2014 г. - НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова

На правах рукописи
Андреева
Татьяна Викторовна
ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА
ПРИ ОСТЕОСАРКОМЕ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
14.01.12 – онкология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2014 г.
Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении
«Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
доктор медицинских наук
Бахидзе Е.В.
Научные руководители:
составляет до 4-5% от всех злокачественных новообразований у детей (Волков М.В.,
Актуальность темы
Остеосаркома
относится
к
высокозлокачественным
опухолям
скелета
и
1985; Дурнов Л.А. и соавт., 2002; Marulanda G.A. et аl., 2008). Большинство случаев
Доктор медицинских наук, заведующий отделением химиотерапии и
комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ
онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
Пунанов Юрий Александрович
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией цитологии
ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
Новик Виктор Иванович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела онкологии,
реабилитологии и паллиативной помощи Государственное бюджетное
учреждение здравоохранения «Научно-практический центр медицинской
помощи детям» Департамента Здравоохранения г. Москвы
Иванова Надежда Михайловна
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской хирургии
Северного Государственного Медицинского Университета, главный детский
онколог Архангельской области
Турабов Иван Александрович
Ведущее учреждение:
Государственное бюджетное
образовательное
учреждение дополнительного профессионального образования "Российская
медицинская академия последипломного образования" Министерства
здравоохранения Российской Федерации.
заболевания приходится на второе десятилетие жизни. Остеосаркому отличает
агрессивное течение с быстрым гематогенным метастазированием, преимущественно в
лёгкие и кости (Бизер В.А., 1988; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999).
Значительная часть больных при первичном обследовании в специализированном стационаре имеет отдалённые метастазы или выраженное местное распространение
процесса, что существенно ухудшает результаты лечения (Бизер В.А., 1988; Пунанов
Ю.А. с соавт., 2004; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999). В связи с этим, до
настоящего времени актуальными остаются вопросы ранней диагностики остеосаркомы.
Лечебная тактика при остеосаркоме за последние 20-25 лет существенно
изменилась - в настоящее время практически перестала использоваться лучевая терапия,
лекарственное лечение применяется в режиме неоадъювантной и адъювантной
полихимиотерапии (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Мачак Г.Н., с соавт., 2007; Janinis J. et
al., 2002; Anninga J.K. et al., 2011). Ведущим же методом лечения остаётся оперативное
пособие. Программы химиотерапии, используемые при этой опухоли, различаются как
по набору цитостатиков (чаще других используются различные сочетания антрациклиновых антибиотиков, препаратов платины, высоких доз метотрексата, ифосфамида,
этопозида), так и по их дозировкам и срокам проведения (Ferrari S. et al., 2000; Bielack
S.S. et al., 2002; Bacci G. et al., 2003; Janinis J. et.al., 2002; Anninga J.K. et al., 2011). Таким
образом,
актуальным
остаётся
поиск
оптимальных
схем
и
режимов
химиотерапевтического лечения детей и подростков с остеосаркомой.
Защита диссертации состоится «_04__» ____03______2014г. в _14-00_ часов
на заседании диссертационного совета Д
208.052.01 при ФГБУ «НИИ
онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург,
Песочный-2, ул. Ленинградская д.68).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им.
Н.Н.
Петрова»
Минздрава
России
и
на
сайте
http://www.niioncologii.ru/ru/node/284
Автореферат разослан «___»____________________2014г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Существенную
роль
в
оптимизации
лечебных
программ
у больных
с
остеосаркомой может иметь определение статистически значимых факторов прогноза
исхода заболевания. На сегодняшний день в литературе дискутируется влияние на
прогноз таких факторов, как: локализация процесса, размеры первичной опухоли,
наличие отдалённых метастазов и их число, возраст больных (Пашков Ю.В. с соавт.,
1995; Синюков П.А., 1993; Briccoli A. et al., 1999; Ferrari S. et al., 2001; Ilic I. et al., 2004;
Hegyi M. et al., 2011). Неоднозначны также мнения исследователей о корреляции с
исходом заболевания гистологического ответа на неоадъювантную химиотерапию
(Huvos A.G., 1993; Bielack S. et al., 2002; Okada K. et al., 2003).
В последние годы при некоторых опухолях у детей, таких, как саркома Юинга,
6.
На основании одно- и многофакторного анализа определить факторы,
нефробластома, показано значение в прогнозе плоидности опухолевых клеток (Новик
статистически достоверно коррелирующие с исходом заболевания у детей с
В.И. с соавт., 2004; 2005; 2011, Niggli F.K. et al., 1994). Подобных работ, касающихся
остеосаркомой.
остеосаркомы у детей, нам не встретилось.
Научная новизна
Характер выполняемых оперативных вмешательств у детей с остеосаркомой с
На основании ретро - и проспективного изучения данных о лечении в одном
течением времени также существенно изменился. В настоящее время у ряда больных
лечебном учреждении 146 детей с остеосаркомой проведен сравнительный анализ
стало возможным проводить органосохраняющие операции, обеспечивающие хорошие
эффективности различных схем полихимиотерапии.
функциональные и косметические результаты и позволяющие вести более активный
Определены характеристики течения остеосарком у детей (длительность
образ жизни (Ayerza M.A. et al., 2010; Dotan A. et al., 2010; El-Gammal T.A. et al., 2003;
анамнеза, ранняя и развернутая симптоматика, наличие травмы, патологического
Grimer R.J. et al., 2002; Ozger H. et al., 2010; Ramseier L.E. et al., 2006). Однако, среди
перелома кости, срок обращения за врачебной помощью) и спектр заболеваний
онкологов нет единого мнения о возможной частоте их выполнения, влиянии на развитие
«маскирующих» их.
