Сочетательная химия
advertisement
Рациональный дизайн лекарств Академик РАН Н. С. Зефиров кандидат химических наук О. Н. Зефирова Недавно мы рассказали о современной технологии синтеза и тестирования биологически активных соединений — комбинаторной химии. В этой статье мы снова возвращаемся к медицинской химии и к разным методам поиска новых лекарственных препаратов. Физиологическую активность химических соединений открывали, как правило, случайно или путём перебора: химики-органики синтезировали разнообразные типы органических соединений и передавали их биологам на тестирование. Хотя подобный подход вряд ли можно назвать научным, тем не менее с его помощью находили и находят исключительно активные структуры и удачные лекарства. Если посчитать, сколько всего структур может существовать в органической химии (перебор комбинаций атомов кислорода, углерода, водорода и азота), то получается около 10180 веществ. Теоретически каждое из них можно синтезировать и испытать, если для этого хватит атомов во Вселенной «Химическая структура» — основное понятие в органической химии, у химиков-органиков есть две связанные с ним фундаментальные проблемы. — структурные манипуляции — например, получение необычных структур или умение переходить от одной структуры к другой (то есть от одного вещества к другому). Это очень непростая задача для понимания, поскольку, в отличие от многих других наук, в химии нет механических аналогий. — соотнесение структуры и свойств вещества. Ведь человека интересуют именно свойства веществ (чёрное или красное, твёрдое или пластичное, проводит ли ток), а химик-органик должен уметь синтезировать структуру, а потом проверить, обладает ли она нужным свойством. Сегодня самая сложная задача для органической химии именно вторая — синтез не веществ, а свойств. Химики научились виртуозно манипулировать структурами и могут по заказу делать достаточно сложные вещества. Сейчас уже синтезировано около 20 млн. (2×107) соединений. Но из всего этого многообразия дальнейшее применение в клинической практике нашла только одна десятитысячная (103–104 веществ). В связи с этим возникает принципиальный вопрос „Что делать дальше?“ Получать ещё 20 млн. веществ и проверять их активность? А может быть, лучше попытаться понять, какие структуры будут заведомо иметь нужную физиологическую активность, и лишь затем их синтезировать? В настоящее время методология поиска лекарственных соединений существенно изменилась. Большинство химиков пытаются предсказать свойства. Задача это довольно сложная. Дело в том, что химики, биологи и медики говорят на совершенно разных языках. Например, медик просит сделать препарат для понижения кровяного давления, а биохимик предлагает найти ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента, ликвидация активности которого и приведёт к снижению давления. Язык химиков — структурные формулы, поэтому для них такая постановка задачи неприемлема. В ответ они не могут предложить ни конкретную структуру, ни даже класс требуемого соединения. Чтобы создание такого лекарства стало возможным, нужен переводчик биохимической (или фармакологической) информации на язык структурных формул. Роль такого переводчика как раз и играет сформировавшаяся в последние десятилетия поддисциплина органической химии, получившая название „медицинская химия“ (medicinal chemistry, от английского medicine — лекарство). Общая схема Рис. 1. N-сукцинил-пролин — соединение-лидер при создании препарата каптоприла, понижающего кровяное давление Итак, основная задача медицинской химии — создание соединений с заранее заданной физиологической активностью, так называемый рациональный драгдизайн (от англ. drug — лекарство). Как же происходит этот процесс? Стратегию рационального дизайна лекарств можно условно разбить на три стадии: 1) поиск или „конструирование“ соединений-лидеров, 2) оптимизация соединения-лидера и 3) разработка лекарства. Начнём по порядку. Соединение-лидер — это химическое соединение, которое имеет желаемую, интересную, но не оптимальную активность. Это структурный прототип будущего лекарства (рис 1). На первом этапе задача создания лекарства как ё раз и сводится к тому, чтобы найти его прототип (если, конечно, он не был найден случайным образом). Соединение-лидер Чтобы искать соединение-лидер, нужно знать его биомишень, то есть макромолекулу в организме человека, на которую наше будущее лекарство должно воздействовать, связываясь с ней. В подавляющем большинстве случаев такой мишенью бывает белок (обычно рецептор или фермент), но это может быть и молекула ДНК, и другие важные биомолекулы. Стратегия поиска лидеров зависит от того, что известно о его биомишени, а также от того, что известно о структурах уже существующих лигандов, которые с ней связываются (этот лиганд может, например, вырабатываться самим организмом). Здесь возможно несколько вариантов. Если исследователю не известно ничего — ни структура биомишени, ни структура лиганда, то для поиска соединения-лидера используют метод комбинаторной химии (синтез библиотек соединений и их тестирование). Фактически это то же самое, что делали раньше, только на новом технологическом, машинном уровне. Химики синтезируют параллельно многие тысячи веществ и быстро тестируют их на биомишени с применением современной робототехники. Рис. 2. Сравнительный докинг синтезированного в ИФАВ РАН неиропротектора NT 1525 и известного препарата МК801 в полости белковой молекулы-мишени (NMDA рецептор) Когда структура мишени известна, а структуру её лиганда мы не знаем, учёные используют методику, которая называется de novo дизайн. Создают компьютерную пространственную модель молекулы-мишени, в том числе той её полости, с которой должно связываться лекарство. Потом на компьютере же совмещают эту полость с различными молекулами — кандидатами на роль лидера (эта процедура называется „докинг“, по аналогии с заходом корабля в док). При этом структуру гипотетических лидеров нужно подбирать таким образом, чтобы, вопервых, добиться хорошего совмещения размеров молекулы с размером полости, во-вторых, увеличить взаимное связывание молекулы в полости мишени (за счёт слабых взаимодействий: водородных связей, электростатического притяжения, липофильных взаимодействий и т. д). В результате можно подобрать структуру определённого размера и геометрии, которая хорошо подходит под мишень (рис. 2). Смоделированное соединение синтезируют, испытывают на активность и, если таковая обнаружится, берут его в качестве соединения-лидера. Следующий вариант структура лиганда известна, а про его мишень мы ничего или почти ничего не знаем. Тогда лидером выбирают сам этот лиганд. Конечно же, ситуация упрощается, если в нашем распоряжении есть структуры и биомишени, и воздействующего на неё лиганда. Исследователь заранее знает, для какого класса веществ ему нужно делать докинг, и фактически модифицирует в полости мишени структуру лиганда. Такой способ называется структурно-обоснованным дизайном. Оптимизация Когда соединение-лидер найдено, начинается второй этап конструирования лекарства — оптимизация. Нужно так изменить соединение-лидер, чтобы оно имело нужную активность, селективность, растворялось в том, в чём удобно, не было токсичным. Естественно, для этого надо менять его структуру. На практике химики синтезируют структурные аналоги соединения-лидера и тестируют их на определённую физиологическую активность. Основная проблема на этой стадии заключается в том, что теоретически количество возможных аналогов огромно. Это значит, что и здесь необходимо применять рациональный подход, позволяющий предсказывать, какие именно аналоги нужно синтезировать. Для этого можно использовать опять же компьютерное моделирование, то есть докинг небольшого количества аналогов соединениялидера с известной активностью. С его помощью удаётся понять, как расположены друг относительно друга химические группы, важные для связывания с мишенью, а значит, сократить количество синтезируемых аналогов. В том случае, когда докинг невозможен, потому что неизвестна структура мишени, а есть только информация, что у каких-то веществ есть нужная активность, обычно используют метод QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship). Это направление возникло на стыке органической химии, математического моделирования и компьютерной химии. Дословный перевод: количественное соотношение структура-свойство. В русском языке для него нет аббревиатуры, поэтому используют английское сокращение. QSAR Исторически всё началось с желания учёных найти количественную связь между структурой вещества и его свойствами и выразить её в виде математического уравнения. Это уравнение должно отражать зависимость одного набора цифр (свойств) от другого набора цифр (структур). Однако при этом возникает трудность. Выразить цифрой свойство достаточно просто — физиологическую активность серии веществ можно измерять количественно. Но как выразить числом структуру химического соединения? Над этим вопросом химики и математики работали в течение многих лет. В настоящее время в QSAR используются так называемые дескрипторы химической структуры. Дескриптор — это число (или математический параметр), которое характеризует структуру органического соединения, причём так, что подмечаются какие-то важные черты этой структуры. В принципе любое число, которое можно рассчитать из структурной формулы — молекулярный вес, число определённых атомов, связей или групп, молекулярный объём, частичные заряды на атомах, — может выступать в качестве дескриптора. Например, годится ли в качестве дескриптора (то есть характеризует ли соединение) число атомов углерода в нём? Да, и иногда это хороший дескриптор. А число нитрогрупп? Конечно: чем их больше, тем лучше взорвётся — это дескриптор для взрывчатых веществ. Для предсказания физиологической активности в QSAR обычно используют следующие дескрипторы: электронные эффекты (влияют на ионизацию или полярность соединения), стерические особенности структуры (играют важную роль при оценке прочности связывания исследуемого соединения с биомишенью), липофильность (способность растворяться в жирах характеризует способность лекарства преодолевать клеточные мембраны). Большую роль в QSAR имеют так называемые топологические дескрипторы. В этом методе структурная формула — чисто математическое понятие, граф. Из теории графов можно посчитать так называемые инварианты графов, которые и рассматриваются как дескрипторы. Применяются и сложные фрагментные дескрипторы, которые оценивают вклад различных частей молекулы в общее свойство. Они значительно облегчают исследователям обратное структурное конструирование неизвестных соединений с потенциально высокой активностью. Модель QSAR — это математическое уравнение, с помощью которого можно описать физиологическую активность (и вообще любое свойство). Рис. 3. Пример предсказания активности структур методом QSAR (сравнение экспериментальных и предсказанных данных по ингибированию замещенными индолами захвата Са2+) Метод QSAR работает следующим образом. Сначала группу соединений с известной структурой и известными значениями физиологической активности (полученными из эксперимента) делят на две части: тренировочный и тестовый набор. В этих наборах цифры, характеризующие активность, уже соотнесены с конкретной структурой. Далее выбираются дескрипторы — хорошие компьютерные программы способны перебирать многие сотни дескрипторов. На следующем этапе строят математическую зависимость активности от выбранных дескрипторов для соединений из тренировочного набора и получают так называемое QSAR-уравнение. Правильность полученного QSAR-уравнения проверяют на тестовом наборе структур. Сначала вычисляют дескрипторы для каждой из тест-структур, подставляют их в QSAR-уравнение, рассчитывают значения активности и сравнивают их с уже известными экспериментальными значениями (рис. 3). Если для тестового набора наблюдается хорошее совпадение расчётных и экспериментальных значений, то данное QSAR-уравнение можно применить для предсказания свойств новых, ещё не синтезированных структур. С помощью этого метода, имея в арсенале совсем небольшое количество химических соединений с известной активностью, можно предсказать необходимую структуру и тем самым резко ограничить круг поисков. Метод QSAR широко используют химики во всём мире. Например, если взять выпуски журналов „Chemical reviews“ за последние годы, то только в заголовках статей эта аббревиатура встретится несколько раз. Сейчас издаётся несколько специальных журналов, посвященных QSAR. Разработка лекарства Завершающая стадия создания лекарственного соединения — его разработка. Оптимизированный лидер ещё улучшают таким образом, чтобы он стал удобным для клинического использования и приобрёл нужные фармакокинетические характеристики. Часто на этой стадии структуру активных соединений снова изменяют. Здесь много методов с красивыми названиями: создание биоизостеров, пролекарств, пептидомиметиков и т. д. Это сугубо „медхимические“ понятия. Пролекарства — это вещества, не обладающие выраженной физиологической активностью, но способные превратиться в лекарства уже в организме человека. Происходит это в результате либо ферментативной реакции, либо химической (без участия белкового катализатора). Чтобы получить пролекарство, обычно модифицируют какую-то реакционноспособную группу в физиологически активном соединении так, чтобы эта связь разрушалась в организме. С помощью пролекарств можно, например, продлить действие препарата, повысить его растворимость в воде и даже изменить его вкус. Рис. 4. Примеры группировок, которые кажутся „непохожими“ на карбоксильную группу (–СООН), но тем не менее часто используются вместо неё при биоизостерической замене Важный метод этого этапа — так называемая изостерическая или биоизостерическая замена. Термин „изостеры“ был введён ещё Ирвингом