Состояние и перспективы - Общественная Палата Российской
advertisement
СТАТУС И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ЯДЕРОЙ МЕДИЦИНЫ И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В РОССИИ НА ФОНЕ МИРОВЫХ ТЕНДЕНЦИЙ (аналитическая справка) МОСКВА 2008 г. 2 Аннотация. 100 стр., 23 рис., 16 таблиц, 2 приложения. Цель данного исследования – анализ статуса и перспектив развития ядерной медицины и лучевой терапии в России на фоне мировых тенденций. Для исследований был использован трехуровневый подход: при первичном исследовании внимание было сосредоточено на интервью с ведущими российскими и зарубежными врачами-радиологами, производителями и продавцами нуклидной продукции медицинского назначения и ядерно-визуализирующей аппаратуры; вторичное исследование проводилось путем изучения многочисленной информации, полученной через Интернет, из опубликованных статей и докладов по ядерной медицине и лучевой терапии; на третьем уровне был проведен анализ первичных и вторичных данных. Исследования охватили более 30 интервью с отечественными и зарубежными специалистами, имеющими большой опыт и знания в области ядерной медицины и лучевой терапии. Респонденты для изучения были выбраны из четырех областей медицинского сообщества: производители радионуклидов и радиофармпрепаратов; продавцы нуклидной продукции медицинского назначения и ядерновизуализирующей аппаратуры; врачи и ученые, работающие в ядерной медицине и лучевой терапии; работники управляющих звеньев предприятий, организаций и ведомств. Дан анализ статуса и перспектив развития ядерной медицины и лучевой терапии в России на фоне мировых тенденций. Обсуждаются: - возможности и перспективы фундаментальной и практической медицины, - основные направления развития ядерной медицины и лучевой терапии и их аппаратурного обеспечения (радионуклидная диагностика, радионуклидная терапия, лучевая терапия, ядерно-медицинская визуализирующая аппаратура, радиометрическая аппаратура, источники синхротронного излучения), - нуклидная продукция медицинского назначения, - ядерная медицинаи лучевая терапия за рубежом, мировой и российский рынки радионуклидной диагностики, - мировой и российский рынки радионуклидной терапии, - проблемы развития ядерной медицины и лучевой терапии в России. 3 Содержание. 1. 2. 3. 3.1. 3.1.1. 3.1.2. 3.2. 3.3. 4. 4.1. 4.2. 4.3. 5. 5.1. 5.2. 6. 6.1. 6.2.. 6.3. 6.4.. 6.5. 6.6. 6.7. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Введение Современное состояние и задачи ядерной медицины в России Основные направления ядерной медицины Радионуклидная диагностика in vivo Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) Радионуклидная диагностика in vitro Радионуклидная терапия Лучевая терапия Нейтронная и нейтрон-захватная терапия Протонная лучевая терапия Лучевая терапия на основе линейных ускорителей Ядерно-медицинская аппаратура Гамма-камера и однофотонный эмиссионный компьютерный томограф Радиометрическая аппаратура Нуклидная продукция медицинского назначения Производство обогащенных стабильных нуклидов Российские производители обогащенных стабильных нуклидов Производство реакторных радионуклидов Производство радионуклидов на ускорителях заряженных частиц Производство радионуклидов медицинского назначения из ядерных материалов Радионуклидные генераторы медицинского назначения Основные российские производители нуклидной продукции медицинского назначения Рынок нуклидной продукции медицинского назначения США Мировой и российский рынки радионуклидной диагностики Медицинские технологии на основе источника синхротронного излучения Подготовка и повышение квалификации кадров для ядерной медицины и лучевой терапии Предложения по развитию ядерной медицины в России Приложение 4 7 10 10 14 15 29 31 40 41 46 57 58 59 60 62 65 66 67 73 74 74 76 80 80 85 92 96 4 1. Введение. Главный посыл: основа и богатство страны – это человек. В связи с таким посылом возникает ряд вопросов: ►Много ли в России по-настоящему здоровых людей? ►Кто отвечает за здоровье россиян, каждого ли это дело, или, как важнейший стратегический потенциал страны, здоровье должно охраняться государством? ►Неужели существует более высокая ценность, достояние, чем здоровье граждан России? ►Неужели не ясно, что здоровье нации дороже скважин, экспорта, стабилизационных фондов, валютных запасов, министерств и ведомств? ►Почему наша элита лечится за рубежом? ►Почему продолжительность жизни и рождаемость россиян – одни из самых низких в мире? ►Почему по уровню здравоохранения более сотни стран находятся впереди России? ►Почему у наших врачей нищенская зарплата и допотопная техника? ►Почему до сих пор не работает система обязательного медицинского страхования? ►Что является результатом, целью, показателем труда чиновников Минздрава и комитетов по здравоохранению в регионах, да и каждого врача в отдельности? ►Кто объяснит руководству Минздрава, что медицина – это самая ответственная сфера услуг и результатом ее должен быть не процесс, а здоровая нация и высокая продолжительность жизни? ►Почему на Западе не котируются российские дипломы врачей? Ответы на эти и подобные вопросы, касающиеся охраны здоровья населения России, – предмет комплексных взаимодополняющих друг друга исследований. В данной работе была сделана попытка найти ответы только на следующие два вопроса: ►Нужны ли российской медицине современные технологии в диагностике и терапии? ►Нужны ли ядерная медицина и лучевая терапия в нашей стране или нет? Достаточно хорошо аргументированным является утверждение, что здоровье населения любой страны является вопросом национальной безопасности, причем весьма дорогостоящим. Исследования, проведенные, например, в США, Японии, странах Западной Европы и Австралии показывают, что применительно к системам здравоохранения этих стран вложение 1 доллара США в национальную ядерную медицину позволяет сэкономить от 1,5 до 2,5 долларов других расходов на здравоохранение (хирургические операции, пребывание в больнице, продление человеческой жизни). К сожалению, подобные исследования применительно к России никогда не производились. Вызывает глубокую озабоченность тот факт, что система отечественного здравоохранения недостаточно хорошо ориентирована на сохранение здоровья россиян. По оценкам ВОЗ (оценивалось здравоохранение в 191 стране), российское здравоохранение занимает 130 место, а по финансированию - 185. Из–за высокой заболеваемости (выше среднеевропейских показателей на 30–40%), прежде всего, социально-значимыми и инфекционными болезнями все время растет потребность в медицинской помощи, а финансирование реально снижается. Финансирование здравоохранения на уровне около 3% от ВВП — одно из самых низких не только в мире, но и среди стран СНГ. Первое место по смертности занимают болезни системы кровообращения. Сравнение показателей смертности от болезней системы кровообращения у 5 разных возрастных групп в 1990 и 2000 гг. показывают (рис.1) рост этого показателя для всех групп, а для людей в возрасте от 20 до 30 лет он в 2000 г. повысился более чем в два раза. Рис.1. Соотношение повозрастных показателей смертности от болезней системы кровообращения. Ориентация на дальнейшую централизацию финансирования и управления здравоохранением, увеличение объема платных услуг при крайне низкой платежеспособности населения (минимальный размер оплаты труда россиян ниже, чем во многих африканских странах) малоперспективна и неизбежно приведет к снижению доступности квалифицированной медицинской помощи для малообеспеченных граждан. В настоящее время все большее количество населения Земли подвергается риску заболеть раком. В условиях резкого ухудшения экологии и постоянного роста стрессовых воздействий иммунная система человека ослабевает. Это приводит к тому, что все более поражаются люди трудоспособного и репродуктивного возраста, а также дети. В последние десятилетия в мире наблюдается медленный (0,5-1,0% в год), но неуклонный рост заболеваемости раком. Онкологические заболевания продолжают занимать первые строки в списке причин преждевременной смерти, причем как в экономически развитых, так и в отсталых странах. В 1990г. смертность от рака в мире составила около 6 миллионов человек, в 2000г от рака умерли уже 8 миллионов человек. По прогнозам ВОЗ смертность от рака имеет угрожающую тенденцию роста и в 2020 смертность может составить уже более 12 миллионов человек. Причем смертность от рака гораздо больше суммарной смертности от туберкулеза, малярии, ВИЧ-инфекции (рис.2). Что является главными причинами роста заболеваемости раком? Причины, конечно, разные. В слаборазвитых странах – это низкий уровень медицины и здравоохранения, а в высокоразвитых странах – увеличение средней продолжительности жизни, что повышает с возрастом риск возникновения рака и его долю относительно других причин смертности. С этим вопросом можно обратиться почти к любому врачу и в ответ получить целое море самых разнообразных ответов. Будут перечислены экология, стрессы, неправильное питание, наследственность и еще множество самых разнообразных причин. 6 СМЕРТНОСТЬ ОТ РАКА В МИРЕ (МЛН./ГОД) 14 ТУБЕРКУЛЁЗ 12 МАЛЯРИЯ 10 8 ВИЧ 6 РАК 4 2 0 1990 2000 2010 2020 ИСТОЧНИК ДАННЫХ: ВСЕМИРНЫЙ БАНК Рис.2. Смертность от рака в мире между 1990 и 2020 годами. Главная же причина роста смертности заключается в отсутствии современной диагностики, которая дает возможность определить начало болезни. Ежедневно в России заболевают раком 1250 человек. За год эта цифра составляет около 450 000 человек. На диспансерном учете стоят почти 2 400 000 человек. Необходимо отметить, что старая парадигма, определяющая онкологического пациента как человека пожилого возраста, теряет свое значение. В общей онкозаболеваемости и смертности неуклонно растет доля детского населения и молодых людей детородного возраста. Среди мужского населения России наиболее часто регистрируются рак легкого, желудка, кожи, предстательной железы, ободочной и прямой кишки (рис.3). Рис.3. Структура злокачественных новообразований мужского населения России. У женщин после рака молочной железы высокую долю в структуре занимают злокачественные новообразования кожи, желудка, ободочной кишки, тела и шейки матки (рис.4). Рис.4. Структура злокачественных новообразований женского населения России. 7 В таблице 1 приведены данные по росту заболеваемости раком населения России с 1980 по 2005 годы. Приводятся абсолютные числа и в расчете на 100 000 человек населения. Таблица 1. Рост заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России с 1980 по 2005 годы. Годы 1980 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Число больных, которым впервые в жизни установлен диагноз злокачественного новообразования абсолютные числа на 100 000 человек населения 320621 354813 368899 378777 387649 387995 391254 394331 402899 409312 411848 412545 422050 430635 440721 441438 448602 451299 453256 455375 468029 469195 231,5 248,1 255,9 260,5 264,6 263,3 264,5 266,0 271,6 276,0 279,3 279,2 286,38 293,07 300,76 302,47 309,98 313,9 317,18 317,44 328,00 330,51 Число больных, состоящих под диспансерным наблюдением в онкологических учреждениях на конец соответствующего года абсолютные на 100 000 числа человек населения 1317676 1546448 1597930 1652561 1711807 1645384 1664780 1707164 1738183 1788944 1822739 1870276 1913858 1969787 2005743 2039762 2102702 2164770 2212869 2262278 2319740 2386766 949,1 1077,5 1103,6 1132,0 1164,3 1114,3 1123,6 1151,0 1172,0 1206,3 1236,0 1265,64 1298,65 1340,55 1368,79 1397,64 1448,25 1505,72 1548,51 1577,02 1625,72 1681,27 2. Современное состояние и задачи ядерной медицины в России. Развитие ядерной физики, ядерных и других наукоемких технологий в период 1940-1950-х годов послужило основой создания новой области фундаментальной и практической медицины - ядерной медицины. Современная ядерная медицина: ►область фундаментальной и практической медицины, в которой с целью профилактики, диагностики и лечения различных заболеваний органов и систем человека, включая онкологические заболевания, применяются стабильные и радиоактивные нуклиды или самостоятельно или в виде различных препаратов их содержащих; ►мультидисциплинарная область, в которой работают врачи, физики, химики, молекулярные биологи, инженеры, техники; ►относительно молодая область медицины, насчитывающая немногим более 60 лет; ►быстроразвивающиеся медицинские технологии, позволяющие обнаруживать начало заболевания еще на стадии поражения отдельных клеток и тканей, а не на стадии поражения органов и появления метастазов; ►область медицины, использующая самые высокие современные технологии, включая ядерные технологии, генно-инженерные технологии, биотехнологии и нанотехнологии. 8 Уникальность методов ядерной медицины состоит в том, что они позволяют диагностировать функциональные отклонения жизнедеятельности органов на самых ранних стадиях болезни, когда человек еще не чувствует симптомы заболевания. Это позволяет быстрее обнаруживать и лечить большое количество разнообразных заболеваний, существенно экономя средства на лечение. Технологии ядерной медицины, направленные как на диагностику, так и на терапию заболеваний, основаны на использовании свойств стабильных и радиоактивных нуклидов. При диагностике используют препараты, меченные как стабильными, так и радиоактивными нуклидами. Наблюдая за их распределением в организме человека с помощью специальной детектирующей аппаратуры, можно получить изображение внутренних органов человека, а также судить о жизнедеятельности органа в целом или какой-либо из его частей. Для диагностических целей используют, в основном, гамма- и позитрон-излучающие радионуклиды с достаточно небольшими энергиями гамма-квантов (50-400 кэВ) и короткими периодами полураспада (минуты, часы, десятки часов). Такие ядерно-физические свойства имеют в основном радионуклиды, получаемые на ускорителях заряженных частиц, например, на циклотронах. Впервые радионуклиды были использованы в клинической практике в 1927 г., когда Blumgardt и Weiss применили газ радон для оценки гемодинамики у больных с сердечной недостаточностью. Именно этот год можно считать датой рождения новой дисциплины – радионуклидная диагностика. Особенно быстро и динамично радионуклидная диагностика в медицине стала развиваться после того как в 1963 г. H.O.Anger разработал гамма-камеру – принципиально новый прибор для получения радионуклидных изображений. Уже через три года фирма “Ohio Nuclear” (США) освоила промышленный выпуск гамма-сцинтиляционных камер. В дальнейшем ведущие мировые производители медицинского оборудования предложили на рынок множество самых разнообразных моделей этого аппарата. Гаммакамеры, оснащенные специализированным или универсальным компьютером, сумели обеспечить хорошее пространственное разрешение, высокую скорость регистрации и картину пространственного распределения инкорпорированного в пациента меченого соединения. При радионуклидной терапии заболеваний, сопровождающихся появлением злокачественных новообразований, используют методы, когда лекарственное средство, содержащее радионуклид, целенаправленно доставляется к пораженному опухолью органу. В таких случаях, как правило, используют альфа- и бета-излучающие радионуклиды с достаточно большими периодами полураспада (дни, десятки дней). Фундаментальные знания о природе биологического действия ионизирующего излучения на живые организмы, развитие молекулярной биологии и других наук о жизни привели к созданию таких новых технологий терапии злокачественных новообразований, которые позволили перейти от облучения всего тела к избирательной терапии опухолей. Другие способы, такие как, химиотерапия или внешнее облучение, воздействуют как на раковые, так и здоровые клетки. В таблице 2 приведены данные по числу радионуклидных исследований на 1000 человек населения в разных странах в 1980 и 2000 годах. Таблица 2. Сопоставление числа радионуклидных исследований по странам (на 1000 человек населения). Страна 1980 г. 2000г. СССР (Россия) 7 4 США 32 38 Япония 18 21 Австрия 18 19 Швеция 15 16 Болгария 13 10 9 Из данных таблицы видно, что даже в лучшие времена для отечественной ядерной медицины (1980-е годы) число радионуклидных исследований на 1000 человек населения уступало в несколько раз не только западным странам, но даже Болгарии. В чем причины такого действительно бедственного положения в стране ядерной медицины – одного из эффективных современных направлений фундаментальной и практической медицины? Ключевые проблемы, сдерживающие как терапевтический, так и диагностический секторы ядерной медицины России: относительно высокая стоимость медицинских нуклидных технологий; ограниченное число врачей-радиологов; отсутствие своевременной модернизации радиодиагностического оборудования; избыточное регулирование со стороны разрешающих и контролирующих органов; недостаточная пропаганда и недостаток образовательных и ознакомительных программ в СМИ (например, «Что такое ядерная медицина?» или «Мы живем в радиоактивном мире»). Факторы, требующие расширения сектора ядерной медицины России: развитие новых областей применения медицинской нуклидной диагностики и терапии; развитие целенаправленных безальтернативных технологий; новые препараты для онкологии и других областей медицины; высвобождение производственных мощностей и персонала в атомной науке и промышленности, изначально оборонного применения и их использование для развития сектора Ядерной медицины. стареющее население, требующее более эффективной диагностики и лечения. В таблице 3 приведены данные по соотношению радиодиагностических исследований по клиническим дисциплинам в США и России. Таблица 3. Соотношение радиодиагностических исследований по клиническим дисциплинам в США и России. Клинические дисциплины США, Россия, %% %% Кардиология 46 2 Онкология 34 25 Неврология 10 1 Другие 10 72 Из данных таблицы 3 видно, что в США 90% клинических радиодиагностических исследований проводят по трем дисциплинам (кардиология, онкология и неврология), которые являются основными причинами смертности. В России эти же радиодиагностические исследования составляют всего лишь 28%. Это является следствием того, что в практической ядерной медицине страны количество диагностических методик не соответствует установившемуся мировому уровню. В мировой медицинской практике используют около 130 радиодиагностических методов in vivo и около 60 радиодиагностических методов in vitro. В России в практической медицине используются 22 радиофармацевтических препарата для сцинтиграфии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), около 20 импортных наборов для радиоиммуного анализа (РИА-наборы) и только три ультракороткоживущих радионуклида для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Вторая причина такого состояния отечественной ядерной медицины- отсутствие своевременного модернизирования радиодиагностического оборудования. 10 По состоянию на 2007 год из 238 (в основном зарубежного производства 1970-1990 годов) гамма-камер по разным причинам работали только 183. Потребность российских радиологических отделений в настоящее время составляет более 300 гамма-камер. Перспективные направления развития отечественной радиофармацевтики: - индикаторы для выявления атеросклеротических бляшек; - индикаторы апоптоза; - индикаторы гипоксии; - индикаторы ангиогенеза; - высокоспецифические РФП для диагностики различных новообразований; - предикторы реакции на медикаменты (основанные на оценке рецепторики); - препараты для радиотерапии альфа- и бета-излучателями; - широкое распространение моноклональных антител и пептид-связанной диагностики и радиотерапии; - расширение области применения фтора-18 для ПЭТ и развитие его радиохимии; - развитие лигандных технологий; -применение наномодифицированных материалов для направленной доставки лекарственных средств к органам-мишеням. Основные задачи отечественной ядерной медицины: - модернизация и переоснащение действующих отделений лучевой терапии и радионуклидной диагностики; - организация производства отечественной аппаратуры для лучевой и радионуклидной диагностики и терапии; - организация специализированных производств радионуклидов и радиофармацевтических препаратов по международным правилам GMP; - создание Центров ядерной медицины, включая ПЭТ- центры, в ведущих клиниках страны; - проектирование и строительство палат для лучевой терапии открытыми источниками. 3. Основные направления ядерной медицины. 3.1. Радионуклидная диагностика in vivo. Радионуклидная диагностика (синоним: радиоизотопная диагностика) - лучевое исследование, основанное на использовании соединений, меченных радионуклидами. В качестве таких соединений применяют разрешенные для введения человеку с диагностической и лечебной целью радиофармацевтические препараты (РФП) - химические соединения, в молекуле которых содержится определенный радионуклид. В клинической практике применяют следующие виды радионуклидных исследований: визуализация органов, т. е. получение их радионуклидныx изображений; измерение накопления РФП в организме и его выведения; измерение радиоактивности биологических проб жидкостей и тканей человеческого организма, тесты in vitro. Визуализацию органов осуществляют путем сцинтиграфии и сканирования. В основе сцинтиграфии лежит избирательное накопление и выведение РФП исследуемым органом. Она позволяет изучить топографию органа, выявить в нем морфологические, функциональные и метаболические нарушения. Сканирование, выполняемое для получения статических радионуклидных изображений, так же как и сцинтиграфия, отображает распределение РФП в органе, характеризуя величину органа, его топографию, наличие патологических очагов. Однако, в отличие от сцинтиграфии, этот метод не позволяет провести анализ функциональных нарушений. Отрицательными свойствами данного метода являются большая продолжительность получения сканограммы (несколько десятков минут) и невозможность обработать полученные данные на ЭВМ, что также снижает информативность исследования. 11 Измерение накопления РФП в организме и его выведения, предназначенное в основном для получения информации о функциональном состоянии органа, осуществляют с помощью радиометрии и радиографии. Радиометрия заключается в определении с помощью радиометра величины накопления данного РФП в интересующем органе или патологическом очаге. Типичным примером данного вида paдионуклидного исследования является изучение функции щитовидной железы методом радиометрии накопленного в ней радиоактивного йода. Информация, получаемая с помощью радиографии, идентична полученной при динамической сцинтиграфии, однако точность ее значительно ниже, чем при исследовании на гамма-камере. Преимуществом радиографии являются невысокая стоимость метода и простота исследования. Наиболее широко ее применяют при исследовании почек. Измерение радиоактивности биологических проб (крови, мочи, цереброспинальной жидкости, фекалий и др.) производят для определения функционального состояния систем пищеварения, кроветворения, мочевыделения и др. С этой целью больному различными способами (в вену, внутрь) вводят радиофармацевтический препарат, который благодаря метаболическим превращениям или путем механического переноса может оказаться в той или иной биологической среде. Затем с помощью радиометра определяют активность стандартного количества биологического материала. Таким методом, например, исследуют всасываемость в кишечнике меченых радиоактивных жиров. Радионуклидная диагностика заключается в анализе информации, полученной после введения в организм пациента определенного химического или биохимического соединения, меченного γ-излучающим радионуклидом, с последующей регистрацией пространственновременного распределения этого соединения в организме с помощью позиционночувствительного детектора гамма-излучения. Конечным результатом функциональных радионуклидных исследований является совокупность временных гистограмм (гаммахронограмм). Полученные в лаборатории статические изображения изучаемого органа свидетельствуют о наличии и размере патологической области с аномальным распределением радиофармпрепарата. Изображения органов, избирательно концентрирующих препарат, получают методом сцинтиграфии. Пространственно – временная картина распределения радионуклида дает представление о топографии, форме и размерах органа, а также о наличии в нем патологических очагов. Радионуклидная диагностика даёт информацию о функциональной активности ткани. Распределение радиофармпрепаратов зависит от кровотока и метаболической активности, поэтому методы ядерной медицины в большей степени направлены на функциональное исследование органов и систем, и в меньшей - на анализ их анатомо-морфологических особенностей. Этим методы ядерной медицины принципиально отличаются от рентгенологических и ультразвуковых методов исследования, которые фиксируют лишь анатомо-морфологические особенности органов или тканей. Функциональные изменения, намного опережающие анатомические, делают методы ядерной медицины уникальными как в ранней диагностике заболеваний, так и при динамическом наблюдении, при этом разовая лучевая нагрузка на пациента приблизительно в 100 раз меньше, чем при обычном рентгенологическом обследовании. Методы ядерной медицины являются альтернативой так называемым методам функциональной диагностики (электрокардиография и электроэнцефалография), электрические феномены которых косвенно отражают кровоток и метаболизм. Прямое отображение кровотока, микроциркуляции и метаболизма (в том числе и объемное) миокарда и головного мозга методами ядерной медицины обеспечило стремительный прогресс кардиологии и неврологии. Радиофармпрепараты дают возможность получать изображения мест с аномальным метаболизмом, что позволяет визуализировать опухоли, воспаления или места тромбоза. Кроме того, радионуклидная диагностика предназначена для решения таких задач, как определение показаний к проведению хирургической операции резекции печени у больных первичным раком; своевременная корректировка курсов лучевой терапии больных с 12 метастазами опухолей различных локализаций; оптимизация плана прицельного лечения на клеточном уровне в послеоперационном периоде; точная локализация границ оперативного вмешательства при саркомах нижних конечностей; установление возможности отказа от калечащей операции ампутации нижних конечностей при саркоме после химиотерапии; определение пригодности кожного лоскута для пересадки при пластической операции восстановления молочной железы у женщин после мастэктомии по поводу рака молочной железы; выработка оптимальной тактики послеоперационного лечения и реабилитации больных после операции по поводу саркомы, в частности, установления возможности и сроков протезирования нижней конечности. Для проведения радионуклидных исследований необходимы соответствующие, меченные радионуклидами, препараты и аппаратура для получения изображений распределения радионуклида в теле пациента. Современное развитие ядерной медицины характеризуется прежде всего разработкой уникальных новых радиофармпрепаратов, которые позволяют оценивать состояние различных органов и тканей организма на клеточном уровне. Наиболее перспективным является создание пептидных препаратов, меток рецепторов, которые позволяют проводить исследования патогенных заболеваний. Не все радионуклиды могут быть использованы при диагностике. Существуют критерии выбора радионуклида: - оптимальным радионуклидом для радиофармпрепарата является тот, который позволяет получить максимум диагностической информации при минимальной лучевой нагрузке на больного; - радионуклид должен быть чистым гамма-эмиттером; - 100 < гамма-энергия радионуклида < 250 кэВ; - эффективный период полураспада должен составлять величину не менее 1,5 продолжительности проведения теста; - желательно выбирать такой РФП, который быстро поступает в исследуемый орган и быстро выводится из организма, тем самым снижая лучевую нагрузку; - по физическим характеристикам радионуклид должен обладать коротким периодом полураспада; - быстрый распад нуклида также обеспечивает безопасность исследования; - к числу основных требований следует отнести наличие у нуклида γ-излучения, удобного для наружной регистрации; - пригодность РФП обуславливается еще и биологической характеристикой отражения функций организма или отдельного органа (например, избирательное поглощение 131I щитовидной железой). Однако этот критерий не является первостепенным, т. к. в настоящее время стало возможным включать радионуклиды в состав различных химических соединений, биологические свойства которых резко отличаются от используемого нуклида (например, распределение в организме 99mТс в соединении с технефитом, пентатехом, броммезидой и др. совершенно иное, чем собственно 99mТс); - РФП, вводимые внутрь организма, не должны содержать токсических примесей или радиоактивных веществ, которые в процессе распада образуют долгоживущие дочерние нуклиды. На рис. 5 показаны примеры использования некоторых реакторных и ускорительных радионуклидов при диагностике «in vivo». Около 80% всех in vivo диагностических процедур в ядерной медицине связано с использованием технеция-99м или содержащих его препаратов. В настоящее время в Российской Федерации для обеспечения потребностей клиник в подобных препаратах используется комбинированный подход. Производитель поставляет в клинику так называемый сорбционный генератор технеция-99м с активностью 2,4-19,0 ГБк на дату поставки, а также наборы реагентов к нему. Набор реагентов представляет лиофилизованную форму препарата. При добавлении к ней пертехнетата натрия с технецием-99м образуется радиофармпрепарат. К очевидным достоинствам такой комбинированной поставки относятся возможность приготовления препаратов по мере необходимости, а также достаточно 13 длительный срок хранения наборов реагентов. Однако у данного подхода существует ряд важных недостатков. Рис. 5. Примеры использования различных радионуклидов при диагностике «in vivo». Во-первых, в течение срока эксплуатации генератора объемная радиоактивность пертехнетата натрия с технецием-99м, элюируемого из генератора, падает, причем значительно. Такое изменение сильно влияет на качество радиофармпрепаратов, получаемых с помощью набора реагентов. Во-вторых, каждый пользователь вынужден наладить в отделении ядерной медицины систему контроля качества препаратов, приготовляемых с использованием технеция-99м. Фактически в настоящее время такая работа по контролю качества осуществляется только в небольшом числе российских клиник. По мере ужесточения требований к контролю качества медицинской помощи затраты клиник на работу с генераторами технеция-99м существенно возрастут. В-третьих, даже в крупных городах велико число небольших отделений радионуклидной диагностики. В таких отделениях возможности генератора не используются полностью, что вызывает неоправданные расходы. Современные подходы к организации поставок препаратов с технецием-99м предполагают заказ клиникой препарата с технецием-99м у производителя в режиме реального времени и поставку радиоактивности в городских условиях в течение 1,0-1,5 часов. В этом случае используются так называемые централизованные экстракционные генераторы технеция-99m. Подобная схема является более сложной для производителя, но более удобной и выгодной для клиник. Использование этих радиофармпрепаратов требует оснащение соответствующей техникой в первую очередь эмиссионными и, особенно, позитронными томографами. Для получения изображений при радионуклидной диагностике используются в настоящее время, в основном, две технологии – ОФЭКТ и ПЭТ. 14 3.1.1. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). Гамма-камеры используются для фиксации изображений, полученных с помощью излучения, испускаемого специальными введенными внутрь радионуклидами. Этот метод позволяет исследовать анатомию и функционирование различных органов, а также выявлять костные патологии. Широкое разнообразие радиофармацевтических препаратов и используемых методик позволяет производить диагностику практически любого органа. На рис.6 показана схема получения изображения распределения радионуклида при диагностике «in vivo» методом ОФЭКТ. Рис. 6. Принцип получения изображения распределения радионуклида при диагностике «in vivo». Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ, SPECT) наиболее часто используется для получения изображений костей (все тело), исследований перфузии (прохождение крови через сосудистое русло) мозга, кардиоисследований, на которые приходится примерно треть всех ОФЭКТ-процедур. С помощью последовательного получения изображений гамма-камера может отобразить протекание крови через различные органы, включая мозг, легкие, печень, почки. Также гамма-камера помогает врачам в диагностике патологических изменений, таких как кисты, опухоли, гематомы, надломы костной ткани, области остеогенеза (хрупкости костей), патологии коры и белого вещества. В дополнение к этому гамма-камера может работать в паре с компьютером и оценивать кардиологические функции и перфузии, например, ОФЭКТ может выполнить визуализацию перфузии сердечной мышцы с помощью таллия-201 и технеция-99m. Кроме того, ОФЭКТ используется для выявления бессосудистого некроза (омертвления) головки бедра, остеоартрита (дегенерация суставного хряща) колена, метастатической болезни печени, патологии височно-нижнечелюстного сустава, глубоко расположенных гемангиом (врожденная аномалия, при которой пролиферация клеток эндотелия приводит к образованию скоплений, напоминающих опухоль) малого размера, метаболизма в костной ткани при гиперпаратиреоидизме (повышенная секреция паращитовидными железами) и тиреотоксикозе (состояние, вызванное избыточным количеством эндогенного или экзогенного тиреоидного гормона). Эти методики уменьшают необходимость инвазивной радиологии. Мозговые ОФЭКТ-исследования используются для прогнозирования инсультов, СПИДа, комплекса слабоумия, психиатрических заболеваний и болезни Паркинсона. Точное совпадение (одинаковость) при формирования изображений успешно используется для достоверной диагностики в нейрологии, онкологии и кардиологии. Гамма-камера регистрирует и подсчитывает количество фотонов, испускаемых исследуемым органом и формирует карту вспышек каждого из них в пространстве, строя таким образом изображение органа. Статические изображения отображают данные, полученные в конкретной точке в течение исследования, динамические изображения отображают изменения результатов измерения с течением времени. Гамма-камера состоит из 15 коллиматора, детектора на базе сцинтилляционного кристалла, фотоэлектронных умножителей, электронной схемы определения положения и величины вспышек, компьютера для отображения и консоли оператора. Также используются интегрированный компьютер и/или отдельная система захвата изображения и рабочая станция для визуализации. Система для диагностики всего тела требует также наличия подвижного детектора, который проходит вдоль пациента, либо подвижного стола, который движется под неподвижным детектором. ОФЭКТ-системы требуют наличия подвижного гантри для крепления и вращения головки камеры и коллиматоров по круговой, эллиптической или повторяющей контур тела траектории. Некруговые траектории позволяют головке камеры быть ближе к телу пациента, таким образом увеличивая пространственное разрешение. Программное обеспечение содержит большое количество протоколов для обработки изображения. Наиболее распространенными функциями являются: - сглаживание изображения, нормализация и интерполяция; - соединение и вычитание изображений; - вычитание фона; - увеличение контраста; - циклический показ последовательности изображений (режим кино); - реконструкция и отображение зоны интереса; - построение и отображение графиков и гистограмм. Кардиологические приложения включают съем данных за один проход, распределительный режим съема данных, автоматическое распознавание границ, определение конечно-систолического и конечно-диастолического объемов, ударного объема сердца, минутного сердечного выброса, общей фракции выброса и т. д. Системы с несколькими детекторами позволяют уменьшить время получения изображения и получить более высокое разрешение, однако стоимость двухдетекторной системы может вдвое превышать стоимость системы с одним детектором. В зависимости от планируемых клинических применений может быть создана и определенная ОФЭКТ-система. Камера с двумя детекторами идеально подходит для исследования всего тела за один проход и общих ОФЭКТ-исследований. Двухдетекторная камера с изменяемым углом между детекторами (90, 101 и 180 градусов) позволяет лечебному учреждению планировать гораздо более широкий спектр исследований. Сканирование всего тела и общие ОФЭКТ-исследования выполняются в положении 180 градусов, а кардио- и некоторые другие исследования требуют положения 101 и 90 градусов. Лечебные учреждения, планирующие приобретение более одной гамма-камеры или дополнительных камер к уже имеющимся, должны проработать вопрос об их интеграции в компьютерную сеть. Для обеспечения совместимости желательно приобретать системы ядерной медицины одного производителя. Это облегчит обучение персонала, техническое обслуживание и приобретение запасных частей. Еще одним немаловажным фактором при выборе системы следует считать ее размеры и вес, а так же требование к температуре и влажности в помещении. 3.1.2. Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ). Позитронная эмиссионная томография — радионуклидный томографический метод исследования внутренних органов человека. Метод основан на регистрации пары гаммаквантов, возникающих при аннигиляции позитронов из радиофармпрепарата, вводимого перед исследованием. В основе этого метода лежит возможность при помощи специального детектирующего оборудования (ПЭТ - сканера) отслеживать распределение в организме биологически активных соединений, меченных позитрон-излучающими радионуклидами. ПЭТ, основы которой заложены в середине 1970-х годов, в настоящее время является мощнейшим и уникальным инструментом, одним из самых информативных диагностических методов, применяемых в ядерной медицине. 16 Она представляет собой неинвазивный метод определения концентраций соединений, меченных позитронными эмиттерами, в заданных исследователем биологических тканях. Неоспоримое преимущество ПЭТ заключается в его уникальной чувствительности, примерно на два порядка большей, чем у однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Присутствие среди позитронных эмиттеров радионуклидов основных элементов-органогенов (углерод, азот, кислород) позволяет использовать меченные этими радионуклидами самые разнообразные биологически активные соединения, содержащиеся в нормально функционирующем живом организме. ПЭТ - метод, который позволяет выявлять ранее неизвестные отклонения от нормы в функционировании систем, например, головного мозга, дает клиницисту возможность связывать и количественно оценивать наблюдаемые патологические отклонения с дисфункцией биохимических и/или физиологических параметров и таким образом открывает перед ним новые возможности, как в терапии, так и в хирургии. В основе принципа ПЭТ (рис.7) лежит явление регистрации двух противоположно направленных гамма-лучей одинаковых энергий, возникающих в результате аннигиляции. Процесс аннигиляции происходит в тех случаях, когда излученный ядром радионуклида позитрон встречается с электроном в тканях пациента. Рис. 7. Принцип позитронной эмиссионной томографии. Радиофармацевтические препараты (РФП), использующиеся при ПЭТ, представляют собой, как правило, вещества, участвующие в различных метаболических процессах. В таких соединениях стабильные нуклиды замещаются на соответствующий радионуклид. Особенностью РФП для ПЭТ является также необычность условий их синтеза использование так называемых ультракороткоживущих радионуклидов (УКЖР) и работа с ничтожными количествами. Потенциал ПЭТ в значительной степени определяется арсеналом доступных РФП. Именно выбор подходящего РФП позволяет изучать с помощью ПЭТ такие разные процессы, как метаболизм, транспорт веществ, лиганд-рецепторные взаимодействия, экспрессию генов и т.д. Использование РФП, относящихся к различным классам биологически активных соединений, делает ПЭТ достаточно универсальным инструментом современной медицины. Поэтому разработка новых РФП и эффективных методов синтеза уже зарекомендовавших себя в настоящее время становится ключевым этапом в развитии метода ПЭТ. На сегодняшний день в ПЭТ в основном применяются позитрон - излучающие радионуклиды элементов второго периода Периодической системы: углерод-11 (T½= 20,4 мин.), азот-13 (T½=9,96 мин.), кислород-15 (T½=2,03 мин.) и фтор-18 (T½=109,8 мин.). Фтор18 обладает оптимальными характеристиками для использования в ПЭТ: наибольшим периодом полураспада и наименьшей энергией излучения. С одной стороны, относительно небольшой период полураспада фтора-18 позволяет получать ПЭТ изображения высокой контрастности при низкой дозовой нагрузке на пациентов. Низкая энергия позитронного излучения обеспечивает высокое пространственное разрешение ПЭТ изображений. С другой стороны, период полураспада фтора-18 достаточно велик, чтобы обеспечить возможность 17 транспортировки РФП на основе фтора-18 из централизованного места производства в клиники и институты, имеющие ПЭТ сканеры (т.н. концепция сателлитов), а также расширить временные границы ПЭТ- исследований и синтеза РФП. Для наработки основных УКЖР, применяемых в ПЭТ, чаще всего используют специализированные малогабаритные циклотроны или радионуклидные генераторы. Из-за короткого времени жизни (от 2 минут у кислорода-15 до 110 минут у фтора-18) этот циклотрон, а также установки для синтеза соответствующих РФП должны находиться в непосредственной близости от позитронного эмиссионного томографа. Исключение составляют РФП с фтором-18. Его относительно большой период полураспада (110 минут) позволяет поставлять меченные им соединения в виде уже приготовленных РФП в клиники, не имеющие своего производства позитронных эмиттеров и РФП. Ежедневно один специализированный циклотрон может обеспечивать работу до 10 позитронных эмиссионных томографов. Важным обстоятельством является то, углерод-11, азот-13 и кислород-15 являются радионуклидами биогенных элементов, что выгодно отличает ПЭТ от других методов радионуклидной диагностики, например, от ОФЭКТ, в которой используют радионуклиды металлов, а меченое соединение вводится в организм в составе комплексного соединения, что создает определенные проблемы при интерпретации полученных данных, связанных с неопределенностью его судьбы в организме. Что касается использования в ПЭТ фтора-18, который не является радионуклидом биогенного элемента, то следует отметить, что введение его в РФП вместо атомов водорода практически не изменяет, с некоторыми оговорками, химических свойств соединения. Разработан многочисленный ряд тестов с использованием позитронной эмиссионной томографии, позволяющих изучать различные биологические характеристики опухолей. Наиболее широкое применение в онкологии получили исследования клеточной энергетики с использованием меченной фтором-18 дезоксиглюкозы. Принцип теста основан на том общеизвестном факте, что опухолевая ткань по сравнению с нормальной поглощает значительно большее количество глюкозы. Меченая глюкоза, введенная внутривенно, аккумулируется в опухолевых клетках в количестве, позволяющем выявлять очаги ее повышенного накопления с помощью детекторной системы позитронного эмиссионного томографа. Ещё одним из важных достоинств позитронной эмиссионной томографии является то, что одно единственное исследование позволяет за 40-60 минут выявлять очаги опухолевого процесса и в печени, и в тканях головного мозга, в легких, в различных отделах скелета, лимфатических узлах. В некоторых случаях применение ПЭТ может исключить необходимость применения всех других диагностических методов. Являясь одним из наиболее информативных, точных и чувствительных методов обнаружения патологических изменений в организме, позитронная эмиссионная томография определяет сегодня научный и практический уровень клинической медицины. Кроме перечисленных выше четырех УКЖР для ПЭТ могут быть применяться и другие позитронные эмиттеры, для производства которых могут быть использованы ядерные реакторы (медь-62), радионуклидные генераторы, как вторичные источники (медь-62, цинк62, галлий-68, рубидий-82, индий-110 и другие), а также ускорители заряженных частиц (кобальт-55, медь-64, бром-75,76, иттрий-86, цирконий-89, йод-124 и другие). Применение в ПЭТ других позитронных эмиттеров обусловлено разными причинами. Некоторые из них с успехом могут заменить УКЖР при сравнительной дешевизне и простоте обращения. Другие, например, галлий-68, индий-110 являются радионуклидными аналогами широко используемых в ОФЭКТ радионуклидов – галлий-67, индий-111, которые уже несколько десятилетий применяются для визуализации самых разнообразных систем и процессов в организме. Поэтому их использование целесообразно не только потому, что оно может проводиться на хорошо разработанной методической основе, но также дает возможность сравнения данных, полученных двумя независимыми методами. Использование в ПЭТ таких позитронных эмиттеров, как бром-76 и йод-124 в силу их медленного 18 радиоактивного распада дает возможность визуализации таких процессов в организме, которые протекают с относительно незначительной скоростью. Первые исследовательские позитронные эмиссионные томографы появились в начале 1970-х годов. Первые коммерческие томографы появились только к концу 1970-х годов. Первые аппараты были оборудованы малым числом детекторов. Не было возможности одновременного сбора информации для нескольких срезов, толщина срезов была большая. Но даже отсутствие возможности детализации анатомических структур по данным ПЭТ не смогло сдержать распространение метода в клиниках. ПЭТ непрерывно совершенствуется. Появляются новые РФП, протоколы клинических исследований и сами позитронные эмиссионные томографы. В последние годы все крупные зарубежные производители медицинского диагностического оборудования, стремясь сделать метод ПЭТ доступным для клиник разного уровня, предлагают ПЭТ-сканеры с различными характеристиками и качеством получаемых изображений. К ним относятся томографы с конструкцией детекторов в виде сплошного и незамкнутого кольца, гаммы-камеры двойного назначения с двумя либо с тремя детекторными головками, работающие в режиме совпадений и однофотонного детектирования, а также ПЭТ-сканеры, совмещенные с многосрезовыми компьютерными томографами (КТ). Такие аппараты позволяют за одно исследование получать функциональные (ПЭТ) и анатомические (КТ) данные. Исходно предполагалось, что основным применением ПЭТ станет кардиология, однако в настоящее более 90% исследований составляет онкология. Расширяются возможности этого метода для диагностики в неврологии. Постоянное совершенствование аппаратного и программного обеспечения позитронных эмиссионных томографов позволило существенно снизить лучевую нагрузку на пациента и одновременно повысить информативность исследований. В мире на начало 2005 г. функционировало около 300 полных ПЭТ-центров и ежегодно открывается свыше 15 новых ПЭТ-центров. Число ПЭТ-сканеров – более 2000, а общее количество ПЭТ-исследований составило около 2 500 000. Под термином «Полный ПЭТ-центр» подразумевается медицинский комплекс, в состав которого входит специализированный циклотрон для производства УКЖР, радиохимическая лаборатория для синтеза РФП и один или несколько позитронных эмиссионных томографов. В настоящее время в США и других странах получила развитие и другая система организации ПЭТисследований. В этом случае один полный ПЭТ-центр снабжает мечеными соединениями близкорасположенные к нему другие медицинские учреждения, имеющие только позитронные эмиссионные томографы. При такой организации резко выросло, как количество медицинских учреждений, проводящих ПЭТ-исследования, так и число позитронных эмиссионных томографов. Если в 2000г. в США было около 200 томографов, то по оценкам американских специалистов в области медицинских услуг в 2020г. их будет установлено более 2000. Такой сценарий развития ПЭТ в США обусловлен еще и тем, что более 500 медицинских страховых компаний страны включили этот вид услуг в свои программы медицинского страхования. В России по состоянию на январь 2008 г. работало только 4 полных ПЭТ-центра (2 – в Петербурге, 2 – в Москве) и 10 позитронных эмиссионных томографов. По оценкам специалистов, использование самой современной высокой технологии в ядерной медицине – метода ПЭТ – требует организации полных ПЭТ-центров из расчета 1 центр на 1,0-1,5 млн. человек населения. Статус и перспективы технологий позитронной эмиссионной томографии в медицине. Периоды полураспада, характерные для большинства позитрон-излучающих радионуклидов (единицы, десятки минут), требуют наличия в составе госпитальнодислоцированных ПЭТ-центров следующего достаточно сложного и дорогого оборудования: ускоритель для наработки позитрон-излучающих нуклидов; мишенная система для получения и выделения этих нуклидов; радиохимическая лаборатория для синтеза и анализа РФП; ПЭТ-сканер (один исследований. или несколько) для проведения диагностических и 19 др. Все это обусловило довольно высокую стоимость ПЭТ-метода, что существенно сдерживало внедрение его в клинику, особенно в первые 15-20 лет. В эти годы большинство специалистов считало, что ПЭТ должен использоваться в основном для исследований фундаментальных проблем медицины и биологии. Однако за более чем 30-летний период метод успешно прошел стадию экспериментальных исследований, продемонстрировал свои широкие возможности для клинической диагностики и в последние годы активно внедряется в клиническую практику. Важность клинического значения ПЭТ состоит в том, что этот метод позволяет: Осуществлять раннюю диагностику сложных заболеваний. Оценивать функциональное состояние и жизнеспособность органов и тканей. Осуществлять раннюю диагностику метастазирования и генерализации патологического процесса в онкологии. Практически на порядок снизить дозовые нагрузки на пациента при исследованиях. Оперативно оценивать эффективность медикаментозной, лучевой и химиотерапии, выбирать наиболее эффективную тактику лечения. В последние 10-15 лет современные госпитали в мире стали активно оснащаться ПЭТцентрами. На возникшем и быстро расширяющемся рынке оборудования для ПЭТ центров стали работать такие ведущие мировые фирмы как «Дженерал Электрик» (США), CTI (США) и IBA (Бельгия), которые разработали и выпускают циклотроны специально для ПЭТ-центров, фирмы «Сименс» (Германия), «Дженерал Электрик» (США), «Филипс» (Голландия), которые и организовали выпуск различных ПЭТ-сканеров (томографов) для ПЭТ-исследований. Необходимо отметить, что, если до начала второго тысячелетия этими фирмами выпускались ПЭТ-сканеры только для ПЭТ-исследований, то, начиная с 2005 эти фирмы прекратили выпуск таких ПЭТ-сканеров и перешли на производство комбинированных томографических систем, так называемых ПЭТ-КТ, где совмещены ПЭТ и компьютерный многосрезовый томограф. Несмотря на более высокую стоимость такого оборудования (порядка 3,5-4,5 млн. долларов США по сравнению с 1,5-2,5 млн.), заметное улучшение качества диагностики, получаемое при их использовании, не только уменьшило, а даже увеличило спрос на эти установки. В 2005-2006 г. эти фирмы выпустили и продали по несколько сотен таких ПЭТ-КТ. Различные подходы при организации ПЭТ-исследований. В настоящее время в зависимости от ориентации основной деятельности госпиталя, его местоположения и популяции населения, которое он должен обслуживать, возможны различные подходы при организации ПЭТ-исследований. 1. Исследовательские ПЭТ-центры. В таких центрах, которые создаются на базе крупных научно-исследовательских медицинских центрах, помимо клинической работы ведется большой объем исследований ПЭТ-методами в области биология и физиология, ведется разработка новых радиофармпрепаратов и методов ПЭТ-диагностики, изучается фармакинетика препаратов. Поэтому в составе оборудования такого центра обычно предусматривается циклотрон с энергией 16-18 МэВ по протонам, причем зачастую эта машина может ускорять и дейтроны до энергии 8-9 МэВ. ПЭТ-центр оснащается обычно 2-3 ПЭТ-сканерами, в том числе и миниПЭТ для исследований на животных, имеет хорошо оснащенную для ведения широкого спектра исследований лабораторию для синтеза и анализа РФП. Стоимость оборудования такого центра может составлять 9-15 млн. долларов США. 20 2. Клинические ПЭТ-центры. Такие центры создаются при госпиталях, ведущих большой объем клинической работы в различных областях медицины. В этом случае в составе ПЭТ-центра необходимо иметь небольшой циклотрон для наработки ПЭТ-радионуклидов (обычно это ускоритель на энергию протонов 9-13 МэВ), специализированную лабораторию для экспресс-синтеза РФП и ПЭТ-сканеры (от 1 до 3 томографов в зависимости от пропускной способности госпиталя) для диагностических исследований методом ПЭТ. Стоимость такого центра может составлять 6-10 млн. долларов США. 3. Саттелитные ПЭТ-центры. Обычно такие центры создаются при небольших клинических учреждениях и имеют в своем составе только 1-2 ПЭТ-сканера, для которых препараты должны быть привозными (например, из близлежащего ПЭТ-центра с собственным ускорителем), и где широко могут использоваться генераторные ПЭТ-препараты. Стоимость такого центра может составлять от 3 до 6 млн. долларов США. 4. Фабрика производства и доставки ПЭТ-препаратов для сети ПЭТ-центров. Такие фабрики создаются на базе достаточно мощного ускорителя с энергией протонов от 10 до 20 МэВ и имеют в своем составе хорошо оснащенные лаборатории для синтеза препаратов, анализа готовой продукции, точной расфасовки. Фабрика должна быть способна обеспечить препаратами (в основном на основе F-18) несколько десятков ПЭТсканеров, находящихся в радиусе до нескольких сотен километров от нее. Стоимость такой фабрики, с учетом оснащения радиохимической лаборатории и необходимых служб, может составлять до 5-6 млн. долларов США. 5. Мобильные ПЭТ - сканеры. Для обеспечения ПЭТ-диагностикой населения небольших населенных пунктов в отдельных регионах используются ПЭТ-сканеры, установленные в специально подготовленном и оснащенном автомобиле-траке. Такой мобильный ПЭТ может перемещаться по определенному графику по территории региона и осуществлять диагностику пациентов, получая привозные препараты или используя генераторные ПЭТпрепараты. 6. Мобильные ПЭТ-комплексы. В конце 90-х годов в США был разработан специальный линейный ускоритель протонов на энергию частиц 7 МэВ для использования в ПЭТ-центрах. Малые габариты и вес такого ускорителя позволили разместить его в автомобиле (траке), и создать мобильный ускоритель, на котором можно нарабатывать радионуклида для ПЭТ-исследований. Таким образом, это позволяет создавать самостоятельные мобильные ПЭТ-комплексы, в которых есть весь необходимый набор оборудования для обеспечения ПЭТ-диагностики (рис.8). МОБИЛЬНЫЙ ПЭТ-КОМПЛЕКС Мобильный ЛИНАК Мобильный ПЭТ-сканер 21 Рис.8. Мобильные ПЭТ-комплексы. В мире сегодня уже действует несколько сотен ПЭТ-центров с собственными ускорителями и тысячи функционирующих ПЭТ-сканеров. В ряде развитых стран уже созданы или активно развиваются сети ПЭТ-исследований для обеспечения этим методом населения всех регионов страны. При этом, создаются как полноценные ПЭТ-центры, так и “саттелитные” ПЭТ-центры. В США создаются и успешно эксплуатируются мобильные ПЭТ, с помощью которых ПЭТ-диагностикой обеспечивается население небольших населенных пунктов, где экономически нецелесообразно создавать полноценные ПЭТцентры. Метод имеет большое будущее и эксперты считают его наиболее перспективным среди методов радионуклидной диагностики. Потенциальный рынок метода весьма велик, т.к. по оценкам специалистов сегодня потребность в ПЭТ-методе может быть обеспечена при наличии 1 ПЭТ-сканера на популяцию населения около 0,5 миллиона человек. Выполненные и ведущиеся отечественные разработки. В России работы по созданию оборудования для отечественных ПЭТ-центров были начаты в 1990 г. в ГНЦ РФ ИТЭФ (Москва) и ФГУ РНЦ «Курчатовский институт» (Москва). К настоящему времени наибольшее развитие эти работы получили в ГНЦ ИТЭФ, ООО «Научно-производственная фирма ПОЗИТОМ-ПРО» (Москва) и НИИЭФА им Ефремова (С.Петербург) при активном участии таких медицинских учреждений как ЦНИРРИ (С.Петербург), Центр сердечно-сосудистой хирургии им. Бакулева (Москва) и РКНПК МЗ РФ (Москва). В состав необходимого технологического оборудования ПЭТ-центра входят: Специализированный циклотрон (желательно протон-дейтронная машина) на энергию протонов 12-18 МэВ. Мишенная система для наработки радионуклидов. Автоматизированные блоки синтеза радиофармпрепаратов для ПЭТ (автоматизированная радиохимическая лаборатория). Специальное защитное оборудование (боксы, система для фасовки радиофармпрепаратов) для радиохимической лаборатории. ПЭТ-сканер (томограф). Желательно не менее 2-х томографов в составе центра с собственным ускорителем. Ускорители для ПЭТ-центров. В НПЦ “ЛУЦ” НИИЭФА разработан, изготовлен и в 2005 г. успешно запущен в Турку (Финляндия) специальный ускоритель СС-18 для крупных исследовательских и клинических ПЭТ-центров (циклотрон с вертикальным магнитом) на энергию протонов 18 МэВ и дейтронов 9 МэВ (рис.9). Второй экземпляр такого циклотрона изготовлен, смонтирован и в 2006 г. введен в эксплуатацию в ЦНИРРИ (С.Петербург). 22 Циклотрон СС-18/9 Ускоряемые ионы - Н, - d Внешний пучок протоны Энергия пучка, МэВ 18, 9 Средний ток пучка, мкА 100 Число одновременно облучаемых мишеней 2 Размещение магнита вертикальное Диаметр полюсов, см 105 Вес 20 т Энергопотребление, кВт в ждущем режиме 14 в режиме облучения 44 Рис.9. Специальный ускоритель СС-18 для наработки позитронных радионуклидов. НПЦ “ЛУЦ” НИИЭФА при участии ООО НПФ «ПОЗИТОМ-ПРО» разработан и изготавливается более дешевый и простой циклотрон СС-12 на энергию протонов 12 МэВ для клинических ПЭТ-центров (рис.10). К концу 2008 г. планируется окончательная сборка, запуск и технические испытания этого циклотрона. Циклотрон СС-12 Ускоряемые ионы -Н Внешний пучок протоны Энергия пучка, МэВ 12 Средний ток пучка, мкА 50 Число одновременно облучаемых мишеней 2 Размещение магнита вертикальное Габариты (ВхШхГ), м 2 х 1.8 х 0,8 Вес 15 т Энергопотребление, кВт в ждущем режиме 10 в режиме облучения 30 Рис.10. Циклотрон СС-12 на энергию протонов 12 МэВ для клинических ПЭТ-центров. Мишени и мишенные системы. Разработаны и уже много лет успешно эксплуатируются в ПЭТ-центре ЦНИРРИ (г. С.-Петербург) отечественные, стационарно размещаемые на протонопроводе газовые и жидкостные мишени для наработки углерода-11, фтора-18 и азота-13 (рис.11). 23 Газовая мишень для наработки С-11 Водная мишень для наработки F-18 Рис.11. Газовые и жидкостные мишени для наработки углерода-11, фтора-18 и азота-13. ИТЭФ (НПФ «ПОЗИТОМ-ПРО») совместно с НИИЭФА ведут разработку многопозиционной, полностью автоматизированной мишенной системы для отечественных циклотронов. В 2007 г. изготовлен опытный образец этой системы. Блоки радиохимичекого синтеза. ИТЭФ (НПФ «ПОЗИТОМ-ПРО») совместно с ЦНИРРИ разработали и отладили технологии синтеза препаратов: "Натрия бутират С-11", "N-13-аммоний", "F-18-ФДГ" (рис.12). Проведены клинические испытания этих препаратов, подготовленны и утверждены фармстатьи, получено разрешение Фармкомитета на клиническое применение этих препаратов. В ИТЭФ (НПФ "ПОЗИТОМ-ПРО") при участии ЦНИРРИ разработаны и изготовлены блоки автоматизированной радиохимии для синтеза радиофармпрепаратов "Натрия бутират С-11", "F-18-ФДГ" и "С-11-метионин", которые эксплуатируется в ЦНИРРИ и Центре ССХ им. Бакулева. С использованием препаратов, получаемых на этих блоках, прошли диагностику около 2000 пациентов. Комплект системы синтеза РФП 24 Исполнительный блок синтеза F18-ФДГ Рис.12. Блоки автоматизированной радиохимии для синтеза РФП. ИТЭФ (НПФ "ПОЗИТОМ-ПРО"), ЦНИРРИ и Институт мозга человека (С.Петербург) ведут разработку технологии синтеза и автоматизированного блока для получения препарата “F-18-LDOPA”. Опытный экземпляр блока планируется изготовить в 2008 г. Специальное защитное оборудование для ПЭТ-центров. В ИТЭФ (НПФ «ПОЗИТОМ-ПРО») разработан и уже изготавливается защитный мини-бокс для размещения в нем блоков автоматизированного синтеза препаратов. Бокс может изготавливаться как с окном из свинцового стекла в передней двери, так и с глухой дверью. На сегодняшний день изготовлены и поставлены в ЦНИРРИ 7 таких боксов. В ИТЭФ (НПФ «ПОЗИТОМ-ПРО») разработан и заканчивается изготовление первого опытного образца защитного бокса (Бокс «средний») для размещения в нем блоков автоматизированного синтеза препаратов и обеспечения возможности ведения экспериментов при разработке технологий синтеза новых препаратов. Бокс может изготавливаться как с окном из свинцового стекла в 2-х передних дверях, так и с глухой дверью. В ИТЭФ (НПФ «ПОЗИТОМ-ПРО») разработана и изготовлена опытная система для фасовки препаратов в стерильные флаконы. В 2008 г. система прошла технические испытания в ЦНИРРИ. ПЭТ-сканеры (томографы). В ИТЭФ в 1990-е годы был разработан, изготовлен и запущен полномасштабный прототип полнотельного ПЭТ-сканера (рис. 13), на котором были получены первые томограммы на животных (собаках). Томограф имеет 2 кольца детекторов, которые позволяют получать одновременно 3 среза с пространственным разрешением на уровне 1 см. 25 Рис.13. Полномасштабный прототип полнотельного ПЭТ-сканера. В декабре 2005 г. ИТЭФ (НПФ "ПОЗИТОМ-ПРО") и НПК «ЛУЦ» НИИЭФА начали разработку отечественного ПЭТ-сканера (томографа) для животных с пространственным разрешением 1,6-1,8 мм. При разработке используются самые современные технологии, позволяющие создавать прибор на уровне передовых зарубежных аналогов. В 2008 г. планируется изготовить томограф, выполнить его наладку, технические испытания и подготовить его к экспериментам на животных. Радионуклидные генераторные системы для ПЭТ-диагностики. Учитывая, что стоимость ПЭТ-центра с собственным ускорителем довольно высокая, внедрение в клинику этого весьма перспективного метода идет не теми темпами, которого он заслуживает. Одним из возможных способов решения этой экономической проблемы является использование генераторных позитрон-излучающих нуклидов, когда можно обойтись без специального ускорителя и радиохимической лаборатории в госпитале. К числу таких генераторов, которые могли бы доставляться в клиники и широко использоваться в рутинной диагностике, относятся Rb-82, Ga-68, I-122, Cu-62 и др. Технология производства таких генераторов в России не только возможна, но для многих из них уже разработана. В 2005 г. ИТЭФ (НПФ "ПОЗИТОМ-ПРО") разработана, изготовлена и подготовлена 82 для клинических испытаний генераторную систему Sr- 82Rb для кардиологических исследований методом ПЭТ. Такие системы широко используются в США, начинается их внедрение в клиническую практику и в Европе. В России в Институте ядерных исследований (г. Троицк) уже несколько лет работает производство по наработке 82Sr для колонок таких генераторов, который поставляется в США. В 2007 г. ИТЭФ (НПФ "ПОЗИТОМ-ПРО") совместно с Институтом биофизики разработал генераторную систему 68Ge- 68Ga для синтеза и получения препаратов на основе 68 Ga. Перспективы отечественных ПЭТ-технологий и оборудования. Россия располагает учеными и специалистами, технологиями и производственными возможностями для освоения выпуска технологического оборудования для ПЭТ. Задача организации выпуска отечественного конкурентоспособного оборудования для ПЭТисследований представляется вполне реальной и может быть реализована в достаточно короткие сроки. Полученные, проверенные и отработанные при разработке опытных образцов научные, технологические и инженерные решения позволят соответствовать самым современным мировым параметрам аналогичных технологий и оборудования, тенденциям их дальнейшего развития. 26 Целесообразность создания и конкурентоспособность отечественного комплекса определяется, прежде всего, тем, что его стоимость по сравнению с зарубежными аналогами будет ниже на 30-50% при аналогичных технико-технологических параметрах и аналогичных (а для большей части оборудования даже более высоких) эксплуатационных и функциональных характеристиках. Действительно, стоимость ПЭТ-центра с использованием отечественного оборудования (циклотрон на энергию протонов 12 МэВ или 18 МэВ, мишенная система для наработки радионуклидов, автоматизированная радиохимическая лаборатория, специальное защитное оборудование для радиохимической лаборатории), и ПЭТ-сканеров одной из зарубежных фирм (например, фирмы «Филипс») составит – от 6 до 11,0 млн. долларов, в зависимости от комплектации, по сравнению с 9-15 млн. долл. полностью импортной комплектации. Вторым, не менее важным фактором, является гораздо более дешевая (в несколько раз) эксплуатация отечественного оборудования и возможность заметно сократить сроки устранения возможных неполадок с помощью отечественных разработчиков. И, наконец, отечественная техника имеет более полную адаптация к условиям работы в отечественных клиниках (русификация программ, большая функциональная гибкость программных комплексов, доступность для модернизации и т.п.). Поэтому такие комплексы или их компоненты (циклотроны, аппаратура синтеза РФП, защитное оборудование и т.п.) при соответствии мировым параметрам, качестве и надежности будут обладать более привлекательным параметром «цена-качество» не только на внутреннем рынке, но и имеют реальные перспективы для выхода на зарубежный рынок. В процессе разработок будет создан большой объем интеллектуальной собственности, обладающей патентоспособностью и лицензионными возможностями как в части новых технологий (технологии получения радионуклидов, технологии синтеза РФП и т.п.), так и в области научных и инженерных решений при создании столь наукоемкой аппаратуры (ускорительные технологии, принципы создания детектирующих колец ПЭТ-сканеров, процедуры сборы и математической обработки данных, принципы построения цифровой электроники, программные комплексы и т.п.). Перспективы для коммерциализации. Организация выпуска отечественного комплекса оборудования для ПЭТ имеет достаточно высокие перспективы для коммерциализации. Сегодня потребность в ПЭТ-методе может быть обеспечена при наличии 1 ПЭТ-сканера на популяцию населения около 0,5 миллиона человек. В частности, потребность в ПЭТ-исследованиях только для г. Москвы составит 8 20 тысяч исследований в год, даже при условии, что ПЭТ диагностике будут подвергнуты лишь от 3% до 5% наиболее сложных диагностических случаев. Даже исходя из условия, что необходимо обеспечить население нашей страны хотя бы 1 ПЭТ-сканером на популяцию в 1 миллион населения, организация в России соответствующей сети по обеспечению населения ПЭТ- диагностикой потребует около 150 ПЭТ-сканеров и 70 - 80 ПЭТ-центров с собственными циклотронами. Поэтому реальный потенциальный рынок России в среднесрочной перспективе (в ближайшие 5-8 лет) может составить 10-15 ПЭТ-центров с собственными ускорителями и радиохимическими лабораториями и около 30-50 ПЭТ-сканеров. На этом этапе развитие рынка следует ожидать за счет наиболее развитых регионов России, где могут создаваться региональные ПЭТ-центры, и где есть условия (специалисты, техника и технологии) для их эксплуатации. Социальная значимость позитронной эмиссионной томографии. Создание современного отечественного комплекса оборудования и технологий для ПЭТисследований и дальнейшая коммерциализация результатов этой работы при создании сети ПЭТ-центров дадут заметные социально экономические эффекты, в числе которых: 27 заметное снижение смертности населения от кардиологических и онкологических заболеваний, на долю которых приходится наибольшее число смертей населения России; улучшение жизни и здоровья населения за счет более качественной и ранней диагностики, которая позволит гораздо эффективнее осуществлять лечение больных; улучшение трудоспособности и увеличение трудоспособного периода населения; использование имеющегося и развитие научного потенциала отечественных ученых и разработчиков; создание сотни дополнительных рабочих мест для ученых и инженернотехнического персонала; развитие импортозамещающих производств; увеличение экспортного потенциала отечественных производителей. Предлагаемая программа работ. Создание конкурентоспособного отечественного комплекса оборудования для ПЭТтехнологий, пригодного для последующей коммерциализации может быть выполнено в два этапа. На первом этапе (2008-2010 г.г.) может быть завершено изготовление, технические испытания и сертификация комплекса оборудования для ПЭТ-центров. В таблице 4 представлен перечень первоочередных работ, сроки и объемы их финансировании для обеспечения дальнейшей успешной коммерциализации этого проекта. Для более успешной коммерциализации выполненных разработок представляется целесообразным вступить в кооперацию с одной из зарубежных фирм, выпускающих ПЭТсканеры. Такая кооперация уже вызывает серьезный интерес со стороны фирмы «Филипс», которая выпускает самые современные ПЭТ-КТ, но не имеет собственного производства циклотронов и оборудования для радиохимических лабораторий ПЭТ-центров. Не менее полезным для дальнейшей коммерциализации отечественных разработок может оказаться создание и организация в одном из клинических учреждений России демонстрационного отечественного ПЭТ-центра. Однако создание такого центра потребует и заметных капитальных вложений (порядка 150-180 млн. рублей). На втором этапе (вторая половина 2010 – 2011 гг.) в процессе выполнения возможных заказов на 1-3 отечественных центра можно будет организовать промышленное производство комплекса оборудования и технологий для ПЭТ-исследований. Мощности такого производства должны обеспечивать выпуск не менее 3 комплексов в год. При этом следует рассмотреть возможность организации выпуска ПЭТ-КТ на одном из этих предприятий совместно, например, с фирмой «Филипс». Учитывая долгосрочные перспективы (150 ПЭТ-сканеров и порядка 70-80 ПЭТ-центров), следует отметить, что результаты предлагаемой программы могут явиться основой для создания в стране самостоятельной отрасли промышленности с хорошими коммерческими показателями по разработке и производству сложной наукоемкой техники для ядерной медицины. Таблица 4. Мероприятия первого этапа коммерциализации производства технологического оборудования для позитронной эмиссионной томографии. №№ 1 Мероприятие Завершить изготовление, запустить, отладить и сертифицировать циклотрон СС-12 Сроки 2009– изготовление и запуск 2010 - сертификация Стоимость, тыс. руб. 9000 900 28 2 3 4 5 6 Разработать и изготовить автоматизированные мишенные системы для отечественных циклотронов МСС-18/9 и СС-12 Завершить разработку, изготовление и провести технические испытания ПЭТсканера для животных. 2009 1600 2009 11 000 Экспериментальные исследования на животных и оснащение программного комплекса Модернизировать и доработать опытные образцы специализированных защитных боксов для ПЭТ-центров. Сертификация боксов. Расширить номенклатуру аппаратуры для синтеза 1-2 препаратов, перспективных для ПЭТ-исследований. Сертификация разработанной аппаратуры. Разработать промышленный образец системы для автоматизированной фасовки РФП ИТОГО 2010 600 2009 800 2009 1300 2010 400 2009-2010 1 800 27 400 Предпосылки и необходимое обеспечение работ по выпуску технологического оборудования для ПЭТ. В настоящее время необходимым требованиям, предъявляемым к разработчикам и производителям сложной медицинской техники, отвечают ГНЦ РФ ИТЭФ (г. Москва) и НПК ЛУЦ НИИЭФА им. Д.В.Ефремова (г. С.-Петербург), которые имеют многолетний опыт создания оборудования для лучевой терапии и диагностики, для ядерной медицины. С точки зрения технической оснащенности и квалификации научных и инженерных кадров ГНЦ РФ ИТЭФ и НПК ЛУЦ НИИЭФА им. Д.В.Ефремова наиболее подготовлены к реализации проекта по организации производства комплекса наукоемкого оборудования для ПЭТ технологий. ГНЦ РФ ИТЭФ ведет работы в области ПЭТ-технологий с 1986 г. и сегодня уже располагает большей частью необходимого технологического оборудовании, аппаратурой, испытательными и наладочными стендами для реализации 1 этапа. Созданная при ИТЭФ научно-производственная фирма «ПОЗИТОМ-ПРО», ориентированная на работы в области ядерной медицины, располагает научной аккредитацией, лицензиями на конструирование и изготовление изделий и оборудования, содержащих радиоактивные вещества, имеет аттестацию по международному стандарту ISO 9001-2001. В Институте и НПФ «ПОЗИТОМПРО» накоплен самый большой в стране опыт разработок в области ПЭТ-технологий, имеется необходимый научный, инженерно-технический и административный персонал. В Институте есть все предпосылки для организации производства таких частей комплекса, как мишенная система для наработки радионуклидов, автоматизированная радиохимическая лаборатория, специальное защитное оборудование для радиохимической лаборатории, ПЭТсканеры. ИТЭФ имеет возможность выделить дополнительные помещения для организации выпуска оборудования при необходимости увеличения объемов тиражирования. НПК ЛУЦ НИИЭФА обладает современным производством, получившим международную аттестацию по стандарту ISO 9001. На нем реализуются самые сложные технологические процессы обработки материалов, имеется прецизионный станочный парк, цеха сборки и наладки электроники, аттестационные и испытательные стенды. Предприятие располагает необходимыми производственными мощностями, обладает опытом 29 конструкторской разработки и промышленного изготовления ускорительной техники, в частности, циклотронов с энергией до 30 МэВ. Производственные мощности НИИЭФА способны уже сегодня обеспечить выпуск до 3-4 циклотронов в год и для организации выпуска ускорительной части ПЭТ-комплексов институту потребуются совсем небольшие финансовые вложения, на уровне 10 млн. рублей. 3.2. Радионуклидная диагностика in vitro. К радионуклидной диагностике относится также и метод радиоиммуных исследований «in vitro», то есть «в стекле (пробирке)», без введения радиоактивных препаратов в организм. С помощью радиоиммуного анализа (РИА) можно определять концентрацию биологически активных соединений (гормонов, ферментов, лекарств и других) в биологических жидкостях организма. РИА осуществляют с помощью наборов меченых органических соединений (антигенов, антител, гормонов и т.