На правах рукописи Солошенкова Ольга Олеговна Оценка воспалительных нарушений у больных ишемической
advertisement
На правах рукописи Солошенкова Ольга Олеговна Оценка воспалительных нарушений у больных ишемической болезнью сердца c сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и реализация противовоспалительных эффектов статинов 14.00.06. – Кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор Андреевна Кисляк Оксана доктор медицинских наук, профессор Дмитриевна Остроумова Ольга Ведущая организация Государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава» Защита состоится «28» декабря 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 Автореферат разослан «23» ноября 2009 года Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Рылова А.К. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Несмотря на большое количество экспериментальных и клинических исследований, раскрывающих механизмы патогенеза атеросклероза и повышающих эффективность лечения, в течение многих лет ИБС является ведущей причиной смертности населения во многих экономически развитых странах, в том числе и в России. Наиболее часто это заболевание проявляется в виде стабильной стенокардии. Распространенность стенокардии в популяции лиц старше 30 лет составляет около 24 тыс на 1 млн населения ( Бокерия Л.А., 2001год). В последние годы достигнуты заметные успехи в понимании патогенеза атеросклероза: наряду с липидной теорией активно развиваются представления о роли воспаления в развитии атеросклероза. В соответствии с современными концепциями, ведущую роль в прогрессировании ишемической болезни сердца играет иммунно-воспалительная реакция, опосредованная провоспалительными цитокинами (Чукаева И.И., 1991, Ridker P.M. 2004). Именно асептическим воспалением в эндотелии объясняется неуклонная прогрессия атеросклероза. Известно, что сахарный диабет является важным фактором риска ИБС, а сердечно–сосудистые заболевания – основная причина смертности больных сахарным диабетом. Смертность среди больных СД 2 типа от сердечнососудистых заболеваний в три-четыре раза превышает аналогичные показатели в общей популяции (Мкртумян А. М., 2003, Кисляк О.А., 2008). Многочисленные исследования и клиническая практика позволяют сегодня охарактеризовать СД 2 типа как болезнь ускоренных кардиоваскулярных повреждений, ассоциированных с повышенным уровнем глюкозы крови. В последнее время в литературе появляются эпидемиологические доказательства того, что воспалительные маркеры предсказывают развитие сахарного диабета. (Festa A. et al, 2002, Engstrom G et al, 2003) В связи с открытием воспалительных механизмов прогрессирования и атеросклероза и сахарного диабета (в последние годы обсуждаемых как две стороны одной медали) в настоящее время происходит поиск лекарственных препаратов, которые могли бы снижать активность хронического вялотекущего воспалительного процесса при данной патологии. Статины – ингибиторы ГМГ-коА-редуктазы, оказались самыми эффективными препаратами, снижающими содержание холестерина и его атерогенных фракций. Однако, снижение смертности и частоты сердечно-сосудистых событий объясняется не только липидснижающей способностью статинов, но и открытыми позднее плейотропными эффектами. Сегодня наибольший интерес среди плейотропных эффектов статинов вызывает их противовоспалительное действие (Ridker PM et al, 2005, 2009) Широкая распространенность СД 2 типа и атеросклероза делает актуальным изучение механизмов, лежащих в основе их возникновения и развития, и диктует необходимость дальнейшего анализа влияния воспаления на развитие СД 2 типа, прогрессирование его макрососудистых осложнений, а также воздействия ингибиторов ГМГ-коА-редуктазы на активность воспаления. Цель исследования: Изучить активность воспаления у больных ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и различной степенью поражения коронарных сосудов, оценить влияние ингибиторов ГМГ-коА-редуктазы на маркеры воспаления. Задачи исследования: 1. Оценить уровни маркеров воспаления, относящихся к различным группам БОФ (С-реактивного белка, гаптоглобина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина, орозомукоида, С3-компонента комплемента) у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета 2 типа. 2. Используя результаты коронарографии, пораженных коронарных артерий с сопоставить количество уровнями маркеров острой фазы воспаления у больных хроническими формами ИБС с сахарным диабетом 2типа. 3. Оценить влияние статинов на уровни маркеров воспаления у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа. 4. Выявить приверженность к терапии статинами пациентов с сахарным диабетом 2 типа и сопутствующими артериальной гипертонией, ожирением, дислипидемией. Научная новизна работы 1. Впервые, на основании анализа уровней маркеров острой фазы воспаления у больных хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, установлены наиболее значимые показатели (а именно, С-реактивный белок, альфа-1-антитрипсин, гаптоглобин) для подтверждения активности воспаления в исследуемой группе больных. 2. Впервые, в результате сопоставления уровней 6 маркеров острой фазы воспаления с количеством пораженных коронарных артерий определены 2 маркера, которые позволяют прогнозировать многососудистое поражение коронарного русла у больных хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. 