1 Продолжительная реакция чешуйчато-клеточной карциномы кожи после инъекций

1
Продолжительная реакция чешуйчато-клеточной карциномы кожи после инъекций
высоких доз экстрактов Viscum album в места вокруг поврежденных участков – История
одной болезни
Paul Georg Werthmann, Gerog Straeter, Hedda Friesland, Gunver Sophia Kienle
Реферат
Исходные данные: Чешуйчато-клеточная карцинома кожи (CSCC) является распространенной
формой агрессивного рака кожи, который редко метастазирует. Приоритетным лечением
является удаление хирургическим путем, которое в большинстве случаев приводит к
излечению. Экстракт Viscum album (VAE) является лечебным средством растительного
происхождения, обладающим цитотоксическим, апоптогенным и иммунологическим действием
и широко используемым против рака, но его действие в случаях CSCC исследовано не было.
Описание случая заболевания: Пациент в возрасте 78 лет с гистологически установленным
диагнозом CSCC отказался от ее хирургического удаления и получал лечение в виде инъекций
высоких доз VAE в места, окружающие поврежденные участки кожи. По истечении 10 месяцев
лечения CSCC клинически исчезла. Пациент не имел рецидивов в течение 4 лет.
Заключение: представленный случай показывает клиническую реакцию CSCC на высокие дозы
инъекций VAE в места, окружающие поврежденные участки кожи. Это дает основания для
дальнейших исследований применения VAE в случаях CSCC.
Введение
CSCC является второй по распространенности формой рака кожи после базальноклеточной
карциномы, причем частота этого заболевания растет. Это заболевание является местно
агрессивным, однако периневральная инвазия или метастазы в лимфатические узлы случаются
редко (Madan et al. 2010). Большинство поражений, вызываемых этой формой рака являются
асимптоматичными, хотя могут случаться боли, зуд или повторяющиеся кровотечения. CSCC
обычно развивается на тех участках тела, которые подвергаются воздействию солнечного света
(English et al. 1998). Внешними факторами риска возникновения CSCC являются накопленная
экспозиция на УФ-излучение, вирус папилломы человека, подавление иммунной системы,
фотосенсибилизирующие лекарства, факторы, связанные с профессиональной деятельностью,
экспозиция на мышьяк и табакокурение. Персональными факторами риска являются мужской
пол и кожа, чувствительная к солнечному свету (Madan et al. 2010). Прогностическими
факторами являются состояние заболевания, горизонтальный и вертикальный размеры
поражения, его локализация, гистологические особенности, а также подавление иммунной
системы хозяина.
Рекомендуемой формой лечения в большинстве случаев CSCC является ее хирургическое
иссечение. Для более поверхностных и гистологически хорошо различаемых поражений иногда
используются криотерапия, электрохирургия и радиотерапия (Motley et al 2009). Местное
лечение различными агентами в ряде отдельных случаев и в небольших исследованиях давало
различные результаты; побочными эффектами являются местные кожные реакции наподобие
эритемы, опухания, шелушения и повышенной болезненности (Madan et al. 2010). Нарушение
регуляции сигнальных путей в коже, пораженной CSCC, находится в стадии исследования, и
может привести к появлению новых направленных способов лечения в будущем (Rodust et al.
2009). Для первых 5 лет общий процент излечиваемости составляет более 90 %. Первичные
поражения дают рецидивы примерно в 8 % случаев, метастазы появляются у 5.5 % пациентов
(Rowe et al. 1992), а на случаи фатального исхода по причине CSCC приходится около 1-2 %
(Marks 1995). Пациенты с первичными поражениями подвержены высокому риску (50 %)
развития дальнейших поражений кожи в течение следующих 5 лет ((Karagas et al. 1992).
Случаи спонтанной ремиссии CSCC редки ((Chodorowski et al. 2007; O’Regan and Hirshberg
1993).
