Текст автореферата - ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

На правах рукописи
ЖУКОВ НИКОЛАЙ ВЛАДИМИРОВИЧ
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КЛЕТОК ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ГЕМОПОЭЗА
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ
С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
14.01.21 – гематология и переливание крови
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва ‒ 2015
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении
«Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и
иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской
Федерации
Научные консультанты:
академик РАН, доктор медицинских
Румянцев Александр Григорьевич
наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
Птушкин Вадим Вадимович
Официальные оппоненты:
Голенков Анатолий Константинович ‒ доктор медицинских наук, профессор,
руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО
«Московский
областной
научно-исследовательский
клинический
институт
имени Н.Ф. Владимирского»
Зубаровская Людмила Степановна ‒ доктор медицинских наук, профессор,
руководитель отдела детской онкологии, гематологии и трансплантологии НИИ
детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой, ГБОУ ВПО
«Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени
академика И.П. Павлова»
Рукавицын Олег Анатольевич ‒ доктор медицинских наук, профессор, начальник
гематологического
центра
Главного
военного
клинического
госпиталя
имени
академика Н.Н. Бурденко
Ведущая организация: ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России
Защита состоится «25» августа 2015 г. в 12.00 на заседании диссертационного совета
Д
208.050.01
при
ФГБУ
«Федеральный
научно-клинический
центр
детской
гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России
(117198, г. Москва, ул. Саморы Машела, 1).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ ФНКЦ ДГОИ
имени Дмитрия Рогачева Минздрава России и на сайте www.niidg.ru
Автореферат разослан «___»__________2015 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
д.м.н., профессор
Чернов В.М.
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Современные режимы химиотерапии I линии
позволяют излечить до 80‒90% пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ) (Somers R., 1994;
Diehl V., 1998; Skoetz N., 2013). Однако в отличие от большинства злокачественных
опухолей при ЛХ возможность излечения сохраняется и при отсутствии ответа
на терапию I линии (первичная резистентность) или возникновении рецидива,
что достигается проведением терапии II линии (Santoro A., 1986; Pfreundschuh M., 1994;
Velasquez
W.S.,
1986)
и/или
высокодозной
химиотерапии
(Brice
P.,
1997;
Sweetenham J.W., 1999; Moskowitz C.H., 2004; Schellong G., 2005) с трансплантацией
аутологичных
клеток
предшественников
гемопоэза
(ТКПГ).
В
то
же
время
относительная редкость неудач I линии лечения пациентов с ЛХ, а также значимая
вариабельность
клинических
ситуаций
(вариант
течения
болезни,
режим
предшествующей терапии, чувствительность опухоли к индукционной терапии,
биологические особенности и распространенность опухоли и т.д.) затрудняют
проведение и интерпретацию больших рандомизированных исследований в этой
области.
До настоящего времени существует лишь два рандомизированных исследования
роли ТКПГ у больных ЛХ, ранее получавших терапию I линии. Оба показали
преимущество ТКПГ перед терапией II линии (Linch D.C., 1993; Schmitz N., 2002),
однако в них включались лишь пациенты с химиочувствительными рецидивами.
Рекомендации
по
использованию
ТКПГ
в
других
клинических
ситуациях
(Eichenauer D.A., 2011; Kuruvilla J., 2011; Colpo A, 2012; Hoppe R.T., 2012), а также
подходы к оптимизации использования ТКПГ при ЛХ (Josting A., 2005; Morschhauser F.,
2008; Shea T.C., 2009; Moskowitz C.H., 2010) во всем мире основаны на результатах
нерандомизированных ретроспективных и проспективных исследований. Однако
результаты этих исследований во многом противоречивы. Так, например, по данным
различных
исследований,
долговременная
выживаемость
больных
первично-
резистентной ЛХ после выполнения ТКПГ варьирует от 15 до 60% и более
(Sweetenham J.W., 1999; Andre M., 1999; Smith S.D., 2011). Аналогичные различия
в результатах исследований имеются и в отношении больных, не ответивших на
3
терапию II линии − химиорезистентное заболевание (Lazarus H., 1999; Moskowitz C.H.,
2004). Таким образом, вопрос о целесообразности и эффективности ТКПГ в ситуациях,
отличных от химиочувствительного рецидива ЛХ, остается спорным. В широком
диапазоне от исследования к исследованию варьируют даже результаты лечения
больных с химиочувствительными рецидивами (Josting A., 1998; Brice P., 1997;
Sureda A., 2001; Schellong G., 2005).
Противоречия в результатах исследований во многом могут быть обусловлены
значимыми различиями в предшествующем лечении, критериях отбора больных
на ТКПГ, технологических подходах к выполнению ТКПГ. В настоящее время
используется
большое
количество
режимов
индукционной
терапии
и
кондиционирования, отличных от применявшихся в рандомизированных исследованиях,
показавших преимущество ТКПГ над стандартной терапией II линии. С момента
проведения базовых исследований в области ТКПГ при ЛХ произошли значимые
изменения в отношении терапии I линии - в настоящее время широко используются,
в том числе и в нашей стране, более агрессивные и эффективные режимы лечения
(Демина Е.А., 2007; Mounier N., 2014), что может снизить эффективность ТКПГ
(Viviani S., 2011). Изменились сопроводительная терапия после ТКПГ, что могло
отразиться на ее переносимости, критерии и методы оценки непосредственного эффекта
терапии ЛХ и т.д. Во многом подходы к инициальному и последующему лечению ЛХ,
а также к методологии выполнения ТКПГ зависят от устоявшейся в конкретной стране,
клинике или исследовательской группе практики.
Все
это
не
позволяет
напрямую
использовать
результаты,
полученные
в зарубежных исследованиях, для оптимизации лечения пациентов, которым ТКПГ
проводится в РФ и схожих по подходам к терапии ЛХ и финансово-экономическим
условиям странах бывшего СССР ‒ Украине, Республике Беларусь (далее ‒
отечественные трансплантационные центры). Обобщенный опыт использования ТКПГ
для лечения больных ЛХ в РФ и перечисленных странах бывшего СССР отсутствует.
При этом оценка эффективности и безопасности ТКПГ, выполняемой в отечественных
клиниках, выработка оптимальных подходов к отбору больных и оптимизация
процедуры выполнения ТКПГ крайне актуальны. В РФ соотношение заболевших ЛХ и
умерших за год больных ЛХ составляет 3:1 (Аксель Е.М., 2011), в то время как в США
9:1 (Siegel R., 2012), что свидетельствует о низкой эффективности лечения больных
4
с рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ в нашей стране. В РФ и странах
бывшего СССР нет единого мнения об оптимальных сроках направления больных на
ТКПГ и критериях отбора больных на лечение. С одной стороны, гематологи зачастую
направляют пациентов на ТКПГ лишь после нескольких неудачных попыток терапии II
линии (Богатырева Т., 2012; Филатова Л.В., 2012), с другой ‒ трансплантационные
центры предпочитают проводить лечение лишь пациентам с наиболее благоприятным
прогнозом (часть из которых может быть излечена и терапией II линии), отказывая
больным, не имеющим других шансов на излечение. В настоящее время на территории
бывшего СССР не разработано единых подходов, адаптированных к отечественному
контингенту больных, в отношении
выбора режимов индукционной терапии,
кондиционирования, отбора пациентов для выполнения ТКПГ. Вопрос оптимальных
подходов к выполнению ТКПГ при ЛХ является критичным для отечественной
практики и в связи с явным дефицитом трансплантационных мощностей, так как при
оцениваемой потребности в 500 ТКПГ при ЛХ в год в настоящее время осуществляется
лишь около 50.
Цель исследования
Оценить
эффективность
и
безопасность
проведения
ТКПГ
в
условиях
трансплантационных центров России, Украины и Республики Беларусь и выявить
способы улучшения результатов лечения больных с рецидивами и первичнорезистентным течением ЛХ за счет оптимизации использования ТКПГ.
Задачи исследования
1.
Выявить особенности контингента больных, направляемых для выполнения
ТКПГ в отечественные трансплантационные центры, и их влияние на результаты ТКПГ.
2.
Оценить результаты и переносимость выполнения ТКПГ в отечественных
трансплантационных центрах.
3.
Оценить эффективность различных режимов индукционной терапии, их
влияние на результаты ТКПГ, получение гемопоэтического материала для ТКПГ и
выработать оптимальный подход к индукционной терапии.
5
4.
количества
Оценить восстановление гемопоэза после ТКПГ в зависимости от типа и
используемого
гемопоэтического
материала,
особенностей
предшествующего лечения и определить оптимальное и достаточное для безопасного
восстановления кроветворения количество CD34+ клеток.
5.
Сравнить
эффективность
и
безопасность
различных
режимов
кондиционирования.
6.
Оценить целесообразность выполнения ТКПГ у больных с первично-
резистентным течением ЛХ, резистентными рецидивами и у пациентов, получивших
большой объем предшествующей терапии.
7.
Определить
независимые
прогностические
факторы,
определяющие
эффективность выполнения ТКПГ.
8.
Оценить
изменение
эффективности
и
безопасности
ТКПГ
за
анализируемый период.
9.
Оценить прогноз у пациентов, не достигших излечения в результате ТКПГ
и возможные варианты их лечения.
Новизна исследования
Впервые выявлены, изучены и описаны особенности контингента больных,
направляемых на ТКПГ в отечественные центры, и их влияние на эффективность и
безопасность ТКПГ.
Впервые проведен анализ изменения эффективности и безопасности ТКП,
выполняемой в отечественных центрах за временной интервал с начала выполнения в
них ТКПГ при ЛХ (более 20 лет), и проанализированы причины выявленных изменений.
Показано сохранение высокой эффективности ТКПГ в период активного использования
современных режимов I линии для инициального лечения больных.
Впервые проведен комплексный анализ влияния предшествующей терапии,
специфичной для отечественного контингента больных, на получение гемопоэтического
материала, отдаленные результаты и переносимость ТКПГ.
Впервые показана одинаковая эффективность ТКПГ у больных, получивших
ранее 1 и 2 линии терапии, и снижение эффективности при большем объеме
предшествующего лечения.
6
Впервые проведено сопоставление эффективности двух подходов (выполнение
ТКПГ вне состояния ремиссии или проведение дополнительной индукционной терапии
с выполнением ТКПГ только в случае достижения ремиссии) у больных, не ответивших
на предшествующую терапию II линии.
Впервые выявлено независимое прогностическое влияние гистологического
подтипа опухоли на отдаленные результаты ТКПГ.
Впервые проведена комплексная оценка влияния режима индукционной терапии
на результаты получение гемопоэтического материала, непосредственную и отдаленную
эффективность ТКПГ, показано преимущество платиносодержащих и комбинированных
режимов по сравнению с высокоинтенсивными режимами индукции. Выявлено, что
оптимальным является проведение 2 курсов индукции ремиссии.
Доказано
преимущество
режима
BEAM
над
другими
режимами
кондиционирования, использующимися в отечественных центрах.
Определено оптимальное количество CD34+ клеток, обеспечивающее наиболее
быстрое восстановление гемопоэза после ТКПГ у больных ЛХ, оценена безопасность
использования субоптимальных количеств CD34+ клеток и отдаленные результаты
лечения
больных,
получивших
ТКПГ
с
использованием
оптимального
и
субоптимального количества CD34+ клеток.
Доказано, что эффективность ТКПГ после инициальной и последующей терапии
ЛХ, применяемой в странах бывшего СССР, не зависит от варианта течения болезни
(рецидив, первично-резистентное течение), а основным фактором, определяющим
отдаленные результаты ТКПГ, является химиочувствительность опухоли перед
проведением ТКПГ.
Показана неадекватность методов оценки ремиссии после ТКПГ, используемых в
отечественной практике, что подтверждено наличием излеченных пациентов, статус
болезни которых после ТКПГ был оценен как частичная ремиссия.
Впервые оценен прогноз больных, не достигших излечения в результате
выполнения ТКПГ в отечественных центрах, и влияние на него непосредственной
эффективности ТКПГ.
Практическая значимость
Доказательство высокой эффективности и безопасности ТКПГ, выполняемой
в отечественных трансплантационных центрах, отсутствия снижения эффективности
7
ТКПГ в условиях активного использования современных режимов I линии, позволяют
рекомендовать продолжение и расширение использования этого метода лечения
в отечественных условиях.
Доказательство негативного влияния принятой практики длительного применения
режимов II линии на эффективность ТКПГ, сбора гемопоэтического материала,
одновременно с высокой эффективностью и безопасностью ТКПГ у больных ЛХ
обосновывают рекомендации о более раннем направлении больных с рецидивами и
первично-резистентным течением ЛХ на выполнение ТКПГ и увеличении имеющихся
трансплантационных мощностей.
Сопоставимые отдаленные результаты ТКПГ после применения различных
режимов индукционной терапии и отсутствие негативного влияния на сбор КПГ ПК
платиносодержащих и комбинированных режимов (в отличие от интенсивных режимов
индукции), позволяют рекомендовать платиносодержащие и комбинированные режимы
как оптимальные. Оптимальным является проведение 2 циклов индукционной терапии
со сменой режима в случае отсутствия эффекта.
Доказательство одинаковой эффективности ТКПГ у больных с рецидивами ЛХ и
первично-резистентным течением ЛХ позволяют рассматривать последних как
кандидатов на выполнение ТКПГ в случае достижения ремиссии в результате
индукционной терапии. Аналогичные рекомендации касаются пациентов с рецидивами
ЛХ, ранее получавших терапию II линии.
Более быстрое восстановление кроветворения после трансплантации >5×106/кг
CD34+ клеток позволяет рассматривать этот уровень в качестве целевого при
проведении их сбора, однако отсутствие негативного влияния трансплантации меньшего
количества гемопоэтического материала на раннюю летальность и отдаленные
результаты ТКПГ не препятствует ее выполнению у больных с субоптимальными
результатами аферезов.
