1.2. Эндогенная интоксикация при тяжелом остром панкреатите
advertisement
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОБЩЕЙ РЕАНИМАТОЛОГИИ ИМ. В.А. НЕГОВСКОГО» На правах рукописи МАРУХОВ Артем Владимирович ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСССИНДРОМА ПРИ ТЯЖЕЛОМ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ 14.01.20. – Анестезиология и реаниматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Доктор медицинских наук ХОРОШИЛОВ Сергей Евгеньевич Москва – 2016 ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений Введение Глава 1.Современные представления об эндогенной интоксикациипри тяжелом остром панкреатите и методах ее коррекции (обзор литературы) 1.1.Патогенетические аспекты развития ферментативной фазы тяжелого острого панкреатита 1.2.Эндогенная интоксикация при тяжелом остром панкреатите 1.3.Острый респираторный дистресс-синдром при тяжелом остром панкреатите 1.4.Методы экстракорпоральной детоксикации в комплексном лечении больных тяжелым острым панкреатитом 1.5. Заключение Глава 2.Характеристика больных и методы исследования 2.1.Этиологические факторы тяжелого острого панкреатита и общая характеристика больных 2.2.Инструментальные и лабораторные методы исследования 2.3.Характеристика операций экстракорпоральной детоксикации 2.4.Статистическая обработка результатов исследований Глава 3. Результаты собственных исследований 3.1.Оценка детоксикационной эффективности плазмафереза 3.2. Эффективность применения плазмафереза с целью предупреждения непрямого повреждения легких 3.3.Исходы лечения больных тяжелым острым панкреатитом Глава 4. Обсуждение полученных результатов Выводы Практические рекомендации Список литературы 2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АДФ - аденозиндифосфат АлАТ - аланинаминотрансфераза АсАТ - аспартатаминотрансфераза АТФ - аденозинтрифосфат ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание ИВЛ - искусственная вентиляция легких ИВСВЛ - индекс внесосудистой воды легких ИЛ - интерлейкин ИО - индекс оксигенации ИОТ - индекс объема ткани ИР - индекс распределения КОС - кислотно-основное состояние КТ - компьютерная томография ЛДГ - лактатдегидрогеназа ЛИИ - лейкоцитарный индекс оксигенации МСМ - молекулы средней массы МСНМ - молекулы низкой и средней массы ОП - острый панкреатит ОПЛ - острое повреждение легких ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром ОЦК - объем циркулирующей крови ОЦП - объем циркулирующей плазмы ПА - плазмаферез ПВВГДФ - продленная вено-венозная гемодиафильтрация ПВВГФ - продленная вено-венозная гемофильтрация ПДКВ - положительное давление в конце выдоха ПЖ - поджелудочная железа ПЗПТ - продленная заместительная почечная терапия 3 ПОЛ - перекисное окисление липидов ПОН - полиорганная недостаточность РДСВ - респираторный дистресс-синдром взрослых РЭС - ретикулоэндотелиальная система ССВР - синдром системного воспалительного ответа ТОП - тяжелый острый панкреатит ФАТ - фактор активации тромбоцитов ЦВД - центральное венозное давление ЭИ - эндогенная интоксикация FiO2 - фракция вдыхаемого кислорода HU - единица Хаунсфилда РаСО2 - парциальное напряжение углекислого газа в в артериальной крови РаO2 - парциальное напряжение кислорода в артериальной крови SаО2 - насыщенность кислородом артериальной крови TNF-α - фактор некроза опухолей 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Острый панкреатит (ОП) в течение многих десятилетий занимает одно из ведущих мест среди неотложных хирургических заболеваний органов брюшной полости и является наиболее тяжелым из них. Так, еще в 1925 г. английский хирург BerkeleyMoynihan ярко охарактеризовал острый панкреатит, как «наиболее ужасное из всех острых заболеваний, внезапность начала, беспрецедентное по тяжести страдание, вызванное этой болезнью, и летальность, ею обусловленная, позволяют назвать панкреатит наиболее устрашающей из всех возможных катастроф» [Кукош М.В., Петров М.С.,2006]. Но, даже несмотря на современные достижения в области изучения патофизиологических аспектов развития и создания патогенетически обоснованных методов комплексной терапии, лечение острого панкреатита и его осложнений до сих пор является актуальной проблемой современной медицины неотложных состояний. Острый панкреатит, составляя 12,5% от всех ургентных хирургических заболеваний органов брюшной полости, занимает среди них третье место [Никифоров Ю.В. и соавт.,2009, Свиридов С.В. и соавт.,2011]. При этом наиболее тяжёлая форма заболевания – деструктивный панкреатит наблюдается в 15-20% случаев, летальность от него достигает 21%. Следует учитывать, что около 70% больных тяжелым острым панкреатитом (ТОП) составляют лица трудоспособного возраста от 30 до 50 лет, при этом у 73,5% больных, перенёсших острый деструктивный панкреатит, возникает стойкая утрата трудоспособности [Савельев В.С. и соавт.,2008]. Таким образом, вопрос лечения ТОП имеет не только медицинскую, но и высокую социально-экономическую значимость. Основной причиной высокой летальности больных тяжелым острым панкреатитом является эндогенная интоксикация, одним из ведущих 5 компонентов которой признана специфичная для данного заболевания ферментная токсемия, обуславливающая развитие тяжелых поражений жизненноважных органов, нарушение витальных функций организма в первую неделю от начала ТОП. Так, результатом несостоятельности биологических барьеров на ранней стадии развития заболевания является попадание в системный кровоток активированных панкреатических энзимов. Одним панкреатической из первых агрессии микроциркуляторное органов-мишеней становятся русло.Данное легкие, для а факторов именно, обстоятельство их объясняется поступлением ферментов поджелудочной железы в кровь через грудной лимфатический проток. Таким образом, одной из наиболее ранних системных дисфункций при развитии ТОП является острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), осложняющий течение ТОП в 30-35% случаев [RubenfeldG.D., HerridgeM.S., 2007;Хорошилов С. Е. и соавт.,2013]. При возникновении ОРДС летальность среди больных ТОП достигает 50-60% [ZambonM. еtal., 2009; Голубев А.М. и соавт., 2012; Мороз В.В. и соавт., 2013]. Несмотря на постоянное развитие реаниматологии, совершенствование методов интенсивной терапии, острый респираторный дистресс-синдромостается важной проблемой современной медицины критических состояний. Трудности лечения ОРДС, в том числе на фонетяжелого острого панкреатита, связаны со многими факторами, среди которых: сложный многокомпонентность многофакторный структурных и характер функциональных патогенеза, нарушений, полиморфность клинических признаков. Кроме прочего, в настоящее время ограничены практические возможности ранней диагностики синдрома,что значительно осложняет выбор необходимой лечебной тактики и прогнозирование исхода заболевания.Все вышеперечисленные проблемы терапии ОРДС, как одного 6 из наиболее ранних и опасныхсистемных осложнений тяжелого острого панкреатита, выводят на особое место вопросы предупреждения вторичного повреждения легких. Цель исследования: улучшение результатов лечения больных тяжелым острым панкреатитом за счет предупреждения острого респираторного дистресс-синдрома путем обоснованного и эффективного применения плазмафереза в ферментативной фазе заболевания. Задачи исследования 1. Определить частоту развития острого респираторного дистресссиндрома при тяжелом остром панкреатите, используя современные критерии диагностики. 2. Оценить эффективность применения плазмафереза с целью снижения уровня гиперферментемии в ферментативной фазетяжелого острого панкреатита. 3. Сравнить частоту развития и тяжесть острого респираторного дистресссиндрома при применении плазмафереза и при использовании стандартной медикаментозной терапии в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита. 4. Изучить влияние применения плазмафереза в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита на исходы заболевания и на сроки лечения больных в отделении реаниматологии. 5. Определить частоту развития острого респираторного дистресссиндрома при тяжелом остром панкреатите в зависимости от сроков проведения плазмафереза. Научная новизна Обосновано и внедрено в практику раннее применение плазмафереза в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита, что позволяет избежать у большинства больных развития острого респираторного 7 дистресс-синдрома или снизить его тяжесть. Показано, что данный профилактический и лечебный эффект является результатом снижения выраженности ферментной токсемии, как одного из основных патогенетических факторов развития острого респираторного дистресссиндрома на ранней стадии тяжелого острого панкреатита. Обосновано и доказано, что острый респираторный дистресс-синдром является наиболее ранней и тяжелой из дисфункций жизненно важных систем организма при развитии тяжелого острого панкреатита. Показано, что возникновение острого респираторного дистресс-синдрома на ранней стадии развития заболевания не только является осложнением острого панкреатита, но и значительно отягощает течение последнего, обуславливает повышение 14-тидневной детальности и сроков лечения больных в отделении реаниматологии. Выявлена прямая зависимость частоты развития и тяжести острого респираторного дистресс-синдрома от времени начала проведения плазмафереза в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита. Доказано, что раннее применение плазмафереза в составе комплексной интенсивной терапии тяжелого острого панкреатита приводит к улучшению исходов заболевания, снижению сроков лечения больных. Практическая значимость работы Обоснован и внедрен в практику принцип предупреждения развития острого респираторного дистресс-синдрома, осложняющего течение тяжелого острого панкреатита, основанный на раннем применении плазмафереза в ферментативной фазезаболевания. Показано, что использование плазмафереза в составе комплексного лечения тяжелого острого панкреатита в качестве метода детоксикации позволяет значительно снизить выраженность ферментативной токсемии и, как следствие, предотвратить развитие острого респираторного дистресс8 синдрома или снизить его потенциальную тяжесть. Применение плазмафереза позволило на 23,4% снизить частоту развития острого респираторного синдрома, на 20,5 % снизить потребность проведения искусственной вентиляции легких. Научные положения, выносимые на защиту 1. Острый респираторный дистресс-синдром является одним из наиболее частых осложнений тяжелого острого панкреатита. Развиваясь на ранней стадии заболевания, непрямое повреждение легких обуславливает значительное увеличение 14-тидневной летальности, а также сроков лечения больных в отделении реаниматологии. 2. Плазмаферез является эффективным методом элиминации ферментов поджелудочной железы из системного кровотока в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита. Применение плазмафереза с объемом плазмозамещения 40-50% гиперферментемии позволяетсущественноснизить и выраженность уровень клинических проявленийпоследней.Данное обстоятельство позволяет рассматривать плазмаферез в качестве метода выбора для купирования ферментной токсемии на ранней стадии развития тяжелого острого панкреатита. 3. Применение плазмафереза на ранней стадии развития тяжелого острого панкреатита, по сравнению с использованием в качестве детоксикации только инфузионной терапии и форсированного диуреза, приводит к значительному снижению частоты развития острого респираторного дистресс-синдрома, потребности в проведении искусственной вентиляции легких. Поэтому плазмаферез следует включать в состав комплексного лечения в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита с целью профилактики непрямого повреждения легких активированными панкреатическими ферментами. 4. Частота развития и степень тяжести острого респираторного дистресссиндрома, осложняющего течение 9 тяжелого острого панкреатита, возрастает по мере увеличения срока от начала заболевания до проведения плазмафереза. Наиболее ферментативной фазе раннее тяжелого начало острого курса плазмафереза панкреатита приводит в к наилучшим результатам, чтосвязанно с более выраженным лечебнопрофилактическим эффектом. 5. Включение плазмафереза в состав комплексной интенсивной терапии в ферментативной эффективным фазе тяжелого средством острого предупреждения панкреатита острого является респираторного дистресс-синдрома, позволяет избежать развитие дыхательной гипоксии и, как следствие, полиорганной недостаточности. Применение плазмафереза приводит к улучшению исходов тяжелого острого панкреатита, заключающемуся в существенном снижении 14-тидневной летальности, сроков пребывания больных в отделении реаниматологии. Практическая реализация результатов работы Основные результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику отделений реаниматологии и детоксикацииОсновные результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику отделений реаниматологии и детоксикации филиала №4 Федерального государственного казенного учреждения «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н.Н. Бурденко»Минобороны России. Результаты исследований используются в лекционном и учебном материале НИИ общей реаниматологии имени В.А. Неговского. Апробация работы Материалы диссертации доложены на IX Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови 10 в интенсивной терапии» Москва, 2014; на научно-практических конференциях «Итоги работы за год и перспективы совершенствования анестезиологической и реаниматологической помощи в филиале №4 ГВКГ им. Н.Н.Бурденко» Сергиев Посад, 2013, 2014. 11 Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ ТЯЖЕЛОМ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ И МЕТОДАХ ЕЕ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Патогенетические аспекты развития ферментативной фазы тяжелого острого панкреатита Тактика лечения и прогноз острого панкреатита (ОП) зависят от правильного понимания комплекса патогенетических механизмов развития этого заболевания и его осложнений. Только при условии твердого знания всех звеньев патогенеза ОП возможна правильная интерпретация клинических, лабораторных показателей и результатов инструментальных исследований, а от этого зависит эффективность проводимой терапии. На протяжении нескольких последних десятилетий основной теорией патогенеза ОП является ферментная теория, согласно которой ведущая роль в развитии заболевания принадлежит трипсину. По мнению авторов этой теории, в результате повреждения ацинарных клеток поджелудочной железы начинает выделяться клеточный фермент цитокиназа, которая способствует образованию трипсина путем активации трипсиногена [BeckinghamI.J.,Bornman.P.C.,2001; Гольцов В. Р., 2006; Савельев В. С. и соавт., 2008]. До сих пор точно не установлена природа протеиназы, участвующей в первичном активировании трипсиногена. Возможно, в этом процессе принимают участие клеточные катепсины [Брискин Б. С. и соавт., 2001; Асатрян А. А., 2011]. Экспериментальные исследования ОП показали, что образование трипсина может происходить путем слияния гранул зимогена с вакуолями лизосом и активации их гидролазами не только внутри ацинарных клеток, но и внеклеточно, посредством воздействия освобождающейся при разрушении клеток цитокиназы на попадающие в 12 окружающее вещество гранулы зимогена клеток [FrossardJ.L., 2000; Назаров А. Л., 2012]. Немаловажную роль в повреждении мембран ацинарных клеток играют ионы кальция, находящиеся в межклеточном пространстве. Попадая внутрь клетки, они инициируют активацию трипсиногена при участии катепсина-В лизосомной гидролазы, что ведет к повреждению панкреацитов [Костюченко А. Л., Филин В.Н, 2000; Савельев В. С. и соавт., 2008]. . Кроме того, повреждения ацинарных мембран, характерное для ранних стадий развития ОП, могут вызываться оксидантами и продуктами разложения спирта[EiblG. еtal., 2000; Назаров А. Л., 2012].Ацинарные клетки способны восстанавливать свою целостность с помощью внутриклеточных мембран, но их содержимое может вытекать в межклеточное пространство до того, как мембрана успеет восстановиться. Таким образом, одним из наиболее ранних механизмов, вызывающих развитие ОП, является повреждение нарушающее трансмембранные внеклеточные патологические пути мембран и ацинарных вызывающие изменения[Мартов Ю. клеток, внутриБ.и и соавт., 2001;ModzelewskiB., JaniakA., 2005; Кукош М. В., Петров М. С., 2006]. По мнению ряда авторов, определенная роль в процессе деструкции мембран ацинарных клеток принадлежит внутриклеточным свободным ионам Са2+, содержащимся в цитозоле ацинарных клеток. Так, известно, что внутриклеточные ионы Са2+ принимают участие в регуляции нормальной секреции ацинарных клеток поджелудочной железы, а в результате чрезмерной активации секреции сверхвысокими дозами усиливающих панкреатическую секрецию средств, происходит значительное повышение концентрации внутриклеточных ионов Са2+ в секреторном полюсе панкреацита, распространяющееся на всю клетку. В свою очередь, аномальное повышение концентрации ионов Са2+ запускает различные механизмы повреждения клеток. Такими механизмами могут 13 быть: чрезмерная активация зависящих от концентрации ионов Са2+ разрушающих ферментов внутри клетки, подавление нормальной регуляторной функции ионов Са2+, разрушение цитоскелета, дисфункции митохондрий, агрессивное воздействие на ядро, что, в итоге, приводит к его деструкции [FrossardJ. L., 2000; Стельмах Е. Н., 2012]. В экспериментальных исследованиях показано, что при гиперкальциемии имеют место изменения в тканях поджелудочной железы, характерные для ОП после введения каэрулина в дозе, которая в обычных условиях недостаточна для инициации развития заболевания. По мнению авторов, это обусловлено чрезмерно высокой концентрацией ионов Са2+ в межклеточном пространстве, что препятствует элиминации ионов Са2+ из ацинарных клеток или способствует проникновению избыточного количества ионов Са2+ в ацинарные клетки, что в свою очередь не позволяет снизить концентрацию внутриклеточных ионов Са2+ до нормального уровня. Помимо этого было установлено, что введение препарата, блокирующего кальциевые каналы (верапамил) снижает концентрацию ионов Са2+ в тканях поджелудочной железы и препятствует развитию панкреатита, вызываемого введением каэрулина[Шуляк С. А., 2006; MoleD. J. еtаl., 2011]. Таким образом, концентрация ионов Са2+ непосредственно влияет на активацию трипсина, а именно: повышение концентрации ионов Са2+ ускоряет активацию трипсина. Кроме того, повышение концентрации внутриклеточных ионов Са2+ стимулирует выделение ацинарными клетками фактора активации тромбоцитов (ФАТ) – одного из основных медиаторов воспаления[Морозов С. В., 2006; Цеймах Е. А. и соавт., 2010]. В нормальных условиях активация трипсина ограничивается двумя защитными механизмами. Первый из них обеспечивается эндогенно секретируемыми поджелудочной железой специфическими ингибиторами и циркулирующими макроглобулином.Второй в крови механизм 14 а1-антитрипсином представлен самим и а2- трипсином, который посредством механизма обратной связи гидролизирует цепь, соединяющую две области трипсина [MullerC.A.еtаl.,2002]. Нарушение этого процесса отмечается у больных с наследственным панкреатитом, у которых в результате генной мутации гидролиз цепи невозможен[MoleD.J. etаl., 2011]. Отсутствие или несостоятельность вышеуказанных механизмов торможения активации трипсина является одним из основных патогенетических звеньев в развитии острого панкреатита. При увеличении содержания трипсина определенного в тканях критического поджелудочной уровня, железы превышающего выше суммарные защитные возможности ингибирующей системы организма, начинается «переваривание» тканей железы собственными ферментами [Костюченко А. Л., Филин В.Н, 2000; Решетников Е. А. и соавт., 2005; Недашковский В. Э. и соавт., 2009]. Активированный трипсин не только сам является мощным альтерирующим агентом, но и способен активировать другие проферменты. Даже в небольшом количестве трипсин может положить начало процессу превращения многих проэнзимов в активные агенты (химотрипсина, эластазы, калликреина, карбоксипептидазы, фосфолипазы А2, колипазы) внутри железы и усугублять процесс повреждения тканей [WadaK.еtаl., 2010; Гульмурадова Н. Т., 2011].Указанные патологические процессы влекут за собой нарушения нормального функционирования ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) печени, усугубляя деструктивные процессы [Kyldnpdd-Bdck. еtаl., 2002]. После активации фосфолипаза А2 способна нарушать целостность мебран ацинарных клеток, после чего внутрь клетки проникает липаза, в свою очередь, разрушая внутриклеточные структуры. Под действием повреждающего агента ацинарные клетки начинают вырабатывать и выделять ФАТ, поврежденных нейтрофилы, который тканях которые, инициирует воспалительный процесс поджелудочной железы. ФАТ привлекает перемещаясь ткань железы, активируют 15 в в эндотелиальную ксантиноксидазу, способствуют образованию большого количества кислородных радикалов [Кукош М. В., Петров М. С., 2006; Микаелян Э. В., 2012]. Перечисленные патологические процессы также ведут к подавлению РЭС печени, что усугубляет деструктивные механизмы [Миронов А. С., 2004]. Также трипсин активирует кинины и систему комплемента, что приводит к внутрисосудистой коагуляции, вазоплегии, нарушению микроциркуляции. Активация калликреина ведет к высвобождению каллидина и брадикинина, обладающих вазоактивным свойством. Это приводит к сосудистым нарушениям, следствием чего на регионарном уровне является некроз [Цеймах Е. А. и соавт., 2010; Бромберг Б. Б., 2011; Смолина Е. Н., 2013]. Таким образом, основным механизмом развития острого панкреатита служит преждевременная активация ферментов поджелудочной железы. Трипсин в цепи патогенеза является триггером, запускающим активацию всех зимогенов панкреатических ферментов (химотрипсина, эластазы, фосфолипазы, кокарбоксипептидазы, колипазы), калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови и фибринолиза, системы комплемента, следствием чего являются местные и системные патобиохимические реакции. Но, согласно современным представлениям о патогенезе острого панкреатита, активация панкреатических ферментов – не единственный патофизиологический механизм развития этого заболевания. После активации трипсин который приводит инициирует местный воспалительный к продукции воспалительных процесс, медиаторов [PengG.L.,ZhangX.Y., 2007]. По данным экспериментальных исследований, после ферментной активации эндотелиальных перемещение нейтрофилов, клеток происходит моноцитов и трансэндотелиальное лимфоцитов в ткани поджелудочной железы, а также синтез этими клетками воспалительных 16 медиаторов: суперокисей, катепсинов, интерлейкина 1, 2, 6, 8 и фактора некроза опухолей (TNF-a) [Sweeney K.J. et аl.,2003; Стельмах Е.Н.,2005]. На фоне гипоксии, нарушения микроциркуляции, образования циркулирующих иммунных комплексов и продуктов перекисного окисления происходит запуск цитокинового каскада, который, в свою очередь, способствует активации систем фибринолиза, комплемента, калликреин-кининовой системы. Вследствие активации этих патогенетических механизмов происходит выброс в кровь мощных вазодилататоров – гистамина, брадикинина, серотонина, которые вызывают системную и регионарную вазоплегию. Кроме того, эти факторы агрессии являются причиной разобщения межклеточных связей в эндотелии кровеносных сосудов, что приводит к увеличению проницаемости микроциркуляторного русла. Следствием этого является перемещение плазмы и форменных элементов в интерстициальное пространство, экссудация в брюшную полость и забрюшинное пространство, формирование отека и воспаления поджелудочной железы [Кригер А.Г. и соавт.,2004; Благовестнов Д.