Актуальные вопросы терапевтической практики: СТАТИНЫ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
БЕЛОРУССКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
Кафедра клинической фармакологии и терапии
В.М. Подобед, А.Т. Кузьменко
Актуальные вопросы терапевтической практики:
СТАТИНЫ
Минск БелМАПО
2011
УДК 616.1:615.27(075.9)
ББК 54.10я73
П 44
Рекомендовано в качества учебно-медицинского пособия УМС
Белорусской медицинской академией последипломного образования
протокол № от
Авторы:
к.м.н., ассистент кафедры клинической фармакологии и терапии Подобед В.М.
к.м.н., доцент кафедры клинической и лабораторной диагностики
КузьменкоА.Т.
Рецензенты:
кафедра клинической фармакологии БГМУ
доцент кафедры фармакологии, кандидат медицинских наук С.К. Шадурская
Подобед В.М., Кузьменко А.Т.
П 44
Актуальные вопросы терапевтической практики:
СТАТИНЫ:
учеб.-метод.
Пособие
/
В.М.
Подобед,
А.Т. Кузьменко. – Минск: БелМАПО, 2011
ISBN
В учебно-методическом пособии рассмотрены вопросы клинической
фармакологии и тактики применения статинов. Особое внимание уделено
показаниям и алгоритму титрования статинов в реальной терапевтической
практике.
Приведены
результаты
международных
исследований,
доказывающие роль статинов в профилактике сердечно-сосудистых
катастроф.
Предназначено для врачей терапевтического профиля.
УДК 616.1:615.27(075.9)
ББК 54.10я73
Подобед В.М., Кузьменко А.Т., 2011
ISBN
Оформление БелМАПО, 2011
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ЗАДАЧА ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА ………………………………………........4
ОПРЕДЕЛЕНИЕ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ…………………………...……5
РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИДОВ В АТЕРОГЕНЕЗЕ…………….....................................6
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ………………………………….7
КЛАССИФИКАЦИЯ СТАТИНОВ…………………………………………......10
ФАРМАКОКИНЕТИКА СТАТИНОВ……………………………………………11
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ…………................................12
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ПО СТАТИНАМ………….…………………………16
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ…...………………...18
ПОДБОР ДОЗЫ СТАТИНА………………………….……...…………………..19
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ……………………………21
ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ............................................................................22
3
ЗАДАЧА ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА
В лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией задачей
практического
врача
является
не только
улучшение
качества,
но
и
продолжительности жизни. Для этого эффективность того или иного
лекарственного средства оценивается по его способности уменьшать число
инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистых смертей.
К концу XX века США, большинство стран Западной и Северной Европы
и Австралия добились практических успехов в борьбе с сердечно-сосудистыми
заболеваниями.
Тщательно
спланированная
и
хорошо
осуществленная
программа профилактики и лечения атеротромбоза в течение 20 лет позволила
снизить смертность более чем на 50%.
Доказательная медицина выявила группы лекарственных средств,
помогающих врачу решать задачу сохранения жизни. Так, ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента снижают риск сердечно-сосудистых
катастроф на 22-25%, β-блокаторы – на 20-35%, антиагреганты – на 20-30%.
Согласно результатам крупных проспективных исследований (4S, CARE,
LIPID, WOSCOPS, TexCAPS/AFCAPS и др.) сердечно-сосудистая смертность
при длительном лечении статинами снижается в среднем на 30 % главным
образом за счет уменьшения развития инфаркта миокарда и других осложнений
ишемической болезни сердца (ИБС).
По данным метаанализа (2006) доказанная эффективность статинов
составила 25-42%. Это означает, что каждый четвёртый или каждый
третий человек, кто принимал статины в международных исследованиях,
смог избежать инфаркта, инсульта или сердечно-сосудистой смерти.
Таким образом, применение статинов позволяет эффективно управлять
жизнью и течением заболевания у кардиологических пациентов. Овладению
тактикой назначения данной группы лекарственных средств в реальной
терапевтической практике и посвящено данное пособие.
