Головковой Оксаной Борисовной - Московский государственный

На правах рукописи
УДК 616.12-008.331.1-085.225.2
ГОЛОВКОВА ОКСАНА БОРИСОВНА
ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ НА СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ
АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ И
МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ.
14.00.06 – «Кардиология»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2008
2
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава»
Научный руководитель:
заслуженный врач РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Кириченко Людмила Леонидовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Гуревич Михаил Александрович
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.
Владимирского
заслуженный врач РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Ольхин Валерий Александрович
Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»
Защита состоится___ _________________2009 года в ____часов на
заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский
государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473,
Москва, ул. Делегатская, д.20/1.)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского
государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул.
Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан ___ ________________2008 год.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Ющук Е.Н.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых
распространенных
заболеваний
в
мире
[Национальные
рекомендации
по
диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2008; European Society of
Hypertension, 2007; European Guidelines for management of Hypertension, 2007]. В
России распространенность АГ среди населения за последние 10 лет составляет
39,5%. Осведомленность больных АГ о наличии заболевания выросла до 77,9%.
Принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных АГ, из них эффективно
лечится 21,5% пациентов [С.А. Шальнова, 2006].
Целый
ряд
крупномасштабных
эпидемиологических
и
клинических
исследований подтвердил необходимость «жесткого» контроля артериального
давления (АД) для заметного снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений у
больных гипертонией [И.Е. Чазова, 2004].
Современные подходы к лечению АГ предполагают выбор лекарственного
средства, способного обеспечить адекватный контроль АД на протяжении суток.
[Ж.Д. Кобалава, 2004; Е.И. Чазов, И.Е. Чазова, 2005].
В последнее время большое внимание уделяется изучению эндотелиальной
дисфункции (ЭД) у больных АГ и возможностям ее медикаментозной коррекции [A.
Allison, B. Frank, 2001; В.С. Задионченко, 2002]. Ряд авторов считают, что
повышение уровня фактора фон Виллебранда (ФфВ) отражает нарушение функции
эндотелия, и определение его в плазме может иметь существенное клиническое
значение, что позволит оценить интенсивность прогрессирования патологического
процесса при АГ [A.D. Blann, M.A. Waite, 1996; M. Galbusera, 1997; Z. Hlubocka, V.
Umnerova, 2002].
Хорошо известна роль расстройств микроциркуляции в патогенезе АГ, одного
из основных факторов риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового
инсульта (МИ) [В.С. Задионченко, 2004; Н.А. Ефименко, Н.Е. Чернеховская, 2003;
B.I. Levy, G. Ambrosio, 2001]. Рядом исследований микроциркуляторное русло
рассматривается как самостоятельный орган-мишень при АГ наряду с гипертрофией
левого желудочка, гипертензивной нефропатией, цереброваскулярной патологией,
4
основную роль в возникновении и прогрессировании которых также играют
микроциркуляторные нарушения [В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, 2004; T.F.
Luscher, L.V. Uscio, 2000].
Исследования
последних
лет
убедительно
продемонстрировали
необходимость применения двух и более препаратов у большинства больных АГ для
достижения адекватного контроля АД без ухудшения качества жизни [В.С.
Задионченко, С.Б. Хруленко, 2001].
Комбинированная
неоспоримых
антигипертензивная
преимуществ.
Прежде
всего
терапия
при
имеет
назначении
целый
ряд
рациональных
комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых
совместно препаратов, а потенцирование их действия. Это обусловлено тем, что
различные классы антигипертензивных препаратов действуют на различные звенья
патогенеза АГ, тем самым дополняя действие друг друга. Рациональная
комбинированная терапия приводит к торможению контррегуляторных механизмов,
которые запускаются на начальном этапе
назначения
антигипертензивных
препаратов. Установлено, что эти механизмы включаются практически всегда при
назначении
препаратов, снижающих
АД, и приводят к уменьшению их
эффективности [И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова, 2006].
Как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), так и
антагонисты кальция (АК) снижают АД за счет эффекта вазодилатации; оба класса
этих антигипертензивных средств обладают и натрийуретическим действием.
Однако пути, с помощью которых осуществляется антигипертензивное действие
иАПФ и АК, кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия
препаратов данных классов при их совместном применении у больных АГ.
Подобная комбинация эффективна у пациентов как с высоко-, так и с
низкорениновыми формами АГ. Сочетанное применение иАПФ и АК позволяет
нейтрализовать
активацию
контррегуляторных
механизмов,
снижающую
эффективность препаратов. Например, иАПФ подавляют активность ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпато-адреналовой системы
(САС), активация которых снижает действенность АК. В свою очередь АК
5
вызывают активацию САС, РААС и отрицательный баланс натрия, что усиливает
антигипертензивную эффективность иАПФ. Кроме того, совместное применение
этих препаратов позволяет значительно уменьшить частоту появления побочных
эффектов терапии. Такой неприятный побочный эффект дигидропиридиновых АК,
как активация симпатической нервной системы (СНС) и периферические отеки, при
присоединении к лечению иАПФ не возникает или выраженность его значительно
уменьшается. Применение АК позволяет уменьшить частоту возникновения сухого
кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения иАПФ.
Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, вызывают,
активацию РААС, приводя к усилению действия иАПФ. Совместное применение
иАПФ и диуретиков позволяет расширить круг "ответчиков" на терапию, так как
эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью ренинангиотензиновой системы, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой
формами АГ. ИАПФ предотвращают развитие гипокалиемии, возникающей за счет
стимуляции выработки альдостерона при действии диуретиков. Они способствуют
обратному всасыванию калия, теряемому при назначении диуретиков. Совместное
применение иАПФ и диуретиков способствует усиленному выведению натрия из
организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом. Применение диуретиков
способствует повышению уровня мочевой кислоты и глюкозы в крови, которое
значительно ограничивается при совместном применении с иАПФ, ослабляющими
неблагоприятное влияние мочегонных препаратов на липидный, углеводный и
пуриновый обмен.
В связи с этим обращает на себя внимание комбинированный препарат Тарка,
в состав которого входят иАПФ – трандолаприл и АК - верапамил СР.
По результатам многоцентровых исследований (TRACE, EVERESTH,
VERDI,
THOR,
EDICTA,
TRAVEND,
VHAS)
была
подтверждена
антигипертензивная эффективность трандолаприла и верапамила СР как при
монотерапии, так и в комбинации. В факультетской терапевтической клинике ММА
им. И.М. Сеченова в процессе исследований было выявлено позитивное действие
монотерапии трандолаприла и верапамила СР на эндотелиальную дисфункцию и
6
микроциркуляцию [В.И. Маколкин, 2000]. Однако остается малоизученным и
неоднозначным влияние комбинации трандолаприла и верапамила СР в сочетании с
гидрохлортиазидом на нормализацию функции эндотелия и микроциркуляторные
изменения периферического кровообращения у больных артериальной гипертонией.
Исходя из этого, сформулированы цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: изучение влияния ингибитора ангиотензин-превращающего
фермента в сочетании с тиазидным диуретиком
ангиотензин-превращающего
диуретика
на
фермента,
клиническое
течение,
и
антагониста
комбинации
кальция
эндотелиальную
и
ингибитора
тиазидного
дисфункцию
и
микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией 2- 3 степени.
Задачи исследования:
1.Исследовать динамику показателей суточного профиля АД на фоне лечения
трандолаприлом в сочетании с гидрохлортиазидом и комбинации трандолаприла,
верапамила СР и гидрохлортиазида у больных АГ 2-3 степени.
2.Сравнить изменения показателей микроциркуляции
трандолаприла в сочетании с гидрохлортиазидом
при применении
и комбинации трандолаприла,
верапамила СР и гидрохлортиазида у больных АГ 2-3 степени.
3.Изучить динамику фактора фон Виллебранда в плазме крови и показателей
поток-зависимой вазодилатации
у больных АГ 2-3 степени на фоне приема
трандолаприла в сочетании с гидрохлортиазидом
и
при комбинации
трандолаприла, верапамила СР и гидрохлортиазида.
4.Выявить возможные корреляционные связи между показателями потокзависимой вазодилатации, фактора фон Виллебранда в плазме крови
и
показателями микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени.
Научная новизна работы: в
работе впервые
проведено сравнительное
исследование изменений функционального состояния микроциркуляции у больных
АГ 2-3 степени на фоне комбинированной терапии.
Выявлено, что применение комбинации трандолаприла, верапамила СР и
гидрохролтиазида приводит к более выраженной нормализации вариабельности АД,
7
а также улучшению функционального состояния эндотелия и микроциркуляции у
больных АГ.
Отмечено, что у больных АГ 2-3 степени
на фоне применения
антигипертензивной терапии происходит улучшение функционального состояния
эндотелия, о чем свидетельствует позитивное изменение показателей потокзависимой вазодилатации и снижение фактора фон Виллебранда в плазме крови, а
также улучшение микроциркуляции, о чем свидетельствует увеличение пациентов с
нормоциркуляторным гемодинамическим типом микроциркуляции.
Впервые проведен корреляционный анализ взаимосвязи между показателями
микроциркуляции, уровнем фактора фон Виллебранда в плазме крови и показателем
поток-зависимой вазодилатации у больных АГ 2-3 степени до лечения и после 24недельного применения комбинированной антигипертензивной терапии.
Практическая значимость работы: у больных АГ 2-3 степени в качестве
дополнительного
критерия
эффективности
антигипертензивной
терапии,
функционального состояния эндотелия и микроциркуляторного русла можно
использовать динамику
содержания фактора фон Виллебранда в плазме крови,
поток-зависимой вазодилятации и
показателей микроциркуляции в процессе
лечения.
Показано, что для
оптимизации
лечения больных
АГ
2-3
степени
рационально применять комбинацию трандолаприла, верапамила СР (Тарка) и
гидрохлортиазида. Кроме эффективного антигипертензивного действия у данной
категории больных эта комбинация приводит к более быстрому и значимому
улучшению функционального состояния эндотелия и микроциркуляции.
Внедрение в практику: результаты исследования внедрены в лечебный процесс и
применяются в терапевтическом отделении КБ №85 и поликлинике Федерального
медико-биологического агентства России, а также используются в научном и
педагогическом процессе кафедры терапии №2 факультета последипломного
образования МГМСУ.
8
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При эффективной антигипертензивной терапии происходит улучшение
показателей функционального состояния эндотелия, микроциркуляторного русла,
что сопровождается уменьшением уровня фактора фон Виллебранда в плазме крови
у больных артериальной гипертонией 2-3 степени.
2.
У
больных
артериальной
гипертонией
2-3
степени
комбинация
трандолаприла, верапамила СР и гидрохлортиазида оказывает более выраженное
влияние по сравнению с комбинацией трандолаприла и гидрохлортиазида на
суточный профиль АД, состояние эндотелия и микроциркуляторного русла, что
проявляется в более ранние сроки лечения.