Ленгмюром в начале XX века: „Молекулы или ионы, которые содержат одинаковое число атомов и имеют одинаковое количество и расположение электронов“. Соответственно изостерическая замена в конструируемом лекарстве — это замена атома или группы на похожую по размеру или валентности. Если при этом сохраняется физиологическая активность, то замена называется „биоизостерической“. Интересно, что термин „биоизостер“ относится и к соединениям, получающимся путём замены на совершенно „непохожие“ группировки, но с сохранением биологических свойств (рис. 4). С помощью биоизостерической замены исследователям удаётся, например, уменьшить токсичность активного соединения, повысить его устойчивость к действию ферментативных систем организма и т. д. Нельзя не упомянуть ещё об одном важном понятии — о „пептидомиметиках“. Представим себе, что создаваемое нами лекарство должно подействовать на мишень, природный лиганд для которой — пептид. Этот пептид можно взять в качестве соединения-лидера, однако создавать на его основе нужно пептидомиметик — соединение, способное взаимодействовать с той же мишенью, но содержащее непептидные структурные элементы. Это делают потому, что пептиды в качестве лекарств не слишком удобны: плохо растворяются в воде, легко расщепляются ферментами организма. Хорошие же пептидомиметики лишены этих недостатков. Естественно, каждая структурная модификация, направленная на улучшение фармакокинетических свойств вещества, приводит к созданию нового химического соединения. А оно, конечно же, может иметь меньшую активность или вообще другой тип активности. Поэтому исследования, посвящённые разработке лекарства, часто неотделимы от стадии оптимизации с использованием QSAR и компьютерного моделирования. Такова в настоящее время общая стратегия создания лекарств. Конечно, с появлением современных методов не исчезнут традиционные методы поиска. Однако интеллектуальная привлекательность рационального драг-дизайна, а также успехи молекулярной биологии, благодаря которым становятся известными всё больше биомишеней, привели к тому, что сейчас значительная часть мирового сообщества химиков-органиков стала заниматься синтезом структур с заранее предсказанными свойствами. В нашей стране этому направлению уделяли мало внимания, но сейчас ситуация меняется. В 1997 году на кафедре органической химии химического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова появилась отдельная специализация „Медицинская химия“, были сформированы группы исследователей, работающих в области дизайна физиологически активных соединений. Эту дисциплину начинают преподавать и в некоторых других высших учебных заведениях России. В мае 2004 года в Москве впервые прошла Международная конференция по комбинаторной и медицинской химии под эгидой Европейского общества медицинской химии. Рациональное проектирование лекарств — чрезвычайно перспективное и интересное направление химической науки. Сочетательная химия доктор химических наук С. М. Лукьянов Н. А. Резцова Последнее столетие можно смело назвать веком синтетических лекарственных препаратов. Тысячи лет до этого человечество проводило испытания на себе, накапливая опыт применения целительных средств естественного происхождения. Однако этот опыт отошёл на второй план, когда химики научились выделять из природных источников чистые действующие вещества, а затем и синтезировать неизвестные природе чудодейственные лекарства, такие, как сульфамиды и антибиотики. Подавляющее большинство современных препаратов было создано в лабораториях органического синтеза и отобрано в результате биологических испытаний. Но в последнее десятилетие этот процесс сильно изменился, что привело к созданию особого направления под названием „комбинаторная химия“. Какова всхожесть, таков и урожай До конца XX века поиск новых лекарств был чрезвычайно длительным процессом. После того как учёные получали новые химические соединения, надо было провести их предварительный отбор — скрининг (screening — англ., просеивание, отсев). По статистике, чтобы выявить одно перспективное соединение, требовалось почти наугад протестировать около 50 000 веществ. Уже на этом этапе испытания стоили очень дорого, поскольку их проводили на животных и расходовали большие количества испытуемых соединений. Тесты не только требовали огромных затрат, но и затягивались на годы. Естественно, новые соединения синтезировали гораздо быстрее, чем проводили их биологические испытания. У химиков всего мира на полках скопились сотни тысяч веществ, среди которых наверняка были образцы с очень перспективной фармакологической активностью, — вот только как это узнать? Положение принципиально изменилось около 20 лет назад благодаря быстрому прогрессу молекулярной биологии и генной технологии. Биологи научились расшифровывать структуру генов, которые кодируют определённые белки. Эти белки, ответственные за те или иные физиологические функции в организме, можно выделить в чистом виде и на их основе создать тестовые системы („мишени“). С их помощью быстро выявляют определённую биологическую активность синтезированных молекул, например способность избирательно взаимодействовать с клеточными рецепторами. Фактически это тесты на молекулярном уровне, которые требуют уже не десятки граммов, а миллиграммы испытуемых соединений. Сейчас такое тестирование выполняют на сложнейших роботизированных установках, и если два десятилетия назад крупнейшие фармацевтические фирмы могли проверять примерно 10 тысяч соединений в год на один тип биологической активности, то теперь производительность доведена уже до 100 тысяч образцов в день. И это не предел. Новая технология фармакологических испытаний получила название „высокопроизводительный скрининг“ (high throughput screening, HTS). Её цель — не только определение биологической активности самых разнообразных соединений, но и выявление соединений-лидеров с наилучшими характеристиками в больших сериях однотипных молекул. Такие серии веществ, имеющих одинаковую базовую структуру и различные комбинации заместителей, называются „библиотеки“ (libraries). В традиционной синтетической лаборатории на создание одной такой библиотеки всего из 100 образцов потребовался бы целый год, а новая технология скрининга (HTS) позволяет быстро испытать тысячи библиотек, состоящих из сотен структур. Теперь синтетики уже не успевали нарабатывать вещества для испытаний, и явно была необходима новая технология синтеза. Овеществлённая математика Новая технология органического синтеза впервые заявила о себе в 1991 году и вскоре развилась в новое направление — комбинаторную химию (combinatorial chemistry). Рис. 1. Классический органический синтез (реактанты, в терминологии химиков-органиков, — исходные соединения, из которых строится молекула продукта; реагент — вспомогательное вещество, которое подготавливает один из реактантов к взаимодействию и при этом расходуется, в отличие от катализатора. Так, на рис. 