3. Впервые, в рамках изучения противовоспалительных эффектов статинов у пациентов хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, посредством анализа динамики 5 маркеров острой фазы воспаления под влиянием терапии статинами, установлено статистически значимое снижение уровня С3-компонента комплемента крови в данной группе больных. 4. Впервые проведено изучение приверженности больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей артериальной гипертонией, ожирением, дислипиденией к терапии статинами, и выявлен средний (согласно существующим критериям) уровень комплаентности. Практическая значимость работы Изучены уровни белков острой фазы, отражающих активность воспаления у больных ИБС с сопутствующим СД 2 типа. Определение спектра маркеров острой фазы воспаления в крови у больных хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа позволит расширить диагностические критерии для прогнозирования наиболее тяжелого поражения коронарного русла в данной группе пациентов. Изучение активности воспаления у больных хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа позволит оценивать эффективность проводимой терапии статинами и обосновывать дальнейшую тактику ведения больных. Выявление факторов, снижающих приверженность к терапии статинами больных сахарным диабетом 2 типа, позволит разрабатывать мероприятия по уменьшению их влияния на уровень комплаентности. Основные положения, выносимые на защиту 1. Из 6 изученных нами маркеров воспаления определение повышенных уровней именно СРБ, гапоглобина, альфа-1-антитрипсина является наиболее информативным для оценки активности воспаления у больных хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. 2. Терапия статинами приводит к снижению уровня маркера воспаления крови – С3-компонента комплемента у пациентов хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, что отражает наибольшую выраженность противовоспалительного эффекта статинов у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа по сравнению с пациентами без сахарного диабета 2 типа. 3. У больных с многососудистым поражением коронарного русла на фоне хронической ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа выявляются наиболее высокие уровни гаптоглобина, СРБ, что может указывать на связь активности воспаления с тяжестью поражения коронарного русла. Апробация работы Основные положения работы доложены и обсуждены на VIII Всероссийском научном форуме «КАРДИОЛОГИЯ 2006» ( г.Москва, 2006г), Российском национальном конгрессе кардиологов ( г.Москва, октябрь 2008г). I, IV Международной Пироговской научной медицинской конференции ( г.Москва, март 2006г, 2009г), на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, апрель 2009г), на совместной научной конференции кафедры поликлинической терапии Московского факультета, кафедры факультетской терапии Педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и врачей ГКБ №13 г.Москвы 18 июня 2009г. Внедрение результатов работы Основные положения работы внедрены в практику обследования и лечения пациентов в кардиологических отделениях НПЦИК и ГКБ№13 г.Москвы, применяются в учебном процессе подготовки врачей на кафедре поликлинической терапии Московского факультета РГМУ. Объем и структура диссертации Работа изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав - обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов; выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 62 отечественных и 151 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 19 рисунками. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Нами было обследовано 97 больных хроническими формами ИБС, наблюдавшихся в Научно-практическом центре интервенционной кардиоангиологии в период с 2005г по 2008г, а также, с целью выявления приверженности к терапии статинами, проведен анализ 360 амбулаторных карт пациентов сахарным диабетом 2 типа, проходивших обследование в КДП НПЦИК в 2005г. Вошедшие в исследование пациенты были разделены на 2 группы: В I группу вошли 52 больных (33 мужчин и 19 женщин; средний возраст хронической 59,25±7,75лет) ишемической болезнью сердца с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. В II группу вошли 45 больных (36 мужчин и 9 женщин; средний возраст 57,4±7,21 лет) хронической ишемической болезнью сердца без сахарного диабета 2 типа. Критерии включения: в основную группу включались пациенты от 35 до 75 лет с документально подтвержденным диагнозом ИБС, стабильная стенокардия напряжения и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа; в контрольную группу включались пациенты от 35 до 75 лет с документально подтвержденным диагнозом ИБС, стабильная стенокардия напряжения без сахарного диабета. Критерии исключения: в исследование не включались больные, которым в течение 3 месяцев до исследования выполнялись вмешательства на коронарных сосудах - ангиопластика, стентирование и аорто-коронарное шунтирование, больные нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда давностью менее 30 дней, больные с воспалительными заболеваниями, острыми инфекционными, аутоиммунными системными заболеваниями соединительной ткани, пациенты со злокачественными онкологическими заболеваниями. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Таблица 1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование Показатель Возраст Мужской пол 1 группа n = 52 59,25 ±7,75 33 (63%) 2 группа n = 45 57,4±7,21 36 (80%) р p>0,05 p=0,07 Женский пол ИМ в анамнезе Стенокардия стабильная АГ Дислипидемия ИМТ ОТ Курение Глюкоза крови 19 (37%) 33 (63%) 46 (88%) 9 (20%) 25 (56%) 39 (87%) p=0,07 p=0,43 p=0,77 48 (92%) 50 (96%) 31,63±5,08 105,83±10,35 16 (31%) 8,02±2,6 38 (84%) 41 (91%) 29,7±6,97 110±14,29 21(47%) 5,4±0,64 p=0,20 p=0,30 p>0,05 p>0,05 p=0,12 p<0,05 Примечание: в данной таблице средние значения признаков представлены со стандартным (средним квадратическим) отклонением М±s; По полу, возрасту и основным сопутствующим заболеваниям группы сопоставимы. Диагноз ИБС был выставлен на основании характерной клинической картины, данных нагрузочного тестирования, документально подтвержденного инфаркта миокарда в анамнезе с соответствующими изменениями на электрокардиограмме, результатах эхокардиографии, 83 из этих пациентов проводилась коронароангиография. Диагноз сахарного диабета 2 (СД) устанавливался на основании анамнеза, клинической картины, 2-кратных данных измерения уровня глюкозы плазмы венозной крови натощак выше 7 ммоль/л, в случае пограничных значений гликемии натощак больным проводился глюкозотолерантный тест, все пациенты консультированы и наблюдаются у эндокринолога. Общее клиническое обследование больного включало клиническую оценку состояния (сбор жалоб, анамнеза, физикальное исследование), общий анализ крови и мочи, определение показателей биохимического анализа крови (мочевина, креатинин, АСТ, АЛТ, КФК, глюкоза, липиды); ЭКГ покоя в 12 отведениях. Нагрузочное ЭКГ-тестирование (тредмил-тест либо ВЭМ по стандарному протоколу BRUCE), эхокардиографическое исследование в М- и В-модальном режимах с постоянно-волновым, импульсно-волновым и цветным допплером проводились с целью верификации диагноза ИБС на этапе отбора пациентов для исследования. Определение острофазовых белков (орозомукоида, церулоплазмина, α1-антитрипсина, С-реактивного белка, гаптоглобина) и С3-компонента комплемента методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (проводилось в НИИ эпидемиологи и микробиологии им. Г.Н.Габричевского, директор - д.м.н., профессор В.А.Алешкин). Метод основан на образовании радиальной иммунопреципитации в смеси агаровый гель - антисыворотка к определенному стандартные белку с сыворотки испытуемой сывороткой. Использовались Standart-Human-Serum «Behring», моноспецифические сыворотки против БОФ: орозомукоид, α1- антитрипсин, С3 компонент комплемента, С-реактивный белок, полученные в институте микробиологии церулоплазмин и эпидемиологии им.Габричевского; (Human-Coeruloplasmin «Behring» ). Определение липидов и глюкозы крови. Липидный спектр сыворотки крови определялся прямым методом с помощью ферментативных реактивов Randox. Концентрацию общего холестерина, триглицеридов определяли на химическом анализаторе MARS; концентрацию ЛПНП, ЛПВП определяли на аппарате FP-901. Уровень глюкозы определялся в плазме венозной крови натощак ферментативным методом на химическом анализаторе MARS. Определение поражения коронарных артерий методом коронарографии (проводилось в НПЦИК, директор – д.м.н., профессор Д.Г.Иоселиани). Пациентам проводилась коронарография в условиях рентген – операционной на ангиографической установке фирмы «Siemens» (Германия) по методике Judkins. Запись изображения производилась на жесткие диски установки «Hicor» фирмы «Siemens» (Германия). Анализ коронарограмм проводили в программе того же компьютера. Статистические методы. Электронная база данных пациентов составлена в формате Microsoft Excel. Полученные данные обработаны на персональном компьютере в программной среде Microsoft Excel. Статистическая значимость различий в выборках (контрольная и основная группы) при анализе количественных признаков выявлялась с помощью критерия Стьюдента ( с объединенной оценкой дисперсии при неравном объеме выборок), при анализе качественных признаков – с помощью критерия хиквадрат; различия между средними значениями считались достоверными при значении р<0,05. Зависимость между различными показателями определяли путем корреляционного и регрессионного анализа. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Показатели маркеров воспаления у больных ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета 2 типа. Нами были исследованы исходные уровни СРБ, гаптоглобина, альфа1- антитрипсина, С3-компонента комплемента, орозомукоида, церулоплазмина у пациентов хроническими формами ИБС с СД и пациентов без сопутствующего СД. Получены следующие результаты: уровни СРБ, гаптоглобина, альфа- 1- антитрипсина, С3-компонента церуллоплазмина выше в группе пациентов ИБС с СД пациентами без сопутствующего СД. комплемента, по сравнению с В отношении СРБ, гаптоглобина, альфа-1-антитрипсина получены статистически значимые различия между 2 группами. В группе больных с СД уровень СРБ до начала терапии составил 75±2,0 мкг/мл и был статистически значимо выше в сравнении с группой пациентов без СД, в которой уровень СРБ был равен 65±1,6 мкг/мл (p<0,05). Уровень гаптоглобина в группе пациентов с сопутствующим СД составил 118,6±6,7мг/дл, а в группе пациентов без СД, соответственно, 103,6±12,6мг/дл (p<0,05). Уровень альфа- 1- антитрипсина в группе пациентов с СД составил 162,1±8,7 мг/дл, в группе же пациентов без СД - 133,8±14,2 мг/дл (p<0,05). Подробные данные приведены в таблице 2 и на рисунке 1. Таблица 2. Уровни острофазовых показателей в основной и контрольной группах (М±m) Показатель Пациенты с СД Пациенты без СД Показатель Гаптоглобин Пациенты 118,6±6,7*с СД Пациенты 103,6±12,6без СД Альфа- 1- антитрипсин 162,1±8,7* 133,8±14,2 С3-компонент комплемента Орозомукоид 132,7±4,3 130,2±4,5 84,3±4,0 92±5,8 Церуллоплазмин 36,1±2,3 31,2±2,8 СРБ 75±2,0* 65±1,6 Примечания: * - статистически значимое различие концентраций между 2 группами (p<0,05); гаптоглобин, альфа- 1- антитрипсин, С3-компонент