3. Динамическое определение фактора фон Виллебранда в плазме крови,
коррелирующее
с
показателями
поток-зависимой
вазодилатации,
наряду
с
динамическим определением гемодинамических типов микроциркуляции в процессе
лечения больных артериальной гипертонией 2-3 степени является дополнительным
критерием оценки эффективности проводимой антигипертензивной терапии.
Личное участие автора: автором лично проведено наблюдение всех включенных в
исследование пациентов, соответствующих критериям включения/невключения. В
ходе сбора клинического материала самостоятельно проводилось их обследование с
использованием
суточного
мониторирования
АД,
лазерной
доплеровской
флоуметрии. Автор самостоятельно провела статистическую обработку, анализ и
обобщение
полученных
результатов
исследования,
подготовила
выводы
и
практические рекомендации.
Апробация работы состоялась на совместной конференции кафедр терапии №2
факультета последипломного образования МГМСУ, кардиологии факультета
последипломного образования МГМСУ, функциональной диагностики Института
Повышения Квалификации ФМБА России и врачей КБ № 85 г. Москвы ФМБА
России 2 июля 2008 года.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы, в том числе 1
работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.
9
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице и состоит
из введения, литературного обзора, главы с описанием материала и методов
исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения,
клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка
литературы, включающего 107 отечественных и 109 иностранных источников.
Диссертация содержит 26 таблиц и 13 рисунков.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика обследованных больных
Обследованы 98 человек, в том числе 72 больных с АГ 2-3 степени (ВНОК
2008 г., ЕОГ-ЕОК 2007 г.) от 42 до 77 лет (средний возраст 60,59,6 лет), и 26
практически здоровых добровольцев с нормальными цифрами АД без признаков
заболевания сердца и сосудов. Среди больных АГ было 33 мужчины (45,8%) от 42
до 75 лет (средний возраст 59,19,3 лет) и 39 женщин (54,2%) от 43 до 77 лет
(средний возраст-61,69,5 лет). Продолжительность заболевания-9,24,4 лет.
Средний возраст группы здоровых добровольцев составил 53,19,5 лет (от 40 до 65
лет), среди них-10 мужчин (53,3 %) и 16 женщин (46,7 %).
АГ 2 степени была диагностирована у 38 больных (52,8%), 3-ей степени-у 34
больных (47,2%). Все пациенты были распределены в соответствии с критериями
стратификации риска по системе SCORE (ВНОК 2008г, ЕОГ-ЕОК 2007 г.). Со
средним
риском развития сердечно-сосудистых осложнений было 20 человек
(27,8%), с высоким риском-23 человек (31,9%), с очень высоким-29 человек (40,3%).
Пациентов с низким риском в наблюдаемой группе не было. Для установления
диагноза
эссенциальной
гипертонии
и
дифференциальной
диагностики
с
вторичными АГ использовалась двухэтапная схема, рекомендованная ВКНЦ.
Из исследования исключались больные с симптоматической АГ, клапанными
пороками сердца, недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом
(менее 6 месяцев), A-V блокадами II-III ст., синдромом слабости синусового узла,
хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации, выраженными
10
нарушениями периферического кровообращения, гипокалиемией, нарушениями
функции печени или почек, непереносимостью иАПФ, АК и тиазидных диуретиков.
После первичного обследования всем пациентам была назначена терапия:
иАПФ трандолаприл в суточной дозе 2-4 мг и тиазидный диуретик гидрохлортиазид
в суточной дозе 12,5мг. Терапия проводилась открытым способом без применения
плацебо. Через 4 недели лечения было проведено контрольное суточное
мониторирование АД (СМАД) и оценена эффективность проводимой терапии.
Критерием эффективности проводимой терапии было стабильное снижение АД до
целевого уровня (< 130 и 80 мм рт. ст.) или снижение диастолического АД (ДАД) на
10 мм рт. ст.
При эффективной терапии больные продолжали принимать прежнюю
комбинацию антигипертензивных препаратов с коррекцией дозы иАПФ еще в
течение 20 недель (Группа I). При недостаточной эффективности терапии иАПФ
заменялся на комбинированный препарат Тарка (иАПФ-трандолаприл и АКверапамил СР) в суточной дозе 1 капсула (Группа II). Структура групп наблюдения
в таблице 1.
Таблица 1
Группа
наблюдения
Группа I
(n=33)
Структура групп наблюдения
Терапия
Средняя эффективная доза
Трандолаприл
Гидрохлортиазид
Группа II
(n=39)
Трандолаприл
Медиана 2мг/сут
(интерквартильный размах от 2 до 4 мг/сут.)
12,5 мг/сут.
Медиана 2 мг/сут
(интерквартильный размах от 2 до 4мг/сут.)
Верапамил СР
Медиана 180 мг/сут
(интерквартильный размах от 180 до 360мг/сут.)
Гидрохлортиазид
12,5мг/сут.
Не проводилось
______________
Здоровые
добровольцы
(n=26)
Примечание: n=число пациентов в группах
В группе I все пациенты получали двухкомпонентную терапию: тиазидный
диуретик гидрохлортиазид 12,5 мг/сут. (фирма «Chinoin», Венгрия), иАПФ
11
трандолаприл (гоптен , фирма «Аbbott», США) в суточной дозе 2-4 мг. В группе II
проводилась трехкомпонентная
терапия:тиазидный диуретик гидрохлоротиазид
12,5 мг/сут. и комбинированный препарат Тарка (фирма «Аbbott», США) в состав
которого входит иАПФ трандолаприл 2мг и
АК верапамил СР 180мг по 1-2
капсуле/сут.