рецидивов
заболевания,
частоте
и
характере
осложнений,
выборе
варианта
органосохраняющей операции.
На репрезентативном клиническом материале, наряду с другими факторами
прогноза, показана возможность прогнозирования исхода остеосарком на основании
Все вышеуказанное послужило основанием для выполнения настоящего
исследования.
определения плоидности опухолевых клеток.
Показана
Цель исследования
Улучшение ранней диагностики и оптимизация лечебной тактики у детей и
возможность
и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НИИ онкологии им.
болезни изучить ранние и развернутые клинические проявления остеосаркомы
Н.Н. Петрова и могут быть использованы врачами педиатрических специальностей
у детей.
других детских онкологических, хирургических и соматических отделений страны.
Определить спектр заболеваний, с которыми необходимо дифференцировать
полихимиотерапии органосохраняющие операции выполнимы у большинства больных с
лечения детей с остеосаркомой в зависимости от используемых схем
остеосаркомой конечностей.
Оценить возможность проведения органосохраняющих операций у детей с
остеосаркомой, их эффективность и осложнения.
5.
Положения, выносимые на защиту
1. При использовании современных схем неоадъювантной и адъювантной
Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов
полихимиотерапии.
4.
Результаты исследования внедрены в практику работы отделения химиотерапии
По данным амбулаторных поликлинических карт и стационарных историй
остеосаркому, причины ошибок и поздней диагностики этих опухолей у детей.
3.
оперативных
Практическая значимость
Задачи исследования
2.
органосохраняющих
частоты местных рецидивов и ухудшения отдаленных результатов лечения.
подростков с остеосаркомой.
1.
выполнения
вмешательств у большей части детей с остеосаркомой конечностей без увеличения
2. Плоидность опухолевых клеток является важным прогностическим
фактором, коррелирующим с выживаемостью детей и подростков с остеосаркомой.
3. Факторами, достоверно коррелирующими с исходом остеосарком, являются:
С помощью компьютерной денсито - морфометрии провести определение
стадия заболевания, плоидность опухолевых клеток, размер опухоли по длиннику кости,
содержания ядерной ДНК и плоидности опухолевых клеток для оценки степени
лечебный патоморфоз, объем опухоли и ее локализация.
злокачественности и прогнозирования течения заболевания.
Таблица 1.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на 474-м заседании Научного
Общества Онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области 28 января 2010 года
Распределение больных с остеосаркомой по возрасту и полу
Возраст (годы)
Пол
СПб.; на научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного
региона России «Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и
перспективы развития» 21 сентября 2011 года, СПб.; на V Съезде детских онкологов
России «Достижения и перспективы детской онкологии» 5-7 июня 2012 года, г.Москва.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 в реферируемых
журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических
рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 129 страницах текста,
иллюстрирована 15 таблицами и 43 рисунками, содержит 193 литературных источника, в
том числе 27 отечественных и 166 зарубежных авторов.
Всего
мальчики
девочки
3
15
28
37
83
5
8
21
29
63
От 5 до 7
От 8 до 10
От 11 до 13
От 14 до 17
Всего
Абс.число
больных
8
23
49
66
146
%
5,5
15,7
33,5
45,3
100
Распределение больных в зависимости от локализации опухоли и стадии процесса
представлено в табл.2
Таблица 2.
Распределение больных с остеосаркомой в зависимости от стадии заболевания и
локализации опухоли
Локализация
опухоли
Абс.число
больных (%)
Локализованная
форма (IA-IIB)
Абс.число
больных (%)
Генерализованная
форма (IIIA-IIIB)
Абс.число
больных (%)
Дистальная,
в т. ч .б\берцовая,
м\берцовая кость,
лучевая кость,
кости стопы
46 (31,5%)
38 (26%)
5 (3,4%)
2 (1,4%)
1 (0,7%)
41 (28%)
34 (23,3%)
5 (3,4%)
1 (0,7%)
1 (0,7%)
5 (3,5%)
4 (2,7%)
1 (0,7%)
-
Проксимальная,
в т. ч. бедренная,
плечевая кости
93 (63,7%)
79 (54,1%)
14 (9,6%)
61 (41,8%)
51 (34,9%)
10 (6,8%)
32 (21,9%)
28 (19,2%)
4 (2,8%)
Центральная,
в т. ч. ребро,
подвздошная,
теменная кости
7 (4,8%)
4 (2,7%)
2 (1,4%)
1 (0,7%)
4 (2,7%)
2 (1,4%)
1 (0,7%)
1 (0,7%)
3 (2,1%)
2 (1,4%)
1 (0,7%)
-
Итого
146 (100%)
106 (72,6%)
40 (27,4%)
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы отделения химиотерапии и
комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова» Минздрава России и могут быть использованы врачами
педиатрических специальностей других детских онкологических, хирургических и
соматических отделений страны.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы
1.
Общая характеристика больных остеосаркомой
В исследование включены данные о 146 пациентах в возрасте от 5 до 17 лет,
страдающих остеосаркомой и леченных в отделении химиотерапии и комбинированного
лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»
Минздрава России в период с июня 1980 по декабрь 2010 года. Распределение больных
по возрасту и полу представлено в табл.1
Средний возраст пациентов составил 12,5 лет. Мальчиков было 83 (56,9%),
девочек - 63 (43,1%). Соотношение по полу составило М: Ж = 1,3:1.
Как видно из табл.2 дистальная локализация опухоли имела место у 46 детей
(31,5%), проксимальная у 93 (63,7%) и центральная у 7 (4,8%) пациентов. При
стадировании опухолевого процесса использована классификация W. F. Enneking (1980),
учитывающая
степень
гистологической
дифференцировки
(G),
местную
распространенность опухоли (T) и наличие метастазов (М). Генерализованные формы
(СОД) от 20 до 66 Гр (в среднем - 37,8 Гр). Лекарственную терапию цитостатиками
опухоли (IIIA-IIIB ст.) отмечены у 27,4% больных и чаще всего были у детей с
больные этой группы не получали.