5 ТАnВn и R3–Cl — это реактанты, а гидрид натрия NaH — реагент) В отличие от классического подхода „одно соединение за другим“ (рис. 1), главный принцип комбинаторной химии — это одновременный синтез всей библиотеки („параллельный синтез“) (рис. 2). Математический термин „комбинаторный“ стал теперь и химическим. В комбинаторной химии речь, по сути, идёт о сочетаниях (термин из комбинаторики) исходных веществ — так называемых билдинг-блоков (от building block — кирпичик). Так, сочетания двадцати соединений по два дают 190 комбинаций. Из этого числа надо вычесть химически невозможные варианты AnAm и BnBm — их всего 45×2 = 90, и остаются 100 сочетаний AnBm. Таким образом, комбинаторную химию могли бы назвать комбинационной или сочетательной химией. Очевидно, что с увеличением числа билдинг-блоков количество продуктов возрастает по экспоненте. Рис. 2. Комбинаторный органический синтез В принципе все реакции (рис. 2) можно провести в одной колбе, после чего получится смесь из ста продуктов. Эта ситуация, немыслимая для классического синтеза и традиционных биологических испытаний, оказалась вполне обычной для комбинаторной химии. Ведь ещё одна революционная особенность HTS-технологии состоит в том, что можно тестировать не каждое соединение по отдельности, а смесь веществ. Предположим, мы синтезировали библиотеку из 1000 соединений, распределённых по 100 в десяти смесях. Если при испытании на определённом рецепторе хотя бы одно вещество из тысячи проявит нужную активность, то это специфическое взаимодействие обнаружится (например, по биолюминесценции продукта реакции) в одной из десяти смесей. Таким образом, круг поиска сразу сужается до ста соединений. Тогда снова синтезируют эти вещества, получая десять новых смесей, но уже по десять компонентов каждая, и вновь проводят испытание. Порядок действий тот же, что и в задаче: „как минимальным числом взвешиваний выбрать самый тяжёлый из кучки одинаковых на вид шаров“. Существует и другой путь. Синтез библиотеки (рис. 2) можно провести по отдельности в ста микропробирках. Их вставляют в специальный реакционный блок с большим количеством гнёзд, и с помощью многопозиционных пипеток-дозаторов (рис. 3) вносят растворы исходных веществ. Блок закрывают общей крышкой, и все реакции проходят одновременно в одинаковых условиях (если нужно, блок нагревают и встряхивают специальным механизмом). В результате получаются сто индивидуальных соединений, которые будут использованы для испытаний или для последующего параллельного синтеза. Рис. 3. С помощью многопозиционных пипеток-дозаторов вносят растворы исходных веществ. Техника комбинаторного синтеза Комбинаторный синтез можно проводить не только в растворе, но и на поверхности твёрдой фазы. В этом случае исходное вещество химически „пришивают“ к функциональным группам на поверхности полимерного носителя (чаще всего используют сложноэфирную или амидную связь) и обрабатывают раствором второго исходного вещества, которое берётся в значительном избытке, чтобы реакция прошла до конца. В такой форме реакции есть определённое удобство, поскольку облегчается техника выделения продуктов: полимер просто отфильтровывают, тщательно промывают и химически отщепляют от него целевое соединение Элегантную стратегию многостадийного параллельного синтеза пептидов на твёрдой фазе предложили ещё в 1982 году — она известна как „сплит-метод“ (split — расщепление, разделение) (рис. 4). Допустим, что из трёх аминокислот (А, В и С) нужно получить все возможные комбинации трипептидов. Для этого твёрдый полимерный носитель (Р) разделяют на три равные порции и обрабатывают их раствором одной из аминокислот. При этом все аминокислоты химически связываются с поверхностью полимера одной из своих функциональных групп. Полученные полимеры трёх сортов тщательно смешивают, и смесь опять разделяют на три части. Затем каждую часть, содержащую все три аминокислоты в одинаковых количествах, вновь обрабатывают одной из тех же трёх аминокислот и получают девять дипептидов (три смеси по три продукта). Ещё одно смешение, разделение на три равные части и обработка аминокислотами дают искомые 27 трипептидов (три смеси по девять продуктов) всего через девять стадий, тогда как получение их по отдельности потребовало бы синтеза из 27×3 = 81 стадий. Многие комбинаторные библиотеки создают путём последовательной дериватизации (derivative — соединение, полученное из предшественника) исходного билдинг-блока, который называется „темплейт“ (template — образец, шаблон) (рис. 5). Часто темплейт имеет постоянную базовую структуру и несколько функциональных групп, которые на разных этапах синтеза последовательно реагируют с другими билдинг-блоками. Темплейт и интермедиаты (промежуточные продукты) первого уровня (рис. 5) обычно нарабатывают в больших количествах (соответственно сотни и десятки граммов) обычным классическим синтезом, а затем проводят параллельный синтез. Рис. 5. Многостадийный комбинаторный синтез (дериватизация темплейта). Т — темплейт, А, В, С — билдинг-блоки последовательных стадий, ТА — интермедиаты первого уровня, TAB — интермедиаты второго уровня, ТАВС — комбинаторная библиотека Количество или качество За полтора века существования органического синтеза в химической литературе было описано (синтезировано и охарактеризовано) около 12 миллионов соединений. Нынешний синтетический потенциал комбинаторной химии настолько велик, что это число может быть удвоено менее чем за год. В этой ситуации многие химики полагают, что комбинаторная химия — это сугубо прикладная технология, далёкая от науки, поскольку совершенно немыслимо определить физические свойства (температуры плавления или кипения, спектральные характеристики, данные элементного анализа) каждого из этих новых соединений, необходимые для научной публикации. Но даже если бы такое удалось, простое перечисление этих свойств переполнило бы все химические журналы мира. Однако зададимся вопросом: насколько нужна эта информация? Комбинаторная химия практически полностью ориентирована на решение чрезвычайно важной задачи — поиск новых лекарственных средств. Комбинаторный синтез в сочетании с HTS-технологией резко увеличивает количество потенциальных кандидатов на роли высокоэффективных лекарств, но отнюдь не сокращает время, необходимое для всего комплекса испытаний (доклинических — на животных, а затем клинических). Самое главное в том, что поиск становится гораздо более целенаправленным, и тем самым экономятся время и средства, которые раньше тратились на отсеивание бесперспективных соединений. Отобранные эффективные образцы можно синтезировать отдельно и всесторонне их охарактеризовать. И наконец, появление комбинаторной химии совсем не случайно. Есть все основания полагать, что мы — современники очередного, уже третьего, этапа естественной и закономерной эволюции химии. Этот этап обусловлен, с одной стороны, обострившимися проблемами технологической цивилизации, а