Выявление лучших отдаленных результатов ТКПГ после использования режима
ВЕАМ
позволяет
рекомендовать
его
в
качестве
стандартного
режима
кондиционирования при ЛХ.
Неудовлетворительная выживаемость больных, не достигших излечения после
аутологичной ТКПГ, обосновывает необходимость применения новых методов лечения
(аллогенная ТКПГ, таргетная терапия) у подобных пациентов.
8
Положения, выносимые на защиту
ТКПГ, выполняемая при ЛХ в отечественных трансплантационных
1.
центрах, высокоэффективна и безопасна. За анализируемый период времени произошло
значимое снижение ранней посттрансплантационной летальности при сохранении
высокой эффективности ТКПГ, несмотря на начало активного использования
современных режимов I линии лечения ЛХ.
Существующая практика позднего (после проведения многократных
2.
попыток терапии II линии) направления больных ЛХ на выполнение ТКПГ негативно
влияет на переносимость и отдаленные результаты ТКПГ.
Ключевым фактором, определяющим отдаленные результаты ТКПГ,
3.
является
подтверждение
химиочувствительности
опухоли
(ответ
на
терапию,
непосредственно предшествующую ТКПГ), а не ответ на терапию, проводившуюся на
более ранних этапах. Пациенты с первично-резистентным течением ЛХ и больные,
ранее не отвечавшие на терапию II линии, должны рассматриваться как кандидаты на
ТКПГ наравне с больными с ранее нелеченным рецидивом. Решение о целесообразности
проведения
ТКПГ
должно
приниматься
на
основании
достижения
ремиссии
в результате индукционной терапии.
4.
По соотношению эффективности и влияния на возможность получения
достаточного
количества
индукционной
терапии
гемопоэтического
является
материала
использование
оптимальным
вариантом
платиносодержащих
или
комбинированных режимов химиотерапии. Оптимальным режимом кондиционирования
является ВЕАМ.
5.
Оптимальным для скорейшего восстановления гемопоэза после ТКПГ при
ЛХ является трансплантация >5×106/кг CD34+ клеток, однако трансплантация
меньшего
количества
гемопоэтического
материала
в
условиях
современной
сопроводительной терапии не приводит к увеличению ранней летальности и ухудшению
отдаленных
результатов
лечения
больных.
Получение
меньшего
количества
гемопоэтического материала не должно рассматриваться как основная причина для
отказа в выполнении ТКПГ.
9
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на
Российско-Норвежской конференции по гематологии (Санкт-Петербург, сентябрь 2003);
31 Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (Prague,
Czech Republic, март 2005); I Российско-Американской конференции «Биотехнология
и Онкология» (Санкт-Петербург, май 2005); X Онкологическом конгрессе (Москва,
ноябрь 2006), V съезде онкологов и радиологов СНГ (Узбекистан, Ташкент, май
2008 г.); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,
апрель 2009); II Научно-практической конференции «Новые генетические технологии
в медицине» (Москва, июль 2010), XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва,
ноябрь 2012); VIII Всероссийском съезде онкологов «Онкология XXI века – от научных
исследований
в
клиническую
практику»
(Санкт-Петербург,
сентябрь
2013);
XVIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, ноябрь 2014).
Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции
сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГБУ «Федеральный научноклинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева»;
кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ
ВПО
«Российский
национальный
исследовательский
медицинский
университет
им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ 21 апреля 2014 г.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования и практические рекомендации, выработанные на
основании проведенного исследования, используются в работе отделения химиотерапии
гемобластозов ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина»,
отделения высокодозной химиотерапии с блоком трансплантации костного мозга ФГБУ
«Федеральный медицинский исследовательский центр им. П.А. Герцена» МЗ РФ.
По результатам исследования опубликована 31 научная печатная работа.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 271 странице машинописного теста и состоит из
введения,
4
Библиография
глав,
выводов,
включает
в
практических
себя
170
рекомендаций,
источников
списка
литературы,
в
литературы.
том
числе
13 отечественных и 157 зарубежных. Работа иллюстрирована 60 таблицами и
88 рисунками.
10
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Критерии отбора и процедура сбора данных
Для решения поставленных задач были исследованы клинические данные
больных ЛХ, получивших ТКПГ в период с января 1990 г. по июнь 2013 г.
в 5 трансплантационных центрах России и стран бывшего СССР (ФГБУ «МНИОИ
им. П.А. Герцена» МЗ РФ. Москва, Российская Федерация; Республиканский Центр
гематологии и пересадки костного мозга. Минск, Республика Беларусь; Институт
детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой. Санкт-Петербург,
Российская Федерация; Киевский центр трансплантации костного мозга. Киев, Украина;
ФГБУ «РОНЦ имени Н.Н. Блохина» РАМН. Москва, Российская Федерация). Институт
детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой и Киевский центр
трансплантации костного мозга предоставили данные больных, получивших лечение
до 2003 г. включительно, РОНЦ имени Н.Н. Блохина – до 2006 г. включительно,
остальные клиники предоставили данные за весь указанный временной интервал.
Для получения данных
производили
обработку первичной медицинской
документации (истории болезни) и/или базы данных учреждений, в которых
проводилась ТКПГ. Информацию об этапах лечения, проходивших вне учреждений,
выполнявших ТКПГ, получали из сопроводительной документации (эпикризы, выписки)
или других источников (паспортные столы, онкологические регистры). Полученную
информацию
заносили
в
специально
разработанную
базу
Microsoft
Excel.
В исследование включали больных, у которых имелись данные о варианте течения
заболевания, послужившего поводом для ТКПГ, дате выполнения ТКПГ, режиме
кондиционирования, типе трансплантата, непосредственном эффекте ТКПГ и как
минимум одном контрольном обследовании после ТКПГ.
Допускалось отсутствие информации об одном или нескольких параметрах,
характеризующих лечение и статус болезни на этапах, предшествующих ТКПГ.
В связи с большим временным интервалом, в течение которого проводилось лечение
исследуемой популяции больных, ряд параметров (непосредственная эффективность
предшествующей терапии и ТКПГ, гистологический подтип, стадия) указывался по
заключению клиники в соответствии с критериями оценки, существовавшими на момент
11
проведения терапии, и пересмотру в соответствии с современными критериями
не подвергался.
Демографические характеристики больных и предшествующее лечение
В исследование включены 372 пациента (180 мужчин, 192 женщины), медиана
возраста которых на момент ТКПГ составила 28 лет (от 11 до 57 лет). Первичная
резистентность (отсутствие ремиссии после терапии I линии) имелась у 132 (35,5%),
ранний рецидив (рецидив в течение <12 мес. после завершения терапии I линии) - у 114
(30,6%), поздний рецидив(ы)/множественные рецидивы (спустя >12 мес. после
завершения терапии I линии) ‒ у 123 (33,1%) пациентов. У 3 больных (0,8%) ТКПГ была
проведена в качестве консолидации первой полной ремиссии (больные включены
только в анализ безопасности ТКПГ). До проведения ТКПГ больные получили от 1
до 36 циклов (в среднем 8,56±4,9) и от 1 до 6 линий (в среднем 1,54±0,79) стандартной
химиотерапии (табл. 1).
Таблица 1
Демографические характеристики больных и предшествующая ТКПГ терапия
Характеристика
Возраст (лет)
Гистологический тип
Стадия на момент
инициального диагноза
В-симптомы на момент
инициального диагноза
n (%)
13 (3,5)
<16
16–39
40–49
>49
Лимфоидное истощение
Нодулярный склероз
Смешанно-клеточный
Лимфоидное
преобладание
Нет данных
I
II
III
IV
Нет данных
Отсутствовали
Присутствовали
Нет данных
12
319 (85,6)
32 (8,6)
8 (2,1)
17 (4,6)
162 (43,5)
83 (22,3
7 (1,9)
103 (27,7)
5 (1,3)
143 (38,5)
93 (25)
67(18)
64 (17,2)
143 (38,4)
165 (44,4)
64 (17,2)
Окончание табл. 1
Количество циклов
химиотерапии до ТКПГ
Количество линий
химиотерапии до ТКПГ
Годы выполнения ТКПГ
<10
10–19
>19
Нет данных
1
2
>2
Нет данных
1990–1995
1996–2000
2001–2005
2006–2013
258 (69,4)
100 (26,9)
13 (3,5)
1 (0,3)
203 (54,6)
115 (30,9)
31 (8,3)
23 (6,2)
31 (8,3)
95 (25,5)
88 (23,7)
158 (42,5)
Индукционная терапия
Перед проведением ТКПГ 279 (75%) пациентов получили индукционную
терапию, под которой понималось целенаправленное проведение химиотерапии одним
из режимов II линии с целью циторедукции и определения химиочувствительности
опухоли. Индукционная химиотерапия не проводилась 27 (7,3%) больным, у 66 (17,7%)
данные об индукционной химиотерапии отсутствовали. Необходимость проведения
индукционной химиотерапии, выбор ее режима и количества циклов определялись
каждой из клиник произвольно. В качестве индукционной терапии использовали
режимы dexa-BEAM (дексаметазон, кармустин, мелфалан, цитарабин, этопозид), miniBEAM (кармустин, цитарабин, этопозид, мелфалан), DHAP (дексаметазон, цисплатин,
цитарабин), ESHAP (метилпреднизолон, этопозид, цитарабин, цисплатин), ICE
(ифосфамид, карбоплатин, этопозид), IGEV (ифосфамид, гемцитабин, винорельбин).
Для дальнейшего анализа проведена группировка больных в зависимости от типа
индукционной терапии (процент указан от числа больных, получивших индукционную
терапию, n=279):
 пациенты, получившие только высокоинтенсивные режимы dexa-BEAM или miniBEAM, – 111(39,8%);
 пациенты, получившие только платиносодержащие режимы (DHAP, ESHAP,
ICE), ‒ 39 (14%);
13
 пациенты, последовательно получившие комбинированные режимы индукции:
платиносодержащие режимы и dexa-BEAM (mini-BEAM), ‒ 119 (42,6%);
 пациенты, получившие другие режимы индукционной терапии (кроме dexaBEAM, mini-BEAM и/или платиносодержащих), ‒ 10 (3,6%).
Один курс индукционной химиотерапии получили 64 (22,9%) больных, 2 курса –
174 (62,4%), 3 курса – 23 (8,2%), более 3 курсов – 18 (6,5%) больных. Количество
курсов индукционной терапии, применявшихся у пациентов, получивших различные
варианты индукции, представлено в табл. 2.
Таблица 2
Количество курсов индукционной терапии применявшихся у больных, получивших
различные варианты индукции
Количество курсов индукционной
Группа
химиотерапии
1
Интенсивные режимы (n=111)
2
3
57 (51,4%) 54 (48,6%)
Платиносодержащие режимы (n=39)
5 (12,8%) 25 (64,1%)
Комбинированные режимы (n=119)
0
Другие режимы (n=10)
2 (20%)
>3
0
0
8 (20,5%)
1 (2,6%)
92 (77,3%) 13 (10,9%) 14 (11,8%)
3 (30%)
2 (20%)
3 (30%)
Получение и процессинг гемопоэтического материала
Клетки предшественники гемопоэза для последующей ТКПГ получались
из костного мозга и/или периферической крови больных.
Для получения костного мозга (КМ) использовалась стандартная методика
эксфузии из гребней подвздошных костей. Клетки предшественники гемопоэза из
периферической крови (КПГ ПК) получали на сепараторе клеток крови после
стимуляции их миграции из КМ с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего
фактора (Г-КСФ) или комбинации миелотоксической химиотерапии и Г-КСФ.
Тип
мобилизации,
гемопоэтического
доза Г-КСФ,
материала,
программа афереза,
оправдывающее
количество полученного
возможность
выполнения
ТКПГ,
определялись в каждой клинике самостоятельно в соответствии с протоколами,
существовавшими на момент выполнения ТКПГ. Полученный материал подвергали
процессингу и заморозке в жидком азоте до момента выполнения ТКПГ. При
14
использовании КМ достаточным считали получение >1х108 мононуклеарных клеток
на килограмм массы тела больного, при использовании КПГ ПК >2×106 CD34+
клеток/кг, однако в индивидуальных случаях использовалось меньшее их количество.
У 253 больных с известным количеством собранных CD34+ клеток в среднем было
получено 8,54±8,44×106/кг CD34+ клеток (от 0,4 до 52×106CD34+/кг). Менее 2×106/кг
CD34+ клеток было получено у 34 (13,5%) больных, >2, но <5 ‒ у 77 (34%), >5,
но менее 10 ‒ у 62 (24,5%), 10 и более – у 80 (31,6%).
Режимы кондиционирования и сопроводительная терапия после ТКПГ
В качестве режима кондиционирования использовали следующие режимы: BEAM
(суммарная доза (СД) на курс: кармустин 350 мг/м2, этопозид 800 мг/м2, цитарабин
1200‒1600 мг/м2, мелфалан 140 мг/м2); CBV (СД: циклофосфамид 6000 мг/м2, кармустин
300‒450 мг/м2, этопозид 1200‒1500 мг/м2); BETCAM (СД: кармустин 160 мг/м2,
тиофосфамид 2 мг/кг, этопозид 800 мг/м2, цитарабин 750 мг/м2, циклофосфамид
60 мг/м2, мелфалан 180 мг/м2); TACC (СД: циклофосфамид 90 мг/м2, тиогуанин 25 мг/кг,
ломустин 400 мг/м2, цитарабин 400 мг/м2) и комбинацию тотального облучения тела
10 Гр, тотального облучения лимфатических узлов 4 Гр с циклофосфамидом в СД
120 мг/кг. Режим BEAM получили 339 (91,1%) больных, режим CBV ‒ 20 (5,4%), другие
режимы ‒ 13 (3,5%) пациентов. Выбор режима кондиционирования осуществляли
в соответствии с протоколами лечения, существовавшими в клиниках на момент
проведения ТКПГ. Режимы, отличные от BEAM, использовались до 2005 г.,
в последующем все пациенты получали только режим ВЕАМ (табл. 3).