проксимальной локализацией процесса – в 21,9% случаев. Локализованные формы
зарегистрированы у 72,6% пациентов.
Во вторую группу (II гр.) вошли 29 детей, леченных в 1980 - 1992 гг. и
получавших только консервативную терапию (19 больным с генерализованным
Первичное обследование больных включало: сбор анамнеза, осмотр, измерение
процессом оперативное лечение не предлагалось, 10 пациентов отказались от операции).
размеров пораженной конечности, анализы крови, мочи, коагулограмму, пробу Реберга,
Из 29 детей этой группы только цикловая полихимиотерапия проведена у 14 (48,3%)
ЭКГ (а у больных, леченных после 1999 года – УЗИ сердца), рентгенографию грудной
пациентов, ПХТ в сочетании с облучением первичного очага – у 10 (34,5%), только
клетки, КТ грудной клетки, брюшной полости и пораженной области (с 1996 года), МРТ
лучевая терапия – у 5 (17,2%) больных. СОД облучения колебалась от 46 до 75 Гр (в
первичного очага (с 2002 года), сцинтиграфию костей (с 1990 года). До начала лечения у
среднем - 50,3Гр). Из 24 больных, получавших ПХТ, у 12 (50%) использована
всех больных диагноз был верифицирован морфологически.
оригинальная схема COMBAP, содержащая низкие дозы метотрексата, антрациклины,
Из 146 обследованных больных 24 пациента исключены из анализа результатов
циклофосфан, блеомицин и винкристин. Больные получали от одного до 5 курсов ПХТ (в
лечения (13 – отказались от лечения, 9 – переведены в другие стационары, 2-получили
среднем - 3). Интервалы между курсами составили 3 недели. У 7 (24,1%) из 29 больных
неполное лечение). Таким образом, анализ результатов лечения и оценка роли различных
использована 2-компонентная схема ПХТ (доксорубицин + цисплатин). Проведено от
факторов прогноза проведены у 122 детей и подростков с остеосаркомой.
одного до 7 курсов (в среднем - 3). Остальные 5 больных получали 6-компонентную
За анализируемый 30-ти летний временной интервал методы лечения детей с
схему ПХТ, включавщую винкристин, циклофосфан, доксорубицин, низкие дозы
остеосаркомой существенно изменялись. В связи с этим все 122 пациента разделены на 3
метотрексата, дактиномицин и блеомицин. Интервалы между курсами составили 21 день.
группы в зависимости от используемых лечебных воздействий. Распределение по
В третью группу (III гр.) включены 85 больных, леченных в 1989 - 2010 гг. У
группам представлено в табл.3.
этих
Таблица 3.
Характеристика больных остеосаркомой (n=122) в зависимости от лечебной группы
неоадъювантную ПХТ, оперативное лечение и адъювантную ПХТ. В зависимости от
Группа
I
II
III в т.ч.
Абс. число
больных
(%)
Ср.
возраст в
годах
Соотн.
по полу
М: Ж
Локализ. форма
Абс. число
больных (%)
Генерализ.
форма
Абс. число
больных (%)
8 (6,5%)
29 (23,8%)
85 (69,7%)
11,8
11,4
12,9
3:1
1,9:1
1,1:1
6 (75%)
10 (34,5%)
68 (80%)
2 (25%)
19 (65,5%)
17 (20%)
пациентов
использована
современная
стратегия
лечения,
сочетающая
применяемых схем ПХТ больные в этой группе разделены на 3 подгруппы (IIIa, IIIб и
IIIв).
IIIa подгруппу составили 45 (52,9%) детей, у которых лечение проведено по
плану протокола EORTC 80931. Схема неоадъювантной полихимиотерапии содержала
цисплатин (100мг\м2 в\в капельно в 1-й день курса) и доксорубицин (25мг\м2 в\в
капельно в 1-3 дни). Интервалы между курсами составляли 21 день. Число курсов
неоадъювантной химиотерапии колебалось от 3 до 5 (в среднем -- 4). У 28 (62,3%)
III а
III б
III в
45 (52,9%)
23 (27%)
17 (20,1%)
13,4
12,0
13,0
1,2:1
1,2:1
1,8:1
36 (80%)
17 (73,9%)
15 (88,2%)
9 (20%)
6 (26,1%)
2 (11,8%)
больных этой группы выполнены органосохраняющие операции, у 17 (37,7%) калечащие
– ампутации и экзартикуляции конечностей. У всех 45 пациентов этой подгруппы
проводилась адъювантная ПХТ, при этом, выбор схемы осуществлялся с учётом данных
эффективности предоперационного лечения и лечебного патоморфоза. У 38 детей
Как видно из табл.3, в первую группу (I гр.) включены 8 пациентов, леченных в
1980 - 1988 гг., у которых калечащее оперативное пособие проводилось после курса
предоперационной лучевой терапии на область опухоли в суммарной очаговой дозе
продолжена терапия цисплатином и доксорубицином (до общего числа курсов, равного
6), а у 7 пациентов применялись схемы ПХТ, содержащие высокодозный метотрексат,
ифосфамид и этопозид.
В подгруппу IIIб
объеденены 23 (27%) пациента, в лечении которых
и окраску в реактиве Шиффа (250С, 1 час). Обработку препаратов производили партиями
использована схема COMBAP – у 15 (65,2%) и схема протокола PECOSS (цисплатин,
по 10-15 штук. Измерения производили на телевизионном анализаторе изображений,
доксорубицин, голоксан) - у 8 (34,8%) детей.