д.). В качестве радиоактивной метки чаще всего используется йод-125. Его ядерно-физические характеристики удобны для осуществления исследований, а химические свойства йода подходят для осуществления реакций синтеза меченых соединений. Невизуализирующие радионуклидные методы, в частности РИА, достаточно широко используются в практической ядерной медицине. Так, в странах Западной Европы вклад таких методик в общую структуру радиодиагностических исследований достигает 10-12%. На сегодня остаются актуальными с практической точки зрения, следующие невизуализирующие методы ядерной медицины: - радиоимунный анализ, - определение объема циркулирующей крови, - дыхательный тест для выявления Helicobacter pylori, - исследование продолжительности жизни эритроцитов, - диагностика потери белка и крови желудочно-кишечным трактом, - ренография, о - определение йодпоглотительной функции щитовидной железы, - изучение метаболизма витамина В12 и железа. РИА был впервые разработан Berson & Yalow (1960) для определения уровня эндогенного инсулина в плазме крови человека. Метод основан на конкуренции определяемого вещества со своим меченым аналогом за ограниченное число мест связывания у высокоспецифичных антител. В тест-системе радиоактивный лиганд связывается со специфическими антителами к немеченому лиганду, в результате чего образуется комплекс «меченый лиганд - антитело». Определяемый гормон (лиганд) плазмы крови конкурирует с меченым аналогом за связывающие места антитела и тем самым снижает взаимодействие последнего с меткой. Вследствие этого соотношение концентраций свободного и связанного с антителом лигандов уменьшается. Связанную и свободную формы меченого соединения разделяют одним из известных способов (адсорбция, фракционное осаждение, метод двойных антител и т.д.) Заключительными этапами РИА являются радиометрия одной из фракций, построение калибровочной кривой, отражающей динамику изменений радиоактивности связанного (или свободного) лиганда в зависимости от количества внесенного в пробирку немеченого аналога (стандарта). Концентрация гормона в анализируемом образце устанавливается путем сравнения радиоактивности этого образца с уровнем счета в стандартных пробах и перенесения полученного значения на калибровочную кривую. К преимуществам РИА относятся: высокая чувствительность - способность выявлять минимальные количества вещества; специфичность - измерение количества только одного строго определенного вещества; точность - определение истинного количества вещества; 30 возможность повторения результатов в одной пробе при анализе наборами из разных партий. Недостатками РИА считаются: недолговечность хранения меченого лиганда по причине физического распада метки, ее отщепления и радиолиза носителя; разрушение лиганда при йодировании; необходимость высокой очистки лиганда; недостаточная чувствительность при низком содержании определяемого вещества в биологических жидкостях; низкая специфичность, обусловленная неселективным связыванием меченого соединения компонентами плазмы крови; необходимость предварительной экстракции определяемого лиганда в тех случаях, когда он связан с белками или липопротеидами плазмы, а также при наличии в крови веществ, обладающих перекрестной иммунореактивностью по отношению к определяемому лиганду. Несмотря на все вышеперечисленные недостатки, РИА в настоящее время является самым распространенным методом радиолигандного анализа. Для проведения РИА-исследований необходимы так называемые наборы реагентов для радиоиммунологического анализа (РИА-наборы). На территории бывшего СССР РИА-наборы производились лишь на Опытном заводе при Институте биоорганической химии БССР в г. Минске. В настоящий момент в России отсутствует производство этого вида продукции, и все необходимые диагностические наборы закупаются во Франции, Чехии, Беларуси, Финляндии и США. В 2000 году на закупку РИА-наборов 18 наименований Минздрав России затратил около 52,0 млн. рублей. Примерно столько же собственных средств направили на эти цели медицинские учреждения ведомственного и территориального подчинения. Общая величина российского рынка этой продукции составила в 2000г. 100-105 млн. рублей. В натуральном исчислении закупки 2001г. изменились не сильно. Динамика Государственного заказа на РИА-наборы выражается следующими показателями: 1998г. -13000 наборов, 1999г. – 2000 наборов, 2000г. – 5000 наборов, 2001г. – 9000 наборов, 2002г. – 15000 наборов. Затраты на закупку РИА-наборов в 2001г. составили 43% от общей суммы затрат на приобретение различной нуклидной продукции медицинского назначения. Данные по закупкам РИА-наборов в 2003-2006 годах отсутствуют. Но можно сделать вывод, что спрос на эту продукцию в России существует. Так, например, из 300 млн. рублей, затраченных в 2006 году Минздравом России на централизованную закупку нуклидной продукции медицинского назначения, 119 млн. рублей были израсходованы на РИА-наборы с йодом-125. Поставку РИА-наборов в Российскую Федерацию выполняют специализированные торговые организации: ГУП В/О «Изотоп», ООО НТЦ «Нуклон», ООО НПФ «НуклидТранс». Естественный вывод. Для того чтобы обеспечить в России проведение РИАисследований в необходимом объеме нужно срочно организовывать отечественное производство этой продукции. 31 3.3. Радионуклидная терапия. В лечении злокачественных и неопухолевых заболеваний эффективно применяются современные технологии с использованием радионуклидов, так называемая радионуклидная терапия (РНТ). К преимуществам РНТ относятся: - избирательность повреждения опухоли или патологического очага; - хорошая переносимость процедуры терапии; - относительно короткое время госпитализации; - возможность использования лечения тяжелобольных. Для РНТ выбирают радионуклиды с оптимальными для этих целей ядерно-физическими свойствами. К числу наиболее значимых свойств относят наличие частиц с высокой линейной передачей энергии при ограниченной длине пробега. Радионуклидами выбора для РНТ являются: α –излучатели с высокой линейной передачей энергии (~80 кэВ/мкм) и коротким пробегом частиц (50-90 мкм), например , 211At, 212Bi; β –излучатели с относительно коротким пробегом частиц (520 мкм), например, 33P, 121 Sn, 177Lu, 191Os, 199Au; β –излучатели со средним пробегом частиц (≥200 мкм при средней величине ~1 мм), например, 47Se, 67Cu, 77As, 106Rh, 109Pd, 111Ag, 131J, 143Pr, 161Tb, 188Re; β –излучатели с относительно большим пробегом частиц (в среднем >1мм), например, 32 P, 90Y, 186Re; радионуклиды, распадающиеся электронным захватом или внутренней электронной конверсии, например, 77Ge, 103Pd, 109Sb, 131Cs, 193Pt, 197Hg. Особенно перспективным для радионуклидной терапии рака, при лечении микрометастазов опухолей, считают α–излучатели, благодаря более высокой линейной передачи энергии их излучения по сравнению с «мягкими» β–излучателями. Посчитано, что количество α-распада на единицу массы ткани, необходимое для достижения одного и того же терапевтического эффекта, примерно на 3 порядка меньше, чем число β-распадов. Например, “макроскопическая” доза α–излучения 211At (E α = 5.87 МэВ) в 300-400 раз выше, чем от 125I (Eβ = 27,2; 35,5 КэВ). Но наличие радионуклида с оптимальными, с точки зрения терапии, свойствами является необходимым, но еще недостаточным условием успешного проведения лечения. Нужно еще разработать метод доставки этого радионуклида к очагу поражения. Возможность селективного воздействия большинства терапевтических РФП достигается за счет использования различных носителей и способов введения (внутриартериальное, внутриполостное, внутриопухолевое, эндолимфатическое). За последние 20 лет ученые разработали «почтовые» (homing) материалы (моноклональные антитела, пептиды, нановещества), которые присоединяются к различного типа раковым клеткам. Такие соединения обладают специфической особенностью связываться только с определенной антигенной детерминантой, в результате чего происходит процесс направленной доставки терапевтического радионуклида к определенной злокачественной клетке. При использовании в качестве терапевтического радионуклида того или иного альфаэмиттера, благодаря короткому пробегу альфа-частиц (десятки мкм) формируется чрезвычайно высокая (1-2 кГр) локальная доза облучения именно этой клетки. Технология радионуклидной терапии основана на применении так называемых терапевтических радиофармпрепаратов, которые, попадая в определенное место в организме, испускают излучение с коротким пробегом, которое разрушает ткань. Таким образом, происходит, например, лечение опухолевых заболеваний. 32 Закрытые радионуклидные источники могут быть помещены непосредственно в опухоль или рядом с ней, что также дает терапевтический эффект (брахиотерапия). В настоящее время радионуклидная терапия стала эффективным средством как самостоятельного, так и комбинированного лечения больных, появились многообещающие разработки с использованием новых радионуклидов для лечения рака, резистивного к другим видам терапии, а также для снятия болей при метастазах и артритах. Следует отметить отсутствие побочных эффектов и осложнений при терапии с радионуклидами. В последние годы наблюдается неуклонный рост интереса к лечению методами брахиотерапии. Она особенно интенсивно используется при лечении рака простаты и просветления артерий. Более чем десятилетний опыт лечения рака простаты в США показывает, что в случае применения радионуклидов наблюдается меньше осложнений (импотенция и недержание) по сравнению с хирургией. В брахиотерапии применяют закрытые источники излучений в виде зерен, игл, проволок. На «активных» койках больные проходят курс радионуклидной терапии в режиме закрытого клинического стационара. При некоторых формах злокачественных образований, например, при отдаленных метастазах дифференцированного рака щитовидной железы, радионуклидная терапия является единственно эффективным методом лечения. За последнее время с хорошим результатом, а в ряде случаев с полным исчезновением метастазов рака щитовидной железы, пролечены десятки тысяч больных в крупных медицинских центрах США, Японии, Европы и других стран. Широко используется метод радионуклидной терапии в лечении метастазов в печени, в легких, рака почки, предстательной железы. В нашей стране несколько «активных» коек имеется только в медицинском центре в Обнинске, куда едут больные со всей страны. Отличительные черты радионуклидной терапии со специальными терапевтическими РФП: высокая толерантность нормальных тканей; несущественные побочные эффекты; полная реализация энергии бета-частиц на расстояниях не более нескольких миллиметров, а альфа-частиц – на расстояниях нескольких десятков микрон; возможность формирования в патологических очагах больших поглощенных доз (1001000 Гр.). Применяемые в настоящее время для терапии радионуклиды представлены в таблице 5. Таблица 5. Некоторые терапевтические радионуклиды. Радионуклид Бром-77 Период Тип Энергия полураспада распада, основных линий, ( %%) кэВ 14, 3 сут. β- (100) Ср. 694, макс. 1710 3,4 сут. β - (100) Ср. 160, макс. 601 61,7 ч βˉ (100) Ср. 146, макс. 577 57,0 ч ЭЗ(100) γ 239, 521 Иттрий-86 14,7 ч Иттрий-88 106,6 сут. Иттрий-90 64,1 ч Фосфор-32 Скандий-47 Медь-67 ЭЗ (66) β+ (34) ЭЗ (100) βˉ (100) Область применения Терапия костных опухолей Терапия опухолей внутренних органов (печень, селезенка) Терапия опухолей с МКАТ γ 1077, 628 Биохимическое поведение с МКАТ, РИТ РИТ γ 1836, 898 РИТ Ср. 934, макс. 2281 Терапия опухолей 33 Рутений-97 Палладий-103 Серебро-111 2, 9 сут. 17, 0 сут. 7,47 сут. ЭЗ(100) ЭЗ(100) β -(91,9) Индий-111 Кадмий-115 2.81 сут. 53,5 ч. ЭЗ(100) β - (100) Йод-124 4,15 сут. Йод-125 Йод-131 60, 0 сут. 3,0 сут. ЭЗ(75) β+ (25) ЭЗ(100) β - (100) Самарий-153 46,7 ч. β - (100) Гадолиний159 Гольмий-166 18,5 ч. β - (100) 26,8 ч. β - (100) Европий-169 9,4 сут. β - (100) Туллий-170 128,6 сут. Иттербий-175 Лютеций177m 4,2 сут. 160,0 сут. β(99,85) β - (100) β(100) Рений-186 90,62 Рений-188 17,0 ч. Иридий-192 74, 0 сут. Золото-198 2,7 сут. Золото-199 3,1 сут. Висмут-212 60,6 мин. Астат-211 Фермий-253 Фермий-255 7,2 ч. 20,5 сут. 20,1 ч. γ 216, 324 Ср. 360, макс. 1050 γ 171, 245 Ср. 318, макс. 1110 γ 608, 1691 γ 35 γ 364, 637 βˉ ср.180, макс. 810 Ср. 255, макс. 810 γ 364 βˉ ср.306,макс.975 βˉ ср. 610 макс.1850 Ср.96, макс.340 Ср.315, макс.1000 Ср.126, макс.469 γ 208, 228, 327, 419 βˉср. 40, макс. 152 βˉ (93,1) γ 137, βˉ ЭЗ(6,9) сред.150, βγмакс.1075 155 βˉср.764, (100) макс.2120 β - (95) γ 296,308,317,468 ЭЗ(5) 604 βˉср.181,макс.675 β γ 97,180,204,215, (100) 412 βˉср. 312, макс.961 β γ 158, 208 (100) βγ 727, α 6051 (64) βˉср.770, макс. γ(36) 2240 α (100) γ 687, α 5870 α (100) α 6683 α (100) α 7016 РИТ с МКАТ Терапия опухолей простаты Терапия лимфосистемы РИТ с МКАТ Терапия артритов РИТ с МКАТ РИТ с МКАТ Терапия опухолей щитовидной железы, почек, печени Терапия костных опухолей и метастазов Терапия опухолей Терапия ревматоидных артритов Терапия ревматоидных артритов Терапия лейкемии Терапия опухолей Терапия опухолей с МКАТ Терапия опухолей костной системы Терапия карциномы мозга, костных метастазов Терапия опухолей Терапия ревматоидных артритов Терапия ревматоидных артритов Терапия опухолей с МКАТ Терапия асцитных опухолей Терапия лейкемии с МКАТ Терапия с МКАТ В таблице 5 приведены ядерно-физические характеристики и области применения около 30 терапевтических радионуклидов. Однако отечественной промышленностью для радионуклидной терапии выпускаются РФП только на основе 131I и 198Au, а номенклатура новых РФП сильно ограничена. 34 Наиболее важной мерой по изменению сложившегося положения должна стать разработка и организация серийного выпуска новых терапевтических РФП, характеризующихся высокой функциональной эффективностью, а также клинической и радиационной безопасностью. Это, прежде всего: 153Sm – оксибифор; микросферы альбумина, меченные 165Dy, 166Ho, 90Y; йодомикс (смесь 133I,131I,132I); микросферы альбумина и оксиэтилидендифосфорная кислота, меченные 188Re; РФП на основе 166Но-РАТ-7; пептиды, меченные 188Re и 90Y, РФП с α-излучателями. Их наиболее важные достоинства: 1. оптимальные ядерно-физические характеристики для создания терапевтической дозы внутреннего облучения. Кроме того, перечисленные радионуклиды (кроме 90Y) имеют слабые гамма-линии с оптимальной энергией квантов для наблюдения за распределением РФП в организме и для определения очаговых доз; 2. простота технологий введения РФП, отсутствие необходимости использования дорогостоящего оборудования, сокращение сроков госпитализации в несколько раз по сравнению с традиционными технологиями лучевой терапии; 3. высокая избирательность радиационного воздействия на опухолевые и другие патологические очаги с минимальными повреждениями окружающих нормальных тканей; 4. сохранение и, в ряде случаев, повышение иммунного статуса организма благодаря практическому отсутствию побочных эффектов; 5. радионуклидная терапия может быть единственно возможным методом лечения при неоперабельных и запущенных формах заболеваний. По радиобиологическому эффекту воздействия на опухолевые очаги к радионуклидной терапии весьма близко внутритканевое контактное облучение некоторых типов рака (например, рак предстательной и молочной желез) с помощью множества закрытых микроисточников низкоэнергетического фотонного излучения, вводимых с помощью эндостатов непосредственно в опухолевый очаг. В этом плане весьма перспективна разработка и серийный выпуск закрытых источников, содержащих 125I и 103Pd. В конце 1990-х годов начались активные исследования по разработке принципиально новых методов радионуклидной терапии онкологических заболеваний. Особенно перспективной, в частности, для терапии острой и хронической лейкемии, меланомы, рака молочной железы, рака простаты, рака легких, а также микрометастаз, считается радиоиммунотерапия с использованием -излучающих радионуклидов (клеточно-направленная доставка радионуклида с помощью специфических молекул-носителей к очагам опухолевого роста). В биологически активные соединения (например, моноклональные антитела, синтетические пептиды) вводят -излучающий радионуклид. Образовавшееся меченое соединение вводят пациенту. Так как, например, моноклональные антитела обладают специфической способностью связываться только с определенной антигенной детерминантой, происходит процесс направленной доставки -излучающего радионуклида к злокачественной клетке. Радионуклид при распаде излучает -частицу, которая, имея значительную (5–8 МэВ) энергию и короткий (десятки мкм) пробег, создает высокие дозы облучения в пределах локализации злокачественной клетки. В результате реализуется щадящий режим радиотерапии — происходит поражение, в основном, злокачественных клеток. Тем самым излучатели выгодно отличаются от применяемых в настоящее время -излучающих радионуклидов. Схематически сущность альфа-радиоиммунотерапии представлена на рис.14. 35 Рис.14. Схема альфа-радиоиммунотерапии висмутом-213. В настоящее время известно более 100 -излучателей. Но не все они могут использоваться для радиоиммунной терапии. К потенциальным -излучателям, которые могут быть использованы в радиоиммунотерапии, предъявляется несколько требований: 1. в идеале -излучающие радионуклиды при своем распаде не должны излучать жестких -квантов; 2. энергия -частицы должна быть такой, чтобы она проходила в тканях расстояние порядка нескольких диаметров клетки; 3. время полураспада радионуклида, с одной стороны, должно быть достаточно большим для его производства, транспортировки и превращения в требуемую фармацевтическую форму, с другой стороны, оно должно быть относительно коротким, чтобы минимизировать риск токсического воздействия препарата. При этом необходимо принимать во внимание и возможное воздействие на организм всех дочерних радионуклидов, образующихся в результате распада применяемого альфаизлучающего радионуклида. По совокупности предъявляемых требований перспективными для медицинского применения -излучающими радионуклидами являются Bi-213 (Т1/2=46 мин), Bi-212 (Т1/2=60 мин), Ra-223 (Т1/2=11,4 сут.), Ac-225 (Т1/2=10,0 сут) и At-211 (Т1/2=7,21 час). Недостатком Bi212 является сопутствующее ему и продуктам его альфа-распада интенсивное жесткое излучение с энергией 1,3–2,6 МэВ, которое может отрицательно сказаться на здоровье пациента и требует принятия дополнительных мер по защите персонала клиник. Что касается Ra-223 и Ac-225, то они имеют в своих цепочках распада относительно долгоживущие альфа-излучающие радионуклиды: Pb-211 с периодом полураспада (Т1/2 = 36 мин) и Bi-213 (Т1/2 = 46 мин) соответственно. А поскольку атомы дочерних радионуклидов, образующиеся после распада материнских радионуклидов, присоединенных к антителам, отрываются от них и начинают двигаться в теле пациента самостоятельно, то, чтобы не повредить здоровые клетки, распад до стабильного нуклида должен протекать практически мгновенно. Данное условие для Ra-223 и Ас-225 не выполняется. Кроме того, радий входит в одну подгруппу вместе с кальцием и может, замещая его, накапливаться в костных тканях. К недостаткам At-211 относится необходимость его получения в непосредственной близости от клиники, поскольку период полураспада в 7,21 ч не позволяет транспортировать его на большие расстояния. Основным способом получения At-211 является его наработка по реакции: Bi-209стаб (, 2n) At-211. Ускорители -частиц являются несерийным специализированным дорогостоящим оборудованием и позволить их себе клиники не могут. Поэтому, в начале исследований по α – радиоиммунотерапии по совокупности ядернофизических, химических и медико-биологических параметров, наиболее перспективным альфа-излучающим радионуклидом, с точки зрения применения в медицине, считался Bi213. Наличие у Bi-213 слабого -излучения с энергией около 0,4 МэВ не было его недостатком, а, наоборот, давало возможность визуализировать опухоль с помощью гаммакамер. Клинические испытания радиофармпрепаратов, меченных Bi-213, для лечения раковых заболеваний проводились более чем в десяти клиниках мира. В США фаза III клинических испытаний этого метода с применением в качестве -излучателя висмута-213 показала, что его эффективность при лечении острой лейкемии составляет более 85%. Предварительные дозиметрические оценки показывают, что если опухолевой клетки достигли ~ 6 атомов Bi-213, то вероятность ее уничтожения составляет 99,9 %. Многие специалисты за рубежом считают, что метод радиоиммунотерапии может быть использован для лечения ранних стадий практически всех онкологических и некоторых инфекционных заболеваний (например, менингита), то есть когда потенциальными мишенями являются клетки или небольшие кластеры. Помимо этого -терапия может проводиться в качестве дополнительной после выполнения хирургических операций и химиотерапии. 36 Использование -излучателей считается весьма перспективным и при лечении микрометастаз. Поскольку пробег -частицы превышает средний диаметр клетки, то это означает, что облучаются и клетки, находящиеся вблизи той, к которой прикрепилось антитело. Эффект возрастает, когда больше 10 -частиц поглощается в области, приходящейся на одну клетку. Данное свойство с успехом может быть использовано при лечении микрометастаз. Выбор молекулы-носителя радионуклида определяется видом ракового заболевания. При некоторых болезнях, таких как лейкемия, мишенями являются единичные клетки. Одноклеточными мишенями могут служить и нераковые клетки, например, в случае стеноза коронарных артерий. В этом случае носители должны хорошо передвигаться по кровеносным сосудам. В случае твердых опухолей носителем радионуклида может быть коллоидный раствор, легко диффундирующий внутрь опухоли. Так как Bi-213 имеет небольшой период полураспада (46 мин), то его использование в клинике возможно только при генераторном способе получения из Ac-225. Таким образом, ключевой задачей является получение Ac-225. Имеются несколько способов наработки Ас225. Помимо генераторного способа, Ас-225 также может быть получен одним из следующих методов: по фотоядерной реакции на линейных ускорителях электронов 226Ra (γ,n ) 225Ra 225Ac на циклотроне 226Ra (p,2n ) 225 Ac в пучке быстрых нейтронов (n,2n) 225Ra 225 Ac по спалогенным реакциям при облучении тория или урана 232Th (p, spall) 225 Ac 238U (p, spall) 225 Ac. 226Ra Сравнительный анализ особенностей различных методов получения Ас-225 позволяет сделать следующие предварительные прогнозы относительно их перспектив для коммерческого производства данного радионуклида: 1. Радиохимическое выделение Ас-225 из Th-229 в ближайшие несколько лет останется единственным источником наработки Ас-225. 2. В среднесрочной и долгосрочной (более пяти лет) перспективе основными методами производства Ас-225 станет получение нуклида на циклотронах и линейных ускорителях электронов. Серьезным недостатком указанного метода является использование радиоактивного Ra-226 в мишени и связанная с этим потенциальная опасность радиоактивного загрязнения циклотрона. Безусловно, на пути реализации данного метода предстоит предпринять значительные усилия по совершенствованию технологий производства и облучения мишеней для минимизации указанного риска. Производство Ас-225 из Rа-226 по реакции (I) с использованием -тормозного излучения привлекательно с точки зрения отсутствия опасности загрязнения облучательной установки, однако, характеризуется значительно меньшими выходами целевого нуклида. Какой из двух методов окажется предпочтительнее — ответ на этот вопрос должен дать детальный анализ технико-экономических показателей производства в каждом конкретном случае. В долгосрочной перспективе весьма привлекательным представляется метод получения Тh-229 из Rа-226 при облучении нейтронами в высокопоточных реакторах. Основной недостаток этого метода — образование высокоактивного Th-228, что требует довольно значительного времени остывания полученной смеси радионуклидов тория прежде, чем станет возможным использование полученного Th-229 для производства Ас-225. 37 В первое время для целей радиоиммунотерапии применяли At(Т1/2 = 7,2 ч), 212 Bi(Т1/2 = 60,5 мин.). Однако, эти α-излучатели имеют относительно короткие периоды полураспада, ограничивающие время обработки больных органов. Поэтому в качестве альтернативного α-излучателя стали использовать актиний –225, свойства которого, в основном, отвечают требованиям, предъявляемым к радионуклидам для радиотерапии. Кроме того, 225Ac может служить в течение продолжительного времени источником для получения короткоживущего 213Bi. Как радионуклид, перспективный для радиотерапии, 225Ac был упомянут еще в 1981 году. Как и в случае с ультракороткоживущими радионуклидами для ПЭТ при исследованиях с альфа -излучателями предпочтение отдается работе с генераторами этих радионуклидов (таблица 6). 211 Таблица 6. Генераторы α-излучателей, пригодных для радиоиммунотерапии. Материнский радионуклид (Т ½) 211 Rn(14,2 ч) Тип распада ЭЗ(74%) α (26%) Дочерний Тип радионуклид (Т распада ½) 211 At(7,21 ч.) α (42%) ЭЗ(58%) 211 Po(0,56 с) α (100%) 212 Pb(10,6 ч) βˉ(100%) 212 Bi(60,5мин) α (64%) 225 Ac(10,0 сут) α (100%) 221 Fr(4,8мин) α (100%) 221 Fr 217At(32,2 мкс) α (99%) 215 Bi(47мин) α (39,4%) Еα , МэВ 5,868 (100%) 7,450 (98,86%) 6,570 (0,58%) 6,893 (0,56%) 6,090 (26,8%) 6,050 (70,2%) 5,768 (1,67%) 5,626 (0,15%) 5,607 (1,08%) 5,486 (0,016%) 6,341 (83,4%) 6,243 (1,34%) 6,1264 (15,1%) 5,4799 (0,49%) 6,775 (60%) Из данных таблицы 6 видно, что один распад 225Ac приводит к испусканию трех альфа-частиц с энергией около 6 МэВ непосредственно в месте нахождения исходного атома актиния. Среди дочерних продуктов распада актиния имеются два радионуклида со сравнительно большими периодами полураспада 213Bi(T1/2 = 45,6 мин) и 209Pb(T1/2 = 3,25 час), что в принципе должно привести к необычным радиационным эффектам. Однако выносимый кровотоком из опухоли 213Bi сильно разбавляется в теле пациента, что снижает радиационный эффект. Снижение сравнительно небольшой дозы от наполняющегося в печени мягкого β-излучателя 209Pb может быть достигнуто путем внутривенного введения раствора ЭДТА. В начале 2001 г. была предложена молекулярная конструкция, которая доставляет атом 225Ас не на поверхность раковой клетки, а в ее ядро. В этом случае оболочка раковой клетки служит неким барьером, который защищает кровоток от попадания в него дочерних продуктов естественного распада 225Ас. Такая технология получила название «In vivo генератор 225Ас». Кроме этой технологии в настоящее время получили развитие транспортеры для доставки α-излучателей с использованием достижений нанотехнологий. В таблице 7 приводятся ядерно-физические свойства естественного радиоактивного распада. 225 Ас и основных продуктов его 38 Таблица 7. Ядерно-физические характеристики естественного радиоактивного распада. Радионуклид, (T1/2) 225 Ac и основных дочерних продуктов его Тип распада (ветвление, %%) α(100) Выход в Eγ, кэВ цепочке (%%) (%%) 62,95(0,45) 99,64(0,62) 99,92(1,01) 150,04(0,80) Eα, кэВ (%%) 221 Fr (4,9 мин) α(100) 100 99,50(0,11) 218,20(11,6) 410,70(0,14) 217 At (32,3 мс) 213Bi (45,59 мин) 213 Po (4,2мс) 209 Tl (2,20мин) α(100) 100 6341,01(83,40) 6243,02(1,34) 6126,32(15,10) 7066,92(99,89) βˉ(97,91) α(2.09) α(100) 100 292,8(0,43) 440,46(26,10) 5869,10(1,94) 5549,46(26,10) 8375.93(100) βˉ(100) 209 209 βˉ(100) 100 225 Ac (10,0 сут) Pb (3,25ч.) 97,91 Eβmax[Ēβ],кэВ (%%) 5830,02(50,71) 5792,52(18,12) 5790,62(8,60) 5732,02(8,00) 982[320](31,0) 1422[492](66) 117,21(84,32) 465,13(96,22) 1567,09(99,82) 644[198](100) К перспективным в этом направлении радионуклидам следует отнести 223Ra. Во многих странах, являющихся ведущими в этой области, проводятся исследования по разработке радиофармпрепаратов на основе этого радионуклида. Рынок таких препаратов бурно развивается. Так по оценке американских специалистов в настоящее время он составляет 100 млн. долларов, а в ближайшие 10-20 лет может составить 6 млрд. долларов. К 2007 году в США потребность в указанном радионуклиде оценивается в 8400 Ки. К сожалению, аналогичные отечественные препараты отсутствуют и даже не ведутся по ним разработки. В то же время в России есть все предпосылки для прогресса в этой области, т.к. имеется достаточный запас стартового радионуклида - 226Ra, составляющего Государственный Радиевый фонд России, сохранение которого может обеспечить существующие и прогнозируемые потребности не только России, но и международного рынка медицинских услуг. Главным результатом данных работ должны стать: доступность и для клиник и для пациентов перспективных терапевтических радиофармпрепаратов; улучшение медицинского обслуживания населения и, в первую очередь, самых нуждающихся – онкологических больных. Для проведения РНТ необходимы специализированные радиологические центры или отделения с так называемыми «активными» койками. Средний показатель обеспеченности РНТ в Европейских странах составляет 1 «активная» койка на 340 тысяч населения. В наиболее развитых странах ЕС (Германия, Англия, Австрия – 1 койка на 100-200 тысяч. В России имеется только 50 коек. Обеспеченность «активными» койками для РНТ в РФ в 15 раз меньше от необходимого числа, исходя из статистических данных больных, нуждающихся в этой терапии. Удовлетворению минимальных потребностей может содействовать изменение норм радиационной безопасности, позволяющих проводить эту процедуру (как в США) в амбулаторном режиме. 39 В настоящее время в России полноценно функционирует единственное отделение РНТ в Медицинском радиологическом научном центре РАМН (Обнинск), которое удовлетворяет потребность населения страны в данном виде радиологического лечения менее чем на 3%. Существует ещё одно отделение РНТ в Российской медицинской академии последипломного образования (Москва), но из-за отсутствия современной системы очистки жидких радиоактивных отходов его работа не отвечает необходимым клиническим и радиоэкологическим требованиям. РНТ заболеваний щитовидной железы, костных метастазов, радиоиммунотерапии лимфом страховыми компаниями в развитых странах определена как метод выбора. По оценкам специалистов в России из полумиллиона больных с доброкачественными и онкологическими заболеваниями щитовидной железы ежегодно потенциально нуждаются в РНТ более 30 тысяч впервые заболевших. Применение радиоактивного йода в комбинированном лечении дифференцированного рака щитовидной железы у молодых больных в 98%случаев имеет положительный эффект. Наиболее показательны результаты радиойодтерапии отдаленных метастазов. Полное излечение легочных метастазов рака щитовидной железы у детей и подростков достигается в 75% случаев, что позволяет им вместо пожизненной инвалидности стать полноценным членами общества. В течение последних десятилетий применение радионуклидов с паллиативной и лечебной целью экстенсивно развивается при множестве болезней и не только в онкологии. Физиологические механизмы доставки РФП (йода-131) избирательно к патологическим очагам или органам успешно применяется при диффузном токсическом зобе. Радиойодтерапия не имеет альтернативы при тяжелых формах тиреотоксикоза у больных с большим риском оперативного лечения и непереносимости медикаментов. Заболеваемость диффузным токсическим зобом составляет 15-20 взрослых и 2-3 ребенка на 100 тыс. населения в год, что составляет по России более 28 тыс. человек. При этом в результате длительного, часто многолетнего, медикаментозного лечения и повторных оперативных лечений тратятся огромные средства и в итоге приводящие к инвалидности больного. Эффективное в 95% случаев при поглощенной дозе 200Гр/г ткани и безопасное лечение тиреотоксикоза радиоактивным йодом избавляет от болезни в течение 2-3недель. Перспективные разработки, которые в ближайшем будущем должны сделать еще более эффективной, доступной и безопасной РНТ, связаны созданием вольфрам-рениевого генератора и генераторов альфа-излучающих радионуклидов. Создание вольфрам-рениевого генератора по своей значимости и влиянию на развитие ядерной медицины может быть таким же, как генератор технеция-99m для радионуклидной диагностики. Основной и главный вывод по состоянию РНТ в России – этот вид лечения практически недоступен больным и значительно отстает от потребностей в нем. Этот вывод является следствием того, что в российском здравоохранении: - ограниченное число терапевтических РФП и методов РНТ; - недостаточное число специализированных радиологических отделений и «активных» коек; - практически отсутствует индивидуальное дозиметрическое планирование; - недостаточно финансируются фундаментальные исследования в области РНТ; - плохая информированность о возможностях и преимуществах РНТ. Развитие РНТ может быть обеспечено тиражированием ее процедур и методов в регионах при: - государственной поддержке; - увеличении числа отделений РНТ; - оснащении их современным оборудованием; - разработке и внедрении в клиническую практику новых эффективных радиофармпрепаратов и методов лечения; - подготовке специалистов ядерной медицины и методической поддержке. 40 4. Лучевая терапия. Стандартное лечение может помочь заболевшим раком при условии ранней диагностики и доступности основных методов лечения. Однако, по мнению специалистов ВОЗ, в обозримом будущем из-за запоздалой диагностики, значительная доля онкологических больных будет нуждаться в более эффективной терапии. Констатация данного факта определяет необходимость дальнейшего усовершенствования и развития основных методов лечения рака, к которым относятся хирургия, лучевая терапия, химиотерапия и их сочетание. Эти методы лечения болезни не исключают, а дополняют друг друга. Например, надежды, возлагавшиеся на химиотерапию, как на универсальный метод лечения рака, в настоящее время представляются необоснованными. Наибольшее значение в онкологии приобрела лучевая терапия, для которой используют практически все виды ионизирующего излучения. По типу излучения различают следующие виды лучевой терапии: рентгенотерапия; гамма-терапия; бета-терапия; альфа-терапия; электронная терапия; нейтронная терапия; протонная терапия; терапия тяжелыми ионами. В основе лечебного действия ионизирующего излучения лежит повреждение жизненно важных компонентов опухолевых клеток, прежде всего, ДНК, в результате чего эти клетки утрачивают способность к делению и погибают. Окружающие соединительнотканные элементы обеспечивают резорбцию поврежденных излучением опухолевых клеток и замещение опухолевой ткани рубцовой. Поэтому одним из основных условий успешного осуществления лучевой терапии является минимальное повреждение тканей, окружающих опухоль. Уменьшение лучевой нагрузки на здоровые, окружающие опухоль ткани имеет громадное значение и по другой, не менее важной причине. Возможность повышения дозы на опухоль всегда ограничивается допустимой лучевой нагрузкой на окружающие здоровые ткани и органы. Снижение этой лучевой нагрузки позволяет поднять дозу в опухоли, что приводит к резкому увеличению вероятности её резорбции: подъем дозы в опухоли на 1% увеличивает эту вероятность на 2÷4%. Отсюда вытекает необходимость улучшения методов и технологий лучевого лечения и поиск новых более совершенных источников излучения. Именно это и являлось стратегическим направлением развития лучевой терапии на протяжении всей 110-летней её истории. Кардинальное улучшение результатов лучевого лечения всегда являлось следствием последовательного перехода к всё более совершенным типам и источникам излучения: от рентгеновского излучения к искусственным радионуклидам (гамма, альфа- и бета излучения сравнительно низких энергий), затем к линейным ускорителям электронов (пучки ускоренных электронов и тормозное мегавольтное гамма излучение) и, наконец, к источникам адронного излучения (потоки нейтронов, пучки ускоренных протонов и более тяжелых ионов. В зависимости от цели лечения лучевую терапию разделяют на: радикальную – достижение полной резорбции опухоли и излечение больного; паллиативную – торможение роста опухоли и, по возможности, продление жизни больного; симптоматическую – устранение отдельных мучительных симптомов, компрессионного синдрома; комплексную – сочетание с другими методами лечения злокачественных новообразований – оперативным вмешательством и химиотерапией. 41 В зависимости от расположения источника ионизирующего излучения по отношению к телу пациента и очагу поражения лучевая терапия разделяется на: дальнедистанционную и близкодистанционную – наиболее часто используются и осуществляются с помощью рентгенотерапевтических или гамма-терапевтических аппаратов, ускорителей, бетатронов и других специальных установок; поверхностную – облучение проводят с помощью аппликаторов, на внешней поверхности которых размещаются радиоактивные препараты 60Со, 226Ra, 137Cs, 90Y и другие. внутриполостную – облучение применяют для лечения опухолевых поражений полых органов (матки, мочевого пузыря, прямой кишки) и выполняют путем введения радионуклидов в полости соответствующих органов. внутритканевую (внутриопухолевую) – облучение осуществляют посредством внедрения в ткань опухоли радионосных игл, нейлоновых трубок с радионуклидами 60 Со, 192Ir, гранул 198Аu и других. До 70% онкологических больных нуждаются в том или ином виде лучевой терапии, причем для 25% больных целесообразно использовать так называемые плотноионизирующие излучения – нейтроны, протоны, тяжелые ионы. Такие воздействия по своим характеристикам обладают более высокой биологической эффективностью на некоторые виды опухолей (радиорезистентные), которые плохо поддаются лечению традиционными для онкологии электронным, гамма- и рентгеновским излучениям. В настоящее время из плотноионизирующих излучений наиболее доступными для клинической практики являются нейтроны, протоны, а также пучки ионов ядер легких химических элементов (в основном углерода). 