VAE представляют собой водные экстракты, изготавливаемые из европейских разновидностей
омелы, полу-паразитирующего растения, которое растет на различных деревьях-хозяевах
(ясене, березе, яблоне, дубе и др.). Применение VAE для лечения рака в антропософской
медицине началось в 1920-е годы, а в настоящее время его широко используют для
онкологических пациентов в центральной Европе (Molassiotis et al. 2005). Обычно VAE
применяют подкожно, в низких, медленно повышаемых дозировках, однако в отдельных
случаях используются и более высокие дозы при интра- или перитуморальном введении, а
также внутривенном введении, или же в виде инстилляций в висцеральные полости. Цельные
экстракты VAE, также как и выделенные из них индивидуальные соединения, являются
цитотоксичными, вызывают апоптоз, активируют лимфоциты, гранулоциты, макрофаги и NKклетки, индуцируют различные цитокины и проявляют ДНК-стабилизирующие свойства
(Buessing 2000; Kienle and Kiene2003a). Клинические исследования показывают улучшение
качества жизни (Kienle and Kiene 2010) и потенциальное влияние VAE на продолжительность
жизни (Kienle and Kiene 2007). В некоторых случаях сообщалось о ремиссии опухолей после
местного применения высоких доз VAE (Kienle and Kiene 2003b, 2007; Kirsch 2007; Orange et al.
2010; Seifert et al. 2007). В качестве побочных эффектов наблюдались зависящие от дозы
локальные кожные реакции и гриппоподобные симптомы. Поступали сообщения об
аллергических реакциях. В целом, VAE считаются безопасными (Olaku and White 2010; Stein
2000; Stein and Berg 2000) даже при использовании в высоких дозах (Kienle et al. 2011).
Описание истории болезни
Активный пациент в возрасте 78 лет, в медицинской истории которого фигурировали сердечнососудистые заболевания (инфаркт миокарда, хирургическое коронарное шунтирование) пришел
к своему врачу общей практики (GP) с струпьевидным поражением (гиперкератозное пятно со
слущиванием) размерами 11 мм х 7 мм. Он обнаружил это поражение на внутренней кромке
правого глаза год тому назад, но оно не причиняло ему беспокойства. В амбулаторном
дерматологическом отделении соседней университетской больницы (Fachklinik Hornheide,
Muenster) по данным пункционной биопсии была установлена отчетливо различимая карцинома
чешуйчатых клеток с максимальной толщиной опухоли 0.8 мм (I в классификации AJCC, без
каких-либо особенностей, несущих в себе высокий риск (Farasat et al. 2011) (Рис. 1).
Рис. 1. Биопсия опухоли пациента (вид при среднем увеличении, 200х): клеточная атипия во всех слоях
эпидермиса, при этом эпидермальная ткань лежит свободной в соединительной ткани (субэпидермальной), с
плеоморфизмом ядер, миототическими фигурами и образованием гигантских ядер .
Пациенту было предложено хирургическое удаление. Пациент отказался от хирургии из-за
крайне чувствительной локализации опухоли, а также из-за наличия сердечно-сосудистых
заболеваний в своей медицинском анамнезе. Его врач общей практики предложил терапию
VAE в виде инъекций в области вокруг пораженного участка. Экспериментальная суть этой
терапии и неопределенность ее исхода, а также другие варианты лечения, такие как хирургия и
радиационная терапия, были обстоятельно обсуждены с пациентом.
Были использованы препараты AbnobaVISCUM®. В разрешении на маркетинг в Германии они
классифицируются, согласно Ph.Eur, монография 01/2008:0765 ЭКСТРАКТЫ, как «прочие
экстракты». Понятие «прочие экстракты» определяется по производственному процессу с
тщательно разработанными спецификациями, что приводит к получению фармацевтически
сравнимых экстрактов. У«прочих экстрактов» терапевтически активным началом является
цельный экстракт. Таким образом, нельзя декларировать определенное содержание какого-либо
отдельного компонента; для обеспечения качества содержание компонентов измеряется
регулярно с помощью контролируемых и прошедших валидацию аналитических методик
(Директива ICH Q2(R1)).
Лечение было начато с использованием VAE с дерева-хозяина ясеня (AbnobaVISCUM® Fraxini,
флаконы по 0.02 – 2 м; 2 мг содержат примерно 2 мкг лектинов омелы/мл; при более низких
дозах концентрации лектинов омелы соответственно ниже) в виде инъекций тонкой иглой в
участки, соседствующие с пораженной областью, в течение 24 недель (Таблица 1). В это время
размер опухоли медленно увеличивался. Поскольку признаков ремиссии в этот период не
наблюдалось, применявшийся препарат VAE был заменен на VAE с дерева-хозяина березы
(AbnobaVISCUM® Betulae) в более высоких дозировках (флаконы по 2-20 мг, подробности см.
