Лечение эректильной дисфункции
advertisement
ЛЕЧЕНИЕ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ (ЭД). Доста Н.И., Малащицкий Д.А., Вальвачев А.А. Минск. Успехи в научном и клиническом исследованиях ЭД, полученные в течение последних 15 лет привели к появлению нескольких новых направлений лечения ЭД, включая новые фармакологические средства для внутрикавернозного, интрауретрального, а, позже, и орального использования(1). Ранее широко используемые различные восстановительные сосудистые операции в последнее время ассоциируется со слабыми результатами в отдаленном периоде наблюдения. В результате этого стратегия лечения ЭД в настоящее время значительно изменилась(4). Последние данные об эффективности и безопасности оральных препаратов для лечения ЭД, а также ввиду огромного интереса средств массовой информации к этой области, привели к увеличивающемуся количеству мужчин, ищущих помощь для лечения ЭД. Много врачей без базовых знаний и клинического опыта диагностики и лечения ЭД охвачены только одной целью - принятие решения относительно лечения этих мужчин. Поэтому, многие пациенты с ЭД могут подвергаться недостаточному, а некоторые из них вообще никакому обследованию до назначения им какого-либо лечения. В некоторых случаях мужчины без ЭД могут искать лечение, чтобы увеличить их как бы пошатнувшуюся половую активность. При таких обстоятельствах, основная болезнь, вызывающая симптомы (то есть ЭД и другие), могут оставаться не замеченными и не подвергаться лечению. Первичная цель лечебной стратегии у пациентов с ЭД заключается в излечении ее симптомов. Поскольку ЭД нередко может ассоциироваться с видоизмененными или обратимыми факторами риска, включая стиль жизни или факторы, связанные с приемом лекарств, которые необходимо изменить до или вместе с назначением специфического лечения, ЭД в этих случаях может лечиться достаточно успешно имеющимися в распоряжении лекарственными препаратами, но они могут быть абсолютно неэффективными при наличии неликвидированных скрытых проблем (факторов риска). Эректильную дисфункцию можно лечить вполне успешно, используя имеющиеся признанные методы лечения, однако, нужно подчеркнуть, что не всегда она может быть вылечена до конца. Исключение составляют психогенная ЭД, посттравматическая сосудистая эректильная дисфункция у молодых мужчин и ЭД при гормональных нарушениях (гипогонадизм, гиперпролактинемия)(4). Это говорит о том, что лечебная стратегия при ЭД должна быть структурированной и включать в себя такие требования, как: эффективность, безопасность, инвазивность и стоимость, а так же предпочтения пациента. Гормональные причины и лечебная тактика Консультация эндокринолога крайне необходима для пациентов с гормональными расстройствами. Дефицит тестостерона может быть результатом первичной тестикулярной 1 недостаточности или вторичной, по причине заболеваний гипофиза, гипоталамуса, включая функционально-активную опухоль гипофиза, приводящую к гиперпролактинемии. Заместительная терапия тестостероном (внутримышечный, или трансдермальный) эффективна, но может использоваться только после того, как все другие возможные эндокринологические методы лечения не эффективны. Заместительная терапия тестостером противопоказана мужчинам, в анамнезе которых имеет место рак простаты . До заместительной терапии тестостероном необходимо провести обследование простаты, включая ПСА, а так же функцию печени. У мужчин с нарушением коронарного кровообращения заместительная терапия тестостероном не противопоказана, но необходимо следить за уровнем гематокрита, который у больных с сердечной недостаточностью может увеличиться и в этом случае терапия должна быть приостановлена (2). Посттравматическая ЭД с поражением сосудов у молодых пациентов. У молодых пациентов с тазовой или перинеальной травмой, хирургическое вмешательство на сосудах имеет успех в 60-70 % случаях. Поражение сосудов необходимо диагностировать путем проведения дуплексной сонографии и требуется подтверждение фармако-артериографией. Сосудистая хирургия для лечения вено-обтурирующей дисфункции больше не рекомендуется из-за не удовлетворительных результатов в отдаленном послеоперационном периоде (14). Психосексуальные рекомендации и терапия. Пациентам с психическими проблемами должна проводиться психотерапия, как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими методами лечения, но замечено, что больший успех имеет комбинированная терапия(3). В рекомендациях Европейской ассоциации урологов (4) лечение эректильной дисфункции делиться на три линии. Первая линия включает медикаментозное лечение, терапия второй линии предполагает использование лекарств для внутрикавернозного и внутриуретрального введения и терапия третьей линии означает использование хирургического лечения: внутрикавернозное протезирование и сосудистые операции. Терапия первой линии. Медикаментозное лечение В настоящее время на рынке лекарственных средств, одобренных Европейским Агентством Лекарств и Американским Фармкомитетом с доказанной эффективностью и безопасностью для лечения ЭД находятся три мощных селективных ингибитора ФДЭ – силденафил, тадалафил и варденафил. 2 Силденафил. Силденафил - первый ингибитор ФДЭ-5. Больше чем 20 миллионов мужчин лечились в течение 6-лет в процессе его апробации. Эффективность была доказана (эрекция с ригидностью, достаточной для влагалищного проникновения) через 30-60 минут после принятия препарата. Его эффективность снижается после принятия жирной пищи из-за удлинения времени всасывания препарата в желудочно-кишечном тракте. Применяются дозы в размере 25, 50 и 100 мг. Рекомендуемая стартовая доза - 50 мг и она должна быть приспособлена согласно реакции пациента, а так же побочным эффектам. Действует Силденафил в течение 12 часов. В исследованиях проводимых в течение 24 недель лечения, об адекватной эрекции сообщили 56 %, 77 % и 84 % мужчин, получающих препарат в дозах 25, 50 и 100 мг, соответственно, по сравнению с 25 % мужчин, получающих плацебо (1), т.