комплемента орозомукоид, церуллоплазмин (мг/дл), СРБ (мкг/мл) Рисунок 1. Уровни БОФ у больных сахарным диабетом 2 типа и без СД 2типа. Уровни БОФ у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа 180 * 160 140 * 120 100 80 * 60 40 20 0 СРБ Hp А1 С3 ОР ЦП пациенты с СД пациенты без СД * - статистически значимое различие концентраций БОФ по сравнению с группой без СД (p<0,05) Таким образом, полученные в ходе нашего исследования результаты свидетельствуют о более выраженной активности воспаления у пациентов с СД 2типа, что согласуется с рядом проведенных исследований, в которых показана связь воспалительных маркеров с развитием диабета и глюкозного дисбаланса. По данным аусбургского исследования MONICA/KORA, повышенные концентрации ИЛ-8 ассоциировались с развитием СД 2 типа (Herder C, 2006). А согласно данным, полученным в ходе Women’s Health Study (Pradhan A.D. et al., 2001), повышение уровня СРБ и, одновременно, ИЛ-6 существенно повышает риск развития сахарного диабета. Особенности поражения коронарного русла у больных ИБС с сахарным диабетом. 83 пациентам проводили коронароангиографию. По данным КАГ значимое поражение 1 сосуда имели 13 человек (15%), 2 сосудов – 18 человек (22%), 3 и более сосудов – 43 человек (52%), из них поражение ствола ЛКА – 15 человек (18%), не имели гемодинамически значимого поражения сосудов 9 человек (11%). Таблица 3. Спектр поражения коронарного русла Объем поражения 1 группа 45 коронарного русла В т.ч. поражение 10 (22%) ствола ЛКА Поражение 3 и более 24 (53%) сосудов Поражение 2 сосудов 11 (25%) Поражение 1 сосуда 4 (9%) Отсутствие значимого 6 (13%) стеноза 2 группа 38 p 5 (13%) p>0,05 19 (50 %) p>0,05 7 (18%) 9 (24%) 3 (8%) p>0,05 p>0,05 p>0,05 Как видно из таблицы 3, в группе больных количество сахарным диабетом пациентов с поражением ствола ЛКА составило 22%, в контрольной же группе несколько меньше -13%, напротив, в группе пациентов без СД чаще встречалось однососудистое поражение коронарного русла (различия статистически недостоверны). По данным КАГ 57 пациентами в различные сроки проводилось вмешательство на коронарных сосудах, 35 пациентам – эндоваскулярные процедуры, 22 пациентам – хирургическое лечение (прямая реваскуляризация). Таблица 4. Характер вмешательства на коронарных артериях. Группа ЭВП Хирургическое Отсутствие лечение вмешательств после Повторные ЭВП 1 группа 16 (36%) 2 группа 19 (50%) р 14 (31%) 8 (21%) p>0,05 КАГ 15 (33%) 11 (29%) p>0,05 10(22%) 6 (16%) p>0,05 Исходя из представленных в таблице данных, видно, что в группе пациентов ИБС с сахарным диабетом проводилась хирургическая коррекция ИБС в 31% случаев, в контрольной группе – в 21% случаев; тогда как в группе пациентов ИБС с сахарным диабетом проводились эндоваскулярные процедуры у 36% больных, в контрольной группе – у 50%. В группе с сахарным диабетом 2 типа несколько чаще потребовалось проведение повторных вмешательств на коронарных сосудах (различия статистически недостоверны). подразумевало Отсутствие не только вмешательств рекомендации на коронарных консервативной сосудах терапии и динамического наблюдения, но и отказ пациента от хирургического вмешательства. Изучение взаимосвязи уровней острофазовых белков с количеством пораженных коронарных сосудов у больных ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. При анализе полученных результатов были выделены группы по количеству поражения коронарных артерий. За поражение артерии принималось стенозирование более 50% сосуда. В первую группу вошли больные с незначительными гемодинамическими изменениями коронарных артерий и со стенозом более 50% одной артерии, во вторую – двух, в третью – трех и более сосудов. Получена взаимосвязь между значениями уровней белков острой фазы воспаления (альфа1-антитрипсина, С-реактивного белка, гаптоглобина, С3 компонента комплемента) и количеством стенозированных коронарных артерий. Наиболее низкие значения БОФ определялись у пациентов без выраженного поражения сосудов и с поражением 1 сосуда: гаптоглобин 95,3±12мг/дл, альфа-1-антитрипсин 147,9±23,8 мг/дл, С3-компонент комплемент 120,6±8,2 мг/дл, С- реактивный белок 63,4±4,7 мкг/мл. Соответственно, с увеличением числа стенозированных коронарных артерий возрастали уровни БОФ. Наибольшие показатели БОФ соответствовали поражению трех и более артерий - гаптоглобин 134,4±8,7мг/дл, альфа-1-антитрипсин 161,5±12,8мг/дл, С3компонент комплемента 137,6±6,2мг/дл, С-реактивный белок 76,5±1,8 мкг/мл. В отношении церулоплазмина и орозомукоида не получено вышеуказанной закономерности. Статистически значимые отличия между 1 и 3 группами получены по гаптоглобину, С-реактивному белку. Подробные результаты представлены в таблице 5 и на рисунке. Таблица 5. Уровни БОФ** у пациентов с различным количеством пораженных коронарных сосудов у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа. Объем поражения Отсутствие Поражение Поражение 3 и коронарного русла значимого 2 сосудов более сосудов стеноза+ поражение 1 сосуда Гаптоглобин 95,3±12* 115±10 134,4±8,7* α-1-антитрипсин 147,9±23,8 163±20 161,5±12,8 С3-компонент 120,6±8,2 133±13,6 137,6±6,2 комплемента Церулоплазмин 37,3±4,3 37±4,2 36,7±3,9 Орозомукоид 85,6±4,8 82±15 85,6±5,3 СРБ 63,4±4,7* 72±4,2 76,5±1,8* *- статистически значимое различие в концентрации БОФ между 1 и 3 группой ( р<0,05); **-Гаптоглобин, альфа-1-антитрипсин, С3-компонент комплемента, церулоплазмин, орозомукоид (мг/дл), СРБ (мкг/мл) Рис 2. Уровни БОФ в зависимости от количества пораженных коронарных артерий Уровни БОФ в зависимости от