Таблица 3
Использование различных режимов кондиционирования у больных, получивших ТКПГ
в различное время
Годы выполнения ТКПГ
Режим кондиционирования
1990–1995
1996–2000
2001–2005
2006–2013
(n=31)
(n=95)
(n=88)
(n=158)
BEAM
11 (35,5%)
87 (91,6%)
83 (94,3%)
158 (100%)
CBV
11 (35,5%)
7 (7,4%)
2 (2,3%)
0
9 (29,0%)
1 (1,1%)
3 (3,4%)
0
Другие
15
После проведения кондиционирования в сроки, оговоренные стандартным
протоколом, специфичным для каждого из режимов, осуществлялась трансплантация
полученного гемопоэтического материала. Выбор типа трансплантата, количества
трансплантируемых КПГ зависел от периода выполнения ТКПГ, индивидуальных
особенностей пациента (эффективность сбора КПГ ПК, риск осложнений и т.д.). Тип
трансплантата определялся временем выполнения ТКПГ – до 1994 г. техническая
возможность получения КПГ ПК отсутствовала. Поскольку до 1995 г. отсутствовала
возможность
определения
количества
полученных
CD34+
клеток,
в
связи
с неуверенностью в возможности восстановления гемопоэза при использовании КПГ ПК
для трансплантации часто использовали комбинированный трансплантат (КМ и КПГ
ПК). В дальнейшем комбинированный трансплантат или КМ использовались в
основном у больных с неудовлетворительным сбором КПГ ПК, однако выбор типа
трансплантата в каждом конкретном случае определялся клиникой самостоятельно.
В результате трансплантацию КМ получили 54 (14,5%) больных, ТКПГ ПК –
286 (76,9%), комбинированный трансплантат – 32 (8,6%) больных (табл. 4).
Таблица 4
Использование различных типов трансплантата у больных, получивших ТКПГ
в различные временные периоды
Годы выполнения ТКПГ
Тип трансплантата
1990–1995
1996–2000
2001–2005
2006–2013
(n=31)
(n=95)
(n=88)
(n=158)
24 (77,4%)
29 (30,5%)
1 (1,1%)
0
КПГ ПК
3 (9,7%)
34 (46,3%)
81 (92,0%)
0
Комбинированный
4 (12,5%)
22 (23,2%)
6 (6,9%)
КМ
158 (100%)
Сопроводительная (антибактериальная, противорвотная, гемотрансфузионная,
использование колониестимулирующих факторов и т.д.) терапия проводилась в
соответствии со стандартами и обеспеченностью клиник на время проведения ТКПГ
и отдельно не оценивалась.
16
Оценка эффективности лечения
Выраженность достигнутого эффекта (полная ремиссия, выраженная частичная
ремиссия, частичная ремиссия, стабилизация, прогрессирование) после проведения
индукционной
терапии
предшествовавшего
ТКПГ
(если
(если
проводилась)
и
лечения,
целенаправленная
индукция
непосредственно
не
проводилась,
но пациент получал химиотерапию непосредственно перед проведением ТКПГ)
оценивалась врачом, проводившим лечение, на основании анализа данных обследований
и указывалась в медицинской документации на момент проведения лечения.
Аналогичный подход использовался для оценки непосредственного эффекта ТКПГ.
Непосредственная эффективность, оцененная врачом на момент проведения лечения
и занесенная в медицинскую документацию, повторной переоценке не подвергалась, что
обусловлено значительным изменением критериев и методов оценки эффекта при ЛХ,
произошедшим за анализируемый период, и недоступностью первичных результатов
обследований (снимков, описаний) многих пациентов.
При оценке отдаленных результатов (выживаемость) использовались следующие
определения:
 общая выживаемость (overall survival, OS) оценивалась как время, прошедшее
с момента выполнения ТКПГ до смерти больного от любых причин или до
последнего наблюдения за больным;
 выживаемость, свободная от неудач лечения (freedom from treatment failure,
FFTF), оценивалась как время, прошедшее с момента выполнения ТКПГ до
неблагоприятного события (недостижение полной или частичной ремиссии
в результате ТКПГ, смерть от любых причин, рецидив) или даты последнего
наблюдения за больным.
Статистика
Для хранения и первичной обработки данных использовали базу данных MS
Excel. Статистический анализ проводили при помощи программы SPSS for Windows 13
версии. Для оценки выживаемости использовали метод Kaplan‒Meyer, кривые
сравнивались при помощи log-rank-теста. Для анализа непараметрических данных
17
применяли метод χ-квадрат или точный критерий Фишера (выбор осуществлялся
в соответствии с требованиями тестов). Средние величины, величины дескриптивной
статистики приведены с указанием стандартной ошибки (если не отмечено особо). При
проведении
корреляционного
анализа
в
зависимости
от
характера
данных
использовались коэффициенты Спирмена и Пирсона. При наличии более чем двух
сравниваемых групп и выявлении статистической значимости различий дополнительно
проводился регрессионный многофакторный Cox-анализ. Статистически значимыми
считались различия при р<0,05 (двусторонний тест).
18
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
Эффективность и безопасность ТКПГ, выполняемой в отечественных центрах
Одним из основных препятствий к направлению больных ЛХ на ТКПГ является
сомнение в эффективности и безопасности выполнения этого ресурсоемкого и
высокотехнологичного метода лечения в отечественных трансплантационных центрах.
При медиане наблюдения за живущими больными, составившей 51 мес. (от 1 до
218 мес.), и исключении из анализа 3 пациентов, получивших ТКПГ в качестве
консолидации первой полной ремиссии, 5-летняя OS составила 65±2,8%, 10-летняя ‒
50,5±2,9%. Пятилетняя выживаемость FFTF, составила 52,6±2,8%, 10-летняя –
50,3±3,0% (рис. 1). Ранняя посттрансплантационная (100-дневная) летальность,
рассчитанная для всех 372 пациентов, составила 3,8% (14 больных). Таким образом,
впервые выполненный анализ эффективности и безопасности ТКПГ, проводимой
в странах бывшего СССР, показал сопоставимость этих показателей с результатами
большинства аналогичных зарубежных исследований.
Рисунок 1. OS (а) и FFTF (б) больных, получивших ТКПГ в отечественных центрах
Особенности исследуемой популяции больных
Проведенный анализ выявил значимые особенности контингента больных,
получающих ТКПГ в трансплантационных центрах стран бывшего СССР. В анализ
19
вошли 369 пациентов (3 больных, получивших ТКПГ в состоянии первой полной
ремиссии, были исключены). Большинство больных (n=329; 89,2%) были моложе 40 лет,
медиана возраста составила 28 лет.
Среди 266 пациентов с известным гистологическим подтипом опухоли преобладал
нодулярный склероз – 161 (60,5%) больной и смешанно-клеточный подтип ЛХ –
81 (30,5%) пациент. В дебюте заболевания III‒IV стадия заболевания была у 157 (51,4%)
из 305 больных, у которых этот показатель был известен, В-симптомы присутствовали
у 163 (53,4%) из 305 оцениваемых пациентов. При рестадировании (было проведено
у 304 больных) перед принятием решения о ТКПГ распространенные стадии болезни
имели 179 (52,4%) больных, В-симптомы на этот момент имелись у 146 (48,7%) больных
из 300, у которых этот показатель был оценен. По этим параметрам исследуемая группа
в целом соответствовала характеристикам больных, включаемых в зарубежные
исследования по ТКПГ при ЛХ. Однако исследуемая популяция оказалась значимо
«обогащена» больными с первично-резистентным течением заболевания – 132 (35,8%)
и пациентами с рецидивами, резистентными к ранее проводившейся терапии II линии –
81 (34,2%) из 237 больных с рецидивами. По данным регистра EBMT (Sureda A, 2009),
в трансплантационных центрах Европы доля больных с первично-резистентным
течением или резистентными рецидивами в 1990-е не превышала 25% и снизилась
до 10‒15% в последующем.
Многие пациенты перед принятием решения о ТКПГ были активно предлечены ‒
113 (30,7%) больных получили более 10 курсов стандартной химиотерапии.
У 23 больных не удалось даже оценить количество линий химиотерапии в связи с тем,
что лечение назначалось беспорядочно, со сменой режимов после 1‒2 курсов
химиотерапии или с длительными интервалами между циклами несмотря на отсутствие
ремиссии. Среди 346 больных, у которых количество линий могло быть определено,
более 1 линии перед принятием решения о ТКП получили 146 (42,2%) пациентов.
Попытки добиться ремиссии за счет проведения дополнительных линий химиотерапии
и/или увеличения количества курсов химиотерапии осуществлялись даже у пациентов
с первично-резистентным течением заболевания: более 1 линии лечения получили
26 (20,2%) из них, более 10 курсов химиотерапии – 24 (18,2%). С течением времени доля
больных, получивших большой объем предшествующего лечения, снизилась, однако
остается существенной до сих пор: среди больных, получивших ТКПГ в 2006‒2013 гг.,
20
перед принятием решения о ее проведении 25,5% получили более 10 курсов
химиотерапии, 34,4% ‒ более 1 линии лечения (рис. 2).
Рисунок 2. Доля больных, получивших большой объем предшествующего лечения,
в зависимости от года выполнения ТКПГ
Таким образом, предшествующее лечение больных с рецидивами и первичнорезистентным течением ЛХ на территории бывшего СССР зачастую проводится
бессистемно. Пациенты с потенциально излечимым заболеванием, многие из которых
находятся в молодом трудоспособном возрасте, перед направлением на ТКПГ получают
множественные курсы и линии химиотерапии, попадая в трансплантационные центры
лишь
при
констатации
резистентности
к
произвольно
выбираемым
режимам
химиотерапии II линии.
Влияние предшествующей терапии на эффективность и переносимость ТКПГ
Подобная практика затрудняет проведение ТКПГ, так как неблагоприятно
сказывается на возможности получения достаточного количества гемопоэтического
материала и восстановлении кроветворения после ТКПГ, особенно с учетом того, что
многим пациентам перед ТКПГ требуется проведение дополнительной индукционной
21
терапии. Среднее количество собранных CD34+ клеток/кг у больных, которым с учетом
индукционной терапии перед ТКПГ было проведено менее 10 циклов стандартной
химиотерапии, составило 9,45±0,74, при проведении от 10 до 19 циклов – 7,68±0,78;
у больных получивших более 19 циклов – 7,06±5,57 (р=0,03). Значимое влияние
предлеченность больных оказывала на вероятность получения ≥2 и ≥5×106 CD34+
клеток/кг (р=0,03 и р=0,002 соответственно) (рис. 3).
Рисунок 3. Влияние количества курсов предшествующей химиотерапии
на эффективность сбора КПГ ПК
Также значимо (р=0,021) снижало шанс на получение ≥5×106 CD34+ клеток/кг
проведение большего количества линий лечения перед принятием решения о ТКПГ. При
проведении перед принятием решения о ТКПГ 1 линии лечения >5×106 CD34+ клеток/кг
удалось получить у 63% больных, при проведении 2 линий у 46,7%, 3 и более линий –
у 45,8%. Закономерным последствием этого явилось статистически значимое снижение
скорости
восстановления
гемопоэза
у
больных,
предшествующего лечения (табл. 5).
22
получивших
больший
объем
Таблица 5
Восстановление уровня нейтрофилов >0,5×109/л и тромбоцитов >20×109/л
в зависимости от объема предшествующей ТКПГ терапии
Проведено до ТКПГ
Медиана времени до восстановления, дни (95% ДИ)
Нейтрофилы
Линий
Курсов
р
Тромбоциты
1
10,0 (9,6‒10,4)
2
10,0 (9,5‒10,5)
>2
11,0 (10,6‒11,6)
11,0 (10,0‒12,0)
<10
10,0 (9,6‒10,4)
9,0 (8,6‒9,4)
10−19
10,0 (9,6‒10,4)
>19
11,0 (9,7‒12,3)
р
9,0 (8,5‒9,5)
0,049
0,045
10,0 (7,7‒11,6)
10,0 (9,3‒10,7)
0,02
0,04
12,0 (8,1‒15,9)
В то же время статистически значимого негативного влияния на 100-дневную
посттрансплантационную летальность количество линий и циклов химиотерапии,
полученных до ТКПГ, не оказали (р<0,1).
Отдаленные
результаты
лечения
больных,
получивших
большой
объем
предшествующего лечения, оказались значимо хуже (рис. 4). Больные, получившие до
ТКПГ 1 или 2 линии стандартной химиотерапии, имели сопоставимую OS: 5-летняя OS
составила 67±3,8% и 71±5% соответственно. У больных, получивших 3 и более линий,
5-летняя OS составила лишь 46±9,7% (р=0,01). Аналогичное влияние (р=0,048) было
отмечено и в отношении FFTF. Больные, получившие 1 или 2 линии до ТКПГ, имели
сопоставимую 5-летнюю FFTF: 52,6±3,9% и 61±5% соответственно. У больных,
получивших 3 и более линий, этот показатель составил 38,4±9%.
Таким образом, существующая в РФ и странах бывшего СССР практика
отсроченного направления больных ЛХ на ТКПГ затрудняет ее выполнение и ухудшает
результаты лечения.