е. Силденафил статистически улучшил половую функцию у большинства пациентов и с повышением дозы препарата она становилась лучше. Лечение Силденафилом почти в каждой подгруппе пациентов с ЭД было успешным. 66.6 % пациентов, страдающих сахарным диабетом, сообщили о том, что эрекция улучшилась, а у 63% из них был успешный половой акт, по сравнению с 28.6 % и 33 % мужчин, получающих плацебо (6). 76 % больных после радикальной простатэктомии ответили на Силденафил нормальной эрекцией (7). Тадалафил. Тадалафил проявляет свою эффективность через 30 минут после принятия его внутрь, но его пиковое действие ожидается приблизительно через 2 часа. Эффективность препарата поддерживается в течение 36 часов (8), причем, не зависит от приема пищи. Применяется в дозах на 10 и 20 мг. Рекомендуемая стартовая доза - 10 мг должна быть адаптирована согласно реакции пациента и побочным эффектам. В 12 недельных исследованиях реакции на дозу, об улучшении эрекции сообщили 67 % и 81 % мужчин, получающих препарат в дозе 10 мг и 20 мг по сравнению с 35 % мужчин, поучавших плацебо(13). Эти результаты были подтверждены в постмаркетинговых исследованиях (8). Тадалафил так же улучшал половую функцию у некоторых пациентов с сопутствующими заболеваниями. Так, 64 % пациентов страдающих сахарным диабетом сообщили об адекватных эрекциях, по сравнению с 25 % пациентов в контрольной группе (9). У больных после радикальной простатэктомии средний процент эффективного использования препарата был 54 %. Варденафил 3 Варденафил проявляет свою эффективность через 30 минут после принятия его внутрь. Его эффект не снижается после принятия тяжелой жирной пищи и алкоголя. Применяется препарат в дозах 5,10 и 20 мг. Рекомендованная стартовая доза - 10 мг должна быть адаптирована с учетом реакции пациента и побочным эффектам. In vitro Варденафил в 10 раз более мощный чем Силденафил(10). Побочные действия варденофила не являются выраженными и носят проходящий характер(11). В 12 недельных исследованиях зависимости реакции от дозы, об улучшении эрекции сообщили 66 %, 76 % и 80 % мужчин, получающих 5 мг, 10 мг и 20 мг Варденафила, соответственно, по сравнению с 30 % мужчин, получающих плацебо (12). Препарат также проявил эффективность у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Так, 72 % мужчин, страдающих сахарным диабетом и получавших варденафил сообщили об адекватных эрекциях, по сравнению с 13 % пациентов контрольной группы(48). У больных после радикальной простатэктомии, средний процент эффективного использования 20 мг Варданафила составил 74 % (13). У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями применение ингибиторов ФДЭ-5, со стабильной стенокардией не вызвало ишемизирования миокарда (50-52). Но если пациент принимает нитраты лечение ингибиторами ФДЭ-5 противопоказано, так как это может привести к падению артериального давления. Даже если у пациента начинается приступ стенокардии, а незадолго до этого он принимал один из ингибиторов ФДЭ-5, прием нитратов противопоказан, более того необходимо воздержаться от их применения в течении 24 часов после приема Силденафила и Варденафила, и 48 часов после приема Тадалафила, учитывая период полувыведения препаратов. Совместное назначение ингибиторов ФДЭ-5 с гипотензивными средствами (с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина, блокаторами кальциевых каналов, мочегоннми средствами) может привести к незначительному повышению артериального давления, что является несущественным для пациента. В целом, для больных, получающих гипотензивную терапию противопоказаний для назначения ингибиторов ФДЭ-5 нет, даже если проводиться комбинированное лечение артериальной гипертензии. Необходимо учитывать, что применение ингибиторов ФДЭ-5 с альфа-блокаторами иногда может привести к снижению артериального давления. Рекомендовано принимать Силденафил в дозе 50 или 100 мг только после 4 часов после приема альфа- блокатора. В США одновременный прием ингибиторов ФДЭ-5 и альфа - блокаторов запрещен. Однако, совместное назначение Варденафила с Тамсулозином не вызывает существенной гипотензии (14). Вообще же, взаимодействие ингибиторов ФДЭ-5 и альфа -блокаторов, 4 представляется весьма значимым вопросом, поскольку альфаадреноблокаторы занимают ведущее место в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы и вообще симптомов нижних мочевых путей, при которых у большинсва мужчин имеет место нарушение эректильной функции. Апоморфин - центрально действующее лекарственное средство (агонист допамина), . который улучшает эректильную функцию (15,16). Применяется Апоморфин под язык в дозах по 2 или 3 мг. Апоморфин одобрен для лечения ЭД в нескольких странах. Эффективность использования апоморфина варьирует от 28.5 % до 55 % (17-19). Изза быстрого всасывания препарата, у 71 % пациентов эрекция достигается в течение 20 минут. Из побочных реакций на препарат - тошнота (7 %), головная боль (6.8 %) и головокружение (4.4 %) (18), носят умеренный характер. Тяжелые побочные явления являются чрезвычайно редкими (<0.2 %) (20). Прием апоморфина не противопоказан мужчинам, получающим нитраты, гипотензивные средства всех классов(21). Препарат не усиливает либидо, а улучшает качество оргазма (22). Сравнительные исследования ясно показывают, что апоморфин эффективен чем силденафил, тадалафил и варденафил. (22). гораздо Самый менее большой положительный момент в использовании апоморфина – это его безопасность, связанная с его наименьшим профилем побочных явлений (23), поэтому он может использоваться для лечения ЭД у мужчин, которым противопоказаны ингибиторы ФДЭ-5. Другие препараты для лечения ЭД В лечении ЭД проявляют определенную эффективность некоторые другие препараты(23). Йохимбин - центрально и периферически активный альфа2 адренергический антагонист, используемый как возбуждающее средство в течение почти столетия. Делеквамин - более селективный альфа2 антагонист чем Йохимбин. Тразодон - ингибитор репоглощения серотонина (антидепрессант), прием которого может привести к приапизму, так как препарат не является селективным адренергическим антагонистом в гладкомышечных клетках. L-аргинин - донор оксида азота, антагонист опиоидных рецепторов. Корейский Красный Женьшень - в настоящее время механизм действия неизвестен до конца (хотя, возможно, может действовать как донор оксида азота). Фентоламин в форме для орального применения (не селективный адренергический антагонист) проходит фазу клинические испытания (24). 