КОРОЛЕВА Дарья Николаевна ОСОБЕННОСТИ МИНЕРАЛЬНОГО И КОСТНОГО ОБМЕНА

На правах рукописи
КОРОЛЕВА Дарья Николаевна
ОСОБЕННОСТИ МИНЕРАЛЬНОГО И КОСТНОГО ОБМЕНА
У ДЕТЕЙ С ПРЕНАТАЛЬНОЙ ГИПОТРОФИЕЙ
14.01.08 – педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ижевск – 2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального
образования
«Ижевская
государственная
медицинская
академия» Росздрава
Научный руководитель
доктор медицинских наук, профессор
Ожегов Анатолий Михайлович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Мальцев Станислав Викторович
доктор медицинских наук, профессор
Софронов Валерий Викторович
Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет
им. Н.И. Пирогова (Москва)
Защита диссертации состоится « 15 » октября 2010 г. в 900 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.029.01 при Государственном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная
медицинская академия» Росздрава по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров,
281.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ИГМА» Росздрава
(г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281).
Автореферат разослан « 07 » сентября 2010 г.
Учёный секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор
И.А. Казакова
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Частота пренатальной гипотрофии (ПГ) у
доношенных детей, по данным различных авторов, составляет от 10,3 до 18-22%
(Г.М. Дементьева, 2000; С.П. Хохлова, 2007). ПГ вносит существенный вклад в
структуру перинатальной заболеваемости и смертности, приводит к нарушению
адаптации в периоде новорождённости, оказывает неблагоприятное влияние на
дальнейшее развитие ребёнка и формирование хронической патологии у взрослых
(Н.П. Шабалов, 2004; О.К. Нетребенко, 2004; O. Fricke et al., 2009).
ПГ является одним из факторов риска развития патологии костной системы, в
частности остеопенического синдрома (Л.А. Щеплягина и соавт., 2002; J.Y. Chen et
al., 1995). Условиями, способствующими снижению плотности костной ткани, у детей с ПГ являются дефицит минеральных веществ, депонированных антенатально,
нарушенный метаболизм органического матрикса (преимущественно белкового) и
незрелость ферментных систем (Г.М. Дементьева, 1994; F. Chunga Vega, 1996;
E. Domenech et al., 2001).
Высокие темпы костного ремоделирования в первые два года жизни,
антенатальный дефицит минеральных веществ создают условия для развития остеопенического синдрома и рахита у детей с ПГ (Е.И. Капранова, 2003). Перенесенный в раннем возрасте рахит может оказать неблагоприятное воздействие на
рост и развитие ребёнка в более старшем возрасте (Ф.П. Романюк и соавт., 2002). В
последние годы широкое распространение получила гипотеза, согласно которой
остеопенический синдром у детей и подростков является одной из причин роста заболеваемости остеопорозом у взрослых (Л.А. Щеплягина и соавт., 2005; С.В. Мальцев, 2008; A.A. Sayer et al., 2005). В связи с неуклонным ростом частоты развития
остеопатий у детей, большое значение придаётся оценке состояния здоровья в критические периоды роста, одним из которых является первый год жизни (Л.А. Щеплягина и соавт., 2002).
Принимая во внимание вышеизложенное, изучение остеогенеза у детей
первых лет жизни является важной задачей, поскольку профилактика остеопатий,
предпринятая в этом возрасте, позволяет предупредить развитие органической
патологии костной системы в последующем. В доступной литературе имеются
4
единичные данные, посвященные изучению минерального обмена и костного
метаболизма у новорождённых детей с ПГ.
Цель исследования: совершенствование профилактических и лечебных
мероприятий у грудных детей с пренатальной гипотрофией на основе изучения
особенностей минерального и костного обмена.
Задачи исследования:
1. Дать комплексную оценку здоровья детей с пренатальной гипотрофией.
2. Изучить особенности костной системы у новорождённых и грудных детей
с ПГ.
3. Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена и уровень кальцийрегулирующих гормонов (паратгормон, кальцитонин, 25-гидроксивитамин D3)
у детей первого года жизни с ПГ.
4. Дать характеристику процессов костного ремоделирования на основании
определения маркёров костеобразования (общая щелочная фосфатаза, остеокальцин) и костной резорбции (С-концевые телопептиды коллагена I типа) у
новорождённых и грудных детей с ПГ.
5. Определить факторы, способствующие развитию метаболических нарушений костной ткани у детей с ПГ, и предложить рекомендации по их профилактике.
Научная новизна работы
Впервые определен характер изменений минерального обмена и кальцийрегулирующих гормонов (паратгормон, кальцитонин, 25-гидроксивитамин D3) у
детей с ПГ на протяжении первого года жизни.
Показано, что в периоде новорождённости гипокальциемия обусловлена
дефицитом 25-гидроксивитамина D3 (25-ОН-D3), степень выраженности сдвигов
которых зависит от тяжести гипотрофии.
Впервые показано снижение уровня кальцитонина (КТ) у новорождённых и
развитие вторичного гиперпаратиреоза у грудных детей, имеющих ПГ II-III степени, что является фактором риска снижения минеральной плотности костной ткани.
Впервые установлен тип метаболических нарушений костной ткани при врожденной гипотрофии в зависимости от её тяжести и возраста детей, характеризую-
5
щийся низким уровнем обмена с подавлением обеих фаз ремоделирования кости в
периоде новорождённости, угнетением резорбции к
6 месяцам и повышенной
деструкцией кости на фоне сохранного остеобразования в возрасте одного года у
детей с тяжёлой гипотрофией.
Установлены анте- и постнатальные факторы риска развития метаболических
нарушений костной ткани у детей с пренатальной гипотрофией.
Практическая значимость
1. На основании определения анте- и постнатальных факторов, влияющих на
минеральный и костный обмен, среди детей с ПГ выделена группа риска по развитию метаболических нарушений костной ткани.
2. Доказано, что отказ от курения, терапевтические мероприятия, направленные на оздоровление женщины до и во время беременности, рациональное грудное
вскармливание, адекватная профилактика рахита, инфекционных заболеваний
являются эффективными мерами по предупреждению метаболических остеопатий
у грудных детей.