Таблицу 2; 20 мг содержат примерно 20 мкг лектинов омелы/мл и 59 мкг вискотоксинов/мл;
при более низких дозах концентрации соответственно ниже).
Рис. 2. Фотографии опухали пациента: а) через 3 недели применения VAE
Betulae; б) через 7 недель применения VAE Betulae; с) через 16 недель применения VAE Betulae; д) через 24
недели применения VAE Betulae.
Через 4 недели над пораженным участком образовалась белая корка. По прошествии еще 7
недель эта корка отпала, а пораженная область уменьшилась в размерах до < 6 мм (наибольший
диаметр). Через 20 недель после перехода на VAE Betulae в высоких дозах на том участке кожи,
где первоначально локализовалась опухоль, была видна лишь небольшая область с эритемой,
без каких-либо признаков роста опухоли или рубцевания. (Процесс эволюции опухоли показан
на фотографиях, снятых с интервалами в 2 месяца, Рис.2a-d). В дерматологическом отделении
(Fachklinik Hornheide, Muenster) клинически подтвердили полную ремиссию опухоли. Пациент
отказался от биопсии для гистологического подтверждения ремиссии. Лечение VAE было
продолжено в виде подкожный инъекций в верхнее предплечье (3 в неделю в различных
дозировках: 2 мг, 0.2 мг и высокое разбавление D10), которые выполняла жена пациента на
дому. Позднее в режим лечения были включены перерывы (после 8 недель лечения следовали 4
недели перерыва; затем 4 недели лечение и 8 недель перерыва, и т.д.).
Побочными эффектами этого лечения были опухание кожи на месте инъекции, которое
начиналось примерно через полчаса после введения препарата и сохранялось в течение
примерно 48 часов, а также возникавший время от времени зуд на лице и коже головы и
сохранявшийся на протяжение нескольких дней. Когда VAE применялся в более высоких
дозировках периорбитальное опухание приводило к ограничению зрения правым глазом. Для
облегчения зуда пациенту был один раз прописан диметинден (капли Fenistil® 1 – 1.5 мг, 3 раза
в день).
В настоящее время этот пациент, уже в возрасте 84 лет, находится добром здравии и совершает
поездки на велосипеде по 25-40 км в день. При недавнем визите к дерматологу никаких
клинических признаков рецидива не было обнаружено. Пациент был в высшей степени
удовлетворен этим типом лечения и при этом добавил, что он бы предпочел именно этот
вариант в случае рецидива или появления новой опухоли.
Таблица 1. Терапия с использованием VAE Fraxini.
Неделя лечения
VAE Fraxini:число инъекций в неделю в
Наблюдения на месте опухоли b (первоначальный
а
область вблизи пораженного участка
размер опухоли 11 мм х 7 мм)
0.02 мг
0.2 мг а
2 мг
1
2
2
1с
3-4
2
Нет видимых изменений
5
2d
Умягчение кожи
6-8
2
Образование корки
9-11
1
12
1
13
1
14-21
1
22
1
1-я фотография (Рис. 2а)
23
0
24
1
a
Флаконы для инъекций содержали по 1 мл; из этого количества для каждой инъекции использовались лишь 0.10.5 мл, в зависимости от дозы инфильтрации, переносимой пациентом .
b
В целом, на протяжении всего периода времени, охватываемого этой таблицей, размер опухоли медленно
увеличивался.
c
Второй инъекции не делалось из-за реакции на предыдущую инъекцию в виде опухания и покраснения.
d
Первая инъекция 0.02 мг, вторая инъекция 0.02/0.2 мг (1:1) .
Таблица 2. Терапия с использованием VAE Betulae, после терапии с использованием VAE Fraxini (см.
Таблицу 1).