включающем микроскоп Микромед XSZ-H3, черно-белую цифровую телевизионную
Из 17 больных, включенных в подгруппу IIIв, у 14 (82,4%) детей химиотерапия
камеру высокого разрешения BMR-1340 LM-DE (фирма EZ-Experts, Россия),
проводилась по схеме MEV (низкодозный метотрексат, циклофосфан, винкристин), а у 3
персональный компьютер. Использовали стабилизированный источник освещения и
(17,6%) использована монохимиотерапия антрациклинами.
зеленый светофильтр ЗС-10. Изображения ядер опухолевых клеток, полученные с
Варианты органосохраняющих оперативных пособий, проведенных у 28 (62,3%)
больных подгруппы IIIа приведены в табл.4.
помощью объектива 40Х (МИ), записывали в формате BMP. С помощью программы
ВидеоТест 5.2 измеряли морфометрические параметры (площадь, периметр и пр.),
среднюю и интегральную оптическую плотность (ИОП) окраски (содержание ДНК). В
Таблица 4.
Виды органосохраняющих операций у детей IIIа подгруппы
Название органосохраняющей операции
Эндопротезирование коленного сустава
плечевого сустава
Резекция кости с аутопластикой на сосудистой
ножке
Резекция кости (ребра, м\берцовой кости,
теменных костей)
Блокированный интрамедуллярный остеосинтез
с отсроченной аутопластикой на сосудистой
ножке
Всего:
стандарт принимали значения ДНК лимфоцитов, содержащихся в тех же мазках
Абс. число
больных (%)
17 (60,7%)
1 (3,6%)
(внутренний стандарт). При оценке полученных гистограмм распределения ДНК
опухоли с преобладанием эуплоидных клеток (2С-4С>50%) считали диплоидными, с
преобладанием анэуплоидных клеток (5С и выше >50%) – анэуплоидными.
3.
3 (10,7%)
Определение размеров опухоли у детей с остеосаркомой
Ретроспективно у пациентов IIIа и IIIб подгрупп совместно с рентгенологом по
6 (21,4%)
данным рентгенографии, остеосцинтиграфии, КТ и МРТ пораженной кости оценены
показатели, характеризующие местную распространенность процесса: объем опухоли и
1 (3,6%)
ее размер по длиннику.
Для расчета объема опухоли использовалась формула:
28 (100%)
Как видно из табл.4, у большинства больных – у 17 (60,7%) из 28 детей
выполнена резекция опухоли с коленным суставом и эндопротезированием дефекта. При
этом,
каждом наблюдении измеряли по 100-200 ядер опухолевых клеток. За диплоидный
до 2004 года использовались отечественные эндопротезы
«Феникс»,
V (объем опухоли) = а х в х с х 0,52, где
а – высота опухоли; в - длина опухоли; с - толщина опухоли, включая мягкотканный
компонент; 0,52 - постоянный коэффициент
а
последующие годы – индивидуальные, в том числе «растущие» протезы фирмы
Данные об объёме и протяженности опухоли по длиннику кости представлены в табл.5.
Таблица 5.
«W.Link».
2.
Определение плоидности опухолевых клеток
Объем и протяженность опухоли по длиннику кости у больных III группы
Характеристики опухоли
Для оценки прогностической значимости плоидности ДНК клеток остеосаркомы
из архива лаборатории цитологии взяты цитологические препараты, полученные с
помощью пункционной биопсии и мазков-отпечатков трепанобиоптатов до проведения
лечения у 40 детей и подростков, которые проходили обследование и лечение в НИИ
онкологии им. Н.Н. Петрова в 1987- 2007 годах.
Мазки, окрашенные азур - эозином по Лейшману, обесцвечивали в 70% этаноле и
переокрашивали по Фельгену. Использовали холодный гидролиз в 5 N HCl (250С, 1 час)
Число больных (%)
Объем опухоли
≤ 300 см3
> 300 см3
68 (73,9%)
24 (26,1%)
92 (100%)
≤ 10 см
> 10 см
29(52,7%)
26(47,3%)
55(100%)
Всего:
Протяженность опухоли по длиннику кости
Всего:
Как видно из табл.5, преобладали пациенты с объемом опухоли менее 300 см3 ,
составляя 73,9% и с размером опухоли по длиннику кости ≤ 10 см – 52,7% больных.
факт, что в поликлинике (стационаре) по месту жительства правильный диагноз на
основании клинико-рентгенологических данных был поставлен лишь у 19 (13%) из 146
Оценка результатов и статистические методы
4.
О трудностях диагностики остеосаркомы на догоспитальном этапе говорит и тот
Результаты лечения пациентов оценены на декабрь 2010 года. Длительность
пациентов. С подозрением на злокачественную опухоль
направлены к онкологу 24
наблюдения за больными колебалась от 13 до 378 месяцев, составляя в среднем 62
(16,4%) ребенка, с диагнозом саркома Юинга - 6 (4,1%) больных. Таким образом, в
месяца.
поликлинике
Информация о больных заносилась в унифицированную карту-шифратор
по месту жительства лишь у
49
(33,6%) детей была заподозрена
в
злокачественная опухоль. Подтверждением того, что врачами первичного звена не
программе «Exсel», включающую 51 признак. С ее помощью анализировали
придавалось должного значения ранней симптоматике, является крайне низкое число
анамнестические, клинические, диагностические и морфологические данные, варианты
больных – 45 детей (30%), у которых первично было выполнено рентгенологическое
программы лечения, исход заболевания и другие критерии.
обследование.