4
ОПРЕДЕЛЕНИЕ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Статины – ингибиторы фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим Аредуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). ГМГ-КоА-редуктаза является ферментом
процесса превращения гидрометилглутарата в мевалонат. Подменяя фермент по
принципу
конкурентного
антагонизма
молекула
статина
ингибирует
внутриклеточный синтез холестерина (ХС).
Снижение образования ХС в клетках печени способствует увеличению
синтеза рецепторов к липротеидам низкой плотности (ЛПНП) и снижает
скорость их расщепления. Вследствие увеличения плотности рецепторов к
ЛПНП на поверхности гепатоцитов ускоряется их удаление из крови и,
соответственно, снижается сывороточная концентрация ХС и ЛПНП.
Статины снижают уровень ЛПНП также путем увеличения скорости
удаления из крови и их предшественников –
липопротеидов очень низкой
плотности (ЛПОНП) и липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП) а
также за счёт уменьшения синтеза ЛПОНП в печени. Таким путём запускается
цепь реакций, приводящая к снижению уровня триглицеридов (ТГ) в крови.
Механизмы действия статинов на уровень липопротеидов высокой
плотности (ЛПВП) сложен. Повышение уровня ЛПВП является следствием
снижения уровня ЛПНП.
Анализ
целого
ряда
исследований
выявил
гиполипидемические возможности терапии статинами:
- снижение ЛПНП до 65%;
- снижение ТГ до 23-30%;
- повышение ЛПВП до 10-20%.
5
следующие
РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИДОВ В АТЕРОГЕНЕЗЕ
ЛПНП состоят в основном из эфиров ХС, их апопротеидом (белком)
является апо В-100. Повышенное содержание в плазме ЛПНП доказанно
связано с развитием атеросклероза в коронарных артериях. Однако, для того
чтобы ЛПНП стали атерогенными, они должны подвергнуться модификации.
Причиной модификации чаще всего является процесс перекисного окисления.
Окисленные ЛПНП изменяют свои химические и физические свойства.
Нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, при этом они становятся
активными раздражителями для моноцитов.
Активированные моноциты крови проникают в субэндотелиальное
пространство сосуда, превращаясь в макрофаги. Последние поглощают
модифицированные ЛПНП и превращаются в пенистые клетки, переполненные
эфирами ХС. Активированные макрофаги и пенистые клетки высвобождают
различные биологически активные вещества. В результате этого усиливаются
процессы проницаемости эндотелия, что приводит к формированию и росту
атеросклеротической бляшки и сужению просвета сосуда.
На основании вышеизложенного становится очевидным, почему именно
ЛПНП, учитывая их важную роль в формировании атеросклеротической
бляшки, являются главной мишенью гиполипидемической терапии.
ЛПВП являются антиатерогенными частицами, которые осуществляют
обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень, откуда он
выводится из организма в составе желчных кислот. Апопротеиды апо А-I и апо
А-II являются основными белками ЛПВП, посредством которых ЛПВП
связываются с рецепторами в печени.
Уровень ЛПВП в плазме имеет обратную зависимость с развитием
атеросклероза:
чем
ниже
содержание
ЛПВП,
возникновения и скорость развития атеросклероза.
6
тем
выше
вероятность
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ
Результаты крупных исследований статинов (MARS, CCAIT, MAAS,
PLAC-1) в начале 90-х годов оказались парадоксальными. Лечение статинами
по сравнению с контролем сопровождалось небольшим, но достоверным
замедлением прогрессирования стенозов коронарных артерий, которое не
могло объяснить значительного (более 30%) снижения числа кардиальных
событий.
В дальнейшем было доказано, что статины обладают рядом свойств, не
связаных с их гиполипидемическим действием. Хорошо изучены и доказаны
следующие плейотропные (дополнительные) эффекты статинов:
- влияние на окисленные липопротеиды;
- улучшение эндотелиальной функции;
- снижение клеточной адгезии;
- противовоспалительное действие;
- ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток;
- стабилизация атеросклеротической бляшки;
- снижение агрегации тромбоцитов;
- улучшение состояния фибринолитической системы;
- влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза,
переломов костей; снижение насыщения желчи холестерином, растворение
холестериновых
камней;
тенденция
к
снижению
онкогенности;
предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых деменций).