23
Рисунок 4. Влияние количества линий, полученных до ТКПГ, на OS (а) и FFTF (б)
Выполнение ТКПГ больным, ранее не ответившим на терапию II линии
или индукцию ремиссии
Однако в ряде случаев увеличение количества циклов и линий терапии является
вынужденной мерой: уже планируя проведение ТКПГ не удается добиться ремиссии на
исходно выбранном режиме индукционной терапии, но при этом состояние больного
потенциально позволяет перенести ТКПГ. В подобной ситуации врач оказывается перед
выбором – отказаться от дальнейших попыток добиться ремиссии и перевести пациента
на паллиативную терапию, произвести ТКПГ несмотря на отсутствие ремиссии
(подтверждения химиочувствительности опухоли) или использовать альтернативный
режим II линии с выполнением ТКПГ только больным, ответившим на него (при
подтверждении сохранившейся химиочувствительности опухоли).
Как видно из вышеприведенных данных (см. рис. 3), отказ в проведении ТКПГ
пациентам, ранее получавшим терапию II линии (в том числе и индукционную), не
обоснован – выживаемость больных, получивших 1 и 2 линии лечения перед ТКПГ,
сопоставима. Ухудшение результатов лечения наблюдается лишь при большем объеме
предшествующего лечения (>2 линий предшествующей терапии), однако и у этих
пациентов 5-летняя OS составляет 46±9,7%.
Выполнение ТКПГ вне состояния ремиссии также является необоснованным
подходом. Зачастую подобная практика мотивируется возможностью ухудшения
24
состояния больных в процессе дополнительной индукционной терапии, накоплением
токсичности и резистентности. Однако в условиях дефицита трансплантационных
мощностей подобный подход приводит к нерациональному их использованию –
большинство больных, получивших ТКПГ вне состояния ремиссии, имеют истинно
химиорезистентное заболевание и от выполнения ТКПГ не выигрывают.
Проведение альтернативного курса индукционной терапии позволяет выявить
пациентов, опухоль которых сохранила химиочувствительность, и выполнять ТКПГ
только им. Из 284 больных, у которых одновременно имелась информация о количестве
проведенных линий лечения и статусе болезни перед ТКПГ, ремиссия перед ТКПГ была
достигнута у 213 (75%), 71 (25%) получили ТКПГ на фоне стабилизации или
прогрессирования заболевания. У больных, достигших ремиссии перед ТКПГ и
получивших ранее только 1 линию лечения, 5-летняя OS составила 81,7±4,1%, 2 линии –
81,5±5,1%, 3 и более линий ‒ 52,4±11,1%. Пятилетняя FFTF составила 65,6±4,8; 70,5±5,8
и 45,5±10,6% соответственно. Выживаемость больных, получивших ТКПГ вне
состояния ремиссии, была существенно хуже вне зависимости от количества ранее
проведенных линий лечения. Пятилетняя OS этих больных, получивших 1 линию
лечения, составила 38,5±7,4%, 2 линии – 30,4±13,6%, 5-летняя FFTF ‒ 28,2±6,7%
и 23,3 ±11,1% соответственно. Ни один из 6 больных, получивших ТКПГ вне состояния
ремиссии после 3 и более линий терапии, не пережил 5-летний рубеж (рис. 5).
Рисунок 5. OS больных, получивших ТКПГ в состоянии ремиссии (а) и вне состояния
ремиссии (б), в зависимости от количества линий химиотерапии, полученных до ТКПГ
25
По результатам нашего исследования, выживаемость больных, получивших ТКПГ
в состоянии ремиссии после большего количества линий химиотерапии, оказалась
выше, чем выживаемость пациентов, получивших ТКПГ на более ранних этапах, но вне
состояния ремиссии (табл. 6). Таким образом, проведение альтернативных курсов
индукции ремиссии позволяет выделить больных, опухоли которых сохранили
химиочувствительность и у которых можно ожидать удовлетворительных результатов
ТКПГ. Опухоли пациентов, не ответившие на альтернативные курсы индукционной
терапии, имеют степень химиорезистентности, которая не может быть преодолена за
счет ТКПГ, и подобные пациенты получать ее не должны.
Таблица 6
Отдаленные результаты ТКПГ в зависимости от химиочувствительности опухоли и
объема предшествующей терапии
Ремиссия перед
Проведено линий
ТКПГ
терапии
OS
FFTF
Достигнута
2
81,5±5,1%
70,5±5,8%
Не достигнута
1
38,5±7,4%
28,2±6,7%
0,02
0,01
р
Достигнута
2
52,4±11,1%
45,5±10,6%
Не достигнута
2
30,4±13,6%
23,3±11,1%
0,036
0,041
р
Эффективность ТКПГ в зависимости от варианта течения ЛХ
Вариант течения болезни (первичная резистентность, ранний или поздний
рецидив/множественные рецидивы) многими авторами рассматривается, как основной
критерий, определяющий отдаленные результаты ТКПГ. Ранний рецидив и тем более
первичная резистентность рассматриваются, как неблагоприятные факторы прогноза.
Однако в ряде исследований результаты ТКПГ при первичной резистентности как
минимум не уступают таковым у больных с рецидивами (Sweetenham J.W., 1999; Josting
A., 2000; Smith S.D., 2011).
В нашем исследовании вариант течения болезни не оказал существенного влияния
на OS, р=0,12 (рис. 6а). Лишь в отношении FFTF (рис. 6б) была отмечена статистически
26
значимо худшая (р=0,009), однако оправдывающая проведение ТКПГ выживаемость
у больных с первично-резистентным течением заболевания: 5-летняя FFTF для них
составила 42,2±4,6%. FFTF больных с ранним и поздним рецидивом практически
не различалась: 58,4±5,1% и 59,4±4,9% соответственно.
р=0,009
р=0,12
Рисунок 6. OS (а) и FFTF (б) в зависимости от варианта течения болезни, послужившего
поводом для выполнения ТКПГ
Таким образом, вариант течения болезни не должен служить поводом для принятия
решения о нецелесообразности проведения ТКПГ или использования более агрессивных
подходов к лечению (двойная ТКПГ, аллогенная ТКПГ). Больные с первичнорезистентным течением ЛХ имеют OS, сопоставимую с таковой при рецидивах
заболевания при использовании аналогичных подходов к ТКПГ.
Критерии определения химиочувствительности опухоли при принятии решения
о целесообразности ТКПГ
У 62 из 369 пациентов достижение ремиссии перед ТКПГ не могло быть оценено в
связи с тем, что им не проводилась индукционная терапия, а предшествующее лечение
было беспорядочным и в его процессе не выполнялась адекватная оценка динамики
опухолевого процесса. Из 307 больных, с оцененным противоопухолевым эффектом
непосредственно
предшествующей
ТКПГ
терапии,
она
была
представлена
индукционной терапией у 282 (91,9%). У 25 (8,1%) больных целенаправленная
27
индукционная терапия не проводилась, а эффект был оценен после непосредственно
предшествовавшей ТКПГ терапии II линии, проводившейся вне трансплантационных
центров и не являвшейся частью запланированной подготовки к ТКПГ. Ответ опухоли
на терапию, непосредственно предшествующую ТКПГ, оказал значимое влияние
на OS и FFTF (р<0,001). При этом важным являлся лишь факт подтверждения
химиочувствительности – достижение ремиссии вне зависимости от ее выраженности
(полная, выраженная частичная или частичная) (табл. 7, рис. 7).
Таблица 7
Отдаленные результаты ТКПГ в зависимости от чувствительности к терапии,
непосредственно предшествовавшей ТКПГ
Статус болезни перед ТКПГ
5-летняя OS
5-летняя FFTF
Полная ремиссия (n=36)
77,9±7,4%
60,2±8,7%
Выраженная частичная ремиссия (n=17)
78,4±11,2%
73,9±11,3%
Частичная ремиссия (n=174)
77,0±3,8%
64,0±3,9%
Стабилизация (n=38)
29,8±9%
23,6±7,2%
Прогрессирование (n=42)
35,1±7,9%
24,7±7,2%
p<0,001
p<0,001
Рисунок 7. OS (а) и FFTF (б) в зависимости от чувствительности к терапии,
непосредственно предшествующей ТКПГ
28
При
этом
факт
достижения
ремиссии
(подтверждения
сохраняющейся
химиочувствительности опухоли) перед ТКПГ нивелировал влияние отсутствия ответа
на более ранние предшествующие линии терапии. В случае ответа на терапию,
непосредственно
предшествовавшую
ТКПГ,
выживаемость
больных,
имевших
первично-резистентное течение ЛХ или рецидивы, ранее не отвечавших на терапию
II линии (резистентный рецидив), была сопоставима с выживаемостью пациентов,
имевших химиочувствительный (отвечавший на ранее проводившуюся терапию
II линии) или нетестированный (не подвергавшийся ранее терапии II линии) рецидив.
Аналогично, выживаемость больных, не ответивших на терапию, непосредственно
предшествующую ТКПГ, была сопоставима вне зависимости от химиочувствительности
опухоли на более ранних этапах лечения (табл. 8).
Таблица 8
Отдаленные результаты ТКПГ в зависимости от чувствительности к ранее
проводившейся терапии и терапии, непосредственно предшествовавшей ТКПГ
Ремиссия
Вариант течения болезни
5-летняя
перед ТКПГ
5-летняя FFTF
OS
Достигнута
Чувствительный или нетестированный 85,4±4,0%
(n=226)
рецидив (n=102)
Первичная резистентность
68,1±5,1
73,2±4,4%
61,0±4,7%
0,646
0,273
/резистентный рецидив (n=124)
р
Не
Чувствительный или нетестированный 25,8±11,0%
достигнута
рецидив (n=18)
(n=79)
Первичная
резистентность 35,7±6,8
19,0±9,7
26,3±6,0%
/резистентный рецидив (n=61)
р
При
этом
факт
0,576
достижения
ремиссии
0,457
(подтверждение
сохранения
химиочувствительности опухоли) непосредственно перед ТКПГ имел критическое
значение
для
предсказания
ее
отдаленных
29
результатов
вне
зависимости
от
чувствительности опухоли к терапии, проводимой на более ранних этапах, – p<0,001 для
OS и FFTF (рис. 8)
Рисунок 8. OS (а) и FFTF (б) в зависимости от достижения ремиссии непосредственно
перед ТКПГ и на более ранних этапах лечения:
1 − чувствительный/нетестированный рецидив, ремиссия перед ТКПГ достигнута
(n=102); 2 − первичная резистентность/резистентный рецидив, ремиссия перед ТКПГ
достигнута (n=124); 3 − первичная резистентность/резистентный рецидив, ремиссия
перед ТКПГ не достигнута (n=61); 4 − чувствительный/нетестированный рецидив,
ремиссия перед ТКПГ не достигнута (n=18)
Таким образом, при решении вопроса о целесообразности проведения ТКПГ
необходимо ориентироваться не на вариант течения болезни и/или ответ на
предшествующие линии терапии, а на ответ опухоли на терапию, непосредственно
предшествующую ТКПГ.
Роль индукционной терапии
Индукционная терапия является фактором, определяющим частоту достижения
и выраженность ремиссии перед ТКПГ. В связи с этим в ряде трансплантационных
центров, основываясь на результатах ранних исследований (Pfreundschuh M., 1994;
Fernàndez-Jiménez M.C., 1999), с целью увеличения частоты и выраженности
достигаемых ремиссий используют наиболее агрессивные режимы индукционной
терапии
(dexa-BEAM,
mini-BEAM)
и/или
увеличивают
количество
курсов
индукционной терапии с целью увеличения выраженности ремиссии. В некоторых
случаях
с
целью
достижения
более
выраженной
30
ремиссии
дополнительную
индукционную терапию проводят больным, уже достигшим ремиссии на фоне
предшествующей терапии, проводившейся вне трансплантационных центров. Как было
показано выше (см. рис. 6) выраженность ремиссии, достигнутой на фоне индукционной
терапии, не влияет на отдаленные результаты ТКПГ и не должна являться целью
проведения индукционной терапии. Важным для прогноза больных является лишь факт
подтверждения
химиочувствительности
опухоли.
Согласно
данным
нашего
исследования, использование агрессивных режимов индукции не позволяет увеличить
частоту ремиссий (р=0,124), а увеличение количества циклов индукционной терапии без
смены ее режима не позволяет преодолеть химиорезистентности опухоли – частота
достижения ремиссии у пациентов, которым понадобилось увеличение количества
циклов индукционной химиотерапии оказалась статистически значимо меньше, чем
у больных которым для достижения ремиссии понадобилось 1−2 цикла индукции
(р=0,01) (рис. 9).
При этом использование в качестве индукционной терапии режима dexa-BEAM или
mini-BEAM приводило к статистически значимому снижению шанса на получение
>5×106/кг CD34+ клеток (р<0,001). У 111 больных, получавших данный вариант
индукции, собрать >5×106/кг CD34+ клеток удалось лишь в 32% случаев, в то время как
при использовании для сбора клеток платиносодержащих режимов (n=38) ‒ в 70,3%.
Негативного
влияния
на
эффективность
мобилизации
удалось
избежать
с
использованием подхода, при котором с мобилизационной и противоопухолевой
целью на первом этапе использовались платиносодержащие режимы (DHAP), а затем
с
противоопухолевой
целью
использовался
режим
dexa-BEAM
(n=119).
При
использовании такого подхода удалось получить >5×106/кг CD34+ клеток в 69%
случаев. Однако и этот подход не продемонстрировал преимущества в отношении
частоты ремиссий по сравнению с использованием только менее токсичных
платиносодержащих режимов (см. рис. 9).
31
Рисунок 9. Доля больных, достигших ремиссии в зависимости от режима индукционной
терапии (а) и количества циклов индукционной терапии (б)
В отношении отдаленных результатов лечения ни один из индукционных режимов
не показал своего преимущества перед другим, схожими оказались результаты лечения
и пациентов, получавших ТКПГ без целенаправленной индукционной терапии: р=0,22
для OS, и р=0,463 для FFTF (табл. 9, рис. 10).