4.1. Конвенциальная лучевая терапия. Несомненно, для снижения инвалидизации и смертности от онкологических заболеваний необходима своевременная современная медицинская помощь населению. В экономически развитых странах от рака излечивается более 60% больных. В России эта цифра не превышает 50%. Улучшение организации онкологической помощи в нашей стране даст возможность сохранять жизни 160 тыс. человек ежегодно. Причины высокой смертности онкологических больных в России разнообразны, тем не менее, одной из главных причин является отсутствие современного оборудования для лечения рака. В странах ЕС в течение многих лет реализуется программа «Европа против рака», благодаря которой летальность от этой болезни ежегодно снижается. Решающую роль при этом играет развитие передовых методик лечения, которые, прежде всего, базируются на современной научно-технической базе. В то же время в России материальное оснащение онкологических клиник и институтов таково, что даже ведущие специалисты не имеют того оборудования, на котором работают их западные коллеги в течение последних 15-20 лет. Не отрицая приоритетной роли хирургического метода лечения онкологических заболеваний, можно с уверенностью сказать, что лучевая терапия при определенных видах, локализациях и стадиях заболевания может являться альтернативой оперативному вмешательству. Не менее значим вклад лучевой терапии в качестве этапа комбинированного лечения, особенно в случае выполнения органосохраняющих операций как гаранта стойкости лечебного эффекта. В последние годы уровень развития этого направления онкологии позволяет даже в случае генерализованного опухолевого процесса вызвать длительную (на протяжении нескольких лет) ремиссию. Обобщенные по Западной Европе оценки стоимости различных методов лечения онкологических заболеваний позволяют сделать вывод об относительно низкой стоимости конвенционной лучевой терапии по сравнению с хирургическим методом. При средней относительной стоимости лечения, принятой за 1, стоимость хирургии 42 составляет 0,87, а стоимость лучевой терапии - 0,51. Для сравнения: стоимость химиотерапевтического этапа при комбинированном лечении (химиотерапия практически не используется как монометод) составляет 2,27. Таким образом, первоначально высокие затраты на приобретение дорогостоящей аппаратуры для лучевой терапии компенсируются значительно более низкими, чем при других методах лечения текущими затратами. В экономически развитых странах лучевую терапию используют более чем у 70% онкологических больных, в России этот показатель составляет не более 30%. Низкий процент использования метода в нашей стране связан в основном с плохим техническим оснащением онкологических учреждений. Современному отделению лучевой терапии уже недостаточно иметь в арсенале только стандартные аппараты для дистанционной гамма-терапии и линейные ускорители, позволяющие проводить стандартную лучевую терапию, которые могли считаться вполне современными в 1970-1980-х гг. Тем не менее, в нашей стране до настоящего времени основной массив облучательной техники представлен морально и физически устаревшими образцами. Стандартная фракционная радиационная терапия с использованием линейного ускорителя предполагает облучение направленным пучком фотонов пораженной области. Облучение проводится небольшими дозами радиации в течение продолжительного времени ежедневно. Наиболее типичными дозами являются 2Гр/день в течение 30 дней (общая доза 60Гр). При данном виде лечения наравне с опухолью облучается и, соответственно, повреждается большой объем нормальных тканей пациента. Основным лимитирующим фактором при этом является риск возникновения лучевых повреждений здоровых органов, включение которых в зону облучения неизбежно в условиях используемых в нашей стране методиках облучения. Это не позволяет у многих больных использовать радикальные дозы лучевой терапии. В результате местное прогрессирование опухоли является причиной неудач у 25-30% больных, получавших лучевую терапию. Уменьшить число местных рецидивов возможно при помощи повышения суммарной очаговой дозы и максимальной концентрации ее в опухоли. Особенно остро данная проблема стоит перед лучевыми терапевтами, занимающимися лечением пациентов с опухолевыми заболеваниями центральной нервной системы, в частности головного мозга. Широкое распространение и доступность таких видов диагностики опухолевых заболеваний как компьютерная томография (КТ) и магнитнорезонансная томография (МРТ) позволяет выявлять последние на ранних стадиях, когда опухоль еще не достигает значительных размеров, а представляет небольшое образование от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре. При этом опухоль может локализоваться вблизи критических, с точки зрения риска возникновения лучевых повреждений, структур организма, особенно это касается головного мозга (слуховой и зрительный нервы, хиазма, центры ствола мозга, сонная артерия). В детской онкологии проблема облучения здоровых тканей также весьма актуальна, так как ткани ребенка более остро, чем ткани взрослых, реагируют на лучевое воздействие. Для снижения риска повреждения здоровых тканей предложена так называемая конформная радиационная терапия. Для придания пучку ионизирующей радиации определенной формы, близкой форме опухоли, используются свинцовые блоки и компенсаторы. Тем не менее, это позволило лишь частично решить проблему вовлеченности в процесс здоровых тканей, поскольку использование свинцовых блоков и компенсаторов достаточно трудоемкий и несовершенный способ коллимации (в частности, очень высока вероятность рассеивания пучка вблизи облучаемой зоны). Кроме того, для достижения максимальной конформности, помимо совершенствования системы доставки излучения в ткани, необходимо использование систем расчета координат опухоли, фиксации пациента, а также планирования процедуры облучения. Кроме местных осложнений у пациентов, получающих традиционную лучевую терапию, возможны общие осложнения: утомляемость, алопеция, кожная сыпь, зуд, тошнота, рвота, потеря аппетита, расстройства памяти, речи. 43 Последние два десятилетия развитие лучевой терапии на базе линейного ускорителя шло как по пути совершенствования самих линейных ускорителей, так и по пути разработки дополнительного пакета оборудования и программного обеспечения, позволяющего повысить суммарную очаговую дозу и максимально сконцентрировать ее в опухоли. Это позволило минимизировать процент местных и системных осложнений, а также более эффективно воздействовать на ткани самой опухоли. Таким образом, родился принципиально новый вид радиологического вмешательства – стереотаксическая радиотерапия. Стереотаксическая радиотерапия – это способ лечения патологических образований головного и спинного мозга, головы, шеи, позвоночника, внутренних органов (легкие, почки, печень, органы малого таза) путем доставки в зону мишени за одну или несколько процедур высоких доз ионизирующего излучения (стандартной является доза 20Гр). Одномоментное воздействие таких высоких доз радиации на мишень сопоставимо по эффекту с радикальным хирургическим вмешательством. Высокие дозы ионизирующей радиации вызывают нарушение структуры ДНК опухолевой клетки, в результате чего она теряет способность делиться. Масса опухоли постепенно уменьшается. Воздействие радиации на сосудистые мальформации приводит к сужению и закрытию просвета патологических сосудов, в результате чего снижается объем мальформации, а также возможность ее разрыва. Результат воздействия на доброкачественные опухоли и сосудистые мальформации наблюдается в среднем от 18 до 24 месяцев, на злокачественные опухоли – через два месяца, поскольку последние представляют собой быстро растущие образования. Осложнения после грамотно проведенной стереотаксической радиотерапевтической процедуры возникают значительно реже, чем после стандартной фракционной радиотерапии. Учитывая, что такое "радиохирургическое" вмешательство должно быть произведено с чрезвычайно высокой точностью и минимальным воздействием на здоровые ткани, обычный линейный ускоритель должен быть адаптирован к процедуре при помощи дополнительного оборудования и программного обеспечения, которые позволят точно определить размер, форму и локализацию опухоли, провести планирование процедуры, а также придать нужную форму пучку ионизирующего излучения, распределить интенсивность излучения внутри пучка и направить его в полном соответствии с планом. Для проведения процедуры стереотаксической радиотерапии дополнительно к линейному ускорителю (независимо от его производителя) используются: стереотаксический аппарат с КТ локалайзером и система локалайзеров (голова-шея, локалайзер для тела), позволяющие создать систему координат мишени, а также жестко зафиксировать облучаемую область на столе кушетки ускорителя; пакет программного обеспечения (базовая программа планирования, программа планирования арк-терапии, программа планирования конформной радиотерапии), позволяющий произвести дозиметрию, построить план процедуры и передать его на рабочую станцию линейного ускорителя и миниатюрного многолепесткового коллиматора; фантомная система и механический стандартный изоцентр для подтверждения точности наведения ускорителя и выбора изоцентра; набор цилиндрических коллиматоров для арк-терапии и коллимации на сферические опухоли; миниатюрного многолепесткового коллиматора с пакетом программного обеспечения для адаптации к линейным ускорителям различных производителей для конформного облучения опухолей сложной формы. Вся процедура занимает не более 30-40 мин. Конечно, стереотаксическая лучевая терапия не является радиологической панацеей, так как имеются существенные ограничения по объему облучаемых мишеней. Однако для лечения небольших по размеру новообразований и метастазов стереотаксическая лучевая терапия, безусловно, является одной из «прорывных» технологий, позволяющих существенно повысить эффективность лечения большого числа онкологических больных. Одним из последних достижений радиологии является создание и внедрение программы модулированной по интенсивности радиотерапии, позволяющей при использовании совместно с многолепестковым коллиматором конформно доставлять дозу ионизирующего 44 излучения к опухолям сложной структуры, возникших среди высокочувствительной к облучению нормальной ткани. Стереотаксическая радиотерапия, несомненно, обладает рядом неоспоримых преимуществ перед традиционной лучевой терапией: сочетает максимально эффективное воздействие на ткань опухоли с минимальным воздействием на нормальную ткань, что позволяет значительно снизить число местных рецидивов опухоли; облегчает работу специалистов, позволяя полностью контролировать ход процедуры, тем самым нивелируя ошибку, вызванную человеческим фактором в процессе лечения; не занимает много времени, то есть позволяет пропускать значительный поток пациентов; практически не дает осложнений, что минимизирует затраты на лечение последних; в большинстве случаях пациент может покинуть клинику в день вмешательства, таким образом экономятся затраты на койко-день; использует любой современный линейный ускоритель (при наличие линейного ускорителя в клинике его можно дооборудовать под стереотаксическую радиотерапию). Обязательным дополнительным условием для проведения процедуры является наличие в клинике только современного КТ, поддерживающего формат DICOM (наличие МРТ не является обязательным), таким образом, метод использует минимальное количество дополнительного оборудования. Парк линейных ускорителей в России, позволяющих проводить традиционные варианты лучевой терапии, насчитывает около 100 аппаратов. Этого количества явно недостаточно для обеспечения потребности в методике, которая по международным стандартам составляет 1 аппарат на 250-300 тыс. населения. Но даже если использовать имеющиеся аппараты, большинство из них не соответствует современным стандартам, поскольку не обеспечивают конформности облучения и гарантии качества лучевой терапии. Известно, что тщательное выполнение этих двух требований позволяет значительно улучшить качество лечения. Согласно оценкам Американского Колледжа Клинической Инженерии, суммарные потери при неквалифицированном варианте исполнения могут достигать 80%, при квалифицированном – менее 13%. Совершенно очевидно, что даже при условии достаточного финансирования на создание необходимого парка современных линейных ускорителей потребуется значительное количество времени и средств, ведь стоимость одного такого ускорителя достигает 150-180 миллионов рублей. В этой связи на первом этапе развития радиационной онкологии в России представляется целесообразным создание 20-25 межрегиональных специализированных онкологических центров, оснащенных полным набором современной радиотерапевтической техники, позволяющих реализовывать передовые технологии в лучевой терапии. Наиболее целесообразно создавать эти центры на базе уже имеющихся линейных ускорителей. Экстраполируя данные международной статистики, можно с уверенностью заявить, что дооснащение имеющихся линейных ускорителей оборудованием для стереотаксической радиотерапии позволит минимум в 1,5 раза повысить количество излечивающихся больных, получающих курсы лучевой терапии. В период с 1996 по 2004 гг. в различные онкологические центры России по проекту «Челлендж» поставлено 65 линейных ускорителей модели SL 75-5 производства фирмы Philips, Германия. Затраченные на этот проект деньги (около 2 млрд. DM) используются недостаточно эффективно, так как в имеющейся комплектации ускорители соответствуют потребностям радиационной онкологии времен 1980-х гг. Кроме того, часть аппаратов вообще не укомплектована системой планирования, в результате чего их в принципе нельзя использовать для лечения пациентов. В Москве уже имеется опыт оснащения линейного ускорителя модели SL 75-5 системой для стереотаксической радиотерапии XKnife производства фирмы Radionics, США. Оборудование поставлено в Российский Научный Центр Рентгенорадиологии Минздравсоцразвития РФ, где планируется его использовать преимущественно для лечения детей с тяжелыми онкологическими заболеваниями. В настоящий момент в России есть все предпосылки для того, чтобы поднять уровень развития лучевой терапии. Имеющиеся на базе крупных региональных лечебных учреждений онкологического профиля линейные ускорители могут быть дополнены 45 оборудованием для стереотаксический радиотерапии. На первом этапе достаточно создать 20-25 межрегиональных радиологических центра. Это позволит минимум в 1,5 раза увеличить процент излеченных пациентов, снизить смертность и инвалидизацию и таким образом приблизиться к показателям, имеющим место в экономически развитых странах. Приблизительная стоимость первого этапа проекта составит 700-900 миллионов рублей. При решении вопроса о создании межрегионального радиологического центра в том или ином регионе необходимо принять во внимание следующие факторы: наличие линейного ускорителя (регионы, оснащенные по проекту «Челлендж»); уровень развития онкологической службы в регионе; устойчивые связи с другими регионами; уровень подготовки технического персонала (медицинские физики, техники, инженеры); возможности региона по дальнейшему обслуживанию системы (это в первую очередь касается линейного ускорителя). Таким образом, в ближайшие четыре-пять лет имеется возможность возрождения отечественной лучевой терапии. Чем лучше и раньше будут организованы работы по решению этой важной проблемы здравоохранения, тем меньше затрат это потребует и тем быстрее будет достигнут более высокий уровень качества лечения онкологических больных. Внедрение данной технологии может стать «точкой роста» для дальнейшего развития современной лучевой терапии на базе крупных онкорадиологических центров, так как полученный опыт позволит гораздо более эффективно внедрять другие современные технологии лучевой терапии. 4.2. Нейтронная и нейтрон-захватная терапия. Нейтронная терапия. Принципиальным отличием нейтронной терапии от традиционных видов излучения является наличие радиобиологических преимуществ, позволяющих с успехом использовать ее в тех клинических ситуациях, где фотоны или электроны малоэффективны. К основным преимуществам относятся: слабая зависимость действия от насыщения клеток кислородом и фазы клеточного цикла, высокая эффективность повреждающего действия на клеточные мишени (большинство повреждений ДНК двухнитевые). Нейтронная терапия в мире проведена более чем 30000 больных. Уже доказана высокая эффективность использования нейтронов для лечения больных различными видами сарком, опухолями головы и шеи, молочной железы, легкого, другими новообразованиями. В России в трех научных центрах – в Обнинске, Томске и Снежинске – ведутся клинические испытания терапии быстрыми нейтронами. В каждом из этих центров для генерации нейтронов реализуются различные подходы. Так в г. Обнинске исследования, посвященные терапии быстрыми нейтронами, проводятся в рамках сотрудничества двух научных центров – Физико-энергетического института и Медицинского радиологического научного центра. До 2002 г. терапия осуществлялась на горизонтальном пучке реактора БР-10 мощностью 6 МВт с достаточно широким спектром нейтронов со средней энергией около 1,0 МэВ. В настоящее время создан проект медицинского блока на реакторе ВВРц филиала НИФХИ им. Карпова, построен медицинский блок на ускорителе КГ-2,5 ГНЦ РФ ФЭИ, начаты предклинические испытания малогабаритного нейтронного генератора ИНГ-14. В Томске на циклотроне У-120 НИИ ядерной физики сотрудниками НИИ онкологии успешно используются быстрые нейтроны (со средней энергией 6,3 МэВ). В 1999 г. открыт блок нейтронной терапии в Российском ядерном центре (г. Снежинск) с использованием нейтронного генератора НГ-12, дающего пучок нейтронов 12–14 МэВ. В большинстве случаев для терапии быстрыми нейтронами используются ускорители и нейтронные генераторы. В то же время недостаточно используется потенциал существующих исследовательских ядерных реакторов, обладающих большой мощностью дозы, высокой 46 стабильностью и параллельностью нейтронных пучков, возможностью изменения характеристик пучков с помощью различных фильтров в зависимости от локализации опухоли. В мире только два учреждения располагают клиническим опытом использования исследовательских реакторов для терапии быстрыми нейтронами: Медицинский радиологический научный центр РАМН (МРНЦ РАМН) и клиника лучевой терапии и радиологической онкологии Технического университета г. Мюнхен (Германия). Основной клинический опыт радикального лечения с помощью быстрых реакторных нейтронов накоплен в МРНЦ РАМН, который располагает многолетним опытом клинического применения реактора БР-10 ГНЦ РФ ФЭИ (г. Обнинск). Всего осуществлено лечение около 500 больных злокачественными новообразованиями. Разработан оригинальный подход, предусматривающий сочетанную фотоннонейтронную терапию с вкладом нейтронов в дозу радикального курса 20 - 40 % с учетом их относительной биологической эффективности, составившей 3,5 - 5,0 в зависимости от величины фракции. Реализация подобных методик позволяет добиваться высокой эффективности лечения при удовлетворительной переносимости окружающими опухоль нормальными тканями. При этом пятилетняя общая выживаемость больных местно-распространенным раком молочной железы после комплексного лечения, включавшего радикальный курс сочетанной фотонно-нейтронной терапии, составила 63,4 5,9 %, а после комплексного лечения, включавшего радикальный курс фотонной терапии, – лишь 41,5 6,6 % (Р0,005). Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных раком органов ротовой полости и ротоглотки, которым проводилась сочетанная фотонно-нейтронная терапия, составила 41,5 13,2 %, а после фотонной терапии аналогичный показатель равнялся 19,0 6,6 % (Р0,05). Доказана также высокая эффективность использования сочетанной фотонно-нейтронной терапии у больных раком гортани. Пятилетняя общая выживаемость больных раком гортани после радикального курса сочетанной фотонно-нейтронной терапии составила 89,2 %, а после радикального курса фотонной терапии – лишь 65,2 % (Р 0,005). В целом, частота развития выраженных местных лучевых повреждений при использовании разработанных методик существенно не отличается от аналогичного показателя при использовании традиционных методик лучевого лечения, что выгодно отличает их от самостоятельных радикальных курсов нейтронной терапии. Такая хорошая переносимость позволила с успехом использовать сочетанную фотоннонейтронную терапию при лечении рецидивных новообразований, когда толерантность нормальных тканей снижена предшествующими лечебными воздействиями (хирургия, лучевая терапия), а опухоль в большинстве случаев резистентна к редкоионизирующим излучениям. Например, полная регрессия опухоли была отмечена у 57,1 % больных рецидивным раком органов полости рта и ротоглотки после сочетанной фотонно-нейтронной терапии, в то время как после фотонной терапии таких случаев не было выявлено (Р0,001). В результате общая выживаемость через год наблюдения составила 82,6 % при включении в лучевую терапию нейтронов и только 36,0 % при самостоятельной фотонной терапии (Р 0,01). Нейтрон-захватная терапия. Перспективной технологией использования исследовательских ядерных реакторов для лучевого лечения является нейтрон-захватная терапия (НЗТ) – лучевая терапия бинарного действия. Имеет принципиально высокую привлекательность за счет избирательного воздействия непосредственно на клетки злокачественных опухолей. В основе метода НЗТ лежит способность ядер некоторых химических элементов интенсивно поглощать тепловые и эпитепловые нейтроны с образованием вторичного излучения. Если вещества, содержащие такие элементы, как бор-10, литий-6, кадмий, гадолиний, избирательно накопить в опухоли, а затем облучать потоком тепловых или эпитепловых нейтронов, то возможно интенсивное поражение опухолевых клеток при минимальном воздействии на окружающие опухоль нормальные ткани. Эта особенность НЗТ позволяет эффективно воздействовать на те опухоли 47 (в частности, ряд злокачественных новообразований головного мозга), которые в настоящее время считаются практически инкурабельными. Чаще всего для целей НЗТ используются вещества, содержащие бор-10, поскольку при воздействии на этот элемент тепловыми нейтронами образуются α-частицы и частицы лития-7, обладающие радиобиологическими свойствами плотно-ионизирующих излучений и минимальным пробегом (5-10 μм), что позволяет добиться эффективного и избирательного поражения на уровне одной клетки. Для проведения НЗТ используются реакторы, ускорители, позволяющие получать мощные пучки тепловых или эпитепловых нейтронов. Первый положительный опыт НЗТ связан с именем Hatanaka (Япония), который в 1968 г. начал лечить с помощью НЗТ безнадежных пациентов с опухолями мозга. До 1997 г. лечение получили 149 таких больных. При этом 10-летняя выживаемость больных с глиомами 3-4 стадии составила 9,6 %, а в контроле – 0 %. При обеспечении же оптимальных условий НЗТ 10-летняя выживаемость достигала 29,2%. В октябре 1997 г. было начато клиническое исследование НЗТ на базе реактора в г. Петтене (Нидерланды). Подобные исследования проводятся также на базе Массачусетского института (Бостон, США). В Финляндии, Швеции, Чехии созданы группы, модернизирующие реакторы для целей клинической НЗТ. Предпринимаются попытки использовать НЗТ для лечения других новообразований, в частности, меланом (Mishima, Япония) и уже получен ряд обнадеживающих результатов. Проводимые в настоящее время клинические испытания I фазы (Европа, США) и II фазы (Япония) позволят в дальнейшем перейти к рандомизированным исследованиям (III фаза), которые дадут объективную оценку роли НЗТ в лучевой терапии ряда злокачественных новообразований. Данный уникальный метод является фактически безальтернативным для лечения больных такими опухолями мозга как мультиформная глиобластома, анапластическая астроцитома, позволяя добиваться пятилетней выживаемости в 20-60 % случаев по сравнению с 3-5 % при других современных вариантах лечения. Начаты успешные клинические исследования по использованию НЗТ для лечения множественных метастазов в печень, которые до настоящего времени остаются практически инкурабельными. Как показывает анализ материалов 12-й Международной конференции по нейтронозахватной терапии (октябрь 2006 г.), это направление развивается более чем в 200 лабораториях, 30 научных центров мира. Расширяется спектр показаний для такой терапии, совершенствуется техника формирования эпитепловых нейтронных пучков, продолжается интенсивный синтез и отбор новых препаратов, имеющих высокое накопление в опухоли. В качестве источников нейтронов используются ядерные реакторы, циклотроны с нейтронно-образующими мишенями, линейные ускорители, изотопные источники. В России имеются научные заделы в реализации медицинской технологии НЗТ. В МРНЦ РАМН первоначально исследования по использованию нейтрон-захватного потенцирования терапии быстрыми нейтронами у больных с рецидивами и поверхностными метастазами меланомы проводились на реакторе БР-10. В настоящее время проведение нейтронной и нейтрон-захватной терапии планируется на проектируемом медицинском блоке на реакторе ВВРц филиала НИФХИ им. Карпова (г. Обнинск). На реакторе в МИФИ в течение нескольких лет функционирует облучательный комплекс, на котором промоделирована НЗТ в экспериментальных условиях на собаках со спонтанными опухолями. Показана принципиальная возможность формирования эпитепловых нейтронных пучков для НЗТ на исследовательских реакторах РНЦ «Курчатовский институт», Обнинского филиала НИФХИ им. Карпова, на реакторах в Гатчине и Томске. В МРНЦ РАМН накоплен также уникальный опыт физико-дозиметрических, радиобиологических и клинических исследований с различными источниками нейтронного излучения – ядерными реакторами, ускорителями, генераторами и радионуклидными источниками с калифорнием-252. 48 В перспективе для медицинских технологий НЗТ могут быть адаптированы ядерные реакторы в нескольких российских научных центрах - Москва, СанктПетербург, Димитровград, Обнинск, Томск, Снежинск. Так, например, в РНЦ «Курчатовский институт» на протяжении нескольких лет проводятся исследования по НЗТ с использованием 10В-содержащих соединений (10ВНЗТ). Цель исследований – разработка методической базы для реализации 10В-НЗТ на реакторе ИР-8. 10В-НЗТ – уникальная возможность лечения наиболее сложных форм и тяжелых стадий онкологических заболеваний. Одно из основных преимуществ 10В-НЗТ заключается в том, что сублетальные и потенциально летальные повреждения ДНК не репарируются благодаря высокой вероятности повреждения или разрыва обеих спиралей ДНК. Поэтому 10В-НЗТ представляет собой нанотехнологию лечения онкологических заболеваний. Кроме того, в случае селективного накопления 10В в опухолевых тканях может быть достигнут избирательный эффект на клеточном уровне. 10В-НЗТ позволяет обойти главные ограничения радиационной терапии – радиорезистентность опухолевых клеток и недостаточную толерантность здоровых тканей. Благодаря указанным возможностям 10ВНЗТ используется для лечения опухолей мозга и опухолей значительных объемов. В результате проведенного цикла исследований: разработан метод формирования пучков тепловых и промежуточных нейтронов требуемого спектрального состава и интенсивности с использованием водород содержащего рассеивателя в касательном канале у активной зоны реактора. Полученные экспериментальные результаты показали возможность получения пучка промежуточных нейтронов плотностью 109 см-2 с-1 при мощности реактора 8 МВт, достаточную для реализации 10В-НЗТ; разработаны методы формирования сфокусированных пучков тепловых нейтронов достаточной интенсивности для реализации инвазивной 10В-НЗТ (сведением пучка нейтронов внутрь организма пациента через естественные и искусственные полости) с использованием конических систем прямолинейных моно капилляров; разработаны методы оперативной дистанционной дозиметрии нейтронов по мгновенному фотонному излучению, возникающему при взаимодействии нейтронов с облучаемых объектом, позволяющие измерять поглощенную дозу нейтронов в биологической ткани с целенаправленно измененным составом; разработаны экспрессные методы контроля интенсивности и спектрального состава формируемых пучков нейтронов; разработаны методы и средства массового нейтронно-радиационного анализа для исследования фармакокинетики разрабатываемых 10В-содержащих препаратов. Накопленные мировые данные клинического применения НЗТ позволяют считать данную технологию очень перспективным направлением лечения мультиформных глиобластом, анапластических астроцитом и меланом, других новообразований. Основной вывод о перспективах развития в России нейтронной терапии можно сформулировать следующим образом. По экономическим и медико-техническим показателям адаптация исследовательских ядерных реакторов для нейтронной и НЗТ для России наиболее приемлемый путь, чем приобретение или создание специализированных медицинских циклотронов и ускорителей. Следует отметить, что применение нейтронов для лучевой терапии не заменяет и не исключает другие медицинские технологии лечения рака – хирургию, химиотерапию, рентгеновское, протонное, гамма- и электронное облучение, радионуклиды, а только дополняет их в борьбе с раковыми заболеваниями. Учитывая все эти факторы, можно считать целесообразным создание в России 10-15 центров нейтронной терапии, 2-3 центров нейтрон-захватной терапии. Важно также, чтобы эти центры были расположены на базе уже существующих крупных научных и клинических радиологических или онкологических центров. 49 4.3. Протонная лучевая терапия. Основной принцип протонной лучевой терапии (ПЛТ), а равно и всех других лучевых методов терапии рака, сводится к максимально возможному снижению лучевой нагрузки на здоровые ткани, органы и структуры, уменьшению облучаемых объемов здоровых тканей и/или уменьшению поглощенной дозы в них. Развитие технических и методических средств лучевой терапии на протяжении всей ее истории всегда преследовало именно эту цель. Причина неуклонного следования этому стратегическому направлению в течение более чем ста лет заключается в следующем. Доза на опухоль (мишень) определяется, к сожалению, не только желанием лучевого терапевта достигнуть локального контроля опухоли в максимальном числе случаев, а практически всегда лимитируются допустимой лучевой нагрузкой на здоровые ткани, которая неизбежно растет при увеличении дозы на мишень и, в свою очередь, определяет количество (частоту) и тяжесть постлучевых осложнений. Поэтому лучевой терапевт всегда вынужден балансировать в узком интервале поглощенных в мишени доз, чтобы с одной стороны обеспечить высокий процент случаев локального контроля (ликвидация опухоли или стабилизация ее роста), а с другой стороны ограничить частоту и тяжесть постлучевых осложнений уровнем, безопасным для здоровья и жизни больных. Любое уменьшение лучевой нагрузки на здоровые ткани позволяет поднять дозу в мишени, что резко повышает вероятность локального контроля опухоли: повышение дозы в мишени на 1% повышает вероятность локального контроля опухоли на 2%÷4%. Протонные пучки являются лучшим и, вероятно, последним (если говорить о редкоионизирующих типах излучения) средством снижения лучевой нагрузки на здоровые ткани. Сравнение двух дозно-анатомических планов облучения одной и той же мишени – плана гамма-облучения и плана протонного облучения – всегда показывает, что в последнем случае лучевая нагрузка на здоровые ткани оказывается примерно в два раза меньше. Полученный выигрыш используется в протонной лучевой терапии, как правило, для выполнения трех задач: разумное (на 20÷30%) повышение дозы в мишени и соответствующее (до полутора раз) увеличение вероятности локального контроля; уменьшение числа входных портов (направлений) облучения; уменьшение числа фракций в курсе. Реализация двух последних задач позволяет уменьшить время облучения за фракцию, длительность курса и время госпитализации больных и, соответственно, улучшает экономические показатели (затратная часть) протонной лучевой терапии. Кроме того, протонная лучевая терапия в силу особенностей прохождения протонов через вещество - возможность создания на дистальной (задней) и боковых границах мишени высочайших краевых градиентов дозы - открыла еще две абсолютно новые возможности в лучевом лечении: облучение малых и сверхмалых мишеней; облучение мишеней, расположенных практически вплотную к критическим (боящимся лучевого воздействия) органам и структурам. Эти две возможности наиболее активно использовались на начальном (экспериментальном) этапе развития ПЛТ с 1954 по 1990 гг. В этот период около 75% облученных больных лечились по поводу злокачественных новообразований (ЗН) и других патологий в области глаза, орбиты и внутри черепа. Сегодня в клинических центрах ПЛТ технически и методически обеспечено облучение ЗН любых размеров и локализаций. Это отнюдь не говорит о том, что средства конвенциональной лучевой терапии должны быть вытеснены адронной терапией. Более того, 50 центр ПЛТ может работать лишь в составе и/или тесном взаимодействии с радиологическим отделением, хорошо оснащенном средствами конвенциональной лучевой терапии, а ПЛТ должна использоваться лишь там, где ее эффективность несомненна. Усредненная оценка мнений ведущих мировых специалистов – лучевых терапевтов определяет сегодня эту эффективную область использования ПЛТ (в зависимости от этимологии, морфологии, локализации опухоли, распространенности процесса и т.п.) как 30% от всей структуры онкологической заболеваемости. Существуют и другие, более высокие оценки сферы применения протонной лучевой терапии. Так, Г. Сьют, один из ведущих лучевых терапевтов США, руководитель крупнейшего в США лучевого отделения Массачусетского госпиталя и медицинской части работ в Центре протонной терапии Гарвардской циклотронной лаборатории (с 1961 г. здесь получили протонную терапию 9116 больных, 21% мирового опыта) в 2001 г. в своей Греевской лекции «Грядущие технические достижения в радиоонкологии» утверждает: «Потенциальными мишенями, которые могут лечиться при помощи ПЛТ, являются опухоли у детей, опухоли головы и шеи, центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, гинекологические, легочные и мезенхимальные опухоли мягких тканей и костей». Если спроецировать этот перечень на структуру онкологической заболеваемости, скажем, в России, то приведенную выше оценку применимости ПЛТ (30%) следует, по крайней мере, удвоить. Еще один пример. Легко показать, что в Японии, по завершению к 2015 году программы сооружения пятнадцати префектурных центров протонной терапии и 5-6 центров адронной терапии (ионы углерода), адронная терапия может быть обеспечена каждому четвертому-третьему больному (25÷30%) из массива больных, направляемых на дистанционную лучевую терапию. Аналогичную ситуацию следует ожидать в Западной Европе и в США. Существуют и более скромные оценки сферы использования адронной терапии. Группы лучевых терапевтов Австрии, Франции, Германии и Италии, опираясь на национальные данные (структуру онкологической заболеваемости), провели детальный анализ потенциальных пациентов адронной терапии. Они показали, что в адронной терапии нуждаются 16% больных, получающих сегодня гамма-терапию (13% - в протонной терапии, 3% - в ионной терапии). Но, даже опираясь на эти минимальные цифры, легко показать, что в России в адронной терапии ежегодно нуждаются около 40 тысяч больных, в Москве – около 3 тысяч. Следует отметить, что в зависимости от комплектации (числа лучевых установок в центре адронной терапии) годовой поток больных в одном центре составляет около 800-1500 больных в год. Второе направление развития лучевой терапии сводится к увеличению дифференцированности откликов на одну и ту же поглощенную дозу злокачественных клеток и их коллективов (злокачественных новообразований) и здоровых тканей или, иными словами, к увеличению терапевтического интервала. Это направление особенно важно для получения (или улучшения) возможностей лучевого лечения радиорезистентных опухолей. Зачастую, в этих случаях речь идет не о расширении терапевтического интервала, а о его создании. Он либо отсутствует (клетки ЗН и доброкачественные ткани реагируют на облучение одинаково), либо, что еще хуже, клетки ЗН реагируют на облучение гораздо слабее, чем доброкачественные. Радиорезистентность ЗН определяется в основном двумя причинами: гипоксия (из-за ухудшенного кровообращения) тканей ЗН и не адекватный цикл развития злокачественных клеток. Облучение радиорезистентных опухолей конвенциональными типами излучения и протонами бесперспективно. Для реализации этого стратегического направления и снижения радиорезистентности ЗН используются различные модифицирующие факторы (искусственная оксигенация ЗН, гипоксия здоровых тканей, применение электроноакцепторных соединений, локальный нагрев ЗН и т.