поражения коронарных сосудов 180 160 * 140 120 100 * 80 60 40 20 0 Hp A1 C3 ЦП ОР Срб 0-1 арт 2 арт 3 и >арт *- статистически значимое различие в концентрации БОФ между 1 и 3 группой ( р<0,05); Изучение влияния статинов на липидный спектр и уровни провоспалительных маркеров у пациентов ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2типа Впечатляющие данные об уменьшении частоты смертельных исходов и повторных сердечно-сосудистых событий объясняются не только липидснижающей способностью статинов, но и открытыми позднее плейотропными эффектами. Сегодня наибольший интерес среди плейотропных эффектов статинов вызывает их противовоспалительное действие. На данный момент они отчетливо продемонстрированы в ряде исследований – REVERSAL, PRINCE, PROVE IT-TIMI 22, CARE, JUPITER, AFCAPS/ TEXCAPS. Всем пациентам, включенным в исследование, назначались препараты группы статинов. Однако, часть пациентов в ходе исследования (12 месяцев) отказалась от регулярного приема препаратов данной группы, что позволило нам провести катамнестический сравнительный анализ динамики уровней липидов и БОФ крови за 12 месяцев у пациентов, принимавших статины и отказавшихся от их приема. Все пациенты ИБС с сопутствующим СД 2 типа были катамнестически разделены на 2 подгруппы: 1 подгруппа (основная, n=26) - принимавшие статины и 2 подгруппа (контрольная, n=26) – не принимавшие статины. Динамика показателей липидного профиля у больных ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, принимавших статины, и у больных контрольной группы. Были изучены уровни общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, ЛПВП на чистом фоне и через 12 месяцев на фоне терапии в группе пациентов ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, принимавших статины, и в контрольной группе пациентов, не принимавших статины. Полученные в ходе нашего исследования данные о статистически значимом снижении уровней ОХ и ЛПНП под влиянием терапии статинами полностью согласуются с рядом крупных рандомизированных исследований (4S, HPS, ASCOT, WOSCOPS и др.) Исходные уровни ОХ в обеих группах не отличались и составляли, соответственно, 5,7±0,2 и 5,7±0,2 мМоль/л. К концу исследования уровень ОХ в группе, получавшей статин, достоверно снизился до 4,5±0,2 мМоль/л (p<0,05), а в контрольной группе достоверно не изменился и составил 6,1±0,4 мМоль/л. Исходные уровни ЛПНП в обеих группах статистически значимо не отличались и составляли, соответственно 3,4±0,3 и 3,9±0,3 мМоль/л (p>0,05). При определении ЛПНП через 12 месяцев их уровень достоверно снизился до 2,4±0,2 мМоль/л ( p<0,05) в группе, получавшей статин, а в контрольной группе достоверно не изменился и составил 3,7±0,3 мМоль/л. Исходные уровни ЛПВП не отличались в 2 группах - 1,25±0,1 и 1,10±0,1 мМоль/л, соответственно, в опытной и контрольной группе (p>0,05). При контрольном исследовании уровней ЛПВП через 12 месяцев не было получено статистически значимой динамики в обеих группах. Исходные уровни ТГ достоверно не отличались в 2 группах - 2,3±0,5 и 3,0±0,4мМоль/л, соответственно, в опытной и контрольной группе (p>0,05). К концу исследования уровень ТГ в группе пациентов, получавших статины, составил 1,9±0,2 мМоль/л (р>0,05), а в группе больных, отказавшихся от приема статинов, повысился до 3,8±1,0 мМоль/л (p>0,05). Рис 3. Динамика липидного профиля у пациентов ИБС с сахарным диабетом 2 типа, не принимавших статины Динамика показателей липидного профиля у пациентов ИБС с сахарным диабетом 2 типа, не принимавших статины 7 6 5 4 3 2 ммоль/л 1 0 ОХ ЛПНП ЛПВП ТГ 0мес 12мес Рис 4. Динамика липидного профиля у пациентов ИБС с сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии статинами Динамика липидного профиля у пациентов ИБС с сахарным диабетом 2типа на фоне терапии статинами 6 * 5 4 * 3 2 ммоль/л 1 0 0мес ОХ ЛПНП ЛПВП ТГ 12мес Примечание: (*) - достоверное (р<0,05) снижение концентрации при сравнении данных 1 группы исходно и на фоне терапии статинами, достоверное различие(р<0,05) между 2 группами; Динамика маркеров воспаления у пациентов ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, принимавших статины, и у больных контрольной группы. В группе пациентов хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, получавших в течение года статины, выявлено снижение уровней компонента исследования. БОФ (гаптоглобина, альфа-1-антитрипсина, комплемента, орозомукоида, церулоплазмина) В отношении С3-компонента комплемента в С3конце получено статистически значимое снижение концентраций на фоне приема статинов (p<0,05), что отражает противовоспалительное действие статинов. Таблица 6. Уровни маркеров воспаления в крови (мг/дл) у больных ИБС с сопутствующим СД 2типа исходно и на фоне терапии статинами М±m Группы Группа пациентов, Группа пациентов, не Показатель Гаптоглобин α-1антитрипсин С3-компонент комплемента Церулоплазмин Орозомукоид принимавших статины 0 месяцев 12 месяцев принимавших статины 0 месяцев 12 месяцев 116,5±11,4 167,1±16,6 110,9±13,3 157,5±14,8 120,0±8,3 158,5±10,2 151,4±21,5 177,2±9,8 133±6,5* 101,0±9,0* 132,5±5,8 121,2±6,6 38,8±3,0 92,3±5,8 32,7±3,0 76,0±6,9 34,1±3,2 78,6±4,9 42,1±4,0 91,8±10,4 * - статистически значимая динамика уровней БОФ (p<0,05). В группе пациентов хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2типа, не принимавших статины, уровень С3-компонента комплемента, а также уровни гаптоглобина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина, орозомукоида статистически значимо не изменились. Данные продемонстрированы на рис. 5 и 6. Рис 