждый третий человек на Земле хотя бы раз в жизни перенес
эпизод крапивницы ( Горячкина Л.А., 2003; Stanley M. Nagua, M. Eric
Gershwin, M., 2004).
В то время, когда острая крапивница зачастую ограничивается
единственным эпизодом за всю жизнь, и причины ее появления в
большинстве случаев человеку известны (продукты, медикаменты, укусы
насекомых и др.), хронические формы крапивницы и отека Квинке
отличаются упорным течением и большой длительностью заболевания – от 6
нед. до нескольких десятков лет.
В настоящее время проблема хронической крапивницы (ХК) является
одной из сложнейших в медицине. Этот синдром, встречающийся в практике
врачей разных специальностей, является достаточно распространенным – 0,15% в популяции (Cooper K.D., 1991; Пыцкий В.И., 1991; Горячкина Л.В.,
2006). Согласно статистическим данным, частота хронической крапивницы
ежегодно увеличивается, причем преимущественно среди лиц молодого
трудоспособного возраста (Ильина Н.И., 1996; Champion R.H., 2000). В
последние годы участились случаи тяжелого течения хронической
крапивницы и отека Квинке, протекающие в виде генерализованных
анафилактоидных реакций, являющихся потенциально фатальными.
Диагноз крапивницы в большинстве случаев не представляет трудностей,
ввиду характерной клинической картины, за исключением особых
клинических форм дерматоза. Основную трудность представляет поиск
этиологического фактора, т.к. до последнего времени считалось, что в 7090% случаев причина хронической крапивницы остается невыясненной
(Greaves M.W., 1998; Fineman P.S., 1999). В связи с этим элиминационные
диеты не дают желаемого результата, в случае же физической крапивницы
исключить контакт с такими пусковыми моментами, как инсоляция, холод,
вода, практически не представляется возможным. И лечение дерматоза
сводится, главным образом, к эмпирическому подбору антигистаминных
препаратов, которые больные вынуждены принимать в течение многих лет.
Купирование тяжелых системных проявлений крапивницы и отека Квинке
требует назначения инъекционных кортикостероидов.
Многие авторы до сих пор считают, что альтернативы антигистаминным
препаратам при лечении хронической крапивницы нет (Wanderer A.A., 1991;
Феденко Е.С., 2004). Но вследствие необходимости длительного применения
антигистаминных препаратов негативные последствия кумулируются и
начинают превалировать над положительными эффектами лечения.
Хронические формы крапивницы и отека Квинке существенно снижают
качество жизни больных ввиду косметических проблем, интенсивного зуда,
3
нарушений сна и высокого уровня тревожности из-за незнания причин
заболевания.
Большинство авторов в качестве ведущих этиологических факторов
хронической крапивницы выделяют заболевания гепато-билиарной зоны,
паразитарные инвазии и непереносимость НПВП (Пыцкий В.И., 1991;
Емельянов А.В., 2006). По нашим наблюдениям, наиболее часто у больных
хронической крапивницей и отеком Квинке наблюдалось сочетание
дерматоза с заболеваниями гастродуоденальной зоны, ассоциированными с
Helicobacter pylori.
В настоящее время хеликобактерная инфекция является самой
распространенной бактериальной инфекцией у человека. Практически
каждый второй человек в мире инфицирован НР, в странах СНГ
инфицированность НР в популяции достигает 70-80% (Лусс Л.В., 1998;
Циммерман С.Я., 2007). К заболеваниям, этиологически связанным с
Helicobacter pylori, относятся язвенная болезнь желудка (в 70-80% случаев
ассоциированная с НР) и двенадцатиперстной кишки (в 90-95% случаев
ассоциированная с НР), хронический гастрит, мальтома и рак желудка.
Многочисленные исследования последних десятилетий показали, что
Helicobacter
pylori
может быть возможной
причиной
многих
негастроинтестинальных заболеваний (аутоиммунная тромбоцитопения,
эссенциальная железодефицитная анемия, мигрень, синдром Рейно,
аутоиммунный тиреоидит, токсикоз беременности, некоторые кожные
заболевания – атопический дерматит, розацеа, алопеция и др.) (Thomas B.,
1997; Beltrani V.S., 1996; Ghosh S. 1993).
Широкая распространенность диспепсической симптоматики и
органической патологии верхних отделов пищеварительного тракта у
больных хронической крапивницей и отеком Квинке явились основанием для
изучения роли инфекции Helicobacter pylori в формировании хронической
крапивницы и разработки новых лечебно-диагностических подходов к
данной патологии .
Таким образом, актуальность проблемы определяется широким
распространением дерматоза, упорным, длительным течением хронических
форм крапивницы, резистентностью к общепринятым методам лечения.
Помимо этого, представляется перспективным изучение иммунологических
аспектов заболевания, т.к. далеко не все НР-инфицированные лица страдают
крапивницей. Малоизученными, за исключением отдельных работ (Pigatto P,
2000; Weston W., 1998; Leznoff A., 1998) являются иммунологические
механизмы инфицирования слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori.
Цель исследования. На основе комплексной оценки состояния верхних
отделов пищеварительного тракта и иммунологической реактивности у
больных хронической крапивницей обосновать ведущую роль инфекции
Helicobacter pylori в формировании хронической крапивницы и разработать
новые методы лечебно-профилактической коррекции.
4
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинической картины и разработать
диагностические критерии различных вариантов хронической крапивницы
и отека Квинке.
2. Изучить распространенность, факторы риска, структуру заболеваний
гастродуоденальной зоны у больных хронической крапивницей и отеком
Квинке.
3. Выявить особенности клинического течения, эндоскопической
картины и морфологических признаков хронической гастродуоденальной
патологии у больных с различными клиническими вариантами
хронической крапивницы и отека Квинке.
4. Провести комплексное иммунологическое обследование больных с
заболеваниями
верхних
отделов
пищеварительного
тракта,
ассоциированных с Helicobacter pylori, в том числе страдающих
хроническими формами крапивницы и отека Квинке.
5. Дать сравнительную оценку эффективности методов диагностики
инфекции Helicobacter pylori цитологическим методом, методом ИФА и
методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
6. Разработать и предложить этиопатогенетически обоснованные
методы лечебно-профилактической коррекции больных хронической
крапивницей и отеком Квинке.
7. Провести комплексную оценку эффективности оптимизированных
схем эрадикации Helicobacter pylori, включающих элементы иммуно- и
фитокоррекции у больных хронической крапивницей.
Научная новизна
1. В
результате
комплексного
лабораторно-инструментального
обследования состояния верхних отделов пищеварительного тракта и
углубленного иммунологического обследования у больных хронической
крапивницей впервые предложена концепция хронической крапивницы,
как псевдоаллергоза, в формировании которого ведущую роль играет
инфекция Helicobacter pylori.
2. Впервые доказано, что у больных хронической крапивницей
преобладают штаммы НР, содержащие цитотоксический протеин CagA,
способствующий адгезии НР к желудочному эпителию и обладающий
большим патогенным потенциалом.
3. Впервые на большом клиническом материале показано, что для
больных хронической крапивницей были
характерны
скудная
субъективная симптоматика (преобладание диспепсического синдрома
над болевым, в ряде случаев бессимптомное течение) и более тяжелое
течение заболеваний гастродуоденальной зоны (распространенность
эрозивно-язвенных поражений, высокая степень активности хронического
гастрита и НР-колонизации слизистой оболочки желудка и
двенадцатиперстной кишки).
4. Однотипность выявленных у больных с различными клиническими
вариантами хронической крапивницы нарушений иммунологической
5
реактивности доказывает участие иммунологических механизмов в
формировании хронической крапивницы (IgE-опосредованной и /или
аутоиммунной активации тучных клеток, дефектов фагоцитарной
реакции,
способствующих
внутриклеточной
персистенции
НР;
уменьшение субпопуляции лимфоцитов эффекторно-супрессорного
профиля, повышенной продукции IL-1β, IL-2, IFN-γ).
5. Впервые на репрезентативном материале с использованием
комплексной
оценки
эффективности
лечебно-профилактических
мероприятий доказано, что полноценная эрадикация Helicobacter pylori
приводит не только к исчезновению диспепсической симптоматики и
улучшению
морфо-эндоскопической картины состояния слизистой
оболочки желудка, но и к полному клиническому выздоровлению
больных хронической крапивницей (исчезновению эпизодов крапивницы
в течение 12 мес. после антихеликобактерного лечения).
Практическая значимость
1. Впервые разработан комплекс диагностических критериев различных
клинических вариантов хронической крапивницы и отека Квинке с
использованием
клинических
признаков
и
диагностических
провокационных проб.
2. Широкая распространенность патологии гастродуоденальной зоны у
больных хронической крапивницей и отеком Квинке обусловливает
необходимость комплексного обследования состояния желудочнокишечного тракта у данной категории больных с обязательным
проведением диагностических тестов на Helicobacter pylori.
3. Проведен сравнительный анализ и определена диагностическая
ценность цитологического метода, ИФА-диагностики и ПЦР-метода
идентификации Helicobacter pylori.
4. Впервые
предложены
эффективные,
этиопатогенетически
обоснованные методы лечения хронической крапивницы и отека Квинке,
приводящие к полному излечению дерматоза.
5. Разработан и предложен комплекс мероприятий по профилактике
распространения хеликобактерной инфекции среди населения.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Ведущим фактором в патогенезе хронической крапивницы является
инфекция Helicobacter pylori. Заболевания гастродуоденальной зоны,
ассоциированные с Helicobacter pylori, были диагностированы
практически у всех больных с различными клиническими вариантами
хронической крапивницы (обычная крапивница, изолированный отек
Квинке, сочетание обычной крапивницы и отека Квинке, физическая
крапивница).
2. В клинической картине заболеваний желудка и двенадцатиперстной
кишки у больных хронической крапивницей преобладал диспепсический
симптомокомплекс (75,9%), у НР-позитивных больных без проявлений
крапивницы доминировал болевой синдром (79,3%). Почти у четверти
больных
хронической
крапивницей
(24,1%)
заболевания
6
гастродуоденальной зоны имели бессимптомное течение, манифестируя
лишь клиническими проявлениями крапивницы.
3. У больных хронической крапивницей штаммы НР, содержащие
цитотоксический протеин CagA, встречались почти в 4 раза чаще, чем у
НР-положительных лиц без проявлений крапивницы. CagA-позитивность
ассоциировалась с широким распространением среди больных
хронической крапивницей эрозивно-язвенных поражений (66,1%) и
высокой
НР-колонизацией
слизистой
оболочки
желудка
и
двенадцатиперстной кишки. У большинства больных хронической
крапивницей (90,4%) хронический гастрит был активным и
характеризовался в 34,2% случаев атрофическими изменениями с
явлениями кишечной метаплазии.
4. Для НР-инфицированных лиц, как страдающих хронической
крапивницей, так и без проявлений крапивницы, было характерно
достоверное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и индекса
завершенности фагоцитоза, но депрессия фагоцитарной реакции носила
более глубокий характер у больных с хронической крапивницей. У
больных с различными клиническими вариантами хронической
крапивницы были выявлены однонаправленные иммунологические сдвиги
– нарушение поглотительной и переваривающей фаз фагоцитоза; дефицит
тотальных
Т-лимфоцитов,
сопровождающийся
снижением
их
функциональной активности и уменьшением субпопуляции лимфоцитов
эффекторно-супрессорного профиля; повышенная концентрации IL-1β,
IL-2, IFN-γ; гиперпродукция общего IgE, высокий уровень ЦИК.
5. Эрадикация
Helicobacter
pylori
является
основным
этиопатогенетически обоснованным методом лечения хронической
крапивницы,
поскольку
не
только
устраняет
проявления
гастродуоденальной патологии у больных хронической крапивницей и
отеком Квинке, но и способствует исчезновению симптомов дерматоза.
Одновременное применение иммуномодуляторов и фитопрепарата в
эрадикационных схемах значительно повышает их эффективность и
купирует проявления крапивницы даже у больных с упорным,
длительным течением аллергодерматоза.
Апробация результатов исследования. Материалы исследования
опубликованы и доложены на 6-й конференции «Актуальные проблемы
абдоминальной патологии у детей» (Москва, 24-26 марта 1999);
республиканской научно-практической конференции «Здоровое питание как
фактор формирования здорового образа жизни» (Алматы, 2000);
Международной научно-практической конференции «Вопросы питания и
регуляции гомеостаза» (Душанбе, 2001); II Международной конференции
«Современные
аспекты
эпидемиологии,
клиники,
диагностики,
профилактики, терапии дерматозов и инфекций, передаваемых половым
путем» (Алматы, 2003); на конференции, посвященной 20-летию ГКБ №1
(Алматы, 2003); Международной научно-практической конференции
«Совершенствование лабораторной диагностики патологических состояний»
7
(Алматы, 2003); Международной научно-практической конференции
«Современные диагностические технологии на службе здравоохранения»
(Омск, 2003); VI Конференции молодых ученых-медиков стран СНГ
«Современные проблемы теоретической и клинической медицины» (Алматы,
2004); Международной конференции «Актуальные вопросы психиатрии.
Оказание психиатрической и психотерапевтической помощи при
чрезвычайных ситуациях» (Алматы, 2004); II конгрессе иммунологов,
аллерголов (Москва, 2004); Международной научно-практической
конференции «Биологически активные добавки к пище и функциональные
продукты питания – искоренение микронутриентной недостаточности»
(Алматы, 2005); Международной научной конференции «Актуальные
проблемы аллергологии и иммунологии» (Астана, 2005); Международном
конгрессе «Гастроэнтерология-2007» (Алматы, 2007); Международной
конференции «Современные методы и алгоритмы лабораторной
диагностики» (Алматы, 2007); III Всероссийском форуме «Здоровье нации –
основа процветания России» (Москва, 2007).
Доклад «Оценка эффективности иммунокоррегирующей терапии у
больных хронической крапивницей» на VI Конференции молодых ученыхмедиков стран СНГ был удостоен диплома II степени.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 44 научные работы:
научных статей – 36 (из них 24 статьи опубликованы в изданиях, входящих в
реестр Комитета по надзору и аттестации в сфере образования МОН РК; 7
статей опубликованы в зарубежных изданиях, в т.ч. 4 – в России); 8 тезисов.
18 научных работ опубликованы без соавторов. Выпущены методические
рекомендации «Крапивница и отек Квинке: новые патогенетические и
лечебно-диагностические подходы», утвержденные МЗ РК 02.03.2007 г.