3. Доказана необходимость мониторинга показателей минерального и костного обмена у детей с ПГ на первом году жизни с целью своевременной коррекции
выявленных нарушений.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практическую деятельность педиатрического
отделения патологии новорожденных и недоношенных, педиатрического отделения для детей раннего возраста, консультативной поликлиники ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница Министерства здравоохранения Удмуртской Республики», МУЗ «Детская городская поликлиника №1» г. Ижевска, в учебный процесс кафедры педиатрии и неонатологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Росздрава.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Особенностями фосфорно-кальциевого обмена у детей с ПГ в периоде
новорождённости является гипокальциемия, обусловленная дефицитом 25-ОН-D3,
6
и низкий уровень КТ. В грудном возрасте у детей с ПГ II-III степени наблюдается
вторичный гиперпаратиреоз.
2. Метаболические нарушения костной ткани зависят от тяжести ПГ и характеризуются, в зависимости от возраста, преимущественно низким уровнем обмена
с подавлением обеих фаз ремоделирования кости, а также относительным превалированием или угнетением костной резорбции на фоне сохранного остеобразования.
3. Антенатальными факторами риска развития метаболических нарушений
костной ткани у детей с ПГ являются заболевания сердечно-сосудистой системы и
генитальная патология у матерей, никотиновая интоксикация, фетоплацентарная
недостаточность (ФПН), хроническая внутриутробная гипоксия плода. В постнатальном периоде негативное влияние на минеральный и костный обмен оказывают
нерациональное вскармливание, неадекватная специфическая профилактика рахита,
острые инфекционные заболевания и дефицит массы тела.
Апробация работы
Материалы работы доложены на X Конгрессе педиатров России «Актуальные
проблемы педиатрии» (Москва, 2006), VI Российском конгрессе «Современные
технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007), IV межрегиональной
межвузовской научной конференции молодых учёных и студентов «Актуальные
вопросы биологии и медицины» (Ижевск, 2007), XI Конгрессе педиатров России
«Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), V межрегиональной межвузовской научной конференции молодых учёных и студентов «Современные аспекты медицины и биологии» (Ижевск, 2008), XII конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), IX межвузовской научной конференции молодых учёных и студентов (Ижевск, 2009), XI
итоговой открытой межрегиональной научно-практической конференции молодых
учёных и студентов с международным участием «Молодёжь и медицинская наука в
XXI веке» (Киров, 2009), XV Всероссийской научно-практической конференции
«Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010), Республиканской конференции для
педиатров «Национальные программы Союза педиатров России в практику здра-
7
воохранения» (Ижевск, 2010), X межвузовской научной конференции молодых
учёных и студентов «Современные аспекты медицины и биологии» (Ижевск, 2010).
По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 2 – в журналах,
рецензируемых ВАК.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного теста и состоит из
введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы
собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов,
практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 24 таблицами, 16 рисунками, 3 выписками из истории болезни. Указатель литературы включает 221 источник (135 отечественных и 86 иностранных).
Материалы и методы исследования
Работа выполнена в течение 2005-2010 годов на кафедре педиатрии и неонатологии (заведующий – д.м.н., профессор А.М. Ожегов) ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Росздрава (ректор – д.м.н., профессор
Н.С. Стрелков). Обследование детей с ПГ проведено на базе ГУЗ «Республиканская
детская клиническая больница Министерства здравоохранения Удмуртской
Республики» (главный врач – Н.А. Краснова), МУЗ «Детская городская больница
№1» г. Ижевска (заведующая детской поликлиникой – Л.А. Яковлева).
До начала исследования у всех матерей получено информированное согласие.
Проведение исследования одобрено комитетом по биомедицинской этике при ГОУ
ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Росздрава.
Работа выполнена на основании динамического наблюдения 96 доношенных
детей с ПГ с периода новорождённости до 1 года (основная группа – группа I). В
зависимости от степени ПГ пациенты были разделены на 3 подгруппы: с I
степенью 53 ребёнка, II – 32, III – 11 детей (табл. 1).
Диагноз ПГ выставлялся на основании комплекса клинических данных и
оценки физического развития в периоде новорождённости. Физическое развитие в
неонатальном периоде определяли по оценочным (перцентильным) таблицам
физического развития новорождённых с учетом гестационного возраста (Демен-
8
тьева Г.М., 1984). Показатели роста находились в пределах нормальных значений
(P>10) для данного гестационного возраста. Степень тяжести ПГ определялась путем расчёта массо-ростового коэффициента. Группу сравнения (II группа) составили 44 доношенных ребёнка, родившихся с массо-ростовыми показателями,
соответствующими сроку гестации.
У детей обеих групп изучено состояние костной системы в периоде новорождённости, в возрасте 6 и 12 месяцев. В эти же возрастные периоды исследовано
состояние минерального и костного обмена. У новорождённых детей исследование
показателей фосфорно-кальциевого обмена и костного ремоделирования проводилось в конце первой – начале второй недели жизни; содержание ионизированного
Са в периоде новорождённости определено у ⅔ детей основной группы.
Для оценки антенатальных факторов риска развития нарушений фосфорнокальциевого и костного обмена проанализировано течение беременности,
гинекологический анамнез, хроническая соматическая патология матери.
В периоде новорождённости у детей учитывали состояние при рождении,
переносимые заболевания. При клиническом исследовании костной системы обращали внимание на размеры большого родничка, открытый малый родничок,
сагиттальный и боковые швы, плотность костей, мышечный тонус.
Катамнестическое наблюдение за детьми проводилось в возрасте 6 и 12 месяцев и включало оценку физического (центильные таблицы для оценки физического
развития детей г. Ижевска от 0 до 7 лет (2000 г.) и нервно-психического развития
(НПР) (количественно-качественная оценка развития детей первых трёх лет жизни
по К.Л. Печоре), резистентности; также обращали внимание на другие перенесённые заболевания, характер вскармливания, качество проведения специфической
профилактики рахита. При исследовании состояния костной системы учитывали
сроки начала прорезывания зубов, количество зубов в возрасте 6 месяцев и к 1 году,
их состояние, размеры большого родничка и сроки его закрытия, наличие клинических симптомов рахита. Общеклинические, биохимические, электрокардиографические, ультразвуковые, рентгеновские (по показаниям) исследования проводились по общепринятым методам.