5. Уровни маркеров воспаления у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии статинами. Уровни маркеров воспаления у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии статинами 200 150 * * 100 50 мг/дл 0 0мес Hp A1 C3 ЦП ОР 12мес * - статистически значимая динамика уровней БОФ (p<0,05). Рис 6. Уровни маркеров воспаления у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа, не принимавших статины. Уровни маркеров воспаления у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа, не принимавших статины 200 150 100 50 мг/дл 0 0мес Hp A1 C3 ЦП ОР 12мес В нашем исследовании мы применяли симвастатин в суточной дозе 2040мг/сутки с титрацией дозировки под контролем уровня липидов, печеночных трансаминаз, креатининфосфокиназы крови. Все пациенты получали рекомендации по диетотерапии дислипидемий, коррекции образа жизни. Гиполипидемические препараты других групп пациентам в нашем исследовании не назначались. Полученные нами данные согласуются с многочисленными исследованиями, в которых показано, что действие на воспаление является важным механизмом положительного эффекта статинов (Ridker PM, 2005; Albert MA,2001. Nissen SE, 2004), а воспаление может стать еще одной целью в профилактике сердечнососудистых заболеваний (Ridker PM, 2009). Изучение влияния статинов на липидный спектр и уровни провоспалительных маркеров у пациентов ИБС без сахарного диабета 2 типа. Все пациенты ИБС без сопутствующего СД 2 типа также были катамнестически разделены на 2 подгруппы: 1 подгруппа (основная, n=22) принимавшие статины и 2 подгруппа (контрольная, n=23) – не принимавшие статины. Динамика маркеров воспаления у пациентов ИБС без сопутствующего сахарного диабета 2 типа, принимавших статины, и у больных контрольной группы. Таблица 7. Уровни маркеров воспаления в крови (мг/дл) у больных ИБС без сопутствующего СД 2типа исходно и на фоне терапии статинами М±m Группы Показатель Гаптоглобин α-1антитрипсин С3-компонент комплемента Церулоплазмин Орозомукоид Группа пациентов, принимавших статины 0 месяцев 12 месяцев Группа пациентов, не принимавших статины 0 месяцев 12 месяцев 110,4±18,0 154,9±26,5 103,5±16,6 122,5±10,2 83,3±8,0 108,1±11,8 105,1±11,7 148,5±19,1 127±4,3 120±9,1 131,2±8,5 113,6±12,8 35,6±6,6 98,6±12,8 45±5,2 81,6±2,6 28±1,2 86,9±4,3 36,9±5,4 79,4±6,7 В группе пациентов хроническими формами ИБС без сахарного диабета 2 типа, как получавших в течение года статины, так и не принимавших статины, статистически значимого снижения уровней БОФ (гаптоглобина, альфа-1-антитрипсина, С3-компонента комплемента, орозомукоида, церулоплазмина) в конце исследования выявлено. Однако, у пациентов, принимавших гаптоглобина, статины, отмечалось альфа-1-антитрипсина, некоторое снижение С3-компонента уровней комплемента, орозомукоида; у пациентов же, не принимавших статины, отмечалось некоторое повышение уровней гаптоглобина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина (p>0,05). Данные представлены на рисунке 7. Рисунок 7. Уровни БОФ у пациентов ИБС без сахарного диабета на фоне терапии статинами Уровни БОФ у пациентов ИБС без сахарного диабета на фоне терапии статинами 160 140 120 100 80 60 40 20 мг/дл 0 0мес Hp A1 C3 ЦП ОР 12мес Динамика показателей липидного профиля у больных ИБС без сопутствующего сахарного диабета 2 типа, принимавших статины, и у больных контрольной группы. Были изучены уровни общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, ЛПВП на чистом фоне и через 12 месяцев на фоне терапии в группе пациентов ИБС без сахарного диабета 2 типа, принимавших статины, и в контрольной группе пациентов, не принимавших статины. Исходные уровни ОХ в обеих группах не отличались и составляли, соответственно, 5,4±0,2 и 5,5±0,2 мМоль/л. К концу исследования уровень ОХ в группе больных ИБС без сахарного диабета, получавшей статин, достоверно снизился до 4,4±0,2 мМоль/л (p<0,05), а в контрольной группе составил 5,8±0,3 мМоль/л. Исходные уровни ЛПНП в обеих группах статистически значимо не отличались (p>0,05) и составляли, соответственно 3,3±0,2 и 3,7±0,3 мМоль/л. При определении ЛПНП через 12 месяцев их уровень достоверно снизился до 2,4±0,2 мМоль/л( p<0,05) в группе, получавшей статин, а в контрольной группе достоверно не изменился и составил 4,0±0,4 мМоль/л. При контрольном исследовании уровней ЛПВП и ТГ через 12 месяцев не было получено статистически значимой динамики ни в группе пациентов, получавших статины, ни в группе, находившейся на стандартной терапии. Таким образом, в ходе исследования получены статистически значимые различия уровней ОХ и ЛПНП между группой пациентов ИБС без сахарного диабета, получавших статины, и контрольной группой. Рис 8. Динамика липидного профиля у больных ИБС без сахарного диабета 2 типа на фоне терапии статинами Динамика липидного профиля у больных ИБС без сахарного диабета 2типа на фоне терапии статинами 6 * 5 4 * 3 2 1 ммоль/л 0 0мес ОХ ЛПНП ЛПВП ТГ 12мес Примечание: (*) - достоверное (р<0,05) снижение концентрации при сравнении данных 1 группы исходно и на фоне терапии статинами, достоверное различие(р<0,05) между 2 группами в конце исследования; При анализе конечных точек в нашем исследовании получено, что в группе пациентов, принимавших статины, не было случаев смерти пациентов в течение 12 месяцев наблюдения, у 1 пациента – госпитализация по экстренным показаниям по поводу неQ-образующего инфаркта миокарда (пациент без сахарного диабета); в группе пациентов, не принимавших статины, у 5 пациентов в течение года была госпитализация по поводу нестабильной стенокардии (пациенты с сахарным диабетом), и 1 смерть (пациент с сахарным диабетом). Таблица 8.