Статины уменьшается уровень С-реактивного белка (С-рб,) в плазме
крови (независимый мощный фактор развития сердечно-сосудистых катастроф)
на 30-49%. Под влияние статинов происходит уменьшение альбуминурии при
сахарном
диабете
(СД),
уменьшение
гипертрофии
уменьшение числа пароксизмов фибрилляции предсердий.
7
левого
желудочка,
Таблица. Плейотропные эффекты статинов (Д. М. Аронов, 2004)
Эффекты
Механизмы
липидные
Срок
нелипидные
I. Влияние на эндотелий:
Сохранение (восстановление)
–
+
+
+
+
+
+
+
↓агрегации тромбоцитов;
?
+
↓тромбогенности крови;
?
+
↑фибринолиза.
?
+
барьерной функции
1 мес. и
больше
Сосудорасширяющий (усиление
экспрессии NO-синтетазы;
увеличение выработки NO;
1-3 мес. и
больше
вазодилатация)
Стабилизация нестабильных
атеросклеротических бляшек
Антиишемический
4-6 мес. и
больше
3 мес.
Антитромботический:
1-3 мес.
II. Влияние на атерогенез:
Сохранение (восстановление)
барьерной функции
–
+
1 мес.
–
+
6 дней
?
+
200 дней
+
+
< 4 мес.
+
+
Подавление пролиферации и
миграции гладкомышечных клеток,
фибробластов
Противовоспалительный эффект
Укрепление покрышки
атероматозной бляшки (снижение
активности металлопротеаз)
Повышение устойчивости к
перекисному окислению липидов
8
2 года и
больше
Стабилизация нестабильных
атеросклеротических бляшек
Предотвращение постпрандиальной
гипер- и дислипидемии
+
+
+
?
4-6 мес. и
больше
3 мес.
III. Другие кардиальные эффекты:
Антиаритмический
2-3 мес. и
–
+
Регресс гипертрофии миокарда
–
+
6 мес.
Гипотензивный
–
+
2 мес.
–
+
годы
–
+
5 лет
?
+
3-5 лет
–
+
1 год
больше
Предупреждение атеросклероза и
кальциноза аортального кольца и
клапанов
Предотвращение недостаточности
кровообращения
Предотвращение мозговых
инсультов
Усиление ангиогенеза
IV. Влияние на другие органы и системы:
Улучшение прогноза у лиц с
сахарным диабетом обоих типов,
предупреждение новых случаев
3-4 года
+
+
?
+
–
+
6 мес.
–
+
>3 лет
+
–
6 мес.
сахарного диабета
Снижение риска болезни
Альцгеймера и сосудистых деменций
Иммунодепрессивное
Снижение риска остеопороза,
переломов костей
Снижение насыщения желчи ХС,
растворение холестериновых камней
9
6 мес.3 года
КЛАССИФИКАЦИЯ СТАТИНОВ
По химической структуре выделяют:
- статины, полученные путём ферментации грибов: ловастатин и
симвастатин (эти стаины являются пролекарствами, т.е. превращаются в
активную форму после прохождения через печень), а также правастатин;
- синтетические статины: флувастатин, аторвастатин и розувастатин
(поступают в организм в готовой активной форме).
Классификация статинов по поколениям (суточная доза):
I поколение: ловастатин (20-80 мг);
симвастатин (20-80 мг);
правастатин (10-40 мг);
II поколение: флувастатин (20-160 мг);
III поколение: аторвастатин (10-80 мг);
IV поколение: розувастатин (5-80 мг).
По данным исследований MERCURY I и STELLAR (2003), по
выраженности гиполипидемического эффекта статины можно расположить
следующим
образом
(в
порядке
ослабления
действия):
розувастатин,
аторвастатин и симвастатин.
Таблица. Эквивалентные дозы статинов и их эффективность
Доза (мг)
% снижения
розува-
аторва-
симва-
лова-
ХС
ЛПНП
статин
статин
статин
статин
10
20
22
27
5
10
20
40
27
34
10
20
40
80
32
41
20
40
80
37
48
40
80
42
55
80
58
10
ФАРМАКОКИНЕТИКА СТАТИНОВ
Статины значительно различаются по абсорбции в пищеварительном
тракте. Данный
показатель
варьирует
от
31%
(ловастатин) до
99%
(аторвастатин).
