Влияние ацетилтрансферазной активности на течение и прогноз заболевания у пациентов хронической

На правах рукописи
Кузнецова Ирина Эрнстовна
Влияние ацетилтрансферазной активности на течение и
прогноз заболевания у пациентов хронической
ишемической болезнью сердца, после процедуры
коронарного стентирования.
14.00.06 - Кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2008
Работа выполнена в Научно-практическом центре интервенционной
кардиоангиологии Департаментa здравоохранения г. Москвы.
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Давид Георгиевич Иоселиани
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
Чукаева Ирина Ивановна
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
Доктор медицинских наук, профессор
Сапрыгин Дмитрий Борисович
РМАПО
Ведущая организация:
ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт
им. М.Ф. Владимирского
Защита диссертации состоится «24» ноября 2008 г. в 14.00 часов на
заседании
диссертационного
совета
Д
208.072.08
при
Российском
Государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул.
Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Автореферат разослан «7» июля 2008 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
Рылова Анна Константиновна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы: Известно, что атеросклероз и ишемическая
болезнь сердца остаются
трудоспособного
болезнью
основными
причинами
населения. Следовательно,
сердца
имеет
важнейшее
инвалидизации
борьба
социальное
с
и
ишемической
экономическое
значение и приравнена к самым актуальным задачам, стоящим перед
обществом. Тем более, что отмечается неуклонный рост этих заболеваний и
их осложнений.
Это
заставляет
искать
и
разрабатывать
исследователей
и
клиницистов новые, более эффективные лекарственные средства и методы
лечения ИБС. Последние десятилетия широкое применение в лечении этого
заболевания получили малоинвазивные методы,
направленные
на
эффективное и малотравматичное лечение. В особенности это касается
интервенционной кардиоангиологии. Благодаря своим качествам ( малая
инвазивность
вмешательства,
незначительное количество
положение
в
высокая
осложнений ),
эффективность,
она
заняла
крайне
лидирующее
диагностике и лечении ишемической болезни сердца.
Коронарное стентирование по своей эффективности полностью сопоставимо
с хирургическими методами реваскуляризации миокарда.
Однако, основной проблемой процедуры стентирования артериальных
сосудов было и остается повторное сужение ( рестеноз ) сосуда в области
эндоваскулярного вмешательства, что существенно ухудшает прогноз
заболевания и приводит к необходимости проведения повторных процедур
реваскуляризации.
Следует отметить, что несмотря на интенсивные поиски факторов,
влияющих негативно на результаты стентирования, то есть факторов риска
рестеноза, единства в этом вопросе среди исследователей нет. Результаты
тщательного
исследования
ближайших
и
отдаленных
результатов
3
стентирования
коронарных
артерий,
так
же
как
причин
неудовлетворительных результатов, позволяют говорить о том, что наряду с
уже изученными факторами риска, есть и другие факторы, скорее всего
генетические, способствующие развитию рестеноза и других осложнений в
ближайшем и отдаленном периоде после стентирования. В этой связи поиск
базовых генетически детерминированных механизмов развития рестеноза в
стенте остается актуальной задачей современной кардиологии. Более
глубокое понимание патоморфологии данного процесса и разработка путей
противодействия, приведет к значительному снижению частоты рестеноза
после эндоваскулярных процедур.
В последние годы в ряде работ в области абдоминальной хирургии
было показано, что синтез и катаболизм внеклеточного компонента
соединительной
ткани
напрямую
зависит
от
скорости
процессов
ацетилирования.
Учитывая важную роль внеклеточного компонента соединительной
ткани в развитии in-stent стеноза, нам представилось интересным изучить
возможную зависимость между фенотипом ацетилирования и процессом
возникновения рестеноза внутри стента.
Цель исследования – изучить влияние скорости ацетилирования на
течение и прогноз заболевания у пациентов хронической ишемической
болезнью сердца, перенесших процедуру коронарного стентирования.
Задачи исследования:
1) Изучить клинические особенности течения ишемической болезни
сердца у пациентов с различной скоростью ацетилирования.
2) Выявить
влияние
ацетилтрансферазной
активности
на
прогрессирование атеросклеротического процесса.
4
3) Изучить вопрос, влияет ли скорость ацетилирования на развитие instent стеноза у пациентов, после имплантации голометалических
стентов.
4) Изучить влияние фенотипа ацетилирования на прогноз и течение ИБС
у пациентов после процедуры коронарного стентирования.
Научная
новизна.
Впервые
в
России
изучена
роль
ацетилтрансферазной активности в развитии in-stent стеноза у пациентов с
ИБС,
перенесших
достоверная
процедуру
прямая
коронарного
корреляционная
стентирования.