Госпитализации пациентов в течение года по экстренным показаниям и сердечно-сосудистая смертность. Причины Группа пациентов Группа пациентов госпитализации/смертность ИБС, принимавших ИБС, не принимавших статины статины Нестабильная стенокардия 0 5 ( все пациенты с СД) nonQ- инфаркт миокарда 1( пациент без СД) 0 Смертность 0 1 ( пациент с СД) Изучение приверженности к терапии статинами пациентов с сахарным диабетом 2 типа. С целью изучения приверженности к терапии статинами проанализировано 360 амбулаторных карт пациентов с сахарным диабетом 2 типа, проходивших обследование в КДП НПЦИК в 2005г. Для дальнейшего статистического анализа выбраны 154 карты пациентов, доступных телефонному контакту, у которых имело место сочетание сахарного диабета 2 типа с гиперлипидемией, артериальной гипертонией, ожирением, т.е. пациентов с наиболее высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Средний возраст пациентов составил 59,4±7,7 лет, мужчин –71 (46%), женщин – 83 (54%). Из 154 пациентов 69% имели стабильную стенокардию напряжения, 33% пациентов перенесли в анамнезе инфаркт миокарда. Таблица 9. Клиническая характеристика пациентов. Возраст Мужчины Женщины Стенокардия напряжения ИМ в анамнезе АГ Сахарный диабет 2типа Ожирение ИМТ Гиперлипидемия 59,4±7,7 71 (46%) 83 (54%) 106 (69%) 51 (33%) 154 (100%) 154 (100%) 148 (96%) 33 ±5,1 154 (100%) Примечание: средние величины представлены в виде M±s У 43% пациентов анамнез сахарного диабета превышал 5 лет, у 48% пациентов - составил от одного года до пяти лет, менее 1 года страдали СД 2 типа 9% пациентов. Рис 9. Длительность заболевания пациентов сахарным диабетом 2 типа Длительность заболевания пациентов сахарным диабетом 2 типа 9% 43% 48% >5лет 1-5 лет <1года Длительность заболевания артериальной гипертонией у 71% пациентов составила более 5 лет, у 26% пациентов – от одного года до пяти лет, у 3% пациентов – до 1 года. По степени повышения АД пациенты распределились по группам - 10% составили пациенты с артериальной гипертонией 1 ст, 32% - с артериальной гипертонией 2 ст, 73% - с артериальной гипертонией 3 ст. Были проанализированы липидный профиль и уровень гликемии. Обращает внимание, что концентрация ОХ составила 6,1 мМоль/л, ЛПНП 3,8мМоль/л; а по данным согласованных рекомендаций Европейского кардиологического общества и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, следует обязательно назначать статины всем взрослым пациентам (в возрасте старше 40 лет) с сахарным диабетом 2 типа без сопутствующей ИБС в том случае, когда уровень общего ХС превышает 3,5 ммоль/л, Таблица 10. Уровень липидов и гликемии крови мМоль/л (М±m) Показатель Концентрация ОХ ЛПНП ТГ ЛПВП Глюкоза 6,1 ±0,1 3,8 ±0,1 2,8±0,2 1,1±0,1 8,8±0,2 Пациентам по результатам консультации кардиолога были назначены статины, однако при телефонном контроле через 6 -8 месяцев оказалось, что в данной группе пациентов только 87(56%) принимали рекомендованные гиполипидемические средства, а именно, статины. Приверженность к терапии статинами изучалась с помощью специально составленного опросника, в котором пациенты отмечали наиболее значимую причину, по которой произошел отказ от приема препарата. Среди пациентов преобладали инвалиды 2-3 групп, получающие лекарственные препараты в поликлинике согласно льготному списку. Основной причиной, по которой пациенты отказывались от приема препарата либо принимали его нерегулярно явилось то, что статины сложно получить в поликлинике (42% ответов), 14% пациентов считают, что вполне могут обойтись без статинов, и недостаточно хорошо понимают цель приема препарата (недооценка тяжести своего заболевания); третьим фактором явился недостаток финансовых средств для приобретения лекарства (12%), на четвертом месте – недисциплинированность и забывчивость пациентов, на пятой ступени отказ от приема препарата в связи с неверием в успех лечения, а также в связи с большим количеством принимаемых ежедневно препаратов (7%). Рис 10. Факторы, влияющие на приверженность пациентов сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей дислипидемией, артериальной гипертонией, ожирением к терапии статинами Боязнь побочных эффектов 6% Недов ерие к в рачу 2% Полипрагмазия 7% Нев ерие в успех лечения 7% Забыв чив ость 9% Сложность получения в поликлинике 42% Сложность получения статина в поликлинике Недооценка тяжести заболевания Недостаток средств Забывчивость Неверие в успех лечения Полипрагмазия Боязнь побочных эффектов Недоверие к врачу Недостаток средств ; 12% Недооценка тяжести заболев ания; 14% Другое Полученные нами результаты о среднем уровне комплаентности (56%) согласуются с данными ряда других публикаций, посвященных определению уровня приверженности к терапии статинами. По данным исследований, проведенных в США и Канаде в 2007г (Mann DM, 2007; Bouchard MH, 2007; McGinnis B, 2007) 50-55% пациентов прекращают лечение в течение 6 месяцев после стартовой терапии. По данным ВНОК (Кобалава Ж.