А. и соавт.,2004; Uomo G. et аl., 2010]. Немаловажную роль в патогенезе острого панкреатита играют интерфероны, фактор активации тромбоцитов, арахидоновой кислоты (простогландины, продукты лейкотриены, распада тромбоксаны, эйкозаноиды). Все эти факторы имеют специфические рецепторы на поверхности клеток-мишеней, связываясь с которыми, они принимают участие в дифференциации и функционировании различных клеточных пулов, регенерации поврежденных тканей, а главное, активируют и регулируют процессы воспаления и иммунной защиты [Кузин М. И.,2000; Сандаков П. Я. и соавт.,2013]. По данным ряда исследований, у 24-68% больных на фоне острого панкреатита развиваются нарушения иммунной системы и функциональная недостаточность печени, что ведет к развитию вторичного иммунодефицита, 17 вследствие чего значительно усугубляется тяжесть заболевания, ухудшается прогноз. Причинами возникновения иммунодефицита при остром панкреатите являются: токсическое поражение печени, сопровождающееся угнетением всех ее функций, в том числе белковосинтезирующей; потери белков с экссудатом и гноем, недостаточное поступление полноценных белков с пищей (как результат вынужденного голодания больных в ранние сроки от начала заболевания), медикаментозная иммунодепрессия на фоне длительного приема антибиотиков и 5-фторурацила.Кроме того, известно, что под действием трипсина происходит протеолитическая конверсия белковых компонентов системы комплемента и снижение ее функциональной активности [Sweeney K.J. et аl.,2003; Конопля А.И.,2013]. В патогенезе острого панкреатита имеют значения аутоиммунные реакции к структурным (тканевой антиген поджелудочной железы) и секреторным (трипсин, инсулин) компонентам поджелудочной железы. Эти компоненты приобретают антигенные свойства в результате деструктивных процессов при развитии заболевания [Недашковский В.Э. и соавт., 2009]. В последнее время появились научные работы, результатом которых стали абсолютно новые сведения о патогенетических механизмах развития острого панкреатита. Так, ряд экспериментальных и клинических исследований показал, что в возникновении и развитии функциональных нарушений и структурных повреждений тканей поджелудочной железы и организма в целом при остром панкреатите одна из ведущих ролей принадлежит процессу активации перекисного окисления липидов [Modzelewski B., Janiak A.,2005; Peng G.L.,ZhangX.Y.,2007]. . В нормальных условиях в процессе клеточного метаболизма образуются супероксидные анионы, перекись водорода и свободные гидроксильные радикалы, обладающие выраженными цитотоксическими свойствами, но их вредное влияние нейтрализуется действием клеточных антиоксидантов [Гольцов В.Р.,2006; Гульмурадова Н.Т. и соавт.,2012]. 18 Тяжесть повреждающего воздействия продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) как на клеточном, так и на организменном уровнях зависит от соотношения активности ПОЛ и антиоксидантной защиты [Кукош М. В., Петров М. С.,2006].А.Л. Костюченко и В.И. Филин (2000) описывают развитие острого панкреатита как «оксидантный взрыв». При остром панкреатите система антиоксидантной защиты не в состоянии справиться с возрастаюшей активностью ПОЛ, продукты которого нарушают клеточный гомеостаз и ведут к развитию необратимых изменений: активизируется глютатионовый окислительно- восстановительный цикл, уменьшается содержание АТФ, происходит повреждение ДНК и пероксидация мембранных липидов, что приводит к резкому повышению проницаемости клеточных мембран и гибели клеток Костюченко А.Л., Филин В.Н.,2000; Uomo G. et al.,2010; Микаелян Э.В., 2012]. Но в организме имеется ряд веществ, относящихся к системе антиоксидантной защиты, которые необходимы для снижения повреждающего действия свободных радикалов. Эти вещества можно разделить на ферментные и неферментные компоненты антиоксидантной системы. К ферментным компонентам относят супероксиддисмутазу, которая катализирует превращение супероксидных анионов в перекись водорода и воду; каталазу, превращающую перекись водорода в воду и кислород (О2) и глутатионпероксидазу, которая, окисляя глутатион, редуцирует перекись водорода до молекул воды.В последствии происходит восстановление окисленого глутатиона с помощью глутатионредуктазы. Для нормального функционирования данных ферментов необходимо наличие активности ряда металлов, являющихся их кофакторами: селена для глутатионпероксидазы; меди, цинка или магния - для супероксиддисмутазы и железа - для каталазы [Шуляк С.А.,2006; Винокуров М. М. и соавт.,2010]. 19 К неферментативным компонентам антиоксидантной системы относятся жирорастворимые витамины А и Е, провитамин А бета-каротин, а также водорастворимый витамин С и глутатион. Находящийся в клеточных мембранах витамин Е способен прерывать развитие процессов перекисного окисления липидов, а также препятствовать внутриклеточной сигнализации, реагируюшей на развертывание этих процессов [Modzelewski B.,2005; Назаров А.Л.,2012]. При остром панкреатите на фоне активации процессов ПОЛ наиболее ранними изменениями со стороны антиоксидантной системы является снижение уровня глутатиона и других сульфгидрильных групп [Миронов А.С.,2004; Конопля А.И.,2013]. Немаловажную роль в комплексе патогенетических механизмов острого панкреатита играет оксид азота (NO), который является метаболитом L-аргинина. Образование оксида азота происходит в эндотелиоцитах и макрофагах, а его высвобождение в кровеносное русло является результатом воздействия медиаторов воспаления и эндогенных токсинов. При развитии острого панкреатита панкреатический калликреин попадает в кровоток и превращает кининоген в девятипептидный брадикинин, который активирует L-аргинин-оксид-азотный механизм в эндотелиальных клетках сосудов путем стимулирования переноса Lаргинина и высвобождения оксида азота. Оксид азота обеспечивает мощный вазодилатационный эффект релаксирующего фактора, продуцируемого эндотелием [Eibl G. et al.,2000; Асатрян А.А.,2012]. Следствием этого является стойкая вазоплегия, нарушение системной гемодинамики, редукция регионарного кровотока. Результатом воздействия оксида азота при остром панкреатите является усиление оксидантного стресса не только в тканях поджелудочной железы, но и всего организма [ .et al.,2010; Топузов Э.Г.,2012; Черкасов В.А.,2013]. В развитии ТОП немалое значение придается нарушениям системы гемостаза. Так, одним из патогенетических звеньев заболевания является активация гемокоагуляции и фибринолиза, ведущая к возникновению 20 синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и выраженным нарушениям микроциркуляции. Развитию ДВС-синдрома способствует тяжелая эндотоксемия, эндотелиоз, агрегация тромбоцитов и тканевой тромбопластин, который выделяется при повреждении тканей [Благовестнов Д.А.,2007; Бромберг Б.Б.,2011; Островский В.К. и соавт.,2012; Смолина Е.Н.,2013]. Итак, согласно современным представлениям о патогенезе острого панкреатита, первичным в цепи патогенетических механизмов является ферментное повреждение мембраны ацинарной клетки, как результат воздействия этиологических факторов. Следствием нарушения барьерной функции клеточных мембран является приток ионов кальция в панкреациты и активация трипсиногена продуктами деструкции клетки. Недостаточность ингибирующих систем ацинарной клетки является причиной активации ряда проферментов, выбросу в кровоток многочисленных медиаторов воспаления, запуску «оксидативного стресса». Дальнейшее развитие и манифестация заболевания связаны с комплексом морфофункциональных и патобиохимических процессов, таких как липолиз, протеолиз, воспаление с выраженными нарушениями микроциркуляции крови и лимфы. Все эти патогенетические механизмы приводят к тяжелой эндогенной интоксикации, развивающейся уже в первой - ферментативной фазе заболевания. 1.2. Эндогенная интоксикация при тяжелом остром панкреатите Большинство современных авторов сходятся во мнении, что основным звеном патогенеза ТОП является эндогенная интоксикация (ЭИ), которая формируется на начальных стадиях заболевания и определяет тяжесть патологических изменений в организме больного ТОП, обуславливая высокую летальность [Чемеричко С.Н.,2007; Власов А.П. и соавт.,2010; Schneider L. et al.,2010; Li H. Еt al.,2010; Островский В.К. и соавт.,2011]. 21 Эндогенной интоксикацией современные исследователи называют поступление во внутреннюю среду организма и сохранение в ней избытка веществ, образующихся в самом организме в результате системных расстройств метаболизма и нарушения инактивации продуктов обмена естественными детоксикационными системами на фоне активности процессов воспаления, некробиоза, гипоксии [Афанасьева А.Н. и соавт.,2007; Винокуров М.М. и соавт.,2012; Медведев О.И.,2012]. Таким образом, ЭИ является сложным многокомпонентным процессом, который обусловлен патологической активностью многочисленных эндогенных продуктов [Еськов А.. и соавт.,2001; Карандин В.И.,2009; Хорошилов С.Е., Никулин А. В.,2012]. В современной литературе дается множество определений ЭИ, заслуживающих внимания. Так, ряд отечественных авторов, опираясь на материалы Международного симпозиума в Санкт-Петербурге (1994 г.) рассматривают ЭИ, как клинический синдром с проявлением определенных симптомов, возникающий при патологических состояниях неоднородных по этиологии и обуславливающий накопление в тканях и биологических жидкостях организма продуктов патологического обмена, деструкции клеточных и тканевых структур, разрушения белковых молекул [Малахова М.Я.,2000; Афанасьева А.Н.,2004; Гришин А.Н. и соавт.,2010]. Зарубежные исследователи описывает ЭИ, как многофакторный типовой патологический процесс, являющийся ответной структурно-функциональной реакцией организма на эндо- и экзотоксическую агрессию [Bank S. et al.,2002; Peng G. L., Zhang X. Y.,2007; Ronco C. et al.,2010].А.Л. Костюченко и соавторы определяют ЭИ как проявление нарушения системных «информационных» связей в организме больного под влиянием определенных триггерных факторов [Костюченко А.Л. и соавт.,2000; 2002]. Патогенетические механизмы развития ЭИ можно разделить на следующие основные компоненты: токсемию, тканевую гипоксию и 22 функциональную недостаточность собственных систем детоксикации организма. Именно эти три звена патогенеза ЭИ определяют тяжесть состояния больного и выраженность клинических проявлений синдрома [Кузин М.И.,2000; Ташев Х.Р. и соавт.,2002; Лебедев Н.В., Климов А.Е.,2006]. Современные авторы выделяют пять механизмов формирования токсемии при ТОП: продукционный, резорбционный, ретенционный, реперфузионный и инфекционный [Миронов А.С.,2004; Хорошилов С.Е., Никулин А.В.,2012]. Продукционная токсемия определяется факторами агрессии, типичными для повреждения поджелудочной железы, именно этот компонент ЭИ во многом определяет выраженность патогенетических изменений в ферментативной фазе, то есть в первую неделю от начала заболевания. Сверхсильное воздействие на ацинарные клетки повреждающего агента независимо от его природы вызывает деструкцию и, как следствие, несостоятельность их биологических мембран, что приводит не только к нарушению внутриклеточного гомеостаза и разрушению структур клетки, но и поступление в интерстициальное пространство и в кровеносное русло высокотоксичных продуктов нарушения метаболизма. Кроме этого, реакцией на повреждение является выброс в системный кровоток компонентов ряда регуляторных систем организма, которые в этих условиях также становятся факторами ЭИ. Наибольшими токсическими активированные свойствами протеолитические и среди них липолитические обладают ферменты, медиаторы воспаления, продукты активации системы свертывания крови и фибринолиза, калликреин-кининовой системы, а также цитокины, простагландины, белки острой фазы, биогенные амины, продукты перекисного окисления липидов [Недашковский В.Э. и соавт.,2009; Агаев Б.А., Джафарли З.Е.,2010; Sweeney K.J.,2003; Савельев В. В. и соавт,2012]. 23 Среди продуктов калликреин-кининовой системы наиболее важная патогенетическая роль принадлежит брадикининам, которые обладают выраженными вазодилатационными проницаемость капиллярных лейкоцитов интерстициальное в сосудов, свойствами, повышают инициируют перемещение пространство. Кроме прочего, брадикинины способны вызывать клинически выраженные болевые ощущения Гальперин Э.И. и соавт.,2003; Кригер А.Г. и соавт.,2004]. В ответ на избыточное поступление в системный кровоток брадикининов, гистамина, серотонина, простагландинов, то есть веществ, обладающих выраженными вазодилатационными свойствами, происходит компенсаторное выделение адреналина и норадреналина. Но в этих условиях эндогенные вазоконстрикторы не способны обеспечить необходимый сосудистый тонус. Нарушение вазомоторики приводит к повышению проницаемости капилляров, миграции форменных элементов в экстравазальное пространство, экссудации плазменных белков и жидкой части плазмы, вследствие чего происходит снижение реологических свойств крови. Все эти процессы приводят к тяжелым расстройствам микроциркуляции, которые, в свою очередь, являются причиной тканевой гипоксии, нарушения метаболизма в тканях Попова Е.Ю. и соавт.,2004; Beckingham I.J., Bornman P.C.,2001; Uomo G. еt аl.,2010]. Попадая в системный кровоток, эндогенные токсины приводят к нарушению процессов окислительногофосфорилирования, усугубляют тканевую гипоксию. В энергетических ресурсов креатинфосфата, АДФ, фосфорилирующей патологические результате клетки, а уменьшение также активности процессы происходит снижение содержания угнетение митохондрий. неизбежно резкое Все приводят АТФ, дыхательной и перечисленные к анаэробной трансформации гликолиза, который становится причиной избыточного распада тканевых белков, дезаминирования и переаминирования кислот [Пятаев Н. А. и соавт.,2002; Schneider L.et al.,2010]. 24 В период общих воспалительных явлений при ТОП продукционная ЭИ дополняется резорбцией продуктов распада поврежденных тканей. Таким образом, к продукционной токсемии добавляется резорбционная.Выраженность резорбционной ЭИ может меняться в зависимости от темпов расплавления и секвестрации очагов некроза в паренхиме железы и парапанкреатической клетчатке [Cажин В.П.,2004;Назыров Ф.Г. и соавт.,2004; Зубрицкий В.Ф. и соавт.,2011]. Ретенционная токсемия возникает вследствие нарушения процессов дезинтоксикации в результате несостоятельности органов и систем, отвечающих за иммобилизацию, биотрансформацию и элиминацию эндотоксичеких веществ (печень, почки, легкие, РЭС) [Рожков А.Г. и соавт.,2010; Наборщиков Д.А.,2012; Дацюк А.И. и соавт.,2013]. Поступление в кровеносное русло патогенных микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности - микробных токсинов и факторов патогенности приводит к секвестрации и расплавлению очагов деструкции поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки в условиях гнойногнилостной инфекции, при инфицировании экссудатов серозных полостей, кист поджелудочной железы. Именно эти процессы обуславливают возникновение инфекционной токсемии [Савельев В.С. и соавт.,2003; Шумейко Т.В., 2006; He F.Q. et al.,2008; Mole D.J.еt al.,2011]. В результате гибели микроорганизмов происходит высвобождение экзо- и эндотоксинов. Исследования химической структуры токсинов микроорганизмов кишечного происхождения показали, что некоторые участки их молекул идентичны структурам субъединиц гормонов, ферментов и нейромедиаторовмакроорганизма. Это позволяет считать микробные токсины антиметаболитами, и именно эта особенность дает возможность им активно участвовать в обменных процессах организма, что увеличивает их собственную патогенность [Tsui N.C.et al.,2009]. Таким образом, эндогенная интоксикация при ТОП - это многокомпонентный симптомокомплекс различных по проявлениям, но 25 обладающих единой патофизиологической сущностью, клинических вариантов проявления заболевания, которые обусловлены появлением в биологических жидкостях и тканях организма патологических продуктов – эндогенных токсинов, сопровождающимся нарушением микроциркуляции крови, водно-электролитного обмена, кислотно-основного состояния, структурными и ультраструктурными патологическими изменениями в клетках тканей и органов макроорганизма. Одним из важных звеньев патогенеза ЭИ у больных ТОП являются структурно-функциональные нарушения органов желудочно-кишечного тракта. Так, прогрессирующие патофизиологические деструктивные процессы способны угнетать все функции кишечника, включая и способность всасывания, вследствие чего секреция и экссудация начинают преобладать над всасыванием, что приводит к накоплению в просвете кишечника избыточного количества газов и жидкости. В результате этого внутрикишечное давление резко повышается, что, в свою очередь, приводит к перерастяжению стенок кишечника, тем самым усугубляя нарушения микроциркуляции, которые становятся причиной развития тканевой гипоксии. Механическое сдавление сосудов микроциркуляторного русла кишечной стенки воспалительным отеком, газами, продуктами кишечной секреции и экссудации резко затрудняет венозный отток, при этом артериальное кровоснабжение сохраняется. Все вышеперечисленные процессы приводят к нарушению барьерной функции кишечника, сопровождающиеся переходом из его просвета микроорганизмов и токсинов в брюшную полость и в кровь [Гостищев В.К., Глушко В.А.,2003; Шумейко Т.В.,2006; Xue P. Еt al.,2009; Блахов Н.Ю., Пацай Д.И.,2011]. Ряд современных авторов рассматривают ЭИ, как проявление синдрома системной воспалительной реакции (ССВР). При развитии панкреонекроза ССВР носит универсальный фазовый характер. Это обусловлено тем, что в ответ на асептическую деструкцию, гипоксию или 26 инфицирование очагов некроза происходит выброс в системный кровоток однотипных провоспалительных медиаторов, цитокинов и вазоактивных субстанций [Гришин А.Н. и соавт.,2010; Винокуров М.М. и соавт.,2010; Проценко С.И. и соавт.,2011; Александрова И.В. и соавт.,2013]. Все цитокины обладают гиперкатаболическим, гипердинамическим и гиперметаболическим эффектами, также они способны усиливать адгезивные и агрегационные свойства лейкоцитов. Кроме того, провоспалительные медиаторы приводят к нарушению кислородного транспорта, функциональной органов систем. и несостоятельности Цитокины, жизненно высвобожденные важных макрофагами и нейтрофилами, оказывают повреждающее воздействие на сосудистую стенку и, повышая проницаемость капилляров, приводят к отеку и гипоксии тканей [Wereszczynska-Siemiatkowska U. et al.,2002;Аверкиев В.Л. и соавт.,2003; Никифоров Ю.В. и соавт.,2009]. Важное значение в механизме развития воспаления в тканях поджелудочной железы придается интерлейкинам [Botoi G., Andercou A.,2009]. В некоторых исследованиях интерлейкин-1 (ИЛ-1) рассматривается в качестве фактора, который способен определять степень тяжести острого панкреатита. На фоне острого панкреатита ИЛ-1 вызывает системное снижение сосудистого тонуса, способствует адгезии лейкоцитов к эндотелиоцитам за счет увеличенного продукции адгезивных молекул. Кроме того, ИЛ-1 приводит к отрицательному азотистому балансу, индуцирует гипогликемию и перекисное окисление липидов, играет роль в возникновении лихорадки [Powell J.J.et al.,2001; Пулатов О.Х.,2008]. Патогенетическим действием обладает и ИЛ-6, который вызывает гипертермию, индукциию белков острой фазы. Также при ТОП наблюдается повышение уровня ИЛ-8 в крови [Трухан Д.И.,2000;Боровкова Н.В. и соавт.,2009]. Фактор некроза опухолей (TNF-α) оказывает повреждающее действие на гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки сосудов, 27 способствует возникновению гипертермии, а также стимулирует выброс других медиаторов воспаления, протеолитических ферментов и свободных радикалов в системный кровоток [Трухан Д.И., Полуэктов В.Л.,2000;Powell J.J. et al.,2001]. Еще один медиатор, играющий существенную роль в патогенезе ЭИ - фактор активации тромбоцитов (ФАТ). ФАТ способен усиливать агрегацию тромбоцитов и нейтрофилов, активировать реакцию сосудистотромбоцитарного гемостаза, что приводит к микротромбозу сосудов, возникновению ДВС-синдрома. Также ФАТ стимулирует повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, прежде всего в легких [Сыромятникова Е.Д.,2000; Тагожонов З.Ф.,2009]. Ряд таких провоспалительных медиаторов, как лейкотриены и эйкозаноиды, высвобождаясь в кровеносное русло, вызывают выраженную бронхоконстрикцию и спазм легочных сосудов, а также они повышают проницаемость мембран, вызывают воспалительную реакцию. Эти агенты способствуют активации адгезии, агрегации и дегрануляции лейкоцитов, стимулирую микротромбообразование [Eibl G.et al.,2000; Цеймах Е.А. и соавт.,2010]. Большинство авторов считают, что одним из существенных факторов, стимулирующих развитие ЭИ, являются молекулы средней массы (МСМ), имеющие молекулярную массу от 500 до 5000 Д [Ташев Х.Р. и соавт.,2002; Карякина Е.В., Белова С.В.,2004;Матвеев С.Б. и соавт., 2009]. Данные вещества обладают высокой токсичностью, вызывают разнообразные патофизиологические изменения на молекулярном, клеточном и системном уровнях. Среднемолекулярные пептиды – это продукты деградации белков, образующиеся протеолитических процессов, которые являются патогенетическим механизмом деструктивных и в результате неотъемлемым воспалительных заболеваний, в том числе и ТОП. МСМ по своему строению близки к регуляторным пептидам, и поэтому способны оказывать повреждающее 28 воздействие на все органы и системы организма. Эти вещества обладают способностью соединяться с рецепторами любой клетки и блокировать их, тем самым нарушая клеточный метаболизм и адекватное функционирование. Известно, что значительная часть циркулирующих в крови МСМ связывается с альбуминном плазмы и мембранами клеток крови. Именно связывание с белками значительно снижает токсичность МСМ и их способность оказывать депрессивное действие на многие звенья гомеостаза [Карякина Е.В., Белова С.В.,2004; Матвеев С.Б. и соавт.,2009]. Ряд исследований показал, что наибольшими токсикогенными свойствами обладают пептиды с молекулярной массой от 1000 до 2500 Д [Карякина Е.В., Белова С.В.,2004; Андреев В.А. и соавт.,2014]. Таким образом, многочисленных развитие токсических ТОП сопровождается продукцией веществ, являющихся субстратами эндогенной интоксикации, такими факторами являются: - продукты нормального метаболизма в избыточных концентрациях; - продукты нарушенного метаболизма; - вещества, образующиеся при распаде тканей и поступающие из очагов тканевой деструкции и из кишечника; - компоненты и эффекторы регуляторных систем организма в патологических концентрациях; - токсины патогенных микроорганизмов; - антигены и патологически активные циркулирующие иммунные комплексы. Все эти эндогенные токсины играют определенную роль в развитие тяжелых системных дисфункций при остром панкреатите. Однако, несмотря на многокомпонентность ЭИ, именно ферментативная токсемия определяет уникальность эндогенной интоксикации в ферментативной фазе ТОП, во многом обуславливая тяжесть системных функциональных и структурных нарушений в раннем периоде развития заболевания [Брискин 29 Б.С. и соавт.,2001; Толстой А.Д. и соавт.,2001;Чадаев А.П. и соавт.,2004;Otsuki М. et al.,2006; Парфенов И. П. и соавт.,2012]. Активация панкреатических ферментов и попадание их в системный кровоток представляют одно из основных звеньев патогенеза острого панкреатита. Активированный трипсин повреждает ацинарные клетки, а на системном уровне вызывает вазоплегию и нарушения микроциркуляции. Помимо этого, трипсин является триггером для активации других панкреатических энзимов. Химотрипсин и эластаза при изолированном действии вызывают отек, кровоизлияния в ткани и ограниченный некроз. Активированнаяэластаза разрушает эластические компоненты сосудов, что приводит к множественным кровоизлияниям. Кроме того, эластаза вызывает деструкцию междольковых соединительнотканных перемычек, следствием чего является быстрое распространение ферментного аутолиза в поджелудочной железе и за ее пределами [Frossard J.L., 2001; Muller C.A. et al.,2002; Kyldnpdd-Bdck. Еt al.,2002; Савельев В.