с другой — высоким уровнем возможностей химии решать такие проблемы. В процессе эволюции химии менялись её предмет, методология и объекты исследований. С конца XVIII века, то есть со времён Лавуазье, и до середины XIX века химия была преимущественно наукой об элементах, основой её методологии был анализ, а главным предметом — состав веществ. В этот период учёные сформулировали фундаментальные законы химии, сложились и утвердились такие основополагающие понятия, как атом, молекула, атомный и молекулярный вес, простое, сложное и чистое вещество. С 60-х годов XIX века, когда уже было открыто большинство элементов, предмет химии изменился. На первый план выдвинулись такие понятия, как строение и структура. В самостоятельную науку выделилась и начала стремительно развиваться органическая химия, основой методологии которой стал синтез. К концу прошлого века к миллионам известных соединений каждый год прибавлялись 200–300 тысяч новых. Правда, совсем небольшая часть из них нашла практическое применение. После этапов „состав“ и „строение“ наступает новый этап развития химии, когда на передний план выдвигаются „метод“ и совсем непривычные „действие“, „организация“, „информация“. Теперь синтетиков интересуют сложные молекулярные ансамбли и принципы их построения и функционирования. Синтез перестаёт быть статистическим и становится всё более явно направленным на создание строго определённых молекулярных конструкций, способных выполнять специфические действия. На этом пути, наряду с комбинаторной химией, набирает силы супрамолекулярная химия (см. „Химия и жизнь“, 2000, № 9, с. 18), главный синтетический принцип которой — самосборка сложнейших молекул в смесях множества реагентов, когда несколько реакций протекают одновременно в одной колбе. Успешное развитие таких новейших направлений вселяет уверенность в том, что в недалёком будущем органический синтез сможет создавать молекулярные структуры с заранее заданной реакционной способностью и геометрией, которые так нужны и для медицины, и для высокотехнологичного производства. Комбинаторный синтез в России Лавинообразное увеличение числа научных публикаций о комбинаторной химии началось в 1997 году, и одним из первых тематических журналов оказался основанный в 1995 году „Molecular Diversity“ (что означает „разнообразие молекул“). В 1997 году целый номер научного обзорного журнала „Chemical Reviews“ посвятили комбинаторной химии. В 1998 году рождаются другие журналы этого направления „Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening“ и „Combinatorial Chemistry“, а в 1999 году — журнал Американского химического общества „Journal of Combinatorial Chemistry“. Как нетрудно заметить, русских журналов по комбинаторной химии нет, и публикации на русском языке, даже популярные, почти отсутствуют. Но это не значит, что её нет в России — наша комбинаторная химия успешно развивается, не отставая от мирового уровня. В Москве существуют крупнейшие в Европе лаборатории комбинаторной химии — например, в Московском отделении фирмы „ChemBndge Corporation“, где в 1999 году синтезировали первую библиотеку химических соединений, а также на Химическом факультете МГУ. Первая всероссийская тематическая конференция „Органический синтез и комбинаторная химия“ прошла в Звенигороде в 1999 году, теперь эти конференции стали в России регулярными. В мае этого года под эгидой Европейской федерации медицинской химии в Москве прошёл международный симпозиум „Достижения синтетической, комбинаторной и медицинской химии“ (ASCMC), а в сентябре в Новосибирске состоится международное совещание „Гетероциклические соединения в органической и комбинаторной химии“. С 2000 года комбинаторный синтез ввели в программу курса „Медицинская химия“ и преподают в нескольких вузах России. Например, на спецпрактикуме на Химическом факультете МГУ им. М. В. Ломоносова студенты могут сами с помощью специального оборудования синтезировать библиотеку соединений. Что можно почитать о комбинаторной химии 1. L. A. Thompson J. A. Ellman Synthesis and Applications of Small Molecule Libraries Chemical Reviews, 1996, 96, №1, 555–600 2. F. Balkenhohl С. von dem Bussche-Hunnefeld, A. Lansky, С. Zechel Combinatorial Synthesis of Small Organic Molecules Angewandte Chemie, Int Ed Eng/, 1996 35, 2288–2337 3. Chemical Reviews, 1997 97, No 2 (весь номер журнала посвящен комбинаторной химии) Как работают лекарства От диагноза до таблетки Что мы делаем, если чувствуем недомогание? Иногда идем к врачу, а чаще просто достаём домашнюю аптечку, берём таблетку, глотаем её и ждём результата Неприятные ощущения, как правило, проходят. Но чтобы современное лекарство попало к нам в руки, тысячи людей работали, чтобы установить причины недугов, искали химические вещества, которые могут бороться с ними, действуя с минимальным ущербом для организма. Потом на лабораторных животных и сотнях добровольцев врачи отрабатывали оптимальную дозу лекарства. Лишь после долгих лет труда и бумажных волокит, которые занимают от пяти до десяти лет, новое лекарство разрешают к производству. А если учесть, что препарат ещё надо произвести, расфасовать, развезти по аптекам, рассказать о нём медицинским работникам Ну как тут не проникнуться уважением к создателям лекарств. Достижения современной фармацевтики впечатляют. Пока в течение тысячелетий люди лечились отварами трав и прочими народными средствами, средняя продолжительность жизни человека была очень невелика. В средневековой Европе она не достигала и 40 лет, а сегодня, благодаря развитию здравоохранения и, в том числе новым лекарствам, почти удвоилась. Эффекты и механизмы С незапамятных времен люди знали: сок маковых головок снимает боль, напитки, приготовленные брожением зерна или фруктов, вызывают временные изменения в поведении, настойка коры ивы снижает повышенную температуру. Эти средства действовали всегда одинаково, независимо от причин, вызвавших боль или жар. Но вот в середине XVII века обнаружили, что настойка коры хинного дерева эффективно снимает жар у больных малярией, и попытались лечить этим препаратом другие разновидности лихорадок. Однако выяснилось, что новое средство оказывается в этом случае малоэффективным, да и на здоровых людей оно тоже никак не влияет. Как же лекарство действует? Вопрос этот долго оставался открытым, и только в 1880 г. французский учёный Чарльз Лаверан установил, что малярию вызывает инфекционный микроорганизм — малярийный плазмодий, который разрушает эритроциты, а хинин подавляет его развитие (см. „Химию и жизнь“, 2002, № 9). Сейчас мы знаем, что за регуляцию температуры тела отвечает определённый участок мозга, который работает примерно как датчик в термостате, — включая и выключая разогрев организма при потере тепла. Паразиты попадают в кровь, продукты их жизнедеятельности достигают мозга и устанавливают „датчик термостата“ на высокий уровень разогрева. Лекарство же, со своей стороны, не дает плазмодию