5 В ходе рандомизированных исследований было выявлено, что эффективность Йохимбина и Тразодона плацебо(24). у больных с органическими причинами ЭД равноценна Исследование действия фентоламина показали эффективность приблизительно в 50 % (24). Данные об эффективности относительно Корейского Красного Женьшеня показали, что данное средство может применяться для лечения ЭД (25). ЛД терапия Локальная декомпрессионная (ЛД) терапия, посредством пневмомассажа полового члена, может так же успешно применяться для лечения ЭД с высокой эффективностью до 90% , хотя удовлетворенность от ЛД терапии варьирует от 27 % до 94 % (28). Однако после 2 лет регулярной терапии ЛД наблюдается снижение эффекта до 50-64 % (29). Побочные эффекты от проводимой ЛД-терапии включают боль, невозможность эякуляции, петехии, и онемение полового члена, которые встречается у 30 % пациентов(30). Серьезных последствий, как например, некроз кожи, можно избежать, если пациенты удаляют сдавливающее кольцо в течение 30 минут от начала эрекции. ЛД противопоказана пациентам с нарушениями свертываемости крови, а также на фоне лечения антикоагулянтами. ЛД вообще не применяется в лечении молодых пациентов, однако, она может оказаться подходящей для лечения пациентов с нечастыми половыми контактами и с наличием тяжелых сопутствующих заболеваний, когда другие методы лечения, в том числе и медикаментозное, противопоказаны. Терапия второй линии Пациентам, у которых не было должного эффекта от лечения ЭД препаратами для внутреннего применения, можно предложить лечение посредством введения препаратов внутрикавернозно, успех лечения которыми составляет 85 % (31). Внутрикавернозные инъекции. Внутрикавернозное назначение вазоактивных препаратов было первым методом лечения ЭД больше чем 20 лет назад (32). Алпростадил (Caverject , Edex/Viridal) - первое и единственное лекарственное средство, одобренное для внутрикавернозного введения (33). Эрекция появляется после 5-15 минут и длится согласно введенной дозе. В случае предпочтения данной методики, для пациента требуется объяснение техники введения лекарства. Возможно так же использование автоматической специальной ручки, которая облегчает введение препарата. 6 Эффективность внутрикавернозного введения алпростадила составляет более чем 70 % у пациентов без сопутствующих заболеваний, так и с имеющимися таковыми (например, диабет или сердечно-сосудистая недостаточность). По данным некоторых исследований удовлетворение от использования данного препарата доходит до 94 % у больных, и 86-90.3 % у половых партнеров (34,35). Осложнения внутрикавернозного введения алпростадила включают боль в половом члене (50 %), продолжительные эрекции (5 %), приапизм (1 %) и фиброз ткани полового члена (2 %) (33,36). Боль обычно проходит самостоятельно в процессе длительного лечения или ее можно купировать посредством бикарбоната натрия или местного болеутоляющего средства. Фиброз требует временного прекращения инъекций в течение нескольких месяцев. Так же может иметь место гипотония при использовании больших доз препарата. О возможности развития таких побочных эффектов при использовании данного метода лечения всегда необходимо предупреждать пациентов, поскольку у некоторых из них возникший фиброз может оказаться необратимым. Алпростадил противопоказан мужчинам, у которых имеется аллергия к препарату, склонность к приапизму, нарушение свертываемости крови. Несмотря на эти благоприятные данные, некоторые пациенты 40.7-68 % (37,38) отказываются от данного лечения. Причинами для прекращения лечения путем использования внутрикавернозного введения алпростадила являются: неудобства, связанные с введением лекарства (29 %), отсутствие подходящего полового партнера (26 %), слабая эрекция (23 %), страх, связанный с введением препарата иглой (23 %), опасение относительно осложнений (22 %) (38,39). Сегодня, внутрикавернозное медикаментозное лечение ЭД считают терапией второй линии. Пациентам, не отвечающим на пероральные препараты можно предложить внутрикавернозные инъекции с высокой частотой успеха 85 % (31,40). Несмотря на видимую эффективность лечения путем внутрикавернозных инъекций, некоторые пациенты все же переходят на пероральные препараты (90,91), однако, почти одна треть из них в последующем предпочтут комбинированное лечение с ингибиторами ФДЭ-5 (41,42). Комбинированная терапия. Смысл комбинированной терапии состоит в том, чтобы использовать препараты разных групп при более низких дозах каждого из них. В связи с этим и частота побочных явлений снижается, а эффект от проводимого лечения остается на должном уровне. Папаверин (20-80 мг) был первым лекарственным средством, используемым для внутрикавернозных инъекций. Однако, в настоящее время этот метод не рекомендуется для лечения ЭД в виде монотерапии, поскольку эффективность его невысокая. 