зависимость
между
Выявлена
скоростью
процессов ацетилирования и степенью выраженности in-stent стеноза после
протезирования коронарных артерий непокрытыми стентами у пациентов с
ИБС. Показана зависимость клинического состояния пациентов от фенотипа
ацетилирования.
Практическая значимость. Учитывая, что проведенное исследование
убедительно показало корреляционную достоверную зависимость между
фенотипом ацетилирования и вероятностью развития рестеноза после
стентирования коронарных артерий у больных ИБС, представляется
целесообразным определение фенотипа ацетилирования у больных ИБС,
которым предстоит процедура стентирования для выбора соответствующей
тактики лечения. В итоге необходима разработка алгоритма лечения больных
ИБС с учетом их фенотипа ацетилирования до и после процедуры
коронарного стентирования.
Положения, выносимые на защиту. Основной проблемой процедуры
стентирования артериальных сосудов было и остается развитие рестеноза в
области эндоваскулярного вмешательства, что ухудшает прогноз заболевания
и
приводит
к
необходимости
проведения
повторных
процедур
реваскуляризации.
5
В данной работе представлены результаты исследования взаимосвязи
скорости процессов ацетилирования и течения ИБС у пациентов после
процедуры коронарного стентированиями.
Выявлена достоверная прямая
зависимость между скоростью процессов ацетилирования и степенью
выраженности in-stent стеноза после протезирования коронарных артерий
у пациентов хронической ИБС.
Внедрение.
внедрены
и
Основные
используются
в
положения
работе
диссертационной
работы
Научно-практического
Центра
Интервенционной кардиоангиологии г.Москвы и
отделении кардиологии
ГКБ№15 им. О.М. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы.
Апробация
диссертации
состоялась
05
декабря
2007г.
на
совместном заседании Ученого Совета и межотделенческой конференции
Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии. На
апробации
присутствовали
сотрудники
Научно-практического
центра
интервенционной кардиоангиологии. Основные положения работы были
представлены
в 2008г.
24-26 марта на Третьем российском съезде
интервенционных кардиоангиологов в Москве.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 108 страницах.
Состоит из введения, литературного
обзора, общей характеристики
клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных
исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций.
Библиография содержит 115 работ последних лет, отечественных и
зарубежных авторов.
ХАРАКТЕРИСТИКИ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клинико-функциональная и ангиографическая характеристика
пациентов.
6
В работе использованы данные 100 пациентов, страдающих ИБС, мужского
пола в возрасте от 40 до 65 лет ( средний возраст составил 56,8±6,1 лет ),
которым
было
имплантировано
116
коронарных
матричных
голометаллических стентов BX Sonic (Cordis, Jonson & Jonson, USA) по
поводу стенозирующе-окклюзирующего поражения коронарных артерий в
период с декабря 2003 г. по январь 2007 г. Отбор больных для включения в
исследование
осуществлялся
после
выполнения
контрольной
коронароангиографии в сроки через 7,2±2,2 месяцев после эндоваскулярной
процедуры.
Основным
критерием
отбора
было,
по
возможности,
минимальное наличие у респондентов каких-либо известных
клинико-
ангиографических факторов риска развития in-stent стеноза. При этом
наличие in-stent стеноза служило основным критерием для определения
пациента в основную группу исследования (1 группа, n=50), отсутствие
значимого сужения в стенте – в контрольную группу (2 группа, n=50)
(табл.1).
Таблица 1
Критерии включения пациентов в исследование
Клинико-анамнестические
критерии
- мужской пол
- возраст от 40 до 65 лет
- отсутствие в анамнезе СД и другой
эндокринологической патологии
- стабильная стенокардия 1-3 ФК
- отсутствие в анамнезе непереносимости
сульфаниламидов
Исходные
критерии
ангиографические
- стенозы de novo типа А-В1 исключая
поражение
ствола
ЛКА,
остиальную
локализацию и проксимальный сегмент
7
ПМЖВ
- референтный диаметр артерии в области
поражения ≥3,3 мм
- протяженность поражения до 16 мм
- отсутствие признаков кальциноза и
тромбоза в области поражения
Непосредственный
результат
процедуры
- имплантация стента диаметром ≥3,5 мм,
длиной до 18 мм
- полное покрытие стентом области
поражения
-
остаточный
стеноз
в
области
имплантации стента ≤5%
-
отсутвие
краевой
диссекции
и
замедления кровотока в целевой артерии
после имплантации стента
Отдаленный
результат - рестеноз: сужение просвета в стенте
процедуры
≥50% или
на 1,7 мм и более от
референтного диаметра
Клинико-ангиографическая характеристика больных представлена в
таблице 2.