С. и соавт.,2008; Араблинский А.В. и соавт.,2012]. Выраженными цитолитическими свойствами обладает фософолипаза А2. Этот фермент оказывает повреждающее воздействие на клеточные мембраны, высвобождает лизолецитин, обладающий цитотоксическим действием. Считается также, что фосфолипаза А2 повреждает легочный сурфактант, способствуя развитию острого респираторного дистресс-синдрома [Недашковский В. Э. и соавт.,2009]. Активация липазы приводит к жировому некрозу не только тканей поджелудочной железы, но и перипанкреатической клетчатки. В то же время продукты некроза перипанкреатической клетчатки способны оказыватьпрямое токсическое действие на системном уровне [Зингинова Т.М.,2008; Островский В.К. и соавт.,2012; Сандаков П.Я. и соавт.,2013]. Ферменты попадают в системный кровоток двумя путями: через портальную систему и грудной лимфатический проток, поэтому первыми органами-мишенями панкреатической агрессии становятся легкие и печень, затем сердце, центральная нервная система (ЦНС) и почки. Эти 30 множественные органные повреждения при тяжелом течении заболевания формируют полиорганную недостаточность (ПОН) [Недашковский В.Э. и соавт.,2009; Хорошилов С.Е. и соавт.,2014]. Необходимо отметить, что некорректно говорить об ЭИ только с позиций рассмотрения механизмов образования и непосредственных эффектов эндогенных токсинов. Выраженность ЭИ зависит от сложных реакций внутри физиологических систем детоксикации, включающих несколько этапов преобразования эндогенных токсинов: 1)источник выброса факторов ЭИ и биологические барьеры, препятствующие их прорыву за пределы очага; 2)пути и механизмы транспорта эндогенных токсинов к органам, осуществляющим их нейтрализацию и элиминацию; 3)механизмы депонирования, биотрансформации и элиминации эндогенных токсинов[Костюченко А.Л.,2003, Соловьева И.Н., Рагимов А.А.,2011]. Выделяют три основные физиологические детоксикационные системы организма[Костюченко А.Л.,2003]: 1) Система связывания и транспорта токсических веществ. К ней относятся форменные элементы и белки крови, буферные и иммунные комплексы, жировая ткань. 2)Система инактивации токсических веществ, осуществляющая их превращение в нетоксические. Эти функции выполняют печень, легкие, ретикулоэндотелиальная система, селезенка, фагоциты, лимфа. 3) Система, отвечающая за выведение токсических веществ из организма. К этой системе относят почки, желудочно-кишечный тракт, легкие и потовые железы. Кроме того, некоторые исследования показывают важное значение дренажно-детоксикационной функции лимфатической системы в поддержании гомеостаза [Федосеев А.В. и соавт.,2001; Рожков А.Г. и соавт.,2010]. 31 Именно декомпенсация детоксикации в условиях нарушений их физиологических напряженного систем функционирования в ферментативной фазе ТОП определяет тяжесть и, в ряде случаев, необратимость системных дисфункций [Кисляков В.А. и соавт.,2010; Хорошилов С.Е. и соавт.,2013]. Таким образом, ЭИ у больных ТОП развивается в результате попадания в системный кровоток панкреатических ферментов, токсических пептидов, биогенных аминов, других продуктов ферментной аутоагрессии, а также вследствие избыточной активации калликреин-кининовой, плазминовой и тромбиновой систем крови. Развитие ЭИ является характерным для данного заболевания только на первых этапах, а при дальнейшем прогрессировании приобретает универсальные черты, соответствующие основному звену патогенеза ЭИ - системной гипоксии, сопровождающейся сложными становится метаболическими вторичный нарушениями, некробиоз тканей. последствием которых Появление высоких концентраций биологически активных веществ в системном кровотоке и в тканях, сопровождающее развитее ЭИ на ранних этапах развития ТОП, на фоне выраженного угнетения физиологических систем детоксикации ведет к неминуемому повреждению всех жизненноважных органов и систем. Одним из наиболее ранних и тяжелых состояний, осложняющих течение ТОП, является острый респираторный дистресс-синдром. 1.3. Острый респираторный дистресс-синдром при тяжелом остром панкреатите В патогенезе экстраабдоминальных осложнений острого панкреатита особую роль играет повреждение легочной ткани. На ранних этапах развития заболевания поджелудочной железе следствием является патологических несостоятельность процессов в биологических барьеров, в результате чего происходит попадание активированных 32 панкреатических ферментов в системный кровоток. Факторы панкреатической агрессии поступают во внутреннюю среду организма двумя путями: через портальную систему и грудной лимфатический проток. Таким образом, одним из первых биологических «фильтров» на пути липо- и протеолитических ферментов, а также вторичных факторов аутоагрессии, является микроциркуляторное русло легких [Недашковский В.Э. и соавт.,2009; Хорошилов С.Е. и соавт., 2013]. Именно по этой причине наиболее ранним клиническим проявлением панкреатогеннойферментемии является легочная дисфункция, которая возникает у 30-35% больных тяжелым острым панкреатитом и проявляется своеобразными патофизиологическими и клиническими признаками, комплекс которых в современной литературе носит название: острое повреждение легких (ОПЛ) или острый респираторный дистресс синдром (ОРДС) [Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С.,2006; Lewandowski K., Lewandowski M.,2006]. Впервые данный синдром выделил D. G. Ashbaugh с соавт., которые в 1967 году на основании анализа клинической картины 12 больных с признаками острой дыхательной недостаточности описали синдром, сходный с респираторным дистресс- синдромом(РДС)новорожденных, который был назван респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ) [Ashbaugh D.G.,1967]. Впоследствии было доказано, что развитие РДС у новорожденных может быть связано с теми же причинами, что и у взрослых, в результате было принято название «острый респираторный дистресс-синдром». В 1988 году J. Murray предложил расширенное определение ОРДС и собственную шкалу тяжести повреждения легких [Murray J.F.,1988], которая широко используется в настоящее время [Ferguson N.D. еt al.,2005; Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С.,2006, Monahan L. J.,2013]. Проявлениями гипоксемию, ОРДС внутрилегочное принято считать шунтирование прогрессирующую крови, двустороннюю инфильтрацию легочных полей на фронтальной рентгенограмме грудной 33 клетки, быстрое снижение податливости легочной ткани, легочную гипертензию при отсутствии признаков левожелудочковой недостаточности [Мороз В.В. и соавт.,2011; CortesI. et al.,2012]. По мере изучения причин развития и патогенеза острого респираторного дистресссиндрома возникла концепция, согласно которой под ним стали понимать крайнее проявление более широкого процесса, именуемого острым повреждением легких. повреждения экзогенных ОПЛ эндотелия и является легочных эндогенных проявлением капилляров факторов. Развитие под диффузного воздействием тяжелой острой воспалительной реакции и нарушение целостности аэрогематического барьера имеют решающее значение в его патогенезе. Таким образом, ОРДС является проявлением общего реактивного воспаления, которое, согласно современным представлениям, является основой патогенеза полиорганной несостоятельности [Flores C. Et al.,2010; Голубев А.М. и соавт.,2012; Barratt S.еt al., 2013]. На Американо-Европейской согласительной конференции в 1992 году был сформулирован подход к ОРДС как к форме и, до определенной степени, стадии острого паренхиматозного повреждения легких. А в 1994 году [BernardJ.R.,1994] на подобной конференции были определены критерии диагностики ОПЛ и ОРДС: - острое начало; - двусторонняя инфильтрация на фронтальной рентгенограмме легких; - нарушение оксигенации крови в легких: РаO2/FiO2 меньше 300 мм рт. ст. для ОПЛ, меньше 200 мм рт. ст. для ОРДС; - давление заклинивания легочных капилляров <18 мм рт. ст. [PatronitiN.еtal., 2005; КассильВ. Л., Золотокрылина Е. С.,2006]. Более современную классификацию ОРДС, учитывающую новые возможности диагностики и результаты морфологических исследований, предложили В.В. Мороз и А.М. Голубев. Согласно данной классификации выделяют три стадии ОРДС: 34 - острое повреждение легких, признаками которого являются повышение физиологических значений содержания внесосудистой жидкости в легких, снижение индекса оксигенации менее 300, возрастание индекса проницаемости капилляров легких, возрастание легочного шунтирования до 10-15%, отсутствие признаков левожелудочковой недостаточности; - прогрессирующая дыхательная недостаточность, характеризующаяся выраженной одышкой, гипоксией с гипокапнией, индексом оксигенации менее 200, легочным шунтом 20-40%, рентгенологически диффузными двусторонними инфильтратами в легких; - финальная (терминальная) стадия, сопровождающаяся полиорганной недостаточностью, комой, легочным шунтом 50-60%, метаболическим ацидозом (рН<7,15-7,0), ригидностью легких, нарушением гемодинамики, легочной и генерализованной инфекцией. Данная стадия сопровождается высокой летальностью, достигающей 40-60% [Мороз В.В., Голубев А.М.,2007; Мороз В.В. и соавт.,2010]. Несмотря на прогресс последних десятилетий в области изучения патологических механизмов развития и совершенствование интенсивной терапии ОРДС, по данным современных авторов, не наблюдается существенного снижения летальности больных с ОРДС [RubenfeldG.D., HerridgeM.S.,2007;ZambonM., VincentJ.L., 2009; Мороз В.В.,2013]. В течение последних лет смертность больных с ОРДС продолжает составлять от 40 до 50 % [EricsonS.E. еtal.,2009]. Аналогичный показатель для пациентов с ОРДС, по мнению отечественных исследователей, варьирует от 22 до 75 % [Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С.,2006; Мороз В.В.,2013]. При этом необходимо учитывать, что ОПЛ развивается при острой хирургической и соматической патологии в среднем у 15,4±3,6% больных, а ОРДС – у 11,7±4,7% пациентов [Kallet R.Н.,2004; ZambonM., VincentJ.L.,2009]. Согласно современным представлениям, существуют следующие основные звенья патогенеза ОРДС: активация выработки медиаторов 35 агрессии, ведущая к патологическим изменениям ферментных систем организма; повреждение легочного интерстиция; нарушения реологических свойств и микроциркуляции крови, в результате которых происходит дисбаланс жидкостных секторов малого круга кровообращения и отек легочной ткани. Кроме того, важное значение в развитии ОРДС придается повреждению сурфактантной системы легких [Грицан А.И. и соавт.,2009; FrancA.J., ThompsonB.T.,2010; Голубев А.М. и соавт.,2012; BarrattS.еtal.,2013]. Причиной развития ОРДС у больных острым панкреатитом является одномоментное повреждающие воздействие интоксикации, сопровождающееся факторов первичным эндогенной поражением сосудов микроциркуляторного русла малого круга кровообращения.В результате воздействия эндогенных неспецифические нарушению сосудистого токсинов диссеминирующие легочной инициируются реакции, микроциркуляции, сопротивления, развитию которые увеличению легочной развернутые приводят к легочного гипертензии, повреждению структур аэрогематического барьера, снижению площади диффузионной поверхности, и, как следствие, к нарушению дыхательной и недыхательной функций легких [PelosiP.еtal.,2003;Недашковский В. Э. и соавт.,2009;Paulmy М.etal.,2009; Мороз В.В. и соавт.,2011]. Острое повреждение легких начинается с поражения альвеолярной мембраны вследствие нарушения микроциркуляции. Первым поражается эндотелиальный слой легочных капилляров. Эндогенные токсины, в числе которых липо- и протеолитические ферменты, медиаторы воспаления, цитокины, продукты деградации фибрина, задерживаются в эндотелии капилляров микроциркуляторного русла легких, что сопровождается его повреждением. Впоследствии патологический процесс распространяется на интерстициальную ткань легких. В результате повышения проницаемости капилляров происходит секвестрация тромбоцитов и лейкоцитов, что усугубляет деструктивные процессы в эндотелиальном 36 слое и в интерстиции. Повреждение интерстиция приводит к его отеку, затем происходит сокращение эластина с последующим фиброзированием легочной ткани [PatelS. еtal.,2004; Мороз В.В. и соавт.,2011;SheardS. еtal.,2012]. Интерстициальный отек способствует повреждению легочногосурфактанта и нарушает функции макрофагов. В свою очередь, выделяемые макрофагами фактор некроза опухолей (TNF-α), интерлейкины и интерфероны также являются причиной повреждения эндотелиального слоя аэрогематического барьера[Брискин Б.С. и соавт.,2001;SteinbergK. Еtal.,2006;RanieriV.M. еtal.,2012]. Посредством механизма обратной связи фактор некроза опухолей стимулирует выделение нейтрофилами свободных радикалов и протеолитических ферментов, в том числе фосфолипазы А2, которая играет важную роль в патогенезе острого легочного повреждения. Существует две формы этого фермента: тип 1, продуцируемый поджелудочной железой, и тип 2, являющийся медиатором ответа острой фазы. Данный энзим путем воздействия на нейтрофилы и клетки эндотелия способствует высвобождению эйкозаноидов, фактора активации тромбоцитов, которые совместно с лейкотриенами приводят к бронхоконстрикции, легочной гипертензии, повышению сосудистой проницаемости [Недашковский В.Э. и соавт.,2009; Хорошилов С.Е. и соавт.,2013]. Одним из немаловажных повреждение легочного звеньев патогенеза сурфактанта. ОРДС Угнетение является сурфактант- продуцирующейфункции альвеолоцитов II типа происходит в результате их прямого повреждения эндогенными токсинами. Кроме того, значительную роль в этом патологическом процессе играет легочная вазоконстрикция локальной и внутриальвеолярный гипоксемией и отек, ацидозом сопровождающиеся [KuzovlevA.N.,2012; MonahanL.J.,2013]. Проведенные исследования бронхоальвеолярной лаважной жидкости у больных с ОРДС выявили наличие выраженных изменений в системе 37 легочного сурфактанта. По результатам данных исследований отмечено снижение уровня фосфатидиглицерола, сурфактант-ассоциированных протеинов. Кроме того, установлено выраженное нарушение пропорций между вариантами агрегатов сурфактанта: снижение функционально активной и возрастание неактивной фракции [Мороз В.В. и соавт.,2010; BarrattS.еtal.,2013]. Также ОРДС сопровождается патологическими изменениями физиологических характеристик сурфактанта: он теряет эластические свойства, становится значительно менее устойчивым в ходе циклических растяжений, сопровождающих процесс дыхания, наблюдается уменьшение способности сурфактанта воздействовать на внутриальвеолярные силы поверхностного натяжения [KuzovlevA.N. еtal., 2010; Голубев А.М. и соавт.,2012]. Ряд авторов описывают нарушение в системе легочного сурфактанта при ОРДС, как комбинацию нарушения его синтеза и секреции альвеолоцитами II типа с ускорением деградации структурных пептидов и липидов в просвете альвеолы [Мороз В.В. и соавт.,2011;MonahanL.J.,2013]. Фософолипаза А2, кроме прочего, является одним из основных продуктов панкреатогенной токсемии, ответственных за деструкцию сурфактанта. Это связывают со способностью энзима в процессе цитолиза конвертировать лецитин клеточных мембран в токсические комплексы лизолецитина [Недашковский В.Э. и соавт.,2009; Хорошилов С.Е. и соавт.,2013]. В целом, существует ряд основных патогенетических механизмов нарушений в системе сурфактанта, возникающих у больных с ОРДС: 1) снижение синтеза сурфактантаальвеолоцитами II типа в результате воздействия на них эндогенных токсинов; 2) изменение биохимического состава сурфактанта: снижение содержания отдельных классов сурфактант-ассоциированных белков и фосфолипидов; 3) трансформация функционально активных агрегатов сурфактанта в менее активные формы; 38 4) разрушение компонентов сурфактанта в альвеолярном пространстве под действием факторов ЭИ[Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С.,2006; VincentJ.L.etal.,2010]. В результате несостоятельности аэрогематическогобартьера при ОРДС в плазме крови появляются компоненты сурфактанта, которые могут использоваться в качестве маркера легочного повреждения. В свою очередь, вследствие нарушения аэрогематического барьера происходит фильтрация плазмы в просвет альвеолы, сопровождающаяся разрушением сурфактантной пленки, в том числе плазменными белками (альбумин, фибриноген), и появлением ателектазов [Кузьков В.В.,2012; Мороз В.В.,2013; MonahanL.J.,2013]. Важным патогенетическим механизмом развития ОРДС является развитие микроциркуляторных нарушений, тесно связанное с патологией транскапиллярного обмена, проявляющегося повышением проницаемости сосудистой стенки на фоне эндогенной интоксикации, и сопровождающегося выходом жидкости и белка в интерстициальное пространство легких [GroeneveldA.B., PoldermanK.H.,2005;МорозВ. В.,ГолубевА.М.,2006;LeTourneauJ.L. еtal.,2012]. Таким образом, для ОРДС характерно повышение объема внесосудистой жидкости в легких. Возрастание жидкостного компонента в интерстиции в условияхпатологии может достигать 300%. Кроме прочего, этот показатель имеет прогностическое значение. Даже при дефиците объема циркулирующй крови(ОЦК), объем внесосудистой жидкости быстро достигает двух – трехкратного увеличения. Фракция белка во внесосудистой жидкости легких, по мнению ряда авторов, может составлять до 97% от его содержания в проницаемости плазме. легочных Осуществление сосудов мониторинга микроциркуляторного параметров русла и внесосудистой жидкости до начала периода клинических проявлений позволяет верифицировать начальные стадии отека легких и оценить риск 39 развития ОРДС [Марченков Ю.В. и соавт.,2012; KuzkovV.V. еtal.,2010; MoleD. J. Еtаl.,2011;LeTourneauJ.L. еtal.,2012]. Наиболее часто ОРДС является компонентом полиорганной недостаточности, поэтому, как правило, важным звеном патогенеза легочного повреждения в этих условиях становится несостоятельность других органов и систем. Так, возникновение вторичной сердечной недостаточности сопровождается падением сердечного выброса и повышением давления заклинивания легочной артерии. Результатом данных патологических процессов является усугубление нарушений вентиляционно-перфузионных отношений, прогрессирование ОРДС. Однако, являясь одной из наиболее ранних и тяжелых системных дисфункций, осложняющих течение начального периода ТОП, вторичное повреждение легких можно рассматривать в качестве одного из основных факторов возникновения ПОН вследствие развития дыхательной гипоксии [LewandowskiK., Чучалин LewandowskiM.,2006; А.Г., 2007;EricksonS.еtal.,2009]. В настоящее время, даже в условиях постоянного совершенствования методов интенсивной терапии, лечение ОРДС, в том числе и у больных тяжелым острым панкреатитом, во многих случаях является трудноразрешимой задачей. Это, прежде всего, связано с тем, что ОРДС имеет многофакторный характер патогенеза, многокомпонентность нарушений структуры и функции легких, обладает полиморфными клиническими признаками, а также ограниченными практическими возможностями ранней диагностики, что значительно осложняет выбор необходимой лечебной тактики и прогнозирование исхода заболевания. Кроме того, необходимо учитывать, что лечение больных ОРДС требует применения современного и дорогостоящего медицинского оборудования, что приводит к значительным материальным затратам. В среднем на обеспечение адекватной терапии одного такого пациентов тратится от 1,5 до 5 млн. рублей [Мороз В. В.,2013]. 40 Все вышеперечисленные проблемы лечения ОРДС, как одного из наиболее ранних и опасных осложнений ТОП, а также сохраняющаяся высокая летальность при развитии тяжелой легочной дисфункции, выводят на особое место вопросы профилактики непрямого повреждения легких. С этой целью, на наш взгляд, возможно эффективное применение методов эктракорпоральнойдетоксикации в ферментативной фазе заболевания. 1.4. Методы экстракорпоральной детоксикации в комплексном лечении больных тяжелым острым панкреатитом Именно развитие ЭИ во многом определяет тяжесть состояния и исходы лечения больных ТОП. Выраженная токсемия, сопровождающаяся тканевой гипоксией, приводит к продукции многочисленных вторичных факторов причиной аутоагрессии. развития Эти патогенетические частичной или процессы полной являются несостоятельности физиологических систем детоксикации, что, в свою очередь, приводит к нарастанию степени эндогенной интоксикации и выраженному нарушению гомеостатических функций организма. Неспособность естественных систем и органов детоксикации справиться с тяжелой эндогенной интоксикацией при ТОП определяет необходимость применения в комплексном лечении этого заболевания методов экстракорпоральной детоксикации, использование которых является наиболее эффективным способом снижения концентрации факторов эндогенной интоксикации, а также нормализации гомеостатических функций организма. В течение нескольких последних десятилетий эфферентная терапия с успехом применяется в клинической практике для лечения больных ТОП. Широкое применение получили такие методы эфферентной терапии, какгемосорбция[Гендель Л.Л. и соавт.,2003, Кирковский В.В. и соавт., 2012], лимфосорбция [Немытин 41 Ю.В. и соавт.,2002;Комов В.В.,2008],плазмаферез[Толкач А.Б. и соавт.,2001;Кичин В.В. и соавт.,2005;Воинов В.А.,2009;Млинник Р.А. и соавт.,2011;DesideriF., VanVlierbergheH.,2011],плазмосорбция[Зарубин М.В.,2003;Коновчук В.Н. и соавт.,2003; Провальская Е.М. соавт.,2012],гемофильтрация[Подкорытова соавт.,2008;Александрова еtal.,2010], И.В. ксеноперфузия и О.Л. и и соавт.,2011;YangZ.,2004;GongD. [Багненко С.Ф. и соавт.,2005;Рагимов А.А.,2008], ультрафиолетовое и лазерное облучение крови [Ташев Х.Р. и соавт.,2002;Шевцова О.М. и соавт.,2009; Гейниц А.В. и соавт.,2011]. Все эти методы способствуют снижению уровня факторов эндогенной интоксикациипри ТОП путем воздействия на различные биологические среды организма (кровь, плазму, лимфу). Первым методом эфферентной терапии, примененным для снижения концентрации токсических веществ в крови, считается кровопускание, целебное действие которого было известно еще в древнем Египте. О кровопускании упоминается в трудах Гиппократа и Галена. Впоследствии был разработан метод обменной гемотрансфузии, использование которого для лечения заболеваний, связанных с наличием экзогенной и/или эндогенной интоксикации, имело положительные результаты [Калинин Н.Н.,2009]. Гемосорбция, как метод элиминации экзо- и эндогенных токсинов из системного кровотока, получила довольно широкое клиническое применение, начиная с 70-х годов прошлого века, когда для детоксикации начали использовать неселективные угольные сорбенты [Рагимов А.А.,2008]. Гемосорбенты обладают способностью удалять из крови многочисленные токсины и продукты нарушенного метаболизма со значительным спектром молекулярных масс, именно это обстоятельство сделало гемосорбцию одним из наиболее изученных и часто применяемых методов экстракорпоральной детоксикации для лечения больных тяжелым острым панкреатитом [Гендель Л.Л. и соавт.,2003]. Исследования В.Э. 42 Мастыкова и соавт. (2003) показали, что применение неселективной гемосорбции снижает концентрацию циркулирующих иммунных комплексов в среднем в 2 раза, а количества микробных тел в 1 мл крови: кишечной палочки - в 220 раз, синегнойной палочки - в 340 раз, протея - в 3 раза [Мастыков В.Э. и соавт.,2003]. Однако, впоследствии при сопоставлении молекулярных масс протеаз и их ингибиторов стало ясно, что при таком способе гемосорбции из системного кровотока выводятся не только протеолитические энзимы, но и факторы, отвечающие заихинактивацию. Эту проблему первоначально пытались решить путем подбора селективных сорбентов. Также осуществлялись попытки повысить эффективность сорбционной детоксикации путем модификации угольных сорбентов и придания им определенных свойств [Бакалинская О.