Д., 2009), через 1 год после начала терапии статинами от 15 до 60% пациентов прекращают лечение. Следует обратить внимание, что в РФ статины назначают реже, чем в Европе и Америке, а среди тех, кому препараты все-таки назначены, приверженность к лечению также ниже в сравнении с зарубежными данными. Также заслуживает внимания ведущая причина отказа от приема статинов: фармакоэкономические аспекты приверженности актуальны и в США, и в Европе, но именно такая причина как сложность получения лекарства в поликлинике, по-видимому, специфична для России. ВЫВОДЫ 1. В ходе нашего исследования получены результаты, свидетельствующие о более высоких уровнях маркеров острой фазы воспаления – С-реактивного белка, гаптоглобина, альфа-1-антитрипсина у пациентов хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа по сравнению с пациентами хроническими формами ИБС без сахарного диабета, что подтверждает более выраженную активность воспаления в исследуемой группе пациентов. 2. Под влиянием терапии статинами происходит снижение уровня маркера воспаления крови – С3-компонента комплемента у пациентов хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, в отличие от пациентов без сахарного диабета 2 типа, что отражает наибольшую выраженность противовоспалительного эффекта статинов у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. 3. Полученные данные о более высоких уровнях гаптоглобина, С- реактивного белка у больных с многососудистым поражением коронарного русла на фоне хронической ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа свидетельствуют о влиянии воспалительных реакций на степень поражения коронарных сосудов при атеросклерозе. 4. 2 Приверженность к терапии статинами пациентов с сахарным диабетом типа и сопутствующей артериальной гипертензией, ожирением, дислипидемией в нашем исследовании соответствует среднему уровню (согласно существующим критериям) и составляет 56%, что демонстрирует неадекватность лечения более чем 40% больных сахарным диабетом 2 типа, которым показан постоянный прием статинов. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Выявление более высоких уровней гаптоглобина, СРБ крови у больных хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа является доступным дополнительным неинвазивным методом прогнозирования наиболее тяжелого многососудистого поражения коронарного русла и дает возможность своевременно рекомендовать проведение вмешательства на сосудах сердца. 2. Определение динамики уровня маркера острой фазы воспаления – С3-компонента комплемента наряду с липидным профилем позволяет оценивать эффективность проводимой терапии статинами пациентов хроническими формами ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. 3. Выявление факторов, снижающих приверженность к терапии статинами больных сахарным диабетом 2 типа, позволит разрабатывать мероприятия по уменьшению их влияния на уровень комплаентности. СПИСОК РАБОТ Солошенковой (Власовой) О.О., ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Алешкин В.А., Алексеева Е.Г., Власова О.О., Спирякина Я.Г. Выраженность острофазового воспаления у больных инфарктом миокарда с нарушениями углеводного обмена, влияние на течение и прогноз заболевания. // Материалы VIII Всероссийского научного форума «КАРДИОЛОГИЯ 2006», С.106 2. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А., Шургая М.А., Власова О.О. Сопоставление лекарственной терапии инфаркта миокарда, прогноза заболевания и выраженности иммуновоспалительной реакции. // Материалы VIII Всероссийского научного форума «КАРДИОЛОГИЯ 2006», С.153 3. Спирякина Я.Г., Орлова Н.В., Власова О.О., Несветов Н.В. Изучение влияния бета-блокаторов на показатели острой фазы воспаления у больных инфарктом миокарда. // Вестник РГМУ, 2006; №2 (49) - C. 62. 4. Власова О.О., Орлова Н.В., Алексеева Е.Г., Спирякина Я.Г. Анализ динамики острофазовой воспалительной реакции у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. // Вестник РГМУ, 2006; №2 (49) - C.14 5. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Власова О.О. Взаимосвязь острофазового ответа с развитием атеросклероза. // Материалы II межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» - Иркутск 2008, С.24-25 6. Орлова Н.В., Чукаева, И.И., Солошенкова О.О., Алешкин В.А., Ярных Е.В., Новикова Л.И., Соловьева М.В. Изучение взаимосвязи уровней острофазных белков и нарушений липидного обмена у больных ИБС с поражением коронарных артерий. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008; №7 (6), приложение 1 – С.271. 7. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Власова О.О. Атеросклероз сосудов сердца и острофазовая реакция. //Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине» - Москва 2008, С.179. 8. Орлова Н.В., Чукаева И.И., Хавка Н.Н., Ситников В.Ф., Перевезенцев О.А., Власова О.О. Изучение полиморфизмов генов АРОА1 и АРОЕ у пожилых больных с сердечно-сосудистым поражением сердца. // Клиническая геронтология, 2008 (т.14); № 12. – С.43 9. Орлова Н.В., Чукаева, И.И., Власова О.О., Хавка Н.Н., Алешкин В.А., Новикова Л.И. Изучение взаимосвязи сердечно-сосудистой патологии с воспалением на фоне дислипидемий у пожилых больных. // Клиническая геронтология , 2008 (т.14); № 12. – С.43 10. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Солошенкова О.О., Хавка Н.Н., Алешкин В.А., Новикова Л.И. Анализ влияния воспаления на развитие коронарной патологии. // Материалы конгресса «Человек и лекарство», 2009 – С. 300. 11. Солошенкова О.О., гиперхолестеринемии у Хавка Н.Н. Изучение воспаления и больных сердечно-сосудистой патологией. // Вестник РГМУ, 2009; №3 - С.43. 12. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А., Алешкин В.А., Солошенкова О.О., Новикова Л.И., Речнова Н.П. Изучение влияния воспаления на прогноз острой кардиоваскулярной патологии. Пути коррекции. // Российский кардиологический журнал, 2009г, № 5 -С.30-35. 13. Солошенкова О.О., Чукаева И.И., Орлова Н.В. Дислипидемии в клинической практике. // Лечебное дело, 2009; №3 - С.12-17.