размножаться, устраняя причину повышения температуры. Некоторое улучшение самочувствия при других видах лихорадок наступает из-за того, что хинин может воздействовать на терморегулирующий участок мозга, способствуя понижению температуры, однако причина заболевания при этом не устраняется, и эффект часто оказывается нестойким. Для большинства современных препаратов механизм действия хорошо известен — и это важно. Ведь к одному и тому же физиологическому эффекту (например, к уже упомянутому обезболиванию или снижению температуры) могут приводить совершенно разные процессы в организме. Рассмотрим это на примере. Мы знаем, как ведёт себя зрачок по отношению к свету: при ярком освещении его диаметр уменьшается, а в полутьме он становится больше. Некоторые лекарства, такие, как атропин, если их закапать в глаза, действуют на мышцы, управляющие адаптацией зрачка к световому потоку. Под действием атропина зрачок расширяется, независимо от яркости света, а под влиянием некоторых фосфоорганических продуктов (отравляющих веществ, инсектицидов), напротив, сужается. А вот если закапать в глаз раствор морфина, со зрачком ничего не случится, хотя хорошо известно, что при приёме наркотика внутрь происходит характерное сужение зрачка. Дело в том, что морфий влияет не на мышцы глаза, а на мозг и нервную систему, причём действует он подобно яркому свету. Из этого примера понятно, почему при создании новых лекарств учёные пытаются не только оценить очевидные эффекты от их приёма, но и понять, на какие органы и системы организма эти лекарства влияют, проследить метаболизм вещества. Только вся совокупность характеристик и позволяет чётко определить допустимую область применения препарата. Если лекарство воздействует на орган как целое, объяснить механизм его работы обычно легко. Пример — нейтрализация избыточной кислоты желудочного сока с помощью соды, мела или гидроокисей алюминия и магния. Образующиеся продукты реакции, то есть соли, вода и углекислый газ, раздражают слизистую оболочку желудка значительно меньше, чем ионы водорода, и изжога прекращается. Другой пример — применение высокомолекулярного полимера гепарина для предотвращения свёртывания крови. Этот полимер содержит отрицательно заряженные сульфогруппы, которые легко реагируют с положительно заряженными белками плазмы крови. Комплекс гепарина с адсорбированными на нём белками не обладает свойствами исходных компонентов, и поэтому его коагуляция с последующим образованием тромбов просто невозможна. Трудности с объяснением механизма действия лекарства могут возникнуть, когда вещество регулирует работу не органов как таковых, а отдельных клеток. Если какое-то вещество работает внутриклеточно, это обычно означает, что оно взаимодействует с функционально значимыми молекулами и тем самым оказывает влияние на процессы, жизненно важные для клетки: дыхание, деление, энергетический баланс. Состояние клеток меняется, и это приводит к отклику на уровне органа и целого организма. Лекарство и клетки Чтобы разобраться с механизмом работы лекарств, действующих на клеточном уровне, многие эксперименты с новыми препаратами ставят даже не на животных, а на клеточных культурах. Предшественники современных фармакологов установили, что существует определённая связь между химической структурой лекарства и специфичностью его биологического эффекта. Речь идёт в первую очередь о взаимодействии лекарственного вещества с рецепторами на поверхности клеток. Такое взаимодействие приводит к биологическому эффекту только при полном соответствии функциональных групп в молекулах лекарства и рецептора, то есть тогда, когда между ними образуются химические связи: ионные, водородные или хотя бы обеспечиваемые силами Ван-дер-Ваальса. Рис. 1 Схема взаимодействия молекулы ацетилхолина со своим рецептором Для специфичности и обратимости взаимодействия лекарство—рецептор обычно требуется синхронное образование связей сразу нескольких типов. Совершенно необходимо, чтобы контакты с нужными рецепторами возникли быстро и были достаточно прочными — иначе кровь пронесёт молекулу мимо. Лучше всего подходят для этой цели ионные связи: они сильнее водородных да и образуются быстрее. Макромолекулы рецепторов имеют, как правило, заряженные группы, и, чтобы лекарство быстро связывалось с ними, в его молекуле стараются предусмотреть противоположно заряженные центры (рис. 1). Пытаясь разобраться, что представляют собой мембранные рецепторы и как они работают, исследователи выделили из тканей рецептор ацетилхолина в чистом виде. Оказалось, что это высокомолекулярный липопротеин. В дальнейших исследованиях учёные подобрали химические вещества, подходившие к рецептору как ключ к замку, способные связываться с ним, и оказалось, что все они обладают в организме той же фармакологической активностью, что и ацетилхолин (рис.2). Большой вклад в исследование процессов взаимодействия между лекарством и рецептором внёс британский фармаколог Альфред Кларк (1885-1945). Рис. 2 Молекулы, обладающие в организме активностью ацетилхолина, имеют сходную с ним химическую структуру. Неполное соответствие этих молекул структуре ацетилхолинового рецептора клеточных мембран приводит к снижению эффективности воздействия Таким образом, выяснилось, что только вполне определённые химические группы молекулы и их взаимное расположение действительно имеют значение для того, чтобы вещество обладало биологическим эффектом. Другие звенья молекулы можно было менять без особого ущерба для биоактивности. Это открытие послужило толчком к синтезу лекарственных веществ, отличающихся по своей структуре от природных регуляторов физиологических процессов. Успехи химии хорошо видны на примере синтеза модифицированных эстрогенов и аналогов прогестерона, которые совершили революцию в области противозачаточных средств. Искусственно синтезированные аналоги имеют те же активные центры, что и природные гормоны, у них та же фармакологическая активность. Однако в отличие от природных, эти вещества не разрушаются в кишечнике и печени с той же лёгкостью: при оральном приеме они могут затем всасываться в кровь и достигать клеток-мишеней, сохраняя свои биоактивные свойства. А сохранить биологическую активность вещества в организме не так-то просто. Даже если оно устойчиво к разрушению ферментами, в процессе движения по кровотоку молекула лекарства может столкнуться с нерецепторными макромолекулами, обладающими противоположно заряженными химическими группами. Произойдет адсорбция, и в случае необратимого взаимодействия лекарственный агент выйдет из строя, никак не успев проявить себя в организме. Например, один из основных белков плазмы крови — альбумин легко создаёт различные комбинации с антибиотиками, аспирином, сульфопрепаратами и многими другими лекарствами. По этой причине концентрацию таких веществ приходится увеличивать до тех пор, пока в крови не появится некоторое количество несвязанного препарата — только оно и