Методы исследования
1. СМАД проводили неинвазивным способом с помощью портативного
регистратора АВРМ-02 (Meditech, Венгрия), осуществляющего регистрацию АД и
частоты
сердечных
сокращений
(ЧСС)
осциллометрическим
методом.
За
повышенный уровень АД при СМАД были принято среднедневное АД135/85 мм
рт. ст., средненочное АД125/75 мм рт. ст., среднесуточное АД130/80 мм рт.ст.
[ВНОК 2008]. Анализировались следующие показатели: усредненные значения
систолического АД (САД), ДАД, ЧСС за сутки, в дневное и ночное время;
вариабельность АД; временной гипертонический индекс (ВГИ); величина и
скорость утреннего повышения АД (ВУП и СУП). В зависимости от выраженности
ночного снижения АД все обследованные больные были разделены на «dipper»,
«non-dipper», «over-dipper» и «night-peakers» [K. Kario, 1996]. Антигипертензивное
действие препаратов оценивали по данным СМАД через
«отличное»
при
достижении
среднесуточного
4 и 24 недели как
АД<130/80
мм
рт.ст.,
«удовлетворительное»-при снижение среднесуточного АД на 10% от исходных
цифр,
«неудовлетворительное»-при
сохранении
гипертензивных
значений
среднесуточного АД [ВНОК 2008].
2. Неинвазивное определение сосудодвигательной функции эндотелия
проводили на аппарате Acuson 128 XP/10 (США) в В-режиме линейным датчиком
7,5 МГц по методике D. Celermaier и соавт., 1992. Нормальной реакцией плечевой
артерии (ПА) в пробе с реактивной гиперемией считали ее дилатацию более чем на
10% от исходного диаметра (D.C. Celermaier, 2002). За ЭД принимали такое его
состояние, при котором расширение сосуда на реактивную гиперемию составляло
менее 10% от исходного диаметра. Анализ проводился с использованием показателя
поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД %) плечевой артерии, определяемого по
12
формуле: (D макс.-D исх.)/ D исх. х 100% , где D макс. - максимальный диаметр
плечевой артерии во время постокклюзионной гиперемии; D исх. – исходный
диаметр плечевой артерии. Ультразвуковое исследование ПА проводили до лечения
и через 12, 24 недели от начала терапии.
3. Уровень ФфВ определяли с помощью количественного иммуноферментного
метода на анализаторе “Vidas” (“Bivax”, Франция). Определение уровня ФфВ
проводили до лечения и через 12, 24 недели от начала терапии.
4. Состояние микроциркуляции изучали методом лазерной допплеровской
флоуметрии (ЛДФ) на аппарате ЛАКК-02 (НПО «Лазма», Россия). Придерживались
условий стандартизации ЛДФ, выработанной группой по стандартизации ЛДФ
Европейского Общества по контактному дерматиту (1994) [В.И. Маколкин, В.И.
Подзолков,
2004].
характеризующий
Оценивали
степень
показатель
перфузии;
микроциркуляции
уровень
медленных
(ПМ),
колебаний
микрокровотока (LF), отражающий сократительную активность микрососудов
прекапиллярного русла; уровень эндотелиальных ритмов (-ритмы), отражающий
ритмическую активность эндотелия сосудов капиллярного русла; уровень быстрых
колебаний микрокровотока (HF), обусловленный периодическими изменениями
давления в венозном отделе сосудистого русла в результате дыхательных
экскурсий; уровень пульсовых колебаний микрокровотока (СF), отражающий
изменения скорости движения эритроцитов в микрососудах за счет перепадов
САД
и
ДАД.
Комплексным
микроциркуляторных
нарушений
показателем
у
больных
для
с
расчета
АГ
итоговой
являлось
оценки
определение
гемодинамического типа микроциркуляции. Изучение состояния микроциркуляции
проводили до лечения и через 12, 24 недели от начала терапии.
5. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ
«STATISTICA 6.0» (StatSoft, США). При проведении параметрического анализа
использовали парный и непарный критерий t Стьюдента, а для непараметрического
метода применяли критерии Вилконса и Манна-Уитни. Для определения вида
распределения применяли критерий Шапиро-Уилка. Корреляционный анализ
проводили при помощи вычисления коэффициента рангов Спирмена. Для описания
13
параметров, не подчиняющихся нормальному закону распределения, использовали
медиана и межквартильный интервал (интервал между 25-м и 75-м процентилями).
Для
средних
выборочных
значений
М приведены
значения
выборочного
стандартного отклонения ± s. Различия средних величин признавали статистически
значимыми при уровне p <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Исходные показатели СМАД у больных АГ 2-3 степени
Исходно в обеих группах наблюдения отмечалось повышение среднесуточных
значений САД и ДАД, ВГИ превышал 50% и отмечалась повышенная
вариабельность АД. Больных с типом суточной кривой АД «dipper» было 46 человек
(63,9%) , «non-dipper» - 20 человек (27,8%), «over-dipper» - 5 человек (6,9%), «nightpeakers» - 1человек (1,4%).
Таблица 2
Исходное значение (М±s) показателей СМАД у больных АГ 2-3 степени
Параметры
Сутки
САД, мм рт.ст.
ДАД, мм рт.ст.
ЧСС, уд/мин
ВСАД, мм рт.ст.
ВДАД, мм рт.ст.
ВГИ САД,%
ВГИ ДАД,%
СИ САД,%
СИ ДАД,%
ВУП САД, мм рт.ст.
ВУП ДАД, мм рт.ст.
СУП САД, мм рт.ст.
СУП ДАД, мм.рт.ст.