п.). В силу ряда радиобиологических причин облучение плотноионизирующими типами излучений (π- мезоны, нейтроны, ионы тяжелее протонов) позволяет преодолевать радиорезистентность ЗН без использования специальных модификаторов. Общепризнанна и 51 уже показана перспективность лучевого лечения радиорезистентных опухолей пучками нейтронов (нейтронная и нейтронозахватная терапия) и пучками ионов тяжелее протонов. Наибольшее распространение (если говорить о тяжелых ионах) получило использование ионов углерода. Они обладают по сравнению с более легкими ионами уже достаточно высокой биологической эффективностью для преодоления радиорезистентности и, в то же время, искажение кривой Брэгга в конце пробега ионов углерода еще не столь велико, как у более тяжелых ионов. Дозные распределения, создаваемые пучком ускоренных ионов углерода сравнимы с дозными распределениями протонных пучков: соотношение дозы на входе и в конце пробега моноэнергетического пучка ионов углерода несколько выше, чем у протонов; рассеивание ионов в веществе меньше, чем у протонов и, соответственно, выше градиент дозы на боковой границе пучка (или мишени); но несколько хуже градиент дозы на дистальной (задней) границе мишени в конце пробега ионов. Именно сочетание этих качеств - высокая биологическая эффективность и возможность создавать резко очерченные, высокоградиентные дозные поля позволяет полагать, что при прочих равных условиях применение пучков ионов углерода в лучевой терапии радиорезистентных опухолей может оказаться более эффективным, нежели пучков нейтронов, при использовании которых хорошо очерченные дозные распределения создать невозможно в принципе. Тем не менее, во всем мире активно продолжаются исследования в области нейтронной и нейтронозахватной терапии. Невозможность создавать при использовании нейтронов хорошо очерченные дозные распределения в определенной мере компенсируется методами нейтронозахватной терапии и/или сочетанным облучением нейтронами и другими (гамма, рентген, протоны) видами излучений. Если анализировать историю развития адронной терапии, то необходимо отметить следующее. С 1954 г. до 1990 г. все клинические исследования велись в экспериментальных центрах, базирующихся на физических (не медицинских) исследовательских ускорителях. Лишь в 1990 г. после получения достоверно успешных результатов лечения был сооружен базирующийся на специальном медицинском ускорителе первый в мире клинический центр протонной терапии в крупном госпитале в г. Лома-Линда (США). Именно с этого момента наблюдается стремительный рост числа центров (в основном уже не экспериментальных, а клинических) адронной терапии (таблица 8, рис.15). Таблица 8. Темп сооружения центров адронной терапии. Категория центра Экспериментальные центры Клинические центры Всего 1988 1990 2005 2006 11 13 20 20 11 1 14 11 31 20 40 2015 прогноз 20 35 55 52 Рис. 15. Темп сооружения центров адронной терапии. В мире, наряду с протонами, сегодня активно работают, аккумулируя результаты радиобиологических, предклинических и клинических исследований, три центра ионной терапии, еще четыре центра сооружаются. В ближайшие годы следует ожидать резкого роста темпа сооружения центров ионной терапии и быстрого приближения их числа к числу клинической центров протонной терапии. В настоящее время оборудование центров протонной терапии «под ключ» поставляется целым рядом известных зарубежных фирм (Мицибуси, Хитачи, IBA, Сименс и др.). Стоимость центров в зависимости от комплектации и локальных условий колеблется от 70 до 100 миллионов долларов США. Сегодня в клинических центрах адронной терапии достоверно подтверждено улучшение результатов лечения онкологических больных по большинству критериев: повышение уровня локального контроля первичного очага после проведения однократного (самостоятельного, сочетанного, комбинированного) курса лечения; снижение уровня и тяжести постлучевых реакций и осложнений; увеличение уровня безрецидивной 5-ти летней выживаемости больных, улучшения качества жизни. Социальный эффект при повышении результатов лечения несомненен и не требует специальных объяснений. Для оценки экономической эффективности достаточно привести лишь один (он далеко не единственный) показатель, статистически достоверно исследованный в Западной Европе и США. Среднестатистическая стоимость лечения больного, которому локальный контроль первичного очага и безрецидивная пятилетняя выживаемость была обеспечена путем проведения одного курса лечения, в 5 (пять!) раз ниже, чем стоимость лечения при двукратном и более курсах лечения. Уровень локального контроля и 5-ти летней безрецидивной выживаемости после однократного курса лечения в центрах адронной терапии несомненно выше, чем в традиционных, функционирующих сегодня радиологических отделениях, использующих рентгеновское, электронное и гамма излучения. 53 В России с 1967 года введены в строй и активно функционируют три экспериментальных центра протонной терапии. Центр ПЛТ Объединенного института ядерных исследований (Дубна, с 1967 г., 514 больных), Центр ПЛТ Института теоретической и экспериментальной физики (Москва, с 1969 г., 4000 больных), Центр ПЛТ Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института и С.Петербургского института ядерных исследований (С.Петербург, с 1974 г., 1200 больных). К моменту запуска в 1990 г первого в мире клинического центра ПЛТ (г. Лома-Линда, США) в России было сосредоточено почти треть клинического мирового опыта протонной терапии – около 3000 больных (рис.16). Развитие и увеличение масштабов применения адронной терапии в России с 1990 г. практически прекратилось. Лишь в 2006 году стартовал и успешно развивается один региональный Проект – клинический Центр ПЛТ в ГКБ им. С.П. Боткина в Москве. Проект выполняется в соответствии с общепринятыми во всем мире требованиям к подобным центрам. Ход проекта показывает, что создание Центра может быть полностью осуществлено силами отечественных разработчиков и изготовителей. Рис.16. Число пациентов в год по странам и континентам. Как уже отмечалось, к 1990 г. (к моменту пуска первого в мире клинического центра ПЛТ в Лома-Линде, США) в России в трех экспериментальных центрах ПЛТ была накоплена почти треть мирового клинического опыта протонной терапии. Проект первого в стране клинического центра протонной терапии был предложен в начале 1990-х годов, но по понятным причинам реализован не был. Лишь в начале 2006 г. Правительство г. Москвы открыло финансирование для сооружения клинического центра ПЛТ при ГКБ им. С.П. Боткина. Сегодня завершен этап предпроектных предложений и эскизный проект всего 54 оборудования Центра. Таким образом, Россия, имея прекрасный задел в области ПЛТ, отстала от мирового сообщества на 15 лет. Факт очень неприятный, но в нем есть и своя позитивная сторона. За эти годы в мире основные принципы сооружения госпитальных адронных центров, их состав и структура клинически востребованы и доказали свою клиническую состоятельность и результативность. Подходы и решения, показавшие свою несостоятельность «отбракованы». Таким образом, начиная сооружение клинических центров адронной терапии сегодня, Россия избавлена от этапа выбора концептуальных решений методом «проб и ошибок». Но это справедливо лишь в отношении принципиальных, концептуальных решений, обусловленных клиническими требованиями. Поиск конкретных технических решений по отдельным элементам оборудования, их параметрам и характеристикам, взаимная адаптация и корелляция этих характеристик без нарушения клинических требований и концепций продолжается и сегодня. Основные клинические требования к составу, структуре и основным параметрам клинических центров. Именно они определяют общепринятые и апробированные сегодня принципы их сооружения. 1. Центр может сооружаться лишь в составе крупной современной больницы, имеющей хорошо оснащенные онкологическую службу и радиологическое отделение со всей присущей им атрибутикой – широкий арсенал диагностических (топометрических) средств, установки конвенциональной (рентген, гамма, электроны) лучевой терапии. Если такого рода больница отсутствует, ее необходимо создавать одновременно с Центром ПЛТ. 2. Центр может сооружаться как для совместного использования двух типов излучения (пучки протонов и пучки ионов), так и для использования лишь одного типа излучения. 3. Основными элементами центра являются: ускоритель, лучевые установки, системы топометрии, системы дозно-анатомического планирования, мощное информационное технологическое обеспечение. 4. Ускоритель является необходимой, но не самой сложной и дорогой частью Центра. Возможно использование синхротрона, циклотрона, линейного ускорителя. Основные требования к ускорителю – надежность и длительный срок непрерывной (без профилактик и ремонта) работы. Основные параметры пучка должны обеспечить облучение как небольших, так и крупных (несколько литров) ЗН, локализованных в любой части тела. При современном состоянии ускорительной техники параметры пучков, генерируемых ускорителями для получения требуемых дозных распределений, легко достижимы. Размер ускорителя, не принципиален. 5. Необходимо наличие трех-пяти процедурных кабин для выполнения каждой из задач (протонная терапия, ионная терапия), причем в двух-четырех из них размещаются протонные лучевые установки для ротационного и многопольного облучения лежащего и зафиксированного больного (гантри). К одной из кабин для облучения ионами желательно осуществить подвод пучка с трех направлений: горизонтально, вертикально сверху, под углом 450 сверху. Одна-две кабины оснащаются лучевыми установками, работающими на горизонтальных пучках (онкоофтальмология и радионейрохирургия). Минимальное число кабин для каждой из задач (протонная терапия, ионная терапия) – три и соответствующий годовой поток больных (1000 и более) определяется экономическими соображениями. Максимальное число кабин (не более пяти) лимитируется невозможностью обеспечить пучками адронов от одного источника (ускорителя) большее число лучевых установок. Соотношение числа кабин с гантри и горизонтальными пучками определяется тем, что на последних можно облучать лишь 5÷7% локализаций ЗН от их полного спектра. Сооружение Центров ПЛТ без гантри признано сегодня абсолютно нецелесообразным. Гантри должно обеспечивать возможность облучения больного с любых направлений (4π) без каких либо ограничений. Ввод ограничений по возможным направлениям облучения делает протонную терапию не конкурентоспособной с конвенциональной (рентген, гамма, электроны) лучевой терапией. Необходимость наличия гантри для ионной терапии 55 сегодня окончательно не ясна и не апробирована, хотя и желательна из общих соображений. В качестве примера показаны планы первых (лечебных) этажей двух центров протонной терапии (рис. 17,18). I. Сверхпроводящий циклотрон Процедурная с гантри Процедурная для облучения глаза IV. Система изменения и выбора энергии Рис. 17. Центр ПЛТ в Мюнхене, Германия 2006 Рис. 18. Проект Центра ПЛТ при ГКБ им. С.П. Боткина, лечебный этаж. В центре - синхротрон на энергию 250 МэВ; в правом верхнем углу – инжектор (линейный ускоритель); в левом верхнем и правом нижнем углу – установки для ротационного облучения лежащего пациента; в центре внизу – процедурная с двумя лучевыми установками на горизонтальных фиксированных пучках. Основная новация проекта – облучение больных во всех трех процедурных осуществляется одновременно. Суммируя, можно отметить: 1. Адронная терапия является естественным этапом развития дистанционной лучевой терапии. 2. Адронная терапия позволяет поднять уровень локального контроля ЗН, снизить частоту и тяжесть постлучевых осложнений, эффективно лечить малые и сверхмалые 56 ЗН, вести облучение ЗН, расположенных вплотную к критическим органам и структурам, эффективно лечить радиорезистентные ЗН. 3. Во всем мире активно сооружаются центры протонной и ионной терапии, которые в ближайшие годы позволят осуществлять лечение больших массивов онкологических больных. 4. В России по-прежнему работают лишь три экспериментальных центра протонной лучевой терапии в Москве, Дубне и С.Петербурге, где облучено более 5,5 тысячи больных. Максимальный опыт в России накоплен в Центре протонной лучевой терапии Института теоретической и экспериментальной физики (ИТЭФ, Москва) – 4000 больных. 5. Клинические испытания терапии быстрыми нейтронами ведутся в России в трех научных центрах – в Обнинске, Томске и Снежинске. Получены успешные клинические результаты при лечении различно локализованных ЗН у более чем 1300 больных. Актуальным является создание нейтронных генераторов, пригодных для размещения в клиниках. 6. Поскольку адронная терапия является одним из наиболее эффективных и современных методов лучевого лечения, сооружение в России головного клинического Центра адронной терапии и его тиражирование представляется в высшей степени целесообразным и своевременным. 7. В России активно продвигается лишь один региональный проект клинического Центра протонной лучевой терапии для Городской клинической больницы имени С.П. Боткина; проект финансируется Правительством г. Москвы; научный руководитель проекта – Институт теоретической и экспериментальной физики Федерального агентства по атомной энергии РФ. 8. Как показало развитие Московского проекта, сооружение клинических центров в России можно и необходимо полностью осуществлять силами отечественных разработчиков и изготовителей – НИИ и заводов (в большой мере ААЭ РФ), опираясь на накопленный отечественный опыт адронной терапии, на научный и производственный потенциал страны. 9. Успешное решение проблемы можно осуществить лишь при принятии специальной Федеральной Программы сооружения головного клинического центра адронной терапии и его тиражирования для различных регионов страны и зарубежного рынка; эта Программа наиболее эффективно может быть реализована в рамках национального проекта «Здравоохранение». 10. Уже сегодня можно назвать 6-8 регионов России, где подобные центры могут быть сооружены и легко адаптированы к нуждам здравоохранения этих регионов. 11. Сооружение подобных центров, несомненно, резко повысит уровень и эффективность онкологической помощи в стране, которая сегодня явно и сильно проигрывает результативности лечения онкологических больных в развитых и развивающихся странах. 4.4. Ионная лучевая терапия. Пучки легких ионов являются совершенным инструментом для терапии глубоко расположенных радиорезистентных опухолей. Легкие ионы движутся в веществе практически по прямолинейным траекториям, рассеиваясь в нем существенно меньше, чем протоны, и останавливаясь на глубине, определяемой энергией пучка. Как и для протонов, выделение энергии растет с глубиной, достигая Брэгговского максимума, и затем резко уменьшается на расстоянии около миллиметра. Основное преимущество ионной лучевой терапии в сравнении с протонной связано с радиобиологическими свойствами, позволяющими эффективно разрушать даже резистентные к традиционным видам излучения опухоли. Преимущественно исследования по ионной лучевой терапии проводятся с пучками ионов углерода. 57 Клинических центров, в которых используется лучевая терапия ионами углерода, до настоящего времени существенно меньше, чем протонных. Это связано как с относительной сложностью, так и с большой стоимостью их создания. В России работы по лучевой терапии ионами углерода до последнего времени не велись. Наиболее интенсивные подобные исследования осуществляются в настоящее время в Японии. С 1994 года в японском Национальном радиологическом институте (NIRS, Чиба) начал работу первый в мире центр-госпиталь, специализирующийся на радиационной ионной терапии. На ускорителе имеется возможность работы на горизонтальных и вертикальном пучках. В этом центре к настоящему времени уже проведено лечение около 2500 пациентов. Основным типом терапевтического пучка на этом ускорителе вплоть до настоящего времени является пучок углерода. Клинические результаты доказали, что применение этой методики позволяет достичь очень высокого уровня излечения раковых заболеваний. Так, двухлетняя местная излеченность при местнораспространенных опухолях головы и шеи составляет 6980%, гепатоме 78%, раке легкого (T1-2N0M0) 60%, а при раке предстательной железы (T2С) 100%. В г. Хиого (Япония) завершено строительство еще одного центра протон-ионной терапии с 6 процедурными кабинами. В системах наведения пучков на мишень используются как фиксированные направления, так и гантри, что существенно расширяет терапевтические возможности. Практические исследовательские работы по ионной лучевой терапии в Европе вплоть до настоящего времени проводятся лишь в Германии, на ускорителе GSI. Работы по радиационной терапии были начаты в 1993 году после многих лет биофизических исследований. В 1997 году в GSI было проведено первое в Европе лечение онкологических больных пучком ионов углерода. К 2006 году число пациентов, прошедших курс ионной лучевой терапии в GSI, достигло более 300. По общему мнению специалистов, лечение первых пациентов прошло чрезвычайно успешно, что послужило толчком к созданию в Германии специализированного ускорительного центра для ионной лучевой терапии в Гейдельберге. Так как ускорители пучков ионов углерода способны ускорять и пучки протонов, а во многих случаях возможно эффективное лечение протонными пучками или совместно протонными и ионными пучками, то разработчики многих проектов полагают, что совершенный центр лучевой терапии должен обеспечивать облучение как ионами углерода, так и протонами. Преимущества лечения ионной терапией: Облучение пучком ионов углерода эффективно подавляет все виды опухолей, включая радиорезистентные. Отношение между эффективной дозой в конце пробега к дозе на поверхности больше для ионов углерода, одинаковый биологический эффект в мишени может быть получен при меньших общих дозах облучения. Многократное рассеяние для ионов углерода примерно в 4 раза меньше, чем для протонов. Улучшенная локализация углеродного облучения позволяет существенно слабее воздействовать на критические органы, находящиеся вблизи мишени. При прохождении пучка ионов углерода через вещество часть пучка превращается в нестабильные изотопы. Наблюдение позитронных распадов этих изотопов позволяет контролировать во время облучения реальное дозовое распределение. При оценке потребности страны в том или ином виде лучевого лечения необходимо ориентироваться как на мировой опыт, так и на реально имеющиеся в России в настоящее время возможности по эффективной реализации тех или иных технологий. Целесообразно создать в России на имеющихся ионных пучках 1-2 центра ионной терапии, а затем 2-3 клиническиз центра ионной терапии. 58 5. Ядерно-медицинская аппаратура. В зависимости от способа и типа регистрации излучений всю ядерно-медицинскую аппаратуру делят на шесть групп: ► медицинские радиометры - для регистрации относительной радиоактивности в органе или в пробах биологических сред (радиометрия щитовидной железы, радиометрия гормонов в крови и др.); ► медицинские радиографы - для регистрации динамики перемещения РФП в организме с представлением информации в виде кривых (ренография, гепатография, кардиография и др.); ► дозкалибраторы - для измерения абсолютной величины активности РФП, вводимой пациенту; ► счетчики всего тела - для измерения общей активности РФП в теле пациента (определение эффективного периода полураспада нуклида, оценка тканевого этапа йодного обмена и др.) ► сканнеры, профильные сканнеры - для регистрации распределения РФП в органе или теле больного с представлением данных в виде рисунка (сканнограм) или кривых (определение участка повышенного накопления РФП при профильном сканировании); ► сцинтилляционная γ-камера, оснащенная ЭВМ - для регистрации динамики перемещения и распределения РФП с одновременным получением на дисплее ЭВМ изображения органа и кривых, отражающих его функцию. По своим функциональным возможностям заменяет радиограф и сканер. Принципиальная схема устройства всех типов ядерно-медицинских приборов одинакова и позволяет выделить три части: ► детектор - воспринимающая часть прибора, обращенная непосредственно к источнику излучения - пациенту, которому введен РФП. Сцинтилляционный детектор в качестве основных элементов имеет коллиматор, кристалл йодида натрия (сцинтиллятор), фотоэлектронный умножитель (ФЭУ). g-кванты РФП, попадая на детектор, вызывают в кристалле образование световых вспышек (сцинтилляций) низкой интенсивности. Преобразование слабого светового сигнала в электрический осуществляется ФЭУ; ► электронная схема усиления сигналов от детектора; ► регистрирующее устройство позволяет получить информацию на фотобумаге, цифровую или графическую запись на бумаге или дисплее ЭВМ. Основными инструментами современной радионуклидной диагностики остаются гамма-камера и многодетекторный гамма-томограф для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), позитронный эмиссионный томограф (ПЭТ). Спрос на эту аппаратуру остается стабильным, в частности, этот сектор рынка США составляет около 300 млн. долларов в год. Гамма-камера и однофотонный эмиссионный компьютерный томограф (ОФЭКТ). Полное переоснащение отечественной радионуклидной диагностики импортной аппаратурой практически невозможно из-за ее дороговизны (например, стоимость гамматомографа в зависимости от комплектации составляет около 1,0 млн. долл.). Кроме того, покупка импортных установок неизбежно приводит к жесткой экономической зависимости от фирменного обслуживания, в том числе ремонта, сервиса и обеспечения расходными материалами. Таким образом, необходима разработка и организация серийного выпуска отечественных гамма-томографов с одним и двумя блоками детектирования, отвечающих всем современным требованиям и обладающих всеми необходимыми функциональными возможностями аппаратуры данного класса. При этом стоимость серийных гамматомографов не должна превышать стоимости самых дешевых импортных аппаратов при существенно более низких затратах на сервисное обслуживание. 59 Современные гамма-томографы содержат один или два блока детектирования прямоугольной формы с полем чувствительности не менее 350х510 см с системой автоматической настройки; штативно-поворотное устройство (гантри), обеспечивающее режим томографии и сканирования всего тела; цифровую систему формирования и обработки сигналов; компьютерную систему обработки результатов измерений с развитыми возможностями формирования, трансформации и анализа изображений, а также пакетом клинических программ. В радионуклидной диагностике и терапии источники получения радионуклидов медицинского назначения играют важную, но далеко не единственную роль. Например, насыщать отечественный рынок современными циклотронами имеет смысл только тогда, когда радиологические лаборатории больниц и клиник будут оснащены современными гамма-камерами и позитронными эмиссионными томографами. Но ситуация на отечественном рынке медицинского радиологического оборудования может и должна измениться. Росатом в рамках программы «Ядерная медицина» выделил НИИЭФА 25 миллионов рублей на разработку и производство гамма-камеры. Ее правильное название – однофотонный эмиссионный компьютерный томограф. В 2006 году выпущен опытный образец (рис.19). Рис.19. Опытный образец отечественного однофотонного эмиссионного компьютерного томографа (2006 г.). Логическим продолжением работы над гамма-томографом должна разработка аппарата, совмещающего в себе функции гамма-камеры и рентгеновского томографа, а также отечественного позитронного эмиссионного томографа. Проблемы с разработкой позитронного эмиссионного томографа были подробно проанализированы в разделе 3.1.2. 60 5.2. Радиометрическая аппаратура. Помимо визуализирующей аппаратуры, в современной ядерной медицине используются существенно менее дорогие клинические радиометры различного назначения. Из них наиболее широко применяются автоматизированные радиометрические установки для радиоиммунологического анализа, установки для радиометрии проб крови, особенно с целью определения объема циркулирующей крови, а также установки для измерения активности фасовок РФП (так называемые «дозкалибраторы»), без наличия и сертификации которых органы Госсанэпиднадзора не разрешают клиническую работу подразделений радионуклидной диагностики. Импортная аппаратура аналогичного назначения отличается не только высокими рабочими характеристиками, но и чрезмерно высокой стоимостью. При оснащении такой аппаратурой российский пользователь испытывает серьезные финансовые затруднения, обусловленные необходимостью дорогостоящего сервисного обслуживания и закупки только фирменных расходуемых материалов. В России имеются достаточная материальная база и квалифицированные кадры для разработки и производства отечественных клинических радиометров, не уступающих по своим рабочим характеристикам и функциональным возможностям лучшим зарубежным образцам, но существенно меньшей стоимости. Организация серийного выпуска отечественных клинических радиометров различного назначения позволит полностью избавиться от импорта аналогичной аппаратуры, оснастить все подразделения радионуклидной диагностики высокоэффективными радиометрическими приборами и организовать их экспорт в страны СНГ и развивающиеся страны Азии и Африки. В частности, запланированы опытно-конструкторские работы и организация серийного выпуска измерителя объема циркулирующей крови на основе метода радионуклидного разведения. Установка содержат блок детектирования, систему обработки данных и базовое программное обеспечение. Универсальное электропитание, в том числе и от бортсети автомобиля, позволяет использовать прибор в медицине катастроф. Весьма актуальны разработки и организация серийного производства автоматизированной установки «Политест» для радиоиммунологического анализа. Данная установка необходима для клинической диагностики и массовых скрининговых обследований различных групп населения в таких областях медицины, как онкология, кардиология, эндокринология, наркология, педиатрия, акушерство и гинекология и т.д. Радиометр позволяет определять содержание различных биологически активных веществ, меченных 125I, одновременно в 12 пробах с погрешностью менее 2% и имеет современное программное обеспечение для проведения всех видов радиоиммуного анализа, процедур контроля качества и ведения архива с результатами анализа. Установка может комплектоваться также фотометрическим блоком для проведения иммуноферментного анализа. В последние годы ведущие мировые онкологические клиники широко используют установки для интраоперационной радиометрии на основе игловидных зондов с малоразмерными полупроводниковыми детекторами. При перитуморальном введении 99mTc – наноколлоида (т.е. в ткани около опухоли) у больных меланомой кожи и раком молочной железы подобные установки позволяют оценить распространенность опухолевого процесса путем выявления так называемых «сторожевых» лимфатических узлов. По результатам измерений решается вопрос о необходимости хирургического удаления, пораженных опухолевым процессам лимфоузлов или проведения их прицельной пункционной биопсии. Не имеет зарубежных аналогов установка для рентгенофлюоресцентной радиометрии щитовидной железы, предназначенная для неинвазивного определения содержания нативного (нерадиоактивного) йода в щитовидной железе путем регистрации характеристического излучения йода, возбуждаемого потоком расположенного снаружи источника гамма-излучения 241Am. Данная установка необходима для массовых скрининговых исследований с целью доклинического выявления различных заболеваний щитовидной железы и организации проведения йодной профилактики. 61 Для подобных массовых скрининговых исследований гастроинтестинальных заболеваний предназначены установки, позволяющие измерять содержание 13С или 14С в выдыхаемом пациентом воздухе после перорального приема меченной ими мочевины. Их концентрация является показателем инфицируемости желудка пациента бактериями Helicobacter pylori, вызывающими хронический гастрит и язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. По результатам подобных исследований отбираются пациенты для проведения более дорогостоящей гастроскопии или рентгенографии желудка. 6. Нуклидная продукция медицинского назначения. Основные научные исследования и промышленные мощности по производству нуклидной продукции, в том числе и медицинского назначения, были проведены и созданы в 1950-1970 годах. Россия является одним из крупнейших производителей этой продукции и поставляет около 2000 изделий на основе более 350 нуклидов. Доля в общемировом объеме поставок российской нуклидной продукции невелика и составляет приблизительно 10%. При этом, например, мощности российских ядерных центров по производству реакторных осколочных радионуклидов существенно больше, чем в Европе и ряде других регионов мира. В настоящее время около 50 стран мира имеют производство радионуклидов медицинского назначения, с применением которых ежегодно в мире проводят более 30 млн. медицинских процедур. 8200 отделений ядерной медицины в мире оборудованы 17 000 гамма-камер для проведения процедур по диагностике и получению изображений различных частей и органов человека. Для проведения диагностики с использованием ПЭТ предназначены более 500 центров ПЭТ. В мире имеется 3000 специализированных онкологических центров, в которых ежегодно проводят до 50 000 процедур внутритканевого облучения злокачественных новообразований (брахитерапия) с помощью гранульных имплантируемых источников гамма-излучения на основе йода-125 и палладия-103. В 1300 таких центров работают 1500 установок на основе кобальта-60 для лучевой терапии. Применение радиоиммунологического анализа позволяет проводить диагностику заболеваний без введения пациенту радиоактивного препарата. Производство нейтроно-избыточных радионуклидов базируется на ядерных реакторах. В Азии, где спрос на радионуклиды растет, строят и вводят в эксплуатацию новые ядерные реакторы. В Северной Америке одновременно с закрытием старых ядерных реакторов строят новые промышленные реакторы, например, как в Канаде, для производства молибдена-99. В то же время в Западной Европе до сих пор нет ясности, будут ли старые реакторы, которые предполагается закрыть в ближайшее время, заменены на новые. В России треть реакторов, производящих в настоящее время радионуклиды, вероятно, будут выведены из эксплуатации и не ясно, будут ли построены для указанных целей новые. Ключевым фактором для инвесторов производства радионуклидов для медицины на базе циклотронов является размер внутреннего спроса на них. Во многих странах мира, где ядерная медицина включена в систему обязательного медицинского страхования, спрос на радионуклиды возрастает устойчиво, и поэтому строительство циклотронов может быть профинансировано на коммерческой основе частными предприятиями. В других странах, например, в России строительство новых циклотронов сильно зависит от правительственных программ здравоохранения, которые финансирует государство, и которые предполагают использование РФП в системе государственного здравоохранения. Позитронная эмиссионная томография и радионуклидная терапия с использованием РФП являются областями медицины, где ожидается самый высокий рост спроса на них. В настоящее время большинство установок по производству радионуклидов работают в странах Европейского Сообщества, которые и являются их основными потребителями (таблица 9). Таблица 9. Основные установки в мире по производству радионуклидов. 62 Типы установок Ядерные реакторы: Исследовательские реакторы Высокопоточные реакторы Быстрые реакторы Атомные станции Ускорители заряженных частиц: Специализированные циклотроны для производства медицинских радионуклидов Циклотроны для ПЭТ Другие ускорители Установки по разделению Установки по производству обогащенных стабильных нуклидов тяжелых химических элементов Число стран-производителей радионуклидов: Западная Европа Восточная Европа и республики бывшего СССР Северная Америка Азия и Средний Восток Остальной мир Число установок 75 6 2 10 188 48 130 10 21 9 50 17 8 3 12 10 Для отклика на рост спроса на радионуклиды промышленности требуется, как правило, несколько лет на строительство и получение разрешения на работу большинства установок по производству радионуклидов. Некоторые установки по производству радионуклидов для медицины, например, производственные циклотроны, являются, как правило, коммерческими, и цены на такие радионуклиды должны обеспечить полный возврат затрат на их строительство. Для исследовательских ядерных реакторов и ускорителей частиц высокой энергии, которые не специализируются на производстве радионуклидов, их производство оценивается как побочный продукт. Во многих случаях такие установки частично финансирует правительство, реализуя научные и социальные программы. Приоритетными видами нуклидной продукции медицинского назначения, призванными обеспечить реализацию проблемы развития ядерной медицины в России, являются: источники бета-, гамма - и нейтронного излучения для лучевой терапии на основе прометия-147, рутения-106, кобальта-60, иридия-192, цезия-137, иода-125, калифорния-252 и др.; генераторы рубидия-82, технеция-99m, индия-113m, рения-188 и других радионуклидов и неактивные наборы к ним для получения диагностических и терапевтических радиофармпрепаратов на их основе; радиофармпрепараты широкой номенклатуры на основе реакторных и ускорительных радионуклидов для радионуклидной диагностики и терапии; альфа-излучающие радионуклиды и меченные ими моно - и поликлональные антитела, синтетические полипептиды для радиоиммуной терапии; кислород-18 и мишени для получения фтора-18 и меченных им соединений для радионуклидной диагностики методом позитронной эмиссионной томографии; углерод-13, 14 и меченные ими соединения для диагностики заболеваний методом проб выдыхаемого воздуха (breath tests); терапевтические радионуклиды нового поколения - стронций-89, палладий-103, гольмий-166 и других и источники на их основе; 63 технологии и опытно-промышленные производства кислорода-18, углерода-13, азота-15, бора-10. 6.1. Производство обогащенных стабильных нуклидов. Обогащенные стабильные нуклиды в медицине применяются для диагностики и терапии как в элементарном виде, так и виде химических соединений их содержащих. В таблице 10 перечислены основные обогащенные стабильные нуклиды и области их применения при медико-биологических исследованиях. Таблица 10. Обогащенные стабильные нуклиды, наиболее применимые для биомедицинских исследований. 1 Наименование обогащенных стабильных нуклидов Азот-15 2 Бор-10 3 Ванадий-51 4 5 Гелий-3 Дейтерий 6 Железо -54, -57, -58 7 Кальций -42, -44, 46, -48 8 Криптон -78, -80, 82, -84, -86 Кислород-17 № 9 Применение Широкомасштабные исследования поглощения у растений Оборот, синтез и катаболизм протеина во всем организме Совокупный размер и оборот аминокислот Метаболизм ткани и индивидуальный протеин Внешний пищевой маркер для обнаружения метаболизма бора Диабет, биодоступность и метаболизм Изучение метаболизма мозга Изучение магнитного резонанса in vivo Исследование витаминов Механизмы химических реакций Исследование метаболизма и энергозатрат Условия для эффективной абсорбции и выведения железа Исследования по разработке успешного вмешательства при анемии Исследование метаболических маркеров для определения механизма генетического контроля железа Метаболизм кальция, биодоступность, параметры абсорбции во время физической нагрузки, сна и космических полетов Исследование остеопороза и ремоделирования кости Роль питательного кальция при беременности, росте и развитии и в период кормления Изменения кости, связанные с заболеваниями, такими как диабет и фиброзно-кистозная дегенерация Диагностика легочных заболеваний Исследования в структурной биологии 64 10 Кислород-18 11 12 Ксенон-129 Литий-6 13 Магний -25, -26 14 Медь -63, -65 15 16 17 Никель -58, -60, 61, -64 Рубидий -85, -87 20 Свинец -204, -206, 207 Селен -74, -76, -77, -78, -80, -82 Сера -33, -34 21 Углерод-13 18 19 Исследования катаракты Неинвазивные, точные и продолжительные измерения расхода энергии человеком во время ежедневной жизнедеятельности Измерение массы худого тела Изучение ожирения Сравнительные зоологические исследования метаболизма энергии Визуализация магнитного резонанса Натриевая и ренальная физиология Мембранная транспортировка Психические заболевания Неинвазивные исследования требований человека к питанию, метаболизма и абсорбции Кинетические исследования заболеваний сердца и проблем сосудов Неинвазивные исследования метаболизма и потребностей меди Исследования врожденных расстройств и кинетики организма при желудочно-кишечных заболеваниях Исследование роли в поддержании целостности материи, такой как сердечная мышца Наружная маркировка пищи для определения требований человека к питанию Неинвазивные измерения потребления и абсорбции человека Маркер калиевого метаболизма Исследование душевных заболеваний Измерение уровня свинца в крови Биодоступность в качестве необходимого питательного вещества Исследование генома человека и молекулярные исследования Изучение секвенирования нуклеиновой кислоты Изучение фундаментальных реакций в органической химии Изучение молекулярной структуры Фундаментальные исследования метаболических путей, включая врожденные ошибки метаболизма Неинвазивные дыхательные тесты для метаболических исследований и диагностики 65 22 Хлор -35, -37 23 Хром -53, -54 24 Цинк -64, -67, -68, 70 Окисление и оборачиваемость биологического субстрата Выяснение метаболических путей во врожденных ошибках метаболизма Кинетика аминокислот Метаболизм жирных кислот Влияние загрязнения воздуха и глобального изменения климата на состав растений Изучение токсичности загрязнителей окружающей среды Неинвазивные исследования метаболизма хрома и потребностей человека Механизмы появления диабета у взрослых людей Неинвазивное определение потребности человека в цинке Метаболические заболевания, заболевания печени и алкоголизм Исследования потребностей в питании и утилизации №№ пп Стартовый обогащенный нуклид Получаемый радионуклид 1 2 Азот-15 Германий-76 Кислород-15 Мышьяк-77 а Но основное применение обогащенные стабильные нуклиды находят в качестве мишенного материала при наработки радионуклидов, в том числе и медицинского назначения в реакторах и на ускорителях заряженных частиц (таблица 11). Таблица 11. Обогащенные стабильные нуклиды, наиболее часто используемые в качестве мишенных материалов, и получаемые из них радионуклиды. 66 3 Кадмий-112 Индий-111 4 Кислород-18 Фтор-18 5 Ксенон-124 Йод-123 6 Лютеций-176 Лютеций-177 а 7 Никель-58 Кобальт-57 8 Палладий-102 Палладий-103 а 9 Платина-198 Золото-199 10 Рений-185 Рений-186 а 11 Самарий-152 Самарий-153а 12 Стронций-88 Стронций-89 а 13 Таллий-203 Таллий-201 14 Углерод-13 Азот-13 15 Хром-50 Хром-51а 16 Цинк-68 Галлий-67, Медь-67 а Радионуклиды, получаемые в реакторе; все остальные радионуклиды производятся на ускорителях заряженных частиц. 