Н. и соавт.,2003]. Но, в итоге, стало очевидно, что никакие методы повышения селективности сорбентов не дают возможности дифференцировать белки с одинаковой молекулярной массой [Хорошилов С.Е. и соавт.,2009]. Кроме того, гемосорбция имеет ряд серьезных побочных эффектов, которые связаны, в основном, с негативным действием сорбента на клетки крови, Этот метод детоксикации неизменно приводит к разрушению эритроцитов, в результате этого повышается концентрация свободного гемоглобина в крови, оттекающей от сорбционной колонки. Также происходит повреждение лейкоцитов и тромбоцитов, их фиксация на поверхности сорбента. Результатом этого может быть гипотензия, повышенная кровоточивость в процессе проведения процедуры и после ее окончания, а также повышение процента внелегочного шунтирования крови, снижение коэффициента потребления кислорода. При использовании угольного сорбента происходит поглощение значительного количества кислорода, что ухудшает газотранспортную функцию крови. В процессе контакта крови с сорбционным материалом всегда наблюдается отрывание частичек сорбента и попадание их в кровоток. Это приводит к ухудшению 43 антитоксической функции органов ретикулоэндотелиальной системы [Багненко С.Ф. и соавт.,2005; Млинник Р.А., Военнов О.В.,2012]. Таким образом, при накоплении значительного клинического материала была доказана недостаточная эффективность гемосорбции при ее избыточной агрессивности [Млинник Р.А., Военнов О.В.,2012]. Это обстоятельство послужило причиной возрастания значения мембранных и аферезных методов детоксикации, в том числе в составе комплексного лечения ТОП. В ряде работ, выполненных под руководством В.В.Кирковского, показана эффективность сорбционной технологии с применением полуселективного сорбента «Овосорб» для купирования эндогенной интоксикации в ферментативной фазе ТОП при использовании в качестве альтернативы плазмафереза [Мартов Ю.Б. и соавт.,2001; Кирковский В.В. и соавт.,2012]. Гемосорбция с использованием неселективных сорбентов в настоящее время сохранила свое значение прежде всего для лечения острых экзогенных интоксикаций. Плазмосорбция имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с гемосорбцией, заключающихся в меньшей вязкости плазмы по сравнению с кровью, проходящей через перфузионный контур. Это обстоятельство способствует более эффективному удалению токсических веществ с меньшей молекулярной массой при помощи сорбента. При этом виде детоксикации исключается агрессивное воздействие сорбента на клетки крови. Кроме того, метод плазмосорбции, в отличие от плазмафереза, не уменьшает концентрацию альбумина в плазме и, следовательно, не требует введения растворов плазмозамещения. альбумина Однако, и кроме донорской очевидных плазмы с целью преимуществ, у плазмосорбции есть и существенные недостатки, связанные прежде всего с тем, что при ее использовании не происходит деплазмирования или сорбционной обработки форменных элементов крови, возвращаемых в системный кровоток [Коновчук В.Н. и соавт.,2003;Рагимов А.А.,2008]. 44 Кроме того, детоксикационные возможности плазмосорбции гораздо меньше, чем плазмафереза, так как все токсичные вещества при сорбции плазмы удаляются не более, чем на 50%. А, следовательно, в половинной концентрации они вводятся обратно в кровь больного [Багненко С.Ф. и соавт.,2005]. Таким образом,плазмосорбция уступает плазмаферезу и гемосорбции по эффективности детоксикации. В настоящее время широкое распространение в клинической практике для лечения ТОП получили такие перспективные фильтрационные методы экстракорпоральной детоксикации, гемодиафильтрация[Девнозашвили как Ш.Ш., гемофильтрация Федоровский и Н.М.,2006; Александрова И.В. и соавт.,2011; Ильинский М.Е.,2012;GongD. еtal.,2010]. Эти методы эфферентной высокопроницаемых выделительную терапии искусственных функцию почки. основаны на мембран, Механизм применении моделирующих детоксикации при использовании гемофильтрации заключается в конвекционном переносе токсических веществ через пористую мембрану под действием гидравлического давления. Гемодиафильтрация сочетает конвекционный и диффузионный механизмы массопереноса токсинов средней и низкой молекулярной массы [Девнозашвили Ш.Ш.,2007; Любова Е.А.,2013;OdaS. etal.,2002; KellumJ.A. еtal.,2003].Наибольшая популярность среди фильтрационных методов при лечении ТОП принадлежит продленной вено-венозной гемофильтрации, которая обеспечивает наибольший клиренс молекул средней массы [Фомин А.М. и соавт.,2005; Родников С.Е.,2010; Hong-LiJiangetal.,2005; MiaoC.M. etal.,2008]. Важное значение для эффективного применения гемофильтрации имеет доза ультрафильтрации (или объем замещения), в соответствии с которой выделяют: - низкообъемнуюгемофильтрацию с дозой ультрафильтрации до 35 мл/кг/час; - среднеобъемную, от 35 до 50 мл/кг/час; 45 - высокообъемную, от 50 до 100 мл/кг/час; -сверхвысокообъемную, свыше 100 мл/кг/час [BellomoR. еtal.,2000]. Для лечения больных ТОП наиболее часто применяют среднеобъемную («почечная» доза гемофильтрации) и высокообъемную («септическая» доза) [Сажин А.В. и соавт.,2012;PupelisG. etal.,2001]. Ряд современных гемофильтрации при исследований развитии показывают ПОН и эффективность определяют следующие показаниядля применения продленнойгемофильтрации в комплексном лечении больных ТОП: нестабильная гемодинамика в сочетании с гипергидратацией, острый респираторный дистресс-синдром, токсическая нефропатия, сопровождающаяся выраженными электролитными нарушениями [Подкорытова О.Л. и соавт.,2008; Якубцевич Р.Э. и соавт., 2014;YekebasE.F. своевременном etal.,2002;Hong-LiJiangetal.,2005].При применении гемофильтрация способствует эффективному выведению медиаторов воспаления, уменьшает выраженность эндогенной интоксикации, улучшает микроциркуляцию, газообмен, коррегирует электролитные и метаболические расстройства, тем самым способствует регрессированию клинической картинысиндрома системной воспалительной реакции (ССВР) и ПОН [Александрова И.В. и соавт.,2013; Шевцова О.М. и соавт.,2014;GongD. еtal.,2010;WadaК.etal.,2010]. По данным ряда авторов, стадияхразвития применение заболевания отчетливо гемофильтрации улучшает на ранних исходы лечения больных ТОП. Превентивное использование гемофильтрации является профилактикой развития полиорганной дисфункции и гнойно-септических осложнений. Кроме того, установлено, что при раннем применении гемофильтрация способствует купированию развития деструктивных процессов в поджелудочной железе [Подкорытова О.Л. и соавт.,2008; Бровкин А.Е. и соавт.,2012; GongD. еtal.,2010]. Несмотря на большое разнообразие эффективных методов экстракорпоральной детоксикации и гемокоррекции, в большинстве 46 клиник для лечения больных ТОП наиболее распространенным остается плазмаферез (ПА) [Тишков Е.А. и соавт.,2002;Кичин В.В. и соавт.,2005; Воинов В.А.,2009;ZhangG. etal,2008; DesideriF., VanVlierbergheH.,2011]. Первым плазмаферез осуществил J.Abel в 1914 году в экспериментах на животных. А для лечения острого панкреатита впервые ПА с успехом применил японский клиницист H.Yamauchi в 1985 году. В конце 80-х годов в нашей стране был применен обменный ПА (плазмообмен) для лечения панкреатогенного шока и перитонита [Калинин Н.Н.,2009]. Зарубежные авторы основными показаниями к применению ПА для лечения больных ТОП считают такие лабораторные признаки ферментной токсемии, как высокое содержание в крови триглицеридов, липазы и амилазы[RoutyJ.P. еtal.,2000; ZhangG. etal.,2008; DesideriF., VanVlierbergheH.,2011]. В зависимости от объема плазмоэксфузии выделяют низкообъемный, до 25% объема циркулирующей плазмы (ОЦП) и среднеобъемный, 25-50% ОЦП, плазмаферез. Удаление более 50% ОЦП с замещением растворами альбумина и свежезамороженнойплазмой принято называть плазмообменом или высокообъемным плазмаферезом [Рагимов А.А. и соавт., 2008; Соловьева И.Н., Рагимов А.А.,2011]. Механизм лечебного действия ПА состоит из трех основных компонентов: 1)Собственно детоксикационный эффект, возникающий в результате удаления из системного кровотока эндогенных токсинов и их метаболитов. При этом основное элиминированного значение токсического имеет не вещества, только а количество разблокирование рецепторных систем клеток крови и восстановление функциональной активности транспортных белков плазмы, прежде всего альбумина. Именно эти процессы, происходящие вследствие резкого снижения концентрации эндогенных токсинов лежат в основедетоксикации. 47 2)Улучшение микроциркуляции, являющееся следствием оптимизации реологических свойств крови. Этот эффект обусловлен элиминацией липопротеидов, крупномолекулярных белков и других веществ, увеличивающих вязкость крови. 3)Иммунокоррекция, являющаяся следствием не только удаления из системного кровотока циркулирующих иммунных комплексов, аутоантител и иммуноглобулинов, но и активацией определенных звеньев гуморального и клеточного иммунитета [Яковлев А.Ю. и соавт.,2003; Шапошников М.В.,2005; Сопия Э.Р.,2007; Млинник Р.А. и соавт.,2011;ReevesH.M., WintersJ.L.,2013]. Необходимо отметить, что применение ПА в ферментативной фазе ТОП имеет достаточно существенное преимущество перед использованием гемофильтрациии и гемодиафильтрации в этот период заболевания. Спектр веществ, элиминируемых с помощью продлённых фильтрационных методов детоксикации, в большинстве случаев ограничивается веществами низкой и средней молекулярной массы [Фомин А.М. и соавт.,2005;Хорошилов С.Е. и соавт.,2013;GongD. еtal.,2010], тогда как ферменты поджелудочной железы, являясь наиболее значимыми факторами эндогенной токсемии на ранних стадиях ТОП, обладают значительно большей массой. Так, молекулярная масса липазы составляет 48 кДа, фософолипазыA2– эластазы около 15 – 28 кДа кДа, трипсина [Андреев В.А. – и 24 кДа, соавт.,2014]. Использование плазмафереза позволяет эффективно удалять из внутренней среды организма какактивированные Корымасов Е.А. такие высокомолекулярные панкреатические и соавт., 2012; энзимы ZhangG. факторы [Воинов агрессии, В.А.,2009; etal,2008;DesideriF., VanVlierbergheH.,2011]. Но, несмотря на доказанную эффективность ПА, мнения исследователей по поводу тактики применения этого метода расходятся. Так, одни авторы считают, что показанием к применению ПА должна 48 являться недостаточная детоксикационной эффективность терапии, что традиционной сопровождается инфузионной прогрессированием клинических и лабораторных признаков эндогенной интоксикации [Алиева Л.М., 2004; Кичин В.В. и соавт.,2005;Млинник Р.А. и соавт.,2011]. Другие же специалисты полагают целесообразным раннее превентивное использование ПА у всех больных ТОП в ферментативной фазе [Воинов В.А.,2009; Хорошилов С.Е. и соавт.,2013; Дибиров М.Д. и соавт.,2012; ZhangG. etal,2008]. Помимо показаний и сроков применения ПА, до сих пор до конца не решенным остается вопрос, касающийся объема плазмозамещения. По данным современных авторов, наиболее часто применяемым в составе комплексного лечения ТОП является высокообъемный вариант ПА, то есть плазмообмен [Кичин В.В. и соавт.,2005;ReevesH.M., WintersJ.L.,2013]. При этом, надо отметить, что недостаточное внимание в современной литературе уделяется другим вариантам ПА. Несмотря на это, по данным некоторых авторов, эффективными при лечении больных ТОП являются среднеобъемный вариант ПА [Воинов В.А.,2009;Хорошилов С.Е. и соавт.,2013;DesideriF., VanVlierbergheH.,2011]. Кроме того, нужно отметить, что потенциально плазмообмен, по сравнению с плазмаферезом, способен приводить к большему количеству побочных реакций и осложнений у больных в тяжелом и крайне тяжелом состояниях, сопровождающихся неустойчивой компенсацией и/или декомпенсацией основных гомеостатических функций организма. 1.5. Заключение 49 Приведенный анализ литературы свидетельствует о том, что эндогенная интоксикация является основным звеном патогенеза тяжелого острого панкреатита. При ЭИ, сопровождающей ТОП, происходит поступление во внутреннюю среду организма и сохранение в ней избытка веществ в результате системных расстройств метаболизма и нарушения инактивации продуктов обмена естественными детоксикационными системами в сочетании с выбросом продуктов воспаления, некробиоза, гипоксии. ЭИ является сложным многокомпонентным процессом, который обусловлен патологической активностью многочисленных эндогенных продуктов. Однако, в раннем периоде развития ТОП наиболее патогенетически значимым компонентом ЭИ является ферментная токсемия – результат попадания в системный кровоток активированных панкреатических ферментов. Именно панкреатогеннаяферментемия является основной причиной нарушения гомеостатических функций организма в начале заболевания. Ферментная токсемия определяет тяжесть патогенетических изменений в организме в ранние сроки развития заболевания, поэтому удаление из системного кровотока панкреатических энзимов позволяет снизить риск развития органных дисфункций, в составе которых ОРДС является одним из наиболее ранних и опасных патологических состояний. Значительные трудности лечения ОРДС при ТОП, связанные с многокомпонентностью функциональных и структурных нарушений, сохраняющимся стоимостью высоким необходимой уровнем летальности, терапии, придают а также высокой особое значение предупреждению непрямого повреждения легких на ранних этапах развития заболевания. В настоящее время в составе комплексного лечения больных в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита с успехом применяются разнообразные методы экстракорпоральной детоксикации, 50 среди которых наиболее эффективными и распространенными являются плазмаферез и продленная вено-венозная гемофильтрация. Однако, именно применение плазмаферезапозволяет удалять из кровеносного русла крупномолекулярные токсины, в том числе активированные ферменты поджелудочной железы. Мы считаем актуальным проведение исследования, направленного на определение эффективности применения плазмафереза в составе комплексной интенсивной терапии ТОП в качестве патогенетически обоснованного метода профилактики развития ОРДС в ферментативной фазе заболевания. Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 51 2.1. Этиологические факторы тяжелого острого панкреатита и общая характеристика больных В исследование включены 67 больных в возрасте от 21 до 75 лет, медиана возраста составила 46 лет, в том числе 32 женщины (48%) и 35 мужчин (52%) (табл. 1), лечившихся в отделениях реаниматологии ГВКГ им. Н.Н. Бурденко в период 2011-2015 гг. с диагнозом «тяжелый острый панкреатит». Таблица 1. Распределение больных по полу и возрасту Возраст, лет Мужчины Женщины Всего 21 - 35 7 4 11 36 - 55 18 15 33 56 - 75 10 13 23 Всего 35 32 67 Причины, приведшие к возникновению острого панкреатита, были разнообразными (рис.1). Так,в 28 наблюдениях (41,8%) этиологическим фактором развития ТОП послужило нарушение оттока панкреатического секрета и развитие внутрипротоковой гипертензии вследствие поражения внепеченочных желчных протоков на фоне желчнокаменной болезни. В 25 случаях (37,3%) причиной ТОП явилось употребление алкоголя и его суррогатов. Повреждение большого дуоденального сосочка при папиллосфинктеротомии и ретроградной холангиопанкреатографии, травма поджелудочной железы при оперативных вмешательствах привели к развитию ТОП у 7 больных (10,4%). Воспалительные заболевания двенадцатиперстной кишки (дуоденит, папиллит), а также новообразования в области большого дуоденального сосочка стали причиной ТОП в 5 наблюдениях (7,5%). У 2 больных (3%) не удалось установить этиологию развития острого панкреатита. 52 билиарный алкогольно-алиментарный послеоперационный другие идиопатический Рис.1. Этиологические факторы развития тяжелого острого панкреатита. Диагноз «тяжелый острый панкреатит»устанавливался по совокупности клинико-лабораторных (УЗИ),компьютерной данных, томографии ультразвукового исследования (КТ) органов брюшной полости, результатов диагностической лапароскопии. Тяжестьсостояния больных при поступлении в отделения реаниматологии оценивалась по шкале APACHE II, тяжесть полиорганных дисфункций – по шкале SOFA, тяжесть заболевания –по шкалеGlasgow,степень тяжести ОРДС – по шкале Murray.Для оценки поджелудочной выраженности железе некротических выполнялась спиральная изменений в компьютерная томография, рассчитывался КТ-индекс Balthazar. КТ выполнялась в конце ферментативной фазы ТОП – на 4-6 сутки от начала заболевания. Динамика тяжести состояния больных оценивалась ежесуточно, а также до и экстракорпоральной непосредственно детоксикации, после проведения пошкаламGlasgow, операций SOFA, Murray.Круглосуточно осуществлялся мониторинг функций жизненно важных органов и систем: осуществляли инвазивное и неинвазивное 53 измерение артериального давления (АД), центрального венозного давления (ЦВД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), сатурации кислорода (SаО2), при проведении статистического анализа учитывался худший показатель за истекшие сутки. ОРДС устанавливался по совокупности клинико-лабораторных данных и рентгенологического исследования органов грудной полости. Для своевременной диагностики непрямого повреждения легких использовали критерии определения ранней стадии ОРДС, разработанные в НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН [Мороз В.В., Голубев А.М.,2006;2007], и подразумевающие наличие фактора риска развития ОРДС, то есть развитие ТОП, а также: 1. Острое начало. 2. Отек легких: индекс внесосудистой воды легких (ИВСВЛ) более 7 мл/кг. 3. Гипоксемия: индекс оксигенации менее 300 мм рт. ст. 4. Отсутствие признаков недостаточности левого желудочка (клинические или инструментальные данные). Для определения ИВСВЛ выполняли спиральную компьютерную томографию органов грудной клетки. Показаниями для КТ считали появление признаков острой дыхательной недостаточности на фоне течения основного возникновение заболевания. одышки, тахи- Такими или признаками брадипноэ, являлись: снижениеиндекса оксигенации менее 300 мм рт. ст., а такжеSаО2 ниже 90% на фоне дыхания атмосферным воздухом. При проведении больным искусственной вентиляции легких (ИВЛ) учитывались значения необходимого положительного давления в конце выдоха (ПДКВ), статического комплайнса легких. Для исключения кардиогенного отека легких больным выполняли эхокардиографическое исследование. 54 Критерием отсутствия левожелудочковой недостаточности считали фракцию выброса левого желудочка более 40%. Критериями включения больных ТОП в исследование были: 1) признаки тяжелого течения острого панкреатита (3 и более баллов по шкале Glasgow); 2) раннее начало интенсивной терапии – не позднее третьих суток от манифестации заболевания (рис. 2); 3) наличие лабораторных признаков гиперферментемии – повышение уровней панкреатической альфа-амилазы и липазы более чем в 3 раза от верхнего референтного ограничения. 1-ые сутки от начала ТОП 23 (34,3%) 14 (20,9%) 2-ые сутки от начала ТОП 3-и сутки от начала ТОП 30 (44,8%) Рис. 2. Распределение больных тяжелым острым панкреатитом в зависимости от времени поступления в отделения реаниматологии. Критерием исключения пациентов из исследования считали: 1) признаки ОРДС на момент поступления в отделение реаниматологии; 2) нестабильная гемодинамика (снижение систолического АД ниже 90 мм рт. ст., не устраняющееся с помощью инфузионной терапии). Всем больным проводилась комплексная интенсивная терапия: инфузионная, антибактериальная, антисекреторная, профилактика стрессязв желудочно-кишечного тракта, 55 парентеральное питание и/или нутритивная поддержка питательными смесями через назоинтестинальный зонд, профилактика тромбоэмболических осложнений, эпидуральная анальгезия. В ходе проспективного исследования были сформированы две группы больных: в 1 группу вошли 33 больных, которым проводили плазмаферез в ранние сроки от начала заболевания.Больным данной группы экстракорпоральную детоксикацию начинали в течение трех суток от дебюта заболевания. Медиана времени от начала заболевания до проведения плазмафереза составила 34 часа. В общей сложности было проведено 117 операций плазмафереза, в среднем 4,0 (2,0-5,0) каждому больному, интервал плазмозамещения экстракорпоральной между составил операциями в среднем детоксикации составлял 47,5% выполняли 24 ч. Объём (40-50%).Операции при устойчивых показателях гемодинамики (среднее АД выше 70 мм рт. ст.), отсутствии признаков гиповолемии (ЦВД выше 5 см водн. ст.) или после их устранения путем проведения инфузионной терапии. Во 2 группу (группа сравнения) вошли 34 больных, которым в качестве мероприятий детоксикации проводили инфузионную терапию кристаллоидными и коллоидными растворами (соотношение 4:1) в объёме не менее 40 мл/кг со стимуляцией фуросемидом и поддержанием темпа диуреза на уровне1,5-2 мл/кг/час под контролем ЦВД, целевой уровень которого составил 6-10 см водн. ст. Средний объем инфузии за сутки составил 3100 мл, диурез – 2550 мл. Длительности заболевания на момент поступления больных в отделения реаниматологии составила в среднем 30 часов и статистически не различалась между группами. Сравнительный анализ важнейших клинико-лабораторных данных у больных 1 и 2 групп показал, что наиболее значимые показатели в исследуемых группах, а также тяжесть состояния и тяжесть заболевания больных, достоверно не различаются (табл. 2). 56 Таблица 2. Исходные клинико-лабораторные показатели в группах больных. Параметры Единицы измерения Все больные (n=67) Возраст годы 46(21-75) APACHE II баллы 11 (6-21) 11 (6-19) 11 (6-21) SOFA баллы 5 (3-9) 5 (4-9) 5 (3-9) Glasgow баллы 5 (3-8) 5 (3-7) 5 (3-8) 1682(3352675) 1724(3462675) 1668(3352244) 472(163-602) 480(166602) 467,5(163585) 1,9 (0,5-2,5) 1,9 (0,62,3) 1,9(0,52,5) 120(33-438) 122 (37402) 118,5(33438) 102(30-332) 104(35304) 99,5(30332) мкмоль/л 67,2(16,1548,4) 65,6(16,1548,4) 68,0(17,6491,2) Е/л 617 (2941018) 632 (320982) 610 (2941018) 7,7 (4,2-18,6) 7,8 (4,216,6) 7,6 (5,718,6) мкмоль/л 95 (73-218) 93 (73218) 97 (78194) Глюкоза ммоль/л 12,7(6,217,4) 12,5(6,416,6) 13,1(6,217,4) Лейкоциты х109/л 15,4 (7,8- 15,5 (8,9- 15,2(7,8- Панкреатическая α-амилаза Липаза Е/л Е/л ЛИИ АсАт АлАТ Общий билирубин ЛДГ Мочевина Креатинин Е/л Е/л ммоль/л 57 1 группа (n=33) 47(21-75) 2 группа (n=34) 46(23-75) Гематокрит Индекс оксигенации 18,4) 17,7) 18,4) 0,48(0,430,54) 0,47(0,450,50) 0,49(0,430,54) 358(302-484) 364(302484) 352(304479) Больных в каждой из групп распределили на подгруппы в зависимости от времени, прошедшего между появлением первых клинических и/или лабораторных признаков острого панкреатита и поступлением в отделение реаниматологии, то есть началом интенсивной терапии (табл.3). Таблица 3. Распределение больных по подгруппам в зависимости от времени между дебютом тяжелого острого панкреатита (ТОП) и началом интенсивной терапии (ИТ). Номер группы 1 2 Номер подгруппы Время от дебюта ТОП до начала ИТ, часы Количество больных 1 2 3 1 2 1 - 24 24 - 48 48 - 65 1 - 24 24 - 48 48 - 70 6 16 3 Проводился сравнительный анализ 11 8 14 12 частоты развития ОРДС, выраженности некротических изменений вподжелудочной железе, сроков пребывания больных в отделении реаниматологии, летальности, а также частоты случаев необходимого применения ИВЛ, при этом использовали общепринятые показания к ИВЛ (табл. 4). Проводился анализ, направленный на выявление зависимости частоты возникновения и тяжести ОРДС, осложняющего течение 58 ТОП, от сроков начала интенсивной терапии, сроков проведения экстракорпоральной детоксикации, тяжести ОП при поступлении в отделение реаниматологии. Таблица 4. Клинические и лабораторно-инструментальные показания к началу проведения ИВЛ. Клинические Лабораторноинструментальные - апноэ, брадипноэ (менее 8 в - прогрессирующая гипоксемия, минуту); рефрактерная к - тахипноэ (более 35 в минуту); кислородотерапии; -гипоксическое угнетение сознания; -поверхностное - снижение РаО2 менее 60 мм рт. ст. (менее 65 мм рт. ст. при дыхание, ингаляции кислорода с потоком аускультативное более 5 л/минуту); распространение зон «немых» - снижение SаО2 менее 90% легких; (менее - избыточная работа дыхания, кислорода с потоком более 5 истощение л/минуту); основных и 92% при ингаляции вспомогательных «дыхательных» - увеличение РаСО2более 55 мм мышц; рт. ст.; - прогрессирующий цианоз и влажность кожного покрова. 