Неделя лечения
VAE Betulae:число инъекций в неделю Наблюдения на месте опухоли b (первоначальный
в область вблизи пораженного участка размер опухоли 11 мм х 7 мм)
2 мг а
20 мг а
1-2
1
3
1
4
1
Образование белой корки
5
2b
Белая корка размером 5 мм х 8 мм
Назначен диметиндин
6
1
7
1
2-я фотография (Рис. 2b)
8-10
1
11
1
Корка отпала, область опухоли < 6 мм
12
1
13
0
14-15
1
16
1
3-я фотография (Рис. 2с)
17
1
18
2
19
1
20
1
Опухоль не прощупывается, эритематозная область
на прежнем месте
21
22
23
24
0
1
1
0
4-я фотография (Рис. 2d)
a
Флаконы для инъекций содержали по 1 мл; из этого количества для каждой инъекции использовались лишь 0.10.45 мл, в зависимости от дозы инфильтрации, переносимой пациентом .
b
На 5-й неделе были сделаны 2 инъекции, поскольку на предшествующей неделе лечение болезни показало
положительный эффект, поэтому рассматривался режим лечения из 2 инъекций в неделю.
Предшествующие и сопутствующие виды терапии
Кроме хирургии по установке коронарного шунта (см. выше), пациент подвергался хирургии по
замене правого бедра после перелома шейки бедра. Его ишемическую болезнь сердца лечили
ацетилсалициловой кислотой, метопрололом и Oleum strophanti. Функция миокарда не
понизилась в значимой степени.
Кроме VAE, никакой терапии, относящейся к опухоли, не применялось.
Обсуждение
Представленный случай показывает полную клиническую ремиссию CSCC малого риска при
лечении высокими дозами VAE – без рецидивов на протяжении 4 последующих лет (до
публикации данной статьи). Гистологический диагноз CSCC (Рис.1) был подтвержден двумя
независимыми дерматологами. Поскольку спонтанная ремиссия CSCC имеет место редко, а
никакой другой конкретной терапии не применялось, то мы предполагаем, что эта ремиссия
произошла в результате инъекций высоких доз VAE. У нас не было возможности выполнить
биопсию опухоли после лечения для подтверждения клинически установленной ремиссии. И
все же, ввиду того, что последующее наблюдение пациента в течение длительного времени не
выявило каких-либо признаков рецидива, наиболее вероятной представляется полная ремиссия
опухоли.
Можно предполагать зависимость от дозы – ввиду отсутствия реакции при более низких
дозировках, но появления более сильных кожных реакций (покраснение и опухание) и
ремиссии опухоли при более высоких дозировках. Различие в эффектах может также быть
обусловлено использованием омелы, выросшей на различных деревьях-хозяевах (Fraxinus и
Betula), однако это представляется менее правдоподобным, поскольку активные вещества в
использовавшихся препаратах схожи (частное сообщение, Dr. Karin Schleisiek, Abnoba GmbH).
Сообщения о ремиссии с сопровождающими ее иммунологическими реакциями при
воздействии высоких доз VAE, часто вводимых интра- или перитуморально, поступали и в
случаях опухолей других типов, таких как карцинома чешуйчатых клеток полости рта
(Schneffler et al 1996), первичная кожная лимфома В-клеток (Orange et al. 2012), карцинома
клеток Merkel’а или рак груди (Orange et al. 2010), и другие (Kienle and Kiene 2003a, 2007).
Такие ремиссии также многократно наблюдали и в экспериментах, выполнявшихся на
животных (Buessing 2000; Kienle and Kiene 2003a). Противоопухолевое действие локально
вводимых VAE может быть объяснено их сильными токсическими и апоптоз-индуцирующими
свойствами, а также их иммуностимулирующими эффектами (такими, как, например, активация
антиген-представляющих клеток, эффекторных клеток, индукция цитокинов и др.), которые
наблюдались в экспериментах, выполнявшихся in vitro и in vivo (Buessing 2000; Kienle and
Kiene 2003a). И все же, необходимы дальнейшие исследования способа действия VAE в
опухоли in vivo, в особенности проведение гистологических и иммунологических анализов во
время и после локального применения высоких доз VAE.
Локальные кожные реакции, такие как опухание окружающего участка кожи, а также эритема и
зуд, являются хорошо известными побочными эффектами VAE (Kienle et al, 2011), и их
наблюдали также после применения других иммуномодулирующих лечебных средств, таких,
как моноклональные антитела или imiquimod (Alessi et al. 2009; Goodman et al. 1990; Madan et al.