Весь массив полученных данных обработан с использованием пакета прикладных
Наиболее часто ошибочно диагностированы у пациентов с остеосаркомой:
статистических программ (Statistica 6,0 и IBM SPSS Statistics 19) на персональном
воспалительные заболевания костно-суставного аппарата – «остеомиелит» (13%),
компьютере в операционной системе Windows 7. Для сравнительной оценки
«артрит» (2,7%), «ревматизм» (1,3%), последствия травм – «ушиб», «гематома»,
эффективности исследуемых методов лечения и выявления прогностически значимых
«растяжение/разрыв связок» (11,7%), а также «доброкачественное новообразование» и
факторов использовались показатели 5-летней ОВ и БРВ (метод Kaplan-Meier).
«асептические некрозы» костей (5,5%).
Достоверность различия показателей выживаемости рассчитана при помощи log-rank test.
2. Результаты лечения
ОВ и БРВ во всем массиве из 122 пациентов составили 41,1% и 38,3%,
С помощью многофакторного регрессионного анализа Кокса показана значимость
прогностических признаков, определенных в однофакторном анализе. Различия
результатов считались статистически достоверными при значении р < 0,05.
Результаты исследования
соответственно. Никто из пациентов, получавших оперативное пособие после курса
лучевой терапии (I гр.) и только консервативное химиолучевое лечение (IIгр.), не
пережил 5-ти летнего срока наблюдения (рис.1).
1. Клинические проявления и ошибки диагностики остеосаркомы у детей.
Анализируя наиболее ранние симптомы заболевания, выяснено, что у 134 (91,8%)
детей первым и ведущим признаком заболевания была боль в области пораженной кости.
Однако, у 27 (19%) пациентов боль в начале заболевания имела непостоянный характер и
появлялась лишь при физических нагрузках. 25 (17%) больных отмечали боль только в
ночное время. Таким образом, у 45% пациентов боль была не постоянным симптомом
начала заболевания. В 12 (8,2%) из 146 случаев заболевание начиналось с появления
припухлости в пораженной области. Необходимо отметить, что, практически, половина
пациентов (66 больных – 49,4%) связывала боль с предшествующей травмой. Все эти
особенности не способствовали ранней диагностике опухолей.
Анализ сроков от появления первых симптомов заболевания до обращения за
Рис. 1. БРВ детей с остеосаркомой в зависимости от используемых методов лечения.
Больные этих групп погибли от прогрессирования заболевания в срок от 3 до 48
месяцев от начала лечения (медиана дожития составила 11,2 мес.). 5-летняя ОВ и БРВ у
врачебной помощью показал, что остеосаркома у детей отличается быстрым течением: у
больных
60% больных длительность анамнеза составила менее 3 месяцев.
предоперационную химиотерапию, оперативное пособие и адъювантную химиотерапию
III
группы,
получивших
комбинированное
составили 51,1% и 48,5%, соответственно (р=0,00001).
лечение,
сочетающее
С позиции современных знаний неудачи лечения пациентов I и II групп были
Как видно из графиков рис.3, БРВ детей с I-IIB cтадией в подгруппе IIIa
абсолютно закономерны – остеосаркому невозможно излечить только консервативными
составила 71,1%, в подгруппе IIIб – 53,2% и в подгруппе IIIв – лишь 33,1% (р=0,004).
методами и очень трудно это сделать, без использования системной лекарственной
Иными словами, наименьшую эффективность показала схема MEV и монотерапия
терапии.
доксорубицином. Средними по значению оказались результаты в подгруппе IIIб, у
Наибольший интерес в оценке отдаленных результатов представляла III группа
пациентов получавших схемы COMBAP и PECOSS. Наиболее высокие результаты
больных. В ней результаты лечения существенным образом зависели от степени
отмечены
распространенности процесса (рис.2).
сочетающую доксорубицин с цисплатином.
у
больных
подгруппы
IIIа,
получавших
двухкомпонентную
схему,
Напомним, что пациенты подгрупп IIIа и IIIб отличались также характером
оперативных
пособий:
у
78%
пациентов
IIIа
подгруппы
были
выполнены
органосохраняющие оперативные пособия, в то время как у всех детей подгруппы IIIб
проведены калечащие операции.
Рис.2 БРВ детей с остеосаркомой в зависимости от распространенности процесса
Как видно из графиков рис.2, БРВ пациентов с локализованными формами (IAIIB ст.) составила 58,3%, а у больных с генерализованным процессом эти показатели
равнялись лишь 11,9%, соответственно (р=0,0001).
В связи с эти мы, как и подавляющее большинство отечественных и зарубежных
онкологов, анализировали результаты лечения, основываясь на сведениях о пациентах с
локализованными формами опухоли.
Существенные различия результатов отмечены у пациентов III группы в
зависимости от проводимых схем ПХТ (рис.3).
Рис. 4 БРВ детей с IIIa подгруппы в зависимости от вида оперативного пособия.
Как видно из графиков рис.4, в подгруппе IIIа
ОВ и БРВ у больных с
органосохраняющими операциями составили 85,8% и 84,2%, а у детей с калечащими
операциями показатели равнялись лишь 49,8% и 46,5%, соответственно (р=0,003).
Причиной, которая могла объяснить столь существенные различия результатов, могло
быть различие в степени местного распространения опухоли у этих категорий больных.
Среди пациентов IIIа подгруппы с органосохраняющими операциями, число больных с
объемом опухоли, превышающим 300 см3, составило лишь 4%, а пациентов с опухолью,
превышающей 10 см по длиннику кости, вообще не было. В то время как у пациентов IIIа
подгруппы с калечащими операциями опухоли с объемом более 300 см3 были у 75%
детей, и у 100% больных протяженность новообразования превышала 10 см. Кроме того,
у 57% детей с органосохраняющими операциями имела место дистальная локализация
процесса, которая, как будет показано далее, также коррелирует с результатами лечения.