Печень является основным органом-мишенью действия статинов. Это
объясняет,
почему
при
низкой
биодоступности
сохраняется
высокая
эффективность статинов. Степень их экстракции печенью также варьирует от
46% у правастатина до 90% у розувастатина.
Все статины связываются с белками плазмы весьма интенсивно (более
95%), кроме правастатина (48%). Связанная фракция, играющая роль депо,
может изменяться на фоне комбинированной терапии и привести к
значительному колебанию уровня статина в крови.
Метаболизируются системой цитохрома Р450: ловастатин, симвастатин и
аторвастатин. Розувастатин же не метаболизируются через данный цитохром,
что может способствовать большей безопасности данного лекарственного
вещества в составе комбинированной терапии.
Печень является главным путем удаления статинов.
Таблица. Фармакокинетика статинов (А.Г. Гилман, 2006)
Препарат
Биодоступность
Период
при приеме внутрь, полувыве-
Связывание Почечная
с белками
экскреция,
%
дения, ч
плазмы, %
%
ловастатин
≤ 5, ↑ пища
1–4
> 95
10
симвастатин
≤5
2-3
94
13
правастатин
18 ± 8
1,8 ± 0,8
43-48
47 ± 7
флувастатин
29 ± 18
0,7 ± 0,3
99
незначит.
аторвастатин
12
19,5 ± 9,6
≥ 98
<2
розувастатин
20
19
88
5
11
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ
1. Первичная профилактика
Основное
показание
к
назначению
статинов
–
первичная
гиперхолестеринемия IIа и IIb типа, рефрактерная к диетотерапии по
крайней мере в течение 3 мес. Абсолютное показание к применению
статинов: наследственная гетерозиготная гиперхолестеринемия IIа типа, при
которой уровень ХС превышает 10 ммоль/л.
Таблица. Классификация дислипидемий по Фредрикксену
Фенотип
I
IIa
IIb
III
IV
V
Повышение
уровня
Первичные
Вторичные
причины
причины
Хиломикроны
Дефицит
липопротеинлипазы,
апо CII
ЛПНП
Семейная
гиперхолестеринемия
ЛПНП и ЛПОНП
Комбинированная
семейная
гиперхолестеринемия
Ремнанты
Семейная
хиломикрон и гиперлипопротеидемия
ЛППП
III типа
ЛПОНП
Комбинированная
гиперлипидемия,
семейная гипертриглицеридемия
Хиломикроны и Семейная
ЛПОНП
гипертриглицеридемия,
дефицит апо CII
Системная красная
волчанка
Пониженная функция
щитовидной железы
Диабет, нефротический
синдром, анорексия
Пониженная функция
щитовидной
железы,
диабет, ожирение
Диабет,
хронические
заболевания почек
Алкоголь,
β-блокаторы, диуретики,
гормональные
контрацептивы
Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии: раннее начало
ИБС, иногда в возрасте 5-10 лет, но чаще во второй декаде жизни, без лечения
пациенты погибают в возрасте 30-40 лет; выраженная гиперхолестеринемия с
уровнем ХС, превышающим значения 15-20 ммоль/л; уровень ТГ, как правило,
не
превышает
нормальных
значений;
12
клинические
проявления:
ИБС,
атеросклероз корня аорты, атероматоз створок аортального клапана с развитием
его стеноза, туберозный и сухожильный ксантоматоз с локализацией на
разгибательных поверхностях пястно-фаланговых, локтевых и коленных
суставов, утолщение ахилловых сухожилий; наличие вышеперечисленных
признаков в различной степени у родителей и ближайших родственников.
Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии: дебют ИБС в
возрасте 30-40 лет; уровни ХС в пределах значений 7-12 ммоль/л; уровень ТГ
обычно не превышает нормальных значений, но в отдельных случаях может
быть повышен (например, у лиц с сопутствующим СД и/или с ожирением);
уровень ЛПВП нормальный или снижен; туберозные ксантомы, которые, так же
как и при гомозиготной форме, локализуются на разгибательных поверхностях
пястно-фаланговых, локтевых, коленных суставов и в местах прикрепления
коленных сухожилий к большеберцовой кости, утолщение ахилловых
сухожилий, ксантелазмы, липоидная дуга роговицы.
В повседневной терапевтической практике наиболее частыми
показаниями к назначению статинов являются:
- уровень ХС более 6,0 ммоль/л;
- уровень ХС более 5,0 ммоль/л у лиц с сердечно-сосудистой патологией;
- уровень ЛПНП более 3,0 ммоль/л.
Должно
быть
проведено
три
биохимических
анализа
крови
с
определением выше указанных показателей: первично, затем через неделю –
для
постановки
диагноза
дислипидемии
и
назначения
диетических
рекомендаций на 3 месяца, а также последующий биохимический контроль для
принятия решения о назначении статинов.
С помощью диетотерапии возможно снижение ХС в среднем до 10-15%.
Таким образом, если уровни ХС в первичных анализах более 6,0 ммоль/л,
существует высокая вероятность что он не снизится одной диетой до 5,0
ммоль/л. У таких пациентов целесообразно применение статинов с первых дней
подтверждённой дислипидемии, а также при несоблюдении диетотерапии.
13
2. Вторичная профилактика
Подтвержденная ИБС (любая форма) является показанием к
лечению статинами независимо от уровней ХС и ЛПНП.
В исследовании HPS показано, что применение симвастатина в суточной
дозе 40 мг снижает частоту всех проявлений ИБС на 24 % вне зависимости от
исходного уровня ЛПНП, возраста, пола, наличия или отсутствия артериальной
гипертензии (АГ) и СД. Доказано снижалась смертность от всех других причин
на 13 % (последний факт опроверг существовавшее предубеждение о том, что
статины могут повышать частоту смертельных исходов от других причин, в
частности от онкологических заболеваний). Обоснование липиднезависимого
назначения статинов: контроль за синтезом ХС можно получить лишь при его
уровне менее 2,0 ммоль/л.
Таблица. Нормы липидных показателей в сыворотке крови
Показатель
Концентрация, ммоль/л
в популяции
при ИБС и эквивалентах
ОХ
≤5,0
≤4,5
ЛПНП
≤3,0
≤2,5
ЛПВП
>1,0 у мужчин
>1,0 у мужчин
>1,2 у женщин
>1,2 у женщин
≤1,77
≤1,77
ТГ
Доказательная медицина в рамках проблемы вторичной профилактики
сердечно-сосудистых катастроф, или назначения статинов независимо от
уровня ХС выявила эквиваленты ИБС (состояния, прогнозно сопоставимые
с течением ИБС), нуждающиеся в назначении статинов:
- поражение периферических артерий любой локализации со стенозом
более 50%;
- аневризма брюшного отдела аорты;
14
- поражение сонных артерий с клиническими проявлениями по типу
транзиторной ишемической атаки или преходящего нарушения мозгового
кровообращения при стенозе более 30%;
- проведение аортокоронарного шунтирования, после которого статины
эффективно уменьшают проявления воспаления в сосудистой стенке.
Особенность современной концепции статинотерапии – агрессивное
гиполипидемическое лечение. Так, у пациентов с острым коронарным
синдромом (ОКС) статины должны применяться в период стационарного
лечения независимо от уровня ХС. Раннее назначение статинов приводит к 44%
снижению риска годичной смерти у пациентов, переживших ОКС. Доказано,
что в случае назначения статинов при инфаркте миокарда существенно
снижается смертность уже на протяжении года после госпитализации.
3. Профилактика сердечно-сосудистых катастроф
при артериальной гипертензии
С целью оценки риска возникновения сердечно-сосудистых катастроф у
пациентов с АГ разработаны таблицы SCORE. Указанные таблицы используются
для пациентов без признаков ИБС и отражают 10-летний риск возникновения
осложнений заболевания.