Внедрение в практику. Материалы исследования в подробном
изложении нашли свое отражение в Методических рекомендациях
«Крапивница и отек Квинке: новые патогенетические и лечебнодиагностические подходы» (Алматы, 2007), утвержденных МЗ РК 02.03.2007.
Результаты
исследований
внедрены
в
работу
Регионального
диагностического центра г.Алматы, кафедры дерматовенерологии
Казахского Национального медицинского университета им. С.Д.
Асфендиярова,
городского
и
областного
кожно-венерологических
диспансеров (г.Алматы), отделений аллергологии и гастроэнтерологии,
клинико-диагностических лабораторий городских клинических больниц №1
и №7 г. Алматы.
Личный вклад автора. Соискателем лично осуществлено планирование
и научно-методическое обоснование диссертационного исследования.
Автором лично осуществлены клиническое обследование, составление
анкет с целью определения факторов риска и субъективной симптоматики,
анкетирование, диагностические провокационные пробы, иммунологическое
обследование больных хронической крапивницы и отеком Квинке, а также
клиническое и иммунологическое обследование лиц двух контрольных
групп. Соискателем лично разработаны и проведены 3 схемы эрадикации
8
Helicobacter pylori с использованием иммуномодуляторов и фитопрепарата с
последующей оценкой эффективности лечения. Также лично осуществлены
статистическая обработка, анализ и интерпретация всех полученных
результатов.
Диссертация написана и оформлена автором самостоятельно.
Эндоскопические и морфологические исследования верхних отделов
пищеварительного тракта обследуемых контингентов, ПЦР гастробиоптатов
были выполнены в Центральной больнице Медицинского Центра
Управления делами Президента РК.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 243 страницах
текста, состоит из введения, обзора литературы, раздела, описывающего
материал и методы исследования; 6 разделов, содержащих собственные
результаты исследования, обсуждения результатов и заключения, выводов и
практических
рекомендаций,
списка
использованных
источников
литературы, приложений. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 27
рисунками.
Связь задач исследования с планами научно-исследовательских
работ. Диссертационная работа выполнялась в рамках задания
Республиканских программ фундаментальных исследований МОН РК
«Разработка патогенетических основ алиментарной профилактики и лечения
распространенных заболеваний» (№ гос. регистрации 01103 РК 00419) и
«Медико-биологическое обоснование новых видов специализированных
лечебно-профилактических продуктов с направленной биологической
активностью» (№ гос. регистрации 0197 РК 00484).
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
Материал исследования. Обследовано 286 больных хронической
крапивницей и отеком Квинке (основная группа), которые были отобраны по
данным
обращаемости
в
отделение
клинической
иммунологии
Регионального диагностического центра и в отделение клинической
иммунологии Центральной больницы Медицинского центра Управления
делами Президента за период с 2000 по 2006 г.г. Средний возраст
обследованных составил 43,6±3,20 года. Женщин было 215 (75,2%), мужчин
– 71 (24,8%).
В контрольную группу I вошли 85 человек с HP-ассоциированными
заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, но без
проявлений крапивницы; в контрольную группу II – 50 практически
здоровых НР-негативных доноров аналогичного возраста.
У подавляющего числа больных хронической крапивницей (40,2%)
длительность заболевания составила 1-5 лет; у 30,6% - от 6 недель до 1 года;
у 17,9% - от 5 до 10 лет; у 5,9% - 10 лет и более.
По характеру течения все больные хронической крапивницей (ХК) и
отеком Квинке (ОК) были разделены на 2 группы: больные с хронической
рецидивирующей крапивницей (59,4%), у которых рецидивы дерматоза
9
чередовались со «светлыми промежутками» различной длительности (от
нескольких дней до нескольких месяцев) и больные с хронической
персистирующей крапивницей (40,6%), у которых уртикарии появлялись
практически ежедневно.
В зависимости от клинического варианта течения крапивницы лица
основной группы были разделены на 3 группы. Самую многочисленную
группу (n=92) составили больные с типичными проявлениями хронической
крапивницы, с т.н. обычной крапивницей. Вторая группа (n=56) включала
больных с рецидивирующим отеком Квинке. В третью группу (n=75) вошли
больные, у которых обычная крапивница сочеталась с отеком Квинке. В
четвертой группе (n=63) были больные с т.н. физической крапивницей, т.е.
крапивницей от воздействия физических факторов. В эту группу были
включены:
 больные с уртикарным дермографизмом (механическая крапивница)
(n=24), у которых уртикарии возникали после механического
повреждения кожи (царапин, ссадин);
 больные с крапивницей от давления (n=19), у которых волдыри и
эритему провоцировало механическое сдавливание тканей;
 больные с холодовой крапивницей (n=11); у которых уртикарии
провоцировались воздействием холодного воздуха и/или холодной
воды;
 больные с солнечной крапивницей (от воздействия солнечных лучей),
(n=9);
Методы исследования. Для выяснения комплекса жалоб и факторов
риска всем больным ХК было проведено анкетирование с использованием
специально разработанной анкеты, содержащей 37 вопросов и варианты
ответов. Для оценки степени психоэмоционального стресса использовался
тест Ридера (Гершин С.Б., Кончугова Т.В., 1996), позволяющий оценить
уровень «социального» стресса, т.е. степень адаптации индивида к
социальным условиям.
В зависимости от клинического варианта крапивницы проводили
провокационные пробы.
При объективном исследовании тяжесть течения крапивницы оценивалась
согласно критериям Международного консенсуса по диагностике и
классификации крапивницы, по которым симптомы ХК (зуд, количество
высыпаний, диаметр высыпаний) оценивались по 4-х балльной шкале
(EAACI position paper, 2001).
Общеклинические методы обследования включали общий осмотр,
физикальные методы обследования, методы лабораторного анализа (общий
клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови
с определением общего белка, билирубина общего и конъюгированного,
АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, глюкозы крови, тимоловой пробы),
копрологическое исследование.
По
показаниям
выполнялись
дополнительные
лабораторные
исследования (бактериологическое исследование кала, ПЦР-анализ кала на
10
выявление ДНК Lamblia intestinalis, остриц, власоглава, Opistorchis felineus и
viverinii, бычьего цепня, аскариды).
Всем больным ХК и лицам контрольных групп I, II проводилось
комплексное иммунологическое обследование, включающее определение
следующих показателей:
1. фагоцитарной активности нейтрофилов, фагоцитарного числа и
индекса завершенности фагоцитоза (Алексеева О.А., Волкова А.П., 1966).
2. концентрации циркулирующих иммунных комплексов (Гриневич
Ю.А., Алферов А.К., 1981);
3. тотальных и «активных» Т-лимфоцитов методом розеткоообразования
с эритроцитами барана с использованием стабильного эритрореагента
(Каральник Б.В., 1981);
4. количественное определение Т-клеток, имеющих рецепторы к Fcфрагменту IgM (Tµ-лимфоциты) и Т-клеток, имеющих рецепторы к Fcфрагменту IgG (Тγ-лимфоциты) с использованием стабильных
эритрореагентов (Каральник Б.В., 1989);
5. концентрации сывороточных иммуноглобулинов класса А, M, G
(нефелометрия, “Cobas Integra”, Швейцария);
6. концентрация общего IgE (ИФА, тест-системы ЗАО «Вектор-Бест»,
Россия).
Помимо этого, 68 больным с ХК и ОК и 30 лицам контрольной группы
было осуществлено исследование субпопуляционного состава лимфоцитов
(проточная цитофлуориметрия, “Fax Calibur”, Becton Dikinson, Бельгия) и
цитокинового статуса – концентрация IL-1β, IL-2, γ-интерферона (ИФА, тестсистемы ЗАО «Вектор-Бест», Россия);
Для верификации патологии гастродуоденальной зоны всем больным
хронической крапивницей проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)
с прицельной биопсией слизистой оболочки антрального отдела и тела
желудка (не менее трех биоптатов).
Эндоскопическое исследование проводилось в отделении эндоскопии
Центральной больницы Медицинского центра Управления делами
Президента РК с использованием гастроскопов “Olympus”, Япония. При
эндоскопическом исследовании оценивали степень смыкания кардии и
привратника и регистрировали макроскопические изменения слизистой
оболочки пищевода желудка и двенадцатиперстной кишки.
Морфологическое
исследование
слизистой
оболочки
желудка
проводилось в отделении цитоморфологии Центральной больницы
Медицинского центра Управления делами Президента.
Для выявления Helicobacter pylori использовались следующие методики:
1) Бактериоскопический (цитологический) метод
Степень обсемененности НР в мазках, приготовленных путем
раздавливания биоптата между предметными стеклами, оценивалась по
критериям Л.И. Аруина (Аруин Л.И. , 1998).
2) ПЦР-метод определения видоспецифичного фрагмента ДНК
Helicobacter pylori в гастробиоптатах с использованием тест-систем
11
производства НПФ «Литех», Россия. Метод позволяет обнаруживать не
только активную форму НР, но и кокковую.
3) ИФА-метод выявления IgG-антител к Helicobacter pylori (тест-системы
“Immunocomb”, “Orgenics”, Израиль).
4) ИФА-метод выявления антител класса IgG к Cag-антигену НР в
сыворотке крови (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Россия).
Статическую обработку данных производили с помощью пакета
прикладных программ “Statistica” for Windows 5.0 (“Stat. Soft, Inc.”) с
использованием параметрических и непараметрических методов. Различия
считались достоверными при p≤0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Самой распространенной сопутствующей патологией у больных
хронической крапивницей и отеком Квинке были гастриты и
гастродуодениты (94,7% обследованных). У 66,1% больных хронической
крапивницей
были
диагностированы
воспалительно-деструктивные
поражения СОЖ и ДПК – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной
кишки. Эрозии были зафиксированы в 40,2% случаев, язвы СОЖ и ДПК – в
25,9%. В то же время известно, что эрозивные гастродуодениты выявляются
в 7-17%, а язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – в 15%
всех эндоскопических исследований (Бессонов П.П., 1997; Курилович С.А.,
2000).
Наиболее часто эрозии СОЖ и ДПК сопровождали изолированный отек
Квинке (52,0%), а язвы СОЖ и ДПК – сочетанную форму ХК и ОК (48,0%).
При крапивнице от воздействия физических факторов зрозивно-язвенные
поражения СОЖ и ДПК регистрировались значительно реже (22,2% и 19,0%,
соответственно).
У 54,8% обследованных больных хронической крапивницей при
проведении ультразвукового обследования были обнаружены признаки
реактивного панкреатита. Реактивный панкреатит регистрировался чаще у
больных с отеком Квинке и сочетанной формой хронической крапивницы и
отека Квинке (31,8% и 35,7% соответственно), т.е. именно в тех группах
больных, у которых был самый высокий уровень эрозивно-язвенных
поражений СОЖ и ДПК.
Несмотря на довольно высокий уровень гепато-билиарной патологии у
больных хронической крапивницей (31,8%), он значительно уступает
распространенности гастродуоденальных заболеваний, что противоречит
результатам В.И. Пыцкого и др. 1991, которые отводят ведущую роль в
развитии хронической крапивницы заболеваниям печени и желчевыводящих
путей.
У 20,6% больных хронической крапивницей были диагностированы
глистные инвазии и инвазии простейшими, причем в 44,4% случаев это были
больные физической крапивницей. Меньше всего гельминтозы встречались у
больных отеком Квинке (8,9%).
У 18,5% больных с ХК и ОК (53 чел.) был диагностирован дисбактериоз
кишечника. Чаще всего он сопровождал крапивницу от воздействия
12
физических факторов (26,7%); среди больных с остальными клиническими
вариантами ХК дисбактериоз кишечника встречался примерно с равной
частотой (14,1 – 16,1%).
В 34,4% случаев имело место сочетание хронической крапивницы с
другими аллергозами (поллиноз, бронхиальная астма, атопический дерматит,
пищевая, инсектная и лекарственная аллергия). У 37,0% больных
хроническими формами крапивницы и отека Квинке были отмечены в
качестве сопутствующей патологии мигрень, у 19,9% - рецидивирующий
афтозный стоматит, у 18,8% - рецидивирующий фурункулез, у 14,3% аутоиммунный тиреоидит.
Для больных хронической крапивницей была характерна чрезвычайно
высокая распространенность инфекции Helicobacter pylori (92,3%-97,5%
обследованных по данным цитологического метода и ПЦР-анализа), при
этом антитела класса IgG к H.pylori регистрировались у 82,2%
обследованных. IgG-антитела к патогенному Cag-антигену НР встречались
почти в 4 раза чаще у больных хронической крапивницей и отеком Квинке,
чем у лиц контрольной группы I.
Анализ клинического материала выявил следующие особенности течения
различных вариантов хронической крапивницы и отека Квинке:
1. Самым распространенным клиническим вариантом в наших
исследованиях была хроническая крапивница с типичными проявлениями,
т.н. обычная крапивница (32,2% от общего количества больных). По данным
большинства исследователей, она встречается в 40% случаев (Kaplan A.P.,
1998; Greaves M.W., 2000; Pigatto P., Valecci R., 2000). Для обычной
крапивницы было характерно персистирующее течение (у 80,1% больных),
практически без «светлых промежутков». У подавляющего большинства
больных высыпания носили распространенный характер, занимая две трети
кожного покрова, превалировали уртикарии среднего размера.
Выраженный зуд отмечали всего лишь 5,4% больных обычной
крапивницей, но интенсивность зуда, усиливающегося в ночное время,
практически лишала больных полноценного сна.
Упорное длительное течение дерматоза, практически без ремиссий,
косметические проблемы при наличии интенсивного зуда, нарушения сна
заметно ухудшали качество жизни больных обычной крапивницей. В этой
группе больных отмечена самая высокая частота мигрени.
2. Изолированный отек Квинке, по нашим данным, встречался почти в 2
раза чаще (19,6%), чем описывается в литературных источниках (10%)
(Leznoff A., 1998; Stanley M. Nagua, M. Eric Gershwin, 2004).