Группа I
(n=33)
Группа II
(n=39)
157,3±7,5
88,4±5,1
87,8±6,1
15,5±2,8
12,9±2,6
62,9±8,3
49,2±9,2
15,2±5,7
12,3±5,8
57,7±7,3
41,5±5,9
15,9±3,8
11,6±2,3
162,6±5,9
90,4±4,9
85,4±6,1
15,9±2,8
13,6±2,6
61,8±8,3
47,0±8,1
15,2±5,9
14,8±4,7
54,7±6,3
42,6±5,2
15,7±2,5
12,1±1,8
Достоверных различий между показателями СМАД по группам I и II
выявлено не было (таблица 2).
14
Исходное состояние фактора фон Виллебранда у больных АГ 2-3 степени
Таблица 3
Исходное состояние фактора фон Виллебранда (М±s) у больных АГ 2-3
степени в сравнении с контрольной группой
Показатель
ФфВ%
Δ(%) в сравнении с
контрольной группой
**р< 0,01
Контрольная
группа
(n=26)
112,4±12,8
Группа I
(n=33)
Группа II
(n=39)
136,8±13,6
+21,7**
137,8±12,1
+22,6**
В обеих группах наблюдаемых нами больных с АГ отмечается статистически
значимое увеличение содержания ФфВ в плазме крови по сравнению с контрольной
группой (р<0,01). Достоверных различий между группами наблюдения I и II не
выявлено (таблица 3).
Исходное состояние сосудодвигательной функции эндотелия у больных
АГ 2-3 степени
Таблица 4
Исходные показатели сосудодвигательной функции эндотелия (М±s) у больных
группы I – II и контрольной группы
Показатели
Контрольная группа
группа I
группа II
(n=26)
(n=33)
(n=39)
1
0,42±0,02
2
0,41±0,03
(2-1)*
3
0,41±0,04
(3-1)*
0,47±0,02
0,44±0,04
(2-1)*
0,45±0,06
(3-1)*
8,78±0,89
(2-1)**
* p<0,05, ** p<0,01 в сравнении с контрольной группой
8,34±1,21
(3-1)**
Диаметр
плечевой
артерии (ПА),см
Диаметр ПА
при реактивной
гиперемии,см
ПЗВД%
13,83± 1,25
Достоверных различий в показателях вазомоторной функции эндотелия у
больных АГ 2-3 степени в группе I и II выявлено не было. Показатели контрольной
группы достоверно отличались от показателей больных АГ. При проведении пробы
15
с реактивной гиперемией величина ПЗВД в обеих группах наблюдения была
статистически значимо ниже, чем в контрольной группе (таблица 4).
Исходное состояние микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени
Таблица 5
Исходные гемодинамические типы микроциркуляции по группам наблюдения
Гемодинамический
тип микроциркуляции
Контрольная
группа (n=26)
1
16 (61,5%)
группа I
(n=33)
2
5 (12,8%)
группа II
(n=39)
3
4 (10,3%)*(3-2)
Спастический
5 (19,3%)
13 (39,4%)
15 (38,5%)*(3-2)
Гиперемический
2 (7,7%)
4 (12,1%)
4 (10,3%)*(3-2)
Застойно-стазический
3 (11,5%)
11 (33,3%)
16 (41,0%)*(3-2)
Нормоциркуляторный
*р> 0,05
Достоверных различий между ГТМ в группах наблюдения I и II не выявлено.
Таблица 6
Исходные показатели микроциркуляции(М±s) у больных с АГ 2-3степени и в
контрольной группе
Показатели
Контрольная
группа I
группа II
группа (n=26)
(n=33)
(n=39)
1
2
3
ПМ, перф.ед.
4,93±1,56
4,06±1,64
4,01±1,64
Δ (%)
LF, перф.ед.
0,76±0,13
Δ (%)
α-ритмы, перф.ед.
0,60±0,11
Δ (%)
CF,перф.ед.
0,392±0,07
Δ (%)
НF, перф.ед.
0,152±0,03
Δ (%)
РКК,%
254,8±88,3
Δ (%)
** р<0,01; * р<0,05; н.д. р> 0,05
-17,6*(2-1)
-18,7*(3-1)
0,49±0,11
0,48±0,15
-35,5**(2-1)
-36,8**(3-1)
0,41±0,13
0,39±0,12
-31,7**(2-1)
-35,0**(3-1)
0,252±0,06
0,250±0,05
-35,7**(2-1)
-36,2**(3-1)
0,207±0,01
0,209±0,01
36,2**(2-1)
37,5**(3-1)
210,5±108,3
198,1±99,2
-17,4*(2-1)
-22,3*(3-1)
16
Достоверных различий между показателями микроциркуляции в наблюдаемых
группах
нами не выявлено. По сравнению с контрольной группой исходные
показатели микроциркуляции у больных с АГ имели достоверные отличия.
Динамика суточного профиля АД в процессе 24-недельного лечения у
больных АГ 2-3 степени
При использовании комбинации трандолаприла, верапамила СР (Тарка) и
гидрохлортиазида ( группа II) произошли более выраженные изменения показателей
СМАД, то есть
присоединение верапамила СР к комбинации трандолаприла и
гидрохлортиазида существенно повышает эффективность лечения у больных с АГ 23 степени (таблица 7).
Таблица 7
Динамика показателей суточного профиля АД по результатам СМАД в группах
наблюдения через 24 недели комбинированной антигипертензивной терапии
Группы/параметры
группа I
группа II
(трандолаприл+
гидрохлоротиазид)
(трандолаприл+верапамил СР
+ гидрохлоротиазид)
(n=33)
(n=39)
САД мм рт. ст.