Статины
назначаются
всем
пациентам,
страдающим
АГ
с
вероятностью сердечно-сосудистых катастроф более 5% по таблицам
SCORE.
Так, риск в 8% имеет курящий мужчина в возрасте 60 лет с уровнем ХС
5 ммоль/л и систолическим артериальным давлением 160 мм рт.ст. Несмотря
на нормальный уровень ХС и контролируемое с помощью антигипертензивной
терапии артериальное давление, такой пациент нуждается в назначении
статинов.
15
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ПО СТАТИНАМ
Число па-
Название
Снижение риска
циентов
исследования
I. Первичная профилактика
6605
Первый «крупный» коронарный инцидент –
AFCAPS /
TexCAPS,
ловастатин,
5,2 года
37%,
фатальный и нефатальный инфаркт
миокарда – 40 %,
потребность в реваскуляризации – 33 %.
1035
ASCOT-LLA,
аторвастатин,
3,3 года
Все сердечно-сосудистые события – 21 %,
смерть от ИБС и нефатального инфаркта
миокарда – 36 %,
число коронарных событий – 41 %,
фатальный и нефатальный инсульт – 36 %.
II. Вторичная профилактика
4444
20536
3086
4S,
Общая смертность – 30 %,
симвастатин,
коронарная смерть – 42 %,
5,4 года
«крупные» коронарные инциденты – 34 %.
HPS,
Общая смертность – 13 %,
симвастатин,
все сердечно-сосудистые инциденты – 24 %,
6 лет
инсульт – 27 %.
MIRACL,
Смерть, нефатальный инфаркт миокарда
аторвастатин,
и другие кардиальные инциденты – 16 %,
4 месяца
фатальный и нефатальный инсульт – 50 %,
прогрессирующая стенокардия
с госпитализацией – 26 %.
1600
GREACE,
Общая смертность – 43 %,
аторвастатин,
нефатальный инсульт – 47 %,
3 года
нефатальный инфаркт миокарда – 57 %.
16
Ловастатин. По результатам исследования The AFCAPS/TexCAPS (1998)
на фоне лечения ловастатином (20-40 мг/сут.) выявлено достоверное снижение
уровня ХС крови на 18,4%, ЛПНП – на 25%, ТГ – на 15%, уровень ЛПВП
увеличился на 6%. За время лечения частота сердечно-сосудистых осложнений
снизилась на 36%.
Симвастатин. На фоне лечения симвастатином в дозе 20 мг/сут. по
данным
многоцентрового
плацебоконтролируемого
рандомизированного
исследования (1994), выявлено снижение относительного риска смерти от ИБС
на
42%,
сердечно-сосудистых
осложнений
на
34%,
потребности
в
аортокоронарном шунтировании на 37% на фоне снижения ХС, ЛПНП и ТГ на
25, 35 и 10% соответственно, и увеличения ЛПВП на 8%.
Аторвастатин. У пациентов с СД применение аторвастатина привело к
снижению риска ИБС на 51% (GREACE), инсульта на 48% (CARDS)
коронарного синдрома на 36% (CARDS). Исследования REVERSAL и PROV-IT
подтвердили эффект замедления развития атеросклероза на фоне лечения.
Аторвастатин улучшает вазомоторную функцию эндотелия артерий. С учётом
выраженного влияния на ТГ аторвастатин можно рассматривать в качестве
препарата у пациентов с метаболическим синдромом, СД, ожирением, а также
при высоком или очень высоком риске сердечно-сосудистых осложнений.
Розувастатин. Гиполипидемический эффект наблюдают при дозе 10-40
мг/сут., снижение ЛПНП происходит на 46-55%; в дозе 80 мг/сут. – на 65%.
Доказан процесс регрессирования атеросклероза, сосудистого ремоделирования
на фоне выраженного гиполипидемического эффекта. Доказательная база —
исследования программы GALAXY. После приёма в течение 4 недель дозы,
превышающей рекомендуемую начальную (5 мг), последующее её повышение
до 40 мг можно проводить у пациентов с тяжёлой гиперхолестеринемией и с
высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
17
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ
Перед назначением статинов важно учесть отсутствие противопоказаний, которыми являются:
- повышение печёночных ферментов (аланинаминотрансферазы – АЛАТ
и аспартатаминотрансферазы – АСАТ) более чем в 3 раза от нормального
значения, активный гепатит;
- повышение креатининфосфокиназы более чем в 5 раз от верхнего
предела нормального значения;
- беременность и лактация;
- индивидуальная непереносимость;
- детский возраст (до 18 лет).