2010). По всей видимости, появление таких побочных эффектов во время лечения с помощью
ингибитора рецептора эпидермального фактора роста предвещает более позитивный
клинический исход (Wacker and Nagrani 2007).
В этой статье описывается один отдельный случай; других случаев применения VAE при CSCC
найдено не было. Поскольку первоочередная терапия при CSCC – хирургическая резекция – в
большинстве случаев приводит к излечению при малом риске, то пациентам не следует
рекомендовать альтернативные варианты. Хотя прогноз при CSCC относительно хороший, она
все же может прогрессировать, инфильтрировать или метастазировать, если ее не лечить
надлежащим образом, и необходимо тщательно взвешивать и обсуждать тот риск, который
связан с задержкой процедуры хирургического удаления (Mistry et al 2010). Могут быть
ситуации, как в представленном случае, когда существует резонная необходимость в неинвазивном лечении. Возник огромный интерес к поиску не-инвазивных видов терапии (Madan
et al. 2010), поэтому исследования применения VAE при CSCC являются обоснованными.
Согласие
На опубликование данного сообщения и сопровождающих его фотографий было получено
письменное согласие пациента. Он прочел окончательную версию статьи и подтвердил свое
согласие.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Личные вклады авторов
PGW и GSK внесли свой вклад в форму представления данного случая.GS был ответственным
врачом, который предоставлял информацию о пациенте и фотографическую документацию.
PGW и HF собирали и предоставляли данные.PGW был главным автором статьи, имел полный
доступ к данным, и является гарантом их достоверности. HF обеспечивала специальные
сведения по AM. GSK осуществлял надзор за подготовкой сообщения и процессом публикации.
Благодарности
Мы благодарим приват-доцента Dr. H.-J. Schulze из Fachklinik Hornheide, Muenster, за
гистологические фотографии, а также Christophorus-Fond за финансовую поддержку.
Литература
Alessi, S.S., Sanches, J.A., Oliveira, W.R., Messina, M.C., Pimentel, E.R., Festa, N.C.,2009. Treatment of cutaneous
tumors with topical 5% imiquimod cream. Clinics (Sao Paulo) 64, 961–966.
Büssing, A. (Ed.), 2000. Mistletoe. The Genus Viscum. , pp. 1–265.
Chodorowski, Z., Anand, J.S., Wisniewski, M., Madalinski, M., Wierzba, K., Wisniewski, J., 2007. Spontaneous regression
of cancer—review of cases from 1988 to 2006. Przeglad Lekarski 64, 380–382.
English, D.R., Armstrong, B.K., Kricker, A., Winter, M.G., Heenan, P.J., Randell, P.L., 1998. Demographic characteristics,
pigmentary and cutaneous risk factors for squamous cell carcinoma of the skin: a case–control study. International Journal
of Cancer 76, 628–634.
Farasat, S., Yu, S.S., Neel, V.A., Nehal, K.S., Lardaro, T., Mihm, M.C., Byrd, D.R., Balch, C.M., Califano, J.A., Chuang,
A.Y., Sharfman, W.H., Shah, J.P., Nghiem, P., Otley, C.C., Tufaro, A.P., Johnson, T.M., Sober, A.J., Liegeois, N.J., 2011.
A new American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous squamous cell carcinoma: creation and rationale
for inclusion of tumor (T) characteristics. Journal of the American Academy of Dermatology.
Goodman, G.E., Hellstrom, I., Brodzinsky, L., Nicaise, C., Kulander, B., Hummel, D., Hellstrom, K.E., 1990. Phase I trial
of murine monoclonal antibody L6 in breast, colon, ovarian, and lung cancer. Journal of Clinical Oncology 8, 1083–1092.
Karagas, M.R., Stukel, T.A., Greenberg, E.R., Baron, J.A., Mott, L.A., Stern, R.S., 1992. Risk of subsequent basal cell
carcinoma and squamous cell carcinoma of the skin among patients with prior skin cancer. Skin Cancer Prevention Study
Group. JAMA 267, 3305–3310.
Kienle, G.S., Grugel, R., Kiene, H., 2011. Safety of higher dosages of Viscum album L. in animals and humans –
systematic review of immune changes and safety parameters. BMC Complementary and Alternative Medicine 11, 72.