-19,1**
-25,4**
ДАД мм рт. ст.
-11,9**
-21,8**
ЧСС уд/мин
-10,5**
-24,0**
ВСАД мм рт. ст.
-14,2**
-31,4**
ВДАД мм рт. ст.
-16,3**
-34,6**
ВГИ САД %
-48,8**
-60,4**
ВГИ ДАД %
-56,5**
-66,4**
СНС САД %
-11,2*
-15,8*
СНС ДАД %
-9,8**
+2,0*
ВУП САД мм рт. ст.
-32,2*
-34,6*
ВУП ДАД мм рт. ст.
-31,6**
-37,6**
СУП САД мм рт. ст.
-39,0**
-40,1**
СУП ДАД мм рт. ст.
-44,0**
-48,8**
*р<0,05; **р<0,01
17
Целевого уровня АД достигло у 78,8% больных в группе I и у 89,7% в группе
II. Произошло достоверно значимое снижение показателей среднесуточного ВГИ
для САД и для ДАД на 48,8% и 56,5%, соответственно (р<0,01) в группе I, а в
группе II-для САД на 60,4%, для ДАД на 66,4% (р<0,01). Вариабельность
среднесуточного САД уменьшилась на 14,2%, ДАД-на 16,3% в группе I (р<0,01), в
группе II ВСАД уменьшилась на 31,4%, ВДАД-на 34,6 (р<0,01). Доля пациентов с
нормальным суточным ритмом АД («dipper») в группе I достигла 75,4%, в группе II79,5%. ВУП САД и ДАД в группе I достоверно уменьшилась на 32,2% и 31,6%,
соответственно (р<0,01), в группе II ВУП САД уменьшился на 34,6%, ВУП ДАД-на
37,6% (р<0,01). СУП САД достоверно уменьшилось на 39%, СУП ДАД-на 44%
(р<0,01) в группе I, а в группе II СУП САД уменьшилось на 40,1%, СУП ДАД-на
48,8% (р<0,01).
Динамика фактора фон Виллебранда на фоне 24 – недельного лечения у
больных АГ 2 – 3 степени
Динамика показателя фактора фон Виллибранда указывает на то, что более
выраженный лечебный эффект отмечается у больных, получавших комбинацию
трандолаприла, верапамила СР (Тарка) и гидрохлортиазида (группа II).
Таблица 8
Динамика показателя фактора Виллебранда (M±s) у больных АГ 2-3 степени
на фоне комбинированной антигипертензивной терапии
Показатель Контрольная
Группа I
Группа II
группа
(n=33)
(n=39)
(n=26)
исходно
через
исходно
через
24 нед
24 нед
1
2
3
4
5
ФфВ%
112,4±12,8
136,8±13,6 120,3±10,5 137,8±12,1 114,2±10,1
Δ(%)
+21,7**(2-1) -12,1**(3-2) +22,6**(4-1) -17,1**(5-4)
+7,0**(3-1)
+1,6н.д.(5-1)
**р<0,01; * р<0,05; н.д. р>0,05
Так в группе I, получавших трандолаприл и гидрохлоротиазид, ФфВ снизился
на 12,1% (р<0,01), однако не достиг уровня контрольной группы, оставаясь
повышенным на +7,0% (р<0,01). В группе II, принимавшей трандолаприл,
верапамилСР (Тарка) и гидрохлоротиазид (табл.14) отмечается снижение исходно
18
повышенного ФфВ на 17,1% (р<0,01). Вместе с тем и в этой группе не достигнут
показатель
контрольной
группы,
хотя
различия
и
несут
статистически
недостоверный характер (р>0,05).
Динамика сосудодвигательной функции эндотелия на фоне 24 – недельного
лечения у больных АГ 2-3 степени
У больных АГ 2-3 степени на фоне антигипертензивной терапии в течение 24
нед. отмечено улучшение исходно нарушенной сосудодвигательной
функции
эндотелия, о чем свидетельствует увеличение ПЗВД более чем на 10%.
Таблица 9
Динамика показателей вазомоторной функции эндотелия (M±s) у больных АГ
2-3 степени на фоне лечения
Показатели
Группа
Исходно
Через 12нед.
Через 24нед.
Диаметр ПА, см
Группа I
0,41±0,03
0,41±0,02
0,42±0,03
Группа II
0,41±0,04
0,42±0,03
0,43±0,03*
Диаметр ПА
при реактивной
гиперемии, см
Группа I
0,44±0,03
0,45±0,03
0,47±0,03*
Группа II
0,43±0,04
0,45±0,03*
0,48±0,03**
ПЗВД %
Группа I
8,78±0,89
10,10±0,77**
11,2±0,76**
Группа II
8,34±1,21
10,78±1,04**
12,15±1,08**
* р<0,05, **р<0,01 в сравнении с исходными значениями
При этом уже на 12 нед. лечения во II группе наблюдения у всех пациентов
отмечалось увеличение диаметра плечевой артерии более 10% в ответ на
реактивную гиперемию. В то время как
в I группе наблюдения увеличение
диаметра плечевой артерии более 10% в ответ на реактивную гиперемию было
отмечено только у 54,6% пациентов. К концу 24 нед. у всех пациентов I и II группы
отмечалось увеличение диаметра плечевой артерии более 10% в ответ на
реактивную гиперемию. При этом в I группе показатель ПЗВД увеличился на 28,0%
19
от исходного уровня (р<0,01), а во II группе-на 45,2% от исходного уровня (р<0,01).