В целом, для данного варианта хронической крапивницы характерно
более благоприятное течение вследствие преобладания рецидивирующего
течения с периодами ремиссий от нескольких дней до нескольких месяцев,
полное отсутствие зуда, быстрое бесследное разрешение отека. Но наличие
среди данной категории больных лиц с генерализованной формой отека
Квинке, у которых в патологический процесс вовлекаются слизистые
оболочки верхних дыхательных путей, гортани, бронхов, желудочно13
кишечного тракта, заметно ухудшает прогноз жизни этой, пусть и
немногочисленной, группы больных. Отек гортани и бронхов, приводящий к
асфиксии, развивается настолько быстро, что является потенциально
фатальным.
3. Сочетанная форма хронической крапивницы (сочетание обычной
крапивницы и отека Квинке), по нашим наблюдениям, встречается несколько
реже (26,2% от общего количества больных), чем приводится в литературных
источниках (40%) (Cooper K.D., 1991; Stanley M. Nagua, M. Eric Gershwin,
2004). Данный вид крапивницы встречался чаще у мужчин, чем все
остальные
разновидности
заболевания,
чаще
сопровождался
рецидивирующим фурункулезом (в 33,3% случаев). Характерной
клинической особенностью данного варианта является полное отсутствие
зуда. Генерализованные реакции при сочетанной форме хронической
крапивницы протекали намного легче, чем у больных с изолированным
отеком Квинке.
4. Группа больных физической крапивницей была неоднородной по
своему составу и объединила больных с механической крапивницей
(уртикарный дермографизм), больных с крапивницей от давления, больных с
холодовой крапивницей и больных с солнечной крапивницей. Описанные в
литературе случаи аквагенной, вибрационной, тепловой крапивницы нам не
встретились, что подтверждает казуистическую редкость этих вариантов
крапивницы.
В целом, можно отметить более высокую частоту физической
крапивницы в нашем исследовании (22,0% от общего количества больных)
против 10% по данным литературных источников (Сhampion R.H., 1998;
Stanley M. Nagua, M. Eric Gershwin, 2004). Сочетание уртикарного
дермографизма с обычной крапивницей, на которое очень часто указывают
многие авторы, в наших исследованиях почти не встречалось.
Относительно благоприятное течение уртикарного дермографизма и
крапивницы от давления и возможность исключения патологических
воздействий практически не ухудшали качество жизни этих больных. В то же
время холодовая и солнечная крапивница протекали достаточно тяжело,
сопровождались интенсивным зудом, при этом исключить контакт с
пусковыми моментами (солнце, холодный воздух и вода) практически не
представляется возможным.
Факторы риска и клинические особенности гастродуоденальной
патологии у больных хронической крапивницей
Учитывая высокую распространенность диспепсических жалоб у
больных ХК и ОК, нами были также исследованы факторы риска
заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у лиц основной
группы.
Большой вклад в распространенность гастродуоденальной патологии у
больных ХК и ОК вносит характер питания. Так, на первом месте по частоте
оказался такой фактор риска как нерегулярный прием пищи (менее 3-х раз в
сутки) – 87,1%.
14
Существенный вклад в развитие патологии верхних отделов
пищеварительного тракта вносили также такие факторы, как поспешная еда
(72,4%), неудовлетворительное состояние жевательного аппарата (70,0%),
прием нестероидных противовоспалительных препаратов (66,1%). Перенос
основного приема пищи с обеда на ужин и еда непосредственно перед сном
также ощутимо влияют на частоту диспепсического синдрома у лиц
основной группы (65,4%).
Из факторов, не отражающих непосредственно характер питания,
лидировали употребление кофе и жевательной резинки (75,5% и 77,6%
соответственно). 54,5% обследованных ежедневно употребляли по 1-2 чашки
кофе в день, 21,0% - 3 и более чашки в день. Общеизвестно, что кофеин
обладает выраженным стимулирующим влиянием на секрецию желудочного
сока.
Употребление жевательной резинки и синтетических газированных
напитков, столь распространенные среди молодежи, также вносит
значительный вклад в формирование гастродуоденальной патологии,
опережая такие вредные факторы, как курение и алкоголь. По всей
видимости,
больные
с
диспепсическим
симптомокомплексом,
воздерживаются от этих вредных привычек, в то же время не придавая
значения негативному влиянию кофе, жевательной резинки и синтетических
газированных напитков, которые большинство опрошенных употребляли
ежедневно.
Распространенность
и
спектр
гастроэнтерологических
жалоб
представлены в таблице 1.
Наиболее частым из диспепсических симптомов, отмеченных у больных
ХК и ОК, является дискомфорт после приема пищи, который больные
характеризовали, как чувство тяжести, переполнения, возникающие даже
после приема небольшого количества пищи, беспокоившие 75,9%
опрошенных, причем 23,1% испытывали это ощущение часто. 34 чел. (11,9%)
жаловались на постоянное ощущение дискомфорта после приема пищи.
На
втором
месте
по
распространенности
среди
всех
гастроэнтерологических жалоб была жалоба на изжогу (73,8% опрошенных),
при этом испытывали изжогу очень редко (несколько раз в год) 36,0%, часто
– 28,3%. 27 человек (9,5%) жаловались на постоянную изжогу.
Примерно равное количество больных ХК и ОК беспокоили отрыжка
воздухом (65,4%) и запоры (64,0%), но частая отрыжка (несколько раз в
месяц) встречалась у больных хронической крапивницей гораздо чаще
(21,3%), чем запоры (12,0%). Постоянные отрыжка и запоры (несколько раз в
неделю или ежедневно) встречались почти с одинаковой частотой (4,3% и
3,8% соответственно).
Гораздо реже, чем вышеперечисленные жалобы, у больных хронической
крапивницей встречались тошнота, рвота, боли в эпигастрии и неустойчивый
стул. Так, никогда не испытывали тошноту 45,1% опрошенных, рвоту –
77,9%; боли в эпигастрии – 47,5%, неустойчивый стул – 42,8%.
15
На редкую тошноту жаловались 38,5% обследованных, на частую – 9,7%,
на постоянную (несколько раз в неделю или ежедневную) – всего 6,7%
опрошенных.
Таблица 1 - Распространенность гастроэнтерологических жалоб у
больных хронической крапивницей и отеком Квинке (n=286)
Субъективные
Никогда
Редко
Часто
Постоянно
симптомы
абс. отн. абс. отн.
абс.
Отн. абс. отн.
Изжога
75
26,2 103 36,0
81
28,3
27
9,5
Отрыжка
99
34,6 114 39,8
61
21,3
12
4,3
Тошнота
129 45,1 110 38,5
28
9,7
19
6,7
Рвота
223 77,9 51
18,0
12
4,1
0
0
Дискомфорт
57
19,9 129 45,1
66
23,1
34
11,9
после приема
пищи
Запоры
103 36,0 138 48,2
34
12,0
11
3,8
Неустойчивый
122 42,8 82
28,6
57
19,9
25
8,7
стул
Боли в эпигастрии 136 47,5 125 43,7
15
5,4
10
3,4
Примечание: редко – несколько раз в год; часто – несколько раз в месяц;
постоянно – несколько раз в неделю или ежедневно.
Самый редкий из субъективных симптомов – рвота, беспокоил всего
22,1% опрошенных, из них рвота с частотой несколько раз в год была у
18,0% обследованных, несколько раз в месяц – 4,1%; постоянной рвоты не
было ни у одного человека.
90
75,9 *
80
%, больных
70
60
79,3
52,5*
50
42,6
40
30
20
10
0
хроническая крапивница
контрольная группа I
болевой синдром
диспепсический синдром
* - p<0,05 по сравнению с контрольной группой I
Рисунок 1 - Клинические синдромы у больных хронической крапивницей
16
Больше половины обследованных (57,2%) предъявляли жалобы на
неустойчивый стул (учащение дефекаций и послабление стула), но больше
половины из этого числа (82 чел. – 28,6%) отмечали, что неустойчивый стул
беспокоил их очень редко (несколько раз в год). 19,9% опрошенных
отмечали, что данное расстройство беспокоило их несколько раз в месяц,
8,7% жаловались на частое расстройства стула.
Болевой синдром отмечен у 52,5% опрошенных, но у большинства
(43,7%) эпигастральные боли беспокоили не чаще, чем несколько раз в год.
На частые и постоянные боли под ложечной жаловались всего 5,4% и 3,4%
соответственно.
В клинической симптоматике лиц контрольной группы I (больные с
заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, но не страдающих
хронической крапивницей), преобладал болевой синдром (79,3%), что было
достоверно выше, чем у лиц основной группы (p<0,05).
Характеристика объективных симптомов клинической картины
заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта у больных
хронической крапивницей
Объективная симптоматика гастроэнтерологической патологии у лиц
основной группы (больные хронической крапивницей) и контрольной
группы (НР-позитивные лица без проявлений крапивницы) отражена в
таблице 2.
Из данных таблицы 2 видно, что самыми частыми объективными
симптомами неблагополучия желудочно-кишечного тракта у больных
хронической крапивницей были обложенность и отечность языка (92,0% и
85,6%). У лиц контрольной группы наличие налета на языке было
зафиксировано у 83,5% (p>0,05), а отпечатки зубов на боковых поверхностях
и кончике языка, свидетельствующие об отечности языка, встречались
намного реже – в 47% случаев (p<0,01). У большинства обследованных
слизистая оболочка языка была покрыта обильным белым налетом, лишь у
3,6% обследованных лиц основной группы налет имел желтоватый оттенок.
У 60 обследованных (20,9% от общего количества лиц основной группы)
складки языка были настолько множественными и мелкими, что напоминали
трещины. У 45 чел. (15,7%) обнаружены очаги десквамации в виде красных
пятен на фоне обложенного языка. Подобные изменения слизистой оболочки
языка (трещины и очаги десквамации были характерными для больных с
язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки).
Неприятный запах изо рта (халитоз) встречался с почти одинаковой
частотой у лиц основной группы и лиц контрольной группы I (29,7% и 23,5%
соответственно).
Рецидивирующий афтозный стоматит встречался достоверно чаще у
больных с хронической крапивницей, чем у лиц контрольной группы I
(p<0,001).
Пальпация живота выявляла разлитую болезненность в эпигастральной
области несколько чаще, чем на это жаловались больные хронической
крапивницей, но все-таки значительно реже, чем у лиц контрольной группы I
17
(p<0,05). Достоверно чаше у лиц основной группы регистрировалась
болезненность в проекции желчного пузыря (p<0,001). Незначительное
увеличение печени было отмечено у 6 лиц основной группы (2,1%), в то
время как в контрольной группе I больных с гепатомегалией не было.
Болезненность в точке проекции желчного пузыря и небольшая
гепатомегалия отмечена преимущественно у больных ХК и ОК с
сопутствующей патологией гепато-билиарной системы и лямблиозом.
Таблица 2 - Характер и частота объективных симптомов, указывающих
на поражение желудочно-кишечного тракта у больных хронической
крапивницей и лиц контрольной группы I
Объективные симптомы
Основная группа
(n=286)
абс.
263
245
отн.
92,0
85,6 **
Контрольная
группа I
(n=85)
абс.
отн.
71
83,5
40
47,0
Обложенность языка
Отпечатки зубов на боковых
поверхностях и кончике языка
Неприятный запах изо рта
85
29,7
20
23,5
Афтозный стоматит
57
19,9 ***
2
2,3
Боль в эпигастрии
160
55,9 *
64
75,3
Боль в проекции желчного пузыря
68
23,8 ***
4
4,7
Увеличение печени
6
2,1
Боль по ходу толстого кишечника
62
21,7
14
16,5
Примечание: * - p < 0,05 в сравнении с лицами контрольной группы I
** - p < 0,01 в сравнении с лицами контрольной группы I
*** - p < 0,001 в сравнении с лицами контрольной группы I
Болезненность при пальпации толстого кишечника была выявлена в
21,7% случаев у больных хронической крапивницей и отеком Квинке и у
16,5% лиц контрольной группы I (p>0,05).
Эндоскопическая и морфологическая характеристика заболеваний
верхних отделов пищеварительного тракта у больных хронической
крапивницей
Практически у всех больных хронической крапивницей и отеком Квинке
зарегистрированы
эндоскопические
признаки
воспалительных
и
воспалительно-деструктивных поражений слизистой оболочки желудка
(СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК).
Спектр выявленной гастродуоденальной патологии представлен в
таблице 3.
18
Таблица 3 - Характер и частота гастродуоденальной патологии у больных
хронической крапивницей и лиц контрольной группы
Нозологическая форма
Больные
хронической
крапивницей
n=286
абс.
отн.
271
94,7
115
40,2
91
31,8
74
25,9
% больных
Хронические гастриты, гастродуодениты
Эрозивные гастродуодениты
Эзофагиты
Язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
т
и
ен
од
Га
у
од
р
ст
т
Га
ри
ст
Э
Э
ро
з
ро
и
зи
ии
дв
ка
уд
л
же
а
ен
ер
ип
т
а
дц
й
но
т
с
ки
ш
и
к
С
а
ет
оч
больные ХК и ОК
ы
нн
е
о
эр
и
зи
Я
Лица
контрольной
группы
n=85
абс.
отн.
82
96,4
16
18,8
122
42,6
14
16,4
БЖ
Я
Б
ДП
К
Э
ы
ит
г
а
ф
зо
лица контрольной группы
Рисунок 2 - Характер и распространенность заболеваний желудка и
двенадцатиперстной кишки у больных хронической крапивницей и лиц
контрольной группы I
У 271 больного хронической крапивницей эндоскопически были
выявлены воспалительные изменения СОЖ и ДПК (хронические гастриты и
гастродуодениты), что составило 94,7% от общего количества
19
обследованных. Эндоскопически воспалительные изменения СОЖ у 181
больного характеризовались гиперемией, признаками гиперсекреции,
изменениями рельефа слизистой в виде отечности и набухания складок. У 63
чел. (22,0%) слизистая оболочка антрального отдела была ранимой
(кровоточила при соприкосновении с эндоскопом). Данные изменения были
расценены как поверхностный гастрит (63,2% случаев). У 105 чел. (36,8%)
был диагностирован атрофический гастрит. Эндоскопически он
характеризовался истонченностью СОЖ, которая имела бледно-сероватую
окраску, выраженный сосудистый рисунок.
У 189 больных ХК и ОК были выявлены воспалительно-деструктивные
поражения СОЖ и ДПК, что составило 66,1% от общего количества
обследованных (рисунок 2).
В контрольной группе I (больные с заболеваниями гастродуоденальной
зоны, ассоциированными с НР, но без проявлений крапивницы) у 96,4% чел.