Предостережения. С осторожностью назначать статины лицам с:
- активными заболеваниями печени в анамнезе;
- жировым гепатозом с небольшой гиперферментемией (стеатогепатит);
- при выраженных метаболических заболеваниях (СД в стадии декомпенсации, клинический гипотиреоз);
- при повышении уровня креатинина более 300 мкмоль/л;
- при злоупотреблении алкоголем;
- при тяжёлых нарушениях электролитного баланса;
- при инфекции, требующей назначения антибиотика;
- при травмах и заболеваниях скелетных мышц, хирургических вмешательствах,
- при неконтролируемой эпилепсии.
В каждом конкретном случае необходимо оценить пользу-риск от
назначения статинов, вести ежемесячный лабораторный контроль над
показателями
липидограммы
и
следить
заболевания.
18
за
течением
сопутствующего
ПОДБОР ДОЗЫ СТАТИНА
Наиболее часто лечение начинают с минимальной суточной дозы
статина. Так, по аторвастатину она составляет 10 мг/сут. Первичное
применение более высоких доз статинов целесообразно в случае высокого
риска сердечно-сосудистых катастроф (ОКС, инфаркт миокарда) или в случае
высокого уровня ХС. В указанных клинических ситуациях доза аторвастатина
20 или 40 мг/сут. становится первичной.
Пример. У пациента уровень ХС 8,0 ммоль/л, снизить его нужно до 5,0
ммоль/л. Делим целевой уровень на исходный (5 на 8), получим 0,625, или
62,5%. Значит снижение ХС должно быть на 37,5% (100 – 62,5). Согласно
таблице эффективности статинов, приведенной выше, подобный эффект
соответствует дозе аторвастатина в 40 мг/сутки.
Приём статинов осуществляется один раз в день, вечером после еды, что
связано с ночной активностью метаболизма в печени.
Контрольный биохимический анализ крови необходимо осуществить
через 4-6 недель от первичного назначения статинов или увеличения их дозы.
Вместе с липидограммой необходимо контролировать уровни АСАТ и АЛАТ.
Уровень креатинфосфокиназы (КФК) обязательно необходимо проверять при
появлении признаков мышечной слабости.
Дальнейшая тактика связана с оценкой эффективности статина и его
влиянием на печень:
- статин отменяют, если АСАТ или АЛАТ превышают 3 нормы;
- дозу статина не увеличивают, если АСАТ или АЛАТ повышены, но не
более 3 норм. Международные рекомендации разрешают увеличивать дозу
статина в подобной ситуации в случае клинической необходимости у пациентрв
высокого риска сердечно-сосудистых катастроф; дальнейшее увеличение дозы
проводится после нормализации функции печени;
19
- дозу статина удваивают, если АСАТ и АЛАТ в норме и целевые уровни
терапии статинами не достигнуты. Дозу статина можно удваивать каждые 4-6
недель.
Титрование дозы статина прекращают по достижении следующих
показателей, независимо от вида показаний к статинотерапии:
- уровень ЛПНП менее 1,8 ммоль/л;
- уровень С-рб менее 2 мг/л.
Дальнейшее биохимическое обследование проводят 1 раз в 3 месяца.
Терапию статинами осуществляют пожизненно. Уменьшение дозы статина
возможно только в случае снижения ХС менее 3,0 ммоль/л. Также возможны
короткие перерывы в терапии статинами на несколько дней в связи с
антибиотикотерапией, употреблением высоких доз алкоголя или с обострением
заболеваний, повышающих риск побочных эффектов (см. ниже).