7 В литературе имеются данные об использовании препаратов типа вазоактивного кишечного пептида, оксида азота (NO) (форсколин, моксисилит или кальцитонин), связанного с геном пептида (CGRP), главным образом в комбинациях с основными препаратами. Большинство комбинаций не стандартизовано, а пригодность к использованию некоторых препаратов ограничили во всем мире. Комбинации папаверина (7.5-45 мг) с фентоламином (0.25-1.5 мг), и папаверина (816 мг), фентоламина (0.2-0.4 мг) с алпростадилом (10-20 ug), широко использовались с хорошей эффективностью, хотя эти схемы никогда не получали официального одобрения исследователей для лечения ЭД(43,44), особенно тройная схема, несмотря на высокую ее эффективность, достигающую 92 % (44,45). Может быть дело в том, что наряду с высокой эффективностью, имеет место фиброз ткани полового члена (5-10 %), а также гепатотоксический эффект от папаверина (46). Введение алпростадила внутриуретрально Внутриуретральное введение алпростадила, в отличие от внутрикавернозного , менее эффективным методом лечения ЭД. Эффективность метода является по данным разных источников не превышает 65.9 % (47,48,49,52). Более того, для достижения адекватной эрекции в большинстве случаев требуются максимальные дозы - 500 и 1000 mg (50). Применение сдавливающего кольца у корня полового члена (ACTIS ™) может улучшить эффективность внутриуретрального введения алпростадила (51). Из побочных явлений от внутриуретрального введения алпростадила встречаются местная боль (29-41 %), головокружение (1.9-14 %), уретральные кровотечения (5 %), инфекции мочевых путей (0.2 %), однако фиброз ткани полового члена и приапизм встречаются очень редко (<1 %)(32). Внутриуретральное медикаментозное лечение алпростадилом - терапия второй линии, является альтернативой внутрикавернозным инъекциям для больных, которые предпочитают менее инвазивное лечение. Терапия третьей линии Протезирование полового члена Хирургическая имплантация протеза показана пациентам полностью обследованным, и которым различные виды медикаментозной терапии не дали желаемого результата. Процент эффективности данного метода, основанный на удовлетворенности пациентом, составляет 70-87 %) (53,54).Выделяют два вида осложнений, связанных с имплантацией протеза – осложнения механического характера и инфекция. Отмечено, что трехкомпонентные гидравлические протезы лучше приживаются в летнем периоде (54,55). 8 Надлежащая хирургическая техника с рациональной антибактериальной профилактикой против грамположительных и грамотрицательных бактерий способны уменьшить процент инфекционных осложнений до 2-3 % (56). Частота инфекционных осложнений может быть сведена к минимуму (до 1 %) путем имплантации антибиотико-импрегнированного протеза (AMS Inhibizone) или протеза покрытого тонкой пленкой (Титан) (57,58). Сахарный диабет не является противопоказанием для фаллопротезирования (56). Инфекции, так же как и эрозии, значительно более высоки (9 %) у больных с повреждениями спинного мозга (9 %) (59. В случае инфекционного осложнения необходимо удаление протеза и повторная имплантация через 6-12 месяцев. Успешность повторных операций составляет 82% (60). Подводя итог обсуждения различных методов лечения ЭД необходимо сказать, что основное место в лечении занимает фармакотерапия, которая является наиболее приемлемой с точки зрения пациентов. Это связано с простотой использования различных препаратов, а также достаточно высокой их эффективностью. Вместе с тем, с появлением нескольких препаратов, как среди врачей, так и среди пациентов возникает вполне закономерный вопрос, какое средство является лучшим, как долго нужно принимать назначенный препарат. Немаловажным представляется вопрос о преимуществах того или иного лекарственного средства при различных сопутствующих заболеваниях (ИБС, сахарный диабет, липидемии, заболевания ЦНС и др.). Только на первый взгляд может показаться, что все блокаторы ФДЭ-5 являются равноценными поскольку они принадлежат к одной группе препаратов. Вместе с тем эти препараты отличаются своей фармакодинамикой и фармакокинетикой, хотя сегодня до конца неизвестны механизмы клинических различий эффективности этих препаратов(61). Существуют различия в индивидуальной переносимости различных лекарственных средств пациентами. Ответ на эти и другие немаловажные вопросы может быть получен только в ходе рандомизированных, плацебоконтролиремых исследований. А пока врачам достаточно трудно обоснованно выбрать тот или иной препарат из группы ингибиторов ФДЭ-5(61). К тому же в настоящее время еще не разработаны и не унифицированы единые параметры, по которым можно было бы проводить подобные исследования. Mulhall и Montorsi (62) для минимизации влияния предубеждений врачей и пациентов на оценку эффективности и безопасности лечения ЭД различными препаратами (силденафил . варданафил, тадалафил) предложили включить в протокол исследования следующие требования: рандомизация пациентов: двойной-слепой контроль; отсутствие предварительного выделения нечувствительных или только первичных пациентов; рандомизация последовательности выбора лекарств; использование эквивалентных доз; достаточные промежутки времени при отрицательных результатах; единая шкала оценки результатов в начале и в конце 9 исследования; оценка преимуществ лечения в каждой группе за один и тот же период; эквивалентность протяженности периодов лечения; оценка преимуществ, исключая предвзятость к любому лекарству; нейтральная форма мотивированного согласия и проведение дополнительного анализа в отдельной интернет-группе. Используя такой протокол, Eusebio Rubio-Aurioles и соавт.