Рис. 3 БРВ детей с остеосаркомой подгрупп IIIа, IIIб и IIIв в зависимости от вида
используемой полихимиотерапии.
Мы сравнили отдаленные результаты у пациентов всех трех подгрупп, у которых
выполнены калечащие операции (рис.5) и выяснили, что наиболее низкие результаты
калечащие операции, и частота местных рецидивов опухоли составила 16%, то есть была
даже несколько выше, чем у детей с органосохраняющим лечением из подгруппы IIIа.
БРВ (33,1%) получены у детей подгруппы IIIв. Отдаленные результаты в подгруппах IIIа
и IIIб были близки между собой, составляя 46,4% и 53,2% соответственно и существенно
Частота осложнений после органосохраняющих операций была сравнительно
невысокой и составила 25% (табл.6)
превосходили результаты у больных подгруппы IIIв (р=0,004).
Таблица 6.
Осложнения органосохраняющих операций (n=28)
Вид осложнений
Абс. число больных (%)
Воспалительные
3 (10,7%)
Механические
(вывих эндопротеза «Феникс»,
2 (5,5%)
нестабильность эндопротеза)
Преходящие парезы нервов
2 (7,1%)
Всего:
7 (25%)
При этом, наиболее серьезными были воспалительные процессы, отмеченные у
Рис. 5 БРВ детей с остеосаркомой с калечащим оперативным пособием в зависимости от
схемы химиотерапии.
10,7%
больных
и
«механические»
осложнения
со
стороны
эндопротезов,
зарегистрированные у 5,5% пациентов.
режимов
Функциональный эффект после органосохраняющих операций у большинства
химиотерапии – COMBAP и PECOSS в подгруппе IIIб, в которой все пациенты получали
больных оценен как «отличный» и «хороший» с градацией по шкале MSTS от 70% до
только калечащие операции. Выяснено, что 5-летняя ОВ и БРВ была выше у детей
100%. Лишь у двух пациентов (8%) эффект оценен как «неудовлетворительный».
Интересным
оказалось
проанализировать
эффективность
двух
получивших 3-компонентную схему протокола PECOSS – 62,5% и 59,1% против 51,4% и
49,8%, соответственно, выживаемости у детей, леченных с использованием схемы
3.Факторы прогноза исхода заболевания при остеосаркоме у детей
Одной из задач данного исследования было определение факторов прогноза,
COMBAP, различия оказались статистически не достоверны (р=0,47).
5-летняя ОВ и БРВ у пациентов подгруппы IIIв были низкими и составили лишь
коррелирующих
с
результатами
лечения
остеосарком
у
детей.
С
помощью
больных I группы,
однофакторного анализа оценено влияние на прогноз 10 факторов: пола, возраста,
получавших до калечащей операции лишь лучевую терапию, выживших в этой группе не
наличия травмы, длительности анамнеза заболевания, локализации опухоли, ее объема и
было. Этот факт также говорит об эффективности системного лекарственного лечения у
протяженности по длиннику кости, эффективности предоперационной ПХТ, оцененной
детей с остеосаркомой.
морфологически, и плоидности опухолевых клеток.
37,3% и 33,1%, но они значительно превосходили результаты у
Существенное влияние на отдаленные результаты оказывало возникновение
Мы не выявили статистически достоверной корреляции с прогнозом таких
рецидивов заболевания. Так, у детей в IIIа и IIIб подгруппах рецидивы заболевания
факторов, как пол пациента, возраст, наличие травмы в анамнезе и длительность
отмечены у 30,5% и 47,0%, соответственно.
анамнеза заболевания.
При оценке частоты местных рецидивов у пациентов с органосохраняющими и
Статистически значимыми были различия в выживаемости в зависимости от
калечащими операциями мы выяснили, что местные рецидивы опухоли отмечены в
стадии заболевания. 5-летняя БРВ у детей IA-IIB стадией составила 48,5%, а с IIIB
14,2 % случаев у больных IIIа подгруппы, у которых выполнены органосохраняющие и у
стадией лишь 10,9% (р=0,008).
12,5% пациентов с калечащими операциями. В подгруппе IIIб выполнялись только
Отдаленные результаты лечения существенным образом зависели от локализации
первичного опухолевого очага (рис.6).
Как видно
из
диаграммы рис.7,
показатель 5-летней БРВ
у детей с
протяженностью опухоли менее 10 см составлял 51,5%, в то время, как у детей с
опухолью, превышающей 10 см, он равнялся лишь 15,2% (р=0,0001).
Отдаленные результаты лечения пациентов с объемом опухоли ≤ 300 см3 (рис.8)
составили 40,5%, а у больных с большим объемом – лишь 22,1%. Различия результатов
были также статистически достоверны (р=0,0039).
Оказывал статистически значимое влияние на отдаленные результаты лечения
Рис. 6 БРВ детей, страдающих остеосаркомой, в зависимости от локализации опухоли.
детей
с
остеосаркомой
и
гистологический
патоморфоз
опухоли
в
ответ
на
предоперационную химиотерапию (рис.8)
Из диаграммы рис.6 видно, что 5-летняя БРВ детей с дистальной локализацией
процесса была более чем в 2 раза выше, чем у пациентов с центральной и проксимальной
локализацией опухоли – 58,7% и 21,7%, соответственно при р=0,011.
Коррелировали с отдаленными результатами и показатели, характеризующие
размер первичного опухолевого очага (рис.7 и рис.8).
Рис.9 БРВ детей, страдающих остеосаркомой, в зависимости от степени лечебного
патоморфоза по Huvos,у.