были зафиксированы воспалительные поражения СОЖ и ДПК. У 35,2%
изменения СОЖ и ДПК носили воспалительно-деструктивный характер, что
достоверно ниже распространенности эрозивно-язвенных поражений СОЖ у
больных ХК и ОК (p<0,05).
У 91 больного ХК и ОК при ЭГДС были обнаружены признаки эзофагита
(31,8%), который был представлен катаральной формой у 76 чел. (83,5%) и
эрозивной у 15 чел. (16,5%).
Результаты гистологического и цитологического исследования
гастробиоптатов у больных хронической крапивницей и отеком Квинке
Гистологическое исследование гастробиоптатов больных ХК и ОК
согласно модифицированной Сиднейской классификации позволило
выделить два типа гастрита: неатрофический (поверхностный) и
атрофический.
На рисунке 3 представлены морфологические типы гастрита у больных
ХК и ОК и лиц контрольной группы I (НР-позитивные лица без проявлений
крапивницы).
У больных хронической крапивницей и у больных без проявлений
крапивницы (контрольная группа I) чаще выявлялся поверхностный гастрит,
чем атрофический. Так, у лиц основной группы поверхностный гастрит
встречался в 65,8% случаев, в то время как атрофический – в 34,2% (p<0,05).
У лиц контрольной группы поверхностный гастрит был зарегистрирован в
72,3% случаев, а атрофический – в 27,7% случаев. У 115 больных ХК и ОК
(64,8%) гистологические признаки хронического гастрита были
зафиксированы в антральном и фундальном отделе желудка (т.н. пангастрит),
у 59 чел. (33,1%) – в антральном отделе желудка и у 4 чел. имело место
изолированное поражение тела желудка.
Атрофический гастрит гистологически был диагностирован у 93 больных
хронической крапивницей и отеком Квинке (32,5% от общего количества
больных ХК и ОК с сопутствующим хроническим гастритом). При этом у 62
чел. атрофические изменения СОЖ были отмечены как в антральном отделе,
так и теле желудка (атрофический пангастрит), что составило 66,7% от
20
общего количества больных с атрофическим гастритом, у 19 больных был
зафиксирован фундальный гастрит (20,4%) и у 12 чел. атрофические
изменения затронули слизистую оболочку антрума (12,9%).
90
80
% больных
70
60
50
40
30
20
10
0
Хроническая крапивница и отек Квинке
Поверхностный гастрит
Контрольная группа I
Атрофический гастрит
Рисунок 3 - Гистологические типы хронического гастрита у больных ХК и
ОК и лиц контрольной группы I
Частота атрофических изменений СОЖ различной степени у больных
хронической крапивницей и лиц контрольной группы I представлена в
таблице 4.
Таблица 4 - Частота и степень атрофии СОЖ у больных хронической
крапивницей и лиц контрольной группы I
Степень атрофии Хроническая крапивница
Контрольная группа I
СОЖ
абс.
отн.
абс.
отн.
Легкая
19
20,5±5,34**
11
64,8±14,80
Умеренная
54
58,0±10,30*
5
29,4±7,20
Выраженная
20
21,5±6,30***
1
5,8±2,60
Примечание: * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001
У
больных
хронической
крапивницей
и
отеком
Квинке
распространенность выраженной и умеренной атрофии СОЖ встречалась
гораздо чаще, чем у больных с НР-ассоциированной патологией
гастродуоденальной зоны, но не страдающих крапивницей (p<0,001 и p<0,01,
соответственно). У лиц контрольной группы преобладали атрофические
процессы в СОЖ легкой степени (64,8±14,80 обследованных).
21
Сравнительный анализ степени активности хронического гастрита (ХГ) у
больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I представлен
в таблице 5
Таблица 5 - Частота и степень активности хронического гастрита у
больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I
Степени активности ХГ
Хроническая
крапивница
абс.
отн.
а) Активность:
I степень
25
II степень
177
III степень
43
б) нет активности
26
Примечание: * - p < 0,01; ** - p <0,001
9,2±5,61 *
65,3±7,82*
15,9±5,70*
9,6±6,54**
Контрольная
группа I
Абс.
отн.
24
15
4
39
29,2±7,15
18,3±6,54
4,9±3,11
47,6±7,70
В контрольной группе I преобладали больные с неактивным ХГ
(47,6±7,70%) в то время когда среди больных ХК и ОК удельный вес
неактивных гастритов был минимальным (9,6±6,54%). В целом, для больных
хронической крапивницы были характерны более высокие степени
активности ХГ: активность II,III степени отмечена у 65,3±7,82% и
15,9±5,70% обследованных, в то же время у лиц контрольной группы II и III
степень активности ХГ регистрировалась намного реже (18,3±6,54% и
4,9±3,11% соответственно). У 231 человека основной группы (85,2%)
гистологически были обнаружены лимфоидные фолликулы различной
степени развития.
В гастробиоптатах больных ХК и ОК и лиц контрольной группы I были
выявлены существенные различия в распространенности кишечной
метаплазии. Так, кишечная метаплазия достоверно чаще встречалась у
больных с хроническими формами крапивницы и отека Квинке (30,1±3,75%),
тогда как у больных контрольной группы I кишечная метаплазия была
выявлена у 17,4±6,20% (p<0,05). Данный факт можно объяснить большей
распространенностью
атрофического
гастрита
и
воспалительнодеструктивных поражений СОЖ и ДПК среди больных хронической
крапивницей и отеком Квинке.
Особенности колонизации НР СОЖ у больных хронической крапивницей
и НР-позитивных лиц без проявлений крапивницы (контрольная группа I)
отражены на рисунке 4.
Самую малочисленную подгруппу в обеих группах составили больные с
легкой степенью НР-колонизации СОЖ (среди больных ХК и ОК – 7,1±3,2%,
среди лиц контрольной группы I достоверно выше – 18,4±2,9%) (p<0,05), в то
время, когда у лиц контрольной группы I лидировали больные с НРколонизацией умеренной степени, среди лиц основной группы у 68,1±4,60%
22
отмечена высокая степень колонизации СОЖ H.Pylori. В целом, различия в
степени колонизации НР в сравниваемых группах были статистическими
значимыми (p<0,01).
Больные ХК и ОК
24,8%
68,1%
7,1%
контрольная группа I
54,6%
18,4%
27,0%
НР-колонизация умеренной степени
НР-колонизация слабой степени
НР-колонизация высокой степени
Рисунок 4 - НР-колонизация СОЖ у больных хронической
крапивницей и отеком Квинке и лиц контрольной группы I
Результаты иммунологических исследований у больных хронической
крапивницей и отеком Квинке
Показатели фагоцитоза. В таблице 6 и на рисунке 5 представлены
показатели фагоцитарной реакции у больных хронической крапивницей и
отеком Квинке, а также лиц контрольной группы I (HP-позитивные больные
с заболеваниями гастродуоденальной зоны без проявлений крапивницы) и
лиц контрольной группы II (практически здоровые НР-негативные лица).
У больных ХК и ОК и лиц контрольной группы I была снижена
фагоцитарная активность нейтрофилов, т.е. удельный вес нейтрофилов,
участвовавших в фагоцитозе, (30,92±2,31% у лиц основной группы и
41,80±2,03% у лиц контрольной группы I). Изменения были статистически
23
достоверными в сравнении с показателями лиц контрольной группы II
(p<0,01 и p<0,05 соответственно).
Таблица 6 - Показатели фагоцитоза у больных хронической крапивницей
и отеком Квинке (M±m)
Группы обследованных
n
ФАН, %
ФЧ
ИЗФ
**
Больные ХК и ОК
286 30,92±2,31
3,64±0,20
0,63±0,02**
Лица контрольной группы I
85
41,80±2,03*
3,85±0,01
0,85±0,52*
Лица контрольной группы II 50
64,70±4,60
5,81±0,70
1,34±0,06
Примечание: *-p<0,05, **- p<0,01 в сравнении с показателями лиц
контрольной группы II.
80
7
70
6
60
5
50
4
40
3
30
2
20
1
10
0
0
ФЧ
ФАН
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
ИЗФ
контрольная группа I
контрольная группа II
основная группа
Рисунок 5 - Показатели фагоцитоза у больных хронической крапивницей
и отеком Квинке и лиц контрольной группы I и II
Значительные изменения претерпевает переваривающая фаза фагоцитоза
при инфицировании H.pylori, которую характеризовал такой показатель, как
индекс завершенности фагоцитоза (ИЗФ). В обеих группах лиц,
инфицированных НР, индекс завершенности фагоцитоза был меньше 0
(0,85±0,52 у НР-позитивных больных с гастродуоденальной патологией, но
без проявлений крапивницы и 0,63±0,02 у больных с ХК и ОК). При этом
степень достоверности различий от показателя лиц контрольной группы II
была достаточно высокой (p<0,05 и p<0,01 соответственно).
Показатели клеточного иммунитета. В таблице 7 и на рисунке 6
отображены
результаты
исследования
клеточно-опосредованного
иммунитета у больных хронической крапивницей и отеком Квинке и лиц
контрольной группы I (больные с НР-ассоциированными заболеваниями
24
желудка и двенадцатиперстной кишки без проявлений крапивницы) и
контрольной группы II (HP-негативные практически здоровые лица).
Наиболее значимые изменения (p<0,01) коснулись количества тотальных
Т-лимфоцитов у больных с хронической крапивницей по сравнению с
аналогичным показателем практически здоровых лиц. Так, относительное и
абсолютное количество тотальных Т-лимфоцитов у больных ХК и ОК было
47,26±18,34% и 603, 29±27,81 в 1 мкл соответственно, в то время как у
практически здоровых НР-негативных лиц эти показатели были достаточно
высокими (65,81±21,16% и 1218,60±2,16 в 1 мкл соответственно).
Таблица 7 - Показатели клеточного иммунитета у больных хронической
крапивницей и отеком Квинке (M±m)
Показатели
Больные с ХК и
ОК (n=286)
Лица
Лица
контрольной
контрольной
группы I (n=85)
группы II (n=50)
Т-лимфоциты
23,70±2,15
27,34±3,18
25,40±4,30
«активные»
315,86±14,70
513,40±25,61
431,37±11,61
Т-лимфоциты
47,26±18,34**
68,34±4,34
65,81±21,16
тотальные
603,29±27,81***
1903,40±37,55
1218,60±42,16
Tμ-лимфоциты
35,06±10,87
38,24±4,51
36,85±7,20
542,95±25,63
613,45±24,08
583,20±31,16
Тγ-лимфоциты
12,48±0,97**
27,14±5,02*
19,55±7,27
201,61±12,38**
510,50±8,90*
369,27±14,31
ИРИ
2,81±0,11**
1,41±0,06*
1,88±0,24
Примечание: 1. В числителе – относительное содержание (%),
в знаменателе – абсолютное количество (в 1 мкл)
2. * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001 в сравнении
показателями лиц контрольной группы II
В контрольной группе I (НР-позитивные больные с гастродуоденальной
патологией) абсолютное и относительное количество тотальных Тлимфоцитов было даже выше, чем у практически здоровых лиц, но
отклонения недостоверны. Количество «активных» Т-лимфоцитов
практически не отличалось во всех сравниваемых группах.
Изучение субпопуляций Т-лимфоцитов у лиц контрольной группы I
выявило статистически значимое повышение относительного и абсолютного
количества Тγ-лимфоцитов – 27,14±5,02% и 510,50±8,90 в 1 мкл, в то время
как в группе практически здоровых лиц эти показатели равнялись
19,55±7,27% и 369,27±14,31 соответственно (p<0,05). Напротив, у больных
хронической крапивницей и отеком Квинке, относительное и абсолютное
количество Тγ-лимфоцитов было снижено (12,48±0,97% и 201,61±12,30 в 1
мкл) против 19,55±7,27% и 369,27±14,31 в 1 мкл (p<0,05) у лиц контрольной
группы I. Количество Тμ-лимфоцитов не претерпевало существенных
25
изменений в основной и контрольной группе I по сравнению с показателями
практически здоровых лиц.
80
70
отн. %
60
50
Т-лимфоциты
40
Т-хелперы
30
Т-супрессоры
20
10
0
контроль I
контроль II
Больные ХК
и ОК
Рисунок 6 - Показатели клеточного иммунитета у больных
хронической крапивницей и отеком Квинке
Иммунорегуляторный индекс (ИРИ), представляющий собой соотношение
Тμ- и Тγ-лимфоцитов, был достоверно выше (p<0,05) у больных ХК и ОК,
чем у лиц контрольной группы II и с еще большей степенью достоверности
(p<0,01), чем у НР-позитивных гастроэнтерологических больных. Таким
образом, у больных хронической крапивницей и отеком Квинке были
выявлены характерные иммунологические нарушения – количественный
дефицит Т-клеток, преимущественно за счет Тγ-лимфоцитов и, как
следствие, повышение иммунорегуляторного индекса.
Сравнительный анализ показателей клеточного иммунитета выявил
однонаправленность иммунологических сдвигов у всех больных хронической
крапивницей и отеком Квинке, независимо от клинического варианта
дерматоза. Для всех вариантов была типичной депрессия реакций клеточного
типа (дефицит тотальных Т-лимфоцитов, сопровождающийся снижением их
функциональной способности и относительного и абсолютного количества
Тγ-лимфоцитов). Максимальные изменения клеточно-опосредованного
иммунитета были отмечены у больных физической крапивницей, у которых
наблюдался не только самый низкий уровень Т-клеток, но и самые низкие
показатели содержания Тγ-лимфоцитов.
Учитывая, что в настоящее время наиболее точным методом определения
популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов является метод
проточной цитофлуориметрии, мы дополнительно в качестве метода
экспертной оценки использовали определение клеточного фенотипа
субпопуляций лимфоцитов в сопоставлении с цитокиновым статусом у
больных хронической крапивницей и отеком Квинке.
26
Было обследовано 68 больных с ХК и ОК с различными вариантами
дерматоза в возрасте от 18 до 56 лет, 30 практически здоровых лиц (контроль
II) и 31 человек с персистенцией НР, но без проявлений крапивницы
(контроль I). Всем обследуемым проводили популяционный и
субпопуляционный анализ состава лимфоцитов методом проточной
цитофлуориметрии (“Becton Dickinson”) с идентификацией клеток CD 3+,
CD4+, CD8+, CD16+. Оценку продукции цитокинов IL-1β, IL-2, IFN-γ
проводили в сыворотке крови методом ИФА с использованием тест-систем
ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск.
Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови больных
хронической крапивницей и отеком Квинке, а также лиц контрольных групп
I и II представлен в таблице 8 и на рисунке 7.
Сравнительный анализ относительного и абсолютного количества зрелых
Т-лимфоцитов (CD3+) выявил статистически значимое снижение их
количества у больных ХК и ОК (1121,40±74,60 тыс. кл./мкл) по сравнению с
лицами контрольной группы II (HP-негативные практически здоровые лица),
у которых Т-лимфоциты содержались в количестве 1560,37±98,24 тыс.
кл./мкл. У лиц контрольной группы I (НР-позитивные лица без проявлений
крапивницы) аналогичный показатель был еще выше (1880,36±101,20 тыс.
кл./мкл).
Таблица 8 - Показатели клеточного фенотипа субпопуляций лимфоцитов
у больных хронической крапивницей и отеком Квинке (M±m)
Группы
обследованных
n
CD 3+
тыс. кл./мкл
CD4+
тыс. кл./мкл
CD8+
тыс. кл./мкл
Больные ХК и 68 1121,40±74,60* 508,37±46,10** 378,66±29,37**
ОК
31 1880,36±101,20 743,37±59,21
743,85±67,96
Контроль I
30 1560,37±98,24
879,68±64,37
623,94±82,96
Контроль II
Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001 в сравнении с
показателями лиц контрольной группы II
CD16+
тыс.
кл./мкл
302,63±57,85
369,54±43,57
244,16±30,46
Снижение количества зрелых Т-лимфоцитов у больных хронической
крапивницей реализуется, в основном за счет популяции, имеющей
хелперный фенотип (CD4+), абсолютное количество которых у данной
категории больных было достоверно ниже, чем у лиц контрольных групп I и
II (508,37±46,10 тыс. кл./мкл против 743,37±59,21 тыс. кл./мкл и 879,68±64,37
тыс. кл./мкл соответственно).
По всей видимости, функциональная неполноценность Т-лимфоцитов,
сопровождающая их количественный дефицит, обусловливает снижение
микробоцидности фагоцитоза, и воспаление слизистой оболочки желудка и
двенадцатиперстной кишки, инфицированной НР, принимает торпидное
27
течение. Это связано с тем, что фагоциты не просто «чистильщики», но и
мощный инструмент реализации воспаления и перехода его в хроническую
форму (Кононов А.В.,1993).
Изучение субпопуляционного состава лимфоцитов выявило также
одновременное уменьшение лимфоцитов с эффекторно-супрессорным
фенотипом у больных ХК и ОК (378,66±29,37), что было значительно ниже
(p<0,01), чем у практически здоровых лиц (623,94±82,96) и НР-позитивных
лиц без проявлений крапивницы.
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
CD 3+
CD 4+
CD 8+
CD 16+
больные ХК и ОК
контроль II
контроль I
Рисунок 7 - Клеточный фенотип субпопуляций лимфоцитов у больных
хронической крапивницей
Определение уровня NK-клеток (CD16+), т.е. натуральных киллерных
клеток, относящихся к клеткам врожденного иммунитета, не выявило
статистически значимых различий у обследуемых всех трех групп количество CD16+ было несколько повышено у больных ХК и ОК
(302,63±57,85 тыс. кл./мкл) и у больных с персистенцией НР, но без
признаков крапивницы (369,54±43,57 тыс. кл./мкл) по сравнению с
аналогичным показателем практически здоровых лиц (244,16±30,46
тыс.кл./мкл), но различия недостоверны.
Результаты исследования цитокинового статуса у больных ХК и ОК
отражены на рисунке 8.
28
500
450
*
*
400
*
350
*
*
300
*
250
200
150
100
50
0
ИЛ-1β
ИЛ-2
ИФН-γ
больные ХК и ОК
контроль I
контроль II
Рисунок 8 - Уровень сывороточных цитокинов у больных хронической
крапивницей
При определении цитокинового статуса концентрация сывороточного IL2 у больных хронической крапивницей составила 350,61±150,08 пг/мл, у НРпозитивных лиц без проявлений дерматоза 315,94±103,60 пг/мл, что в обоих
случаях достоверно выше уровня IL-2 лиц контрольной группы (67,38±19,86
пг/мл).
Повышенные концентрации IL-2 можно объяснить стимулирующим
действием ферментов НР на продукцию провоспалительных цитокинов – IL16, IL-2, IL-6, IL-8 (Yamaoka Y., 1997).
Наиболее значимыми у больных хронической крапивницей были
изменения концентрации IL- 1β и γ-интерферона. Так, концентрация IL- 1β у
больных хронической крапивницей составила 425,31±126,15 пг/мл, у НРпозитивных лиц без проявлений крапивницы – 331,68±104,28 пг/мл, в то
время как у лиц контрольной группы 1 она составила 84,3±21,6 пг/мл
(p<0,001).
Уровень IFN-γ был также максимальным у больных хронической
крапивницей, у которых часто встречались деструктивные изменения СОЖ и
ДПК (450,27±137,68 пг/мл). У лиц с персистенцией НР, но без проявлений
дерматоза, он был значительно ниже (204,69±97,3 пг/мл) (p<0,01), но и эта
концентрация была достоверно выше, чем в контрольной группе 1 (p<0,05).
Данный факт, можно объяснить инфицированием СаgА-позитивными
штаммами НР больных хронической крапивницей с эрозивно-язвенным
поражениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, т.к. СаgАантиген индуцирует выработку провоспалительного пула цитокинов.
29
Цитокины IL-1β, IL-2, IFN- γ дополнительно поддерживают хроническую
воспалительную реакцию, которая хотя и имеет защитное значение, в
конечном итоге, разрушает не микробные агенты, а ткань. В результате
повышается трансэпителиальная проницаемость, что ведет к ускоренному
пассажу аллергенов. А это в свою очередь, может простимулировать IgEопосредованный ответ, и как следствие - кожные проявления крапивницы.
Показатели гуморального иммунитета. Результаты исследования,
выполненные у лиц основной группы и контрольных групп I, II,
представлены в таблице 9.
У практически здоровых лиц уровень ЦИК составил 1,05±0,06 ед.
Показатели больных ХК и ОК, а также лиц контрольной группы I (больные
НР-ассоциированными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной
кишки) имели достоверно более высокие показатели (3,47±0,05 ед. и
2,34±0,09 ед. соответственно). При этом, у больных хронической
крапивницей уровень ЦИК был достоверно выше, чем у лиц контрольной
группы I (p < 0,01). Такое повышение уровня ЦИК, свойственное лицам с
персистенцией НР, как с проявлениями крапивницы, так и без них, может
быть объяснено выявленными у них дефектами фагоцитоза.
Таблица 9 - Показатели гуморального иммунитета
хронической крапивницей и отеком Квинке (M±m)
Группы
обследованных
Больные ХК и
ОК
Контроль I
Контроль II
n
ЦИК, ед
IgA, mg/Dl
у
больных
IgM, mg/Dl
IgG, mg/Dl
286
3,47±0,05*** 297,34±4,63**
158,41±2,94
1394,61±25,18
85
50
2,34±0,09**
1,05±0,06
131,38±3,26
136,70±6,31
1437,84±31,20
1210,85±46,31
261,82±6,01*
190,16±7,51
Примечание: * - p < 0,05; ** - p < 0,01 по сравнению с показателями лиц
контрольной группы II
Уровень IgE у больных ХК и ОК варьировал в широких пределах – от 24
до 670 ME/мл у больных ХК и ОК, у лиц контрольной группы II – от 18 до
240 ME/мл; у практически здоровых лиц – от 21 до 108 ME/мл. При этом у
лиц основной группы частота гиперпродукции общего IgE составила 34,8%, у
НР-инфицированных больных с гастродуоденальной патологией без
проявлений крапивницы – 8,4%; у практически здоровых лиц – 2,5%
(рисунок 8).
30
40
35
% больных
30
25
20
15
10
5
0
больные ХК и ОК
контроль I
контроль II
Рисунок 8 - Частота гиперпродукции общего IgE у больных
хронической крапивницей и отеком Квинке
Результаты
исследования
эффективности
патогенетически
обоснованных методов лечения и профилактики хронической
крапивницы и отека Квинке
Результаты проведенных нами исследований (клинико-анамнестических,
эндоскопических,
морфологических,
иммунологических)
позволили
обосновать тезис о хронической крапивнице, как о псевдоаллергозе, в
развитии которого ведущую роль играет хеликобактерная инфекция.
Характер доминирующей патологии у больных хронической крапивницей и
отеком Квинке определил терапевтические подходы к данной категории
больных. Всем больным ХК и ОК с сопутствующими паразитарными
инвазиями (n=59 чел.) был проведен курс дегельминтизации или назначение
антипротозойных средств в зависимости от вида выявленного паразита.
Контрольные копрологические исследования, проведенные через 1 месяц
после окончания лечения, зафиксировали отсутствие паразитарной инвазии у
всех 59 больных. Однако проявления крапивницы полностью исчезли лишь у
12 больных. У остальных 47 чел., несмотря на отрицательные результаты
копрологических исследований, проявления крапивницы сохранялись, хотя
высыпания возникали реже.
Учитывая высокий удельный вес лиц с хроническими заболеваниями
гастродуоденальной зоны, ассоциированными с HP, среди больных
хронической крапивницей и отеком Квинке, и особенно высокую
распространенность среди них эрозивно-язвенных поражений СОЖ и ДПК,
31
основным элементом патогенетической терапии была избрана эрадикация
Helicobacter pylori.
HP-позитивные больные хронической крапивницей и отеком Квинке
после верификации диагноза были разделены на 2 группы. Больные первой
группы (n=121) получали лечение в течение 10 дней по схеме: париет 20 мг
два раза в сутки, амоксиклав 625 мг три раза в сутки, фуразолидон 100 мг 4
раза в сутки.
У больных второй группы (n=145) к вышеназванной трехкомпонентной
схеме (париет+амоксиклав+фуразолидон) был добавлен иммуномодулятор
«ликопид» в дозе 10 мг в сутки per os в течение 10 дней.
Применение ликопида достаточно хорошо зарекомендовало себя при
лечении заболеваний, в этиологии и патогенезе которых существенную роль
играют инфекционные агенты.
Включение в эрадикационную схему иммуномодулятора было
обосновано выявленными у больных хронической крапивницей и отеком
Квинке нарушениями иммунологической реактивности.
Контроль ЭГДС и эрадикации HP осуществляли через 4 недели после
окончания лечения. В первой группе полная эрадикация НР была достигнута
у 106 больных ХК и ОК (87,7%). Во второй группе удельный вес НРнегативных лиц после эрадикации был выше – 95,9% (139 чел.).
У всех больных хронической крапивницей и отеком Квинке, в т. ч. у 47
больных с сопутствующей паразитарной инвазией, эрадикация НР
сопровождалась полным клиническим излечением – проявления крапивницы
исчезли полностью и на протяжении последующих 12 мес. не появлялись.
33 больным ХК и ОК (12,4% от общего количества больных), у которых
не удалось достичь полной эрадикации НР, был проведен повторный курс
антихеликобактерной терапии через 2 мес. после первого курса эрадикации.
Двухмесячный перерыв является необходимым условием для
восстановления чувствительности возбудителя к антибактериальным
средствам.
Учитывая практическое отсутствие в странах СНГ штаммов НР,
резистентных к тетрациклину, несмотря на более чем 10-летнее применение
препаратов тетрациклина в эрадикационных схемах, для лечения этих 33
больных мы использовали следующую схему эрадикации НР: париет 20 мг 2
раза в сутки, доксициклин 100 мг 2 раза в сутки, фуразолидон 100 мг 4 раза в
сутки в течение 10 дней. В качестве иммуномодулятора для больных этой
группы был выбран синтетический препарат «Полиоксидоний». По
окончании основного курса лечения больные этой группы принимали
фитопрепарат – отвар семян льна за 30 мин. до завтрака в течение 30 дней.
Льняное семя назначалось нами впервые именно в виде отвара,
имеющего консистенцию киселя, а не в виде настоя, рекомендуемого в
аннотации к препарату. Использование фитосредства в виде отвара
значительно повышает обволакивающее и цитопротекторное действие
препарата.
32
Полиоксидоний
активирует
миграцию
макрофагов,
повышает
эффективность кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов (Хаитов
Р.М., 1996).
Препарат назначался по следующей схеме: 5 внутримышечных инъекций
по 6 мг, вводимых 1 раз в сутки.
Полный курс запланированной терапии прошли все 33 больных.
Контрольное
эндоскопическое
исследование
и
ПЦР-анализ
гастробиоптатов на ДНК Helicobacter pylori, проведенные через 4 недели
после окончания лечения, зафиксировали отсутствие возбудителя у всех 33
больных. При этом уртикарии и отек Квинке исчезли и в течение 12 мес.
после окончания лечения не появлялись.
Эффективность проведенной терапии оценивалась также по динамике
клинической симптоматики, эндоскопической, морфологической картины и
показателей иммунологической резистентности.
Влияние эрадикации НР на клиническую симптоматику
гастродуоденальной патологии у больных хронической крапивницей и
отеком Квинке
Анализ клинических проявлений гастродуоденальной патологии у
больных хроническими формами крапивницы и отека Квинке через 4 недели
после окончания лечения показал, что в обеих группах получавших
эрадикационную терапию, была отмечена положительная динамика (рисунок
9).
После проведенной эрадикационной терапии в обеих группах отмечено
статистически достоверное (p < 0,001) уменьшение количества больных,
предъявляющих диспепсические жалобы. В первой группе больных ХК и ОК
удельный вес больных с диспепсическим симптомокомплексом уменьшился
с 72,2±6,24% до 7,3±2,01 (p<0,001); во 2 группе больных, получавших
дополнительно иммуномодулятор «Ликопид», – с 82,0±9,15 до 4,5±2,60%
(p<0,01). Исключение составили 9 человек из 1-й группы – и 6 человек из 2-й
группы, которых продолжали беспокоить изжога и отрыжка, но значительно
реже.
Динамика объективной симптоматики гастроэнтерологической патологии
у больных ХК и ОК до и после эрадикационной терапии представлена в
таблице 10.