(63) провели клиническое исследование эффективности и безопасности варденафила и силденафила в лечении ЭД по оценке самих пациентов, у которых клинические проявления ЭД имели место на фоне диабета, гипертензии, и/или гиперлипидемии. В группу исследования, проходившего по двум протоколам, было включено 1057. В первом протоколе (530 пациентов) назначался варденафил по20мг, во втором протоколе (527 пациентов) использовался силденафил в дозе 100мг. Оба препарата пациенты получали в течение 4-х недель перед сном. Одно исследование проводилось в США (567человек), второе – в Европе и в Мексике (490пациентов). Оба исследования выполнены в соответствии с требованиями GCP и Хельсинской декларации. Оценка эффективности и безопасности лечения проводилась через 7дней с момента приема последней дозы препарата. На вопрос имелись ли преимущества в действии какого-либо препарата 683(73,4)пациентов на данный вопрос ответили утвердительно, причем, 38,9% мужчин отдали предпочтение варденафилу и 34,5% - силденафилу, 26,6% не отметили преимуществ. Более интересные данные были получены при анализе ответов пациентов на конкретные вопросы, касающиеся эффективности и безопасности приема варденафила и силденафила при лечении имевшихся у них нарушений эректильной функции. Результаты данного анализ представлены в таблице 1 Анализ преимуществ лечения ЭД варденафилом и сиденафилом по ответам пациентов на поставленные вопросы Табл.1 Обнаружены преимущ. Не обнар. Общ.чис. Варденаф. Силденаф. преимущ. 95%CI Плотность эрекции 928 310(53,1) 274(46,9) 344 (-1.2, 9.0) Побочные эффекты 920 191(55,2) 155(44,8) 574 (-0.0, 7.9) Легкость начала эрекции 930 325(54,1) 276(45,9) 329 (0.1,10.4) Время начала эрекции 928 302(54,6) 251(45,4) 375 (0.5,10.4) Продолжительн. эрекции 929 323(53,7) 279(46,3) 327 (-0.4, 9.9) Время до начала эякуляции 919 236(53,6) 204(46,4) 479 (-1.0, 7.9) Продолжит. дейст. препар. 926 305(54,5) 255(45,5) 366 (0.4,10.4) Уверенность в действ.преп. 926 263(54,0) 224(46,0) 439 (-0.5, 8.9) Чувствительность эрекции 930 324(54,?) 268(45,3) 338 (0.9,11.1) Незначит. головная боль 927 197(54,1) 167(45,9) 563 (-0.8, 7.3) Незн.расстройства.желудка 927 135(52,9) 120(47,1) 672 (-1.8, 5.0) Анализируя данную таблицу хотелось бы еще раз подчеркнуть, что данное исследование одно из немногих подобного плана, где абсолютно исключены всякого рода 10 субъективные факторы со стороны пациентов, врачей и представителей фирм – изготовителей соответствующих медикаментов. Поэтому уместным будет отметить, что по основным качественным характеристикам пациенты отдали свое предпочтение варденафилу, как наиболее эффективному средству. Что же касается побочных эффектов, то они отмечались не так часто и не носили серьезный характер, как к одному, так и к другому препарату, хотя при приеме варденафила, их отметило незначительно большее количество пациентов. В настоящее время представляется чрезвычайно важным вопрос о возможности применения ингибиторов ФДЭ-5 в виде хронических схем в лечении ЭД. Речь идет о возможностях применения этих средств не только в случаях острой необходимости, а в виде длительных, непрерывных схем. Последние исследования в этой области позволили сделать вывод, что при хроническом применении подобных соединений наблюдается не только системное улучшение сосудистых факторов, но и их изменение в лучшую сторону непосредственно в половом члене(64,65). Острое и хроническое назначение ингибиторов ФДЭ-5 может улучшить эндотелиальную и васкулярную функцию, как при наличии, так и без сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, благодаря их способности сохранять на высоком уровне в плазме крови цГМФ, который отвечает за тонус сосудов. Этот механизм может быть является главным в объяснении того факта, что у многих пациентов после длительного приёма ингибитров ФДЭ-5 восстанавливались спонтанные эрекции(66-69). Это может явиться ключевым фактом, обосновывающим возможность и необходимость использования таких препаратов для профилактики ЭД у некоторых категорий пациентов, например, после радикальной простатэктомии по поводу рака предстательной железы. В поисках ответа на эти чрезвычайно важные и интересные вопросы Montorsi F и соавт. провели анализ всех публикаций по данной проблеме за период с января 1993 по сентябрь 2005г.г. в базах данных «Medline» и «Cancerlit», а так же в журналах: «European Urology», «Journal of Urology», «Inernational Journal of Impotence Research» и «Journal of Sexual Medicine»(73). В последнее время все чаще приходиться встречать в литературе термин «эндотелиальная дисфункция». Эндотелиальная дисфункция – это не нормальная ответная реакция эндотелия при которой снижается уровень NO и соответственно уменьшается вазодилятация. Это играет большую роль в развитии атеросклероза и острой коронарной недостаточности(70). Эндотелиальная дисфункция обычно сочетается с такими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний как гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение, которые часто являются внешними проявлениями имеющейся у таких пациентов ЭД(71). Было так же показано, что в основе начала развития 11 атеросклеротических процессов и дальнейшего развития ишемической болезни сердца лежит также нарушение функции эндотелия(72). В литературных источника, проанализированных Montorsi F и соавт.(73) на примере силденафила и тадалафила показано, что при длительном применении ингибиторов ФДЭ-5 улучшается коронарный кровоток у больных ЭД и ИБС (64-66) Совсем недавно получены очень интересные данные в отношении варденафила(74). В частности, было показано, что при длительном применении варденафила в крови увеличивается концентрация циркулирующих стволовых клеток. Эти клетки играют ответственную роль в реваскуляризации органов и восстановлении нарушенного эндотелия(75). Другое исследование показало, что при снижении уровня циркуляции таких клеток развиваются факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, т.е. развивается эндотелиальная дисфункция.