5-летняя БРВ у детей с «хорошим» ответом (III и IVстепень регрессии опухоли по
Huvos,
у) была очень высокой и составила 90% , в то время как у пациентов с I и II
степенью ответа она равнялась лишь 29,5% (р=0,004).
Рис.7 БРВ у больных с остеосаркомой, в зависимости от протяженности
опухоли по длиннику кости.
Одним из наиболее важных разделов нашего исследования было изучение
плоидности опухолевых клеток остеосаркомы. Проведенные денсито-морфометрические
измерения ядер опухолевых клеток у больных с остеосаркомой
показали, что у 33
(82,5%) больных имелись анэуплоидные опухоли (А) с преобладанием опухолевых
клеток с плоидностью 5С и более, в некоторых случаях до 30С и более (рис. 10). И лишь
у 7 (17,5%) имелись диплоидные опухоли (Д), с преобладанием клеток с плоидностью 24С.
Рис.8 БРВ детей, страдающих остеосаркомой, в зависимости от объема
опухоли.
Таблица 7.
Результаты одно- и многофакторного анализа признаков, влияющих на
выживаемость детей и подростков с остеосаркомой.
Прогностический признак
Стадия
Рис.10 «Растянутый» вид гистограммы распределения содержания ДНК. Количество
анэуплоидных ядер составляет 93%.
5-летняя выживаемость детей с диплоидным типом опухоли составила 100%, а у
пациентов с анеуплоидным типом лишь 43,8%. Различия результатов оказались
статистически достоверны (р=0,0024).
При изучении плоидности опухолевых клеток выяснено, что часть больных с
анеуплоидным типом опухоли также имели длительные сроки безрецидивного течения,
превышающие 5 и даже 10 лет. Но, к сожалению, нам не удалось выявить отличительные
особенности гистограмм при анеуплоидном типе, которые бы достоверно коррелировали
с прогнозом.
Плоидность
Протяженность
по длиннику
I-IIB
IIIB
A
Д
≤ 10см
> 10см
Лечебный
III-IV степень
патоморфоз
I-II степень
Объем опухоли
≤300см3
>300см3
Локализ. опухоли
центральная+ проксимальная
дистальная
Однофакторны
й анализ (р)
0,008
0,024
Многофакторный анализ
Коэф./стандарт.
р
ошибка
4,013
0,045
3,752
0,077
1,854
0,173
1,214
0,271
0,864
0,353
0,534
0,465
0,0001
0,004
0,049
0,011
Выводы
Таким образом, проведенный однофакторный анализ показал, что у детей и
1. Установлено, что трудности ранней диагностики остеосарком связаны с низкой
подростков с остеосаркомой достоверно коррелировали с прогнозом 6 факторов (табл.7).
частотой этих опухолей у детей и подростков, отсутствием специфических симптомов
Неблагоприятное влияние на отдаленные результаты оказывали: IIIВ стадия заболевания,
заболевания и поздним выполнением рентгенологического обследования.
центральная и проксимальная локализация опухоли, протяженность опухоли по
длиннику кости более 10 см, объём опухоли свыше 300 см3, I и II степени лечебного
патоморфоза по Huvos,у и анеуплоидный тип опухоли.
2. Остеосаркомы у детей и подростков наиболее часто следует дифференцировать с
воспалительными и посттравматическими изменениями в костях и мягких тканях.
3. Показано, что результаты комбинированного лечения детей с остеосаркомой
Из табл.7 видно, как при многофакторном анализе признаки распределились по
коррелировали с используемыми схемами химиотерапии. Наиболее высокие результаты
убывающей степени значимости корреляции с прогнозом. Наиболее значимыми были
имели больные, получавшие терапию сочетанием цисплатина с доксорубицином и
стадия заболевания, плоидность опухолевых клеток, размер опухоли и лечебный
цисплатина, доксорубицина и ифосфамида. 5-летняя безрецидивная выживаемость у них
патоморфоз, но статистически достоверное значение имела лишь стадия заболевания.
составила 71,1% и 53,2%, соответственно (р=0,004).
4. При использовании современных схем неоадъювантной терапии выполнение
органосохраняющих операций возможно у большинства детей с остеосаркомой. В
данном исследовании органосохраняющие операции проведены у 78% больных IIIа
подгруппы с локализованными формами.
5. При строгом соблюдении показаний к органосохраняющим операциям
результаты лечения больных могут быть выше (84,2%), чем у пациентов с калечащими
оперативными пособиями (46,5%),
при условии проведения одинаковых схем
лекарственной терапии (р=0,003).
2. Пунанов Ю.А., Гафтон Г.И., Гудзь Ю.В., Набоков В.В., Егоренков В.В. Сафонова С.А.,
Красильникова Л.А., Иванова Т.В. Иванцов А.О. Органосохраняющие операции, как
6. Выполнение органосохраняющих операций не увеличивает частоту рецидивов
составная часть комбинированного лечения детей и подростков с остеосаркомой // VI
остеосарком у детей, в том числе местных (14,2% у больных IIIа подгруппы), по
съезд онкологов и радиологов стран СНГ, 1 - 4 октября 2010г., Душанбе. – С.303.
сравнению с пациентами, у которых выполнялись калечащие операции (12,5% - у детей
3. Гафтон Г.И., Гудзь Ю.В., Пунанов Ю.А Набоков В.В., Сафонова С.А, Егоренков В.В.,
IIIа подгруппы и 16% - у пациентов IIIб подгруппы).
Иванова Т.В. Ревизионное эндопротезирование коленного сустава у больного с
7. У детей с остеосаркомой плоидность опухолевых клеток статистически
достоверно коррелирует с прогнозом заболевания (р=0,024).
остеосаркомой // Вопросы онкологии.-2010.- Т56, №4.- С.487.