Удельный вес больных ХК и ОК, у которых имелась обложенность языка,
в первой группе снизился с 91,3% до 15,6% (p < 0,001); во второй группе – с
94,6% до 6,3% (p<0,001). Отпечатки зубов на языке, отмеченные у 87,2%
больных первой группы, к концу лечения остались у 20,1%. Во второй группе
динамика была аналогичной (84,9% и 13,6% соответственно).
Неприятный запах изо рта (халитоз) беспокоил 28,1% больных первой
группы и 32,7% больных второй группы. Необходимо признать, что халитоз
представляет довольно серьезную медико-социальную проблему, т. к. многие
больные вынуждены безуспешно лечиться по этому поводу у стоматологов и
ЛОР-врачей.
33
90
80
% больных
70
60
50
до лечения
после лечения
40
30
20
10
*
*
*
0
*
Диспепсический Болевой синдром Диспепсический Болевой синдром
синдром
синдром
1 группа
2 группа
* - p <0,001 по сравнению с показателями до начала лечения.
Рисунок 9 - Динамика клинических проявлений НР-ассоциированной
гастродуоденальной патологии (%) у больных хронической крапивницей и
отеком Квинке
Таблица 10 - Динамика объективной симптоматики НР-ассоциированной
патологии у больных хронической крапивницей и отеком Квинке (%).
Объективные симптомы
Обложенность языка
Отпечатки зубов на
боковых поверхностях и
кончике языка
Неприятный запах изо рта
Афтозный стоматит
Боль в эпигастриии
Больные ХК и ОК, 1
группа (n=121)
до
после
лечения
лечения
91,3
15,6
87,2
20,1
28,1
17,5
55,8
0
36
3,7
Больные ХК и ОК 2
группа (n=145)
до лечения
после
лечения
94,6
6,3
84,9
13,6
32,7
15,2
48,2
0
2,7
3,4
У всех 80 больных обеих групп неприятный запах изо рта исчез
полностью, причем достаточно быстро – начиная с 3-4 дня эрадикационного
лечения. Выраженный терапевтический эффект имела эрадикация НР и у
больных ХК и ОК с сопутствующим афтозным стоматитом. Афты
продолжали рецидивировать у 4 из 21 больного первой группы (3,6%) и у 4
34
из 22 больных второй группы (2,7%), но периоды ремиссий значительно
удлинились, проявления стоматита на протяжении 12 мес. после окончания
лечения стали более стертыми.
Такой объективный симптом, как болезненность при пальпации в области
эпигастрия, также имел выраженную тенденцию к снижению после
окончания антихеликобактерной терапии (с 55,8% до 3,7% в первой группе и
с 48,2% до 3,4% во второй группе больных ХК и ОК).
Влияние эрадикации Helicobacter pylori на эндоскопические и
морфологические изменения слизистой оболочки желудка у больных
хронической крапивницей и отеком Квинке
В таблице 11 представлена динамика эндоскопических изменений СОЖ
после эрадикации у больных хроническими формами крапивницы и отека
Квинке.
Таблица 11 - Динамика эндоскопических изменений слизистой оболочки
желудка (%) после эрадикационной терапии у больных хронической
крапивницей и отеком Квинке
Эндоскопические признаки
Гиперемия СОЖ
Больные ХК и ОК
I группа (n=121)
до
после
лечения
лечения
68,4±2,13 2,31±3,10*
Больные ХК и ОК
II группа (n=145)
до
после
лечения
лечения
65,30±3,31 11,5±2,34
**
76,8±3,10 16,4±0,85** 72,1±2,84
9,7±0,27
**
21,5±4,27
0 **
25,3±2,16
0 **
Отек и набухание
слизистой
Кровоточивость при
контакте с эндоскопом
Эрозии желудка и
38,2±1,80
0 **
44,1±2,16
0 **
двенадцатиперстной кишки
Язвы желудка и
22,8±3,10
0 **
25,3±1,40
0 **
двенадцатиперстной кишки
Примечание: * - p < 0,01; ** - p < 0,001 в сравнении с показателями до
лечения.
Практически у всех больных хронической крапивницей были
зарегистрированы
эндоскопические
признаки
воспалительных
и
воспалительно-деструктивных поражений СОЖ.
Как видно из таблицы 11, после проведения эрадикационной терапии
гиперемия СОЖ снизилась или полностью исчезла в 1 группе больных ХК и
ОК, получивших париет + амоксиклав + фуразолидон, с 68,4% до 23,1%
(p<0,01), во 2 группе больных, получавших дополнительно к эрадикационной
схеме иммуномодулятор «ликопид», гиперемия слизистой оболочки желудка
снизилась с 65,3% до 11,5% (p<0,001).
35
Основным положительным результатом антихеликобактерного лечения
можно считать заживление эрозивно-язвенных дефектов у всех больных ХК
и ОК. Так, эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, диагностированные
у 38,2% больных первой группы и у 44,1% у больных второй группы, через 4
недели после окончания лечения не были обнаружены ни у одного больного.
Аналогичная картина отмечена и у больных с язвенной болезнью желудка и
двенадцатиперстной кишки – у всех больных ЯБЖ и ДПК первой группы
(28,8%) и второй группы (25,3%) произошло полное заживление язвенных
дефектов.
Цитологическое исследование мазков-отпечатков, проведенное через 4
недели после окончания лечения, установило, что санация СОЖ от НР
достигнута у 80,6% больных первой группы и у 89,6% больных второй
группы, что несколько расходится с результатами ПЦР-анализа (87,7% и
95,9% соответственно).
В таблице 12 представлены результаты морфологического исследования
биоптатов антрального отдела желудка у пациентов с полной эрадикацией
НР через 12 мес. после окончания лечения.
Таблица 12 - Морфологические изменения СОЖ (в баллах) в антральном
отделе желудка у больных хронической крапивницы и отека Квинке через 12
мес. после эрадикации НР (M±m)
Признак
Полная эрадикация
(n=48)
до лечения
после лечения
Выраженность атрофии СОЖ
0,96±0,60
0,40±0,74 **
Выраженность хронического воспаления
1,56±0,48
0,75±0,37**
Активность воспалительного процесса
1,49±0,74
0,85±0,18*
Степень развития лимфоидных фолликулов
0,74±0,15
0,27±0,02**
Распространенность кишечной метаплазии
0,31±0,24
0,25±0,31
Плотность колонизации НР
1,93±1,14
0,00±0,00 ***
Примечание: * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001 в сравнении с
показателями до лечения.
Как видно из данных таблицы 12, через 1 год после эрадикации степень
атрофии СОЖ антрального отдела желудка у больных хронической
крапивницы и отека Квинке снизилась на 58,3%. По всей видимости,
эпителиоциты после эффективной эрадикации изменяют свой фенотип в
сторону уменьшения способности к апоптозу.
Инфильтрация собственной пластинки СОЖ лимфоцитами и
плазматическими клетками, характеризующая выраженность хронического
воспаления, которая начала снижаться у больных ХК и ОК уже через 4
недели после антихеликобактерного лечения, продолжала медленно
снижаться в течение года и снизилась в целом на 52,0%.
36
Инфильтрация эпителия и собственной пластинки СОЖ полиморфноядерными нейтрофилами в течение 12 мес. снижается на 61,2%, т.е. у
большинства больных ХК и ОК после эрадикации НР гастрит становится
неактивным.
Результаты исследования эффективности иммуномодулирующей
терапии у больных хронической крапивницей и отеком Квинке
В связи с главным результатом антихеликобактерного лечения,
достигнутого даже без применения иммуномодуляторов, - полным
клиническим излечением больных хронической крапивницей и отеком
Квинке, у которых была зафиксирована полная эрадикация НР, исследование
иммунного статуса было осуществлено в следующих группах:
1. Больные с полной эрадикацией НР, получившие лечение по первой схеме
(париет + амоксиклав + фуразолидон);
2. Больные с полной эрадикацией НР, получившие лечение по второй схеме
(париет + амоксиклав + фуразолидон + иммуномодулятор «Ликопид»);
3. Больные с полной эрадикацией НР, получившие лечение по третьей
схеме (париет + доксициклин + фуразолидон + иммуномодулятор
«Полиоксидоний» + отвар льняного семени);
Контрольное иммунологическое исследование было осуществлено через
4 недели после проведенного лечения. В качестве контрольной группы были
обследованы практически здоровые доноры (контрольная группа II, n=50).
Во всех трех группах больных практически не изменился после лечения
такой показатель как фагоцитарное число (ФЧ – среднее количество
микробов, поглощенное одним полиморфно-ядерным нейтрофилом). В
отличие от этого показателя, фагоцитарная активность нейтрофилов (ФАН) и
индекс завершенности фагоцитоза (ИЗФ) в результате проведенной
эрадикационной
терапии
достоверно
выросли,
причем
фагоцитозпотенцирующий эффект был выше при добавлении в
антихеликобактерные схемы иммуномодуляторов. Так, отмечен рост средних
показателей ИЗФ у больных, получавших только эрадикационное лечение (1
группа),- с 0,75±0,60 до 1,18±0,22; у больных, получавших дополнительно
ликопид, - с 0,69±0,17 до 1,23±0,08 (p<0,01); у больных ХК и ОК,
получавших эрадикационную схему 3 с включением в нее
иммуномодулятора «Полиоксидоний» - с 0,64±0,08 до 1,28±0,06 (p<0,01).
Обращает на себя внимание тот факт, что эрадикация НР даже без
включения в схему эрадикации иммуномодуляторов приводит к
нормализации показателей поглотительной и переваривающей способности
фагоцитов. Данный феномен можно объяснить способностью НР выживать
внутриклеточно в фагоцитах в течение по крайней мере в течение 3 час. при
условии преобладания количества бактерий над фагоцитами (Кононов А.В.,
1999).
Комплексное
применение
антибактериальной
терапии
и
иммуномодуляторов оказалось более эффективным. Это связано с тем, что
антимикробные препараты, подавляя функциональную активность
возбудителя, делают его более чувствительным к киллерному эффекту
37
фагоцитов, с другой стороны – иммуномодуляторы активизируют
поглотительную и переваривающую способность фагоцитов, усиливают
репаративные свойства СОЖ.
При изучении динамики показателей клеточного иммунитета через 4 нед.
после лечения было выявлено, что изменения произошли в обеих группах
больных ХК и ОК, получавших дополнительно к эрадикационной терапии
иммуномодуляторы. В первой группе больных, получавших только
антисекреторную и антимикробную терапию, показатели клеточного
иммунитета практически не изменились через 1 мес. после лечения, а такой
показатель как абсолютное содержание «активных» Т-лимфоцитов даже
снизился с 423,50±10,31 в 1 мкл до 269,56±27,10 в 1 мкл (p<0,05).
В группах, получавших наряду с эрадикационной терапией
иммуномодуляторы, был отмечен отчетливый иммуномодулирующий
эффект. Так, у больных 2 группы, получавших ликопид, относительное и абс.
содержание «активных» Т-лимфоцитов достоверно возросло с 22,13±2,74% и
286,37±15,28 в 1 мкл до 38,23±5,18% и 643,81±34,50 в 1 мкл соответственно.
У
больных
3
группы,
получавших
дополнительно
препарат
«Полиоксидоний» и отвар семян льна также был отмечен статистически
значимый рост данного показателя (p<0,05). Причем абсолютное и
относительное содержание «активных» Т-лимфоцитов в обеих группах,
получавших иммуномодуляторы, было достоверно выше аналогичных
показателей лиц контрольной группы (p<0,05), что свидетельствует о
повышении функциональной активности Т-лимфоцитов.
Показатели гуморального иммунитета больных ХК и ОК через 1 месяц
после окончания лечения не претерпели существенных изменений за
исключением такого показателя, как уровень циркулирующих иммунных
комплексов, который был исходно высоким у лиц с ХК и ОК. После лечения
уровень ЦИК достоверно снизился даже у больных, получавших только
антихеликобактерную терапию (с 3,10±0,18 до 2,02±0,05). Аналогичная
динамика отмечена и у больных, получавших дополнительно
иммуномодуляторы, причем снижение уровня ЦИК было более заметным
(p<0,01) у больных, получавших полиоксидоний, который помимо
иммуномодулирующего действия обладает мощным антитоксическим
потенциалом, снижая тем самым активность воспалительного процесса и
антигенную нагрузку на организм.
Разработка
профилактических
мероприятий
с
целью
предотвращения повторного инфицированная Helicobacter pylori у
больных хронической крапивницей и отеком Квинке
В связи с тем, что у всех больных хронической крапивницей и отеком
Квинке (в т.ч. и у больных с сопутствующей паразитарной инвазией)
достижение полной эрадикации Helicobacter pylori сопровождалось полным
клиническим излечением – уртикарии и отек исчезли полностью и на
протяжении
последующих
12
мес.
не
появлялись,
основным
профилактическим мероприятием является профилактика реинфекции НР.
38
С целью изучения санитарной грамотности нами было проведено
анкетирование 146 учащихся старших классов многопрофильной гимназии
№79 г. Алматы и 124 студентов АГУ им. Абая. Для этой цели была
разработана анкета, содержащая 10 вопросов с вариантами ответов.
Результаты анкетирования продемонстрировали крайне низкий уровень
осведомленности молодежи о возможных путях заражения НР. И это
является одной из причин высокого распространения инфекции в Казахстане
(до 70-80% в популяции).
Для решения проблемы пилорического хеликобактериоза, являющегося
основным этиопатогенетическим фактором хронической крапивницы и отека
Квинке, недостаточно проведения эрадикационной терапии, пусть даже и
очень эффективной. Необходимо проводить профилактические мероприятия
по предупреждению инфицирования и реинфицирования НР. В первую
очередь следует неукоснительно соблюдать правила личной гигиены
больными и окружающими их людьми. Лечение хеликобактерной инфекции
желательно проводить не только у больных, но и у членов их семей,
особенно супругов, с обязательным контрольным исследованием на наличие
НР.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Хроническая крапивница является синдромным заболеванием с
непрерывным или рецидивирующим характером течения, которое, несмотря
на единство морфологического субстрата болезни – волдыря, протекает в
форме различных клинических вариантов. Среди основных клинических
вариантов дерматоза преобладали обычная крапивница (32,1%) и сочетание
обычной крапивницы и отека Квинке (26,2%), несколько реже встречались
физическая крапивница (22,1%) и изолированный отек Квинке (19,6%).