(76). Были обнаружены и другие преимущества при хроническом или длительном варденафила: восстановление спонтанных эрекций, стимуляция реиннервации, защита эндотелия кавернозной ткани, торможение развития фибропластических процессов, ангиогенез, рост гладких мыщц кавернозных тел и их дифференцировки(77). Как уже указывалось выше, с появлением новых ингибиторов ФДЭ-5 (тадалафил, варденафил) становится все более актуальным вопрос рационального выбора препарата для каждого конкретного больного. В этом плане представляются весьма ценными последние сообщения, появившиеся в печати. В частности Porst H и соавт.(78), изучая период полувыведения и эффективность различных доз варденафила (5, 10. и 20мг) на большом клиническом, плацебо контролируемом материале (383 пациента) показали высокую зффективность варденафила в течение 8 часов после приема его соответствующей дозы. Этот период почти в 2 раза больше указанного в официальной инструкции препарата (4,7 часов). Поэтому Iňigo Sáenz de Tejada (79) справедливо указывает, что врачи в настоящее время должны знать эти нюансы, поскольку эффективность препарата во многом зависит от того насколько правильно врач объяснит всё, что касается конкретного лекарства. По данным Klotz et al.(80) период полувыведения варденафила равен 4,7 часам силденафила и тадалафила – 4 и 17,5 часам, соответственно. В литературе имеются данные о высокой эффективности варденафила через 8 – 12 часов после его приема (81). Естественно, возникает вопрос, почему препарат с периодом полувыведения 4.7часа оказывается эффективным на протяжении, по меньшей мере, 10 часов?(79). Этот феномен связан с высокой биохимической активностью молекулы препарата. Blount et al.(82) в своих исследованиях показали, что она в 40 - 20 раз выше, чем у силденафил и тадалафила 12 соответственно. Этим и объясняются результаты, которые получили в своих исследованиях Porst исоавт.(78). Таким образом, несмотря на то, что варденафил начал применяться только с 2004 года, благодаря его уникальным свойствам, связанным с фармакокинетикой, фамакодинамикой и чрезвычайно высокой биохимической активностью его молекулы этот препарат в настоящее время может считаться фаворитом среди ингибиторов ФДЭ-5. ЛИТЕРАТУРА 1.Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RS, Steers WD, Wickler PA. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group. N Engl J Med 1998;338:13971404. 2.Morales A, Heaton JR Hormonal erectile dysfunction. Evaluation and management. Urol Clin North Am 2001;28:279-288. 3.Rosen RC. Psychogenic erectile dysfunction.Classification and management. Urol Clin North Am 2001 ;28:269-278. 4.EAU Guidelines. 2007edition. 5.LueTF. Erectile dysfunction. N Engl J Med2000;342:1802-1813. . 6.Padma-Nathan H, Giuliano F. Oral drug therapy for erectile dysfunction. Urol Clin North Am 2001;28:321-334. 7. Raina R, Lakin MM, Agarwal A, Mascha E, Montague DK, Klein E, Zippe CD. Efficacy and factors associated with successful outcome of sildenafil citrate use for erectile dysfunction after radical prostatectomy. Urology 2004;63:960-966. 8.Porst H, Padma-Nathan H, Giuliano F, Anglin G, Varanese L, Rosen R. Efficacy of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction at 24 and 36 hours after dosing: a randomized controlled trial. Urology 2003;62:121-125; discussion 125-126. 9. Saenz de Tejada I, Anglin G, Knight JR, Emmick JT. Effects of tadalafil on erectile dysfunction in men with diabetes. Diabetes Care 2002;25:2159-164. 10.Keating GM, Scott LJ. Vardenafil: a review of its use in erectile dysfunction. Drugs 2003;63:2673-2703. 11.Porst H, Rosen R, Padma-Nathan H, Goldstein I, Giuliano F, Ulbrich E, Bandel T. The efficacy and tolerability of vardenafil, a new, oral, selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction: the first at-home clinical trial. Int J Impot Res 2001 ;13:192-199. 12.Goldstein I, Young JM, Fischer J, Bangerter K, Segerson T, Taylor T. Vardenafil, a new phosphodiesterase type 5 inhibitor, in the treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a multicentre double-blind placebo-controlled fixed-dose study. Diabetes Care 2003;26:777-783. 13.Brock G, Nehra A, Lipshultz LI, Karlin GS, Gleave M, Seger M, Padma-Nathan H. Safety and efficacy of vardenafil for the treatment of men with erectile dysfunction after radical retropubic prostatectomy. J Ural 2003;170:1278-1283. 14.Auerbach SM, Gittelman M, Mazzu A, Cihon F, Sundaresan P, White WB. Simultaneous administration of vardenafil and tamsulosin does not induce clinically significant hypotension in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004;64:998-1003; discussion 1004. 15. Hagemann JH, Berding G, Bergh S, Sleep DJ, Knapp WH, Jonas U, Stief CG. Effects of visual sexual stimuli and pomorphine SL on cerebral activity in men with erectile dysfunction. Eur Urol2003;43:412-420. 16.Montorsi F, Perani D, Anchisi D, Salonia A, Scifo P, Rigiroli P, Deho F, De Vito 13 ML, Heaton J, Rigatti P, Fazio F. Brain activation patterns during video sexual stimulation following the administration of apomorphine: results of a placebo-controlled study. Eur Urol 2003;43:405-411. 17. Heaton JP. Apomorphine: an update of clinical trial results. Int J Impot Res 2000;12(Suppl 4):S67-73. 18.Dula E, Bukofzer S, Perdok R, George M. Double-blind, crossover comparison of 3 mg apomorphine SL with placebo and with 4 mg apomorphine SL in male erectile dysfunction. Eur Urol 2001;39:558-553;discussion564. 19.Dula E, Bukofzer S, Perdok R, George M. Double-blind, crossover comparison of 3 mg apomorphine SL with placebo and with 4 mg apomorphine SL in male erectile dysfunction. Eur Urol 39:558-553;discussion564. 20.Bukofzer S, Livesey N. Safety and tolerability of аpomorphine SL (Uprima). Int J Impot Res 2001 ;13 (Suppl 3):S4044. 21.Fagan 1C, Buttler S, Marbury I, Taylor A, Edmonds A. Cardiovascular safety of sublingual apomorphine in patients on stable doses of oral antihypertensive agents and nitrates. Am JCardiol 2001 ;88:760-766. 