9
Специальные методы исследования включали изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена, кальцийрегулирующих гормонов и маркеров костного
метаболизма.
Для характеристики фосфорно-кальциевого обмена исследованы общий Са
(комплексоновый метод, тест-набор «Calcium» фирмы «Human», Германия) и неорганический фосфор (фотометрический метод, тест-набор «Phosphorus liquirapid»,
Германия) в сыворотке крови. За норму Ca принимали значения показателя в пределах 2,25-2,75 ммоль/л. Неонатальная гипокальциемия диагностировалась при
уровне Ca менее 2,0 ммоль/л (ионизированный Ca – менее 0,75 ммоль/л). В
периоде новорождённости за норму содержания фосфора в сыворотке крови
принимали значения 1,3-2,4 ммоль/л, старше 1 месяца – 1,45-1,8 ммоль/л.
Количественное определение кальцийрегулирующих гормонов (интактных
молекул паратгормона (ПТГ) и КТ) в крови проводилось иммуноферментным методом (тест-наборы «DSL-10-8000 ACTIVE I-PTH» фирмы «Diagnostic System Laboratories», США и «Biomerica Calcitonin ELISA» фирмы «Biomerica», США). Концентрацию 25-ОН-D3 определяли иммуноферментным методом (тест-набор «IDS
OCTEIA 25-Hydroxy Vitamin D» фирмы «IDS», Великобритания).
Таблица 1
Объём проведённых клинических и лабораторных исследований
Показатель
Клиническое
исследование,
кальций,
фосфор,
щелочная
фосфатаза
Паратгормон,
кальцитонин,
25-гидроксивитамин D3, остеокальцин,С-концевые
телопептиды
Возраст
Период новорождённости
6 мес.
Основная группа
В целом по Степень тяжести ПГ
группе
I
II
III
96
53
32
11
Группа
сравнения
44
67
37
22
8
33
12 мес.
52
27
17
8
27
Период новорождённости
6 мес.
31
13
10
8
9
28
11
9
8
9
12 мес.
28
11
9
8
9
10
В качестве маркёров костеобразования у детей исследовано содержание остеокальцина (ОК), общей щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови. Уровень
ОК определяли иммуноферментным методом (тест-набор «Nordic Bioscience Diagnostics A/S N-MIDTM Osteocalcin One Step ELISA» фирмы «Nordic Bioscience», Дания). Активность общей ЩФ в крови исследовали оптимизированным стандартным
методом (тест-набор фирмы «Human», Германия). Верхняя граница нормы ЩФ
составляет 644,0 МЕ/л. Для оценки состояния костной резорбции изучали содержание С-концевых телопептидов (С-КТП) в сыворотке крови иммуноферментным
методом (тест-набор «Serum CrossLapsTM One Step ELIS» фирмы «Osteometr Bio
Tech», Дания).
При оценке показателей кальцийрегулирующих гормонов, ОК и С-КТП у
детей с ПГ за норму принимались показатели группы сравнения (M±2σ).
Статистическая обработка материала проводилась с помощью компьютерной
программы Microsoft Office Excel. Производился расчёт средней величины (М),
стандартного отклонения (δ), ошибки средней (m). Для оценки достоверности различий показателей использовались параметрические (t – критерий Стьюдента) и
непараметрические критерии (U – критерий Вилкоксона-Манна-Уитни). Достоверными считали различия при уровне значимости p≤0,05. Взаимосвязь сравниваемых
показателей была изучена с помощью коэффициента парной корреляции Пирсона
(r).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Средняя масса тела детей с ПГ при рождении равнялась 2728,6±6,4 г, детей
группы сравнения – 3583,6±20,9 г (р<0,001). У детей основной группы с увеличением степени гипотрофии масса тела была ниже: при I степени ПГ составила
2908,6±9,5 г (p<0,001), при II – 2658,1±19,1 г (p<0,001), при III – 2303,3±46,0 г
(p<0,001). Длина тела у новорождённых обеих групп находилась в пределах
нормальных значений (50,8±0,13 и 51,8±0,31 см, р>0,05).
Средняя оценка по шкале Апгар в основной группе была достоверно ниже в
сравнении с детьми, родившимися с нормальной массой тела (7,4+0,17 баллов и
7,9+0,1 баллов на 1-й минуте соответственно, p<0,02). В состоянии асфиксии рождался каждый третий ребенок I группы (29,2% и 20,5% соответственно, p>0,05),
11
причём только у новорождённых этой группы была зарегистрирована асфиксия
средней и тяжёлой степени (9,4%).
Течение неонатального периода было осложнённым у большинства детей с
ПГ (96,3% и 63,6% соответственно, p<0,001).
Таблица 2
Патологические состояния у новорождённых детей с ПГ
Патологические
состояния
Основная группа
Степень тяжести ПГ
I
II
III
n=53
n=32
n=11
34
24
10
64,2±6,6 75,0±7,7
90,9±8,7
<0,001
<0,001
<0,001
22
17
7
41,5±6,8 53,1±8,8 63,6±14,5
<0,02
<0,05
24
13
4
45,3±6,8 40,6±8,7 36,4±14,5
<0,05
13
10
4
24,5±5,9 31,3±8,2 36,4±14,5
<0,05
12
10
4
22,6±5,7 31,3±8,2 36,4±14,5
Группа
сравнения
n
33
19
10
4
P±m
34,4±4,8 35,9±6,6 31,3±8,2 36,4±14,5
p
<0,05
<0,05
n
18
7
9
2
P±m
18,8±4,0 13,2±3,5 28,1±7,9 18,2±11,6
p
<0,01
<0,01
Гипопроn
6
3
2
1
теинемия
P±m
6,3±2,5
5,7±3,2
6,3±4,3
9,1±8,7
p
Примечание: р – достоверность различий c группой сравнения.