пойдёт, собственно, на лечение. В нашем обзоре мы не касаемся той группы химических веществ, механизм действия которых не связан со специфическими рецепторами напрямую, — это в основном анестетики. Строение молекул хлороформа, этилового спирта, закиси азота, циклопропана и инертного газа ксенона абсолютно различно, но все эти вещества воздействуют на мозг и вызывают порой схожие реакции. Как преодолеть барьер Обычно лекарства производят нужный эффект только тогда, когда достигают непосредственно зоны действия — а именно рецепторов на поверхности клетокмишеней. Для этого они должны попасть к месту назначения, преодолев всевозможные барьеры, создаваемые тканями и стенками кровеносных сосудов. Структуры, преграждающие путь молекулам лекарства, вообще говоря, полупроницаемы, то есть некоторые вещества проходят сквозь них свободно, другие с трудом, а для третьих они почти полностью непреодолимы. Это создаёт дополнительную проблему для фармакологии — ведь проходить через биологические барьеры способны только молекулы с подходящей конфигурацией. Транспортный механизм в биологических системах подчиняется общим законам, но имеет и свои особенности. Ведь для того, чтобы лекарство подействовало, вещество должно не только более или менее свободно проникать сквозь оболочки отдельных органов (или слои кожи, если оно входит в состав мази). При таких переходах молекула лекарства не должна менять свою форму и степень ионизации либо должна менять её заданным образом. Иногда лекарства просто диффундируют через мембраны, то есть распространяются по градиенту концентрации. Однако есть и такие вещества, которые могут накапливаться снаружи органа, но при этом почти не проникают внутрь. Иногда они не могут достигнуть только какой-то конкретной области организма. Тому есть свои причины. Так, например, большинство водорастворимых веществ (исключение составляют аминокислоты и глюкоза) не могут попадать в мозг из капилляров. Объясняется это тем, что мелкие сосуды мозга окружены особыми клетками — астроцитами, которые создают дополнительный барьер и препятствуют диффузии. В подобных случаях разработчикам новых лекарств приходится учитывать и особенности конкретных органов, и структуру лекарственных агентов. Как показали наблюдения, большинство лекарств являются электролитами. Причём в отличие от сильных электролитов, к которым относятся неорганические кислоты, щёлочи и соли, органические вещества ионизируются в водном растворе только частично, образуя слабые кислоты, как аспирин: или слабые основания, как норадреналин При этом степень ионизации, а значит, и растворимость лекарств во многом зависит от рН среды. Это наблюдали, например, когда исследовали свойства сильного яда стрихнина. В эксперименте лабораторным животным вливали в желудок по 5 мг этого вещества в составе растворов с разным уровнем рН. При рН 8,0 степень диссоциации молекул стрихнина составляла 54% и животные погибали через 24 минуты, если раствор имел рН 5,0 (степень диссоциации 0,1%), они жили два с половиной часа, а в очень кислом растворе с рН 3,0 стрихнин почти не диссоциировал (0,001%), и подопытные оставались живы. Выводы, которые следуют из результатов опыта, таковы: чтобы иметь возможность пройти через липидную мембрану и попасть внутрь клетки, некоторые вещества должны провзаимодействовать с заряженными группами белков на поверхности мембраны (рис. 3), Рис. 3 Структура клеточной мембраны образовать с ними ионные или водородные связи (за образование водородных связей отвечают полярные группы (такие, как гидрокси- и аминогруппы). Только тогда у вещества появится шанс оказаться внутри клетки. Функция некоторых белков в составе клеточных мембран заключается как раз в том, чтобы переносить внутрь или наружу вещества, способные образовать с ними связи. Однако основной способ доставки лекарств в клетку — все-таки эндоцитоз: процесс, похожий на заглатывание пищи, с той лишь разницей, что никаких специальных органов для этого у клетки, в отличие от организма, нет. В том месте, где к мембране присоединяется нужная макромолекула или целый конгломерат, липидная оболочка клетки изгибается, обволакивает собой частицу и образует пузырёк, который отпочковывается, оказывается внутри, а затем вскрывается, высвобождая своё содержимое (рис. 4). Однако каким бы ни был механизм проникновения лекарства через мембрану в каждом конкретном случае, без первичного контакта с клеткой молекулам никак не обойтись. Поэтому к двум первым задачам — создать в молекуле центр, обеспечивающий лекарственный эффект препарата, и не дать ей потерять активность раньше времени — прибавляется третья: предусмотреть в структуре соединения функциональные группы, способные обеспечить его активный перенос внутрь клетки. При этом связывание с белками-переносчиками должно быть обратимым, а молекула после её переноса через мембрану не должна менять ни свойств внутриклеточной среды, ни своей конформации, как не должна она и утрачивать активность каким-либо другим образом. По пути к месту действия Итак, мы в общих чертах разобрались, как заставить молекулу лекарства работать на благо организма, а теперь самое время рассмотреть вопрос о том, как её доставить по назначению. Наиболее удобный способ приема лекарства — это конечно же проглотить его, но этот вариант годится не всегда. Ведь в этом случае неизбежны колебания концентрации лекарства в организме: резкое увеличение после приёма и падение почти до нуля перед приёмом следующей дозы, причём состав пищи или её отсутствие в желудке иногда могут ещё больше обострить ситуацию. Кроме того, среда в желудке очень агрессивная. Мало того что желудочный сок имеет высокую кислотность (его рН может доходить до 2,0), так ещё и ферменты в нём присутствуют. Поэтому, чтобы некоторые лекарства лучше усваивались, их рекомендуют принимать до еды с водой — иначе пища, особенно жирная, затруднит всасывание. Исключение составляют вещества, которые вызывают раздражение внутренней оболочки органов пищеварения, — их принимают после еды, чтобы защитить желудок. В этом случае препарат усваивается, конечно, не сразу, большая его часть попадает в кишечник вместе с пищей. Но лекарственное вещество может всасываться и здесь, причём в десять—двадцать раз эффективнее. Ведь площадь эпителия одного только тонкого кишечника составляет около 200 кв.