6.2.. Российские производители обогащенных стабильных нуклидов. Основные российские производители обогащенных стабильных нуклидов, в том числе и медицинского назначения, – Электрохимзавод, Сибирский химкомбинат, Электрохимприбор, ОКБ «Газ», Ринверс, РФЯЦ ВНИИЭФ, РНЦ «Курчатовский Институт», ЦКБМ (филиал Электрохимзавода), ЗАО «Глобальные технологии», совокупно производят более 200 обогащенных стабильных нуклидов. Поставки в связи с падением спроса в России осуществляются, в основном, за рубеж. Экспорт обогащенных стабильных нуклидов Электрохимприбора (полная номенклатура), РНЦ «Курчатовский Институт» (часть номенклатуры) и Сибирского химкомбината (основная часть номенклатуры) осуществляется через канадскую фирму «Трейс». Остальные российские производители экспорт своей продукции осуществляют непосредственно заказчикам или через российских и зарубежных посредников. РНЦ «Курчатовский Институт» стабильные нуклиды с необходимым обогащением производит центробежным, электромагнитным и фотохимическим (ртуть) методами – всего 118 нуклидов 30-ти химических элементов, в том числе ксенон-129, предложенный для визуализации легких методом МР-томографии вместо радиоактивного ксенона-133. Совместно с ГНЦ РФ ТРИНИТИ разработана технология разделения стабильных нуклидов углерода. Начато промышленное производство углерода-13, используемого в медицине для диагностики состояния внутренних органов человека по анализу нуклидного состава выдыхаемого воздуха (breath tests). В ИЯС РНЦ «Курчатовский Институт» разработана технология электромагнитного обогащения и начато производство нуклида палладия-102 (80%) для получения реакторным способом палладия-103 – доминирующего радионуклида для брахиотерапии рака простаты. В перспективе в РНЦ «Курчатовский Институт» проводится НИОКР по разделению стабильных нуклидов методами AVLIS и MVLIS. В России практически отсутствует производство меченных стабильными нуклидами соединений. Стоит отметить, что широкую номенклатуру меченных дейтерием соединений может производить Опытный завод РНЦ “Прикладная химия”. 6.3. Производство реакторных радионуклидов. В 1984 году Министерством среднего машиностроения (ныне Росатом) был проведен анализ производства в СССР радионуклидов, используемых в различных областях науки, техники, промышленности, сельского хозяйства и медицины. Отмечалось, что в те годы Советский Союз был одним из крупнейших в мире производителей радионуклидной 67 продукции. В стране производилась продукция на основе 145 радионуклидов 85 химических элементов. Препараты выпускались на основе 139 радионуклидов, причем 74 радионуклида нарабатывались только реакторным способом, 31 – получали только на циклотронах, 12 – нарабатывали и циклотронным и реакторным способами, 10 – выделяли из продуктов деления урана, а стронций-89, цирконий-94 и молибден-99 получали как по (n,γ)реакции, так и из осколков деления. Наибольший объем исследований проводился в те годы на основе таких реакторных радионуклидов как технеций-99m, йод-131, ксенон-131, ртуть197, золото-198. Интересно отметить тот факт, что даже в те годы при существовавшей мощной реакторной базе не удовлетворялся, как и в настоящее время, спрос на генераторы технеция – 99m. В перечень наиболее применяемых реакторных радионуклидов медицинского назначения входят 15 радионуклидов – натрий-24, фосфор-32, калий-42, железо-59, бром-82, рубидий-86, иттрий-90, технеций-99m, индий-113m, йод-125, йод-131, ксенон-133, иттербий169, ртуть-197, золото-198. Большинство реакторных радионуклидов получают по реакции радиационного захвата тепловых нейтронов (n,γ). Таким путем можно нарабатывать около 90 радионуклидов. Реакции многократного захвата нейтронов используются для получения, например, кадмия-109. Восемь радионуклидов (иттрий-91, ниобий-95, молибден-99, ксенон-133 и др.) получают по реакции деления путем облучения мишеней из обогащенного урана. Реакции с вылетом заряженных частиц, в основном реакцию (n,р), используют для получения радионуклидов легких химических элементов – углерод-14, фосфор-32, фосфор-33, сера-35, образование которых идет с большим выходом на тепловых нейтронах. Подавляющая часть суммарной радиоактивности выпускаемых реакторных радионуклидов нарабатывается на промышленных реакторах. В последние годы в России для наработки некоторых радионуклидов используются реакторы атомных электростанций (Ленинградская и Белоярская АЭС). Заметный вклад в производство реакторных радионуклидов вносили научноисследовательские атомные центры страны. 29 радионуклидов нарабатывались только на этих реакторах. Следует отметить особо, что именно на исследовательских реакторах нарабатываются медицинские радионуклиды с высокой удельной радиоактивностью. В настоящее время в России эксплуатируются 5 научно-исследовательских реакторов. На 4 из них (2-НИИАР, 1-ИЯФ ТПУ, 1-Обнинский филиал НИФХИ им. Карпова), на которых кроме научных экспериментов производятся коммерческие радионуклиды, в основном, для нужд ядерной медицины. В РНЦ ведутся разработки малоотходных технологий производства осколочных радионуклидов медицинского назначения в растворных реакторах. Агрегатное состояние топлива (водный раствор уранил-сульфата UO2 SO4) дает возможность селективного отбора целевых радионуклидов: стронций-89, молибден-99, йод-131, ксенон-133 из топливного раствора, не затрагивая как уран-235, так и основную группу осколочных элементов. Экологически чистые и экономически конкурентоспособные методы получения радиоактивных нуклидов создаются в рамках работ по высоким технологиям в РНЦ «Курчатовский институт» на базе растворного мини-реактора «Аргус». Этот реактор тепловой мощностью 20 кВт работает с 1981 г. и имеет высокие показатели по экономичности и обеспечению безопасности. Реальность создания таких методов для получения Sr-89 подтверждена расчетными исследованиями, а для получения 68 Мо-99 - проектно-расчетными и экспериментальными работами. Анализ результатов реакторных экспериментов, выполненный в РНЦ КИ, ФЭИ и в Национальном институте радиоактивных элементов (Бельгия), показал, что полученные на реакторе «Аргус» пробы Мо-99 отличаются высокой радиохимической чистотой. В связи с резких подорожанием топлива для ядерных реакторов эти реактора находятся под угрозой остановки. Стоимость одной кассеты с топливом в настоящее время составляет 240 000 рублей. В реакторах как минимум 100 таких кассет. В одном из них – 600. Таким образом, кампания перезагрузки топлива обойдется организациям, эксплуатирующим реактора, как минимум в 24 000 000 рублей. В конце 1990-х годов для наработки радионуклидов стали использовать также ядерные реакторы некоторых АЭС. Ниже перечислены действующие ядерные реакторы, имеющие программы производства радионуклидов медицинского назначения. • ПО «МАЯК»: цезий-137, кобальт-60, углерод-14, молибден-99. • ИЯФ ТПУ: молибден-99. • НИИАР: фосфор-33, кобальт-60, стронций-89, калифорний-252, вольфрам-188. иридий-192,кадмий-153, • ОБНИНСКИЙ ФИЛИАЛ НИФХИ им. КАРПОВА: йод-131, йод-125, молибден-99, самарий-153, рений-186. • СИБИРСКИЙ ФИЛИАЛ НИКИЭТ: углерод-14, фосфор-32, фосфор-33, иридий-192. • ЛЕНИНГРАДСКАЯ АЭС: молибден-99, кобальт-60 • БЕЛОЯРСКАЯ АЭС: кобальт-60. 6.4. Производство радионуклидов на ускорителях заряженных частиц. Как известно, радионуклиды, на использовании которых основана ядерная медицина, в природе в свободном виде не существуют. Основными источниками их получения являются атомный реактор и ускорители заряженных. Поскольку в последние годы новые исследовательские атомные реакторы в России не строятся, то на первое место выходят ускорители заряженных частиц - циклотроны, как наиболее безопасные и надежные технологические установки. К тому же номенклатура циклотронных радионуклидов во много раз шире и разнообразнее. Они превосходят реакторные радионуклиды и по своим ядерно-физическим характеристикам. Многие радионуклиды, производимые на циклотронах, не могут быть получены в ядерных реакторах. В случаях, когда это возможно, принципиальным преимуществом циклотронного способа получения является следующее. На циклотронах получают радионуклиды с большей удельной радиоактивностью, чем можно достичь в реакторе. Циклотронные радионуклиды используют как для диагностики, так и для терапии. Таблица 12. Некоторые циклотронные радионуклиды и их медицинские применения. Радионуклид Бериллий-7 Магний-28 Сканддийй477 Медицинское применение Изучение бериллиоза Метка магния Радиоиммунотерапия 69 Ванадий-48 Железо-52 Железо-55 Кобальт-57 Медь-61 Медь-64 Медь-67 Цинк-62 Германий68 Мышьяк-74 Бром-77 Бром-80m Стронций82 Иттрий-88 Цирконий89 Рутений-97 Индий-111 Йод-123 Йод-124 Ксенон-122 Ксенон-127 Барий-128 Церий-139 Тантал-179 Вольфрам178 Ртуть-195m Таллий-201 Висмут-205 Висмут-206 Исследование окружающей среды и питание Метка железа, позитронная эмиссионная томография Источник для рентгенофлюоресцентного анализа Калибровка гамма-камер Позитронный эмиттер для изучения медленных обменных процессов Позитронный эмиттер для изучения медленных обменных процессов, радиоиммунотерапия Радиоиммунотерапия Материнский радионуклид для генератора меди-62 (позитронный эмиттер) Материнский радионуклид для генератора галлия-68 (позитронный эмиттер), применяемого для калибровки ПЭТсканеров, потенциальная метка антител Позитронный эмиттер – аналог фосфора Радиоиммунотерапия Радиоиммунотерапия Материнский радионуклид для генератора рубидия-82 (позитронный эмиттер), аналог калия Радиоиммунотерапия Радиоиммунотерапия, позитронный эмиттер Гепатобилярная функция, локализация опухолей и воспаления Радиоиммунотерапия Сцинтиграфия органов Радиоиммунотерапия, позитронный излучатель Материнский радионуклид для генератора йода-122 (позитронный эмиттер) Исследование вентиляции легких Материнский радионуклид для генератора Цезия128, аналог калия Калибровочный гамма-источник Рентгенофлюоресцентный источник Материнский радионуклид для генератора тантала-178 (короткоживущая метка для сцинтиграфии) Материнский радионуклид для генератора золота-195m (исследование объема циркулирующей крови) Сцинтиграфия сердца Биологическое распределение висмута Биологическое распределение висмута Из представленного в таблице 12 перечня циклотронных радионуклидов медицинского назначения таллий -201, пожалуй, является наиболее широко используемым циклотронным радионуклидом. Сцинтиграфия с хлоридом таллия-201 при нагрузке проводится для того, чтобы дифференцировать случай пониженного кровотока и случай омертвления ткани в результате недостаточного кровоснабжения у пациентов с ишемической болезнью сердца. В целом, таллий-201 используется приблизительно в 13% от общего числа радионуклидных исследований, выполняемых, например, ежегодно в США. Этот радионуклид занимает второе после реакторного технеция-99m место по частоте использования. На территории России в разные годы было сооружено и введено в эксплуатацию 20 циклотронов для фундаментальных и прикладных исследований. Первым стал циклотрон Физико-технического института им. А.Ф.Иоффе, на котором в 1946 году был получен первый пучок. Затем в 1947 году был запущен циклотрон в 70 Лаборатории №2 АН СССР (впоследствии Институт атомной энергии им. И.В.Курчатова, ныне ФГУ РНЦ «Курчатовский институт»). В последующие годы работы по циклотронной технике велись в ИАЭ им. И.В.Курчатова, в Научно-исследовательском институте электрофизической аппаратуры им. Д.В.Ефремова, в Объединенном институте ядерных исследований, а также в ряде других российских организаций. В таблице 12 приведен перечень циклотронов, запущенных в эксплуатацию на территории России. Все эти циклотроны можно условно разделить на несколько групп. К первой группе относятся циклотроны ОИЯИ для ускорения тяжелых частиц, используемые исключительно для проведения исследований по ядерной физике. Ко второй группе относятся циклотроны серии У-120, созданные в середине 1950-х годов тоже для проведения фундаментальных исследований. Эти циклотроны морально и физически устарели и, видимо, не подлежат модернизации. Принципиальными ограничениями циклотронов данной серии являются небольшая энергия протонов и крайне низкая интенсивность пучка протонов (не более 10-15 мкА). Все указанные циклотроны функционируют в целях проведения фундаментальных исследований. Они также используются в учебном процессе. На циклотроне МГУ в 1990-х годах был проведен цикл работ по получению таллия-199 для ядерной кардиологии. Работы были завершены, однако, серийный выпуск таллия -199 хлорида в настоящее время не осуществляется. Это вызвано наличием на московском рынке РФП таллия-201 хлорида. В г. Томске на базе циклотрона У120 создано и успешно функционирует производство РФП, меченных таллием-199 и йодом123. Производительности циклотрона сегодня хватает для обеспечения кардиологического и онкологического центров г. Томска. К третьей группе относятся циклотроны для фундаментальных исследований (ОИЯИ, ФТИ, РНЦ «Курчатовский институт»), подвергавшиеся многократным модернизациям. Сегодня на этих циклотронах, способных ускорять наряду с протонами легкие и полутяжелые ионы, проводятся также и прикладные работы, в частности, нарабатываются радионуклиды для ядерной медицины (рис.). К четвертой группе отнесены циклотроны, предназначенные для производства радионуклидов. Это – РИЦ-30, МС-17 (Scanditronix), RDS-111 (CNI Inc.), новый ускоритель на 13 МэВ АОЗТ «Циклотрон», ускорители серии МГЦ-20 и У-150. Последние два типа машин сооружались для фундаментальных исследований. Но так как в настоящее время они практически полностью используются для производства радионуклидов, они были отнесены к четвертой группе. Таблица 13. Циклотроны, запущенные в эксплуатацию на территории России. № п п 1 . 2 . 3 . 4 . 5 Название организации Город ФТИ им. А.Ф. Иоффе СанктПетербур г РНЦ «Курчатовский институт» ЛЯР ОИЯИ Москва Марка циклотро на нет Параметры Год запуска 6,9 МэВ р, d,…. 1946 нет 35 МэВ р, d, ……. 1947 Дубна У-200 1968 ЛЯР ОИЯИ Дубна У-400 ЛЯР ОИЯИ Дубна У-400м Тяжелые ионы, К=145 Тяжелые ионы, К=625 Тяжелые ионы, 1978 1991 71 . 6 . 7 . ЛЯР ОИЯИ Дубна Ц-100 К=450 13 МэВ 12С2+ 1985 Институт мозга РАН МС-17 17 МэВ р, d 1985 8 . НПО «Радиевый институт» МГЦ-20 20 МэВ р, α 1988 9 . Государственны й технический университет ЦНИРРИ МЗ РФ СанктПетербур г СанктПетербур г СанктПетербур г СанктПетербур г Москва МГЦ-20 20 МэВ р, α 1985 МГЦ-20 20 МэВ р, α 1972 МГЦ-20 20 МэВ р, α 1989 1 0 . 1 1 . 1 2 . ВНИИТФ МГУ им. Ломоносова Москва У-120 13 МэВ р 1 3 . ТГУ Томск У-120 13 МэВ р 1 4 . УПИ Екатери нбург У-120 13 МэВ р 1 5 . СПбГУ СанктПетербур г У-120 13 МэВ р 1 6 . 1 7 . 1 8 . 1 9 . 2 0 . АОЗТ «Циклотрон» Обнинск У-150 22 МэВ р, α Середи на 1950-х гг. Середи на 1950-х гг. Середи на 1950-х гг. Середи на 1950-х гг. 1963 АОЗТ «Циклотрон» Обнинск РИЦ-14 13 МэВ р 2000 2 ЦНИИ МО РФ Тверь РИЦ-30 30 МэВ р 1992 ИССХ им. Бакулева МЗ РФ Москва RDS-111 11 МэВ р 2001 МЦ УД Президента РФ Москва RDS-111 11 МэВ р 2003 К четвертой группе отнесены циклотроны, предназначенные для производства радионуклидов. Это – РИЦ-30, МС-17 (Scanditronix), RDS-111 (CNI Inc.), новый ускоритель на 13 МэВ АОЗТ «Циклотрон», ускорители серии МГЦ-20 и У-150. Последние два типа 72 машин сооружались для фундаментальных исследований. Но так как в настоящее время они практически полностью используются для производства радионуклидов, они были отнесены к четвертой группе. Рис 20. Изохронный циклотрон РНЦ «Курчатовский институт». Сегодня в России производством циклотронных радионуклидов медицинского назначения активно занимаются несколько организаций: АОЗТ «Циклотрон» (галлий -67, индий-111, кобальт-67, палладий-103, кадмий-109, германий-68); РНЦ «Курчатовский институт» (йод-123, таллий-201); НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина» (йод-123, йод-124, галлий-67); ТГУ (таллий-199, йод-123); 2 ЦНИИ МО РФ (галлий-67, кобальт-57). Циклотроны четырех организаций (Институт Мозга РАН, ЦНИРРИ МЗ РФ, ИССХ им. Бакулева МЗ РФ и МЦ УД Президента РФ) входят в состав центров ПЭТ и предназначены для наработки позитронных эмиттеров. Лишь циклотрон ЦНИРРИ МЗ РФ частично используется для производства йода-123 и галлия-67. Действующие циклотроны, имеющие программы производства радионуклидов медицинского назначения: • Изохронный циклотрон РНЦ «Курчатовский институт» - йод-123, таллий – 201, фтор – 18. • Циклотрон Р-7М НИИ ЯФ ТПУ – таллий – 199. • Циклотрон МГЦ – 20 НПО «Радиевый институт» - йод -123, 124. • Циклотрон МГЦ – 20 ЦНИРРИ – йод – 123. • Циклотрон МС-17 Института мозга РАН – УКЖ для ПЭТ. • Циклотрон У-150 АОЗТ «Циклотрон» - йод – 123. • Циклотрон РИЦ – 14 АОЗТ «Циклотрон» - УКЖ для ПЭТ. • Циклотрон РИЦ – 30 - 2 ЦНИИ МО РФ – таллий-201, индий -11 1 • Циклотрон RDS – 111 ИССХ им. Бакулева – УКЖ для ПЭТ. • Циклотрон RDS – 111 МЦ УД Президента РФ – УКЖ для ПЭТ. 73 Циклотрон РНЦ «Курчатовский институт» является в настоящее время единственным циклотроном, обеспечивающим получение внешних пучков протонов с энергией более 30 МэВ. В результате только на этом циклотроне производится йод-123 высокой радионуклидной чистоты из ксенона-124. Наиболее мощными производственными циклотронами являются машины АОЗТ «Циклотрон». На этих циклотронах проводят облучение только внутренних мишеней при интенсивностях достигающих 500-1000 мкА. Такая технология облучения мишеней обеспечивает высокую производительность. Однако этот подход имеет ряд существенных недостатков. Во-первых, практически невозможно организовать облучение газообразных и жидких мишеней, что крайне важно. Во-вторых, облучение мишеней внутри вакуумной камеры циклотрона приводит к интенсивной активации элементов машины и, как следствие, является причиной дополнительного облучение обслуживающего персонала. Самым «молодым» производственным циклотроном страны является РИЦ-30, установленный во 2 ЦНИИ МО РФ. Разработанный в начале 1980-х годов и запущенный в 1992 г., циклотрон обладал рядом существенных конструктивных недоработок, из-за чего регулярные работы на нем начались только в 1998г. Проектные параметры не были достигнуты. Также как и на циклотронах АОЗТ «Циклотрон», на РИЦ-30 возможно облучение мишеней только на внутренних пучках. Таким образом, в настоящее время Россия не располагает ни одним циклотроном, на котором возможно нарабатывать все радионуклиды медицинского назначения. Более того, практически не ведутся работы по его проектированию. Санкт-Петербургский Научно-исследовательский институт электрофизической аппаратуры им. Д.В. Ефремова (НИИЭФА) Росатома является ведущим предприятием по разработке и изготовлению ускорителей заряженных частиц различного назначения, в том числе и циклотронов. В последние пять лет отечественные лечебные учреждения и научномедицинские центры не закупили у института ни одного циклотрона. Все поставки идут только за границу. Недавно один циклотрон был отправлен в Египет, в страну с 70миллионным населением, значительно отстающую от России в своем техническом развитии. Даже в ПЭТ-центрах Финляндии и Венгрии, имеющих лучшее оборудование, установлены российские циклотроны. Почему же Венгрия, Египет, Финляндия, Северная Корея отдают предпочтение российским циклотронам? Только ли из-за их относительной дешевизны? Конечно, нет. По многим техническим характеристикам российские циклотроны не уступают европейским и американским аналогам, а по некоторым показателям даже превосходят зарубежные образцы. Из тридцати циклотронов, выпущенных институтом за пятьдесят лет своего существования, всего шесть работают в России на медицину. Радиевый институт им. В.Г. Хлопина в Санкт-Петербурге обеспечивает медицинские клиники страны короткоживущими радионуклидами. В ЦНИИРРИ (Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте) также на полную загрузку работает отечественный циклотрон, поставляя короткоживущие радионуклиды для радионуклидных лабораторий и для собственного медицинского центра, где установлены ПЭТ-томограф и гамма-камера. Радиофармпрепараты, меченные йодом-123 и галлием-67, особенно востребованы медициной. При тех же результатах диагностики, какую дают их реакторные аналоги, они позволяют в 100 раз снизить лучевую нагрузку на организм. Под Москвой в Обнинске на ЗАО «Циклотрон» работают два циклотрона, поставленные в разные годы из НИИЭФА. В Томске также успешно зарекомендовал себя петербургский циклотрон. Этими примерами и исчерпывается российская статистика. Южные районы России, Приволжский федеральный округ, Сибирь (кроме Томска), Дальний Восток не располагают собственными циклотронами и потому не способны создавать для себя радионуклиды медицинского назначения. Тогда как в США и странах Западной Европы один циклотрон приходится на миллион жителей и размещены они сравнительно равномерно на территории страны. Каждый штат США имеет несколько циклотронов. Такое соотношение специалисты считают оптимальным. В России, для начала, каждому федеральному округу необходимо 74 обзавестись хотя бы одним циклотроном. В нашей стране только Санкт-Петербург близок к западным стандартам. К чему приводит дефицит, всем известно. К высоким ценам, в том числе и на радиофармпрепараты, получаемые на основе радионуклидов. У дефицита РФП есть еще одна, мягко говоря, неприятная особенность – он негативно отражается на нашем здоровье. Дело в том, что доставка некоторых короткоживущих радионуклидов на дальнее расстояние невозможна, так как период полураспада некоторых из них очень короткий. Например, у йода-123 период полураспада всего лишь 13 часов. Другие радионуклиды, например, кислород-15, углерод-11, и вовсе имеют период полураспада несколько минут. Поэтому могут использоваться только в непосредственной близости от циклотрона. Не располагая достаточной номенклатурой радиофармпрепаратов, необходимой аппаратурой для радионуклидных исследований, многие медицинские клиники вынуждены использовать для диагностики только компьютерные томографы и УЗИ, а для лечения злокачественных опухолей – только гамма-лучевую терапию Безусловно, одна из причин дефицита циклотронов – их высокая стоимость. Цена одного циклотрона от 1,5 до 3,0 миллионов долларов США. Однако все относительно, если оценивать стоимость с позиций жизни человека, здоровья нации, наконец. Да и цена не с неба взята. Циклотрон – это продукт, действительно, высоких технологий, хорошо освоенных в нашей стране. Процесс разработки и внедрения в производство новой модификации циклотрона занимает примерно полтора года. В нем задействовано высокотехнологичное оборудование. Сейчас ситуация начала меняться в лучшую сторону. Правда, не так быстро, как хотелось бы. Пятигодичный вакуум в разработке новых образцов, вызванный последствиями шоковой терапии, еще дает о себе знать. Чтобы его ликвидировать, необходимо наладить поставку серийной продукции на внутренний рынок, возможности которого поистине неисчерпаемы. Дело в том, что та цена, по которой продаются сегодня единичные экземпляры циклотронов, не включает в себя затраты, связанные с научными разработками. А именно эта часть работы самая трудоемкая и самая дорогостоящая. Она окупается только после продажи нескольких изделий. Поэтому чем больше заказов на циклотроны, тем ниже их себестоимость, а соответственно и цена. Следует отметить также еще одно очень важное обстоятельство, связанное с производством циклотронных радионуклидов медицинского назначения. Дело в том, что для получения этих радионуклидов в качестве стартового мишенного вещества используются обогащенные стабильные нуклиды. Россия – одна из немногих стран мира, в которой налажено производство этой продукции различными методами. Практически в России имеются запасы обогащенных стабильных нуклидов всех элементов Периодической системы Менделеева. Практически вся эта продукция экспортируется в другие страны, где из них нарабатывают радионуклиды медицинского назначения. Иногда российские медицинские учреждения покупают импортные РФП, приготовленные на основе стабильных российских обогащенных нуклидов. Цена такой продукции отличается на три порядка от цены экспортируемых обогащенных нуклидов. 6.5. Производство радионуклидов медицинского назначения из ядерных материалов. За годы гонки холодной войны ядерные державы накопили в своих арсеналах значительные количества различных ядерных материалов. В настоящее время эти страны вынуждены искать адекватные способы обращения с избыточными запасами этих материалов. Избыток таких материалов превышает военные потребности для поддержания желаемого потенциала ядерного сдерживания и исчисляется тысячами тонн. Расщепляющиеся ядерные материалы необходимы для создания ядерных устройств. К ним относятся материалы, ядра которых выделяют энергию в момент деления и которые могут делиться под воздействием как медленных, так и быстрых нейтронов. При достаточном количестве, называемом критической массой, расщепляющиеся материалы в состоянии поддерживать цепную реакцию и поэтому могут быть использованы как топливо в ядерных реакторах. 75 Такие расщепляющиеся материалы, как природный и низкообогащенный уран, не могут быть использованы при создании ядерного оружия, так как они не способны образовать сверхкритическую массу, при которой цепная реакция идет столь быстро, что стремительно высвобождается огромное количество энергии – и происходит взрыв. Существуют только три оружейных расщепляющихся материала, представляющих практический интерес - плутоний-239 (в различных смесях), уран-235 (в виде высокообогащенного урана) и уран-233. Последний не встречается в природе и, по имеющимся данным, не используется в ядерном оружии. В то же время, этот материал является в последние десять лет объектом пристального внимания и исследования в связи с тем, что в продуктах его естественного распада содержатся радионуклиды, которые могут быть использованы для лечения злокачественных новообразований. Более подробно возможности России по производству радионуклидов медицинского назначения из ядерных материалов обсуждались в разделе 3.3 данной справки. 6.6. Радионуклидные генераторы медицинского назначения. Еще одним способом наработки радионуклидов медицинского назначения является их получение из так называемых радионуклидных генераторов, представляющих собой устройства в которых за счет естественного распада долгоживущего материнского радионуклида образуется целевой дочерний короткоживущий радионуклид. Материнский радионуклид может нарабатываться и в ядерном реакторе и на ускорителях заряженных частиц. Такая технология позволяет обеспечивать отделения радионуклидной диагностики и терапии, находящимися далеко от производителей радионуклидов, требуемыми короткоживущими радионуклидами. В таблице 14 дан перечень наиболее часто используемых в ядерной медицине радионуклидных генераторов. Таблица 14. Радионуклидные генераторы медицинского назначения. Материнский радионуклид Период полураспада Дочерний радионуклид Период полураспада Терапевтические радионуклиды Свинец-212 10,6 ч Висмут-212 61 мин Oсмий-194 6 лет Иридий-194 19 ч Рутений-103 40 сут Родий-103m 65 мин Стронций-90 29 лет Иттрий-90 64 час Вольфрам-188 69 сут Рений-188 16 час Актиний-225 10 сут Висмут-213 45,6 мин Радионуклиды для позитронной эмиссионной томографии Германий-68 271 сут Галлий-68 68 мин Селен-72 8,4 сут Мышьяк-72 26 ч Стронций-82 25 сут Рубидий-82 1,3 мин Титан-44 47 лет Скандий-44 3,93 час Цинк-62 9,1 ч Медь-62 9, 7 мин Радионуклиды для ОФЭКТ (вентиляция и кардиологические исследования) Кадмий-109 453 сут Серебро-109m 39, 8 сек. Рубидий-81 4,58 час Kриптон-81m 13, 1 сек. Ртуть-195m 40 ч Золото-195m 30, 6 сек. Oсмий-191 15,4 days Иридий-191m 4, 96 сек. Вольфрам-178 21,6 сут Tантал-178 9,3 мин 76 6.7. Основные российские производители нуклидной продукции медицинского назначения. Прозводители радионуклидов. Основные российские производители радионуклидов медицинского назначения – ГНЦ РФ НИИ атомных реакторов, Филиал НИФХИ им. Карпова, Сибирский филиал НИКИЭТ, ГНЦ РФ ФЭИ, ПО “Маяк”, Ленинградская и Белоярская АЭС, НПО “Радиевый Институт”, АОЗТ “Циклотрон”, РНЦ «Курчатовский Институт». Номенклатура ГНЦ НИИ атомных реакторов: производство фосфора-33, гадолиния-153, иридия-192, стронция-89, вольфрама-188, кобальта-69, калифорния-252; производство источников ионизирующих излучений, в том числе, калифорния-252; подготовка производства молибдена-99; разрабатываются технологии производства радионуклидных источников для денситометрии; разрабатываются (совместно с РНЦ «Курчатовский Институт») технологии производства палладия-103 и тория-229. Номенклатура Филиала НИФХИ им. Карпова: производство молибдена-99, иода-125, иода-131, самария-153. Номенклатура Сибирского филиала НИКИЭТ: производство углерода-14, фосфора-32, фосфора-33, иридия-192. Номенклатура ГНЦ РФ ФЭИ: производство генераторов технеция-99m. Номенклатура ПО «Маяк»: производство и экспорт практически всей номенклатуры реакторных радионуклидов, в том числе, трития, углерода-14, молибдена-99,иридия-192. Номенклатура Ленинградской и Белоярской АЭС: производство кобальта-60, молибдена-99 и других реакторных радионуклидов. Номенклатура НПО «Радиевый Институт»: производство иода-123,124 и других циклотронных радионуклидов; производства мессбауэровскихх источников. Номенклатура АОЗТ «Циклотрон»: производит циклотронные радионуклиды и источники излучения 18 наименований мессбауэровские источники на основе кобальта-57 в родиевой и хромовой матрицах; планарные источники излучения для калибровки и контроля медицинских гаммакамер на основе кобальта- 57 и золота-195; герметичные источники на основе железа-55, кобальта-57, кадмия-109 для рентгенофлюоресцентного анализа; линейные источники излучения для контроля позитронных эмиссионных томографов; палладий-103. Номенклатура РНЦ «Курчатовский Институт»: 77 на циклотроне Центра уже несколько лет производятся иод-123 и таллий-201, причем исходные стартовые нуклиды ксенон-124 и таллий-203 также нарабатываются в Центре; разработаны экологически чистые и экономически конкурентоспособные технологии и налаживается производство радионуклидов медицинского назначения (молибден99, стронций-89) на базе мини-реактора «Аргус» с тепловой мощностью 20 кВт; разработаны технологии получения альфа-излучающих радионуклидов (торий-229, актиний-225, висмут-213) при радиохимической переработке «старых» запасов урана233 и при облучении радия-226 тепловыми нейтронами высокопоточного ядерного реактора. Номенклатура ИЯФ РАН (г. Троицк): имеет возможность производства практически всего перечня ускорительных радионуклидов на линейном ускорителе протонов мощностью 100 МэВ. Основные российские производители меченных радионуклидами соединений. НПО «Радиевый Институт» (тритий) ГНЦ РФ ФЭИ НПО «Прикладная химия» (тритий, углерод-14, фосфор-32,33) ИМГ РАН (тритий) Источники для радионуклидной терапии. Основные российские производители закрытых источников для радионуклидной терапии – ПО «Маяк», ГНЦ РФ НИИ атомных реакторов, АОЗТ «Циклотрон», НПО «Прикладная химия». Меченные радионуклидами соединения для радионуклидной диагностики и терапии. Московский завод «Медрадиопрепарат» ГНЦ РФ ФЭИ Филиал НИФХИ им. Карпова ООО «Ритверц» совместно с НПО «Радиевый институт» ИЯФ ТПУ Продукция (РФП) поставляется только на внутренний рынок. По статусу и перспективам развития производства нуклидной продукции медицинского назначения (обогащенные стабильные нуклиды, реакторные и ускорительные радионуклиды) можно сделать следующий вывод: Российские производители обогащенных стабильных нуклидов, реакторных и ускорительных радионуклидов медицинского назначения имеют производственные мощности, позволяющие обеспечить не только российский рынок ядерной медицины, но и достаточно большой экспортный потенциал. 7. Рынок нуклидной продукции медицинского назначения в США. Медицинские радионуклиды (для диагностики или терапии) получают, главным образом, в больших потоках нейтронов на реакторе или при облучении заряженными частицами от циклотрона. Примерно 90% радионуклидов, используемых радиофармацевтическими предприятиями США, поступают из-за рубежа, главным образом из Канады (основной поставщик MDS Nordion), а также из Бельгии, Голландии, Франции, Южной Африки и Японии. Канадцы занимают 85% рынка медицинских радионуклидов США. 78 Наиболее важные радионуклиды для диагностики – это технеций-99м, таллий-201, йод123. MDS Nordion (Канада), один из мировых лидеров по производству медицинских радионуклидов, рассматривает йод-123 как идеальный диагностический нуклид. В настоящее время идет серьезная конкурентная борьба на североамериканском континенте за рынок йода-123, который оценивается в 500 млн. долл. США. Поскольку технеций-99м является самым потребляемым радионуклидом, естественно наибольшее внимание во всем мире обращено на организацию производства молибдена-99, который используется в специальных конструкциях генераторов для получения технеция99м. Крупнейшим поставщиком генераторов технеция-99м является MDS Nordion, который, имея 50-летний опыт производства медицинских радионуклидов, недавно построил два новых реактора и перерабатывающий завод, создав, таким образом, возможности для обеспечения молибденом-99 всего мира. Основываясь на данных о текущем состоянии американского рынка, несколько групп аналитиков и консалтинговые компании по заданию производителей радионуклидов и Министерства энергетики США в разное время подготавливали прогнозы развития рынка. При этом оценивались тенденции его развития и темпы роста. В 1993 г. по заданию Battelle Pacific Northwest National Laboratory (г. Ричланд, штат Вайоминг) совместными усилиями Школы бизнеса Фримана при Университете Тулана и Института Реви Розенблюма был разработан бизнес-план создания нового производства реакторных радионуклидов. Бизнес-план предполагал, что к 2002 г. мировые продажи сырьевых радионуклидов достигнут 1 млрд. долл. США, увеличившись в 10 раз в основном за счет растущего применения терапевтических радиофармпрепаратов. Другие исследователи не были столь оптимистичны. Ими предсказывался существенный рост рынка, но одновременно высказывались и опасения. По их мнению, допущение о том, что Администрация США по контролю за лекарственными средствами и продуктами питания одобрит использование всех разрабатываемых в тот период радиофармпрепаратов, не корректно. Эти опасения, как показало время, были верны. Так в 1997 году в США стали использоваться в коммерческих целях только 4 новые терапевтические методики с использованием радионуклидов, в то время как клинических исследований по новым терапевтическим радиофармпрепаратам велось более 90. В том же 1993 году фирма Arthur Andersen & Со по заданию Министерства энергетики США провела исследование рынка и менеджмента радионуклидных программ Министерства. Отчет был более консервативным. Отмечалось, что рынок характеризуется значительной закрытостью. Констатировалось наличие серьезных препятствий для каждой новой компании, намеревающейся выйти на этот рынок. Учитывалось присутствие на рынке производителей, принадлежащих государству, а также базирующих свое производство на установках государственных центров. Подчеркивалось, что рыночный спрос определяется небольшим числом основных коммерческих потребителей. На основании анализа рынка фирма Arthur Andersen & Co предполагала, что годовой рост объемов рынка в период до 2000 г. не превысит 5-10%. Изменение профиля рынка не предполагалось. В следующем 1994 году фирма Arthur Andersen & Со провела исследование мирового рынка радионуклидов. В отчете сообщалось, что, начиная с 1992 г., спрос на мировом рынке радионуклидов устойчиво растет. Радионуклидный рынок вырос на 17% и в 1994 году составлял от 92 до 112 млн. долл. США. Ожидаемый годовой рост рынка в долларах США составлял около 5%. В то же время ожидалось, что рынок некоторых специфичных радионуклидов может расти более быстрыми темпами. В отчете подчеркивалось, что рост рынка этих радионуклидов зависит от решения вопроса о возмещении затрат на их применение через страховые фонды. В 1997 году вновь по поручению Battelle Pacific Northwest National Laboratory (г. Ричланд, штат Вайоминг) фирма Frost & Sullivan подготовила прогноз развития рынка на период до 2020 года. Эксперты сделали заявление, что в XXI веке мировой и американские рынки ядерной медицины, вероятно, войдут в фазу быстрого роста. В отчете, 79 подчеркивалось, что более 90% медицинских радионуклидов, используемых в США, импортируются в страну. Среди основных стран-производителей реакторных радионуклидов были выделены Канада, ЮАР и Российская Федерация. Было обращено внимание на замедление темпов появления новых продуктов на рынке. Эта негативная тенденция стала следствием закрытия исследовательских реакторов и циклотронов, что сделало недоступными множество необходимых для исследований радионуклидов. В то же время коммерческие компании отказываются производить нерентабельные для них радионуклиды. Различия в имевшихся оценках рынка побудили Министерство энергетики США в 1998 году учредить экспертный совет, состоящий из 13 ведущих специалистов ядерной медицины США, представлявших медицинское сообщество, радиофармацевтическую индустрию и общественные медицинские организации. Задачей совета являлось проведение анализа последних прогнозов развития мирового и национального рынка радионуклидов и радиофармпрепаратов. На основании консенсуса в марте 1999 года советом был принят итоговый документ, содержащий прогноз будущих потребностей в медицинских радионуклидах. Совет предложил для предсказания будущего состояния рынка медицинских радионуклидов и радиофармпрепаратов рассмотреть историю роста объемов международных рынков для ряда радионуклидов, нашедших широчайшее применение на практике в последние десятилетия. А затем использовать полученную модель для прогнозирования. К числу таких «популярных» радионуклидов были отнесены молибден99, таллий-201, йод-123 и кобальт-60. На самом начальном этапе работ по получению этих радионуклидов, а также в ходе клинических испытаний меченных ими РФП, ежегодный рост мирового потребления этих изотопов не превышал 4-7%. После завершения клинических испытаний и получения разрешения на клиническое применение для обеспечения потребностей рынка за короткий период времени продажи этих радионуклидов увеличились в 20-30 раз. После насыщения рынка, по мере развития новых методик и новых радиофармпрепаратов наблюдался годовой рост продаж на уровне 5-10% в год. Было показано, что рост продаж молибдена-99 наилучшим образом иллюстрирует такой сценарий развития рынка. Продажи этого радионуклида, использовавшегося ранее в исследовательских целях, увеличились в 20 раз в течение 5 лет, и продолжали расти, однако, более умеренными темпами. Очевидно, что отсутствие достаточных производственных мощностей в период взрывного роста спроса привело бы к стагнации рынка и, возможно, сдержало бы рост рынка РФП на базе технеция-99м. Таким образом, при планировании производства крайне важно выделить перспективные радионуклиды и радиофарпрепараты и предусмотреть достаточные резервы для роста производства с целью удовлетворения возрастающего спроса. Американскими специалистами был сделан также прогноз развития рынка терапевтических радионуклидов. Так по прогнозам американской консалтинговой фирмы Frost & Sullivan предполагалось, что за период с 1996 по 2001 год рынок терапевтических радиофармпрепаратов вырастет в 10 раз. Сейчас стало очевидным, что прогноз фирмы не оправдался. Более консервативные оценки представителей фармацевтических компаний, а также отчет фирмы Arthur Anderson & Со, отчет Медицинского Университета Южной Каролины предполагали 7-10% рост спроса, при этом не рассматривались радиофармпрепараты, находящиеся в стадии разработки или выхода на рынок. Основываясь на приведенных выше рассуждениях члены совета, предположили, что в период до 2020 года рост спроса на радионуклиды и радиофармпрепараты будет средним от оценок фирмы Frost & Sullivan и Медицинского Университета Южной Каролины. При этом условии американский рынок диагностических радиофармпрепаратов вырастет с 531 млн. долл. США в 1996 году до объемов в диапазоне от 2,7 млрд. долл. США 80 (7% роста в год) до 18,7 млрд. долл. США (16% роста в год) в 2020. Основной рост продаж будет обеспечен радиофармпрепаратами, меченными циклотронными радионуклидами (йодом-123, индием-111, фтором-18 и криптоном-81м). Рынок терапевтических радиофармпрепаратов вырастет с 48 млн. долл. США в 1996 году до объемов в диапазоне от 244 млн. долл. США (7% роста в год) до 1,11 млрд. долл. США (14% роста в год). Основной рост продаж будет обеспечен радиофармпрепаратами, меченными реакторными (иттрием-90, рением-186, фосфором-32, стронцием-89, йодом-131), а также циклотронными радионуклидами (палладием-103, оловом-117м, самарием-153). Последние два изотопа можно получать также и в реакторах. По оценкам экспертного совета выручка от продажи радионуклидов, используемых для производства радиофармпрепаратов, составляет около 17-20% от выручки от продажи собственно лекарственных средств. При таком допущении объем продаж радионуклидов к 2020 будет находиться в диапазоне от 600 млн. долл. США в год (7% роста в год) до почти 4 млрд. долл. США в год (14-16% роста в год). При этом около 90% общего объема продаж придется на радионуклиды, используемые для синтеза диагностических радиофармпрепаратов. Основываясь на полученных оценках и приняв в расчет долю продаж на американском рынке в продажах на общемировом рынке, можно сделать заключение. Объем мировых продаж радионуклидов к 2020 году будет лежать в диапазоне от 1 до 6 млрд. долл. США. Экспертный совет, рассмотрев состояния производства медицинских радионуклидов, составил 3 перечня радионуклидов для возможного производства организациями, подведомственными Министерству энергетики США. К первому списку были отнесены те радионуклиды, клиническая эффективность которых доказана, но сбои в их поставках или изменение цен на них могут вызвать значительные негативные последствия на рынке ядерной медицины. Это - иттрий90, молибден-99, индий-111, йод-123 и рений-186. Ко второму списку были отнесены радионуклиды, коммерческая или исследовательская применимость которых уже доказана, однако недостаток этих радионуклидов или их высокая цена сдерживают развитие их производства и использования. Это - фтор-18, фосфор-32, криптон-81м, стронций-89, палладий-103, олово-117м, ксенон-127, йод-125, йод-131 и самарий-153. К третьему списку были отнесены перспективные как для диагностических, так и для терапевтических целей радионуклиды, но их широкое испытание и использование в исследовательских целях сдерживается их отсутствием или высокой ценой. Это - скандий47, медь-62, медь-64, медь-67, германий-68, гадолиний-153, гольмий-166, лютеций-177, рений-188, астат-211, висмут-212, висмут-213, актиний-225, радий-224 и радий-223. Что касается рынка радиофармпрепаратов США, то в 2002 году были сделаны оценки, которые показывают, что в ближайшие годы предполагается бурный рост продаж диагностических радиофармпрепаратов (23-25% в год), но еще более быстрыми темпами будет расти рынок радиофармпрепаратов для терапии. К 2007 году полный рынок радиофармпрепаратов в США составил 5,42 млрд. долл. США (из них примерно половина диагностических). 