8
18,2±5,8
Церебральная ишемия
Проявления
внутриутробной инфекции
Неонатальные желтухи
Патологическая убыль
массы тела
Изменения со
стороны сердечно-сосудистой системы
Полицитемический
синдром
Гипогликемия
Статистические
показатели
n
P±m
p
n
P±m
p
n
P±m
p
n
P±m
p
n
P±m
p
В целом
по группе
n=96
68
70,8±4,6
<0,001
46
47,9±5,1
<0,01
41
42,7±5,4
<0,02
27
28,1±4,6
<0,01
26
27,1±4,5
<0,02
n=44
12
27,3±6,7
12
27,3±6,7
11
25,0±6,5
5
11,4±4,8
6
13,6±5,2
2
4,6±3,1
-
Выявлена высокая частота церебральной ишемии, локализованной внутриутробной инфекции, неонатальной желтухи, патологической убыли массы тела,
функциональной кардиопатии, полицитемического синдрома, гипогликемии и гипопротеинемии (табл. 2). С увеличением степени тяжести ПГ указанная патология,
12
как правило, регистрировалась чаще. При изучении состояния костной системы
были выявлены следующие особенности: открытый малый родничок имели 5,6%
детей с ПГ, расхождение швов черепа более 0,5 см – 12,5%.
Группа здоровья IIБ выставлялась 83,3% новорождённых основной группы, в
группе сравнения – 65,9% детей (p<0,05). Группа здоровья I, IIA регистрировалась
только у детей группы сравнения, III группа здоровья – у детей с ПГ. С увеличением степени тяжести ПГ III группа здоровья регистрировалась чаще.
Антропометрические показатели у детей с ПГ на 1-м году жизни не достигали
среднего уровня детей группы сравнения. Из отклонений в физическом развитии у
детей с ПГ в возрасте 1-го года преобладало низкое физическое развитие (15,4% и
3,7% соответственно, p>0,05) и дефицит массы тела (25,0% и 3,7%, p<0,01). С
увеличением степени тяжести ПГ указанные нарушения регистрировались чаще.
В возрасте 1 месяца у каждого третьего ребёнка I группы диагностировалась
задержка НПР (34,9% и 8,1%, p<0,001), зависящая от степени ПГ. Показатели НПР
к возрасту 12 месяцев у детей с ПГ улучшились: задержка регистрировалась у
15,4% детей (в группе сравнения у 7,4% детей, p>0,05).
Таблица 3
Сроки начала прорезывания и количество зубов к 1 году у детей с ПГ
Показатель
Статистические В целом
показа- по группе
тели
n=52
M±m
6,9±0,21
p
<0,01
Основная группа
Степень тяжести ПГ
I
II
III
n=27
n=17
n=8
6,8±0,28 7,0±0,45 7,1±1,08
Сроки начала
прорезывания
зубов, мес.
Количество
M±m
6,4±0,21 6,5±0,36 6,4±0,49 6,4±1,12
зубов к 12 мес.
p
<0,02
Примечание: р – достоверность различий с группой сравнения.
Группа
сравнения
n=27
6,2±0,26
7,2±0,27
У детей I группы зубы начали прорезываться позже в отличие от детей группы сравнения (6,9±0,21 мес. и 6,2±0,26 мес., p<0,01) (табл. 3). С прогрессированием
степени ПГ отмечается тенденция к более позднему прорезыванию зубов. Среднее
количество зубов к 12 месяцем было меньше у детей основной группы (6,4±0,21 зуба и 7,2±0,27 зуба, p<0,02). Выявлена обратная связь между количеством зубов в
возрасте 12 месяцев и кратностью острых заболеваний, переносимых в течение го-
13
да (r=-0,5, p<0,01). Большой родничок закрылся к 1 году у каждого третьего рёбенка (33,3% и 36,8%, p>0,05). Дети основной группы, у которых не закрылся большой
родничок к 12 месяцам, имели большие его размеры в отличие от группы
сравнения (p<0,001).
Дети с ПГ достоверно чаще имели сниженную и низкую резистентность
(28,8% и 11,1%, p<0,05). На первом году жизни у детей основной группы выявлена
высокая частота последствий перинатального поражения ЦНС (ПП ЦНС),
железодефицитной анемии, атопического дерматита (рис. 1).
100
*
86,3
80
%
67,7
***
56,2
60
40
*
**
35,6
32,9
29
16,1
20
12,9
0
последствия ПП
ЦНС
железодефицитная
анемия
основная группа
атопический
дерматит
рахит
группа сравнения
Примечание: * - p<0,05, ** - p<0,02, *** - p<0,01.
Рисунок 1. Характеристика заболеваний у детей с ПГ на первом году жизни
Диагноз рахита на первом году жизни достоверно чаще ставился детям с ПГ
(32,9% и 12,9%, p<0,02). В основной группе преобладал среднетяжёлый рахит в
виде преимущественно подострого течения. При I и II степени тяжести ПГ рахит
диагностировался у каждого третьего ребёнка, при III степени – у каждого второго.
Профилактика рахита проводилась подавляющему большинству детей обеих групп
(89,0% и 93,6%, p>0,05).
В возрасте 12 месяцев большинство детей обеих групп имели II группу
здоровья (76,9% и 77,8%, p>0,05). Каждый четвёртый ребёнок, родившийся с ПГ,
был отнесён к III группе здоровья (23,1% и 11,1%, p>0,05).
Таким образом, для детей, родившихся с ПГ, характерно осложненное течение
неонатального периода; низкие показатели физического развития, высокая частота
фоновых заболеваний, сниженная и низкая резистентность на первом году жизни.
14
При изучении минерального обмена установлено, что у новорождённых детей
с ПГ содержание общего Ca в крови было существенно ниже, чем у младенцев
группы сравнения (2,36±0,04 ммоль/л и 2,49±0,05 ммоль/л, p<0,05). Минимальный
уровень Ca зарегистрирован у новорожденных со II-III степенью гипотрофии.
Гипокальциемия в раннем неонатальном периоде была диагностирована у 19,8%
детей основной группы, в группе сравнения – у 6,8% детей (p<0,05).
При проведении корреляционного анализа выявлено, что хронические воспалительные заболевания половой сферы (r=-0,35, p<0,05), ФПН (r=-0,33, p<0,05),
хроническая внутриутробная гипоксия плода (r=-0,3, p<0,05), курение матери
(r=-0,29, p<0,05) способствовали более низкому содержанию Ca в неонатальном
периоде. Выявлена зависимость между содержанием Ca в периоде новорождённости и ростом на 1-м году жизни (r=+0,6, p<0,01), уровнем Ca в возрасте 6 мес.