Таблица 9
Отдаленные результаты лечения в зависимости от режима индукционной терапии
Режимы индукционной терапии
5-летняя
5-летняя FFTF
OS (%)
(%)
Высокоинтенсивные режимы dexa-BEAM или mini- 60,2±4,9
50,4±4,9
BEAM (n=111)
Платиносодержащие режимы (n=38)
63,2±11,2
Комбинированные режимы dexa-BEAM/mini-BEAM 77,1±4,3
59,9±10,0
58,4±4,7
+ платиносодержащие режимы (n=119)
Другие режимы (n=10)
44,3±17,6
43,8±17,5
Без индукционной терапии (n=25)
55,0±10,2
43,1±10,1
32
Рисунок 10. OS (а) и FFTF (б) в зависимости от режима индукционной терапии
Количество курсов индукционной терапии оказало статистически значимое
влияние на OS (р=0,019) и FFTF (р<0,001). Наилучшие отдаленные результаты были
достигнуты у больных, получивших 2 курса индукционной терапии (табл. 10, рис. 11).
Таблица 10
Влияние количества курсов индукционной терапии на отдаленные результаты лечения
Количество курсов индукционной терапии
5-летняя
5-летняя FFTF
OS (%)
(%)
1 (n=64)
56,9±6,8
45,7±6,8
2 (n=174)
72,6±3,7
59,2±3,9
3 (n=22)
57,5±13,1
60,1±11,2
>3 (n=18)
49,8±14,1
23,9±12,5
33
Рисунок 11. Влияние количества курсов индукционной терапии на OS (а) и FFTF (б)
Таким образом, предпочтительным инициальным вариантом индукционной
терапии является использование платиносодержащих (если не использовались ранее)
или комбинированных режимов, обладающих меньшей токсичностью и менее
выраженным
негативным
влиянием
на
сбор
КПГ
ПК,
при
сопоставимой
непосредственной эффективности и отдаленных результатах после выполнения ТКПГ.
Интенсивные режимы индукции показаны пациентам, опухоли которых не ответили на
предшествующую платиносодержащую терапию.
Оптимальным является проведение 2 курсов индукционной терапии. Увеличение
количества курсов индукционной терапии свыше 2 с целью увеличения шанса на
достижение ремиссии нецелесообразно и приводит ухудшению отдаленных результатов
лечения, при недостаточной эффективности режима целесообразна его замена на
альтернативный. Проведение 1 курса индукционной терапии, несмотря на высокую
частоту ремиссий, недостаточно и ухудшает отдаленные результаты лечения.
Получение гемопоэтического материала и восстановление кроветворения
после ТКПГ
Кроме достижения ремиссии перед ТКПГ одним из основных факторов,
определяющих возможность и безопасность проведения ТКПГ, является получение
достаточного количества гемопоэтического материала. В рамках нашего исследования
использовались различные типы гемопоэтического материала. Использование в качестве
34
трансплантата КМ приводило к статистически значимо (р<0,001) более длительному
восстановлению кроветворения (табл. 11).
Таблица 11
Влияние типа трансплантата на скорость восстановления гемопоэза после ТКПГ
Время до восстановления
КМ (n=49)
(дни)
Нейтрофилы >0,5×109/л,
21 (19,3‒22,7)
КПГ ПК
Комбинированный
(n=216)
трансплантат (n=32)
10 (9,7‒10,3)
11 (10,1‒11,9)
3,6 (2,6‒5,0),
1,6 (1,1‒2,6),
р<0,001
р=0,037
10 (9,5‒10,4)
11 (9,8‒12,2)
2,8 (2,0‒3,9),
1,4 (0,9‒2,3),
р<0,001
р=0,26
медиана (95% ДИ)
HR (95% ДИ)
1
Тромбоциты >20×109/л,
19 (15,1‒22,9)
медиана (95%ДИ)
HR (95% ДИ)
1
Примечание. HR – отношение рисков (hazard ratio).
Использование
в
качестве
трансплантата
костного
мозга
сопровождалось
статистически значимым увеличением 100-дневой летальности (р=0,002), составлявшей
11,4%, против 2,4% в группе, получившей КПГ ПК, и 3,1% в группе, получившей
комбинированный трансплантат. Подобные различия в восстановлении кроветворения и
ранней летальности не отразились на OS (р=0,598) и FFTF (р=0,532), тем не менее КМ
в качестве источника гемопоэтического материала для трансплантации перестали
использовать в самостоятельном варианте c 2000 г.
При использовании в качестве источника гемопоэтического материала КПГ ПК
(с КМ или без него) в настоящее время нет однозначных критериев оптимального
количества
трансплантируемых
CD34+
клеток,
обеспечивающих
скорейшее
восстановление гемопоэза и безопасность ТКПГ. Наиболее часто в качестве
оптимального количества трансплантируемых КПГ ПК, позволяющих избежать
отсроченного восстановления кроветворения, используют уровни >2×106/кг CD34+
и >5×106/кг CD34+ клеток. В ряде случаев пациентам, имеющим показания к ТКПГ,
отказывают в ее выполнении при получении меньшего количества КПГ ПК, что
мотивируется высоким риском ее проведения.
35
Среди больных, получавших КПГ ПК и комбинированный трансплантат и
известным количеством трансплантированных CD34+ клеток (n=232), в нашем
исследовании
имелась
статистически
значимая
(р<0,001)
зависимость
сроков
восстановления кроветворения от количества трансплантированных CD34+ клеток (см.
табл. 5). При проведении регрессионного анализа было показано, что скорость
восстановления гемопоэза у больных, получивших <2 и 2‒4,9×106/кг CD34+ клеток,
статистически значимо не различалась, в то время как трансплантация >5×106/кг CD34+
клеток/кг приводила к достоверно более быстрому восстановлению кроветворения
(табл. 12).
Таблица 12
Влияние количества трансплантированных CD34+ клеток на скорость восстановления
гемопоэза
Время до
Трансплантировано CD34+ клеток (×106+/кг)
восстановления
<2 (n=22)
2‒4,9 (n=70)
5-9,9 (n=60) ≥10 (n=80)
Нейтрофилы
14
11
10
9
>0,5×109/л, медиана
(11,5–16,4)
(10,5−11,5)
(9,5−10,5)
(8,5−9,5)
1
1,3
1,9
2,4
(0,8−2,1),
(1,8−3,2),
(1,4−3,8),
р=0,28
р=0,009
р=0,001
(дни)
(95% ДИ)
HR (95% ДИ)
Тромбоциты
13
11
10
9
>20×109/л, медиана
(10,9−15)
(10,4−11,6)
(9,4−10,6)
(8,5−9,5)
1
1,5
2
2,3
(0,9−2,4),
(1,2−3,3),
(1,4−3,8),
р=0,12
р=0,006
р=0,001
(95% ДИ)
HR (95% ДИ)
Таким образом, трансплантация >5×106/кг CD34+ клеток обеспечивает ускорение
восстановления кроветворения. Однако в эпоху современной сопроводительной терапии
более медленное восстановление кроветворения у больных, которым трансплантируется
<2×106CD34+/кг
и
<5×106CD34+/кг,
не
36
приводит
к
увеличению
ранней
посттрансплантационной летальности и ухудшению отдаленных результатов лечения
(табл. 13).
Таблица 13
Ранняя посттрансплантационная летальность и отдаленные результаты лечения
больных в зависимости от количества трансплантированных CD34+ клеток
Трансплантировано CD34+
100-дневная
(×106/кг)
летальность
5-летняя OS
5-летняя FFTF
0%
76,9±7,7%
56,3±6,1%
2‒4,9 (n=77)
3,9%
66,2±5,8%
54,0±4,9%
>5 (n=142)
2,1%
70,8±4,6%
56,3±3,9%
0,231
0,536
0,878
<2 (n=34)
р
Таким образом, использование меньшего количества CD34+ клеток для ТКПГ
сопряжено с отсроченным восстановлением гемопоэза, однако не приводит к
увеличению ранней посттрансплантационной летальности и не ухудшает отдаленные
результаты лечения. В связи с этим ТКПГ с использованием в качестве трансплантата
КПГ ПК (с КМ или без него) может использоваться у отдельных больных с
неудовлетворительным сбором при условии отсутствия дополнительных факторов риска
развития
инфекционно-геморрагических
осложнений
в
посттрансплантационном
периоде.
Режим кондиционирования
Режим кондиционирования является действующим началом при аутологичной ТКПГ,
обусловливающим ее эффективность и безопасность. Режим кондиционирования оказал
значимое влияние на выживаемость больных (р<0,001). У пациентов, получивших
режим BEAM, отмечались наилучшие показатели OS, а наихудшие результаты были
отмечены у пациентов, получивших курс CBV. Пятилетняя OS больных, получивших
BEAM, составила 67,1±3%, режим CBV ‒ 30±10%, другие режимы – 56,4±14,9%.
Однозначно худшие результаты наблюдались у пациентов, получивших режим CBV
и при анализе FFTF. Среди пациентов, получивших данный режим, 5-летняя FFTF
составила 23,3±9,8%, в то время как при использовании режима BEAM эти показатели
составляли 54,4±3,0%, другие режимы ‒ 49,5±14,9% (рис. 12).
37
Рисунок 12. OS (а) и FFTF (б) в зависимости от использовавшегося режима
кондиционирования
Также отмечено значимое (р<0,001) увеличение 100-дневной летальности у пациентов,
получавших режим CBV – 35%, по сравнению с режимами ВЕАМ (1,8%) и другими
режимами (7,7%).
Одним из объяснений более низкой эффективности и высокой токсичности
режимов, отличных от BEAM могло служить то, что их значимо чаще получали
пациенты, не достигшие состояния ремиссии перед ТКПГ (р<0,001) (табл. 14).
В большинстве случаев поводом для выбора этих режимов была надежда на
преодоление резистентности опухоли.
Таблица 14
Статус болезни перед принятием решения о ТКПГ у больных, получивших
различные режимы кондиционирования
Режим
Статус перед ТКПГ*
ПР (%)
ВЧР (%)
ЧР (%)
СТАБ (%)
BEAM (277)
13
6,1
58,8
12,3
CBV (20)
10
0
40
0
0
30,8
Другие (13)
5
23,0
ПРОГР (%)
9,8
45
46,2
Примечание. ПР – полная ремиссия; ВЧР – выраженная частичная ремиссия;
ЧР – частичная ремиссия; СТАБ – стабилизация; ПРОГР – прогрессирование.
* Анализировались только больные, у которых было известно (оценено) достижение
ремиссии перед ТКПГ.
38
Однако ожидания того, что у больных, не достигших ремиссии перед проведением
ТКПГ, режимы, отличные от BEAM, окажутся более эффективными, не оправдались.
Среди 78 пациентов, имевших прогрессирование или стабилизацию перед ТКПГ,
непосредственная
эффективность
в
зависимости
от
выбранного
режима
кондиционирования не различалась (р=0,055) (табл. 15).
Таблица 15
Эффективность различных режимов кондиционирования у больных, имевших
прогрессирование или стабилизацию заболевания перед ТКПГ
Режим
Непосредственный эффект ТКПГ, %
кондиционирования
ПР
ВЧР
ЧР
СТАБ
ПРОГР
BEAM (60)
16,7
16,7
20
38,3
8,3
CBV (9)
22,2
0
22,2
22,2
33,3
Другие (9)
55,6
0
11,1
11,1
22,2
Таким
образом,
в
нашем
исследовании
не
было
получено
данных,
поддерживающих использование режимов, отличных от ВЕАМ, для кондиционирования
перед ТКПГ. Более того, показана меньшая эффективность режима CBV и его большая
токсичность, что согласуется с результатами недавно опубликованных исследований
(William B.M., 2013).
Изменение безопасности ТКПГ за анализируемый период
Большинство базовых исследований, оценивающих эффективность и безопасность
ТКПГ при ЛХ, были проведены в 1990-е годы, и во многих из них сообщалось
о высокой токсичности (в том числе и фатальной) этого метода лечения (Linch D.C.,
1993; Chopra R., 1993; Schmitz N., 2002). Изменение подходов к сопроводительной
терапии и критериев отбора больных на лечение могло значительно изменить
безопасность ТКПГ с течением времени, что отмечается в ряде зарубежных
исследований (Smith S.D., 2011; Passweg J.R., 2013). Однако обобщенные данные
о динамике ранней посттрансплантационной летальности в клиниках бывшего СССР
отсутствуют.
39
В целом ТКПГ, выполняемая в клиниках стран бывшего СССР, сопровождалась
ранней
посттрансплантационной
летальностью,
сопоставимой
с
зарубежными
исследованиями: в течение 100 дней от момента выполнения ТКПГ погибли
14 пациентов (3,8%), в срок от 100 дней до года после ТКПГ - 17 (4,6%) больных. Таким
образом, в течение года после ТКПГ суммарно погиб 31 (8,4%) больной
из 372 пациентов, включенных в анализ безопасности.
Основной причиной 100-дневной летальности являлась токсичность лечения,
обусловившая смерть 10 из 14 больных, погибших в этот срок. Смерть остальных
4 пациентов наступила от быстрого прогрессирования ЛХ.
В более поздние сроки (от 100 до 365 дней после ТКПГ) превалирующей причиной
смерти пациентов являлось прогрессирование заболевания, от которого погибли
12 из 17 больных. От осложнений проведенного лечения умерли 5 пациентов.
За анализируемый период времени произошло значимое снижение 100-дневной и
1-годичной летальности (р<0,001 для обоих показателей), которые к 2006‒2013 гг.
сократились практически до нуля (табл. 16).