2. Хронические формы крапивницы и отека Квинке практически у всех
больных сочетались с заболеваниями верхних отделов пищеварительного
тракта, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori, с преобладанием
эрозивно-язвенных
поражений
слизистой
оболочки
желудка
и
двенадцатиперстной кишки (66,1%). У 54,8% больных отмечено сочетание
хронической крапивницы с реактивным панкреатитом, у 37,0% - с мигренью,
у 34,2% - с другими аллергозами (поллиноз, бронхиальная астма,
атопический дерматит и др.); у 31,8% - с патологией гепато-билиарной зоны;
у 20,6% - с паразитарной инвазией; у 19,9% - с афтозным стоматитом; у
18,8% - с рецидивирующим фурункулезом; у 18,5% - с дисбактериозом
кишечника; у 14,3% - с аутоиммунным тиреоидитом.
3.
Анализ
приоритетности
факторов
риска
формирования
гастродуоденальной патологии у больных ХК показал, что определяющим
является характер питания. Нерегулярный прием пищи, поспешная еда и
неудовлетворительное состояние жевательного аппарата были отмечены у
большинства респондентов (78,4%). Употребление кофе, синтетических
газированных напитков, жевательной резинки (77,6%) также вносит
39
значительный вклад в формирование гастродуоденальной патологии,
опережая такие вредные факторы, как курение и алкоголь, от употребления
которых большинство больных с диспепсическим симптомокомплексом
воздерживается. Наличие психоэмоционального стресса отметили 45,4%
больных хронической крапивницей, преимущественно лица мужского пола.
4. Независимо от варианта хронической крапивницы в клинической
картине доминировал диспепсический синдром (75, 9%), болевой синдром
отмечен у 52,4% больных. Около четверти больных (24,1%), среди которых
преобладали мужчины, не предъявляли гастроэнтерологических жалоб, и
единственным поводом для обращения к врачу были кожные проявления
крапивницы. Самыми частыми объективными симптомами у больных
хронической крапивницы были обложенность и отечность, трещины и очаги
десквамации слизистой оболочки языка, неприятный запах изо рта,
пальпаторная болезненность в эпигастральной области.
5. Высокий удельный вес CagA-позитивных штаммов НР у больных
хронической крапивницей (59,8%) ассоциировался не только с высоким
риском эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и
двенадцатиперстной кишки, но и с повышенным риском формирования
крапивницы.
6. Морфологическая картина гастродуоденальной патологии больных
хронической крапивницей и отеком Квинке характеризовалась высокой
степенью активности хронического гастрита и колонизации слизистой
оболочки желудка Helicobacter pylori, сопровождающейся наличием
лимфоидных фолликулов, атрофией слизистой оболочки желудка и
явлениями кишечной метаплазии.
7. Для больных хронической крапивницей и отеком Квинке, независимо
от клинического варианта заболевания, были характерны однотипные
изменения иммунологических показателей: нарушение поглотительной и
переваривающей фаз фагоцитоза, способствующее внутриклеточному
персистированию Helicobactеr pylori; депрессия реакций клеточного типа
(дефицит тотальных Т-лимфоцитов, сопровождающийся снижением их
функциональной активности и удельного веса клеток с эффекторносупрессорным фенотипом (CD 8+), достоверное повышение концентрации
цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-2, γ-ИФН; высокий уровень циркулирующих
иммунных комплексов и гиперпродукция IgE).
8. Предложенные нами схемы эрадикации Helicobacter pylori
способствовали не только исчезновению диспепсической симптоматики и
положительной динамике морфологических изменений слизистой оболочки
желудка, но и полному клиническому выздоровлению больных хронической
крапивницей. Использование оптимизированных схем эрадикации НР с
включением иммуномодуляторов и фитопрепарата позволило добиться
стойкой клинической ремиссии даже у больных с длительным упорным
течением дерматоза.
40
Практические рекомендации
На
основании
проведенных
исследований
представляется
целесообразным при ведении больных с хроническими формами крапивницы
и отека Квинке рекомендовать к использованию в учреждениях
практического
здравоохранения
следующий
алгоритм
лечебнодиагностических мероприятий:
1. Для диагностики различных клинических вариантов хронической
крапивницы использовать диагностические провокационные пробы.
2. Учитывая большую распространенность гастроэнтерологической
патологии среди больных хронической крапивницей, зачастую
протекающей бессимптомно, рекомендовать проведение комплексного
лабораторного
и
инструментального
обследования
органов
пищеварительного
тракта,
включающее
ЭГДС,
ультразвуковое
исследование органов брюшной полости, диагностику хеликобактерной
инфекции.
3. Лечение больных хронической крапивницей должно начинаться с
проведения антихеликобактерной терапии. В качестве эффективных
апробированных схем эрадикации можно предложить следующие:
1) Париет 20 мг 2 раза в сутки + амоксиклав 625 мг 3 раза в сутки +
фуразолидон 100 мг 4 раза в сутки. Продолжительность лечения 10
суток.
2) Париет 20 мг 2 раза в сутки + доксициклин 100 мг 2 раза в сутки
+ фуразолидон 100 мг 4 раза в сутки. Продолжительность лечения 10
суток.
4. После курса эрадикации рекомендовано лечение фоновых заболеваний,
нарушающих полостной, мембранный и внутриклеточный гидролиз
пищевых частиц (глистных и паразитарных инвазий, дисбактериоза
кишечника и др.).
5. В случаях упорного торпидного течения дерматоза рекомендовано
детальное исследование иммунного статуса с последующим проведением
иммунокоррегирующей терапии и дополнительным назначением
фитопрепарата (отвара льняного семени).
6. С целью профилактики реинфицирования пациентов НР следует
рекомендовать неукоснительное соблюдение правил личной гигиены и
одновременное лечение НР-инфицированных членов семьи, особенно
супругов.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1 Калимолдаева С.Б., Хасенова З.Х. Динамика нарушений иммунного
статуса у больных хронической крапивницей с сопутствующим вирусным
гепатитом после специфической иммунокоррекции // Актуальные проблемы
абдоминальной патологии у детей. Сборник материалов. – Москва. – 1999. –
С.180-181.
41
2 Калимолдаева С.Б. Влияние пилорического хеликобактериоза на
течение аллергодерматозов и возможность алиментарной коррекции //
Здоровое питание как фактор формирования здорового образа жизни. –
Материалы Республиканской научно-практической конференции. – Алматы.
– 2000. – С.37-38.
3 Бекказинова Д.Б., Калимолдаева С.Б., Абылкасымова К.А., Мажитова
Л.Х. Роль факторов окружающей среды в формировании дерматологической
заболеваемости детей // Вестник Казахского Национального медицинского
университета. – 2001. – №14(4). – С.14-18.
4 Калимолдаева С.Б., Сейдуалиева Б.С., Шакиров Т.Г. Современные
принципы диагностики этиологического фактора у больных хронической
рецидивирующей крапивницей // Материалы конференции, посвященной 10летию Карагандинского диагностического Центра. – 2001. – С.114-117.
5 Калимолдаева С.Б. Динамика морфологических изменений при
хеликобактерной гастродуоденальной патологии у больных с хронической
рецидивирующей крапивницей после курса алиментарной фитокоррекции //
Вопросы питания и гомеостаза. – Сборник материалов. Душанбе. – 2001. –
С.100-103.
6 Калимолдаева С.Б. Оптимизация диетического питания при HPассоциированных заболеваниях гастродуоденальной зоны // Вопросы
питания и гомеостаза. – Душанбе. – 2001. – С.104-106.
7 Белоскурская Г.И., Калимолдаева С.Б. Нарушения иммунологической
реактивности у больных с хронической рецидивирующей крапивницей,
инфицированных Helicobacter pylori, и возможности алиментарной
иммунокоррекции //Вопросы питания и гомеостаза. – Душанбе. -2001. –
С.137-142.
8 Калимолдаева С.Б. Современные принципы диагностики и лечения
хронической рецидивирующей крапивницы // Здоровье и болезнь. – 2001. №1. – С.63-68.
9 Белоскурская Г.И., Калимолдаева С.Б. Влияние пилорического
хеликобактериоза на течение аллергодерматозов у подростков //Здоровье и
болезнь. – 2001. - №1. – С.68-71.
10 Калимолдаева С.Б. Влияние курса алиментарной фитокоррекции на
состояние верхних отделов пищеварительного тракта у больных хронической
рецидивирующей крапивницей //Здоровье и болезнь. – 2001. - №3. – С.57-59.
11 Калимолдаева С.Б., Белоскурская Г.И., Филимонова Н.В.
Гастродуоденальная патология и состояние иммунологической реактивности
у больных хронической рецидивирующей крапивницей //Здоровье и болезнь.
– 2001. - №3. – С.59-63.
12 Калимолдаева С.Б.. Сейдуалиева Б.С., Шакиров Т.Г. Синдром
функциональной диспепсии //Здоровье и болезнь. – 2001. - №3. – С.63-68.
13 Шакиров Т.Г., Калимолдаева С.Б., Белоскурская Г.И., Корпебаева Ж.К.
Состояние иммунологической реактивности у больных с функциональной
диспепсией //Здоровье и болезнь. – 2001. - №5-6. – С.82-86.
42
14 Калимолдаева С.Б. Современные представления о хронической
рецидивирующей крапивнице //Здоровье и болезнь. – 2002. - №1. – С.26-30.
15 Калимолдаева С.Б. Состояние иммунологической реактивности у
больных хронической рецидивирующей крапивницей, ассоциированной с
патологией гастродуоденальной зоны //Здоровье и болезнь. – 2002. - №2. –
С.21-23.
16 Калимолдаева С.Б., Бисенбина Г.Ж., Филимонова Н.В. Критерии
излеченности больных хронической рецидивирующей крапивницей //
Современные аспекты эпидемиологии, клиники, диагностики, профилактики,
терапии дерматозов и инфекций, передаваемых половым путем. – Материалы
II Межд. конференции. – Алматы. – 2003. – С. 44-45.
17 Калимолдаева С.Б., Явченко Т.Н., Шакиров Т.Г. Сравнительная оценка
эффективности методов гистобактериоскопии и полимеразной цепной
реакции // Современные диагностические технологии на службе
здравоохранения. – Сборник научных трудов. – Омск. – 2003. – С. 324-325.
18 Калимолдаева С.Б., Шахворостова Т.В., Мажитова Л.Х. Возможности
лабораторной
диагностики
HP-индуциированной
крапивницы
//
Совершенствование лабораторной диагностики патологических состояний. –
Тезисы докладов. – Алматы. – 2003. – С.98.
19 Калимолдаева С.Б., Шахворостова Т.В., Хасенова Л.Х., Бектасова Н.Ш.
Оптимизация комплексной терапии заболеваний гастродуоденальной зоны,
ассоциированной с Helicobacter pylori // Медицина. – 2003. - №2. – С.76-78.
20 Нурадилова Д.М., Калимолдаева С.Б., Хасенова З.Х. Оценка
эффективности иммунокоррегирующей терапии у больных хронической
крапивницей // Современные проблемы теоретической и клинической
медицины. – Сборник трудов VI конференции молодых ученых – медиков
стран СНГ. – Алматы. – 2004. – С.123-125.
21 Калимолдаева С.Б., Шакиров Т.Г., Бисенбина Г.Ж., Хасенова Л.Х.
Психосоматические расстройства у подростков с функциональной
гастродуоденальной патологией // Актуальные вопросы психиатрии.
Оказание психиатрической помощи при чрезвычайных ситуациях. – Сборник
материалов Международной конференции. – Алматы. – 2004. – С.42-43.
22 Калимолдаева С.Б. Клинико-иммунологическая характеристика
различных вариантов хронической рецидивирующей крапивницы //
Проблемы социальной медицины и управления здравоохранением. – 2005. №34. – С.105-109.
23 Калимолдаева С.Б. Использование отвара льняного семени в
комплексной терапии заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного
тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori // Биологически активные
добавки к пище и функциональные продукты питания – искоренение
микронутриентной недостаточности. – Материалы Международной научнопрактической конференции. – Алматы. – 2005. – С.109-110.
24 Калимолдаева С.Б., Шахворостова Т.В. Иммунореабилитация в
программе лечения больных хронической крапивницей // Актуальные
43
проблемы аллергологии и иммунологии. – Материалы Международной
научной конференции. – Астана. – 2005. – С.43-45.
25 Калимолдаева С.Б. Применение фитопрепарата в программе
реабилитации больных хронической крапивницей // Здоровье и болезнь. –
2005. - №3. – С.48-50.
26 Калимолдаева С.Б. Состояние верхних отделов пищеварительного
тракта у больных с различными вариантами хронической рецидивирующей
крапивницы // Медицина. – 2005. - №12. – С.68-72.
27 Калимолдаева С.Б. Инфекция Helicobacter pylori – патогенетический
фактор не только заболеваний гастродуоденальной зоны (в свете результатов
Согласительного совещания «Маастрихт-3», Флоренция, 2005) // Гигиена,
эпидемиология және иммунобиология. – 2006. - №4. – С.105-111.
28 Калимолдаева С.Б. Эффективность модифицированных схем
эрадикации Helicobacter pylori у больных хронической рецидивирующей
крапивницей // Гигиена, эпидемиология және иммунобиология. – 2006. - №4.
– С.112-114.
29 Калимолдаева С.Б., Цой И.Г. Хроническая крапивница и отек Квинке,
как пример негастроинтестинальных проявлений хеликобактерной инфекции
// Астаналық медициналық журналы. – 2007. №4. – С.74-75.
30 Калимолдаева С.Б. Состояние иммунного и цитокинового статуса у
больных хронической крапивницей и отеком Квинке // Гигиена,
эпидемиология және иммунобиология. – 2007. - №4. – С. 110-113.
31 Методические рекомендации «Крапивница и отек Квинке: новые
патогенетические и лечебно-диагностические подходы» (Утв. МЗ РК). –
Алматы. – 2007. 34 с. Авторы – Калимолдаева С.Б., Цой И.Г.
32 Цой И.Г., Калимолдаева С.Б. Сравнительный анализ чувствительности
методов твердофазного ИФА и ПЦР-метода для идентификации Helicobacter
pylori. // «Известия научно-технического общества «Кахак». – 2007. - №1. –
С.83-86.
33 Калимолдаева С.Б. Шакиров Т.Г., Шахворостова Т.В. Персистенция
Helicobacter pylori и уровень общего JgE у больных хронической
рецидивирующей крапивницей и отеком Квинке //Здоровье и болезнь. –
2007. - №1. – С.132-135.