(r=+0,54, p<0,01), размерами большого родничка в 12 мес. (r=-0,38, p<0,05).
Содержание фосфора в крови у новорожденных сравниваемых групп было
одинаковым (табл. 4).
Концентрация 25-ОН-D3 у новорождённых основной группы была в 2,5 раза
меньше, чем у детей группы сравнения (39,4±5,1 нмоль/л и 106,3±13,58 нмоль/л,
p<0,01). С увеличением степени тяжести ПГ выявлено более существенное снижение уровня данного показателя. Сниженное содержание 25-ОН-D3 диагностировано
более чем у половины новорождённых основной группы: при I степени ПГ у 30,8% ,
при II – у 60,0%, при III степени – у 62,5% детей.
Низкое содержание Ca и 25-ОН-D3 у детей с ПГ обусловлено недостаточным
поступлением микронутриентов антенатально вследствие плацентарной недостаточности. При дефиците витамина D уменьшается синтез кальцийсвязывающего
белка в кишечнике, что усугубляет снижение кальция крови.
В ответ на гипокальциемию у новорожденных с ПГ II-III степени наблюдается
гиперфункция паращитовидных желез, что проявляется повышенным уровнем ПТГ
и нарушением минерализации костной ткани. Повышенное содержание ПТГ определялось у 12,9% детей основной группы, причём средняя его концентрация имела
тенденцию к росту с увеличением степени ПГ, так при II степени гипотрофии повышенный уровень ПТГ отмечался у каждого пятого ребёнка, при III степени – у
каждого четвёртого. В то же время средняя концентрация КТ у новорождённых с
15
ПГ была существенно ниже, чем в группе сравнения (6,9±1,08 пг/мл и 10,2±1,72
пг/мл соответственно, p<0,05), что оказывает негативное влияние на минеральный
и костный обмен.
Высокий уровень ПТГ в организме, в свою очередь, оказывает ингибирующее
действие
на
активность
остеобластов,
продуцирующих
ОК.
В
периоде
новорождённости концентрация ОК у детей с ПГ была в 1,8 раза ниже, чем у детей
группы сравнения (55,9±7,96 нг/мл и 101,8±11,9 нг/мл, p<0,01). Минимальный
уровень этого показателя зарегистрирован у детей с III степенью ПГ (p<0,05).
Перинаталь- заболевания
порядковый
но-значимые сердечно-сосуинфекции
дистой системы номер родов
r= -0,49*
r= -0,5*
r= -0,48*
хроническая
нарушение
внутриутробная возраст менструальной
женщины функции
гипоксия плода
r=-0,55*
r= -0,48 *
r= -0,51 *
остеокальцин
рост у
оценка по рост
новорож- кальци- Апгар
на 1-м
денного тонин 1-я мин. году
r=+0,5* r=+0,8** r=+0,49* r=+0,7**
количес- размеры боль- кратность осттво зубов шого роднич- рых заболеваний
в 1 год
ка в 1 год
в течение года
r=+0,87** r=-0,9**
r=-0,49*
остеокальцин
в 12 мес.
r=+0,5*
Примечание: * - p<0,05, ** - p<0,01.
Рисунок 2. Корреляции содержания остеокальцина у новорождённых детей с
ПГ с антенатальным анамнезом и развитием на первом году жизни
Как показывают результаты корреляционного анализа (рис. 2), уровень ОК
зависел от антенатальных факторов, определял состояние детей при рождении, линейный рост и костеобразование. Чем выше была концентрация КТ, тем более высокие значения ОК регистрировались у новорождённых детей (r=+0,8, p<0,01). По
данным литературы, у детей низкий уровень ОК и КТ свидетельствует о «вялом
ремоделировании» и сопровождается значимым уменьшением плотности костной
ткани.
16
Содержание С-КТП, также как и ОК, было существенно ниже у новорождённых основной группы. Наиболее низкие показатели этого маркёра диагностированы при III степени ПГ. Низкая костная резорбция обусловлена нарушением
созревания, дифференцировки и активности остеокластов (чему способствует дефицит 25-ОН-D3), а также недостаточной стимуляцией хемотаксиса предшественников остеокластов при низком синтезе ОК. Низкие уровни ОК и С-КТП в
целом свидетельствуют о снижении темпов костного ремоделирования.
Таким образом, у каждого пятого ребёнка с ПГ в раннем неонатальном периоде диагностирована гипокальциемия, обусловленная дефицитом 25-ОН-D3. Содержание КТ было сниженным, уровень ПТГ имел тенденцию к повышению. Метаболизм костной ткани характеризуется «вялыми темпами ремоделирования», что
подтверждается более низким уровнем ОК и С-КТП, особенно при тяжёлой ПГ.
К 6-ти месячному возрасту у подавляющего большинства детей основной
группы отмечается нормализация уровня Ca и кальцийрегулирующих гормонов
наряду с увеличением активности ЩФ. В то же время у каждого десятого ребёнка,
имевшего при рождении ПГ II-III степени, была зарегистрирована гипокальциемия
и дефицит 25-ОН-D3. В полугодовалом возрасте выявлена прямая связь между
содержанием Са и 25-ОН-D3 (r=+0,56, p<0,05). Повышенный уровень ПТГ установлен у 17,9% детей со
II-III степенью ПГ, что свидетельствует о нарушении
минерализации костной ткани.
В 6-ти месячном возрасте уровень ОК был практически одинаковым в обеих
группах детей. Максимальные показатели ОК зарегистрированы у детей, имевших
при рождении тяжёлую гипотрофию, что, наряду с достоверным повышением у
них уровня КТ (p<0,05), свидетельствует об оживлении процессов костеобразования. Концентрация ОК в этом возрасте зависела от продолжительности грудного вскармливания (r=+0,59, p<0,05), получения витамина D в профилактической
или лечебной дозе (r=+0,56, p<0,05), уровня 25-ОН-D3 в сыворотке крови (r=+0,58,
p<0,05). Чем выше было содержание ОК, тем меньшие размеры большого родничка
имели дети (r=-0,6, p<0,05).