Таблица 2
Клинико-ангиографическая характеристика больных в изученных
группах
1 гр. N=50
2 гр. N=50
Р
50 (100%)
50 (100%)
NS
Клинико-анамнестические данные
Мужской пол
8
Возраст
54,7±8,3
57,8±4,2
NS
Артериальная гипертензия
36 (72%)
42 (84%)
NS
0
NS
Перенесенный ИМ в бассейне целевой 0
артерии
Табакокурение
16 (32%)
22 (44%)
NS
Дислипопротеинемия
32 (64%)
30 (60%)
NS
ПМЖВ (средняя треть)
10
8
NS
ОВ (средняя треть)
17
15
NS
ПКА (средняя и дистальная треть) 30
36
NS
3,21±0,6
NS
Ангиографические данные
Целевая артерия
Референтный
диаметр
целевого 3,38±0,4
сегмента
мм
мм
Тип поражения А-В1
61 (52,6%)
55 (47,4%)
NS
Непосредственный успех процедуры
50 (100%)
50 (100%)
NS
5,1±1,8%
NS
Остаточный
стеноз
после 4,6±2,2%
имплантации стента
Сужение
просвета
при
контрольной 78,6±11,1% 12,3±14,2% 0,0002
ангиографии
Медикаментозная терапия, проводившаяся пациентам до, во время
и
после эндоваскулярной процедуры, включала
следующие
группы
препаратов: нитраты, В - блокаторы, антагонисты Са, а также иАПФ,
статины
и
дезагреганты.
Дезагрегантную
терапию, иАПФ и статины
получали все пациенты. Дозы получаемых препаратов достоверно не
различались, за исключением нитратов в первой группе пациентов.
Медикаментозное
обеспечение
эндоваскулярных
процедур
осуществлялось по принятому в учреждении протоколу: гепарин в/в в дозе
120 Ед/кг до достижения уровня АСТ (Activated Clotting Time) 300-350 сек.;
начальная нагрузочная доза плавикса – 150 мг, аспирина – 500 мг;
9
поддерживающая доза плавикса – 75 мг/сутки (в течение 30 дней), аспирина
– 100 мг/сутки.
Для оценки морфологии стеноза использовалась классификация
(Stenosis morphology classification), предложенная American College of
Cardiology и American Heart Association.
Как видно из представленных данных, по
большинству
клинико –
анамнестических, лабораторных и ангиографических признаков группы
больных
не
различались.
Однако,
статистически
достоверно
группы
различались по наличию эпизодов нестабильного течения ИБС. У пациентов
первой группы нестабильная стенокардия встречалась чаще, чем у пациентов
второй группы. Так же достоверно различались пациенты двух групп по
количеству принимаемых нитратов. В первой группе пациенты принимали
нитраты чаще и в более высоких дозах.
В работе использованы следующие методы исследования:
1. Детальный и целенаправленный сбор анамнеза заболевания и жизни.
2. Физикальные методы исследования.
3. Электрокардиографическое исследование (ЭКГ).
4. Проба с нагрузкой.
5. Эхокардиография.
6. Лабораторные методы обследования.
7. Определение
фенотипа
ацетилирования:
на
базе
лаборатории
Биокатализа и биотрансформации НИИ физико-химической биологии им.
А.Н. Белозерского МГУ была разработана оригинальная методика
определения N-ацетилсульфадимезина и сульфадимезина. ( D.T. Guranda,
I.E.
Kuznetsova,
S.P.
Semitko.
«Efficient
noninvasive
method
determination of the biochemical phenotype of N-acetilation».
for
Journal fo
Chromatography B 2008 г.)
В
качестве
тест-препарата
использовали
стандартное
вещество
сульфадимезин. В течение 6 часов, после однократного перорального
приёма пациентом 500 мг сульфадимезина, выполнялся сбор его мочи в
10
которой методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
определяли
соотношение
ацетилсульфадимезина)
и
прометаболизированного
неметаболизированного
(N-
сульфадимезина.
Фенотип ацетилирования определяли в зависимости от процента
прометаболизированного тест-препарата. Так называемыми «быстрыми
ацетиляторами» считали тех пациентов процент ацетилирования тестпрепарата у которых за первые 6 часов составляет 78% и выше.
Остальных считали «медленными ацетиляторами»
8. Селективная коронароангиография, левая вентрикулография, баллонная
ангиопластика и стентирование коронарных артерий.
9. Обработка
результатов
исследования
проводилась
с
помощью
статистических программ SPSS версия 10,0. Оценка количественных
показателей
проводилась
параметрических
достоверности
тестов
с
помощью
Стьюдента,
качественных
непараметрических
Вилкоксона.