2.2. Инструментальные и лабораторные методы исследования Больным проводили всестороннее клиническое, лабораторное и инструментальное обследование.В работе выполнен анализ лабораторных показателей при поступлении больных в отделение реаниматологии, до и после проведения операций экстракорпоральной детоксикации. Ежедневно 59 оценивали показатели артериальнойкрови, кислотно-основного индекс оксигенации состояния (ИО), (КОС) клинический и биохимический анализы крови (гемоглобин, гематокрит,эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, общий белок, альбумин, общий билирубин, аспартатаминотрансфераза(АсАТ), мочевина, креатинин, аланинаминотрансфераза лактатдегидрогеназа (ЛДГ), (АлАТ), электролиты, исследовали уровень панкреатических ферментов (панкреатическая αамилаза, липаза) в сыворотке крови и эксфузированной плазме. У части больных выполнялись лабораторные исследования молекул средней массы (МСМ) крови до и после плазмафереза. Общеклинические исследования крови производили на автоматических гематологических анализаторах ADVIA 60 (BayerDiagnostics, США-Германия) иSysmex KX-21N (Roche Diagnostics, Швейцария). Определение биохимических показателей крови выполнено на биохимических лабораторных аппаратах БиАн (Техномедика, Россия) и Stat Fax 1904+ (Awareness Technology, США). Исследования кислотно-основного и газового составов крови производили на анализаторе RAPIDLab 348EX (Siemens, Германия). Уровень МСМ определяли скрининговым методом с расчетом индекса распределения (ИР). Измерение производили на спектрофотометре СФ-46 (ЛОМО, Россия) в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм. ИР рассчитывали как частное от деления показателей оптической плотности на 280 нм к аналогичному показателю при 254 нм. Для оценки выраженности некротических изменений в поджелудочной железе выполнялась спиральная компьютерная томография (КТ) рентгеновским компьютерным томографом HiSpeedCTSystem (General Electric, США). Для улучшения визуализации очагов некроза в поджелудочной железе и уточнения границ между пораженным органом и инфильтрированной парапанкреатической клетчаткой, КТ проводили с болюсным внутривенным контрастированием препаратами «Ультравист 370» (Shering, Германия) и «Омнипак 350» (Nycomed, Швейцария). При 60 этом контрастные препараты вводились из расчета 1 мл на 1 кг массы тела больного. С целью определения ИВСВЛ выполняли спиральную компьютерную томографию органов грудной клеткирентгеновским компьютерным томографом HiSpeedCTSystem (General Electric, США). При этом исследование проводилось со специфичной для легочной ткани шириной радиологической плотности 1500 единиц Хаунсфилда (Hounsfieldunits, HU) и уровнем -600HU. Удельную плотность воздуха (-1000HU) принимали за 0 г/мл, а внесосудистую воду легких (0HU) за 1 г/мл. Выполняли расчет средней рентгенологической плотности ткани в заданных границах аэрации: 1 – (HUмакс. + HUмин.) / 2 / 1000. Данный подход позволил оценить относительный объем тканевой рентгенологической плотности с известной степенью приближения: ИОТ= (VА× 0,25) + (VСА× 0,7) + (VНА× 1,0), ГдеИОТ - расчетный индекс объема ткани (мл/кг); VА- объем аэрированных участков (мл/кг); VСА- объем слабо аэрированных участков (мл/кг); VНА- объем неаэрированных участков (мл/кг). ИОТ, рассчитанный подобным образом, по данным ряда исследований, коррелирует с ИВСВЛ, измеренным методом [KuzkovV.V.,2010, Кузьков В.В.,2012, Мороз В.В.,2013]. 61 термодилюции 2.3. Характеристика операций экстракорпоральной детоксикации Плазмаферез проводили с удалением от 40 до 50% расчётного объема циркулирующей плазмы. ОЦП рассчитывали по формуле [Багненко С. Ф. и соавт., 2005]: ОЦП=k х mx (1-Ht), где Ht – гематокрит, ед.; m – масса тела, кг; k – коэффициент, равный для мужчин 0,075, для женщин 0,067. Детоксикацию выполняли в режиме прерывисто-поточного гравитационного плазмафереза аппаратом центрифужного типа PCS-2 (Haemonetics, США).Замещение проводили в изоволемическом режиме кристаллоидами, коллоидными растворами гидроксиэтилкрахмала,5% раствором альбумина в соотношении 1:1:1. У больных с исходно низким содержанием общего белка (менее 65 г/л) и/или альбумина (менее 35 г/л) долю раствора альбумина от общего объема плазмозамещения увеличивали до 50%, что позволило в процессе лечения избежать развития клинически значимой гипоальбуминемии. Общий объем плазмозамещения вводили поэтапно по отношению к элимнации плазмы. Непосредственно перед плазмаферезом выполняли инфузию кристаллоидных растворов с целью предупреждения развития гипотензивной реакции во время первичного забора крови, а также для улучшения ее реологических свойств, обеспечения циркуляции крови в экстракорпоральном контуре. При появлении склонности гемодинамических показателей к гипотензии в период проведения плазмафереза введение коллоидных растворов начинали непосредственно во время удаления плазмы. Во всех остальных случаях коллоиды вводили в конце операции, после завершения элиминации плазмы больного, 62 одновременно с введением растворов альбумина. Такая техника плазмозамещения позволила добиться высокой степени безопасности пациента с минимальным количеством побочных реакций и осложнений плазмафереза со стороны, прежде всего, сердечно-сосудистой системы, а также, одновременно, достаточно высокой концентрации эндогенных токсинов в удаленной плазме. Для обеспечения сосудистого доступа использовались двухпросветные катетеры CU-25122-F (Arrow, США) и TD1120 (Fresenius, Германия), установленные в подключичную или во внутреннюю яремную вены. Применение для экстракорпоральной детоксикации центральных венозных катетеров, обеспечивающих забор крови из верхней полой вены, позволяло удалять активированные панкреатические ферменты из сосудистого русла на пути их распространения из интерстиция поджелудочной железы через грудной лимфатический проток, препятствуя попаданию факторов панкреатической аутоагресии в микроциркуляторную систему легких (рис. 3). Антикоагуляцию проводили 4% раствором цитрата натрия, который вводился в экстракорпоральный контур в виде постоянной инфузии в соотношении 1:16 к объему циркулирующей в контуре крови. 63 1 – интерстиций пораженной поджелудочной железы; 2 – сердце; 3 – путь поступления панкреатических ферментов в системный кровоток через грудной лимфатический проток; 4 – положение центрального венозного катетера; 5 – подключичные вены; 6 – внутренние яремные вены; 7 – верхняя полая вена; 8 –путь удаления эндотоксинов через центральный венозный катетер. Рис. 3. Путь элиминации эндотоксинов из сосудистого русла. 2.4. Статистическая обработка результатов исследований Данные, полученные в результате исследования, представлены как медиана и интерквартильный размах (25-ый и 75-ый процентили). Учитывая небольшое число наблюдений в группах, для проверки статистических гипотез использовали 64 непараметрические критерии (Колмогорова-Смирнова, Манна-Уитни).Для оценки качественных различий между выборками использовали точный критерий Фишера.За критический уровень статистической значимости принимали вероятность безошибочного прогноза, равную 95% (p=0,05). Статистическая обработка результатов исследований выполнена на персональном компьютере с использованием программы статистического AnalystSoftInc. 65 анализа BioStat 2009, Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОЫАНИЙ 3.1. Оценка детоксикационной эффективности плазмафереза Исследование уровней панкреатических ферментов в крови больных основной группы до и непосредственно после проведения операции экстракорпоральной детоксикации показало снижение панкреатической αамилазы в среднем на 38,2%, липазы – на 36,4%. Динамика данных показателей ферментативной фазы ТОП в группах имела значимые Уровень панкреатич.α-амилазы крови, ЕД/л различия (рис. 4, рис 5). 1800 1600 1 группа 1400 2 группа 1200 1000 800 600 * 400 200 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Время от манифестации ТОП, часы Примечание: * - статистически значимые различия (тест Манна-Уитни, р<0,05) между группами в период между 36 и 96 часами от начала заболевания. Рис.4. Динамика уровня панкреатической α-амилазы крови в ферментативной фазе острого панкреатита. 66 132 600 1 группа 500 2 группа 400 300 * 200 100 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Примечание: * - статистически значимые различия (тест Манна-Уитни, р<0,05) между группами в период между 36 и 108 часами от начала заболевания. Рис.5. Динамика уровня липазы крови в ферментативной фазе острого панкреатита. При этом уровень исследуемых панкреатических ферментов в эффлюенте был в среднем на 10,2% ниже, чем в сыворотке крови (рис. 6), что, вероятно, связано с техникой проведения плазмафереза, а именно осуществлением предилюции, которая способствовала относительному снижению концентрации эндогенных токсинов в крови. 67 Уровень липазы в сыворотке крови, ЕД/л 500 450 400 До плазмафереза 350 В эффлюенте * 300 После плазмафереза 250 * 200 * 150 * 100 50 0 2 3 4 5 Время от начала заболевания до проведения плазмафереза, сутки Примечание: * - статистически значимые различия (тест Манна-Уитни, р<0,05) между уровнями липазы до и после плазмафереза. Рис.6. Динамика уровня липазы крови до и после плазмафереза у больных 1 группы. Динамика тяжести заболевания и основных лабораторных параметров до и после первой операции плазмафереза представлена в таблице 5. 68 Таблица 5. Динамика клинико-лабораторных показателей после первой операции плазмафереза. Значения показателей (медиана) Единицы измерения До плазмафереза После плазмафереза (n=33) (n=33) Glasgow баллы 5 (3-7) 4(2-6)* SOFA баллы 4 (3-9) 4 (2-9) Панкреатическая αамилаза Е/л 1705 (334-2640) 1042 (204-1716)* Липаза Е/л 379 (152-576) 238 (115-387)* 1,9 (0,6-2,3) 1,9 (0,6- 2,2) Показатели ЛИИ АсАТ Е/л 120 (37-402) 85 (25-378) * АлАТ Е/л 106(35-304) 73 (23-207) * Общий билирубин мкмоль/л 65,6 (16,1-548,4) 40,1 (12,3-405,8)* ЛДГ Е/л 632 (320-982) 394 (207-618)* Мочевина ммоль/л 8,2 (4,2-22,4) 8,4 (4,7-22,1) Креатинин мкмоль/л 93 (77-218) 97 (81-220) Глюкоза ммоль/л 12,5(6,4-16,6) 12,0(5,9-16,2) Лейкоциты х109/л 15,5 (8,9-17,7) 14,8(8,6-16,9) Примечание: * - статистически значимые различия (тест Манна-Уитни, р<0,05) Необходимо отметить, что достоверно значимое снижение уровней в сыворотке крови наблюдалось лишь у высокомолекулярных ферментов, а также у билирубина, находящегося в системном кровотоке в связанном состоянии с альбумином. Также имело место снижение тяжести заболевания, оцененного по шкале Glasgow, на 1-2 балла. Это обстоятельство связано со снижением уровней ЛДГ и АсАТ, значения которых учитываются в данной шкале. Остальные клинико-лабораторные 69 показатели, в том числе уровнимаркеров эндогенной интоксикации, после проведения ПАсущественно не изменились. У 9 больных основной группы было выполнено лабораторное экспресс-исследование молекул средней массы, уровень которых в крови до плазмафереза был выше нормы в среднем на 65,7%, достоверного изменения их уровня после плазмафереза не выявлено. 3.2. Эффективность применения плазмафереза с целью предупреждения непрямого повреждения легких Клинически значимое непрямое повреждение легких наблюдалось у 2 (6%) больных основной группы. ОПЛ у данных пациентов носило нетяжёлый характер. Так, степень ОПЛ у 1 больного составила 0,5 баллов по шкале Murray. Для его лечения потребовалось относительно кратковременное (3 суток) применение неинвазивной респираторной поддержки. У второго больного с признаками умеренного повреждения легких (2 балла по шкале Murray) возникла необходимость интубации трахеи, проведения ИВЛ.В данном случае респираторная поддержка проводилась в течение 6 суток до восстановления дыхательной функции легких, после чего выполнен перевод больного на самостоятельное дыхание. Один больной умер в результате прогрессирования печеночнопочечной недостаточности через 7 суток от начала ТОП. Срок пребывания больных в отделении реаниматологии составил в среднем 5,0 (3,0-11,0) суток. У 5 больных (14,7%) группы сравнения в конце ферментативной фазы заболевания (в среднем на 5 (4-7) сутки от начала ТОП) развился тяжелый ОРДС - в среднем 3,25 (2,75-3,75) балла по шкале Murray, потребовавший проведения искусственной вентиляции лёгких, комплекса мероприятий респираторной и медикаментозной терапии.Решение о начале ИВЛ принимались на основании детального анализа динамики заболевания 70 пациента, клинической картины, динамики данных лабораторных и инструментальных исследований. 4 больных (11,8%) умерли в результате прогрессирования полиорганной недостаточности на фоне выраженной легочной дисфункции. У 5 (14,7%) больных данной группы отмечены признаки ОРДС средней тяжести – 1,5 (0,5-2,25) баллов по шкале Murray.Троим из них потребовалось проведение инвазивной респираторной поддержки. Один из этих пациентов умер. Причиной смерти стало прогрессирование ПОН, в патогенезе которой ведущее значение имела острая дыхательная недостаточность вследствие развития ОРДС. Медиана тяжести ОРДС по шкале Murray у 10 больных 2 группы составила 2,5 балла. Сроки пребывания больных 2 группы в отделении реаниматологии увеличились по сравнению с 1 группой, составив 7,0 (3,038,0) суток. Проведенный анализ показал связь между временем от дебюта заболевания до начала интенсивной терапии и частотой развития ОРДС в обеих группах (рис. 7). Так, в 1 группе оба случая возникновения клинически выраженного непрямого повреждения легких наблюдались у больных,входящих в 3 подгруппу, то есть поступивших на третьи сутки от начала ТОП. Время от появления первых признаков заболевания до начала проведения плазмафереза данным пациентам составило 56 часов и 65 часов. Причем наиболее тяжелое повреждение легких отмечено у больного, которому экстракорпоральная детоксикация в составе комплекса интенсивной терапии была проведена позже. Таким образом, в 3 подгруппе 1 группы частота развития ОПЛ составила 18,2%, тогда как в 1 и 2 подгруппах данный показатель равнялся нулю. Похожая тенденция, заключающаяся в аналогичной зависимостичастоты осложнений ТОП от времени начала проведения интенсивной терапии, отмечена при исследовании во 2 группе (рис. 7). Из 10 больных, у которых течение основного заболевания осложнилось развитием ОРДС, 5 поступили в отделение реаниматологии на третьи 71 сутки от начала заболевания, медиана времени составила 59 часов. Еще 4 больным мероприятия интенсивной терапии начали проводить на вторые сутки от появления первых клинических признаков ТОП, медиана времени составила 38 часов. Среди пациентов, поступивших в отделение реаниматологии в течение 24 часов от манифестации ТОП, лишь у одного впоследствии наблюдалось ОПЛ. При анализево 2 группе больных также выявлена связь между временем начала интенсивной терапии и тяжестью ОРДС. Так, из пяти больных, поступивших на третьи сутки от начала ТОП с развившимся впоследствии повреждением легких, у четверых отмечено возникновение тяжелого ОРДС (в среднем 3,25 баллов по шкалеMurray). Тогда как из 4 пациентов, интенсивная терапия которым была начата на вторые сутки после дебюта ТОП, ОРДС тяжелой степени развился лишь у одного. У единственного больного 1 подгруппы, который перенес острое повреждение легких, ОРДС носил нетяжелый характер (0,5 баллов по шкале Murray).Частота развития ОРДС в подгруппах 2 группы составила: в 1 подгруппе – 12,5%, во 2 подгруппе – 28,6%, в 3 подгруппе –41,7%. 72 45 41.7 Частота развития ОРДС, % 40 35 28.6 30 25 18.2 20 1 группа 2 группа 12.5 15 10 5 0 0 0 1 2 3 Время от начала ИТ, сутки Рис. 7. Зависимость частоты развития непрямого повреждения легких от времени начала интенсивной терапии (ИТ). Еще одним независимым фактором, повлиявшим на частоту развития ОРДС в группах стала тяжесть заболевания, которую в ходе проведения исследования оценивали по шкале Glasgow. Отмечено, что у больных, тяжесть ОП которых составила на момент поступления в стационар 4 балла и менее по шкале Glasgow, вне зависимости от сроков начала интенсивной терапии, непрямое повреждение легких в дальнейшем не развивалось независимо от того, проводили ли данным пациентам экстракорпоральную детоксикацию. Однако, среди больных, тяжесть заболевания которых составила 5 и более баллов, прямой корреляции между количеством баллов по указанной шкале и частотой развития ОРДС не наблюдалось. Так, в двух случаях развития ОПЛ у больных 1 группы, тяжесть ОП при поступлении у них составляла 6 и 7 баллов. Причем наивысшая тяжесть заболевания в данной группе оцененная в 7 баллов имела место у 5 пациентов, у 4 из них возникновения признаков 73 повреждения легких в ходе проведения лечения не отмечено. Аналогичное отсутствие прямой зависимости между балльным значением тяжести ОП, оцененной по шкале Glasgow, и частотой развития ОРДС наблюдалось в группе сравнения (табл. 6). Таблица 6. Оценка зависимостичастоты развития ОРДС от тяжести ОП у больных 2 группы. Шкала Glasgow, баллы Колическтво больных Случаи развития Соотношение ОРДС ОРДС и кол-во больных, % 3 7 - - 4 7 - - 5 8 3 37,5 6 6 4 66,7 7 4 2 50,0 8 2 1 50,0 3.3. Исходы лечения больных тяжелым острым панкреатитом С целью определения выраженности некротических изменений поджелудочной железы больным выполнялась спиральная КТ в конце ферментативной фазы ТОП. Учитывали результаты КТ, проводившихся не ранее четвертых суток от начала заболевания, то есть в сроки, когда первичный очаг сравнительном асептического анализе некроза выраженности был сформирован. некротических При изменений поджелудочной железы путем вычисления КТ-индекса Balthazar во всех подгруппах 1 и 2 групп, статистически значимые различия выявлены лишь при сопоставлении первых подгрупп обеих групп (табл. 7).Данные различия заключались в следующем: у больных 1 подгруппы основной группы медиана значения КТ-индекса оказалась ниже на 1 балл, чем аналогичный показательв 1 подгруппе группы сравнения. В связи с данным обстоятельством возможно 74 утверждать, что применение плазмафереза в составе интенсивной терапии в ферментативной фазе ТОП позволяет снизить выраженность некроза поджелудочной железы. Однако,данное утверждение верно лишь при условии использования экстракорпоральной детоксикации в первые сутки от начала заболевания. Таким образом, данный лечебный эффект не имел очевидного влияния на частоту развития ОРДС в группах, так как в большинстве случаев возникновения непрямого повреждения легких, независимо от метода детоксикации, ОРДС осложнял течение основного заболевания у больных, которым начали осуществлять мероприятия интенсивной терапии на вторые или третьи сутки от начала ТОП. Таблица 7. Выраженность некротических изменений поджелудочной железы в ферментативной фазе ТОП у больных 1 и 2 групп. Группа Подгруппа КТ-индекс Balthazar (медиана) 1 1 3 2 5 3 6 1 2 4 2 5 3 6 В ходе проведения исследования установлено, что в 1 группе по сравнению со 2 группой снизились частота развития ОРДС на 23,4% (табл. 8). При этом тяжесть ОРДС,оцененная по шкалеMurray, в основной группе оказалась ниже на 1,25балла, чем в группе сравнения. Снижение выраженности повреждения легких подтверждает также уменьшение частоты случаев необходимого применения инвазивной респираторной 75 поддержки у больных 1 группы на 20,5% по сравнению со 2 группой.На этом фоне вполне закономерным фактом можно считать снижение летальности в основной группе на 11,7%. Причем во всех случаях летальных исходов в группе сравнения легочная дисфункция имела важное патогенетическое значение в развитии и прогрессировании ПОН, ставшей непосредственной причиной смерти. Непосредственнымрезультатом снижения выраженности повреждающего потенциала ферментной токсемии, одним из основных последствий воздействия на организм которой являлось непрямое повреждение легких, можно считать сокращение сроков пребывания больных 1 группы в условиях отделения реаниматологии на 28,6 %. На данный показатель повлияло также снижение тяжести ТОП, оцененного по шкале Glasgow, после каждой операции плазмафереза в среднем на 1,0 балл. Тяжесть полиорганной дисфункции, оцененная по шкалеSOFA, за время проведения интенсивной терапии оказалась в основной группе в среднем ниже на 2,0 балла. Таблица 8. Сравнение результатов лечения больных в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита 1 группа (n=33) 2 группа (n=34) ОРДС / тяжелое течение ОРДС 2 (6%) / - 10 (29,4%) / 5 (14,7%) Тяжесть ОРДС по шкале Murray, баллы 1,25 Потребность в ИВЛ 1 (3%) Сроки лечения в отделении реаниматологии, сутки 5 Летальные исходы 1 (3%) 2,5 8 (23,5%) 7 5 (14,7%) Примечание. Значимость различий (p<0,05, критерий Манна-Уитни) при сравнении между группами. 76 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ При ЭИ, сопровождающей ТОП, происходит поступление во внутреннюю среду организма и сохранение в ней избытка веществ в результате системных расстройств метаболизма и нарушения инактивации продуктов обмена естественными детоксикационными системами в сочетании с колоссальным выбросом продуктов воспаления, некробиоза, гипоксии[Афанасьева А.Н.,2007]. Таким образом, ЭИ является сложным многокомпонентным процессом, который обусловлен патологической активностью многочисленных эндогенных продуктов [Власов А.П. и соавт.,2010; Александрова И.В. и соавт.,2013]. Однако, в раннем периоде развития ТОП наиболее патогенетически значимым компонентом ЭИ является ферментная токсемия – результат попадания в системный кровоток активированных панкреатических ферментов. Именно панкреатогенная ферментемия является основной причиной нарушения гомеостатических функций организма в начале заболевания[Недашковский В.Э. и соавт.,2009; Хорошилов С.Е. и соавт.,2013].Этим обстоятельством продиктована необходимость удаления факторов аутоагрессии из системного кровотока, без чего крайне сомнительна успешность проводимого лечения. При этом лечебная тактика, включающая в себя, применение в качестве мероприятий детоксикации стандартной терапии, подразумевающей ежедневную инфузию коллоидных и кристаллоидных растворов с одновременной стимуляцией диуреза, на наш взгляд, далеко не всегда способна обеспечить необходимый эффект даже в условиях сохранения нормальной детоксикационной функции почек. Сравнительный анализ двух групп больных ТОП со схожими исходными клиническими и лабораторными показателями, тактика интенсивной терапии в которых отличалась лишь применением в 1 группе плазмафереза в ранние сроки от начала заболевания, показал значимые различия в результатах и сроках лечения. При этом, необходимо отметить, что независимым фактором, 77 повлиявшим на тяжесть течения заболевания и его исходы послужило раннее начало интенсивной терапии. Своевременное и исчерпывающее по объему оказание медицинской помощи больным в обеих группах позволило снизить до минимальных значений частоту развития тяжелых мультиорганных дисфункций и, как следствие, неблагоприятных исходов. Применение плазмафереза в составе интенсивной терапии ТОП, на наш взгляд, патогенетически обосновано именно в ферментативной фазе заболевания, когда одну из ведущих ролей в развитии эндогенной интоксикации играют крупномолекулярные токсины – активированные ферменты поджелудочной железы. Во многом, воздействием именно этих первичных факторов аутоагрессии, объясняется альтерация тканей организма не только на местном, но и на системном уровне. Следствием чего является каскад патогенетических реакций, ведущих к высвобождению в системный кровоток многочисленных вторичных факторов аутоагрессии, большинство из которых являются среднемолекулярными токсинами, обладающими собственным повреждающим потенциалом. Результатом развития такой многокомпонентной эндогенной интоксикации является возникновение тяжелых полиорганных дисфункций, вследствие чего высвобождение токсинов в кровеносное русло возрастает, их выведение из организма снижается, то есть «патологический круг» замыкается. Мы считаем, что разорвать данную цепь патогенетических реакций на ранней стадии развития ТОП возможно с помощью применения плазмафереза (рис. 8). Причем плазмаферез, по нашему мнению, необходимо включать в состав интенсивной терапии как можно раньше, то есть в период, когда наибольшее патогенетическое значение для прогрессирования заболевания на системном уровне имеют активированные ферменты поджелудочной железы, обладающие относительно высокой молекулярной массой. На наш взгляд, такой подход важен потому, что в дальнейшем, по мере развития ТОП, активность высокомолекулярных факторов аутоагрессии постепенно снижается, что обусловлено 78 закономерностями течения заболевания, и роль ведущего компонента эндогенной интоксикации, по мере прогрессирования мультиорганных повреждений и дисфункций,переходит к среднемолекулярным токсинам.