В то же время в этом возрасте у детей, родившихся с ПГ, уровень С-КТП был
в 2 раза меньше, чем у детей в группе сравнения (p<0,001). Наиболее низкие значения этого маркёра выявлены у детей с тяжёлой гипотрофией. Низкая костная
17
резорбция, по-видимому, является защитной реакцией, направленной на предотвращение уменьшения минеральной плотности костной ткани.
Таким образом, костный обмен у детей полугодовалого возраста характеризуется, с одной стороны, адекватным остеообразованием, а с другой – снижением резорбции, что свидетельствует о дисбалансе процессов костного ремоделирования.
В 12-ти месячном возрасте уровень Са был одинаковым у детей обеих групп,
при этом у детей с тяжёлой ПГ – достоверно ниже (2,33±0,04 ммоль/л, p<0,05).
Гипокальциемия диагностирована у 19,2% детей с ПГ (в группе сравнения у 3,7%
детей, p<0,05), преимущественно при II и III степени. Содержание Са было ниже у
детей, имевших рахит (r=-0,4, p<0,05), заболевания желудочно-кишечного тракта
(r=-0,38, p<0,05) и острые респираторные заболевания (r=-0,5, p<0,01). Чем выше
была концентрация Са, тем больше зубов имели дети к 1 году (r=+0,68, p<0,01).
В годовалом возрасте у детей основной группы концентрация ПТГ была существенно выше, чем у детей группы сравнения (p<0,05). Наиболее высокие показатели этого гормона зарегистрированы при II-III степени ПГ, что свидетельствует
о нарушении минерализации костной ткани. Установлена прямая связь средней силы между уровнем ПТГ и содержанием ЩФ (r=+0,66, p<0,01). Уровень этого фермента был существенно повышен у детей с тяжелой степенью ПГ. Концентрация
КТ и 25-ОН-D3 у детей основной группы не отличалась от показателей группы
сравнения.
В возрасте 12 месяцев уровень ОК был практически одинаковым в обеих
группах детей. Установлено, что в годовалом возрасте концентрация ОК зависела
от продолжительности грудного вскармливания (r=+0,64, p<0,01), своевременности
введения прикормов (r=+0,63, p<0,01) и уровня Са (r=+0,63, p<0,01). Выявлена прямая связь между уровнем ОК и количеством зубов у детей к 1 году (r=+0,73,
p<0,01). Более низкие показатели ОК зарегистрированы у детей с заболеваниями
желудочно-кишечного тракта (r=-0,78, p<0,01) и дефицитом массы тела (r=-0,63,
p<0,01).
18
Таблица 4
Показатели, характеризующие метаболизм костной ткани у детей грудного возраста, родившихся с ПГ
Показатель
1
Кальций, ммоль/л
Возраст
2
Новорожденные
6 мес.
12 мес.
Фосфор, ммоль/л
Новорожденные
6 мес.
12 мес.
Паратгормон, пг/мл Новорожденные
Статистические
показатели
3
n
M±m
p
n
M±m
p
n
M±m
p
n
M±m
p
n
M±m
p
n
M±m
p
n
M±m
p
В целом по
группе
4
96
2,36±0,04
<0,05
67
2,41±0,03
>0,05
52
2,41±0,03
>0,05
96
1,69±0,05
>0,05
67
1,74±0,03
>0,05
52
1,61±0,03
>0,05
31
26,4±3,6
>0,05
Основная группа
Степень тяжести ПГ
I
II
III
5
6
7
53
32
11
2,47±0,06
2,32±0,06
2,28±0,16
<0,05
<0,05
37
22
8
2,45±0,06
2,38±0,1
2,38±0,1
Группа
сравнения
27
2,43±0,05
17
2,44±0,1
27
2,42±0,04
53
1,7±0,13
32
1,71±0,08
8
2,33±0,04
<0,05
11
1,53±0,22
37
1,77±0,06
22
1,66±0,06
8
1,78±0,07
33
1,65±0,11
27
1,56±0,04
17
1,6±0,1
8
1,6±0,17
27
1,63±0,07
13
24,7±4,19
10
27,0±7,2
8
29,2±8,6
9
23,3±3,42
8
44
2,49±0,05
33
2,48±0,1
44
1,7±0,09
19
1
Паратгормон, пг/мл
Кальцитонин,
2
6 мес.
12 мес.
Новорожденные
пг/мл
6 мес.
12 мес.
25-гидроксивитамин D3,
нмоль/л
Новорожденные
6 мес.
12 мес.
Щелочная
фосфатаза, Ед/л
Новорожденные
3
n
M±m
p
n
M±m
p
n
M±m
p
n
M±m
p
n
M±m
p
n
M±m
p
n
M±m
p
n
M±m
p
n
M±m
p
4
28
22,9±2,46
>0,05
28
25,5±1,61
<0,05
31
6,9±1,08
<0,05
28
10,0±0,7
>0,05
28
6,5±1,13
>0,05
31
39,4±5,1
<0,01
28
153,3±12,6
>0,05
28
164,9±15,5
>0,05
96
480,7±18,48
>0,05
5
11
18,5±1,95
11
22,7±1,4
13
6,1±1,21
<0,05
11
10,1±0,93
6
9
24,8±2,11
<0,02
9
25,8±2,12
<0,05
10
6,6±1,17
9
9,0±0,48
Продолжение табл. 4
7
8
8
9
23,7±2,7
17,4±1,46
<0,05
8
9
25,7±2,35
18,3±2,96
<0,05
8
9
7,9±3,19
10,2±1,72
11
6,2±2,0
9
6,3±0,66
8
10,4±0,85
<0,05
8
7,0±2,11
9
8,7±0,88
13
60,0±15,04
<0,05
11
161,6±16,2
10
35,2±4,64
<0,02
9
130,9±15,6
8
27,1±6,85
<0,02
8
157,4±19,4
9
106,3±13,58
11
189,9±21,6
9
162,5±15,6
8
144,8±16,1
9
150,1±9,3
53
477,3±44,9
32
452,9±50,5
11
522,8±82,7
44
424,7±88,7
9
9,3±0,7
9
153,6±15,6
20
1
2
6 мес.