Таблица 16
Ранняя посттрансплантационная летальность в зависимости от времени выполнения
ТКПГ
Годы проведения ТКПГ и число погибших (%)
Летальность
1990–1995
1996–2000
2001–2005
2006–2013
(n=31)
(n=95)
(n=88)
(n=158)
Общая 100-дневная
6 (19,4)
6 (6,3)
1 (1,1)
1 (0,6)
От токсичности
6 (19,4)
4 (4,2)
0 (0)
0 (0)
10 (32,3)
14 (14,7)
4 (4,5)
3 (1,9)
1 (1,1)
1 (0,6)
Общая 1-годичная
От токсичности
9 (29)
4 (4,2%)
Анализ факторов, оказавших влияние на раннюю посттрансплантационную
летальность, выявил, что за указанный период времени произошло изменение
встречаемости ряда из них. Значимо чаще в качестве источника гемопоэтического
материала стала использоваться периферическая кровь, сократилась длительность
глубокой нейтропении и тромбоцитопении, уменьшилась доля больных с первичнорезистентным вариантом течения заболевания и больных с распространенным
40
заболеванием перед принятием решения о ТКПГ, отказ от использования других
режимов кондиционирования, кроме ВЕАМ (табл. 17).
Таблица 17
Изменение встречаемости факторов, влияющих на раннюю посттрансплантационную
летальность, в зависимости от года выполнения ТКПГ
Годы проведения ТКПГ
1990 –
1996 ‒
2001 –
2006 ‒
1995
2000
2005
2013
р
Изменение характеристик больных и лечения, предшествовавшего ТКПГ
Первичная резистентность
48,4%
40%
39,8%
27,8%
0,022
III‒IV стадия перед ТКПГ
80,6%
59,6%
72,1%
40,6%
<0,001
Линий химиотерапии до ТКПГ
1,33
1,74
1,63
1,42
0,09
6,7%
13,1%
9,5%
6,6%
0,39
37,2%
25,6%
11,2%
<0,001
(среднее значение)
>2 линий стандартной
химиотерапии перед ТКПГ
Больных, достигших менее ЧР 35,5%
перед ТКПГ
Изменения в процедуре ТКПГ и гематологической токсичности лечения
Режим кондиционирования
35,5%
91,6%
94,3%
100%
0,002
Использование КПГ ПК
9,7%
46,3%
92%
100%
<0,001
Длительность нейтропении
22,96±9,2 16,28±6,8 12,04±9,1 9,28±2,1
ВЕАМ
<0,001
<0,5×109/л (средняя)
Длительность тромбоцитопении 25,2±14
17,1±13,8 11,8±10,3 8,9±3,4
<0,001
<20×109/л (средняя)
Таким
образом,
потенциально
причиной
снижения
ранней
посттрансплантационной летальности могло служить изменение критериев отбора
больных для выполнения ТКПГ. Однако, несмотря на то, что в процентном
соотношении доля больных, имевших неблагоприятные факторы прогноза, значительно
уменьшилась, в абсолютном исчислении число подобных больных даже несколько
возросло по сравнению с предыдущими периодами за счет большего абсолютного числа
41
больных, получивших ТКПГ. В связи с этим изменение критериев отбора не может быть
основной причиной снижения ранней посттрансплантационной летальности.
Наиболее вероятными причинами наблюдаемой тенденции являются изменение
подходов к сопроводительной терапии и приобретение опыта трансплантационными
центрами. Однако каковы бы ни были причины снижения частоты ранних фатальных
осложнений ТКПГ, нам удалось доказать, что в настоящее время ТКПГ, выполняемая
в клиниках стран бывшего СССР, обладает приемлемой токсичностью, значимо
отличающейся от результатов ранних исследований. Это служит дополнительным
аргументом для более широкого и раннего (первый рецидив, констатация первичной
резистентности) применения ТКПГ без многократных предшествующих попыток
использовать более привычную, но менее эффективную терапию II линии.
Изменение эффективности ТКПГ за анализируемый период
В последние годы в отечественной практике все чаще стали использоваться
интенсивные режимы I линии, прежде всего BEACOPP (Демина Е.А., 2007), что могло
изменить чувствительность к ТКПГ, снизив ее эффективность (Viviani S., 2011). Однако,
согласно данным нашего исследования, OS и FFTF пациентов, получивших ТКПГ в
различные временные интервалы, существенно не различалась (р=0,057 и 0,181
соответственно) (табл. 18, рис. 13).
Таблица 18
Выживаемость пациентов в зависимости от года осуществления ТКПГ
Годы проведения ТКПГ
Выживаемость
1990–1995
1996–2000
2001–2005
2006–2013
(n=31)
(n=93)
(n=87)
(n=158)
5-летняя OS
51,6±9
58,7±5,2
73,1±6,1%
66,3±5,0
5-летняя FFTF
48,4±9,0
44,4±5,3
66,1±5,9
52,6±4,5
42
Рисунок 13. OS (а) и FFTF (б) в зависимости от года осуществления ТКПГ
Таким образом, в эпоху активного использования для инициальной терапии ЛХ
интенсивных режимов химиотерапии I линии эффективность ТКПГ оказалась как
минимум не ниже, а в числовом выражении даже несколько больше, чем в годы, когда
основными режимами терапии I линии являлись МОРР, CVPPP и ABVD. Безусловно,
выживаемость является интегративным показателем, суммирующим разнонаправленное
влияние различных факторов (в том числе вышеописанное снижение ранней
посттрансплантационной летальности и изменение критериев отбора больных на
ТКПГ), однако очевидно, что показатели 5-летней OS и FFTF, составившие 66,3±5,0% и
52,6±4,5% соответственно, оправдывают использование ТКПГ и в эпоху активного
использования современных режимов терапии I линии.
Факторы, оказывающие влияние на отдаленные результаты лечения
Анализ
популяции
больных,
получающих
ТКПГ,
представляет
большие
технические сложности в связи с большим количеством вариантов клинических
сценариев (вариант течения болезни, особенности инициальной и последующей
терапии),
биологических
особенностей
опухоли
(гистологический
тип,
чувствительность к ранее проводимому лечению, распространенность опухоли),
пациента (возраст, сохранность гемопоэза) и разнообразных вариантах самой процедуры
ТКПГ
(режим
индукционной
терапии,
кондицинирования,
доступность
сопроводительной терапии) и т.д. При однофакторном анализе были выявлены
43
следующие
клинические
характеристики,
обладающие
статистически
значимым
влиянием на OS (табл.19).
Таблица 19
Факторы, оказавшие влияние на OS больных ЛХ при однофакторном анализе
Характеристика
5-летняя OS
р
(%)
Гистологический тип
Лимфоидное
52,9
0,002
истощение
Нодулярный склероз
71,9
Смешанно-клеточный 56,6
Лимфоидное
26,8
преобладание
Инициальная стадия
I
100,0
II
76,1
III
58,1
IV
51,0
Количество линий химиотерапии
1
67,0
перед принятием решения
2
71,2
о ТКПГ
>2
46,2
Стадия перед принятием
I
87,5
решения о ТКПГ
II
81,0
III
64,7
IV
46,0
В-симптомы перед принятием
Отсутствовали
77,2
решения о ТКПГ
Присутствовали
55,1
Количество курсов
0
58,0
индукционной терапии
1
56,9
2
72,6
3
57,5
>3
49,8
44
0,006
0,01
<0,001
<0,001
0,046
Окончание табл. 19
Статус болезни перед ТКПГ
Режим кондиционирования
При
проведении
ПР
77,9
ВЧР
78,4
ЧР
77,7
СТАБ
29,8
ПРОГР
35,1
BEAM
67,1
CBV
30,0
Другие
56,4
регрессионного
многофакторного
<0,001
<0,001
Cox-анализа
свою
прогностическую значимость сохранили гистологический тип ЛХ (р=0,006), количество
курсов индукционной химиотерапии (р=0,004), режим кондиционирования (р=0,006) и
достижение ремиссии перед ТКПГ (р<0,001).
При однофакторном анализе статистически значимым влиянием на FFTF
обладали характеристики, представленные в табл. 20.
Таблица 20
Факторы, оказавшие влияние на FFTF больных ЛХ при однофакторном анализе
Характеристика
Варианты
р
5-летняя FFTF
(%)
Гистологический тип
Лимфоидное
48,5
0,018
истощение
Нодулярный склероз
59,1
Смешанно-клеточный
47,4
Лимфоидное
38,1
преобладание
Инициальная стадия
I
75,0
II
62,8
III
48,5
IV
39,5
45
0,005
Окончание табл. 20
Количество линий
1
52,6
химиотерапии,
2
61,0
полученной перед
>2
38,4
Вариант течения
Первичная
42,2
болезни
резистентность
0,048
ТКПГ
Ранний рецидив
58,4
Поздний рецидив(ы)
59,4
Стадия перед
I
87,5
принятием решения
II
63,6
о ТКПГ
III
53,1
IV
38,7
В-симптомы перед
Отсутствовали
принятием решения
Присутствовали
0,009
<0,001
0,005
о ТКПГ
Количество курсов
0
43,1
индукционной терапии
1
45,7
2
59,2
3
60,1
>3
23,9
Статус болезни перед
ПР
60,2
ТКПГ
ВЧР
73,9
ЧР
64,0
СТАБ
23,6
ПРОГР
24,7
Режим
BEAM
54,4
кондиционирования
CBV
23,3
Другие
49,5
0,001
<0,001
<0,001
При многофакторном регрессионном анализе прогностическую значимость имели
те же факторы, что и при анализе OS: гистологический тип (р=0,011), количество курсов
46
индукционной химиотерапии (р=0,015), статус болезни перед ТКПГ (р<0,001) и режим
кондиционирования (р<0,001). Дополнительно к ним независимое прогностическое
влияние на FFTF оказало количество линий химиотерапии, полученных до ТКПГ
(р=0,008).
Таким образом, проведенный многофакторный анализ подтвердил ранее
приведенные данные в отношении влияния на отдаленные результаты ТКПГ количества
линий предшествующей терапии,
химиочувствительности опухоли (достижения
ремиссии перед ТКПГ), количества курсов индукционной терапии и режима
кондиционирования. Единственным фактором, напрямую не связанным с проводимым
лечением,
оказавшим
независимое
влияние
на
результаты
ТКПГ
оказался
гистологический тип опухоли (табл. 21, рис. 14).
Таблица 21
Влияние гистологического типа ЛХ на отдаленные результаты лечения
Гистологический тип опухоли
5-летняя OS
(%)
5-летняя FFTF
(%)
Лимфоидное истощение (n=17)
52,9±13,6
48,5±13,2
Нодулярный склероз (n=161)
71,9±3,8
59,1±4,1
Смешанно-клеточный (n=81)
56,6±6,1
47,4±5,9
Лимфоидное преобладание (n=7)
26,9±21,4
38,1±19,9
Рисунок 14. Влияние гистологического типа ЛХ на OS (а) и FFTF (б)
47
В доступной нам литературе это первое упоминание о влиянии гистологического
типа ЛХ на отдаленные результаты ТКПГ. Необходимо отметить, большинство
пациентов с редкими гистологическими типами опухоли (лимфоидное истощение,
лимфоидное преобладание) получали ТКПГ в ранние сроки (до 2000 г.), что обусловило
высокую 100-дневную летальность – 29,4% среди больных ЛХ с лимфоидным
истощением (5 из 17 больных), 14,3% (1 из 7) среди больных ЛХ с лимфоидным
преобладанием. С учетом малочисленности групп это могло негативно повлиять на
выживаемость. Однако при исключении из анализа больных редкими подтипами ЛХ,
статистически значимые различия между двумя оставшимися подгруппами
–
нодулярный склероз и смешанно-клеточный вариант сохранились (р=0,005 для OS и
р=0,017 для FFTF). Таким образом, нам впервые удалось показать влияние
гистологического подтипа опухоли на отдаленные результаты ТКПГ. При анализе
кривых выживаемости видно, что при смешанно-клеточном варианте ЛХ кривые не
имеют плато и отрицательные события отмечаются даже при длительных сроках
наблюдения, что может свидетельствовать о разном биологическом поведении
гистологических подтипов опухоли после ТКПГ.
Выживаемость больных в зависимости от непосредственного эффекта ТКПГ
и последующая терапия при неудаче ТКПГ
Непосредственный эффект ТКПГ был оценен у 360 больных из 369 пациентов,
включенных в анализ эффективности (у 9 пациентов в связи с гибелью в раннем
трансплантационном периоде оценить эффект не удалось). Полная ремиссия была
достигнута у 129 (35,8%) больных, выраженная частичная у 108 (30%), частичная у 82
(22,8%), стабилизация процесса наблюдалась у 28 (7,8%), прогрессирование у 13 (3,6%)
пациентов. Ожидаемо данный фактор оказал наиболее значимое влияние на отдаленные
результаты лечения (р<0,001 для OS и FFTF) (табл. 22, рис. 15).
48
Таблица 22
Влияние непосредственного эффекта ТКПГ на отдаленные результаты лечения
Непосредственный эффект ТКПГ (%)
5-летняя
выживаемость
ПР
ВЧР
ЧР
СТАБ
ПРОГР
OS
83,4±3,7
77,6±5,0
57,3±7,0
0
0
FFTF
71,4±4,4
63,7±5,0
40,8±3,4
Неприменимо Неприменимо
Рисунок 15. OS (а) и FFTF (б) в зависимости от непосредственного эффекта ТКПГ
Обращает на себя внимание то, что 5 лет наблюдения, кривая FFTF у больных,
эффект ТКПГ у которых был расценен как частичная ремиссия (что в настоящее время
считается неудачей лечения), вышла на плато. Аналогичным образом повела себя
кривая OS после 7-летнего наблюдения. Это свидетельствует о том, что у некоторых
больных непосредственный эффект при помощи существующих методов визуализации
оценивается неадекватно и сохраняющиеся очаги не служат доказательством наличия
жизнеспособной опухоли. В связи с этим при достижении частичной ремиссии в
результате проведения ТКПГ может быть рекомендована наблюдательная тактика, без
применения системной терапии до подтверждения прогрессирования заболевания,
являющегося однозначным свидетельством наличия жизнеспособной опухоли или
позитронно-эмиссионная томография с последующей биопсией при необходимости.