Это позволяет высказаться в пользу того, что наиболее выраженная нормализация
функции эндотелия достигается при использовании комбинации трандолаприла,
верапамила СР (Тарка) и гидрохлортиазида, влияющими на различные звенья
патогенеза развития дисфункции эндотелия.
Динамика показателей микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени на фоне
24-недельного лечения
Комбинации трандолаприла и гидрохлортиазида, а также
трандолаприла,
верапамила СР (Тарка) и гидрохлортиазида в целом оказывают благоприятное
влияние на микроциркуляцию у больных АГ 2-3 степени. На фоне 24-нед. лечения в
наблюдаемых группах I и II отмечено перераспределение в структуре ГТМ.
Так в группе I, принимавших комбинацию трандолаприла и гидрохлортиазида,
число больных с нормоциркуляторным ГТМ возросло до 60,6% (р<0,01). А в группе
II на фоне приема комбинации трандолаприла, верапамила СР (Тарка) и
гидрохлортиазида число пациентов с нормоциркуляторным ГТМ увеличилось до
74,4% (р<0,01). При этом было отмечено уменьшение встречаемости спастического
и застойно-стазического ГТМ. В ходе нашего исследования побочных явлений в
виде отеков и пастозностей голеней и стоп в группе, где в комбинированную
терапию входил верапамил СР зафиксировано не было. Также в этой группе не
отмечалось увеличения числа больных с застойно-стазическим ГТМ. Это можно
объяснить
нейтрализацией
контррегуляторных механизмов при совместном
применение иАПФ и АК.
Через 24 недели лечения больных АГ 2-3 степени в группе I ПМ увеличился
на 12,5% (р<0,01), в группе II-на 20,9% (р<0,01).Достоверно увеличился РКК на
29,4% в группе I и на 40,5% в группе II (р<0,05), достигнув значений группы
здоровых добровольцев. В группе принимавших комбинацию трандолаприла,
верапамила СР (Тарка) и гидрохлортиазида к концу исследуемого периода
произошло достоверное увеличение амплитуды вазомоторных колебаний и,
входящих в их состав, эндотелиальных ритмов, что говорит о
нормализации
ауторегуляции капиллярного кровотока, улучшении эластических свойств стенок
20
микрососудов и реакции сосудов микроциркуляторного русла на окклюзионную
пробу,
а
также
восстановлении
собственной
сократительной
активности
прекапиллярных сфинктеров. Изменения показателей АЧС по группам на фоне
лечения представлены в таблице 10.
Таблица 10
Динамика показателей микроциркуляции (М±s) у больных АГ 2-3 степени
на фоне комбинированной антигипертензивной терапии по группам наблюдения I
и II (%Δ к концу 24-ой недели терапии)
Показатели
Группа I
Группа II
(n=33)
(n=39)
LF, перф.ед.
+17,2**
+55,6**
α-ритмы, перф.ед.
+19,0н.д
+36,8**.
CF,перф.ед.
+40,7**
+53,2**
НF, перф.ед.
-8,9н.д.
-19,1**.
РКК,%
+29,4*
+40,5**
* р<0,05, **р<0,01, н.д. р>0,05
Корреляции между уровнем фактора фон Виллебранда и показателями
микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени
Двумя основными механизмами, регулирующими уровень сопротивления
микрососудистого русла, являются уменьшение диаметра артериол и разрежение
микрососудистого
русла.
Диаметр
артериол
регулируется
вазоактивными
субстанциями, продуцируемыми эндотелием. Уровень ФфВ в крови отражает
состояние эндотелия сосудистой стенки.
До лечения у больных АГ 2-3 степени как в группе I, так и в группе II
отмечается слабая отрицательная корреляционная зависимость между показателями
микроциркуляции и ФфВ. Корреляционная связь между РКК и ФфВ исходно в
обеих группах была статистически недостоверна (р>0,05).
В результате комбинированной антигипертензивной терапии во всех группах
наблюдения возникла достоверная сильная обратная корреляционная связь между
ПМ, LF, CF и ФфВ. Обратная корреляционная взаимосвязь между РКК и ФфВ в
21
конце исследования стала достоверной (р<0,01). Несмотря на то, что эта связь
является слабой, выявленная тенденция свидетельствует о восстановлении
корреляционных взаимоотношений, свойственных нормально функционирующим
физиологическим системам.
Таким образом, проведенный корреляционный анализ продемонстрировал, что
у больных АГ 2-3 ст. повышенный показатель уровня ФфВ, характерезующий
состояние эндотелия, несущественно зависит от показателей микроциркуляции. На
фоне лечения, при улучшении гемодинамических показателей, восстанавливается
закономерная связь показателей микроциркуляции и ФфВ. Направленность связи
подтверждает, что повышение концентрации в плазме ФфВ снижает значения
микроциркуляторных характеристик крови (LF, CF, РКК).
Таблица 11
Корреляционные связи между уровнем фактора фон Виллебранда и
показателями микроциркуляции у больных АГ 2-3 ст. в группах наблюдения
Показатель
Фактор фон Виллебранда
Группа I
Группа II
Исходно
Через
Исходно
Через
24 нед
24 нед
Показатель
r = -0,43
r =-0,70
r =-0,46
r =-0,73
микроциркуляции
р=0,046
р=0,011
р=0,045
р=0,012
LF-миогенные волны
r =-0,39
р=0,030
r =-0,69
р=0,009
r =-0,37
р=0,025
r =-0,68
р=0,008
CF-пульсовые
колебания
r =-0,32
р=0,042
r =0,53
р=0,005
r =-0,29
р=0,042
r =-0,57
р=0,004
Резерв капиллярного
кровотока
r =-0,28
р=0,066
r =-0,38
р=0,002
r =-0,27
р=0,079
r = -0,39
р=0,003
r – коэффициент корреляции, р – уровень значимости (р<0,05)
22
Корреляционная связь между показателями сосудодвигательной функции
эндотелия и уровнем фактора фон Виллебранда у больных АГ 2-3 степени
Таблица 12
Корреляционные связи между показателями функционального состояния
эндотелия у больных АГ 2-3степени.