3
4
n
67
M±m
496,6±21,48
p
<0,01
Щелочная
фосфатаза, Ед/л
12 мес.
n
52
M±m
526,8±31,2
p
>0,05
Остеокальцин,
Новорожденные
n
31
нг/мл
M±m
55,9±7,96
p
<0,01
6 мес.
n
28
M±m
100,8±5,64
p
>0,05
12 мес.
n
28
M±m
100,4±7,52
p
>0,05
С-концевые
Новорожденные
n
31
телопептиды,
M±m
1,06±0,08
нг/мл
p
<0,05
6 мес.
n
28
M±m
0,71±0,06
p
<0,001
12 мес.
n
28
M±m
0,82±0,08
p
>0,05
Примечание: р – достоверность различий c группой сравнения.
5
6
37
504,3±38,36
<0,02
27
541,5±45,3
22
430,6±36,6
13
56,2±8,23
<0,05
11
96,1±12,9
10
69,7±12,1
Продолжение табл. 4
7
8
33
398,8±21,32
9
88,6±9,3
8
563,7±49,1
<0,01
8
676,2±13,4
<0,05
8
37,9±3,6
<0,05
8
117,8±9,37
11
91,7±8,37
9
103,6±7,58
8
103,8±8,8
9
88,1±8,63
13
1,07±0,09
<0,05
11
0,77±0,05
<0,05
11
0,69±0,09
10
1,38±0,06
8
0,82±0,11
<0,05
8
0,59±0,08
<0,05
8
1,07±0,12
<0,05
9
1,76±0,28
17
435,5±34,2
9
0,81±0,02
<0,05
9
0,68±0,16
27
478,8±52,2
9
101,8±11,9
9
101,9±3,51
9
1,46±0,1
9
0,81±0,001
21
Содержание С-КТП у детей сравниваемых групп статистически не различалось (p>0,05), за исключением детей, имевших при рождении тяжёлую гипотрофию,
у которых уровень этого соединения был существенно выше (1,07±0,12 нг/мл,
p<0,05). Выявлена прямая связь средней силы между содержанием С-КТП и
уровнем ЩФ (r=+0,64, p<0,01). Повышенный уровень С-КТП при нормальном содержании ОК у детей, имевших при рождении тяжёлую гипотрофию, свидетельствует о дисбалансе процессов костного ремоделирования с преобладанием
резорбции, обусловливающей снижение минеральной костной плотности.
Таким образом, выявленные нарушения минерального обмена и костного ремоделирования у новорождённых и детей грудного возраста, родившихся с ПГ, являются основной причиной снижения минеральной костной плотности, что требует
разработки методов адекватной терапевтической коррекции препаратами кальция
и витамином D.
ВЫВОДЫ
1. У новорождённых детей с ПГ наиболее существенными отклонениями в
состоянии здоровья являются церебральная ишемия (70,8%), локализованная бактериальная внутриутробная инфекция (47,9%), клинические признаки нарушенного
костеобразования (12,5%). Постнатальная адаптация характеризуется высокой частотой неонатальной желтухи (42,7%), значительной потерей первоначальной массы
тела (28,1%), дезадаптацией сердечно-сосудистой системы (27,1%), полицитемическим синдромом (34,4%), гипогликемией (18,8%) и гипопротеинемией (6,3%).
2. Дети, родившиеся с ПГ, на первом году жизни имеют низкие показатели
физического развития (дефицит массы тела к 12-ти месяцам наблюдается у каждого четвёртого ребёнка), отставание в нервно-психическом развитии, сниженную
и низкую резистентность, высокую частоту фоновых состояний (последствия перинатального поражения ЦНС – 86,3%, железодефицитная анемия – 56,2%, атопический дерматит – 35,6%, рахит – 32,9%).
3. Особенностями фосфорно-кальциевого обмена у детей, родившихся с ПГ,
в периоде новорождённости является гипокальциемия, обусловленная дефицитом
25-ОН-D3, степень выраженности сдвигов которых коррелирует с тяжестью гипотрофии. Уровень ПТГ соответствует нормальным значениям, а КТ снижен, что ока-
22
зывает существенное влияние на костеобразование. Метаболизм костной ткани характеризуется «вялыми темпами ремоделирования» с одновременным подавлением
образования кости и её резорбции, особенно при тяжёлой гипотрофии.
4. В 6-ти месячном возрасте у детей, родившихся с ПГ, отмечается нормализация уровня кальцийрегулирующих гормонов, содержания Са и ОК в крови.
Костный обмен характеризуется, с одной стороны, адекватным остеобразованием,
а с другой – снижением резорбции, что свидетельствует о дисбалансе процессов
костного ремоделирования.
5. В возрасте одного года у детей наблюдается гиперфункция паращитовидных желёз, что проявляется повышенным уровнем ПТГ. У пациентов, родившихся с тяжёлой ПГ, сохраняется гипокальциемия и асинхронность процессов
костного ремоделирования с преобладанием резорбции, что является фактором
риска снижения минеральной костной плотности.
6. Антенатальными факторами риска развития метаболических нарушений
костной ткани у детей с ПГ являются патология сердечно-сосудистой системы
(r=-0,5, p<0,05), возраст женщины (r=-0,48, p<0,05), хронические воспалительные
заболевания половой среды (r=-0,35, p<0,05), нарушения менструального цикла
(r=-0,51, p<0,05), никотиновая интоксикация (r=-0,29, p<0,05), фетоплацентарная
недостаточность (r=-0,33, p<0,05), хроническая внутриутробная гипоксия плода
(r=-0,55, p<0,05). В постнатальном периоде существенное влияние на минеральный
и костный обмен оказывают продолжительность грудного вскармливания (r=+0,64,
p<0,01), своевременность и адекватность введения прикормов (r=+0,63, p<0,01), качество проведения специфической профилактики рахита (r=+0,56, p<0,05), частота
инфекционных заболеваний (r=-0,5, p<0,01) и дефицит массы тела (r=-0,63, p<0,01).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Группу повышенного риска по нарушению кальциевого и костного обмена
в периоде новорождённости составляют дети с ПГ, у которых имеется отягощенный антенатальный анамнез: заболевания сердечно-сосудистой системы, хронические воспалительные заболевания половой сферы и нарушения менструального цикла у матерей, никотиновая интоксикация, фетоплацентарная недостаточность, хроническая внутриутробная гипоксия плода.