Поэтому в первые несколько суток от начала заболевания у применения плазмафереза есть существенное преимущество по отношению к таким, распространенным в настоящее время для лечения ТОП методам экстракорпоральной детоксикации, как вено-венозная гемофильтрация (ВВГФ) и гемодиафильтрация (ВВГДФ). Использование данных фильтрационных методов оправдано на более поздних этапах развития ТОП, при возникновении признаков органных дисфункций [Подкорытова О.Л. и соавт.,2008; Кисляков В.А.,2010]. Это связано с тем, что с помощью ВВГФ и ВВГДФ возможно эффективное удаление из внутренней среды организма токсинов средней и низкой молекулярной массы, что обеспечивается применением микропористых мембран и высоким конвективным объемом[Фомин А.М. и соавт.,2005; Александрова И.В. и соавт.,2011]. Причем использование таких полупроницаемых мембран, в случае применения данных фильтрационных методов для лечения ТОП, является как достоинством этих методик, так и их недостатком. Это связано с тем, что, в большинстве случаев, при проведении ВВГФ и ВВГДФ не происходит элиминации высокомолекулярных ферментов поджелудочной железы[Хорошилов С.Е. и соавт., 2013;Hong-LiJ. еtal.,2005]. 79 Воздействие этиологического фактора Повреждение поджелудочной железы Ферментная токсемия Плазмаферез Эндогенная интоксикация МСНМ Поражение витальных органов и систем Развитие и прогрессирование ПОН Рис.8. Роль плазмафереза в купировании эндогенной интоксикации при развитии ТОП. В последние годы в зарубежной литературе появились публикации, посвященные применению сверхвысокопроницаемых фильтровдля продленной заместительной почечной терапии, таких как «UltrafluxEMiC2» (FreseniusMedicalCare, использования данных Германия). Одним диализаторов из основных преимуществ авторы называют возможность удаления большого спектра эндотоксинов, молекулярная масса которых может достигать 40 кДа[RimmeleT. еtal.,2012;SchmidtJ.J. etal.,2012]. Однако, никаких данных о применении продленной заместительной почечной терапии(ПЗПТ) с использованием диализаторов EMiC2 у больных в ферментативной фазе ТОП пока нет. К тому же, высокая стоимость 80 современных сверхвысокопроницаемых фильтров ставит под сомнение целесообразность их рутинного применения у больных на ранней стадии ТОП с целью снижения гиперферментемии и предупреждения органных дисфункций. Напротив, применение плазмафереза, по данным большинства современных авторов, высокоэффективно лишь в отношении токсинов, обладающих значительной молекулярной массой, в том числе ферментов поджелудочной железы[Воинов В.А.,2009;DesideriF., VanVlierbergheH.,2011]. Объем распределения таких высокомолекулярных веществ, в большинстве случаев, ограничивается внутрисосудистой жидкостью, то есть ,в среднем, около 3000 мл плазмы крови. Тогда как объем, в котором распределены молекулы средней массы, составляет приблизительно 14 литров (для человека весом 70 кг), это значение складывается из суммы объемов плазмы крови и интерстициальной жидкости [Рожков А.Г. и соавт.,2009].Таким образом, применение плазмафереза может быть достаточно эффективно лишь в отношении высокомолекулярных токсинов с ограниченным объемом распределения в жидкостных секторах организма. Все вышеперечисленные факторы предопределили выбор плазмафереза в качестве метода экстракорпоральной детоксикации в дебюте ТОП. Для достаточно эффективного применения, плазмаферез включили в состав лечения больных, поступивших в первые трое суток от начала заболевания, то есть в период, когда основным компонентом эндогенной интоксикации являются активированные ферменты поджелудочной железы.Еще одним важным критерием подбора больных для исследования, мы посчитали, стабильность гемодинамических показателей. Так как довольно часто панкреатогенный шок осложняет течение ТОП в первые трое суток развития заболевания, что может являться независимым фактором развития органных повреждений и дисфункций, в том числе ОРДС, вследствие патогенетического эффекта циркулятороной гипоксии. Кроме 81 того, по мнению ряда авторов, нестабильная гемодинамика является одним из противопоказаний к проведению плазмафереза [Рагимов А.А.,2008; Калинин Н.Н.,2009]. Фактором, нуждающимся, на наш взгляд, в обсуждении является выбор объема замещения плазмы. Применение плазмафереза даже с относительно небольшим объемом плазмозамещения позволяет обеспечить достаточно значимую элиминацию крупномолекулярных токсинов. Так, по данным изученной литературы, при объеме плазмозамещения равном 50% ОЦП происходит редукция концентрации токсинов в крови на 39%, при этом при увеличение объема замещения в два раза, то есть до одного ОЦП, эффективность элиминации токсинов увеличивается лишь на 24 %, и составляет 63%. При дальнейшем повышение объема замещенной плазмы прирост редукции удаляемых из кровотока веществ продолжает снижаться. Так, для удаления из кровеносного русла 95% токсинов необходимо обеспечить объем плазмозамещения равный 300% ОЦП [Рагимов А.А.,2008; Калинин Н.Н., 2009].Влитературе наиболее часто встречаются описания двух вариантов применения плазмафереза для лечения ТОП: высокообъемный (плазмообмен) с замещением от 50 до 100 % ОЦП и среднеобъемный с замещением 25-50% ОЦП. Очевидным фактом представляется более высокая детоксикационная эффективность плазмафереза с более высоким объемом плазмозамещения. Однако, в современной литературе нам не удалось найти существенных различий в результататах лечения ТОПс применением разных вариантов плазмафереза, что соответствует собственному опыту автора. Возможно, это связано с тем, что потенциально плазмообмен, являясь более агрессивной операцией хирургической гемокоррекции,способен приводить к более частому развитию побочных реакций и осложнений у больных в тяжелом состоянии, сопровождающимся неустойчивой компенсацией или декомпенсацией нарушений основных гомеостатических функций организма. Таким образом, все вышеперечисленные обстоятельства предопределили выбор среднеобъемного плазмафереза с замещением 4082 50% ОЦП для данного исследования, и этим, на наш взгляд, был создан необходимый баланс между детоксикационной эффективностью и безопасностью пациентов. При проведении данного исследования была доказана эффективность применения плазмафереза с целью снижения уровня гиперферментемии, что продемонстрировано на примере двух панкреатических ферментов. Безусловно, панкреатическаяα-амилаза не может рассматриваться в качестве патогенетического фактора ферментной токсемии, но в данном случае этот энзим, наряду с липазой, служит маркером ферментемии. Снижение уровней данных показателей в крови в среднем более чем на треть предопределило значительно более выраженную отрицательную динамику их прироста у больных 1 группы по сравнению со 2 группой практически за весь период ферментативной фазы ТОП. Исследования уровней ферментов в эксфузированной плазме подтвердили их высокую концентрацию в эфлюенте, сопоставимую с концентрацией данных веществ всыворотке крови больных, что подтверждает эффективную элиминацию панкреатических энзимов из системного кровотока. При этом, достоверно значимого снижения уровней токсинов средней и низкой молекулярной массы сразу после проведения плазмафереза не наблюдалось, также как и таких общеклинических маркеров интоксикации, как уровень лейкоцитов и ЛИИ. Интересным, на наш взгляд, фактом являлось снижение сразу после проведения плазмафереза тяжести заболевания, оцененного по одной из наиболее популярных шкал, используемых при ТОП - шкалеGlasgow. При проведенном анализе, выяснилось, чтоданное обстоятельство связано со снижением уровней ЛДГ и АсАТ, значения которых учитываются в данной системе оценки тяжести ТОП. Таким образом, по нашему мнению, обеспечение более активной детоксикации, активированных а именно ферментов удаление из поджелудочной 83 системного железы с кровотока помощью плазмафереза, явилось ключевым фактором, повлиявшим на различия в частоте развития и тяжести течения непрямого повреждения легких в группах. Так,частота легочного повреждения у больных во второй группе, несмотря на достаточно раннее начало и полный объем лечения, почти достигла 30%, что приблизительно соответствует аналогичному показателю в большинстве литературных источников. Применение же плазмафереза в составе мероприятий интенсивной терапии в первые 5 суток развития ТОП позволило предотвратить тяжелое поражение микроциркуляторной системы легких, структур аэрогематического барьера посредством снижения интенсивности воздействия на них факторов панкреатической аутоагрессии. Именно этим, на наш взгляд, обусловлено снижение в основной группе частоты развития ОРДС в 5 раз. Тяжесть развития легочного повреждения также была значительно ниже: в обеих случаях возникновения острого повреждения легких у больных 1 группы ОРДС носил нетяжелый характер и не привел к развитию ПОН и неблагоприятных исходов. При этом, необходимо отметить, что единственный случай летального исхода в 1 группе не был связан с развитием повреждения легких. Напротив, во 2 группе отмечено не только большее количество случаев развития ОРДС, но и гораздо более высокая их тяжесть, оцененная по шкале Мurray. По нашему мнению, более простым и практически важным критерием для сравнения тяжести легочного повреждения в группах можно считать частоту возникновения случаев необходимого перевода больных на ИВЛ вследствие развития тяжелой дыхательной недостаточности по общепринятым показаниям, так как сама по себе потребность в ИВЛ, в данном случае, является показателем тяжелого повреждения легких. Во 2 группе частота применения ИВЛ возросла в 8 раз по сравнению с 1 группой, что само по себе существенно повлияло на сроки лечения. Кроме того, даже использование ИВЛ строго по показаниям, в качестве средства спасения жизни при ОРДС, в условиях 84 подбора наиболее щадящих параметров, обеспечивающих минимально необходимую оксигенацию, не исключаетотрицательного влияния механической вентиляции легких нажизненно важные системы организма. Так, известно, что ИВЛ существенно изменяет региональные взаимоотношения между альвеолярным, артериокапиллярным и венозным давлением, тем самым нарушая процессы обмена жидкости, увеличивая содержание внесосудистой воды в интерстиции легких, а также затрудняет отток лимфы. Эти неблагоприятные эффекты могут усугублять нарушения оксигенации крови при ОРДС. Кроме того, важным отрицательным эффектом ИВЛ, воздействие проявляющимся на на гемодинамику, системном уровне, проявляющееся является увеличением внутригрудного давления во время аппаратного вдоха, что затрудняет венозный приток к сердцу, снижая преднагрузку. Увеличение же внутриальвеолярного давления, в свою очередь, приводит к сдавлению легочных капилляров, при этом повышается легочное сосудистое сопротивление. Эти неблагоприятные эффекты ИВЛ, в итоге, приводят к снижению сердечного выброса, что на определенном этапе может явиться причиной значительного снижения снабжения периферических тканей кислородом вследствие развития циркуляторной гипоксии. Также ИВЛ может отрицательно влиять на другие витальные системы и органы, такие как почки, печень, желудочно-кишечный тракт[Сатишур О. Е., 2009]. Поэтому снижение необходимости в проведении механической вентиляции легких с достаточно агрессивными параметрами у больных основной группы представляется нам одним из значимых положительных эффектов, обусловленных применением плазмафереза в ранние сроки развития ТОП. Снижение летальности в 5 раз в основной группе больных также, на наш взгляд, является следствием применения плазмафереза для предупреждения легочного повреждения. Так, все 5 случаев летальных 85 исходов в группе сравнения были непосредственно связаны с развитием ОРДС. Более раннее развитие критического повреждения легочной ткани по отношению к другим системным повреждениям, во многом, обусловленное путями попадания первичных факторов панкреатической аутоагрессии в кровеносное русло через грудной лимфатический проток, явилось одним из важных пусковых механизмов развития ПОН. Даже несмотря на своевременную и адекватную терапию ТОП, направленную, в том числе, и на профилактику системных дисфункций, развитие ОРДС инициировало полиорганное повреждение за счет воздействия тяжелой дыхательной гипоксии. ЭИ, которая возникает в этих условиях, с трудом поддается коррекции, даже с использованием современных методов экстракорпоральной детоксикации. По нашим наблюдениям, среди системных и органных повреждений гипоксического генеза, потенцированных развитием и течением ОРДС, наиболее часто отмечено возникновение острой сердечно-сосудистой, церебральной, острой почечной недостаточностей. Таким образом, ОРДС не только осложняет течение ТОП, но и является важнейшим триггерным фактором развития ПОН.Именно развитием полиорганных дисфункций на фоне и вследствие тяжелого течения вторичного повреждения легких обусловлено повышение тяжести ПОН, оцененных по шкале SOFA, у больных группы сравнения. Некоторое влияние на данный показатель также оказала элиминация билирубина, уровень которого учитывается в данной шкале, с помощью плазмафереза в основной группе. Надо отметить, что летальность при развитии ОРДС у больных 2 группы составила 50%, что, в общем, соответствует данным большинства современных литературных источников.Интересным наблюдением стал небольшой процент развития тяжелой печеночной недостаточности у больных ТОП (1,5%), несмотря на то, что повреждение печени также является, наряду с легочным повреждением, одним из наиболее ранних в 86 составе системных поражений при ТОП, ведь микроциркуляторное русло печени, также как и легких, является одним из первых биологических барьеров на пути распространения активированных панкреатических ферментов через системный кровоток. В связи с этим, необходимо отметить, что лабораторные признаки гепатоцитолиза в виде повышения уровня аминотрансфераз в крови наблюдались более чем у 60% больных, участвовавших в исследовании.Но тяжелую недостаточность печени, послужившую причиной смерти, мы наблюдали лишь в одном случае – у больного 1 группы. Вероятно, подобные различия в тяжести структурных и функциональных нарушений дезинтоксикационной связаны способностью с высокой печени и собственной ее большими репаративными возможностями, по сравнению с легкими. Сокращение сроков реаниматологии лечения также закономернымрезультатом больных явилось снижения 1 группы в отделениях непосредственным выраженности и повреждающего потенциала ферментативной токсемии на системном уровне вследствие применения плазмафереза. Снижение частоты развития ОРДС, а также сопутствующее этому снижение количества случаев развития ПОН, в которых тяжелая острая дыхательная недостаточность имела ведущее значение, позволило существенно сократить сроки необходимой интенсивной терапии. Данное обстоятельство представляется нам важным не только в клиническом, но и в медико-экономическом отношении. Надо заметить, что на данный показатель повлияло также снижение тяжести ТОП, оцененного по шкале Glasgow. Еще одним значимым фактом, выявленным в результате проведения исследования, стала связь между временем от появления первых признаков ТОП до начала интенсивной терапии и частотой развития ОРДС. Причем данная закономерность проявилась в обеих исследуемых группах.Так во 2 группе наименьшая частота возникновения ОРДС отмечена среди больных, поступивших в течение 24 часов после пояления первых 87 симтомов острого панкреатита, и составила 12,5%. Данный показатель закономерно увеличивался при удлинении сроков между манифистацией ТОП и началом проведения интенсивной терапии. Из числа больных, поступивших в отделение реаниматологии на вторые сутки от начала ТОП, которые составляли наиболее значительную часть от общего количества пациентов, признаки вторичного повреждения легких появились у 4 пациентов(28,6%). При этом только у одного из них, несмотря на проводимое лечение, развился тяжелый ОРДС. Летальность во 2 подгруппе 2 группы оказалась закономерно выше, чем в 1 подгруппе данной группы, и составила 7,1%.Наибольшая частота возникновения непрямого повреждения легких (41,7%) наблюдалась у больных, которым интенсивную терапию начали проводить в более поздние сроки - на третьи сутки от манифестации ТОП. Значение медианы времени от начала заболевания до поступления в отделение реаниматологии была в 3 подгруппе почти в 2 раза выше подобного показателя для всей группы. Необходимо отметить, что из пяти случаев развития легочной дисфункции у больных данной подгруппы, четыре протекали по типу тяжелого ОРДС с высокой (75%) летальностью, и лишь у одного больного повреждение легких носило среднетяжелый характер. Летальность в 3 подгруппе была наиболее высокой (33,3%) в группе сравнения, что непосредственно связано с более высокой частотой развития ОРДС и наибольшей тяжестью легочного повреждения у больных данной подгруппы. Похожая тенденция, заключающаяся в аналогичной зависимостичастоты осложнений ТОП от времени начала проведения интенсивной терапии, отмечена при сравнительном анализе в 1 группе. Несмотря на общее снижение числа случаев развития ОПЛ и тяжести его течения, оба случая возникновения клинически выраженного непрямого повреждения легких в основной группе наблюдались у больных, поступивших на третьи сутки от начала ТОП. Время от появления первых признаков заболевания до начала проведения плазмафереза данным 88 пациентам было также всреднем почти в два раза выше, чем медиана аналогичного параметра у всех больных группы. Причем наиболее тяжелое течение ОРДС наблюдалась в случае, когдаэкстракорпоральная детоксикация в составе комплекса интенсивной терапии была проведена позже. Таким образом, применительно ко второй группе больных подтвердилось достаточно очевидное, на наш взгляд, обстоятельство: более раннее начало адекватного по объему лечения снижает вероятность развития (хотя не исключает) и потенциальную тяжестьОРДС при ТОП. Что же касается результатов интенсивной терапии в основной группе, то, по нашему мнению, проведенное исследование показало: для достаточно эффективного применения плазмафереза в качестве метода, направленного на предупреждение развития непрямого повреждения легких приТОП, необходимо обеспечить своевременность начала эфферентной терапии. Оптимальными сроком для начала проведения экстракорпоральной детоксикации, как способа снижения патогенетической активности ферментативной токсемии, являются первые трое суток от начала заболевания. Именно в первые 72 часа развития деструктивного панкреатита, по мнению большинства авторов, происходит первичный (асептический) некроз поджелудочной железы, активное высвобождение липо- и протеолитических ферментов, что является причиной тяжелой гиперферментемии [Костюченко А. Л., Филин В.Н., 2000;Кукош М. В., Петров М. С., 2006]. В дальнейшем, по мере уменьшения значимости панкреатических ферментов в структуре эндогенной интоксикации, а также прогрессирования системных и органных дисфункций, применение плазмафереза теряет патогенетическую обоснованность, и, как следствие, снижается его эффективность. Помимо сроков начала интенсивной терапии, экстракорпоральной детоксикации, важным независимым прогностическим фактором развития ОРДС является тяжесть ОП. Эти данные подтверждают большинство 89 современных авторов [Шумейко Т. В., 2006; Медведев О. И., 2012; Дацюк А. И., 2013;PelosiP.еtal., 2003]. В ходе проведения данного исследования, нами была выявлена следующая закономерность: у пациентов, тяжесть заболевания которых, оцененная при поступлении по одной из наиболее популярных систем – по шкале Glasgow, составила 4 и менее баллов,ОРДС в дальнейшем не развивался независимо от того, проводили ли данным пациентам экстракорпоральную детоксикацию. Причем в основной группе ОПЛ возникла у пациентов с тяжестью ОП, оцененной при поступлении в 6 баллов и выше. Однако, несмотря на такую закономерность, прямой зависимости между количеством баллов по шкале Glasgow и частотой развития ОРДС не наблюдалось. Так, например, риск развития ОРДС в группе сравнения у больных с тяжестью заболевания 6 баллов составил 66,7%, а аналогичный показатель для пациентов этой же группы с тяжестью ОП 7 и 8 баллов – 50,0%. Вероятно, данное обстоятельство, обусловлено тем, что несмотря на очевидные преимущества прогностической шкалы Glasgow, последняя, как, впрочем, и любая другая подобная система, не учитывает всего разнообразия лабораторных, клинических и инструментальных признаков патологического процесса при ТОП. В частности, в данной системе не оцениваются первичные и вторичные факторы аутоагрессии поджелудочной железы, формирующие ЭИ в ранний период развития заболевания. Несмотря на это, проведенное нами исследование продемонстрировало возможность применения шкалы Glasgow в качестве прогностического критерия для использования плазмафереза. Так, доказано, что при тяжести ОП, составляющей 5 баллов и более, применение плазмафереза обладает отчетливым эффектом профилактики непрямого повреждения легких. Одним из значимых факторов, влияющих на тяжесть ферментной токсемии в ранний период развития ТОП, является объем некроза тканей поджелудочной железы. Некротические 90 изменения ПЖ являются патоморфологическим субстратом возникновения гиперферментемии, поэтому к увеличение объема некроза приводит закономерному возрастанию степени тяжести эндогенной интоксикации в ферментативной фазе ТОП. В связи с вышеизложенным, можно утверждать, что своевременная интенсивная терапия, направленная на предотвращение прогрессирования некроза ПЖ одновременно является фактором, препятствующим развитию ферментной токсемии, и, как следствие, возникновению непрямого повреждения легких. По данным ряда источников, одним из эффективных способов предотвращения прогрессирования некроза ПЖ является включение плазмафереза в состав комплексного лечения в ферментативной фазе ТОП. Причем, большинство авторов сходятся во мнении, что подобные мероприятия, направленные на снижение выраженности некротических изменений ПЖ, эффективны лишь в ранние сроки от начала заболевания, то есть в период, когда, собственно, и происходит формирование асептического панкреонекроза[Толстой А. Д. и соавт., 2001; Багненко С. Ф. и соавт., 2007]. Поэтому мы посчитали целесообразным проведение сравнительного анализа, направленного на выявление различий в объеме некроза ПЖпутем вычисления КТ-индекса Balthazar у больных обеих групп с учетом срока от дебюта заболевания до начала проведения инфузионной детоксикационной терапии и плазмафереза. При этом было доказано, что применение активной детоксикации в первые сутки от начала заболевания приводит к снижению выраженности некротических изменений ПЖ. В подгруппах больных, которым интенсивную терапию начали проводить на вторые и третьи сутки от дебюта ТОП, не было выявлено достоверных различий. Таким образом, учитывая то обстоятельство, что в 90% случаев ОРДС в обеих группах возникал у больных, интенсивная терапия которым была начата на вторые и третьи сутки от появления первых признаков заболевания,можно утверждать:лечебный эффект плазмафереза, связанный 91 с предупреждением прогрессирования асептического панкреонекроза в ферментативной фазе ТОП, существенно не влияет на частоту развития непрямого повреждения легких. Итак, результаты данного исследования демонстрируют высокую эффективность применения плазмафереза в составе комплексной интенсивной терапии в ферментативной фазе ТОП. Показано улучшение результатов лечения, заключающееся в снижении частоты возникновения такого опасного осложнения, как ОРДС. Данный лечебный и профилактический эффект, по нашему мнению, связан с удалением из кровеносного русла крупномолекулярных токсинов, главным образом, активированных ферментов поджелудочной железы. Ферментная токсемия определяет тяжесть патогенетических изменений в организме в ранние сроки развития заболевания, поэтому удаление из системного кровотока панкреатических энзимов позволяет снизить риск развития органных дисфункций, в составе которых ОРДС является одним из наиболее ранних и опасных патологических состояний. Значительные трудности лечения ОРДС при ТОП, связанные с многокомпонентностью функциональных и структурных нарушений и отсутствием унифицированных подходов к терапии, придают особое значение предупреждению непрямого повреждения лёгких на ранних этапах развития заболевания. Мы полагаем, что плазмаферез, своевременноеприменение ферментативной фазе ТОП,является предупреждения ОРДС. 92 которого эффективным оправдано в средством ВЫВОДЫ 1. При применении стандартной медикаментозной терапии в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита частота развития острого респираторного дистресс-синдрома составляет 29,4%, что существенно увеличивает летальность и сроки лечения больных в отделении реаниматологии. 