22.Kongkanand A, Opanuraks J, Tantiwongse K, Choeypunt N, Tantiwong A, Amornvejsukit T. Evaluating dose regimens of apomorphine, an open-label study. Int J Impot Res 2003; 15 (Suppl 2):S10-12. 23.Padma-Nathan H, Christ G, Adaikan G, Becher E, Brock G, Carrier S et al. Pharmacotherapy for erectile dysfunction. J Sexual Medicine 2004;1:128-140. 24.Goldstein I. Oral phentolamine: an alpha-1, alpha-2 adrenergic antagonist for the treatment of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2000;12 (Suppl 1):S75-80. 25.Hong B, Ji YH, Hong JH, Nam KY, Ahn TY. A double-blind crossover study evaluating the efficacy of korean red ginseng in patients with erectile dysfunction: a preliminary report. J Urol 2002;168:2070-2073. 26.Montorsi F, Salonia A, Zanoni M, Pompa P, Cestari A, Guazzoni G, Barbieri L, Rigatti P. Current status of local penile therapy. Int J Impot Res 2002;14(Suppl 1):S70-81. 27. Goldstein I, Payton TR, Schechter PJ. A double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety study of topical gel formulation of 1 % alprostadil (Topiglan) for the in-office treatment of erectile dysfunction. Urology 2001 ;57:301 -305. 28.Levine LA Dimitriou RJ. Vacuum constriction and external erection devices in erectile dysfunction.Urol Clin North Am 2001 ;28:335-41, ix-x. 29.Cookson MS, Nadig PW. Long-term results with vacuum constriction device. J Urol 1993;149:290-294. 30.Lewis RW,Witherington R. External vacuum therapy for erectile dysfunction: use and results. World J Urol 1997;15:78-82. 31.Shabsigh R, Padma-Nathan H, Gittleman M, McMurray J, Kaufman J, Goldstein I. Intracavernous alprostadil alfadex (EDEX/VIRIDAL) is effective and safe in patients with erectile dysfunction after failing sildenafil (Viagra). Urology 2000;55:477-480. 32.Leungwattanakij S, Flynn V Jr, Hellstrom WJ. Intracavernosal injection and intraurethral therapy for erectile dysfunction. Urol Clin North Am 2001 ;28:343-354. 33. . Linet Ol, Ogrinc FG. Efficacy and safety of intracavernosal alprostadil in men with erectile dysfunction. N Engl J Med 1996;334:873-877. 34.Porst H. The rationale for prostaglandin E1 in erectile failure: a survey of worldwide experience .J Urol 1996;155:802-815. 35.Heaton JP, Lording D, Liu SN, Litonjua AD, Guangwei L, KimSC, Kim JJ, Zhi-Zhou S, Israr D, Niazi D, Rajatanavin R, Suyono S, Benard F, Casey R, Brock G, Belanger A. Intracavernosal alprostadil is effective for the treatment of erectile dysfunction in 14 diabetic men. Int J Impot Res 2001 ;13:317-321. 36.Lakin MM, Montague DK, VanderBrug Medendorp S, Tesar L, SchoverLR.Intracavernous injection therapy: analysis of results and complications. J Urol 1990;143:1138-1141. 37. Flynn RJ, Williams G. Long-term follow-up of patients with erectile dysfunction commenced on self injection withintracavernosal papaverine with or without phentolamine. Br J Urol 1996;78:628-631. 38.Sundaram CP, Thomas W, Pryor LE, Sidi AA, Billups K, Pryor JL. Long-term follow-up of patients receiving injection therapy for erectile dysfunction. Urology 1997;49:932-935. 39.Vardi Y, Sprecher E, Gruenwald I. Logistic regression and survival analysis of 450 impotent patients treated with injection therapy: long-term dropout parameters. J Urol 2000;163:467-470. 40.Baniel J, Israilov S, Segenreich E, Livne PM. Comparative evaluation of treatments for erectile dysfunction in patients with prostate cancer after radical retropubic prostatectomy. BJU Int 2001 ;88:58-62. 41.Hatzichristou DG, Apostolidis A, Tzortzis V, loannides E, YannakoyorgosK,KalinderisA.Sildenafi versus intracavernous injection therapy: efficacy and preference in patients on intracavernous injection for more than 1 year. J Urol 2000;164:11971200. 42.Buvat J, Lemaire A, Ratajczyk J. Acceptance, efficacy and preference of Sildenafil in patients on long-term auto-intracavernosal therapy: a study with follow-up at one year. Int J Impot Res 2002;14:483-486. 43.Bechara A, Casabe A, Cheliz G, Romano S, Rey H, Fredotovich N. Comparative study of papaverin plus phentolamine Versus Prostaglandin E1 in erectile dysfunction[see comments].JUrol1997;157:2132-2134. 44.Bennett AH, Carpenter AJ, Barada JH. An improve vasoactive drug combination for pharmacological erection program. J Urol 1991;146:1564-1565. 45.McMahon CG. A comparison of the response to the intracavernosal injection of papaverine and phentolamine, prostaglandin E1 and a combination of all three agents in the management of impotence. Int J Impot Res 1991;3:113-121. 46.Levine SB, Althof SE, Turner LA, Risen CB, Bodner DR, Kursh ED, Resnick Ml. Side effects of self- administration of intracavernous papaverine and phentolamine for the treatment of impotence. J Urol 1989;141:54-57. 47. Padma-Nathan H, Hellstrom WJ, Kaiser FE, Labasky RF, Lue TF, Molten WE, Norwood PC, Peterson CA, Shabsigh R, Tarn PY. Treatment of men with erectile dysfunction with transurethral alprostadil.Medicated Urethral System for Erection (MUSE) Study Group [see comments]. N Engl J Med .1997;336:1-7. 48. Guay AT, Perez JB, Velasquez E, Newton RA, Jacobson JP. Clinical experience with intraurethral alprostadil (MUSE) in the treatment of men with erectile dysfunction. A retrospective study. Medicated urethral system for erection. Eur Urol 2000;38:671-676. 49.Fulgham PF, Cochran JS, Denman JL, Feagins BA, Gross MB, Kadesky KT, Kadesky MC, Clark AR, Roehrborn CG. Disappointing initial results with transurethral alprostadil for erectile dysfunction in a urology practice setting. J Urol 1998; 160:2041-2046. 50.Mulhall JP, Jahoda AE, Ahmed A, Parker M. Analysis of the consistency of intraurethral prostaglandin E(1) (MUSE) during at-home use. Urology 2001 ;58:262-266. 51.Lewis RW, Weldon K, Nemo K; the MUSE-ACTIS Study Group. Combined use of transurethral alprostadil and an adjustable penile constriction band in men with erectile dysfunction: results from a multicentre trial. Int J Impot Res 1998;10:S49 (365). 