Очень часто в реальной практике встречаются случаи эффективности
статина, не достигающей заявленных значений. Например, на дозе 10 мг
аторвастатина
исходного
ХС снизился с 8,0 до 7,2 ммоль/л, что составило 90% от
уровня,
а
эффективность
терапии,
соответственно,
10%.
Эффективность же аторвастатина в дозе 10 мг по отношению к ХС должна
была составить 27% (см. таблицу).
В подобной ситуации врач сталкивается с вопросом: что было
недостаточно эффективно – доза, действующее вещество или лекарственный
препарат. Если удвоение дозы препарата не приводит к должному снижению
ХС, рекомендуется сменить препарат (аторвастатин одной фирмы на
аторвастати
другой
фирмы)
или
статин
(например,
аторвастатин
на
симвастатин). И только неэффективность оригинального препарата является
однозначным показанием к переходу на другой статин.
20
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ
Побочные эффекты при лечении статинами довольно редки. Основная
нежелательная лекарственная реакция (НЛР) связана с превышением верхней
границы нормы активности печёночных ферментов (АЛАТ, АСАТ) более чем в
3 раза, встречается в 0,2-2,3% случаев в зависимости от применяемой дозы
статина. Другие HЛP со стороны органов желудочно-кишечного тракта (запор,
метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, панкреатит, гепатит, холестаз) обычно
носят временный характер и встречаются крайне редко.
Наиболее грозное осложнение – десятикратное превышение верхней
границы нормы активности КФК на фоне лечения статинами встречается редко,
менее чем в 0,1% случаев. Прогностические факторы риска миопатии и
рабдомиолиза (поражения и распада мышечной ткани): острая инфекция и
антибиотикотерапия,
тяжёлая
травма,
большая
полостная
операция,
эндокринные и электролитные нарушения.
НЛР со стороны других органов и систем:
- со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги;
-
аллергические
реакции:
крапивница,
сыпь,
васкулит,
ангионевротическии отёк, токсический эпидермальный некролиз;
- протеинурия; анемия, тромбоцитопения.
В случае выявления НЛР лечение статином следует приостановить,
провести восстановление функции повреждённого органа, после чего повторно
решать вопрос о терапии статинами.
Взаимодействие с лекарственными препаратами и продуктами,
комбинация
антибиотики
с
которыми
группы
может
увеличить
макролидов;
риск
амиодарон;
развития
миопатии:
верапамил;
варфарин;
грейпфруты и грейпфрутовый сок; фибраты; препараты для лечения ВИЧинфекции (ингибиторы протеазы); никотиновая кислота; противогрибковые
препараты группы азолов (флуконазол); циклоспорин.
21
ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ
Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов // Кардиология,
2004, № 10, с. 85-94.
Атрощенко Е.С. Статины и коронарная болезнь сердца. Минск: ООО
«Белпринт», 2007. 236 с.
Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью
профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, IV
пересмотр. М., 2009.
Клиническая фармакология. Национальное руководство. М.: ГОЭТАРМедиа, 2009.
Лякишев
А.А.
Терапия
статинами:
точка
зрения
клинического
фармаколога // Русский Медицинский Журнал, 2001, Том 9, № 1.
Недогода С.В. Выбор статина для гиполипидемической терапии с
позиций
клинической
фармакологии
и
доказательной
медицины
//
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, №7(1).
Пристром М.С. и др. Старение физиологическое и преждевременное.
Место статинов в предупреждении преждевременного старения // Медицинские
новости, 2009, №6.
Сидоренко
Г.И.
Новые
перспективы
применения
статинов
//
Медицинские новости, 2003, №2, с. 31-35.
Стуров Н.В. Статины: наиболее важные аспекты применения // Трудный
пациент, 2007, №5.
Сусеков А.В. Гиперлипидемия – современное состояние проблемы и
методы ее медикаментозной коррекции // Русский медицинский журнал, 2003,
№11(5), с. 267-270.
Чазов Е.И. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых
заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. Е.И.
Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004, 972 с.
22
Учебное издание
Подобед Валентин Михайлович
Кузьменко Андрей Тимофеевич
Актуальные вопросы терапевтической практики:
СТАТИНЫ
Учебно-методическое пособие
Ответственный за выпуск В.М. Подобед
23