2. Плазмаферез является эффективным методом элиминации ферментов поджелудочной железы из системного кровотока в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита. Применение плазмафереза со средним объемом плазмозамещения 47,5 % позволяет снизить уровень панкреатической α-амилазы на 38,2%, липазы – на 36,4%, что позволяет рассматривать плазмаферез в качестве метода выбора для купирования ферментной токсемии в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита. 3. Применение плазмафереза в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита, по сравнению с использованием стандартной медикаментозной терапии, приводит к снижению частоты развития острого респираторного дистресс-синдрома на 23,4%, частоты необходимого применения инвазивной респираторной поддержки – на 20,5%. Поэтому плазмаферез может быть включен в состав комплексного лечения в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита с целью профилактики непрямого повреждения легких первичными факторами панкреатической аутоагрессии. 4. Обоснованное и эффективное применение плазмафереза в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита приводит к снижению 14-тидневной летальности на 11,7%, сроков пребывания больных в отделении реаниматологии – на 2 суток. 5. Частота развития и степень тяжести острого респираторного дистресссиндрома, осложняющего течение 93 тяжелого острого панкреатита, возрастают по мере увеличения срока от начала заболевания до проведения плазмафереза. Курс лечения, состоящий из 3-5 операций плазмафереза, начатый в первые или вторые сутки от начала тяжелого острого панкреатита и проводимый в течение ферментативной фазы заболевания, позволяет избежать развития клинически значимого повреждения легких. Применение плазмафереза в составе интенсивной терапии, начатой на третьи сутки от манифестации заболевания, позволяет снизить частоту развития острого респираторного дистресс-синдрома на 23,5%. 94 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В комплекс интенсивной терапии больных тяжелым острым панкреатитом следует включать плазмаферез, который необходимо рассматривать в качестве способа предупреждения развития острого респираторного дистресс-синдрома. Для снижения вероятности развития и потенциальной тяжести непрямого повреждения легких плазмаферез следует применять на ранней стадии развития тяжелого острого панкреатита, то есть в ферментативной фазе заболевания. Необходимо начинать курс плазмафереза как можно раньше, так как укорочение периода между началом острого панкреатита и проведением плазмафереза увеличивают эффективность лечения. Проводить плазмаферез следует ежесуточно в течение ферментативной фазы заболевания, то есть, в среднем, до пятых суток включительно от манифестации тяжелого острого панкреатита. 2. При выборе тактики детоксикационной терапии возможно ориентироваться на систему оценки тяжести острого панкреатита – шкалу Glasgow. При оценке тяжести заболевания на момент поступления больного в отделение реаниматологии в 5 баллов и более по данной шкале, применение плазмафереза достоверно снижает риск развития острого респираторного дистресс-синдрома. 3. Своевременное проведение курса плазмафереза, состоящего из 3-5 операций экстракорпоральной детоксикации с интервалом 24 часа является эффективным средством снижения гиперферментемии на ранней стадии тяжелого острого панкреатита и, как следствие, профилактики острого респираторного дистресс-синдрома. 4. Курсовое применение плазмафереза с объемом плазмозамещения 4050% в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита позволяет достичь необходимого баланса между детоксикационной эффективностью и безопасностью больных, в том числе, находящихся в тяжелом состоянии. 95 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аверкиев В. Л. Изменения некоторых иммунологических показателей при панкреонекрозе и их коррекция / Аверкиев В.Л., Тарасенко B.C., Латышева Т.В. // Вестник хирургии. 2003. -№ 5. – С. 31-34. 2. Агаев Б.А. Комплексное лечение острого панкреатита / Агаев Б. А., Джафарли З. Е. //Хирургия. Журнал имени Н. И. Пирогова. 2010. - №4 – С. 63-66 3. Александрова И. В. Постоянная вено-венозная гемофильтрация в комплексном лечении тяжелого острого панкреатита / Александрова И. В., Ильинский М. Е., Рей С. И. и соавт. //Анестезиология и реаниматология. 2011. -№3. – С. 54-58. 4. Александрова И. В.Тяжелый острый панкреатит с ранней прогрессирующей полиорганной недостаточностью / Александрова И. В., Ильинский М. Е., Рей С. И. и соавт. // Хирургия. Журнал имени Н. И. Пирогова. 2013. - № 9. - С. 29-33. 5. Алиева Л. М. Программированный плазмаферез и непрямое электрохимическое окисление крови и плазмы в комплексном лечении острого деструктивного панкреатита: дис. … канд. мед.наук: 14.00.37 / Алиева Лейла Магомедовна. – Москва, 2004. – 128 с. 6. Андреев В.А. Медицинская лабораторная диагностика. Программы и алгоритмы / Андреев В. А., Антонов В. Г., Карпищенко А. И. // М.: ГЭОТАРМедиа, 2014. – 696 с. 7. Араблинский А. В.Диагностика, динамическое наблюдение и выработка тактики лечения у больных острым панкреатитом (данные компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии) / Араблинский А. В.,Шабунин А.В., Лукин А.Ю., Сидорова Ю.В. // Вестник рентгенологии и радиологии. 2012. - № 2. - С. 4-13. 96 8. Асатрян А. А. Патоморфологический анализ острого геморрагического панкреонекроза и его коррекция в эксперименте и клинике: дис. … канд. мед.наук: 14.01.17 / Асатрян Аршак Арутюнович. – Новосибирск, 2011. – 122 с. 9. Афанасьева А.Н. Сравнительная оценка уровня эндогенной интоксикации у лиц разных возрастных групп/ Афанасьева А. Н. //Клиническая лабораторная диагностика. 2004. -№ 6. – С. 11-12. 10. Афанасьева А. Н. Синдромы эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа: общность и различия / Афанасьева А. Н., Одинцова И. Н., Удут В. В. // Анестезиология и реаниматология. 2007. - № 4. – С. 67-71. 11. Багненко С.Ф. Экстракорпоральная детоксикацпя у пострадавших с осложненным течением травматической болезни и больных с острыми хирургическими заболеваниями / Багненко С. Ф., Громов М. И., Федоров А. Б. и соавт. // СПб.: НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе, 2005. – 55 с. 12. Багненко С.Ф. Возможности использования плазмафереза при остром тяжелом панкреатите / Багненко С. Ф, Краснорогов В. Б., Гольцов В. Р. // Анналы хирургической гепатологии. 2007. - №1. – С. 15. 13. Бакалинская О.Н. Получение углеродных сорбентов с биоспецифической активностью / Бакалинская О. Н., Коваль Н.М., Картель Н.Т. // Эфферентная терапия. 2003. – Т. 9. - №2. – С. 16-22. 14. Благовестнов Д. А. Комплексное лечение острого панкреатита и его осложнений / Благовестнов Д. А., Хватов В.Б., Упырев А.В. //Хирургия. 2004. - №5. – С. 68-75. 15. Благовестнов Д. А. Комплексная диагностика и лечение острого панкреатита: дис. … доктора мед.наук: 14.00.27 / Благовестнов Дмитрий Алексеевич. – Москва, 2007. – 296 с. 16. Блахов Н. Ю. Диагностика, прогнозирование и лечение острого панкреатита / Блахов Н. Ю., Пацай Д. И. // Минск: БГМУ, 2011. – 552 с. 17. Боровкова Н. В. Характеристика индуктивной фазы иммунного ответа у 97 пациентов с тяжелым острым панкреатитом / Боровкова Н. В., Ермолов А.С., Хватов В.Б. // Иммунология. 2009. – Т. 30. - № 4. - С. 210-212. 18. Бровкин А. Е. Эффективность ранней ультрагемофильтрации при панкреонекрозе / Бровкин А. Е., Буткевич А. Ц,, Наливайский А. А. и соавт.. // Мат. науч. конф. «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». – М., 2012. – С. 123. 19. Брискин Б. С. Иммунные и ферментные нарушения у больных острым панкреатитом / Брискин Б. С., Яровая Г. А., Савченко З .И. и соавт. // Хирургия. 2001. -№ 7. – С. 21-23. 20. Бромберг Б. Б. Изменения агрегационных свойств тромбоцитов при остром панкреатите и их коррекция: дис. … канд. мед.наук: 14.03.03, 14.01.17 / Бромберг Борис Борисович. – СПб., 2011. – 222 с. 21. Винокуров М. М. Прогностическое значение состояния проксидантной и антиоксидантной систем организма у больных со стерильным панкреонекрозом / Винокуров М. М., Савельев В. В., Хлебный Е. С., Кершенгольц Б. М. // Хирургия. Журнал имени Н. И. Пирогова. 2010. №12. – С. 38-43. 22. Винокуров М. М. Комплексная оценка уровня эндогенной интоксикации у больных в стерильной фазе панкреонекроза / Винокуров М. М.,Савельев В. В., Хлебный Е. С., Кершенгольц Б. М. // Хирургия. Журнал имени Н. И. Пирогова. 2012. - № 10. - С. 21-26. 23. Власов А.П. Коррекция синдрома эндогенной интоксикации при остром панкреатите / Власов А. П., Крылов В. Г., Григорьева Т. И. и соавт. // Журнал имени Н. И. Пирогова. 2010. - №5. – С. 60-64. 24. Воинов В.А. Плазмаферез при остром панкреатите / Калинин Н.Н., Воинов В. А.// Клиническое применение экстракорпоральных методов лечения. - М.: Трекпор Технолоджи, 2009. - С. 56-57. 25. Гальперин Э. И. Диагностика и хирургическое лечение панкреонекроза / Гальперин Э. И., Дюжева Т.Г., Докучаев К.В. и соавт. // Вестник 98 хирургии. 2003. - №3. – С. 55-59. 26. Гейниц А. В. Лазерное излучение в комплексном лечении острого деструктивного панкреатита / Гейниц А. В.,Гульмурадова Н.Т., Успенская Т.З. // Хирургия. Журнал имени Н. И. Пирогова. 2011. - № 7. - С. 56-61. 27. Гендель Л. Л. Значение методов экстракорпоральной гемокоррекции в комплексном лечении больных с острым панкреатитом / Гендель Л. Л., Чолария Н. Х., Губанова С. Н.// Эфферентная терапия. 2003. – Т. 9. - № 1. – С. 67-68. 28. Голубев А. М. Патогенез острого респираторного дистресс-синдрома / Голубев А. М., Мороз В. В., Сундуков Д. В.// Общая реаниматология. 2012. - №4. – С. 13-21. 29. Гольцов В. Р. Диагностика и лечение острого панкреатита в ферментативной фазе заболевания: дис. … доктора мед.наук: 14.00.27 / Гольцов Валерий Ремирович. – СПб., 2006. – 393 с. 30. Гостищев В. К. Панкреонекроз и его осложнения, основные принципы хирургической тактики / Гостищев В. К., Глушко В. А. // Вестник хирургии. 2003. - №3. – С. 50-54. 31. Грицан А. И. Диагностика и интенсивная терапия синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома / Грицан А. И., Колесниченко А. П., Власенко А. В. и соавт. // Сборник рекомендаций по проведению респираторной поддержки. – Красноярск. 2009. - С. 35-82. 32. Гришин А.Н. Мининвазивные вмешательства и эндогенная интоксикация у больных панкреонекрозом / Гришин А. Н., Иванов П.А., Матвеев С.Б. и соавт. // Врач. 2010. - № 11. – С. 44-46. 33. Гульмурадова Н. Т.Диагностика и лечение острого панкреатита в ферментативной фазе заболевания: дис. … доктора мед.наук: 14.01.17 / Гульмурадова Наргис Ташпулатовна. – М., 2011. – 211 с. 34. Гульмурадова иммунитета у Н. Т.Особенности больных острым 99 клеточного панкреатитом и гуморального при воздействии низкоинтенсивного лазерного излучения / Гульмурадова Н.Т., Гейниц А. В., Зязин С. Ю..// Клиническая лабораторная диагностика. 2012 - № 7. - С. 46-49. 35. Дацюк А. И.Десятилетний опыт профилактики и лечения синдрома полиорганной недостаточности при тяжелом остром панкреатите: анализ 223 случаев / Дацюк А. И., Шлапак И. П., Титаренко Н. В. // Вестник интенсивной терапии. 2013. - № 2. - С. 19-26. 36. Девнозашвили Ш. Ш. Сравнительная оценка эффективности низкопоточной пролонгированной вено-венозной гемодиафильтрации и плазмафереза в комплексном лечении хирургического эндотоксикоза / Девнозашвили Ш. Ш., Федоровский Н. М. // Общая реаниматология. 2006. – Т. 2. - № 4. – С. 81-83. 37. Девнозашвили Ш. Ш.Применение низкопоточной вено-венозной гемодиафильтрации в комплексном лечении хирургических эндотоксикозов: дис. … канд. мед.наук: 14.00.37 / Девнозашвили Шорена Шотаевна. – Москва, 2007. – 122 с. 38. Дибиров М. Д. Экстракорпоральная детоксикация при хирургическом эндотоксикозе / Либиров М. Д., Костюченко М. В., Юанов А. А. и др. // Мат. науч. конф. «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». – М., 2012. – С. 91-92. 39. Еськов А. П. Эндотоксикоз. Модель и лабораторная диагностика / Еськов А. П., Каюмов Р. И., Соколов А. Е. // Токсикологический вестник. 2001. - № 4. – С. 13-16. 40. Зарубин М.В. Термоплазмосорбция и коррекция гиперкоагляционныхнарушений гемостаза при полиорганной дисфункции / Зарубин М. В. // Эфферентная терапия. 2003. – Т. 9. - № 1. – С. 84-86. 41. Зигинова Т. М. Множественные осложнения острого деструктивного панкреатита / Зингинова Т. М., Фетюков А. И., Зотов П. С., Ковчур О. И. // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. 2008. - № 6. – С. 123-124. 42. Зубрицкий В. Ф. Дифференцированный подход в выборе лечебной 100 тактики при панкреонекрозе / Зубрицкий В. Ф.,Левчук Л. А., Покровский Л. А. // Военно-медицинский журнал. 2011. – Т. 332. - № 2. - С. 62-63. 43. Ильинский М. Е. Постоянная вено-венозная гемофильтрация в комплексном лечении больных тяжелым острым панкреатитом: автореферат дис. … канд. мед.наук: 14.01.20 / Ильинский Максим Евгеньевич. – М., 2012. – 25 с. 44. Калинин Н.Н. Клиническое применение экстракорпоральных методов лечения / под редакцией Калинин Н. Н. // М.: Трекпор Технолоджи. 2009. – 168 с. 45. Карандин В. И. Эфферентная терапия в лечении тяжелых хирургических эндотоксикозов: дис. … доктора мед.наук: 14.00.27 / Карандин Валерий Иванович. – М., 2009. – 337 с. 46. Карякина Е. В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений / Карякина Е. В., Белова С. В. // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - № 3. – С. 3-8. 47. Кассиль В.Л. Острый респираторный дистресс-синдром / Кассиль В. Л., Золотокрылина Е. С. // М.: Медицина. 2006. – 294 с. 48. Кирковский В. В. Опыт сочетанного применения антипротеиназного и полимиксинового гемосорбентов в комплексном лечении пациентов с деструктивным панкреатитом и абдоминальным сепсисом / Кирковский В. В., Старостин А. В., Третьяк Д. С. и соавт. // Мат. науч. конф. «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». – М., 2014. – С. 45-46. 49. Кисляков В. А. Выбор тактики применения и показания к раннему началу заместительной почечной терапии у больных с острым панкреатитом / Кисляков В. А., Усков Ю. И., Гендлин Г. Е. и соавт. //Нефрология и диализ. 2010. – Т. 12. - №3. – С. 33-37. 50. Кичин В. В. Обменный плазмаферез в комплексном лечении больных с панкреонекрозом / Кичин В. В., Сунгуров В. А., Рябов С. В.и соавт.// Альманах анестезиологии и реаниматологии. 2005. - № 5. - С. 24-26. 51. Комов В.В. Сорбционные методы лечения / Рагимов А.А., Комов В. В. 101 /Трансфузиологическая гемокоррекция. - М.: Практическая медицина, 2008. – С. 198-221. 52. Коновчук В. Н. Плазмосорбция при лечении больных с эндотоксикозами в условиях интенсивной терапии / Коновчук В. Н., Калугин В. А., Акентьев С. А. и соавт. // Эфферентная терапия. 2003. – Т. 9. - № 2. – С. 90-91. 53. Конопля А. И.Взаимосвязь иммунометаболических и зритроцитарных нарушений с этиологией острого панкреатита / Конопля А. И., Лазаренко В. А., Локтионов А. Л. // Курск: ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России. 2013. – 162 с. 54. Корымасов Е. А. Плазмообмен как ключевое звено хирургической тактики и интенсивной терапии у больных острым панкреатитом / Корымасов Е. А., Жарков М. Н., Хайдаров В. В. и др. // Мат. науч. конф. «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». – М., 2012. – С. 111-112. 55. Костюченко А.Л. Эфферентная терапия / Костюченко А. Л. // СПб.: Фолиант. 2003. – 432 с. 56. Костюченко А. Л. Повышение активности защитных механизмов детоксикации при эндотоксикозе / Костюченко А. Л., Гуревич К. Я., Беляков Н. А.// Эфферентная терапия. 2002. – Т. 8. - № 3. – С. З-9. 57. Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология / Костюченко А. Л., Филин В.Н.// СПб.: Фолиант, 2000. – 480 с. 58. Кригер А. Г.Лечение панкреонекроза с поражением забрюшинной клетчатки / Кригер А. Г., Владимиров В. Г., Андрейцев И. Л.и соавт. //Хирургия. 2004. - № 2. – С. 18-22. 59. Кузин М.И. Синдром системного ответа на воспаление / Кузин М. И. //Хирургия. 2000. - № 2. – С. 54-59. 60. Кузьков В. В. Мониторинг и коррекция некардиогенного отека легких в интенсивной терапии: автореферат дис. … доктора мед.наук: 14.01.20 / Кузьков Всеволод Владимирович. – СПб., 2012. – 38 с. 61. Кукош М. В. Острый деструктивный панкреатит/ Кукош М. В., Петров 102 М. С.// Н. Новгород: НГМА, 2006. – 124 с. 62. Лебедев Н. В. Системы оценок тяжести сепсиса и эндогенной интоксикации / Лебедев Н. В., Климов А. Е. // Хирургия. Журнал имени Н. И. Пирогова. 2006. - № 5. – С. 53-56. 63. Любова А. Е. Продленная заместительная почечная терапия в комплексном лечении больных панкреонекрозом: дис. … канд. мед.наук: 14.01.17, 14.01.20 / Любова Арина Евгеньевна. – М., 2013. – 138 с. 64. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / Малахова М. Я. // Эфферентная терапия. 2000. – Т. 6. - № 4. – С. 3-14. 65. Мартов Ю. Б. Острый деструктивный панкреатит / Мартов Ю. Б., Кирковский В. В., Мартов В. Ю. // М.: Медицинская литература, 2001. – 80 с. 66. Марченков Ю. В. Эволюция диагностики и лечения острого респираторного дистресс-синдрома на основе новейших медицинских технологий /Марченков Ю. В., Власенко А.В., Мороз В.В., Яковлев В.Н. // Общая реаниматология. 2012. – Т. 8. - №4. – С. 22-30. 67. Мастыков В.Э. Опыт применения эфферентной терапии при панкреонекрозах / Мастыков В. Э., Ильин А. П., Набегаев А. И. и соавт. // Эфферентная терапия. 2003. – Т. 9. - № 1. – С. 100-101. 68. Матвеев С. Б. Оценка эндогенной интоксикации по показателям среднемолекулярных пептидов при неотложных состояниях / Матвеев С. Б., Федорова Н. В., Годков М. А. // Клиническая лабораторная диагностика. 2009. – № 5. – С. 16-18. 69. Медведев О. И. Оценка факторов риска, тяжести и прогноза персистентной органной дисфункции у больных острым деструктивным панкреатитом: автореф. дис. … канд. мед.наук: 14.01.20 / Медведев Олег Игоревич. – Красноярск, 2012. – 23 с. 70. Микаелян Э. В. Применение биофизических методов исследования в диагностике течения патологического процесса при остром панкреатите и определении тактики лечения: дис. … канд. мед.наук: 14.01.17 / Микаелян 103 Эдуард Володяевич. – Екатеринбург, 2012. – 125 с. 71. Миронов А.С. Этиология и патогенез острого панкреатита / Миронов А. С. //Хирургия. 2004. - № 8. - С. 72-75. 72. Млинник Р. А. Влияние методов детоксикации на газообменную функцию легких у пациентов с распространенным перитонитом / Млинник Р. А., Военнов О. В.// Общая реаниматология.2012. – Т. 8. - № 2. – С. 38-42. 73. Млинник Р. А. Опыт применения комплекса современных методов эфферентной терапии в лечении больных синфицированным панкреонекрозом / Млинник Р. А., Тезяева С. А., Сидоров М. А. // Общая реаниматология. 2011. – Т. 7. - № 1. – С. 72-76. 74. Мороз В. В. Острый респираторный дистресс-синдром / под редакцией Мороз В. В. // М.: НИИОР РАМН, 2013. – 80 с. 75. Мороз В.В.Патогенез и дифференциальная диагностика острого респираторного дистресс-синдрома, обусловленного прямыми и непрямыми этиологическими факторами /Мороз В.В., Власенко А.В., Голубев А.М., Яковлев В.Н., Алексеев В.Г., Булатов Н.Н., Смелая Т.В. //Общая реаниматология. 2011. – Т. 7. - № 3. – С. 5-13. 76. Мороз В.В. Дифференцированное лечение острого респираторного дистресс-синдрома, обусловленного прямыми и непрямыми этиологическими факторами /Мороз В.В., Власенко А.В., Голубев А.М., Яковлев В.Н., Алексеев В.Г., Булатов Н.Н., Смелая Т.В. // Общая реаниматология.2011. – Т. 7. - №4. – С. 5-14. 77. Мороз В.В. Принципы диагностики ранних проявлений острого повреждения легких / Мороз В. В., Голубев А. М. //Общая реаниматология.2006. – Т. 2. - №4. – С. 5-7. 78. Мороз В. В.Классификация острого респираторного дистресс-синдрома / Мороз В. В., Голубев А. М.//Общая реаниматология. 2007. – Т. 3. - № 5-6. – С. 7-9. 79. Мороз В.В. Морфологические признаки острого повреждения легких различной этиологии (экспериментальное исследование) / Мороз В.В., 104 Голубев А.М., Марченков Ю. В., Городовикова Ю. А., Зорина Ю. Г., Лысенко Д. В., Сундуков Д. В., Шаман П.// Общая реаниматология.2010. – Т. 6. - №3. – С. 29-34. 80. Морозов С. В. Клинико-патогенетическое обоснование диагностики, лечения и прогнозирования при остром панкреатите и его осложнениях (клинико-экспериментальное исследование): дис. … доктора мед.наук: 14.00.27 / Морозов Сергей Валентинович. – Омск, 2006. – 296 с. 81. Наборщиков Д. А. Коррекция органных дисфункций при деструктивных формах острого панкреатита: автореф. дис. … канд. мед.наук: 14.01.20 / Наборщиков Денис Александрович. – Новосибирск, 2012. – 19 с. 82. Назаров А. Л. Временные взаимоотношения участия оксидативного стресса и гипоксии в патогенеза острого панкреатита: дис. … канд. мед.наук: 14.03.03 / Назаров Алексей Леонидович. – Саранск, 2012. – 133 с. 83. НазыровФ.Г.Пути улучшения хирургического лечения деструктивного панкреатита / Назыров Ф. Г., Ваккасов М. Х., Акилов Х. А., Мамадумаров Т. С. // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. 2004. - № 1. – С. 51-55. 84. Недашковский В. Э. Острый панкреатит / Недашковский В. Э., Киров М. Ю., Дуберман Б. Л. // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 272 с. 85. Немытин Ю. В. Лимфогенные методы в лечении деструктивного панкреатита / Немытин Ю. В., Ермолов А.С., Выренков Ю.Е. и соавт. // Анналы хирургии. 2002. - № 6. – С. 35-39. 86. Никифоров Ю.В. Комплексное лечение стерильного панкреонекроза / Никифоров Ю. В., Михайлусов С. В., Моисеенкова Е. В. и соавт. // Общая реаниматология. 2009. – Т. 5. - № 3. – С. 57-64. 87. Островский В. К.Оценка тяжести течения и определения прогноза у больных острым панкреатитом / Островский В. К., Родионов П. Н., МакаровС. В. // Хирургия. 2011 - № 8. - С. 58-60. 88. Островский В. К.