15 52.Shabsigh R, Padma-Nathan H, Gittleman M, McMurray J, Kaufman J, Goldstein I. Intracavernous alprostadil alfadex is more efficacious, better tolerated, and preferred over intraurethral alprostadil plus optional actis: a comparative, randomized, crossover, multicentre study. Urology 2000;55:109-113. . 53.Holloway FB, Farah RN. Intermediate term assessment of the reliability, function and patient satisfaction with the AMS700 Ultrex penile prosthesis. J Urol 1997;157:1687-1691. 54.Tefilli MV, Dubocq F, Rajpurkar A, Gheiler EL, Tiguert R, Barton C, Li H, Dhabuwala CB. Assessment of psychosexual adjustment after insertion of inflatable penile prosthesis. Urology 1998;52:1106-1112. 55.Montorsi F, Rigatti P, Carmignani G, Corbu C, Campo B, Ordesi G, Breda G, Silvestre P, Giammusso B, Morgia G, Graziottin A. AMS three-piece inflatable implants for erectile dysfunction: a long-term multi- institutional study in 200 consecutive patients. Eur Urol 2000;37:50-55. 56.Goldstein I, Newman L, Baum N, Brooks M, Chaikin L, Goldberg K, McBride A, Krane RJ. Safety and efficacy outcome of mentor alpha-1 inflatable penile prosthesis implantation for impotence treatment. 57.Carson CC 3rd. Efficacy of antibiotic impregnation of inflatable penile prostheses in decreasing infection in original implants. J Ural 2004;171:1611-1614. 58.Wolter CE, Hellstrom WJG. The hydrophilic-coated inflatable penile prosthesis: 1 year experience. J Sexual Medicine 2004;1:221-224. 59.Montorsi F, Deho F, Salonia A, Briganti A, Bua L, Fantini GV et al. Penile implants in the era of oral drug treatment for erectile dysfunction. BJU Int 2004;94:745-751. 60.Mulcahy JJ. Long-term experience with salvage of infected penile implants. J Urol 2000;163:481-482. 61.Сarson CC. PDE5 inhibitors: Are there differences? Can J Urol 200613(suppl 1):34-9. 62.Mulhall JP, Montorsi F. Evaluating preference trials of oral phosphodiesterase 5 inhibitors for erectile dysfunction. Eur Urol 2006;49:30-7. 63.Eusebio Rubio-Aurioles, Hartmut Porst, Ian Eardley, Irwin Gjldsnein. Comparing Vardenafil and Sildenafil in the Treatment of Men with Erectile Dysfunction and Risk Factors for Cardiovascular1Disease:A Randomized, Doubl-Blind, Pooled Crossover Study. J Sex Med 2006;3:1037-1049. 64.Rosano GM, Aversa A,Vitale C, Fabbri A, Spera G. Chronic treatment with tadalafil improves endothelial function in men with increased cardiovascular risk factors.Eur Urol 2005;47:214-22. 65.Sommer F, Engelmann U. Curing erectile dysfunction: long term effects of taking PDE-5Inhibitors on a daily basis. Eur Urol 2004;2(Suppl.):32,(abstract 118) 66.Halcox JP, Nour KR, Zalos G, Minsemoyer RA, Waclawiw M, Rivera CE, et. Al. The effect of sildenafil on human vascular function, platelet activation and myocardial ischemia. J Am Col Cardiol 2002;40:1232-40. 67.Katz SD, Balidemaj K, Homma S, Wu H, Wang J, Maybaum S. Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36:845-51. 68.Dishy V, Sofowora G, Harris PA, Kandcer M, Zhan F, Wood AJ, et al. The effect of sildenafil on nitric oxide-mediated vasodilation in healthy men. Clin Pharmacol Ther 2001;70:270-9. 69.Gori T, Sicuro S, Dragoni S, Donati G, Forconi S, Parker JD. Sildenafil prevents endothelial dysfunction induced by ischemia and reperfusion via opening of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels. Circulation 2005;111:742-6. 70.Hamon M, Vallet B, Bauters C, Wernert N, McFadden EP, Lablanche JM. Longterm oral administration of L-arginine reduces intimal thickening and enhances neoendotheliumdependent acetylcholine-induced relaxation after arterial injury. Circulation 1994;90:1357-62. 16 71.Gillies HC, Roblind D, Jackson G. Coronary and systemic hemodynamic effects of Sildenafil citrate: from basic science to clinical studies in patients with cardiovascular disease. Int J Cardiol 2002;86:131-41. 72.Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective of the 1990’s. Nature 1993;362:801-9. 73.Montorsi F, Briganti A, Salonia A, Rigatti P, Burnett A. Can Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors Cure Erectile Dysfunction? Eur Urol 2006;49:979-86. 74.Foresta C, Lana A, Cabrelle A, et al. PDE-5 inhibitor, Vardenafil, increase circulating Progenitor cells in humans/ Int J Impot Res 2005;17:377-80. 75.Foresta C, Lana A, Cabrelle A, et al. PDE-5 inhibitor, Vardenafil, increase circulating Progenitor cells in humans/ Int J Impot Res 2005;17:377-80. 76.Foresta C, Caretta N, Lana A, Cabrelle A, Palu G, Ferlin A. Circulating endothelial progenitor cells in subjects with erectile dysfunction. Int J Impot Res 2005;17:288-90. 77.Burnett AL. Vasoactive pharmacotherapy to cure erectile dysfunction: fact or fiction? Urology 2005;65: 224-30. 78.Porst H, Sharlip ID, Hartzichristou D, et al. Extended duration of efficacy of vardenafil when taken 8 hours before intercourse: a randomized, doubl-blind, placebo controlled study. Eur Urol 2006;50:1085-95. 79.Iňigo Sáenz de Tejada. Vardenafil Duration of Action. Eur Urol 2006;50:901-2. 80.Klotz T, Bauer R-J, Rohde G. Effect of renal impairment on the single-dose pharmaco-kinetics of vardenafil 20mg, a selective PDE5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. Pharmacotherapy 2002;22:418. 81.Valiqette L, Montorsi F, Hellstrom WJ. Vardenafil Study Group. Penetration and Maintenance of erection with vardenafil:a time-from-dosing analysis. Can J Urol 2005;12:2687-98. 82.Blount MA, Beasley A, Zoraghi R, et al/ Binding of tritiated sildenafil, tadalafil or vardenafil to the phosphodiesterase-5 catalytic site displays potency, specificity, heterogenity, and cGMP stimulation. Mol Pharmacol 2004;66:144-52. Статья опубликована в журнале «РЕЦЕПТ» №5,2007г.,стр.134-145. . . 17