49
Прогноз пациентов, не ответивших на проведение ТКПГ как минимум частичной
ремиссией или имевших рецидив заболевания после достигнутой на фоне ТКПГ
ремиссии, крайне неблагоприятен. Несмотря на то, что большинство из них получали с
паллиативной целью различные режимы химиотерапии II линии медиана выживаемости
с момента констатации неудачи ТКПГ (резистентность или рецидив) составила лишь
1,35 года (95% ДИ 0,69–2,0), шанс прожить более 3 лет составил менее 20%. Однако
прогноз этих пациентов значимо зависел от непосредственного эффекта ТКПГ
(p<0,001).
У больных, достигших после ТКПГ полной или выраженной частичной
ремиссии, медиана выживаемости с момента рецидива превысила 2,5 года ‒ 2,8 (95%
ДИ 1,53‒4,1) и 2,7 (95% ДИ 1,8‒3,5) года соответственно. При достижении в результате
ТКПГ только частичной ремиссии медиана выживаемости больных в случае рецидива
заболевания после ТКПГ составила 1,1 (95% ДИ 0,1‒2,1) года. У больных со
стабилизацией или прогрессированием заболевания медиана выживаемости составила
1,0 (95% ДИ 0,48–1,52) и 0,46 (95% ДИ 0,193‒0,733) года. У 4 пациентов, не достигших
как минимум частичной ремиссии (n=3) или имевших ранний рецидив после
выполнения ТКПГ (n=1), у которых было получено достаточно гемопоэтического
материала, была выполнена повторная ТКПГ со сменой режима кондиционирования на
альтернативный. Подобный подход оказался неэффективен, так как длительная
ремиссия была отмечена лишь у 1 пациента, поводом для повторной ТКПГ у которого
оказалась стабилизация процесса на фоне первого цикла ТКПГ. На фоне повторной
ТКПГ размеры остаточной опухоли остались без изменения, что скорее всего
свидетельствует об отсутствии жизнеспособной ткани уже при первой ТКПГ. Таким
образом, выполнение повторной ТКПГ со сменой режима кондиционирования не
позволяет преодолеть резистентность опухоли к первому режиму. Несмотря на данные
ранних исследований о высокой токсической смертности пациентов с ЛХ после
выполнения
аллогенной
ТКПГ,
небольшой
опыт
отечественных
центров
свидетельствует об обратном. Аллогенная ТКПГ была проведена 3 пациентам из
анализируемой группы. У всех пациентов после аутологичной ТКПГ была достигнута
кратковременная
ремиссия, после чего развился рецидив заболевания. После
первоначальной циторедукции с использованием стандартной химиотерапии II линии
больные получили аутологичную ТКПГ от совместимых родственных доноров. Все
больные пережили аллогенную ТКПГ и достигли полного химеризма. У 2 пациентов,
50
подвергнутых миелоблативному кондиционированию, в результате ТКПГ была
достигнута полная ремиссия заболевания, в которой без дополнительных воздействий
они находятся при сроке наблюдения более 4 лет. У пациента, получившего
немиелоаблативное кондиционирование, ремиссия в результате терапии достигнута
не была и спустя 3 мес. после аллогенной ТКПГ было отмечено прогрессирование
заболевания, что потребовало проведения дополнительных курсов стандартной
химиотерапии и инфузии донорских лимфоцитов. Пациент достиг полной ремиссии, в
которой находится по настоящее время (более 5 лет). Таким образом, аллогенная ТКПГ
может рассматриваться как вариант лечения больных ЛХ после неудачи аутологичной
ТКПГ.
ВЫВОДЫ
1.
ТКПГ при ЛХ, выполняемая в отечественных трансплантационных
центрах, обладает высокой эффективностью и удовлетворительной переносимостью:
5-летняя OS ‒ 65±2,8%, FFTF ‒ 52,6±2,8%. Ранняя посттрансплантационная
(100-дневная) летальность составляет 3,8%. Совершенствование сопроводительной
терапии и использование КПГ ПК привело к существенному снижению ранней
посттрансплантационной летальности при сохранении высокой эффективности ТКПГ.
2.
Основной особенностью контингента больных ЛХ, получающих ТКПГ
в отечественных центрах, является отсроченное направление на ТКПГ после проведения
большого объема терапии (30,7% после 10 и более курсов стандартной химиотерапии,
42,2% ‒ после 2 и более линий предшествующей терапии). С течением времени доля
больных, получивших большой объем предшествующего лечения, снижается, однако
остается существенной.
3.
Большой
объем
предшествующего
лечения
негативно
влияет
на
результативность сбора КПГ ПК, восстановление гемопоэза и отдаленные результаты
лечения. Проведение более 2 линий лечения снижает 5-летнюю OS до 46±9,7% против
67±3,8 и 71±5% при проведении 1 и 2 линий соответственно (р=0,01).
4.
Достижение ремиссии в результате проведения предтрансплантационной
индукционной терапии свидетельствует о сохранении химиочувствительности опухоли
и является основным фактором, определяющим отдаленные результаты ТКПГ.
Выживаемость больных, получивших ТКПГ в состоянии ремиссии после большего
51
количества линий химиотерапии, лучше, чем выживаемость пациентов, получивших
ТКПГ на более ранних этапах, но вне состояния ремиссии.
Вариант течения болезни (первичная резистентность, ранний рецидив,
5.
поздний рецидив(ы)), а также ответ на ранее проводившуюся терапию II линии
не
влияет
на
отдаленные
результаты
ТКПГ
при
условии
подтверждения
химиочувствительности опухоли перед ТКПГ.
Вариант режима индукционной терапии не влияет на отдаленные
6.
результаты ТКПГ у больных ЛХ, однако использование высокоинтенсивных режимов
(dexa-BEAM, mini-BEAM) затрудняет получение гемопоэтического материала, что
делает
предпочтительным
использование
альтернативных
режимов
индукции
(платиносодержащих, комбинированных). Оптимальным является проведение 2 циклов
индукционной терапии.
7.
Степень выраженности ремиссии, достигнутой в результате проведения
индукционной терапии не влияет на отдаленные результаты ТКПГ – выживаемость
больных, достигших полной, выраженной частичной или частичной ремиссии
сопоставима.
Прогноз
больных
определяет
лишь
факт
подтверждения
химиочувствительности опухоли (достижения ремиссии).
8.
Проведение кондиционирования в режиме ВЕАМ позволяет добиться
лучших результатов лечения, чем использование других режимов кондиционирования.
9.
Трансплантация >5×106/кг CD34+ клеток позволяет значимо ускорить
восстановление
кроветворения
после
ТКПГ,
однако
использование
меньшего
количества CD34+ клеток не приводит к увеличению ранней посттрансплантационной
летальности и ухудшению отдаленных результатов лечения больных.
10.
Независимыми прогностическими факторами в отношении OS являются
гистологический тип опухоли, количество курсов индукционной химиотерапии,
достижение ремиссии перед ТКПГ и режим кондиционирования. Дополнительно к ним
независимое
прогностическое
влияние
на
FFTF
оказывает
количество
линий
химиотерапии, полученных до ТКПГ.
11.
Прогноз больных, не достигших излечения в результате ТКПГ, остается
неудовлетворительным (медиана выживаемости 1,35 года). Проведение повторных
курсов ТКПГ у этих пациентов не приводит к излечению, в отдельных случаях
возможно излечение при использовании аллогенной ТКПГ.
52
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Необходимо раннее, до начала терапии II линии, направление больных
рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ в трансплантационные центры для
решения вопроса о целесообразности и возможности выполнения ТКПГ.
2.
Первично-резистентное течение ЛХ или отсутствие ремиссии на фоне ранее
проводившейся терапии II линии не должно являться поводом для отказа в выполнении
ТКПГ – в случае достижения ремиссии в результате проведения индукционной терапии
такие пациенты должны рассматриваться как кандидаты для выполнения ТКПГ наравне
с больными, имеющими ранее не леченный рецидив ЛХ.
3.
Выполнение ТКПГ больным, находящимся вне состояния ремиссии после
индукционной терапии, нецелесообразно. В случае, если позволяет состояние пациента,
должна осуществляться попытка реиндукции с использованием альтернативного
режима и проведение ТКПГ лишь в случае достижения ремиссии.
4.
В
качестве
индукционной
терапии
необходимо
использовать
платиносодержащие или комбинированные режимы. Применение интенсивных режимов
индукции (dexa-BEAM, mini-BEAM) оправдано лишь у пациентов, ранее не ответивших
на платиносодержащую терапию. Оптимальным является проведение 2 циклов
индукционной терапии со сменой режима в случае отсутствия эффекта.
5.
При проведении аферезов необходимо стремиться получить >5×106/кг
CD34+ клеток, однако меньшая результативность сбора не должна являться поводом для
отказа в выполнении ТКПГ.
6.
В качестве кондиционирования перед ТКПГ у больных ЛХ вне рамок
клинических исследований должен использоваться режим ВЕАМ.
7.
У больных, не достигших излечения в результате ТКПГ, проведение
повторных курсов ТКПГ не эффективно. Возможным вариантом лечения больных,
находящихся
в
удовлетворительном
состоянии,
является
аллогенная
с миелоаблативным или немиелоаблативным режимом кондиционирования.
53
ТКПГ
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Демина Е.А. Высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией клеток
предшественников
(предварительные
кроветворения
данные)
/
у
Е.А.
больных
Демина,
с
В.В,
лимфогранулематозом
Птушкин,
А.Л.
Усс,
Н.Ф. Миланович, В.Б. Ларионова, Н.В. Жуков, З.Е. Бутун, Н.Е. Кондратьева,
Л.Ю. Андреева, В.М. Снегир, Г.С. Тумян, Д.М. Мхеидзе, Ю.В. Червонобаб,
К.Л. Чимишкян // Новое в онкологии: сборник научных трудов. Выпуск 3 /
Под ред. И.В. Поддубной, Н.А. Огнерубова. ‒ Воронеж: Воронежский
университет, 1998. ‒ С. 29‒33.
2. Птушкин
В.В.
Сверхвысокодозная
химиотерапия
с
трансплантацией
аутологичных клеток предшественников гемопоэза (КПГ) у больных ЛГМ
с резистентным течением или прогностически неблагоприятным рецидивом /
В.В. Птушкин, А.А. Усс, Е.А. Демина, Ю.В. Червонобаб, В.Б. Ларионова,
Н.В. Жуков, Н.Ф. Миланович, Л.А. Змачинский, Е.Г. Турнянская, Д.М. Мхеидзе,
К.Л. Чимишкян // Человек и лекарство: матер. VII Рос. конгресса. ‒ М., 1998. ‒
С. 175.
3. Ptushkin V.V. High dose chemotherapy with autologous stem cell support at patients
with poor prognosis Hodgkin’s diseases / V.V. Ptushkin, A.L. Uss, E.A. Demina,
J.V. Chervonobab, N.V. Zhukov, N.F. Milanivich, S.V. Minenko, L.A. Zmachinsky,
V.B. Larionova, K.L. Chimishkyan // Leukemia & lymphoma. – 1998. – Vol. 29. –
Suppl. 1. – P. 155.
4. Андpеева Л. Ю. Стволовые гемопоэтические клетки в крови онкологических
больных:
экспрессия
CD34
и
колониеобразование
/
Л.Ю.
Андреева,
Н.Н. Тупицын, Г.Ш. Овумян, К.Л. Чимишкян, В.В. Птушкин, В.Н. Костpыкина,
Л.Ф. Моpозова, З.Г. Кадагидзе, В.Б. Лаpионова, Е.Г. Туpнянская, Д.М. Мхеидзе,
Н.В. Жуков, А.М. Гаpин // Гематология и трансфузиология. – 1999. – №4. –
С. 4‒11.
5. Птушкин В.В. Опыт проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией
аутологичных предшественников гемопоэза у больных с прогностически
неблагоприятными формами солидных и гематологических новообразований //
В.В. Птушкин, В.Б. Ларионова, Л.Ю. Андреева, Н.В. Жуков, С.В. Миненко,
Д.М. Мхеидзе, К.Л. Чимишкян, В.Н. Кострыкина, Г.Ш. Овумян // Матер.
54
Всероссийской
научно-практической
конференции
с
междунар.
участием
«Проблемы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической
крови». – М., 1999. – С. 30.
6. Птушкин В.В. Использование клеток предшественников гемопоэза (КПГ) из
периферической крови для сокращения периода цитопении после проведения
высокодозной химиотерапии у больных рецидивами и резистентными формами
лимфогранулематоза / В.В. Птушкин, Н.В. Жуков, А.Л. Усс, Е.А. Демина,
В.Б. Ларионова, Л.А. Андреева, С.В. Миненко, Д.М. Мхеидзе, К.Л. Чимишкян //
Матер. Всероссийской научно-практической конференции с междунар. участием
«Проблемы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической
крови». – М., 1999. – С. 36.
7. Андреева Л.Ю. Гемопоэтические предшественники в крови онкологических
больных: взаимосвязь колониеобразования и экспрессии CD34 / Л.Ю. Андреева,
Н.Н. Тупицин, Г.Ш. Овумян, К.Л. Чимишкян, В.В. Птушкин, З.Г. Кадагидзе,
Н.В. Жуков // Вестник Российского онкологического научного центра имени
Н.Н. Блохина РАМН. – 2000. ‒ Т. 11. ‒ № 1. – С. 5‒10.