м! Кстати, благодаря способности многих веществ эффективно проникать в кровь через стенки прямой кишки можно вообще избежать воздействия кислой среды желудка на препарат. В медицине давно и вполне успешно применяют ректальные (анальные) свечи. Подкожное или внутримышечное введение лекарства решает те же проблемы: избавляет лекарство от контакта с желудочным соком и позволяет пощадить пищеварительный тракт. С помощью инъекций в мышцы ягодиц или верхней части руки можно вводить большие объемы растворов, да и барьерами для лекарств в этом случае будут только стенки капилляров. Ну а на крайний случай есть и совсем прямой путь: можно ввести препарат в кровоток, сделав больному внутривенную инъекцию. При этом желаемый эффект получается куда быстрее. Ведь скорость, с которой лекарства достигают органов-мишеней, зависит, в частности, и от того, как быстро они преодолевают биологические барьеры. (Чтобы просочиться сквозь стенки желудка, кишечника или даже сосудов в кровь, тоже нужно время.) Однако даже если лекарство тем или иным образом попало в кровь, это ещё не означает, что все сложности с его транспортировкой к органам уже позади. Кровеносная система устроена так, что поток крови направляется от желудка и кишечника прямиком к печени и только потом поворачивает к другим органам. Это всегда учитывают при разработке новых лекарственных форм: ведь одна из функций печени — обезвреживать потенциально опасные соединения, значит, здесь могут разрушаться и лекарства. Чтобы обойти печень, некоторые препараты рекомендуют класть под язык или рассасывать. Дело в том, что поток крови, обслуживающий полость рта, в своём первом цикле не проходит через печень, и активность вещества, проникающего в кровоток сквозь тонкий слой эпителия, сохраняется. Яркий пример — действие нитроглицерина. Таблетка, помещённая под язык, снимает сердечную боль в течение двух минут, а такое же количество препарата, принятое внутрь, для сердечника абсолютно бесполезно. Иногда, чтобы не дать препарату быстро разрушиться, его вводят в состав мази, которую втирают в кожу подходящего участка тела. Пройдя сквозь несколько слоёв эпителия, лекарство сразу же попадает в кровоток, направленный к больному органу. Трансдермальный путь доставки лекарств хорош ещё и тем, что, используя вместо мази лечебный пластырь, можно добиться поступления препарата в нужное место с постоянной скоростью и очень точно соблюсти рекомендуемую дозу. Но если лекарственное вещество можно перевести в газообразное состояние или оно представляет собой летучую жидкость, то лучший способ введения препарата конечно же ингаляция. Тончайшая (0,5-1 микрон) поверхность альвеол имеет площадь около 200 кв.м и сплошь пронизана капиллярами — их площадь составляет 90 кв.м. Благодаря этому через лёгкие ежеминутно прокачивается такое же количество крови, как и через всё оставшееся тело, а тонкие стенки сосудов позволяют ей легко насыщаться и кислородом, и другими веществами в составе дыхательной смеси. Эффект от вдыхания лекарственных препаратов наступает, как правило, быстрее, чем при введении их другим способом. Ингаляционную терапию применяют для стимуляции дыхания (кислород), анестезии, в случае приступов астмы. Куда девать ненужное Итак, мы уяснили себе, какими особенностями должны обладать вещества, претендующие на роль лекарств, поняли, как их доставить в нужную точку организма и заставить работать. Однако остаётся ещё один комплекс проблем. Как долго работает лекарство? Что происходит с ним потом? Как вывести чужеродное вещество из организма? В большинстве случаев, как уже упоминалось, лекарственные вещества разрушаются в печени — организм стремится очиститься от чужеродных химикатов сам. При этом сложные соединения превращаются, как правило, в более простые вещества, способные выводиться из организма достаточно легко. Например, некоторые альдегиды и спирты частично выходят через легкие. Этим пользуются сотрудники автоинспекции: если заставить нетрезвого человека подышать в трубочку с раствором вещества, реагирующего с продуктами распада алкоголя, можно определить степень опьянения водителя. Небольшая доля водорастворимых лекарств и продуктов их метаболизма удаляется из организма с потом, слезами, слюной и даже с материнским молоком. Однако больше всего чужеродных веществ и продуктов их распада концентрируется в моче. За день через почки проходит около 180 литров жидкости, содержащей растворённые вещества — большей частью, необходимые организму. При этом только незначительная часть соединений (менее 1%) оказывается в составе мочи, но, если почки работают нормально, они удаляют из крови в основном ненужные или даже вредные вещества — излишек солей, а также продукты распада клеток и отдельных макромолекул. Часто подобные вещества появляются в организме в процессе работы печени. Разрушение лекарств этим органом — головная боль разработчиков новых препаратов. Но если вещество уже сыграло свою роль, то в дальнейшем печень очищает организм от продуктов метаболизма, что хорошо. Каждый день печень нарабатывает до литра желчи, компоненты которой, особенно желчные кислоты, способствуют разложению и усвоению жиров в кишечнике. При этом более 80% печёночного секрета довольно быстро всасывается в кровь и попадает из кишечника обратно в печень. Таким образом, желчные кислоты совершают циркуляцию и могут использоваться организмом повторно. Вот здесь-то молекула лекарства и попадает иной раз в ловушку. Многие вещества способны образовывать комплексы с компонентами желчи, диффундировать сквозь стенки кишечника в кровь и таким образом участвуют в цикле печень — кишечник — кровь — печень. Процесс продолжается до тех пор, пока лекарственные молекулы не деградируют полностью и не перейдут из крови в мочу. Печень имеет в своём составе специальные клетки, внутри которых много так называемых микросомальных ферментов. В отличие от прочих, как правило, высокоспецифичных ферментов представители этой группы могут взаимодействовать с веществами очень разными по структуре. Обычно они переводят лекарственное вещество в неактивную форму, окисляя или восстанавливая молекулы. Биотрансформация лекарственных веществ происходит не только в печени, но и в плазме крови, почках, тканях мозга, поскольку и внутри клеток, и на их поверхности, и во всех биологических жидкостях организма присутствует множество ферментов. А ферменты — это катализаторы химических реакций, в том числе и тех, в которых могут участвовать молекулы лекарств. Итак, мы вкратце проследили путь лекарственной молекулы в организме от начала до конца. Надеюсь, читатели увидели, что между химической структурой лекарства и специфичностью его биологического действия существует определённая зависимость. Современные препараты обладают высокой избирательностью: они влияют только на определённые ткани, органы и даже клетки, в то время как на других частях организма их влияние может не сказываться вовсе. Вот эту избирательность действия фармацевтическая наука и старается усовершенствовать. В последние годы для создания новых лекарств химики часто используют достижения молекулярной биологии. Поведение клеток под влиянием различных веществ задаёт направление поисков по созданию новых соединений — тех, которые будут действовать с минимальными побочными эффектами. Но такие разработки дороги, и, скорее всего, в перспективе новых лекарств будут создавать меньше, чем раньше. Весьма вероятно, что в ближайшем будущем фармакологическая химия сосредоточит внимание на совершенствовании методов синтеза уже известных лекарств.