8. Мировой и российский рынки нуклидной продукции медицинского назначения. Анализ информации, посвященной методам получения и применения радионуклидов, показывает, что в последние годы основной объем проводимых медицинских исследований непосредственно связан с решением проблем ядерной медицины. Объективная необходимость и высокая эффективность радионуклидных методов диагностики в настоящее время не вызывают сомнения. Являясь одним из наиболее информативных, точных и чувствительных методов обнаружения патологических изменений в организме, радионуклидная диагностика определяет сегодня научный и практический уровень клинической медицины. Интенсивно развивается также и радионуклидная терапия, 81 которая стала эффективным средством как самостоятельного, так и комбинированного лечения больных. Современное развитие мировой ядерной медицины характеризуется следующими особенностями: увеличением объема выпуска радионуклидной продукции медицинского назначения (так за последнее десятилетие ежегодный прирост продукции составлял до 10%); возрастающим числом потребителей (в мире функционируют более 100 специализированных ядерных медицинских комплексов; в ближайшие годы ожидается увеличение их числа в 2 раза); опережающим ростом потребления радионуклидной продукции терапевтического назначения; расширением областей приложений диагностических тестов; повышением требований к технологиям получения радионуклидов (экономическая рентабельность и экологическая безопасность). Сегодня в клинической ядерной медицине доминирующими являются следующие группы радионуклидов: короткоживущие реакторные и циклотронные радионуклиды (прежде всего, 99mTc, 67 Ga, 111In, 201Tl); с использованием этих радионуклидов проводится более 90% всех диагностических тестов; ультракороткоживущие позитронные излучатели (в основном, 15О, 18F, 68Ga, 110In), используемые в позитронной эмиссионной томографии; короткоживущие радионуклиды (например, 89Sr, 90Y, 186,188Re,103Pd) применяемые в радионуклидной терапии; -излучающие радионуклиды (211At, 212,213Bi, 223Ra, 225Ac,) терапевтического назначения. Мировой рынок РФП диагностического и терапевтического назначения формируется, в основном, рынком США. В настоящее время в США применяются около 130 радионуклидных тестов. Соединенные Штаты отвечают за 47% годового дохода мирового рынка РФП при годовом приросте около 8%. Американская консалтинговая компания Frost&Sullivan, проведшая в 1997г. анализ рынка ядерной медицины США, прогнозировала на период до 2020 г. увеличение ежегодного прироста рынка диагностических РФП до 16-17% (таблица 15). По оценкам компании это будет следствием новых областей применения диагностических тестов, а также внедрением новейших диагностических РФП. До 1997г. радионуклидная диагностика была сосредоточена практически исключительно на разработке РФП для кардиологии. В настоящее время больше внимания уделяется разработке РФП для онкологии и неврологии. Таблица 15. Прогноз годового дохода рынка диагностических РФП США. Год 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Годовой доход ( $,млрд.) 0,869 0,999 1,169 1,368 1,600 1,873 2,191 2,564 2,974 3,449 4,001 Годовой прирост (%%) 15 17 17 17 17 17 17 16 16 16 82 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 4,682 5,478 6,409 7,498 8,773 10,264 12,009 14,051 16,439 17 17 17 17 17 17 17 17 17 Выводы по мировому рынку радионуклидной продукции медицинского назначения: мировой рынок радионуклидной продукции медицинского назначения имеет устойчивую тенденцию ежегодного роста в объеме до 15%. Эта тенденция сохранится и в ближайшие 15-20 лет; рост объема производства диагностических РФП будет обеспечиваться как за счет расширения областей их применения, так и за счет разработки новых РФП; наблюдается опережающий рост терапевтической нуклидной продукции; внедрение в производство новых «сухих» технологий переработки облученных реакторных и циклотронных мишеней позволит получить значительный экономический эффект, обусловленный снижением себестоимости. Например, подсчитано, что снижение себестоимости при производстве 111In в объеме 10-20 кюри может дать экономический эффект около 250 млн. руб. В год (при стоимости единицы продукции - 120 тыс. руб./мКи); при внедрении радионуклидной продукции медицинского назначения на внешний рынок исключительное значение имеют: o гибкая ценовая политика, o возможность удовлетворить специальные требования заказчиков по срокам поставок, удельной радиоактивности, радионуклидной и химической чистоте поставляемых препаратов, расфасовке и др. перспективными рынками радионуклидной продукции медицинского назначения являются страны Азии и Тихоокеанского региона. Российский рынок нуклидной продукции медицинского назначения. Нуклидна продукция медицинского назначения - едва ли не самая малоизвестная отрасль российской экономики. Мало кто знает, что их экспорт ежегодно приносит стране не менее 35 млн. долл. США. В то же время специалисты отмечают, что через десять лет эти цифры увеличатся в десять-двадцать раз. Но для этого необходимо перейти с производства чистых нуклидов к выпуску препаратов на их основе, прежде всего медицинских. Именно широкое применение нуклидной продукции в современной медицине создало на рынке такую ситуацию, при которой спрос на эту продукцию оказался гораздо выше предложения. Сегодня более 70% производимых в мире стабильных нуклидов и более 50% радиоактивных используются в медицине. По прогнозам специалистов, эти цифры в ближайшие годы могут только вырасти. Всплеск интереса медиков к этой продукции объясняется высокой эффективностью их применения, как в диагностике, так и при лечении онкологических заболеваний. Такие радионуклиды, как таллий-201 и рубидий-82, используются для получения изображения сердца, другие (например, технеций-99m) используются при сканировании мозга, костных тканей, а также для диагностики таких заболеваний, как рак, болезнь Альцгеймера и др. Для высокоэффективной радионуклидной диагностики, позволяющей определить динамику биохимических процессов во всех участках организма, используется углерод-11, азот-13, фтор-18. Ряд радионуклидов (палладий-103, иридий-192, иод-125, 83 иттрий-90) уже применяют для лечения раковых заболеваний, а некоторые радионуклиды (например, радионуклиды радия) можно использовать для оказания паллиативной помощи онкологическим больным. К российскому нуклидному сырью у мирового рынка доверие есть, но отсутствует современное производство радиофармпрепаратов. Создать доверие зарубежных партнеров к российским радиофармпрепаратам могла бы только отлаженная система производства и сбыта радиофармпрепаратов внутри страны. В эту систему должны быть включены не только предприятия по производству препаратов, диагностические центры, но и совместные предприятия с иностранными компаниями по производству диагностического оборудования для ядерной медицины. Остается самое сложное - найти инвестора, способного вложить несколько сотен миллионов долларов в проект, который может окупиться не ранее чем через пять-шесть лет. Ведь для того чтобы появился спрос на российские радиофармпрепараты, необходимо, чтобы они имели устойчивый рынок сбыта. В поликлиниках и неспециализированных стационарах применять радиоактивные нуклиды сложно - для этого необходимы новые медицинские центры. Прежде всего, они могут быть созданы в Москве, Санкт-Петербурге, Екатеринбурге и других крупных городах России. Например, появление диагностических центров, которые использовали бы радиофармпрепараты, в Москве вполне реально - здесь высокий потенциальный спрос на подобные услуги. По мнению экспертов, два-три подобных диагностических центра могут появиться в столице уже в ближайшие три-четыре года. В мировой медицинской практике известно более 130 диагностических тестов. В России в практической медицине используются только около 30 из них, причем за последние годы потребности отечественных медицинских учреждений в диагностических и терапевтических радиофармпрепаратах сократились в 2,5-3 раза. В целом количество медицинских услуг ядерной медицины и, соответственно, уровень использования радионуклидной продукции в стране находятся на чрезвычайно низком уровне. Однако потенциальные потребности отечественной медицины в радионуклидной продукции медицинского назначения очень велики. В начале 1980-х годов в отделениях ядерной медицины СССР проходили обследование от 1,0 до 1,5 миллионов пациентов. В 1986 году было обследовано уже 2 миллиона пациентов, а прогноз на 2000 год, с учетом существовавших в то время тенденций, составлял 12 миллионов диагностических процедур. Интересно отметить, что в тот же период число обследованных с помощью методов радионуклидной диагностики составляло в расчете на 1000 человек населения в Канаде-59, в США-32, в Австрии-18, в Японии и Швеции-15, в Дании-14, в Болгарии-13, в Англии-10 и в СССР-7. Прогнозы развития отечественной ядерной медицины, подготовленные около 15 лет назад, не подтвердились. Так в 1997 году было обследовано не более 0,6-1,0 млн. пациентов. Конечно, известные общественно-политические процессы, протекавшие в стране в1990-х годах, а также коренное изменение экономической системы не могли не сказаться на точности упомянутых выше прогнозов. Однако наряду с макроэкономическими факторами существуют и другие причины, препятствующие развитию ядерной медицины и соответственно рынка медицинских радионуклидов и радиофармпрепаратов. Центральной фигурой любого лечебно-диагностического процесса, безусловно, является врач общей практики. Именно он, основываясь на своем опыте и практике, для каждого конкретного пациента выбирает оптимальный алгоритм лечения и, отвечая за больного, координирует предоставление ему медицинской помощи. В большинстве случаев к процессу лечения привлекаются специалисты по отдельным направлениям диагностики и терапии. Как известно, основными критериями оценки любой медицинской методики являются ее функциональность, безвредность и экономическая эффективность. Технологии ядерной медицины не исключение. Их использование оправдано в большом количестве случаев, но не всегда. Обращение к ядерной медицине требует от врача общей практики не просто осведомленности об ее возможностях, но и ясного представления об ограничениях применения ядерно-медицинских методик. Даже в крупных городах страны 84 информированность врачей общей практики об ядерной медицине оставляет желать лучшего. Сегодня часто даже врачи-радиологи имеют весьма отдаленное представление об ядерной медицине. Тот факт, что в 1970-х годах радионуклидная диагностика и терапия в СССР были на подъеме объясняется налаженной в то время системой повышения квалификации врачей общей практики. В 1980-х годах по целому ряду причин наступил спад в этой деятельности. В то же время за последние десятилетия в практическое здравоохранение активно внедрялись методы ультразвуковых исследований, компьютерная рентгеновская томография, магнитно-резонансная томография. Эти виды диагностики конкурируют с методами ядерной медицины, и судьей в этом соревновании выступает врач общей практики. Итак, врач общей практики формирует спрос на услуги ядерной медицины, и определяет в конечном итоге рынок радионуклидов и радиофармпрепаратов. Таким образом, первой основной причиной стагнации ядерной медицины в стране, а значит и причиной неразвитости рынка медицинских радионуклидов и радиофармпрепаратов, является изолированность ядерной медицины от медицинского сообщества и отсутствие, в подавляющем количестве случаев, интереса к ней со стороны врачей общей практики. Сегодня в здравоохранении Российской Федерации принята страховая модель возмещения расходов на медицинскую помощь. Программа гарантированной государством медицинской помощи включает перечень процедур, доказавших свою функциональную пригодность и экономическую эффективность. Возмещение затрат больниц на выполнение таких процедур осуществляется из средств фондов обязательного медицинского страхования (ОМС). Опыт развития ядерной медицины в других странах со страховой моделью здравоохранения показывает, что принятие решения о возмещении затрат на проведение тех или иных процедур радионуклидной диагностики и терапии из страховых фондов стимулировало бурное развитие рынка. В нашей стране ни на федеральном уровне, ни в одном из субъектов федерации не принято решение о возмещении больницам затрат на проведение ядерно-медицинских процедур. Конечно, существует система добровольного медицинского страхования, но объемы таких фондов несопоставимы с фондами ОМС. Следовательно, второй основной причиной стагнации рынка является то, что затраты на ядерную медицину не возмещаются из средств ОМС. Развитие рынка радионуклидов и радиофармпрепаратов невозможно без выхода на рынок новых лекарственных средств. В 1990-2006 гг. государственные ассигнования на разработку новых радиофармпрепаратов приближались к нулю. Большинство лекарственных средств, появившихся на рынке в это период, было разработано на средства организаций-производителей радиофармпрепаратов. В случаях освоения производства препаратов, уже доказавших свою коммерческую привлекательность на других рынках, это оправдано. Однако без государственной поддержки программы исследований в области радиофармацевтики в ближайшем будущем не следует ожидать значимого расширения номенклатуры предлагаемых на рынке препаратов. Дело в том, что основой новейших радиофармпрепаратов диагностического, и, в особенности терапевтического назначения, являются пептиды, антитела и другие продукты биотехнологии. Переход к такому классу препаратов требует значительных ресурсов и не может быть осуществлен без поддержки государства. С другой стороны, в практику ядерной медицины вводятся новые нетрадиционные радионуклиды, производство которых на этапе исследований нерентабельно для промышленности. По этой причине производство таких радионуклидов также требует государственной поддержки. Третьей, основной, причиной стагнации рынка является отсутствие условий для предложения рынку новых радиофармпрепаратов. Прямое финансирование отделений ядерной медицины явно недостаточно. Ассигнований едва хватает на закупку радиофармпрепаратов. До 1995 года государственной поддержкой при закупке РФП пользовалось подавляющее большинство отделений ядерной медицины. В 1998 году перечень клиник, получавших РФП за счет централизованных средств бюджета 85 Минздрава России, сократился в 3,5 раза. Рассчитывая лишь на собственные средства, клиники перестали заказывать, например, препараты с галлием-67 и таллием-201. Большинство медицинских учреждений федерального и территориального подчинения не могут позволить себе закупку нового диагностического оборудования. И устаревшая и изношенная аппаратура становится еще одной причиной, сдерживающей развитие отечественного рынка радиофармацевтических препаратов. По отчетам отделений ядерной медицины за 1993 и 1997 годы, поступившим из 198 клиник в Минздрав России, 59 - вообще не имеют гамма-камер. Всего в российских клиниках установлено около 250 гамма-камер (209 - по отчетам). Значительная часть камер размещена в клиниках г. Москвы: треть всех планарных гамма-камер (45 из 159) и почти половина томографов (22 из 50). Большая часть диагностического оборудования изготовлена в Венгрии, причем, главным образом, в 1982-1985 гг. В течение последних 2-3 лет ряд медицинских учреждений страны приобрел современные томографические гамма-камеры (Институт сердечно-сосудистой хирургии им Бакулева, Российский кардиологический научно-практический комплекс, Российский онкологический научный центр им Блохина, Первая градская больница, г. Москва, Больница №6 ФУ «Медбиоэкстрем» и т.д.). Однако такие закупки не оказывают существенного влияния на ситуацию на рынке радиофармпрепаратов в целом. Серьезным препятствием для продвижения на рынок новых препаратов, кроме финансовых, являются ограничения организационного порядка. Сложившаяся на российском рынке система поставок нуклидной продукции медицинского назначения, включающая в себя работу предприятия-изготовителя с клиникой через специализированную транспортную организацию, накладывает дополнительные ограничения на поставку препаратов, особенно с короткоживущими радионуклидами. Существенным является отсутствие реальной обратной связи в цепи клиника - поставщик - производитель. Тем не менее, существующая инфраструктура отделений ядерной медицины имеет значительные резервы. Внимательное изучение структуры спроса показывает, что около 10% клиник заказывают примерно 75% продукции. Основой такой активности весьма часто является не наличие современной диагностической аппаратуры, а грамотная работа медицинского персонала отделения и поддержка территориальных органов здравоохранения и исполнительной власти. Как правило, отделения ядерной медицины работают в одну смену, что существенно снижает их эффективность. Организация двусменной работы может позволить увеличить заказы на РФП в значительной степени. Рассмотрение причин, сдерживающих развитие отечественного рынка медицинских радионуклидов и радиофармпрепаратов, позволяет сформулировать комплекс мер по стимулирования спроса. Для достижения этой цели необходимо: - во-первых, организовать систему пропаганды достижений и возможностей ядерной медицины среди врачей общей практики. Для этого следует организовать постоянно действующие школы и курсы, использовать возможности периодической научной литературы, ввести курс ядерной медицины в программы высшего медицинского образования, использовать возможности сети Интернет, и т.д., - во-вторых, необходимо добиться включения процедур ядерной медицины в перечень процедур, оплачиваемых из средств ОМС. Для этого необходимо организовать и провести российское исследование экономической эффективности ядерной медицины, организовать лоббирование вопроса силами медицинских обществ страны, общественных организаций, объединяющих пациентов онкологических и кардиологических клиник, Академии медицинских наук России, Минздрава Российской Федерации и Всемирной организации здравоохранения. - в-третьих, необходимо сформировать государственную программу поддержки научных исследований в области ядерной медицины в стране. Для этого необходимо на правительственном уровне организовать межведомственную рабочую группу, состоящую из представителей Министерства здравоохранения, Федерального агентства 86 по атомной энергии, Российской академии наук и Академии медицинских наук Российской Федерации. Кроме этих основополагающих шагов необходимо осуществить и техническое переоснащение отделений ядерной медицины за счет средств бюджетов всех уровней. При выполнении всех упомянутых выше действий продажи радиофармпрепаратов на российском рынке начнут определяться реальной потребностью в радионуклидной диагностике и терапии. Такая потребность обусловлена в свою очередь заболеваемостью и смертностью населения страны. Имеющиеся данные по заболеваемости населения страны позволяют оценить количество пациентов, которых необходимо ежегодно обследовать методами радионуклидной диагностики. Несколько примеров. С применением препарата таллия-201 необходимо ежегодно обследовать около 400 человек на каждые 100 000 населения Российской Федерации. Такое количество обследований совпадает по порядку величины с количеством смертей от ишемической болезни сердца в год. Около 20 человек из 100 000 умирает ежегодно от заболеваний, связанных с повышением артериального давления. Для выбора оптимального плана терапии этого заболевания необходима, в первую очередь, диагностика состояния почек, выполняемая с препаратами, меченными радионуклидами йода, а также препараты, меченные технецием99м. Нарушению функции почек сопутствует не только гипертоническая болезнь, но и ряду других серьезных заболеваний. По этой причине количество диагностических процедур, связанных с исследованием функции почек, может составлять около 100 на 100 000 населения. Анализ статистической отчетности о работе отделений радионуклидной диагностики показывает, что около 20% исследований почек выполняются с использованием препаратов, меченных технецием-99м. Препарат с галлием67 используется для диагностики опухолей мягких тканей, к которым можно отнести опухоли кишечника, трахеи, бронхов, легкого, злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственной им тканей. Суммарный показатель смертности от этих заболевание в РФ составляет 75 человек на 100 000 населения. Таким образом, с использованием галлия-67 должно проводиться не менее 100 000 диагностических процедур в год. Оценки потребности этих и ряда других препаратов приведены в таблице 16. Таблица 16. Оценка потребности российского здравоохранения в некоторых радиофармпрепаратах. РФП Таллий-201 хлорид ОЙГ, 123I Галлий-67 цитрат МИБГ, 123I Количество обследований на 100000 населения 300-400 Количество РФП, необходимое для 1 обследования, МБк 75 Годовая потребность в препарате, ГБк/Ки 40 000/1050 100 70 50-75 10-100 1 200/30 10 000/270 10 150-300 600/15 9. Медицинские технологии на основе синхротронного излучения. 87 Название “синхротронное излучение” (СИ) связано с его источником - кольцевым ускорителем электронов (синхротроном), в котором электроны движутся по окружности в магнитном поле. Круговое движение приводит к тому, что электрон испытывает центростремительное ускорение, за счет чего и возникает СИ, которое можно получать в инфракрасном и видимом диапазонах, а можно - в рентгеновском. Это зависит от энергии электронов и величины магнитного поля. Первый в Европе синхротрон был создан в Физическом институте АН СССР под руководством академика В.И.Векслера в 1946 г. Следующий важный шаг был сделан в 1960х годах (и тоже в России) академиком Г.И. Будкером с сотрудниками, создавшими электронный накопитель, способный работать без инжекции пучка в течение длительного времени. Сначала синхротронное излучение рассматривалось как вредный эффект, мешающий ускорению частиц высоких энергий (потери на синхротронное излучение - порядка одного процента от полной мощности пучка электронов в накопителе). Однако в скором времени (примерно в 1970-х годах) на базе электронных накопителей высоких энергий появились специализированные источники СИ, и, как это часто бывало, фундаментальные разработки дали мощный импульс различным прикладным применениям, в частности, в медицине. Электронные накопители привлекательны также своей относительной экологической безопасностью. Здесь дело в том, что основную опасность в плане радиации несут частицы высокой энергии (электроны), которые излучают СИ. А в накопителе электроны остаются внутри замкнутого вакуумного объема и не выходят наружу, поэтому их радиационная опасность минимальна. Само по себе СИ в рентгеновском, а тем более в видимом диапазонах опасно не более чем излучение от рентгеновской трубки, с которой врачи уже давно научились работать. Несмотря на повсеместное развитие рентгеновских методов диагностики, следует признать, что они не лишены недостатков. Во-первых, качество рентгеновских снимков (их контраст) не всегда удовлетворяет врача. Контраст определяется различием плотности и атомного веса исследуемых объектов, которые для биологических тканей сравнительно невелики. Поэтому, например, распознать опухоль в организме человека на ранней стадии ее образования совсем непросто. Во-вторых, доза облучения при тщательном обследовании может оказаться довольно значительной. Это связано с тем, что обычное рентгеновское излучение имеет непрерывный спектр, а для просвечивания желательны монохроматические фотоны с определенной энергией, соответствующей толщине и плотности объекта. В итоге большая часть фотонов не приносит пользы, а только увеличивает дозу облучения. Попытки монохроматизировать спектр с помощью фильтров или монохроматоров приводят к уменьшению интенсивности пучка фотонов и, соответственно, к увеличению времени экспозиции. При этом рентгеновские трубки становятся очень громоздкими и трудными в эксплуатации. Большинство перечисленных проблем можно решить, если воспользоваться источниками СИ в рентгеновском диапазоне. Достоинство СИ заключается не только в высокой интенсивности, но и в том, что оно имеет малую угловую расходимость. Поэтому, кроме обычного метода поглощения, для получения изображений можно использовать рефракцию (преломление) или рассеяние фотонов на границах раздела сред. При этом оказывается, что рефракция более чувствительна к изменению плотности среды, чем поглощение. Благодаря этим уникальным параметрам использование СИ весьма эффективно в различных диагностических процедурах, например в ангиографии, маммографии, денситометрии, то есть там, где требуется высокое качество снимков. В результате становится возможной диагностика онкологических заболеваний на ранней стадии их развития. Помимо диагностики, в медицине важное значение имеют терапевтические методы использования излучений, особенно при лечении онкологических заболеваний. Но не секрет, что обычные электронные или рентгеновские пушки поражают не только больные, но и здоровые ткани. Использование СИ может существенно помочь решению этой проблемы. 88 В 2001 г. в Российском научном центре «Курчатовский институт» введен в строй первый в России специализированный источник СИ, предназначенный для исследований в области рентгеновского излучения с энергией до 30-40 кэВ. На его базе в 2004 г. создан центр коллективного пользования - Курчатовский центр синхротронного излучения и нанотехнологий, в задачу которого входит проведение исследований на СИ по многим направлениям науки и технологии, в том числе и развитие медицинских приложений. На рис. 21 представлена схема станции комплексных исследований по медицинской диагностике «Медиана» Курчатовского центра синхротронного излучения и нанотехнологий. Рис.21. Станция комплексных исследований по медицинской диагностике «Медиана». Для того чтобы получить синхротронное излучение в рентгеновском диапазоне, энергия электронов должна быть достаточно велика (несколько миллиардов электрон-вольт). Диаметр кольца в таком случае составляет сто и более метров. Например, на Курчатовском источнике СИ, который относится к источникам второго поколения, энергия электронов равна 2.5 ГэВ. В мире уже построены источники третьего поколения (European SYNchrotron Radiation Facility, ESRF, во Франции, Sрring-8 в Японии). Перечень работ по медицине с использованием СИ очень значителен. Сюда можно отнести разнообразные биологические исследования, расшифровку структуры белка, создание новых лекарственных препаратов и многое другое. В данном обзоре приведены лишь некоторые возможности использования СИ для медицинских приложений. Сразу после открытия К. Рентгеном Х-лучей (1895 г.) началось их практическое использование в медицине, главным образом для получения изображений внутренних органов. Впоследствии очень важную роль сыграло появление компьютеров, способных обрабатывать большой объем информации, которая заключена в рентгеновских снимках, а также детекторов для регистрации рентгеновских квантов. В результате были созданы рентгеновские компьютерные томографы, позволившие получать трехмерные изображения с высоким пространственным разрешением. Клинические применения рентгеновского излучения разнообразны. К ним относятся коронарная ангиография и микроангиография, лимфография, томография мозга и сосудов, денситометрия костей, микроэлементный анализ и многое другое. Эти же направления, но на более высоком по отношению к современной практике уровне, развиваются на источниках синхротронного излучения в Брукхэвене (США), КЕК в Цукубе (Япония) и других центрах. 89 Более высокий уровень обеспечивается главным образом тем, что кроме обычного метода поглощения применяются другие физические принципы получения изображений, такие как рефракция или малоугловое рассеяние. Более высокий уровень обеспечивается главным образом тем, что кроме обычного метода поглощения применяются другие физические принципы получения изображений, такие как рефракция или малоугловое рассеяние. Методически представленные на рис.22 направления можно разделить на три основных типа. Во-первых, получение изображений внутренних органов и оценка на этой основе различных патологий. Во-вторых, микроэлементный анализ биожидкостей, биоптатов и др. В-третьих - микролучевая терапия. Рис.22. Схема установки на Курчатовском источнике СИ, иллюстрирующая метод рефракционного контраста. 1 - падающий пучок СИ, 2 - кристалл-монохроматор, настроенный на отражение (511), 3 - кристалл-анализатор, регистрирующий отражение (333), 4 - исследуемый объект, 5 - регистрирующее устройство (детектор на основе ПЗС-матрицы). СИ открывает широкие возможности диагностики мягких тканей, например, тканей молочных желез при маммографическом обследовании. Цель маммографического обследования - обнаружение и наблюдение за локальными изменениями плотности в мягкой ткани молочных желез. При этом желательно обнаруживать опухоли с малым изменением плотности (порядка нескольких процентов) и малым размером (менее 0.1 мм), что необходимо для ранней диагностики и лечения заболевания. Для существующих методов, включая обычную рентгеноскопию, это оказывается практически невыполнимой задачей. Новые методы получения изображений, получившие название фазового контраста, если используется изменение фазы, или рефракционной интроскопии, если измеряется преломление, уже широко используются на различных источниках СИ в мире. В России основополагающие опыты по рефракционной интроскопии были проведены на Курчатовском источнике СИ. Было показано, что использование рефракционного метода значительно повышает чувствительность метода и позволяет обнаруживать такие объекты, как микрокальцинаты, кальцинированные сосуды и опухоли в несколько раз меньшего размера, чем при стандартной, абсорбционной съемке. Новый тип контраста в сочетании с высоким качеством пучка синхротронного излучения дает возможность не только повысить информативность изображений, но и значительно снизить дозовую нагрузку на пациента. Было также установлено, что если слегка пожертвовать информативностью изображений за счет уменьшения времени экспозиции, удается при стандартном уровне обнаружения признаков заболевания дополнительно снизить дозу облучения при обследовании. Маммографические исследования с использованием синхротронного излучения ведутся на различных источниках СИ в разных странах, например в Триесте (Италия), в Брукхэвене (США). 90 Диагностические методики в маммографии с использованием фазового контраста или рефракционной интроскопии еще не отработаны полностью. Существуют нерешенные проблемы, связанные как с формированием пучков, так и с анализом и интерпретацией получаемых изображений. Однако с точки зрения возможностей источника СИ данное направление представляется одним из наиболее перспективных. В последние годы костные заболевания, связанные с потерей массы костной ткани или уменьшением ее плотности, вышли на четвертое место в мире по распространенности. Особенно это касается пожилых людей, у которых вероятность переломов кости весьма велика. Неудивительно, что проблеме остеопороза в развитых странах сейчас уделяется большое внимание. Остеопороз в буквальном переводе с древнегреческого языка означает отверстие, или дырка (“пороз”) в кости (“остео”). Поэтому до сих пор диагностика остеопороза проводится в основном посредством измерения массы костной ткани (денситометрии) с помощью рентгеновских аппаратов или радионуклидных денситометров. Использование синхротронного излучения позволяет не только качественно улучшить метод денситометрии (что в основном связано с уменьшением дозы на каждую экспозицию), но и разработать другие, более надежные методики для ранней диагностики заболеваний костей. На Курчатовском источнике СИ были проведены исследования биоптатов костной ткани человека, предоставленные Центральным институтом травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова (ЦИТО). Биоптаты представляют собой небольшие фрагменты, объемом менее одного кубического сантиметра, извлеченные посредством операции из кости и помещенные в формалин. На рис.23 показаны снимки, сделанные методом рефракции (а) и поглощения (б). Видно, что структура кости на рис.23,а проявляется значительно лучше, чем на рисунке 23,б. На верхнем рисунке хорошо виден внешний (кортикальный слой) кости, а также внутренний, который состоит из продольных слоев (трабекул) размером до нескольких сотен микрон. Здесь использование синхротронного излучения приобретает особое значение, потому что другие методы для оценки прочности кости оказываются малоприменимыми. Рис. 23. Изображение биоптата кости человека, полученное методом рефракции (а) и поглощения (б) на Курчатовском источнике СИ. Хотя с помощью электронного микроскопа, дающего очень высокое пространственное разрешение, можно увидеть в кости кристаллы кальцита размером около 1 мкм, но в практической медицине это пока не нашло широкого применения. Таким образом, использование СИ позволяет сделать качественно новый шаг в экспериментальных и клинических исследованиях физиологических и патологических процессов, происходящих в костной ткани. В частности, это касается изучения механизмов формирования переломов кортикальной и губчатой костной ткани вследствие травматического воздействия на фоне заболеваний опорно-двигательного аппарата, опухолей и опухолеподобных заболеваний. С течением времени кость человека, так же как и внутренние органы, постоянно обновляется, и зачастую болезнь связана с тем, что нарушен баланс между процессами старения и новообразования. Например, при остеопорозе не только уменьшается масса костной ткани, но также изменяется структура и элементный состав кости. 