Показатель
Поток-зависимая
вазодилатация
Фактор фон Виллебранда
Группа I
Группа II
Исходно
Через
Исходно
Через
24 нед
24 нед
r = -0,45
r =-0,44
r =-0,47
r =-0,42
р=0,020
р=0,022
р=0,023
р=0,043
r – коэффициент корреляции, р – уровень значимости (р<0,05)
В группе I и II наблюдается отрицательная корреляционная зависимость
между ПЗВД и уровнем ФфВ, что может свидетельствовать о повышении
содержания ФфВ в плазме у больных АГ 2-3 ст. при нарушении сосудодвигательной
функции эндотелия. Через 24 нед. терапии сохраняется
тесная отрицательная
корреляционная взаимосвязь между показателями уровня ФфВ и ПЗВД в обеих
группах наблюдения (р<0,05).
Таким образом, у больных АГ 2-3 ст. антигипертензивная терапия приводит к
улучшению сосудодвигательной функции эндотелия, в виде прироста диаметра
плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией, что сопровождается
снижением содержания ФфВ. Полученные данные свидетельствуют о том, что
уменьшение уровня ФфВ в плазме крови на фоне лечения отражает улучшение
функционального состояния эндотелия.
ВЫВОДЫ
1.
Применение
комбинированной
терапии
трандолаприла
с
гидрохлортиазидом и трандолаприла, верапамила СР (Тарка) с гидрохлортиазидом у
больных артериальной гипертонией 2-3 степени обеспечивает равномерный
антигипертензивный эффект в течение суток и оказывает нормализующее влияние
на показатели вариабельности артериального давления. При этом трехкомпонентная
терапия оказывает более выраженное антигипертензивное действие, отмечается
23
больший процент больных достигших целевого уровень АД и достигается он
раньше, чем при двухкомпонентной терапии.
2. При проведении 24-недельного лечения больных артериальной гипертонией
2-3 степени комбинация трандолаприла, верапамила СР (Тарка) и гидрохлортиазида
по сравнению с комбинацией трандолаприла и гидрохлортиазида оказывает более
выраженное коррегирующее влияние на показатели микроциркуляции. При
применении трехкомпанентной терапии отмечено более значимое увеличение числа
пациентов с нормоциркуляторным гемодинамическим типом микроциркуляции.
3. У больных артериальной гипертонией 2-3 степени комбинированная
антигипертензивная терапия
трандолаприлом, верапамилом СР (Тарка) и
гидрохлортиазидом, а также трандолаприлом в сочетании с гидрохлортиазидом
улучшает функциональное состояние эндотелия, что сопровождается увеличением
поток-зависимой вазодилатации, и снижением фактора фон Виллебранда в плазме
крови. При этом более выраженное влияние на функцию эндотелия оказывает
трехкомпонентная терапия.
4. У больных артериальной гипертонией 2-3 степени исходно и на фоне
комбинированной
корреляционные
анитигипертензивной
связи
между
терапии
содержанием
выявлены
фактора
фон
отрицательные
Виллебранда
и
показателями микроциркуляции, а также между поток-зависимой вазодилатацией и
фактором фон Виллебранда. Направленность связи подтверждает, что уменьшение
концентрации в плазме крови фактора фон Виллебранда сопровождается
улучшением микроциркуляторных характеристик крови и сосудодвигательной
функции эндотелия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для комплексной оценки эффективности антигипертензивной терапии у
больных артериальной гипертонией 2-3 степени рекомендуется в качестве
дополнительных критериев использовать динамику показателей микроциркуляции и
функционального состояния эндотелия (фактор фон Виллебранда в плазме крови и
24
поток-зависимую вазодилатацию по результатам ультразвуковых функциональных
проб)
2. У больных артериальной гипертонией 2-3 степени, целесообразно
использовать
комбинацию
гидрохлортиазида,
функционального
трандолаприла,
способствующую
состояния
эндотелия
верапамила
более
и
СР
выраженному
(Тарка)
и
улучшению
микроциркуляторного
русла,
нормализации вариабельности артериального давления.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Кириченко Л.Л., Королев А.П., Гацура С.В., Головкова О.Б., Королева М.В.
«Применение комбинированных препаратов в антигипертензивной терапии».
Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2007. – № 6. – С. 103 - 108.
2. Кириченко Л.Л., Королев А.П., Головкова О.Б. «Влияние комбинированного
препарата Тарка на микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией».
Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая
болезнь и вторичные артериальные гипертонии». – 2008.- С. 48-49.
3. Кириченко Л.Л., Королев А.П., Головкова О.Б. «Применение комбинированного
препарата Тарка в сочетании с гипотиазидом при лечении больных артериальной
гипертонией 2-3 степени». Материалы научно-практической конференции «60 лет в
науке и практике». – 2008.- С.101-102.
4. Кириченко Л.Л., Королев А.П., Головкова О.Б., Перепонов Ю.П. «Влияние
комбинации трандолаприла с гидрохлортиазидом на микроциркуляцию у больных
артериальной гипертонией». Профилактика заболеваний и укрепление здоровья2008.-№ 6.- Приложение № 1.- С. 36.