Kienle, G.S., Kiene, H., 2003a. Die Mistel in der Onkologie - Fakten und konzeptionelle Grundlagen.
Kienle, G.S., Kiene, H., 2003b. Wirksamkeitsbeurteilung der Misteltherapie. Methodologie und Einzelfӓlle 1, 433–490.
Kienle, G.S., Kiene, H., 2007. Complementary cancer therapy: a systematic review of prospective clinical trials on
anthroposophic mistletoe extracts. European Journal of Medical Research 12, 103–119.
Kienle, G.S., Kiene, H., 2010. Influence of Viscum album L. (European mistletoe) extracts on quality of life in cancer
patients: a systematic review of controlled clinical studies. Integrative Cancer Therapies 9, 142–157.
Kirsch, A., 2007. Successful treatment of metastatic malignant melanoma with Viscum album extract (Iscador M). Journal
of Alternative and Complementary Medicine 13, 443–445.
Madan, V., Lear, J.T., Szeimies, R.M., 2010. Non-melanoma skin cancer. Lancet 375, 673–685.
Marks, R., 1995. The epidemiology of non-melanoma skin cancer: who, why and what can we do about it. Journal of
Dermatology 22, 853–857.
Mistry, R., Wademan, B., Avery, G., Tan, S.T., 2010. A case of misdiagnosed squamous cell carcinoma due to alternative
medical misadventure—time for tightening regulation? New Zealand Medical Journal 123, 61–67.
Molassiotis, A., Fernadez-Ortega, P., Pud, D., Ozden, G., Scott, J.A., Panteli, V., Margulies,A., Browall, M., Magri, M.,
Selvekerova, S., Madsen, E., Milovics, L., Bruyns,I., Gudmundsdottir, G., Hummerston, S., Ahmad, A.M., Platin, N.,
Kearney, N., Patiraki, E., 2005. Use of complementary and alternative medicine in cancer patients: a European survey.
Annals of Oncology 16, 655–663.
Motley, R.J., Preston, P.W., Lawrence, C.M., 2009. Multiprofessional Guidelines for the Management of the Patient with
Primary Cutaneous Squamous Cell Carcinoma.
O’Regan, B., Hirshberg, C., 1993. Spontaneous Remission: An Annotated Bibliography.
Olaku, O., White, J.D., 2010. Herbal therapy use by cancer patients: a literature review on case reports. European Journal
of Cancer.
Orange, M., Fonseca, M., Lace, A., von Laue, B., Geider, S., 2010. Durable tumour responses following primary high-dose
induction with mistletoe extracts: two case reports. European Journal of Integrative Medicine 1, 227.
Orange, M., Lace, A., Fonseca, M., von Laue, H.B., Geider, S., Kienle, G.S., 2012. Durable regression of primary
cutaneous B-cell lymphoma following fever-inducing mistletoe treatment – two case reports. Global Advances in Health
and Medicine, 1.
Rodust, P.M., Stockfleth, E., Ulrich, C., Leverkus, M., Eberle, J., 2009. UV-induced squamous cell carcinoma–a role for
antiapoptotic signalling pathways. British Journal of Dermatology 161 (Suppl. 3), 107–115.
Rowe, D.E., Carroll, R.J., Day Jr., C.L., 1992. Prognostic factors for local recurrence, metastasis, and survival rates in
squamous cell carcinoma of the skin, ear, and lip. Implications for treatment modality selection. Journal of the American
Academy of Dermatology 26, 976–990.
Scheffler, A., Mast, H., Fischer, S., Metelmann, H.R., 1996. Komplette Remission eines Mundhӧhlenkarzinoms nach
alleiniger Mistelbehandlung, pp. 453–466.
Seifert, G., Tautz, C., Seeger, K., Henze, G., Laengler, A., 2007. Therapeutic use of mistletoe for CD30 + cutaneous
lymphoproliferative disorder/lymphomatoid papulosis. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology
21, 558–560.
Stein, G.M., 2000. Toxicology of Mistletoe and their Components, pp. 183–194.
Stein, G.M., Berg, P.A., 2000. Adverse Effects During Therapy with Mistletoe Extracts ,pp. 195–208.
Wacker, B., Nagrani, T., 2007. Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal
growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clinical Cancer Research.