91 По химическому составу кости состоят из органических (коллагены и белки) и минеральных (кристаллический гидроксиаппатит) компонентов. Отношение между этими компонентами очень важно для ремоделирования кости. Молодая кость имеет недостаток минерального вещества, и размер кристаллов в ней мал. С ростом кристаллов гидроксиаппатита возможно замещение ионов кальция на ионы натрия, калия, магния, стронция и даже свинца; возможно также и замещение анионов. В значительной степени это может быть связано с экологическими условиями жизни человека, различными профессиональными факторами вредности и др. Результатом становится изменение физических свойств кости, таких как прочность, гибкость, упругость. Поэтому измерение элементного состава кости или обнаружение редких элементов в ней может быть полезным в ранней диагностике остеопороза. Обычно неинвазивный (неразрушающий) элементный анализ проводится по флюоресцентной методике (когда под воздействием внешнего излучения возбуждаются и флюоресцируют атомы вещества). Возбужденные атомы или ядра излучают характеристические рентгеновские или гамма-лучи, по которым можно определить состав образца. До настоящего времени такие методики исследования элементного состава для анализа костей применялись мало, потому что требования к ним очень высоки. Во-первых, такие исследования желательно делать на живом организме, и, следовательно, дозы облучения должны быть очень низкими. Во-вторых, точность измерений должна быть высока, потому что процент содержащихся вредных примесей, как правило, очень мал. Этим требованиям можно удовлетворить за счет использования СИ. Известно огромное влияние макроэлементов (кальций, натрий, магний и др.) и микроэлементов (цинк, медь, кобальт и др.) на функционирование организма и на состояние здоровья. Как теперь выяснено, при возникновении многих патологий, в том числе и опухолевых, возникает дисбаланс в распределении этих физиологически значимых элементов. С другой стороны, в настоящее время достоверно установлено, что загрязнение окружающей среды различными токсикантами, среди которых особое место занимают тяжелые металлы, приводит к существенному увеличению вероятности возникновения определенных заболеваний. При попадании в организм человека тяжелых металлов, особенно через органы пищеварения и дыхания, происходит бессимптомное накопление этих элементов в определенных органах, в том числе и в биожидкостях. Связь процесса накопления тяжелых металлов с хроническим стрессом и трансформацией в разнообразные нозологические патологии особенно очевидна при наблюдении за развитием онкологических заболеваний. Клинически идентифицировать воздействие окружающей среды в конкретный момент и на конкретного человека весьма сложно и не всегда представляется возможным. В связи с этим особое значение приобретает разработка методов ранней диагностики накопления и распределения некоторых химических элементов в организме человека. Было показано, что микроскопический элементный анализ дегидратированных биожидкостей (кровь, моча, плазма) может решить проблему экологического мониторинга профессиональных заболеваний. Избыток тех или иных микроэлементов, в основном тяжелых металлов, служит меткой различных, особенно профессиональных заболеваний, связанных с работой во вредных условиях. С помощью источника СИ возможно получение изображений коронарных сосудов и сердца. Работы по получению изображений коронарных сосудов и сердца заняли одно из ведущих мест на многих источниках синхротронного излучения (КЕК в Японии, ESRF во Франции, ВЭПП-4 в Новосибирске и др.), потому что потребность в них исключительно велика. Так, на источнике ESRF в Гренобле уже несколько лет ведутся регулярные обследования пациентов. Основной недостаток обычной рентгеновской диагностики сердца связан с необходимостью введения контрастного вещества в вену для получения контрастного изображения. Введение контрастного вещества в кровеносные сосуды осуществляется с помощью катетера, что является довольно рискованной операцией и требует дополнительного облучения пациента для ее контроля, так как операция проводится под рентгеном. 92 Принцип использования контрастного вещества основан на том, что в спектре поглощения рентгеновских квантов есть верхняя граница по энергии (К-край, соответствующий возбуждению К-оболочки), выше которой вероятность поглощения резко падает. Это объясняется структурой электронной оболочки данного элемента (К-оболочка самая нижняя оболочка, для возбуждения ее нужна максимальная энергия). Делая два снимка при двух энергиях пучка (чуть выше и чуть ниже К-края) и вычитая затем один из другого, можно получать изображения с высоким контрастом. Обычно в ангиографии в качестве контрастного вещества используется йод, у которого К-край рентгеновского излучения равен 33.17 кэВ. В последние годы разработан метод просвечивания с использованием гадолиния, у которого К-край соответствует более высокой энергии (50.24 МэВ), что повышает точность измерений. Использование СИ позволило упростить процедуру введения контрастного вещества и снизить количество этого препарата. В результате при введении контрастных веществ в очень небольших количествах с помощью обычного шприца получают качественное изображение артериальных сосудов. Благодаря монохроматичности излучения СИ дозы облучения оказываются минимальными. Третье направление использования источника СИ – микролучевая терапия. Современные методы лучевой терапии для лечения онкологических заболеваний разнообразны, но все они имеют большой недостаток. Под действием излучения оказываются не только раковые клетки, но и здоровые, из-за чего возникают негативные побочные явления. С этим недостатком борются разными способами, например, используя пучки ионизирующих частиц, которые производят ионизацию главным образом в конце трека (протоны). Но протонная терапия очень дорога, потому что требует создания протонных ускорителей достаточно высокой энергии. Принципиально новый терапевтический подход (микролучевая терапия) с использованием СИ был предложен в Брукхэвене около 10 лет тому назад и получил развитие на ESRF. Идея нового метода основана на использовании пучка специальной формы (в виде множества планарных, узких пучков - типа расчески). Экспериментально показано, что благодаря такой структуре пучка после облучения возможна регенерация здоровой ткани. Иначе говоря, микропоражения здоровой ткани исчезают благодаря быстрому воздействию крови, которая сама по себе менее чувствительна к дозе облучения. Пораженные раком клетки при этом разрушаются и не восстанавливаются. Если к тому же свести пучки локально в место расположения опухоли, то терапевтический эффект еще более возрастет. В результате с помощью таких пучков можно эффективно повышать дозу облучения (в сотни и тысячи раз), не разрушая здоровые ткани. При этом лечению поддаются опухоли самых различных органов, включая головной мозг, который сейчас облучают в основном на кобальтовых пушках, вызывающих в отличие от микролучевой терапии более значительные негативные побочные явления. Синхротронное излучение оптимально подходит для использования в микролучевой терапии, потому что оно обладает высокой интенсивностью, достаточно высокой проникающей способностью и легко формируется с помощью коллиматоров. Модельные расчеты и экспериментальные исследования показали, что оптимальной структурой обладает пучок шириной в несколько сантиметров в виде расчески с “зубьями” шириной до 40 мкм при расстоянии между ними около 75 мкм. Использование синхротронного излучения в медицине имеет хорошие перспективы не только в области рентгеновской диагностики и терапии, но и в более широком плане, который поначалу может показаться фантастическим. Например, с помощью СИ можно создать микроустройства (капсулы с дистанционно управляемыми микродвигателями), которые, двигаясь по сосудам, будут доставлять лекарственные препараты в нужное место и в нужных количествах. Метод создания подобных микроустройств уже достаточно хорошо разработан (глубокая рентгеновская литография); он позволяет изготавливать микродвигатели, химические микрореакторы и другую микротехнику. Выгоды от применения такой техники достаточно очевидны. В медицине это может привести к 93 принципиально новым методам лечения. И дело не только в том, что лекарства будут использованы более эффективно и их потребуется намного меньше, чем при пероральном введении или инъекциях. Одно из возможных применений может быть связано с генной инженерией. Исследования в области генотерапии болезней человека показывают перспективность введения ДНК-конструкций в стволовые костно-мозговые клетки. Проведение подобных исследований наталкивается на значительные трудности, поскольку используемые в настоящее время хирургические методы проникновения в полость берцовой кости травматичны, вызывают большое количество осложнений и требуют длительного пребывания больных в клинике. Точность введения генетических конструкций при этом сильно снижена. Поэтому использование достижений микромеханики для создания устройств, способных обеспечить микроинвазивную доставку лекарств по кровеносным сосудам, становится актуальными. В последние годы генетика все чаще вторгается в область практической медицины, что дает весьма впечатляющие результаты. Работы в этом направлении, естественно, находят своих последователей и среди специалистов синхротронных центров. Пока использование пучков СИ в генетических исследованиях можно рассматривать только как предложение, потому что оно еще находится в самой начальной стадии. Тем не менее, развитие данного подхода не только возможно, но и вполне реально в ближайшем времени. 10. Подготовка и повышение квалификации специалистов для ядерной медицины и лучевой терапии. Подготовка и повышение квалификации лучевых терапевтов. Главным признаком современной лучевой терапии злокачественных опухолей, в основу которой положены научные достижения последних десятилетий в экспериментальной и клинической радиобиологии и онкологии, является появление высокотехнологичных радиотерапевтических комплексов. Ключевым стратегическим направлением развития метода служит тесный союз радиологов и медицинских физиков, позволяющий создавать и использовать в практической медицине новые технологии: аппараты компьютерного дозиметрического планирования и сопровождения лучевой терапии, современные радиотерапевтические установки с различным спектром излучения вплоть до тяжелых заряженных частиц и нейтронов. Новейшие системы планирования и реализации лучевой терапии позволяют получить трехмерную топографию, планировать и проводить прецизионное облучение. Для успешной работы на современных радиотерапевтических комплексах необходимы высококвалифицированные лучевые терапевты, способные использовать новейшие научные достижения в повседневной практике. Квалифицированные кадры лучевых терапевтов подготавливаются на циклах усовершенствования, в ординатуре, аспирантуре, докторантуре, посредством соискательства (работа над диссертацией). Основная масса российских лучевых терапевтов повышает квалификацию на различных циклах усовершенствования, которые включают следующие разновидности: общее усовершенствование (подготовка по всем основным разделам специальности); тематическое усовершенствование (углубленное изучение какого-то одного раздела специальности); сертификационное усовершенствование (подготовка к сдаче экзамена для получения сертификата специалиста); аттестационное усовершенствование (подготовка к аттестации, успешное преодоление которой позволяет получить квалификационную категорию); аттестационно-сертификационное усовершенствование (комбинация из двух предыдущих видов подготовки. Средняя продолжительность циклов повышения квалификации (с отрывом от работы, без отрыва от работы, с частичным отрывом от работы) составляет 1-2,5 месяца (150 – 250 часов), причем преобладают месячные и полуторамесячные циклы. Российский лучевой терапевт после цикла повышения квалификации в объеме 150 – 250 часов один раз в пять лет подтверждает квалификационную категорию, невзирая на то, что за 94 пятилетний срок на 50% устаревает информация по основным направлениям лучевой терапии и появляется новая, и это беда, а не вина лучевого терапевта, учитывая отсутствие достаточного бюджетного финансирования и стоимость обучения на циклах повышения квалификации, составляющую, в среднем, для специальностей терапевтического профиля сумму, эквивалентную 17 000 рублей. В настоящее время диплом лишь удостоверяет, что его обладатель получил высшее медицинское образование. Для самостоятельной работы лучевым терапевтам необходим сертификат специалиста. Его получают при наличии диплома о высшем медицинском образовании и документов о послевузовском образовании (повышение квалификации, ординатура, аспирантура). Диплом необходимо подтверждать каждые 5 лет. Функции специализации по специальностям терапевтического профиля взяла на себя обязательная для выпускников интернатура, отсутствующая при специализации по лучевой терапии, а также ординатура или аспирантура. Количество мест, выделяемых МЗ и СР РФ в интернатуру и ординатуру, не соответствует потребностям. Медицинские высшие учебные заведения оканчивает, в среднем, 21 000 человек, министерство выделяет ежегодно, в среднем, 11 500 мест в интернатуру и ординатуру. Поэтому растет число тех, кто обучается на платной основе. Стоимость обучения в интернатуре составляет, в среднем сумму, эквивалентную 34 000 руб., а в ординатуре – 68 000 руб. В последние годы сокращение бюджетных бесплатных мест идет со скоростью 8 – 10%. При таких темпах через 5 – 8 лет вообще не будет бесплатного последипломного образования. А где лучевым терапевтам, в особенности молодым, брать деньги на послевузовское образование? Образовательные кредиты при тех процентах, которые существуют в России, мало реальны. Если в Западной Европе образовательный кредит выдают сроком на 30 лет не более, чем под 3% годовых, то в нашей стране – на 10 лет под 10 – 12%. Некоторые работодатели (главные врачи российских онкологических диспансеров) вообще не направляют молодых лучевых терапевтов на учебу, мотивируя свой отказ дороговизной последипломного образования. Если ранее в России учет количества кадровых лучевых терапевтов и регулярность повышения их квалификации был налажен удовлетворительно стабильно, то этот учет в настоящее время скорее мертв, чем жив. Так, например, в Архангельском областном клиническом онкологическом диспансере, признанном лучшим в России в 2000 году, в 2006 году квалификационную категорию имеют 48%, а сертификат специалиста 43% врачей – онкологов и лучевых терапевтов и эти цифры имеют тенденцию к ежегодному снижению. Нагрузка на преподавателя, обучающего клинических интернов, составляет 1 к 5, обучающего клинических ординаторов 1 к 3,75, на циклах повышения квалификации врачей 1 преподаватель на 5 – 8 человек. Такая нагрузка лишает преподавателя возможности индивидуального творческого подхода к обучению. В развитых странах подготовка для лучевой терапии отличается от российской. В США после получения диплома о высшем медицинском образовании врач не имеет права работать самостоятельно. Необходимо окончить резидентуру, срок обучения в которой по специальности радиационная онкология составляет 4 года. Резидентов обучают в хорошо оснащенных университетских клиниках. После завершения учебы – экзамен в виде более, чем 2000 вопросов по специальности, на которые необходимо отвечать как устно, так и письменно. Преподаватель обучает не более 3 человек. В Западной Европе подготовка резидентов по специальности радиационная онкология возложена полностью на соответствующие отделы министерства здравоохранения, координирующие и контролирующие функции совместно с этими отделами выполняют однопрофильные профессиональные ассоциации. Длительность обучения – 4 года, по окончании – серьезный экзамен. Чрезвычайно важным в системе подготовки радиационных онкологов является обязательность непрерывного последующего образования, без которого врач не может быть аккредитован на работу в клинике (аккредитация проходит каждые 1 -2 года). Подготовка преподавателя, работающего в системе последипломного образования – сложный, трудоемкий и дорогостоящий процесс. Выступая в 3 лицах, преподаватель должен быть хорошим педагогом, врачом и научным сотрудником. Наиболее квалифицированные преподаватели проходят следующие этапы: ординатура, аспирантура, преподавание; 95 ординатура, практическая работа, соискательство, преподавание; научная работа в сочетании с практической, преподавание; аспирантура, докторантура, преподавание. Недостаток обучающих в системе послевузовского образования врачей в России составляет 1940 человек, что приводит к увеличению учебной нагрузки и привлечению совместителей. Тенденция, исходящая из Министерства Образования, к повышению нагрузки на преподавателя ведет к ухудшению качества обучения и квалификации обучаемых. В последние 2 года верхние строчки образовательного рейтинга в странах Западной Европы и в США занимают экономика, финансы, юриспруденция, дизайн, иностранные языки, но самый высокий рейтинг и самые высокие цены – у медицинского образования. В США экономисты подсчитали, что получение высшего медицинского образования увеличивает совокупные доходы работающего в клинической медицине, в среднем, на 600000 долларов. Несомненно, что это очень убедительный довод, чтобы решиться заняться учебой в медицинском высшем учебном заведении и по его окончании регулярно повышать уровень врачебной и научной квалификации. Уровень затрат на здравоохранение России почти напрямую отражается в величине оплаты труда врачей и научных сотрудников. Доля расходов на здравоохранение в ВВП России снизилась с 4,5% в 1990 г. до 2,86%, если исходить из уровня валового внутреннего продукта 1990 г., а доля расходов на заработную плату в общем объеме средств, поступающих в распоряжение здравоохранения, с 47 до 26%. Средняя заработная плата в здравоохранении России в 2005 г. составляла 60% от таковой в народном хозяйстве. Следствием этой тенденции становится снижение мотивации к повышению квалификации и требовательности к качеству лечебной, научной и педагогической работы, в то время как смертность российских мужчин в возрасте 15 – 59 лет превышает в 10 раз, а женщин в том же возрасте в 4 раза смертность в развитых странах. Россия – единственная из всего развивающегося мира, где на протяжении последних 15 лет происходит убыль населения, составляющая, в среднем, 0,4% в течение года. В развитых странах доля расходов на здравоохранение в ВВП варьирует от 8 до 13%, а менеджерские конторы, работающие в клинической медицине, получают миллионные доходы ежегодно. Следует отметить, что ВВП в США превышает российский в 16 раз, а ВВП стран Западной Европы – в 13 раз. Фундаментальная подготовка лучевых терапевтов требует решения не только глобальных задач: освоение обучаемыми онкологии, радиационной физики, клинической радиобиологии, лучевой терапии и ее модификаторов, радиационной безопасности, но и решения также частных задач: разработка обучаемыми под руководством наставников новых высокоэффективных методик лечения, непрерывное повышение врачебной и научной квалификации и обучаемых, и обучающих посредством учебы в отечественной и европейской школе онкологов и радиологов, участие в работе Всероссийских съездов, международных, российских и российских с международным представительством конференциях онкологов и радиологов, на которых обсуждают современное состояние и перспективы онкологии и лучевой терапии, читают проблемные лекции, проводят секционные заседания по различным разделам специальности с последующим получением сертификата участника и внедрением приобретенных знаний в практическую медицину, преподавательскую и научную деятельность. Ярким примером таких конференций в России является ежегодный Российский онкологический конгресс. В настоящее время сертификат участника для россиян зачастую красивый лист плотной бумаги, которому нет применения. Для наших коллег из США и Западной Европы сертификат – свидетельство о повышении квалификации. Сертификат учитывают при прохождении аттестации радиационным онкологом или аттестации и аккредитации учреждения. Оценку проводят в баллах, количество которых соответствует количе-ству часов, проведенных радиационным онкологом на съездах, конференциях, симпозиумах, заседаниях научного общества. В 2002 году 35 национальных обществ и в том числе России на рабочем совещании в Брюсселе единогласно одобрили минимальные требования к последипломной подготовке радиационных онкологов и руководство для учреждений, готовящих радиационных онкологов. Принятие и внедрение в России предложенной Европейским Научным 96 Обществом Радиационных Онкологов единой программы последипломного образования позволит эффективно сотрудничать в международных научных проектах, обеспечит соблюдение единых стандартов лучевого, комбинированного и комплексного лечения больных в европейских странах, позволит специалистам, получившим последипломное образование в России, быть приравненным к зарубежным специалистам. Для подготовки высококвалифицированных кадров лучевых терапевтов необходимо иметь клинические базы, оснащенные современными топометрическими и радиотерапевтическими установками. В настоящее время в России функционирует 118 отделений лучевой терапии. Техническое оснащение 90% из них находится на очень низком уровне, отстающем от развитых стран на 30-40 лет. Из-за плохого качества топометрической техники погрешность в расчете дозы превышает 30% вместо допустимой по международным стандартам максимальной ошибки в 5%. В связи с этим резко снизился удельный вес лучевой и химиолучевой терапии неоперабельных онкологических больных. Так, в последние 5 лет удельный вес лучевого и химиолучевого лечения неоперабельного рака легкого в России снизился до 18,2%. Таким образом, с учетом хирургического метода в стране адекватному лечению подвергаются не более 50% больных раком легкого. В то же время, по сведениям экспертов ВОЗ, нелеченные больные раком легкого живут только 3-6 месяцев. Вместе с тем, кооперативные исследования с использованием высокотехнологичного оборудования и новых методик лечения в группе неоперабельных больных раком легкого, проведенные ГУ МРНЦ РАМН, Северным государственных медицинским университетом, Архангельским областным киническим онкологическим диспансером, Калужским ООД позволило увеличить среднюю продолжительность жизни пациентов до 30 месяцев. Для полноценной последипмломной подготовки лучевых терапевтов необходимо создать клиническую базу, оснащенную современным топометрическим и радиотерапевтическим оборудованием. На УI съезде онкологов России в 2005 году было принято постановление о рекомендации разработать государственную концепцию материально – технического переоснащения онкологических учреждений и их обеспечение современной высокотехнологичной лечебной аппаратурой. В соответствии с потребностями онкологической службы России необходимо осуществить создание 115 радиотерапевтических центров трех уровней, оснащенных установками для дистанционной гамма – терапии и ускорителями с многолепестковыми коллиматорами, аппаратами для брахитерапии, системами компьютерного дозиметрического планирования и сопровождения лучевой терапии, аппаратурой для гипертермии, гипоксической гипоксии, фотодинамической терапии. Основной проблемой для реализации постановления признана подготовка высококвалифицированных кадров, способных успешно на них работать. Если все центры будут оснащены по запланированному максимуму, то только численность радиотерапевтических комплексов для дистанционной лучевой терапии в них будет около 600. Для работы на этих установках, а также на аппаратах контактной лучевой терапии, гипертермии,гипоксической гипоксии, фотодинамической терапии потребуется около 2 000 врачей. К обучению их, на наш взгляд, целесообразно привлекать не только академии последипломного образования Москвы и Санкт – Петербурга, но и профильные НИИ Москвы, Санкт – Петербурга, Обнинска, где есть квалифицированные педагоги и хорошо оснащенные клинические базы. В США и Западной Европе заработная плата врача в определенной степени зависит от того, насколько соответствуют методики проводимого ими лечения современным научным рекомендациям, за что врач получает прибавку к жалованью, поэтому каждый специалист стремится к непрерывному образованию. В России в настоящее время у врача такой материальной заинтересованности нет. Для подготовки и стимулирования высококвалифицированных кадров к работе на высокотехнологичных и дорогостоящих радиотерапевтических комплексах с большим объемом и сложностью работ целесообразно ежегодно выделять денежные суммы в размере до 10% стоимости оборудования на заработную плату и техническое обслуживание, что имеет место в развитых странах. У России согласно представленных в печати данных большие золотовалютные резервы. Доходы значительно превышают расходы казны. Есть такое понятие – пороговое значение. 97 Если тратится меньше этого уровня, отрасль приходит в упадок. В настоящее время расходы федерального бюджета на гражданскую, в том числе и медицинскую, науку в целом – 0,3% ВВП (пороговое значение – 2% ВВП). Из–за «престижного» сегодня лечение российских бизнесменов за границей страна теряет сотни миллионов долларов, которые могли бы быть потрачены на новые технологии, повышение профессионального и материального уровня врачей. Таким образом, для того, чтобы онкологическим больным в России проводили современную высокотехнологичную и высокоэффективную лучевую терапию необходимы замена устаревшей аппаратуры на высоко-технологичное оборудование и изменение нынешней системы государственного финансирования и последипломной подготовки лучевых терапевтов на приближенную к международным стандартам (от образования на всю жизнь к образованию через всю жизнь), разработка единой для всей страны современной программы последипломного обучения, к которой следует привлечь не только академии последипломного образования, но и профильные НИИ. Подготовка физико-технических специалистов для лучевой терапии и ядерной медицины. Общее число необходимого сегодня физико-технического персонала составляет 2360 единиц (из них 1380 -медицинские физики, 70 - инженеры и 280 - дозиметристы и техники). Сегодня имеется физико-технических специалистов минимум в 5 раз меньше, чем необходимо, что является одной из основных причин неэффективного использования радиологического оборудования и низкого качества выполняемых диагностических и терапевтических процедур. Ни в «ближнесрочной», ни в «среднесрочной» перспективе полное удовлетворение сегодняшних потребностей невозможно. Сегодня для этого нет необходимых условий, создать их за 5–7 лет невозможно. Если в течение 5–7 лет оснащение и объемы услуг будут увеличены и достигнут хотя бы нормативов, рекомендуемых для развивающихся стран, то физико-технических специалистов потребуется еще почти вдвое больше. А их надо начинать готовить заранее (минимум за 4 года до их востребованности), а не после того, как новое оборудование будет поставлено в клиники. Необходимо начать создание головных (или пилотных) специальных учебно-научных центровы на базе ведущих онкологических учреждений. Создание большого числа центров «по нарастающей» возможно только после подготовки преподавательского корпуса. В «долгосрочной» перспективе при достижении нормативов по оборудованию и объемам услуг высокоразвитых стран медицинских физиков потребуется не менее 4500, инженеров – не менее 2000 и среднего технического персонала – не менее 850 человек. Подготовить такое число специалистов за 10–15 лет тоже нереально. Максимум, что реально сделать (и только с большим напряжением при условии срочного принятия мер, выделения необходимых средств и при компетентной организации дела) – это ежегодно создавать и поддерживать 5–10 учебных центров и кафедр, готовить 10–15 преподавателей и 100–150 медицинских физиков и инженеров. В связи с этим необходимо планировать в течение первых 1–2 лет создание 1–2 учебных центров при ведущих клиниках и поддержку 10 кафедр, на базе которых начать подготовку первой партии преподавателей и квалифицированных специалистов. В результате, с учетом имеющихся сегодня 350 физико-технических специалистов, через 2 года их станет 500, через 5–7 лет – 1000, а через 10–15 лет – 1750, т.е. почти в 4 раза меньше того, что будет нужно к тому времени. 11. Предложения по развитию ядерной медицины в России. 98 Ключевой вопрос. Нужны ли российскому здравоохранению самые современные технологии в диагностике и терапии? И будут ли они российскими? Если да, то в России есть еще пока специалисты в области ядерной медицины, производства аппаратуры и радиофармпрепаратов (Москва, Санкт-Петербург, Обнинск, Томск, Димитровград), которые могли бы составить программу возрождения этой области медицины. Ведь до сих пор были предприняты попытки только со стороны Минатома разработать и выполнить научно-технические программы по развитию производства аппаратуры, технологий и радиофармпрепаратов для лучевой терапии и ядерной медицины. В 2001г. была утверждена Отраслевая целевая программа конверсии Минатома России «Нуклидная продукция, препараты, изделия и перспективные наукоемкие технологии на их основе на 2001-2005 гг.» (ОЦП «Изотопы»). Планировалось финансирование в размере 1 467 500 000 рублей. Однако эта программа не была обеспечена финансированием и поэтому мероприятия программы не выполнены. В том же 2001 г. была разработана и утверждена совместная научно-техническая программа Минатома и Минздрава России «Ядерная медицина» на 2001-2003 гг. Объем финансирования мероприятий программы составил чуть более 350 млн. рублей. Такое финансирование программы (только Минатомом) не в состоянии было решить назревшие проблемы. В 2005 г. была разработана и утверждена научно-техническая программа Росатома «Аппаратура, технологии и радиофармпрепараты для лучевой терапии и ядерной медицины» на 2005-2007 гг. Общая стоимость программы 324, 5 млн. рублей. В 2005-2006 годах мероприятия программы были профинансированы на 50% от утвержденных показателей. Можно сделать некоторые неутешительные выводы по этим программам: 1. Крайняя ограниченность финансирования – примерно 150 млн. руб. в год (реально меньше) – это один рубль на гражданина России – прямой путь к прекращению всей деятельности в области ядерной медицины. 2. В программах не решается ключевая проблема – проблема функционирования радионуклидных лабораторий медицинских учреждений. Не предусмотрено выделение средств на переоснащение и создание новых. 3. Рассчитывать в настоящее время на то, что больницы в состоянии сами закупать дорогостоящее оборудование (800 тыс. долларов США одна гамма-камера), а затем и радиофармпрепараты в полном ассортименте – это иллюзия. На это способны единицы, которые ни в коей мере не смогут обеспечить население России в современной диагностике и терапии. 4. В программах не было проектов модернизации существующих или создание новых производств радиофармпрепаратов в соответствии с правилами GMP. 5. Программы были направлены на разрешение кризисной ситуации, так как их выполнение позволило только сохранить потенциал научных кадров, занятых в разработке технологий получения радионуклидов и радиофармпрепаратов. Этот потенциал скоро будет не нужен, поскольку технологии внедрять негде. 6. Программа без финансирования – не программа. Очевидно также, что краткосрочные инвестиции при настоящем положении дел не реальны. 7. Необходимо срочно разработать, утвердить и, самое главное, обеспечить финансированием программу «Ядерная медицина России», которая должна стать частью Национального проекта «Здоровье». 8. Программа потребует значительных средств – миллиарды рублей, что означает ее утверждение на уровне Правительства страны, при этом должны быть рассмотрены варианты государственно-частного пратнерства. 9. В программе должны быть: 99 определены приоритетные направления развития производства нуклидной продукции медицинского назначения с учетом имеющейся базы и создания новых специализированных производств; определены учреждения, на базе которых могут быть созданы современные производства радиофармацевтических препаратов и закрытых источников; определена последовательность переоснащения существующих радионуклидных лабораторий в медицинских учреждения; определены учебные медицинские учреждения, в которых будут готовиться специалисты по ядерной медицине, указаны пути поднятия престижа специалистов (которые должны иметь знания и в области ядерной физики и в области программирования и в медицине). 10. Программа должна быть согласована с отдельными регионами. Основные цели Программы: повысить качество жизни населения России; снизить смертность населения России от злокачественных и кардиологических заболеваний; повысить доступность процедур ядерной медицины для населения; повысить эффективность лекарственных средств; улучшить обеспеченность отечественной ядерной медицины лекарственными средствами, отвечающих современным клиническим требованиям. Основные направления Программы: 1. Разработка и создание производства в рамках совместного предприятия гаммакамер для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Создание производства этого оборудования позволит оснастить отечественные медицинские учреждения относительно дешевой аппаратурой, остро необходимой для функциональной диагностики. Обеспечит снижение эксплуатационных расходов. Потребность – 300 камер. 2. Разработка и создание производства в рамках совместного предприятия универсальной двухдетекторной гамма-камеры для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и возможностью работы в ПЭТ. Позволит существенно снизить стоимость томографов по сравнению с зарубежными аналогами при частичном улучшении основных характеристик и расширении функциональных возможностей аппаратуры. Обеспечит снижение эксплуатационных расходов. Потребность – 40 камер. 3. Разработка аппаратурного комплекса для радионуклидной диагностики методом позитронной эмиссионной томографии: специализированный малогабаритный циклотрон; автоматизированная радиохимия; клинический позитронный эмиссионный томограф. Данный аппаратурный комплекс необходим для функциональной и ранней диагностики в онкологии, кардиологии, неврологии, психиатрии, и других областях фундаментальной и клинической медицины. Широкое применение функциональной радионуклидной диагностики позволит определять и предупреждать болезни за 3-4 года до развития их тяжелых форм. Имеется серьезный задел в разработке отечественного комплекса. Отечественные клинические комплексы ПЭТ при меньшей себестоимости будут заметно дешевле в эксплуатации и обслуживании. Перспективы для экспорта. 100 Потребность – 30 комплексов. 4. Разработка технологий синтеза меченных стабильными и радиоактивными нуклидами препаратов для диагностики и терапии заболеваний человека. Расширение номенклатуры диагностических радиофармпрепаратов, разработка отечественных препаратов для обезболивающей терапии костных метастазов, для комбинированной терапии в онкологии, для лечения неонкологических заболеваний. Отечественные аналоги практически отсутствуют, зарубежные имеют чрезмерно высокую стоимость. Потребность – более 2,5 млн. ежегодно выявляемых онкологических пациентов. 5. Разработка эффективных технологий производства радионуклидных генераторных систем для ядерной медицины. Позволит улучшить доступность и снизить стоимость радионуклидных генераторов, привести их производство и характеристики к международным стандартам. Перспектива для экспорта. Потребность – 10 тысяч генераторов в год. 6. Проектирование и строительство блоков стационарных палат для радионуклидной терапии, включая альфа-терапию, помещений для подразделений радионуклидной диагностики радиологических корпусов, центров позитронной эмиссионной томографии. Необходимо для обеспечения на современном уровне всех процедур ядерной медицины при жестком соблюдении всех требований радиационной безопасности для пациентов, персонала и окружающей среды. Потребность – 15 блоков 7. Разработка комплекса клинических радиометров: для in vitro радиодиагностических исследований; для измерений радиоактивности фасовок радиофармпрепаратов; зонды для локализации пораженных опухолевыми процессами лимфоузлов. Указанные радиометры необходимы для срочного обновления существующего аппаратурного парка подразделений радионуклидной диагностики и внедрения современной методики определения распространенности опухолевого процесса при меланомах, раке молочной железы и т.п. Потребность – более 1200 радиометров.