8. Larionova V.B. Respiratory function in patients with Hodgkin’s (HL) and nonHodgkin’s lymphoma (NHL) who received high dose chemotherapy. V.B. Larionova,
D.A. Shekhonina, N.V. Zhukov // Leukemia & lymphoma. – 2001. – Vol. 42. –
Suppl. 2. – P. 101.
9. Кондратьева Н.Е. Прогностическое значение размеров средостения у больных
с I‒II стадиями лимфогранулематоза (ЛГМ) с поражением средостения /
Н.Е. Кондратьева, Е.А. Демина, Н.А. Пробатова, Т.В. Юрьева, Н.В. Жуков //
Человек и лекарство: матер. VIII Рос. национ. конгресса. ‒ М., 2001. ‒ С. 307.
10. Zhukov N.V. Peripheral stem cell (PSC) decrease frequency of neutropenic infection
(NI) relapses and infection associated mortality after high dose chemotherapy (HDC) /
N.V. Zhukov, V.V. Ptushkin, K.L. Chimishkian // Supportive care in cancer. – 2001.
– Vol. 9. – №3. – P. 317.
11. Жуков Н.В. Снижение частоты и степени тяжести ранних инфекционных
осложнений высокодозной химиотерапии при трансплантации аутологичных
клеток предшественников гемопоэза из периферической крови в сравнении
с костным мозгом / Н.В. Жуков, К.Л. Чимишкян, Л.Ю. Андреева, В.Б. Ларионова,
55
С.В. Миненко, Д.М. Мхеидзе, И.М. Озеренская, Г.Н. Маркина, Е.Г. Турнянская,
Е.Н. Соколова, В.В. Птушкин // Проблемы гематологии и переливания крови.
– 2002. – №4. – С. 17 – 21.
12. Птушкин В.В. Использование высокодозной химиотерапии с трансплантацией
аутологичных клеток предшественников гемопоэза из периферической крови
у больных рецидивами и резистентным течением лимфогранулематоза /
В.В. Птушкин, Е.А. Демина, Д.Ш. Османов, Н.Н. Тупицын, В.Б. Ларионова,
Н.В. Жуков, С.В. Миненко, А.Ю. Попов, Е.Г. Турнянская, И.М. Озеренская,
Г.Н. Маркина, Л.Ю. Андреева, Д.М. Мхеидзе, К.Л. Чимишкян // Российский
онкологический журнал. – 2002. – №5. – С. 21‒25.
13. Ptushkin V.V. High dose chemotherapy (HDC) with autologous stem cell rescue
(ASCR) in patients with poor prognosis Hodgkin’s disease: results from 4 centers in
Belarus, Russia and Ukraine / V.V. Ptushkin, A.L. Uss, B.V. Afanasyev,
E.E. Karamanesht, N.V. Zhukov, N.F. Milanovich, N.B. Mikhaylova, I.S. Korenkova,
E.A. Demina, V.A. Zmachinski, A.A. Pugachev, S.V. Borodkin // Abstracts of RussianNorwegian conference in hematology. – Snt-Petersburg, 2003. – P. 94.
14. Давыдов
М.И.
Клеточные
новообразований
/
М.И.
технологии
Давыдов,
в
А.Ю.
лечении
злокачественных
Барышников,
Н.В.
Жуков,
Г.Л. Менткевич, И.С. Долгополов, Д.М. Мхеидзе, В.В. Птушкин, К.Л. Чимишкян
// Вестник российской академии медицинских наук. – 2004. – №9. – С. 55‒57.
15. Птушкин
В.В.
аутологичных
Высокодозная
клеток
химиотерапия
предшественников
(ВХТ)
гемопоэза
с
трансплантацией
(ТАКПГ)
у больных
с прогностически неблагоприятным течением лимфогранулематоза: результаты
четырех трансплантационных центров из республики Беларусь, Российской
Федерации
Е.Е.
и
Украины
Караманешт,
Н.В.
/
В.В.
Птушкин,
Жуков,
Н.Ф.
А.Л.
Усс,
Миланович,
Б.В.
Н.Б.
Афанасьев,
Михайлова,
И.С. Коренькова, Е.А. Демина, В.А. Змачинский, А.А. Пугачев, С.В. Бородкин //
Матер.
III научно-практической конференции с международным участием
«Лимфома Ходжкина». – Петрозаводск, 2004. – С. 44‒45.
16. Миненко
С.В.
Профилактика
грибковой
инфекции
у
больных
с гематологическими новообразованиями и глубокой нейтропенией, развившейся
после проведения высокодозной химиотерапии / С.В. Миненко, Н.В. Жуков,
56
К.Л. Чимишкян, Е.Н. Соколова, В.В. Птушкин // Антибиотики и химиотерапия.
– 2004. – Т. 49. – № 8. – С. 52‒56.
17. Afanasyev B. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue in patients
with poor prognosis Hodgkin's disease: results from 4 centres in Belarus, Russia and
Ukraine. B. Afanasyev. V. Ptushkin, A. Uss, E. Karmanesht, N. Zhukov,
N. Milanovich, M. Mikhaylova, S. Alexeev, I. Korenkova I., Demina E., Zmachinskiy
V., Pugachev A., Borodkin S. // Bone Marrow Transplant. – 2005. – Vol. 35. –
Suppl. 2. – P. 240.
18. Птушкин В.В.
Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией
стволовых гемопоэтических стволовых клеток у больных с прогностически
неблагоприятными вариантами лимфомы Ходжкина: результаты 4 центров
в Белоруссии, Украине и России. // В.В. Птушкин, А.А. Усс, Б.В. Афанасьев,
Е.Е.
Караманешт,
Н.В.
Жуков,
Н.Б.
Михайлова,
Н.Ф.
Миланович,
И.С. Коренкова, Е.А. Демина, В.А. Змачинский, А.А. Пугачев, С.В. Бородкин //
Матер. I Российско-американской конференции «Биотехнология и Онкология». –
С.-Петербург, 2005. – С. 125‒127.
19. Птушкин В.В. Применение эритропоэтина после высокодозной химиотерапии
с трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток / В.В. Птушкин,
Н.В. Жуков, С.В. Миненко // Современная Онкология. – 2005. – Т. 7. – №3. –
С. 150‒153.
20. Жуков
Н.В.
Опыт
применения
высокодозной
химиотерапии
при
рецидивирующем течении и рефрактерных формах лимфомы Ходжкина.
(ретроспективный
анализ
данных
четырех
трансплантационных
центров
Республики Беларусь, Российской Федерации и Украины) / Н.В. Жуков,
А.Л. Усс, Б.В. Афанасьев, Е.Е. Караманешт, В.В. Птушкин // Современная
онкология. – 2006. – Т. 8. – №1. – С. 51‒55.
21. Mikhaylova N. Cooperative group from Russia, Ukraina, Belorussia. Treatment of
malignant Lymphomas / N. Mikhaylova, V. Ptushkin, N. Zhukov, A. Uss,
E. Karmanesht, N. Milanovich, I. Korenkova, E. Demina, V. Zmachinskiy,
A. Pugachev, S. Borodkin, B. Afanasyev // Abstract book “Russian-American
conference in Hematology”. – Saint-Petersburg, 2006. – P. 51‒52.
57
22. Жуков Н.В. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических
стволовых клеток: «последний рубеж обороны» или общепринятая методика? /
Жуков Н.В. // Вместе против рака. Врачам всех специальностей. – 2006. – №1. –
С. 68‒71.
23. Жуков Н.В. Сопроводительная и интенсивная терапия в онкогематологии /
Н.В. Жуков, И.А. Курмуков // Клиническая онкогематология. Издание второе,
переработанное и дополненное / Под ред. М.А. Волковой. – М.: Медицина, 2007.
– С. 1090‒1113.
24. Ptushkin VV Efficacy and safety of high-dose chemotherapy with autologous
hematopoietic stem cell rescue for relapsed/refractory Hodgkin‘s lymphoma patients in
former USSR countries. Retrospective analysis of data from four transplantation centers
in Belarus, Russia and the Ukraine. / Ptushkin V.V., B.V. Afanasyev, N.V. Zhukov,
A.L. Uss, E.E. Karamanesht, N.F. Milanovich, N.B. Mikhaylova, I.S. Korenkova,
S.V. Minenko, E.A. Demina, V.A. Zmachinski, A.A. Pugachev, S.V. Borodkin //
Cellular Therapy and Transplantation. – 2008. – Vol. 1. – №1. – P. 43‒47.
25. Попов А.Ю. Факторы прогноза эффективности получения аутологичных клеток
предшественников
гемопоэза
для
последующей
трансплантации
после
высокодозной химиотерапии. Обзор литературы и собственные данные /
А.Ю. Попов, Н.В. Жуков, С.В. Миненко, Л.Ю. Андреева, В.В. Птушкин //
Онкогематология. – 2008. – №3. – С. 34‒44.
26. Жуков Н.В. Внедрение новых препаратов в алгоритмы лечения больных: вместе
или вместо. Повторят ли гематологи ошибки онкологов? / Н.В. Жуков //
Клиническая
онкогематология.
Фундаментальные
исследования
и
клиническая практика. – 2011. – №3. – С. 241‒248.
27. Жуков Н.В. Снижение частоты ранних фатальных осложнений высокодозной
химиотерапии с трансплантацией аутологичных клеток предшественников
гемопоэза при лимфоме Ходжкина / Н.В. Жуков, А.Л. Усс, Н.Ф. Миланович,
В.В. Птушкин, Б.В. Афанасьев, Н.Б. Михайлова, В.Б. Ларионова, Е.А. Демина,
Е.Е. Караманешт, Н.Г. Тюрина, О.А. Павлова, А.Г. Румянцев, А.Д. Каприн //
Онкогематология. – 2013. – №3. – С. 27‒35.
28. Жуков Н.В. Эффективность и безопасность высокодозной химиотерапии
с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у больных
58
с неблагоприятным течением лимфомы Ходжкина. Опыт трансплантационных
центров России, Украины и Республики Беларусь. / Н.В. Жуков, А.Г. Румянцев,
А.Л. Усс, Н.Ф. Миланович, В.В. Птушкин, Б.В. Афанасьев, Н.Б. Михайлова,
В.Б. Ларионова, Е.А. Демина, Е.Е. Караманешт, Н.Г. Тюрина, М.А. Вернюк,
А.Д.
Каприн
//
Вопросы
гематологии/онкологии
и
иммунопатологии
в педиатрии. – 2014. – Т. 13. – №1. – С. 22‒31.
29. Жуков Н.В. Оптимальное сроки проведения аутологичной трансплантации
клеток предшественников гемопоэза при неблагоприятном течении лимфомы
Ходжкина. Зарубежные рекомендации и отечественная практика / Н.В. Жуков,
А.Л. Усс, Н.Ф.Миланович, В.В. Птушкин, Б.В. Афанасьев, Н.Б. Михайлова,
В.Б. Ларионова, Е.А. Демина, Н.Г. Тюрина, М.А. Вернюк, Е.Е. Караманешт,
А.Г. Румянцев // Онкогематология. – 2014. – №. 2. – С. 37‒44.
30. Жуков Н.В. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных
гемопоэтических
стволовых
клеток
при
первичной
резистентности
и
резистентных рецидивах лимфомы Ходжкина. Существует ли равное право на
жизнь? / Н.В. Жуков, А.Г. Румянцев, А.Л. Усс, Н.Ф. Миланович, В.В. Птушкин,
Б.В. Афанасьев, Н.Б. Михайлова, В.Б. Ларионова, Е.А. Демина, Е.Е. Караманешт,
Н.Г. Тюрина, М.А. Вернюк, А.Д. Каприн // Клиническая онкогематология.
Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2014. – Т. 7. –
№. 3. – С. 317‒326.
31. Жуков Н.В. Оптимальные сроки проведения аутологичной трансплантации
клеток предшественников гемопоэза при неблагоприятном течении лимфомы
Ходжкина. Зарубежные рекомендации и отечественная практика (часть II) / Н.В.
Жуков,
А.Л.
Усс,
Н.Ф.
Миланович,
В.В.
Птушкин,
Б.В.
Афанасьев,
Н.Б. Михайлова, В.Б. Ларионова, Е.А. Демина, Н.Г. Тюрина, М.А. Вернюк,
Е.Е. Караманешт, А.Г. Румянцев // Онкогематология. – 2014. – №. 3. – С. 32‒40.
59
Список сокращений
95% ДИ
95% доверительный интервал
CBV
кармустин, циклофосфамид, этопозид
dexa-BEAM
дексаметазон, кармустин, мелфалан, цитарабин, этопозид
DHAP
дексаметазон, цисплатин, цитарабин
EBMT
европейская группа по трансплантации костного мозга
ESHAP
метилпреднизолон, этопозид, цитарабин, цисплатин
FFTF
выживаемость, свободная от неудач лечения (freedom from treatment
failure survival)
HR
отношение рисков (hazard ratio)
ICE
ифосфамид, карбоплатин, этопозид
IGEV
ифосфамид, гемцитабин, винорельбин
Mini-BEAM
кармустин, мелфалан, цитарабин, этопозид
OS
общая выживаемость (overall survival)
ВЕАМ
кармустин, мелфалан, цитарабин, этопозид
ВЧР
выраженная частичная ремиссия
Г-КСФ
гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
КМ
костный мозг
КПГ ПК
клетки предшественники гемопоэза из периферической крови
ЛХ
лимфома Ходжкина
ПР
полная ремиссия
ПРОГР
прогрессирование
СД
суммарная доза
СНГ
Содружество независимых государств
СТАБ
стабилизация
ТКПГ
высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных
клеток предшественников гемопоэза
ЧР
частичная ремиссия
60