4. Новик В.И., Красильникова Л.А., Пунанов Ю.А., Иванова Т.В. Цитологический метод
8. При однофакторном анализе у детей с остеосаркомой неблагоприятное влияние
исследования в диагностике новообразований у детей // Материалы 1 научно-
на прогноз оказывали: IIIВ стадия заболевания (р=0,0008), центральная и проксимальная
практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России
локализация опухоли (р=0,011), протяженность опухоли по длиннику кости более 10 см
«Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития»
(р=0,0001), объём опухоли свыше 300
патоморфоза по
Huvos,у
см3
(р=0,049), I и II степени лечебного
(р=0,004) и анеуплоидный тип опухоли (р=0,024).
21 сентября 2011г., СПб. - С.70-71.
5.
Новик
В.И.,
Иванова
Т.В.,
Красильникова
Л.А.,
Пунанов
Ю.А.
Оценка
9. При многофакторном анализе признаков наиболее значимыми по убывающей
прогностической значимости плоидности ДНК ядер опухолевых клеток у детей и
степени были стадия заболевания, плоидность опухолевых клеток, размер опухоли и
подростков // Материалы 1 научно-практической конференции детских онкологов
лечебный патоморфоз, но статистически достоверное значение имела лишь стадия
Северо-Западного региона России «Инновационные технологии в детской онкологии:
заболевания (р=0,045).
достижения и перспективы развития» 21 сентября 2011г., СПб. - С.71-72.
Практические рекомендации
6. Пунанов Ю.А., Гафтон Г.И., Гудзь Ю.В., Набоков В.В., Сафонова С.А., Иванова Т.В.,
1. Улучшение диагностики остеосарком возможно при обязательном и раннем
Красильникова Л.А., Егоренков В.В., Иванцов А.О., Дунаевский И.В., Мацко Д.Е.
выполнении рентгенологического обследования у всех детей старше 8-10 лет,
Комбинированное лечение детей и подростков с остеосаркомой костей // Материалы 1
предъявляющих жалобы на боль в области коленного сустава.
научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России
2. Органосохраняющие оперативные пособия могут выполняться у большинства
«Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития»
детей с остеосаркомой конечностей при условии строгого соблюдения показаний и
21 сентября 2011г., СПб.- С.91-93.
противопоказаний.
7. Иванова Т.В. Клинические проявления и ошибки диагностики остеосаркомы у детей //
3. В более агрессивном лечении нуждаются дети с остеосаркомой, имеющие при
Вопросы онкологии.- 2012.-Т.59, №3.- С.1080-1082.
первичном обследовании: IIIB стадию заболевания, анеуплоидный тип опухоли, размер
8. Иванова Т.В. Факторы прогноза исхода заболевания у детей и подростков с
опухоли превышающий 10 см, а после операции, – «плохой» гистологический ответ на
остеосаркомой // Вопросы онкологии.-2012.- Т.59, №3.- С.1082.
предоперационную терапию.
9. Новик В.И., Красильникова Л.А.,Пунанов Ю.А., Иванова Т.В., Гафтон Г.И.
Цитологическая диагностика остеосаркомы у детей и подростков // Детская
Список работ, опубликованных по теме диссертации
онкология.- 2011.- №1.- С. 9-12.
1. Пунанов Ю.А., Гудзь Ю.В., Набоков В.В., Сафонова С.А., Красильникова Л.А.,
10. Пунанов Ю.А., Гафтон Г.И., Гудзь Ю.В., Набоков В.В., Иванова Т.В., Сафонова
Иванова Т.В. Опыт индивидуального эндопротезирования дефектов длинных трубчатых
С.А. Левченко Е.В., Купатадзе Д.Д., Новик В.И., Петров В.Г., Лазарева Ю.Р.,
костей при остеосаркоме у детей и подростков //Материалы конференции «Современные
Крживицкий П.И. Органосохраняющие операции в комбинированном лечении
технологии в травматологии и ортопедии», 22-24 апреля 2010г., СПб.- С.341-342.
Список сокращений
детей и подростков с остеосаркомой // Вопросы онкологии.- 2012.- Т58, №2.- С.275281.
11. Иванова Т.В., Пунанов Ю.А., Сафонова С.А., Новик В.И., Красильникова
Л.А., Лазарева Ю.Р. Клинические проявления и ошибки диагностики остеосаркомы
у детей и подростков // Детская онкология.- 2012.- №3 - С.3-6.
12. Петров В.Г, Гафтон Г.И., Семиглазов В.В., Егоренков В.В., Тришкин В.А., Гудзь
Ю.В., Иванова Т.В. Эффективность эндопротезирования при злокачественных
опухолях конечностей // Вопросы онкологии.- 2012.- Т.58, №6.- С.727-735.
А – анеуплоидный тип опухоли
АДБ – адриабластин
БРВ – 5-летняя безрецидивная выживаемость
гр. – группа
Д - диплоидный тип опухоли
КТ – компьютерная томография
БЛАГОДАРНОСТИ
Выражаю искреннюю признательность научному руководителю, а также моему
наставнику и учителю – доктору медицинских наук Юрию Александровичу Пунанову.
Приношу глубокую благодарность за помощь в работе и ценные рекомендации,
научному руководителю, доктору медицинских наук, профессору Виктору Ивановичу
Новику.
Благодарю за содействие в проделанной работе всех сотрудников отделения
химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ
МРТ – магнитно-резонансная томография
ОВ – 5-летняя общая выживаемость
ПХТ – полихимиотерапия
СОД – суммарная очаговая доза облучения
СРБ – С - реактивный белок
ст. - стадия
табл. – таблица
«НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.
G – степень дифференцировки опухоли
М – наличие метастазов
MSTS – Muscular Skeletal Society Tumor Score
Т – местная распространенность первичной опухоли