23
2. Антенатальная профилактика метаболических нарушений костной ткани у
детей с ПГ должна включать приём препаратов, содержащих витамин D и соли
кальция, отказ от курения, санацию очагов хронической инфекции и терапию,
направленную на улучшение маточно-плацентарного кровообращения.
3. Детям с ПГ рекомендовано грудное вскармливание до 12-ти месячного
возраста, своевременное и полноценное введение прикормов, проведение неспецифической и специфической профилактики рахита с индивидуальным подбором
дозы и режима введения витамина D3, назначение препаратов кальция по показаниям, профилактика и лечение сопутствующих заболеваний и инфекционной
патологии.
4. Дети, родившиеся с тяжёлой ПГ, нуждаются в проведении специфической
профилактики рахита, начиная с 2-х недельного возраста.
5. Детям, родившимся с тяжёлой пренатальной гипотрофией, в возрасте
одного года показано назначение препаратов кальция и витамина D с последующей
оценкой минерального и костного обмена.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.
Пенкина, Д. Н. Состояние здоровья новорождённых детей с внутриутроб-
ной гипотрофией / Д. Н. Пенкина, И. Н. Петрова // Сборник материалов X конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». – Москва, 2006. – С.
450-451.
2.
Особенности развития детей с внутриутробной гипотрофией на первом
году жизни / Д. Н. Пенкина [и др.] // Труды Ижевской государственной медицинской академии. – Ижевск, 2006. – Т.44. – С. 101-102.
3.
Пенкина, Д. Н. Особенности костного метаболизма у новорождённых де-
тей с пренатальной гипотрофией / Д. Н. Пенкина, А. М. Ожегов, И. Н. Петрова //
Труды Ижевской государственной медицинской академии. – Ижевск, 2007. – Т. 45.
– С. 114-115.
4.
Пенкина, Д. Н. Кальций-фосфорный обмен у детей с пренатальной гипот-
рофией / Д. Н. Пенкина, А. М. Ожегов, И. Н. Петрова // Материалы VI Российского
конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва,
2007. – С. 134.
24
5.
Особенности метаболизма кальцийрегулирующих гормонов у детей с
внутриутробной гипотрофией / И. Н. Петрова [и др.] // Сборник материалов XI
конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». – Москва, 2007. –
С. 526.
6.
Особенности метаболизма остеокальцина у детей с внутриутробной ги-
потрофией / И. Н. Петрова [и др.] // Сборник материалов XI конгресса педиатров
России «Актуальные проблемы педиатрии». – Москва, 2007. – С. 526-527.
7.
Пенкина, Д. Н. Содержание кальцийрегулирующих гормонов и остео-
кальцина у детей с внутриутробной гипотрофией / Д. Н. Пенкина // Материалы IV
межрегиональной межвузовской научной конференции молодых учёных и студентов «Актуальные вопросы биологии и медицины». – Ижевск, 2007. – С. 93-94.
8.
Пенкина, Д. Н. Динамика показателей костного метаболизма у детей с
внутриутробной гипотрофией на первом году жизни / Д. Н. Пенкина // Материалы
V межрегиональной межвузовской научной конференции молодых учёных и студентов «Современные аспекты медицины и биологии». – Ижевск, 2008. – С. 70-72.
9.
Пенкина, Д. Н. Особенности течения неонатального периода у детей с
пренатальной гипотрофией / Д. Н. Пенкина // Материалы IX межвузовской научной
конференции молодых учёных и студентов. – Ижевск, 2009. – С. 174-176.
10. Пенкина, Д. Н. Состояние здоровья детей с пренатальной гипотрофией на
первом году жизни / Д. Н. Пенкина // Вятский медицинский вестник. Материалы XI
итоговой открытой межрегиональной научно-практической конференции молодых
учёных и студентов с международным участием «Молодёжь и медицинская наука в
XXI веке». – Киров, 2009. – №1. – С. 46-47.
11. Королева, Д. Н. Факторы риска рождения детей с пренатальной гипотрофией / Д. Н. Королева, А. М. Ожегов, И. Н. Петрова // VIII Российский конгресс
«Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва, 2009. – С.
160-161.
12. Ожегов, А. М. Особенности минерального обмена и костного метаболизма у новорождённых с пренатальной гипотрофией / А. М. Ожегов, Д. Н.
Королева, И. Н. Петрова // Вопросы практической педиатрии. – 2009. – Т. 4,
№3. – С. 23-26.
25
13. Королева, Д. Н. Особенности течения антенатального периода у детей,
родившихся с пренатальной гипотрофией / Д. Н. Королева // XV Всероссийская
научно-практическая конференция «Молодые учёные в медицине». – Казань, 2010.
– С. 162-163.
14. Королева, Д. Н. Минеральный обмен у детей с пренатальной гипотрофией на первом году жизни / Д. Н. Королева, А. М. Ожегов, И. Н. Петрова //
Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. – Ижевск, 2010. – №3. –
С. 40.
15. Королева, Д. Н. Физическое развитие детей, родившихся с пренатальной
гипотрофией, на первом году жизни / Д. Н. Королева // Материалы X межвузовской
научной конференции молодых учёных и студентов «Современные аспекты медицины и биологии». – Ижевск, 2010. – С. 203-204.
16. Ожегов, А. М. Особенности минерального обмена и формирования
костной ткани в грудном возрасте у детей, родившихся с пренатальной гипотрофией / А. М. Ожегов, Д. Н. Королева, И. Н. Петрова // Детская больница. –
2010. – №3 (41). – С. 23-29.
Список сокращений
25-ОН-D3 – 25-гидроксивитамин D3
КТ – кальцитонин
НПР – нервно-психическое развитие
ОК – остеокальцин
ПГ – пренатальная гипотрофия
ПП ЦНС – перинатальное поражение центральной нервной системы
ПТГ – паратиреоидный гормон
ФПН – фетоплацентарная недостаточность
ЩФ – щелочная фосфатаза
С-КТП – С-концевые телопептиды
Са – кальций