Оценка эффективности оперативного лечения острого панкреатита / Островский В. К.,Родионов П. Н., МакаровС. В. // Хирургия. Журнал имени Н. И. Пирогова. 2012 - № 7. - С. 49-52. 105 89. Парфенов И. П.Диагностика и лечение острого билиарного панкреатита / Парфенов И. П., Ярош А.Л., Солошенко А.В. и соавт.. // Российский медицинский журнал. 2012 - № 1. - С. 19-21. 90. Подкорытова О. Л. Применение заместительной почечной терапии в комплексном лечении тяжелого острого панкреатита / Подкорытова О. Л., Томилина Н. А., Бикбов Б.Т. и соавт. // Нефрологияи диализ. 2008. - № 6. – С. 226-233. 91. Попова Е. Ю. Поражение забрюшинной клетчатки при деструктивном панкреатите / Попова Е. Ю., Кузнецов Н.А., Владимиров В.Г. и соавт. // Хирургия. 2004. - № 8. – С. 52-55. 92. Провальская Е. М.Клинический случай применения комбинированных методов экстракорпоральной детоксикации в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита / Провальская Е. М., Лузганов Ю. В., Островская Н. Е., Курашов Д. Ю. // Мат. науч. конф. «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». – М., 2012. – С. 98-99. 93. Проценко С. И. Патоморфологические изменения протоковой системы поджелудочной железы при жировом и геморрагическом панкреонекрозе в эксперименте / Проценко С. И., Надеев А.П., Вискунов В.Г., Федоренко В.Н. // Архив патологии. 2011. – Т. 73. - № 1. - С. 38-40. 94. Пулатов О. Х. Свободнорадикальные процессы и перекисное окисление липидов и их коррекция при остром деструктивном панкреатите: дис. … канд. мед.наук: 14.00.27 / Пулатов Олиижон Хамидович. – Москва, 2008. – 138 с. 95. Пятаев Н. А. Диагностическое и прогностическое значение различных маркеров эндогенной интоксикации при перитоните / Пятаев Н. А., Котлов И.С., Бояринов Г.А. и соавт. // Эфферентная терапия. 2002. – Т. 8. - № 2. – С. 49-52. 96. Рагимов А.А. Трансфузиологическая гемокоррекция / Рагимов А. А. // М.: Практическая медицина, 2008. – 597 с. 106 97. Рагимов А.А. Плазмаферез при системном воспалительном ответе / Рагимов А. А., Порешина С.А., Салимов Э.Л. // М.: Практическая медицина, 2008. – 124 с. 98. Решетников Е.А. Дифференциальное лечение острого панкреатита / Решетников Е. А., Башилов В. П., Ляликов В. А., УльяновВ. И.// Хирургия. 2005. - № 8. – С. 69-72. 99. Родников С. Е. Низкопоточная ультрагемофильтрация и непрямое электрохимическое окисление крови в комлексном лечении панкреонекроза: дис. … канд. мед.наук: 14.01.17 / Родников Сергей Евгеньевич. – Москва, 2010. – 125 с. 100. Рожков А. Г. Депонирование жидкости и токсинов при тяжелых хирургических эндотоксикозах / Рожков А. Г., Карандин В.И., Царев М.И. и соавт. // Общая реаниматология. 2010. – Т. 6. - № 1. – С. 33-38. 101. Савельев В. В. Анализ эффективности применения различных методов искусственной детоксикации у больных в стерильной фазе панкреонекроза / Савельев В. В., Винокуров М.М., Гоголев Н.М., Потапов А.Ф. // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. 2012 – Т. 171. - №3. - С. 35-38. 102. Савельев B.C. Хирургическая тактика при панкреонекрозе / Савельев В. С., Филимонов М.И., Бурневич С.З. // Анналы хирургии. 2003. - № 3. – С. 30-35. 103. Савельев В.С.Панкреонекрозы / Савельев В. С., Филимонов М.И., Бурневич С. З. // М.: Медицинское информационное агентство, 2008: 264 с. 104. Сажин А. В.Продленная заместительная почечная терапия в комплексном лечении панкреонекроза / Сажин А. В., Свиридов С. В., Любова А. Е. // Российский медицинский журнал. 2012 - №6. - С. 5-10. 105. Сажин В. П. Принципы дифференцированного лечения острого панкреатита /Сажин В.П., Авдовенко А.Л., Юрищев В.А. // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. 2004. - № 1. – С. 56-59. 106. Сандаков П. Я. Оптимизация диагностики и хирургического лечения деструктивного панкреатита / Сандаков П. Я., Самарцев В. А., Минеев Д. А., Попов А. В. // Эндоскопическая хирургия. 2013 – Т. 19. - №5. - С. 3-10. 107 107. Сатишур О.Е. Механическая вентиляция легких / Сатишур О. Е. // М.: Мед. лит., 2007. – 352 с. 108. Свиридов С.В. Тактика инфузионной терапии при лечении панкреатита / Свиридов С.В., Гафоров Д.А., Бакушин Б.С. // Российский медицинский журнал. 2011 - №3. – С. 51-54. 109. Смолина Е. Н.Динамика показателей тромбоцитарного пула и уровня TGF-бета1 при различных формах острого панкреатита / Смолина Е. Н. // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. 2013 – Т. 172 - №3. - С. 73-75. 110. Соловьева И. Н. Плазмаферез в реанимации и интенсивной терапии / Соловьева И. Н., Рагимов А.А. // Эфферентная и физико-химическая медицина. 2011. - № 1. – С. 43-50. 111. Соловьева И. Н. Трансфузиологические аспекты лечения синдрома полиорганной недостаточности / Соловьева И. Н., Рагимов А.А., Еременко А.А., Бабаев М.А. // Эфферентная и физико-химическая медицина. 2011. - № 4. – С. 31-38. 112. Сопия Э. Р. Эффективность эфферентной терапии в лечении больных с тяжелым острым панкреатитом: дис. … канд. мед.наук: 14.00.27 / Сопия Элисо Ревазовна. – СПб., 2007. – 116 с. 113. Стельмах Е. Н. Лечение острого деструктивного панкреатита в ферментативную фазу заболевания: дис. … канд. мед.наук: 14.00.27 / Стельмах Евгений Николаевич. – Курск, 2005. – 106 с. 114. Сыромятникова Е.Д. Лабораторная оценка уровня эндогенной интоксикации при остром панкреатите / Сыромятникова Е. Д. // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 10. – С. 15-16. 115. Тагожонов З. Ф. Диагностика и коррекция нарушений гемостаза при остром панкреатите / Тагожонов З. Ф. // Вестник интенсивной терапии. 2009. № 2. – С. 82-85. 116. Ташев Х. Р. Эндогенная интоксикация у больных с острым распространенным перитонитом и проблемы ее коррекции / Ташев Х. Р., Аваков В.Е., Сафаров Х.О. // Хирургия. 2002. - № 3. – С. 38-41. 108 117. Тишков Е. А. Экстракорпоральная детоксикация в комплексном лечении панкреонекрозов / Тишков Е. А., Бобринская И. Г., Канунов С. В. и соавт. // Анестезиология и реаниматология. 2002. - № 2. – С. 66-70. 118. Толкач А. Б. Использование плазмафереза для коррекции метаболических нарушений у больных с хирургическим сепсисом / Толкач А. Б., Долгих В. Т., Рейс Б. А. //Анестезиология и реаниматология. 2001. - № 2. – С. 51-55. 119. Толстой А.Д. Концепция «обрыва» панкреонекроза - ключ к решению проблемы деструктивного панкреатита /Толстой А. Д., Красногоров В. Б., Гольцов В. Р., Двойнов В. Г. //Вестник хирургии. 2001. - № 6. – С. 26-30. 120. Топузов Э. Г.Фульминантный (молниеносный, скоротечный, мгновенный) острый панкреатит. Существуют ли объективные критерии такого диагноза?/ Топузов Э. Г. // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. 2012 - № 4. - С. 28-32. 121. Трухан Д.И. Иммуногенетические аспекты острого панкреатита / Трухан Д. И. // Хирургия. 2000. - № 6. – С. 9-11. 122. Трухан Д.И. Состояние гуморального иммунитета и антигены системы HLA при остром панкреатите / Трухан Д. И., Полуэктов В.Л. // Хирургия. 2000. № 1. – С. 8-10. 123. Федосеев А.В.Электрохимическая детоксикация лимфы в лечении больных с гнойно-резорбтивным эндотоксикозом / Федосеев А. В., Тарасенко С. В., Зайцев О. В. и др.//Анестезиология и реаниматология. 2001. - № 2. – С. 48-51. 124. Фомин A. M. Влияние продленной низкопоточной гемофильтрации на динамику общей и эффективной концентрации альбумина у больных с полиорганной недостаточностью / Фомин А. М., Чемерис А. Н., Кошелев Р.В. и соавт. // Альманах анестезиологии и реаниматологии. 2005. - № 5. – С. 51-52. 125. Хорошилов С.Е.Селективная гемосорбция эндотоксина в лечении абдоминального сепсиса / Хорошилов С. Е., Карпун Н. А., Половников С. Г., Никулин А. В., Кузовлев А. Н.//Общая реаниматология. 2009. – Т. 5. № 6. –С. 83-87. 109 126. Хорошилов С. Е. Эфферентное лечение критических состояний / Хорошилов С. Е., Никулин А.В. // Общая реаниматология. 2012. – Т. 8. - № 4. – С. 30-41. 127. Хорошилов С. Е.Предупреждение развития острого повреждения легких в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита / Хорошилов С. Е., Марухов А. В.//Трудный пациент. 2013. - № 10. – С. 34-37. 128. Хорошилов С. Е.Применение плазмафереза в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита / Хорошилов С. Е., Никулин А. В., Марухов А. В. //Общая реаниматология. 2013. - № 6. – С. 53-56. 129. Хорошилов С. Е. Предупреждение развития синдрома полиорганной недостаточности в ферментативной фазе тяжелого острого панкреатита / Хорошилов С. Е., Никулин А. В., Марухов А. В. // Вестник Национального медико-хирургического Центра имени Н. И. Пирогова. 2014 – Т. 9. -№1. С. 58-62. 130. Цеймах Е. А. Коррекция коагулянтной и протеолитической активности фагоцитов у больных панкреонекрозом / Цеймах Е. А., Бомбизо В.А., Меликсетян А.Д. и соавт. //Анналыхирургии. 2010. - № 5. – С. 52-57. 131. Чадаев А. П. Белки плазмы крови у больных панкреонекрозом / Чадаев А. П., Буткевич А.Ц., Свиридов С.В. и соавт. // Хирургия. 2004. - № 7. – С. 15-18. 132. Чемеричко С. Н. Оптимизация применение методов экстракорпоральной детоксикации в лечении токсемии при остром деструктивном панкреатите: дис. … канд. мед.наук: 14.00.37 / Чемеричко Сергей Николаевич. – Ростов-на-Дону, 2007. – 126 с. 133. Черкасов В. А. Новые возможности прогнозирования осложнений острого панкреатита и оценки эффективности лечения / Черкасов В. А. // Пермский медицинский журнал. 2013 – Т. 30. -№2. - С. 10-15. 134. Чучалин А. Г.Респираторная медицина: руководство / под редакцией Чучалина А. Г. // М.: ГЭОАТАР-Медиа. 2007. – 757 с. 135. Шапошников М. В. Критерии выбора и оценки эффективности 110 экстракорпоральной детоксикации у больных некротическим тпанкреатитом в фазу ферментной токсемии: дис. … канд. мед.наук: 14.00.27 / Шапошников Михаил Васильевич. – Москва, 2005. – 165 с. 136. Шевцова О. М. Активная детоксикация в лечении абдоминального сепсиса / Шевцова О. М., Шаповалова Н. В., Свиридова Т. Н., Струк Ю. В. // Общая реаниматология. 2009. – Т. 5. - № 1. – С. 37-42. 137. Шевцова О. М. Продленная вено-венозная гемофильтрация в интенсивной терапии абдоминального сепсиса, обусловленного острым деструктивным панкреатитом / Шевцова О. М., Сяглов А. В., Белобородова Л. Л. // Мат. науч. конф. «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». – М., 2014. – С. 56-57. 138. Шуляк С. А. Оптимизация лечения острого панкреатита и его осложнений: дис. … доктора мед.наук: 14.00.27 / Шуляк Сергей Андреевич. – Пермь, 2006. – 235 с. 139. Шумейко Т. В. Панкреатогенный сепсис: диагностика и лечение: дис. … канд. мед.наук: 14.00.27 / Шумейко Татьяна Викторовна. – Москва, 2006. – 122 с. 140. Яковлев А. Ю. Возможности сочетанного применения внутриаортальной инфузионной терапии и плазмафереза при гнойновоспалительных заболеваниях брюшной полости / Яковлев А. Ю., Бояринов Г. А., Тезяева С.А. и соавт. // Эфферентнаятерапия. 2003. – Т. 9. № 1. – С. 135-136. 141. Якубцевич Р. Э. Использование продленной вено- венознойгемофильтрации у больных с полиорганной недостаточностью, индуцированной острыми деструктивными панкреатитами / Якубцевич Р. Э., Спас В. В., Максимович А. А. и др. // Мат. науч. конф. «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». – М., 2014. – С. 71. 142. Ashbaugh D.G.Acute respiratory distress in adults / Ashbaugh D.G., Bigelow D.B., Petty T.L.et al. // Lancet.1967. -Vol. 2. – P. 319-323. 111 143. Bank S.Evaluation of factors that have reduced mortality from acute pancreatitis over the past 20 years / Bank S., Singh P., Pooran N.et al. //J. Clin. Gastroenterol. 2002. – Vol. 35. – P. 50-60. 144. Barratt S. Vascular Endothelial Growth Factor in Acute Lung Injury and Acute Respiratory Distress Syndrome/ Barratt S., Medford A. R., Millar A. B.et al. // Respiration.2013. - № 4. – Р. 88-92. 145. BeckinghamI. J.Acute pancreatitis / Beckingham I. J.,Bornman P. C. //BMJ. 2001. –Vol. 322. – P. 595-598. 146. Bellomo R. Effects of different doses in continuous veno-venous heamofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial / Bellomo R., Homel P., Brendolan A. et al. // Lancet. 2000. – Vol. 356. – P. 26-30. 147. Bernard J.R. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination / Bernard J.R., Artigas A., Brigham K.L.et al. // Am J Respir Crit Care. Med. 1994. –Vol. 149. – P. 818-824. 148. Botoi G. Interleukin-17 - prognostic marker of severe acute pancreatitis / Botoi G., Andercou A. // Chirurgia. 2009. – Vol. 104. - № 4. –Р. 431-439. 149. Cortes I.Acute respiratory distress syndrome: evaluation and management / CortesI.,Penuelas O., Esteban A. // Minerva Anestesiol. 2012.– Vol. 78. - №3. – P. 343-357. 150. Desideri F. Necrotizing acute pancreatitis following therapeutic plasmapheresis in HCV-related cryoglobulinemia /Desideri F., Van Vlierberghe H. //Acta Gastroenterol. Belg. 2011. – Vol. 74. - № 2. – P. 355-363. 151. Eibl G. Effect of endothelin and endothelin receptor blockade on capillary permeability in experimental pancreatitis / Eibl G., Hotz H. G., Faulhaber J.et al. //GUT. 2000. - Vol. 46. – Р. 390-394. 152. Ericson S. E.Recent trends in acute lung injury mortality: 1996 - 2005 / Ericson S. E., Martin G. S., Davis J. L. et al.// Crit. Care Med. 2009. – Vol. 37. - №5. – P. 1574-1579. 112 153. Ferguson N. D.Development of a clinical definition for acute respiratory distress syndrome using the Delphi technique / Ferguson N. D., Davis A. M., Slutsky A. S., Stewart T. E.//J. Crit. Care. 2005. – Vol. 20. - №2. – P. 147-154. 154. Flores C. Genetics of acute lung injury: past, present and future / Flores C., Pino-Yanes M., Casula M., Villar J.//Minerva Anestesiol. 2010. – Vol. 76. - №10. – P. 860-864. 155. Franc A.J. Pharmacological treatments for acute respiratory distress syndrome / Franc A.J., Thompson B. T.// Curr. Opin. Crit. 2010. – Vol. 16. - №1. – P. 62-68. 156. Frossard J.L. Trypsin activation peptide (TAP) in acute pancreatitis: From pathophysiology to clinical usefulness / Frossard J. L. //JOP. J. Pancreas. 2001. Vol. 2 - № 2 – Р. 69-77. 157. Gong D. Improvement of immune dysfunction in patients with severe acute pancreatitis by high-volume hemofiltration: a preliminary report / Gong D., Zhang P., Ji D.et al.// Int. J. Artif. Organs.2010. -Vol.1. - Р. 22-31. 158. Groeneveld A. B.Acute lung injury, overhydratation or both? / Groeneveld A. B., Polderman K. H. // Crit. Care. 2005. – Vol. 9. -№2. – P. 136-137. 159. He F. Q.Risk factors and infection characteristics of secondary pancreatic infection in severe acute pancreatitis / He F.Q., Huang Z.W., Guo J.et al.//ZhonghuaWaiKeZaZhi.2008. -Vol.2. –Р.283-288. 160. Hong-Li Jiang. Influence of continuous veno-venous hemofiltration on the course of acute pancreatitis / Hong-Li Jiang, Wu-Jun Xue, Da-Qing Liet al. // World J. Gastroenterol. 2005. – Vol. 11. – Р. 815-821. 161. Kallet R.H.Evidence Based Management of Acute Lung Injury and Acute respiratory distress syndrome / Kallet R.H.//RespiratoryCare. 2004. -Vol.49. -№ 7. –Р. 793-809. 162. Karsenti D.Morbidity and mortality of acute pancreatitis. Prospective Study in a French university hospital / Karsenti D., Bourlier P., Dorval E.et al.//Presse Med. 2002. -Vol.31. - № 16. –Р. 727-734. 163. Kellum J.A.Blood purification in non-renal critical illness / Kellum J.A., Bellomo R., Mehta R., Ronco C.// Blood Purif.2003. –Vol21. - Р. 6-13. 113 164. Kuzkov V. V.Radiographic lung density assessed by computed tomography is associated with extravascular lung water content /Kuzkov V. V., Suborov E. V., Kirov M. Y.et al.//Acta Anaesthesiol Scand. 2010. -Vol. 8. - P. 1018–1026. 165. Kuzovlev A. N.Modern trends in early diagnosis of acute respiratory distress syndrome / Kuzovlev A, N. // Editorial. J. Pulmonar. Respirat. Med.2012. – Vol. 2. – P. 104. 166. Kuzovlev A. N.Diagnosis of acute respiratory distress syndrome in nosocomial pneumonia / Kuzovlev A. N.,Moroz V. V., Golubev A. M., Polovnikov S. G.// Semin. Cardiothorac. Vasc. Anesth.2010. – Vol. 14. - №4. – P. 231-241. 167. Kyldnpdd-Bdck. Trypsin-Based Laboratory Methods and Carboxypeptidase Activation Peptide in Acute Pancreatitis / Kyldnpdd-Bdck., Marja-Leena., Kemppainen E.et al.//JOP. J. Pancreas. 2002. -Vol.3. - № 2. – Р. 34-48. 168. Le Tourneau J.L.Extravascular lung water predicts progression to acute lung injury in patients with increased risk / Le Tourneau J. L., Pinney J., Phillips C. R.et al.//Crit. Care Med. 2012. - Vol. 40. - № 3. – Р. 847-854. 169. Lewandowski K. Epidemiology of ARDS / Lewandowski K., Lewandowski M. // Minerva Anestesiol. 2006. – Vol. 72. – P. 473-477. 170. Li H.Risk factors and outcome of acute renal failure in patients with severe acute pancreatitis / Li H., Qian Z., Liu Z.et al. //J. Crit. Care. 2010. -Vol.25. - № 2. – Р. 225-234. 171. OtsukiМ. Consensus of primary care in acute pancreatitis in Japan /OtsukiМ.,HirotaМ., ArataS., KoizumiМ.//World J. Gastroenterol. 2006. - Vol.7. -№ 12. – Р. 314-323. 172. Miao C. M. Influence of continuous high-volume hemofiltration on IRAK4 protein expression in severe acute pancreatitis / Miao C. M., Zhang G. Q., Liu Z. J., Gong J. P.// Nan Fang Yi Ke Da XueXueBao.2008. - Vol.28. - №6. – Р. 648-654. 173. Modzelewski B. Lipid peroxidation product as prognostic factors in acute necrotizing pancreatitis / Modzelewski B., Janiak A. //Pol. Merkur. Lekarski. 2005. -Vol.19 - № 12. – Р.511-514. 114 174. Mole D. J. Detailed fluid resuscitation profiles in patients with severe acute pancreatitis / MoleD. J., Hall A., McKeown D. et al.//HPB (Oxford).2011. Vol.13. - № 1. – Р. 51-59. 175. Monahan L. J. Acute respiratory distress syndrome / Monahan L. J.//Curr. Probl. Pediatr. Adolesc.Health Care. 2013. - Vol.43. - № 10. – Р. 278-284. 176. Moroz V. V.Acute respiratory distress syndrome new classification / Moroz V. V., Golubev A. M., Kuzovlev A. N.//Semin. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2010. -Vol.14 - № 1. –Р. 46. 177. Muller C.A. Serum levels of procarboxypeptidaseВ and its activation peptide in patients with acute pancreatitis and non-pancreatic diseases /Muller C. A., Appelros S., Uhl W. //GUT. 2002. - Vol. 51. –Р. 229-235. 178. Murray J.F. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome / Murray J.F., Matthay M.A., Luce J.M. et al. // Am Rev Respir Dis. 1988. – Vol. 138. – P. 720-723. 179. Oda S.Continuous hemofiltration/hemodiafiltrationin critical care / Oda S., Hirasawa H., Shiga H. et al.// Ther. Apher. 2002. - Vol. 6. – Р. 193-198. 180. PaulmyM.Острыйпанкреатитсточкизренияврача-интенсивиста / PaulmyM., OndercaninM., MackovaJ.// Общаяреаниматология.2009. - Vol.5. № 3. – Р. 57-64. 181. Patel S. The role of open-lung biopsy in ARDS / Patel S., Karmpaliotis D., Ayas N. // Chest. 2004. – Vol. 125. - №1. – P. 197-202. 182. Patroniti N. Measurement of pulmonary edema in patients with acute respiratory distress syndrome / Patroniti N., Bellani G., Maggioni E. et al. // Crit. Care. 2005. – Vol. 33. – P. 2547-2554. 183. Pelosi P. Pulmonary and extrapulmonaryacute respiratory distress syndrome / Pelosi P., D’Onofrio D., Chiumello D. et al. // Eur. Respir. J. 2003. – Vol. 22. – P. 48-56. 184. Peng G. L. Effects of Salvia miltiorrhiza on serum levels of inflammatory cytokines in patients with severe acute pancreatitis / Peng G. L., Zhang X. Y.//Zhong Xi Yi Jie He XueBao. 2007. - Vol. 5. - № 1. –Р.28-31. 115 185. Powell J.J. Evidence against a role for polymorphisms at tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist gene loci in the regulation of disease severity in acute pancreatitis / Powell J. J., Fearon K. C., Siriwardena A. K. //Surgery. 2001. - Vol. 129. - № 5. – Р. 633-640. 186. Pupelis G.Blood purification methods for treatmentof organ failurein patients with severe pancreatitis / Pupelis G., Austrums E., Snippe K. // Zentr. Chir.2001. -Vol.126. – Р. 780-784. 187. Ranieri V. M. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. ARDS Definition Task Force / Ranieri V. M., Rubenfeld G. D., Thompson B. T. et al.// JAMA. 2012. – Vol. 307. - №23. – P. 2526-2533. 188. Reeves H. M. The mechanisms of action of plasma exchange / Reeves H. M., Winters J. L.// Br. J. Haematol.2013. -Vol.6. – Р. 73-77. 189. Rimmele T.Super high-flux continuous hemodialysis: an efficient compromise for blood purification in sepsis /Rimmele T., Page M., Ber C. et al. // Crit. Care. 2012. – Vol. 16. – P. 377. 190. Ronco C.Endotoxemia and endotoxin shock: disease, diagnosis, and therapy / Ronco C., Piccinni P., Rosner M.et al.// Basel: Karger Publishers, 2010. – 129р. 191. Routy J. P.Plasmapheresis in the treatment ofаn acute pancreatitis due to protease inhibitor-induced hypertriglyceridemia /Routy J.P., Smith G.H., Blank D.W.//J. Clin. Apheresis. 2000. - Vol. l6. - № 3. – Р. 157-159. 192. Rubenfeld G. D. Epidemiology and outcomes of acute lung injury / Rubenfeld G. D., Herridge M. S. // Chest. 2007. – Vol. 131. - №2. – P. 554-562. 193. Schmidt J.J.New high-cutoff dialyzer allows improved middle molecule clearance without an increase in albumin loss: a clinical crossover comparison in extended dialysis /Schmidt J. J., Hafer C., Clajus C.et. al.//Blood Purif. 2012. – Vol. 34. – P. 246–252. 194. Schneider L. Acute pancreatitis with an emphasis on infection / Schneider L., Büchler M. W., Werner J.//Infect. Dis. Clin. North Am. 2010. - Vol. 24. - № 4. – Р. 41-44. 116 195. Sheard S.Imaging of acute lung injury / Sheard S., Rao P., Devaraj A. // Respir. Care. 2012. – Vol. 57. - №4. – P. 607-612. 196. Steinberg K.National Heart, Lung, and Blood Institute, andAcute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network: Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome / Steinberg K., Hudson L., Goodman R. et al. // N. Engl. J. Med. 2006. – Vol. 354. – P. 16711684. 197. Sweeney K.J. Serum antigen(s) drive the proinflammatory T cell response in acute pancreatitis /Sweeney K. J., Kell M. R., Coates. C. //Br. J. Surg.2003. Vol. 90 - № 3. – Р. 313-319. 198. Tsui N. C. Microbiological findings in secondary infection of severe acute pancreatitis: a retrospective clinical study / Tsui N. C., Zhao E., Li Z. et al.//Pancreas. 2009. – Vol. 38. - № 5. – Р. 499-502. 199. Uomo G. Pancreatic functional impairment following acute necrotizing pancreatitis: long-term outcome of a non-surgically treated series /Uomo G., Gallucci F., Madrid E.et al.//Dig. Liver Dis. 2010. - Vol. 42. - № 2. – Р. 149152. 200. Vincent J. L. ARDS of early or late onset: does it make a difference? / Vincent J. L., Sakr Y., Groeneveld J. // Chest. 2010. – Vol. 137. - №1. – P. 8187. 201. Wada K.Treatment strategy for acute pancreatitis / Wada K., Takada T., Hirata K. et al.//J. Hepatobiliary Pancreat. Sci. 2010. - Vol. 17. -№ 1. – Р. 79-86. 202. Wereszczynska-Siemiatkowska U.Serum profiles of interleukin-18 in different severity Siemiatkowska forms U., of Mroczko human acutepancreatitis В.,Siemiatkowski A. /Wereszczynskaet al.//Scand. J. Gastroenterol.2002. - Vol. 37. - № 9. – Р. 1097-1102. 203. Xue P. Infectious complications in patients with severe acute pancreatitis/Xue P., Deng L. H., Zhang Z. D. et al.//Dig. Dis. Sci. 2009. - Vol. 54. - № 12. – Р. 27-48. 204. Yang Z. Protective effect CVVH and organ damage in patients with severe 117 acute pancreatitis /Yang Z.// World J. Gastroenterol. 2004. -Vol.16. – Р. 232 234. 205. Yekebas E.F. Impact of different modalities of continuous veno-venous hemofiltration on sepsis-induced alterations in experimental pancreatitis /Yekebas E. F., Strate T., Zolmajd S. et al.// Kidney Int. 2002. - Vol. 62. –Р. 1806-1818. 206. Zambon M.Are outcomes improving in patients with ARDS? / Zambon M., Vincent J. L. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. – Vol. 180. - №11 – P. 11581159. 207. Zhang G.Double filtration plasmapheresis in treatment of hyperlipidemic acute pancreatitis /Zhang G., Feng J., Xu Q. P., Huang H. Y.// Zhejiang Da XueXueBao Yi Xue Ban.2008. - Vol. 37. - № 1. –Р. 93-99. 118