34 Калимолдаева С.Б. К проблеме антибиотикорезистентности
Helicobacter pylori у больных хронической крапивницей //Здоровье и болезнь.
– 2007. - №1. – С.129-132.
35 Калимолдаева С.Б., Явченко Т.Н., Шакиров Т.Г., Шахворостова Т.В.
Диагностические критерии крапивницы и отека Квинке //Здоровье и болезнь.
– 2007. - №1. – С.162-170.
36 Калимолдаева С.Б. Перспективы применения иммуномодулятора
«Полиоксидоний» у больных хронической крапивницей и отеком Квинке //
Фармацевтический вестник. – 2007. №3-4. – С.20-21.
37 Калимолдаева С.Б. Медикаментозная терапия хронической крапивницы
//Фармацевтический вестник. – 2007. №3-4. – С.27-28.
44
38 Калимолдаева С.Б. Роль инфекции Helicobacter pylori в формировании
хронических форм крапивницы и отека Квинке. // Материалы Межд.
конгресса «Гастроэнтерология 2007», 20-21 сентября 2007. – Алматы. –
С.103-105.
39 Калимолдаева С.Б., Шакиров Т.Г. Современные методы диагностики
заболеваний, вызываемых Helicobacter pylori. // Справочник заведующего
КДЛ. – Москва. – 2007. - №6. – С.22-24.
40 Калимолдаева С.Б., Мажитова Л.Х., Абылкасымова К.А., Карамендина
З.Н. Характеристика иммунопатологических нарушений у больных
хронической крапивницей // Сборник науч.трудов Межд. конф.
«Современные методы и алгоритмы лабораторной диагностики». – 2007. –
С.41.
41 Цой И.Г., Калимолдаева С.Б. Морфологические изменения слизистой
оболочки желудка у больных хронической рецидивирующей крапивницей //
Астаналық медициналық журналы. – 2007. №8. – С.104-106.
42 Калимолдаева С.Б. Хроническая рецидивирующая крапивница от
воздействия физических факторов // Астаналық медициналық журналы. –
2007. №6. – С.127-129.
43 Калимолдаева С.Б. Клинико-иммунологические аспекты хронической
солнечной крапивницы // Наука и здравоохранение. – Семей.- 2007. - №1. –
С.130-132.
44 Калимолдаева С.Б. Алиментарная фитокоррекция заболеваний
пищеварительного тракта у больных хронической крапивницей // Материалы
III Всероссийского конгресса «Здоровье нации – основа процветания
России». – Москва.- 2007. – С.198.
45
Қалимолдаева Салтанат Болатқызы
Созылмалы есек жем: Helicobacter pylori инфекциясының
этиопатогенетикалық ролі және емдік-профилактикалық түзету
әдістерін жасау
Медицина ғылымының докторы ғылыми дәрижесін алу үшін дайындалған
диссертацияның авторефераты
14.00.06 – аллергология және иммунология
ТҰЖЫРЫМ
Зерттеудің мақсаты - ас қорыту трактісінің жоғарғы бөлімдерінің
жағдайын және созылмалы есек жеммен ауырған науқастардағы
иммунологиялық реактивтілігін кешенді бағалау негізінде созылмалы есек
жем қалыптасуындағы Helicobacter pylori инфекциясының жетекші рөлін
негіздеу және емдеу-профилактикалық түзетудің жаңа әдістерін жасау.
Зерттеудің міндеттері - созылмалы есекжем мен Квинке ісігінің әртүрлі
клиникалық сыйпатын зерттеу және әр түрлі варианттарының
диагностикалық критерилерін жасау; таралымдылығын, қатер факторларын,
созылмалы есекжем мен Квинке ісігімен ауырғандардың гастродуаденальды
аймағы ауыруларының құрылымын зерттеу; созылмалы есекжем мен Квинке
ісігінің әртүрлі клиникалық вариантары бар науқастарда созылмалы
гастродуаденальды патологиялардың клиникалық ағымының ерекшеліктерін,
эндоскопиялық бейнесін және морфологиялық белгілерін анықтау;
Helicobacter pylori мен ассоцирленген ас қорыту трактісінің жоғарғы
бөлімдерінің ауыруларымен, оның ішінде созылмалы есекжем мен Квинке
ісігімен ауыратындарға кешенді иммунологиялық зерттеу жүргізу;
Helicobacter pylori инфекцияларын цитологиялық әдіспен, ИФА әдісімен
және полимеразды тізбекті реакциялар (ПТР) әдісімен диагностикалау
әдістерінің тиімділігіне салыстырмалы баға беру; созылмалы есекжем мен
Квинке ісігімен ауырған науқастарды емдеу-профилактикалық түзетудің
этиопатогенетикалық негізделген әдістерін жасау және ұсыну; созылмалы
есекжеммен ауырғандарға иммунды- және фитотүзету элементтері бар
Helicobacter pyloriді эрадикациялаудың оңтайландырылған схемаларының
тиімділігіне кешенді баға беруді жүргізу.
Созылмалы есекжем мен Квинке ісігінің әртүрлі клиникалық
варианттары бар 286 науқас тексерілді. Есек жем мен Квинке ісігінің
созылмалы формалары Helicobacter pylori инфекциясымен ассоциацияланған
асқорыту трактісінің жоғарғы бөлігінің эрозивті-жарамен қарынның
сілеймелі қабаты мен он екі елі ішектің зақымдануы (66,1%) басым болып
келетін ауырулармен науқастанғандардың барлығында ұштасып отырған.
Дерматоздың негізгі клиникалық варианттарының ішінде кәдімгі есек жем
(32,1%) және кәдімгі есек жем мен Квинке ісігінің ұштасуы (26,2%) басым
болды, физикалық есек жем (22,1%) және бөліп тасталған Квинке ісігі
(19,6%) айтарлықтай сирек кездескен.
46
Созылмалы есек жемнің варианттарына қарамастан клиникалық
картинасында диспепсикалық синдром (75,9%), ауыру синдромы
науқастардың 52,4% табылып басымдық көрсетті. Ауырулардың шамамен
төрттен бірі (24,1%), олардың ішінде көбі ер адамдар, гастроэнтерологиялық
шағым айтпады, дәрігерге қаралуының жалғыз себебі есек жемнің теріде
пайда болуы. Созылмалы есек жеммен ауратындардағы ең жиі объективті
симптомдар, ісікб тілдің сілеймелі аймағының жарылулары мен десквамация
ошақтары, ауыздлың жағымсыз иісі, эпигастральды аймақтың пальпаторлы
ауырушаңдылығы болды.
Созылмалы есек жеммен ауырғандарда гастродуоденальды патологияның
қалыптасу қаупі факторларының басымдалығын талдау, тамақтану
сипатының шешуші болатындығын көрсетті. Уақтылы тамақтанбау, асығыс
тамақтану және шайнау аппаратының қанағаттанарлық емес жағдайда болуы
респонденттердің көпшілігінде (78,4%) кездескен. Кофе, синтетикалық
газдалған сусындарды, шайнайтын резинкаларды қолдану (77,6%) сондай-ақ
гастродуоденальды патологияның қалыптасуына айтарлықтай үлес қосады,
олар шылым шегу және алкоголь сияқтыларды қолданудан диспепсикалық
симптомокешені бар науқастардың көпшілігі бас тартса, алдыңғылары
оларды басып озады. Созылмалы есек жеммен науқастанғандардың 45,ң%
психоэмоциональдық стрестің болатындығын атп өткен, олардың басым
көпшілігі ер адамдар.
Созылмалы есек жеммен аурғандардың (59,8%) HP дің CagA-позитивті
штамдарының үлес салмағының жоғары болуы қарынның және он екі елі
ішектің сілемейлі қабығының эрозивті-жарамен жарақаттануының жоғары
қауіпімен ассоцияцияланып қоймай, есек жем қалыптасу қауіпінің
жоғарылығымен де ассоцияцияланады.
Созылмалы есек жеммен және Квинке ісігімен ауырғандардың
гастродуоденальдық патологиясының морфологиялык картинасы қарынның
сілеймейлі қабығын Helicobacter pylori-дің жасушаішілік персистирленуіне
мүмкіндік беретін фагоцитоздың сіңірушілік және қортушы фазаларының
бұзылуы; жасушалық типтегі реакцияның депрессиясы (олардың
функциональдық белсенділігі мен супрессорлық белсенділігі басым
жасушалардың ұлес салмығының төмендеуімен сүйемелденетін тотальды Тлимфоциттердің тапшылығы); ИЛ-1β, ИЛ-2, γ-ИФН шоғырлануының
шынайы артуы; циркуляцияланушы иммундық кешендер мен IgE
гиперөнімінің деңгейінің жоғарылығы.
Helicobacter pylori-ді эрадикациялаудың біз ұсынған схемалары
диспепсикалық симптоматикалардың кетуімен және қарынның сілеймелі
қабығындағы морфологиялық өзгерістердің оң динамикасына ғана әсер етіп
қана қоймай, сондай-ақ созылмалы есек жеммен нақастардың толық
клиникалық
жазылуына
септігін
тигізді.
HP
эрадикациялаудың
оңтайландырылған схемаларын оларға иммуномодуляторларды енгізіп
пайдалану ұзақ мерзімді дерматоз ағымы бар нақастардың өзінде де беріл
клиникалық ремиссияға қол жеткізуге мүмкіндік берді.
47
Kalimoldayeva Saltanat Bulatovna
Chronic urticaria: ethiopathogenetic role of infection Helicobacter pylori and
development of methods of treatment-prophylactic correction
Thesis for the degree of Doctor of Medical Sciences
14.00.36 – allergology and immunology
RESUME
Aim of investigation - on basis of a complex assessment of state of upper parts
of digestive tract and immunological reactivity in patients with chronic urticaria to
substantiate a leading role of infection Helicobacter pylori in formation of chronic
urticaria and develop new methods of treatment-and-prophylactic correction.
Tasks of investigation - to study the peculiarities of a clinical pattern and
develop diagnostic criteria of diverse variants of chronic urticaria and Quincke’s
edema; to study the morbidity rate, risk factors, the structure of diseases of
gastroduodenal zone in patients with chronic urticaria and Quincke’s edema; to
reveal the peculiarities of a clinical course, endoscopic pattern and morphological
evidences of chronic gastroduodenal pathology in patients with various clinical
variants of chronic urticaria and Quincke’s edema; to carry out a complex
immunoassay of patients with diseases of upper parts of a digestive tract associated
with Helicobacter pylori, including those suffering with chronic forms of urticaria
and Quincke’s edema; to give a comparative assessment of efficiency of methods
of diagnosis of infection Helicobacter pylori by cytologic method, method of IFA
and method of polymerase chain reaction (PCR); to develop and propose
ethiopathogenetically substantiated methods of treatment-and-prophylactic
correction of patients with chronic urticaria and Quincke’s edema; to carry out a
complex assessment of efficiency of optimized schemes of eradication of
Helicobacter pylori including elements of immune- and phytocorrection in patients
with chronic urticaria.
286 patients with various clinical variants of chronic urticaria and Quincke’s
edema were examined.
Chronic forms of urticaria and Quincke’s edema practically in all patients were
combined with diseases of upper parts of digestive tract associated with infection
Helicobacter pylori with predominance of erosive-ulcerous lesions of mucous
membrane of the stomach and duodenum (66.1%).
Among main clinical variants of dermatosis dominated common urticaria (32.1%)
and combination of the common urticaria and Quincke’s edema (26.2%),
somewhat less common occurred physical urticaria (22.1%) and separate
Quincke’s edema (19.6%).
Independent of the variant of chronic urticaria the dyspeptic syndrome (75.9%)
dominated in the clinical pattern, the pain syndrome was noted in 52.4% of
patients. About quarter of patients (24.1%), among whom dominated men, didn’t
48
have gastroenterologic complaints and the only cause for seeing the doctor were
skin evidences of urticaria. The most frequent objective symptoms in patients with
chronic urticaria were fur and puffiness, cracks and foci of desquamation of
mucous membrane of the tongue, bad breath, touch susceptibility to disease in
epigastric region.
The analysis of priority of risk factors of formation of gastroduodenal pathology in
patients XK showed that the determinative is the character of nutrition. Irregular
eating, hasty meals and unsatisfactory state of masticatory apparatus were noted in
a majority of respondents (78.4%). The consumption of coffee, synthetic
carbonated drinks, chewing gum (77.6%) also makes a considerable contribution
into formation of gastroduodenal pathology outstripping such harmful factors as
smoking and alcohol; the majority of patients with dyspeptic symptom complex
abstaining from use of the latter. The presence of psychoemotional stress was
observed in 45.4% of patients with chronic urticaria, predominantly of male sex.
High specific weight of CagA-positive strains HP in patients with chronic urticaria
(59.8%) was associated not only with high risk of erosive-ulcerous lesions of
mucous membrane of the stomach and duodenum but also with higher risk of
urticaria formation.
The morphological pattern of gastroduodenal pathology of patients with chronic
urticaria and Quincke’s edema was characterized by high degree of colonization of
mucous membrane of the stomach Helicobacter pylori accompanied by the
presence of lymphoid folliculi, atrophy of mucous membrane of the stomach and
phenomena of intestinal metaplasia.
For patients with chronic urticaria and Quincke’s edema independent of the clinical
variant of disease were characteristic single-type changes of immunologic indices:
disorder of absorbing and digestive phases of phagocytosis promoting intracellular
persistence of Helicobacter pylori; depression of cellular type reactions (deficit of
total T-lymphocytes) accompanied by decrease of their functional activity and
specific weight of cells with predominantly suppressible activity, reliable increase
of concentration of IL-1β , IL-2, γ-IFN; high level of circulating immune
complexes and hyperproduction of IgE.
The schemes of Helicobacter pylori eradication proposed by us contributed not
only to disappearance of dyspeptic challenge and positive dynamics of
morphological changes of mucous membrane of the stomach but also to a complete
clinical recovery of patients with chronic urticaria. Use of optimized schemes of
HP eradication with inclusion in them of immune modulators made possible to
attain durable clinical remission even in patients with long-range hard course of
dermatosis.
49
Подписано в печать 11.04.2008
Формат 60x84/16. Печать офсетная. Бумага офсетная
Объем 2,5 п.л.
Тираж 150. Заказ 80.
Типография НЦ НТИ РК
050026, г.Алматы, ул. Богенбай батыра, 221
50