показателей
При
применялся
и
оценке
критерий
Фишера. Все данные, касающиеся средних величин, в таблицах и
тексте представлены в виде : среднее значение по группе + средняя
ошибка средней арифметической. Различия считались достоверными
при Р < 0,05. ( Рокицкий П.Ф., 1973 ; Мануйлов В.Г. и соавт., 1996 ;
Леонов В.П., 1998 )
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Среди обследованных пациентов «быстрые» ацетиляторы составили
62%, а медленные – 38%. Как видно из представленных ниже данных,
возрастной состав в группах «медленных» и «быстрых» ацетиляторов
достоверно, ( р>0,05 ), не отличался.
11
100,00%
4,20%
10,70%
80,00%
60,00%
> 60 лет
63,40%
51-60 лет
68,30%
41-50 лет
40,00%
20,00%
0,00%
32,40%
21,00%
БА
МА
Рис.1. Распределение больных по возрасту.
Доля прометаболизированного тест-препарата сульфадимизина (Nацетил-сульфадимезина) за 6 часов в общей группе больных колебалась от 32
до 98% и в среднем составила 80,14±12,61%. При этом в I группе больных
(группа рестеноза) этот показатель был достоверно (Р=0,003) выше и
составил 86,16±9,02%, тогда как во II группе пациентов – 74,12±12,83%
(Р<0,005).
90,00%
86,20%
85,00%
80,00%
74,10%
75,00%
Доля
прометаболизированног
о препарата
70,00%
65,00%
Рис.2.
1 группа
Распределение
2 группа
больных
в
зависимости
от
количества
прометаболизированного препарата.
Выявлена
достоверная
прямая
корреляционная
связь
между
количеством прометаболизированного тест-препарата и степенью сужения
12
просвета артерии в стенте (р=5,86∙10-7; r = 0,641). Как видно из рисунка 3,
линия тренда положительной корреляционной зависимости этих показателей
пересекает формальную границу гемодинамически значимого рестеноза в
стенте (≥50%) в значении 78,6% прометаболизированного тест-препарата.
Разработанная методика позволяет считать так называемыми «быстрыми
ацетиляторами» тех респондентов процент ацетилирования тест-препарата у
которых за первые 6 часов составляет 78 % и выше.
Рис.3. Распределение скорости ацетилирования сульфадимезина и сужения
просвета в стенте в общей группе пациентов.
Разделение больных на группы «быстрых (БА) и медленных» (МА)
ацетиляторов по основному критерию – проценту ацетилированного тестпрепарата до 78% и выше 78%, позволило наглядно продемонстрировать
достоверные
различия
между
образованными
группами
пациентов.(р<0,0001)(рис.4).
13
80,00%
79,40%
70,00%
60,00%
50,00%
Средняя потеря
просвета в стенте
40,00%
30,00%
24,30%
20,00%
10,00%
0,00%
БА
МА
Рис.4. Средняя потеря просвета в стенте (%) в зависимости от фенотипа
ацетилирования.
Количество In-stent стенозов в группе «быстрых» ацетиляторов было
достоверно выше ( Р=0,0003 ) (рис.5).
80,00%
70,00%
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
76,00%
24,00%
БА
In-stent стеноз
МА
Рис.5. Частота In-stent стенозов в изученных группах больных (в зависимости
от фенотипа ацетилирования).
Следующим
этапом
исследования
было
изучение
взаимосвязи
фенотипа ацетилирования с клиническим течением ИБС. Пациенты были
разделены на 2 группы: В первую группу вошли 62 пациента с фенотипом
быстрого ацетилирования, а во вторую 38 пациентов имеющие фенотип
медленного ацетилирования.
Из всех обследованных больных стенокардией напряжения различных
функциональных классов страдали 58% пациентов. Соотношение среди них
14
быстрых»
и
90,00%
80,00%
70,00%
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
«медленных»
ацетиляторов
представлено
на
рис.6
83,00%
Стенокардия
напряжения
17,00%
БА
МА
Рис.6. Количество «быстрых» и «медленных» ацетиляторов среди
пациентов, страдающих стенокардией напряжения.
Выявлена достоверная прямая корреляционная связь между наличием
клиники стенокардии напряжения различных функциональных классов и
фенотипом быстрого ацетилирования (р<0,01; r = 0,595).
При анализе наличия у больных
того или иного функционального
класса стенокардии напряжения в зависимости от фенотипа ацетилирования
(рис.7), было получено достоверное преобладание (р<0,001) более легких
клинических форм стенокардии, а именно стенокардии напряжения 1ФК у
«медленных»
ацетиляторов,
тогда
как
все
пациенты
страдающие
стенокардией 3 ФК, т.е. более тяжелой клинической формой стенокардии,
были быстрыми ацетиляторами.
15
80,00%
80%
70%
60%
46,00%
50%
40%
30%
БА
33%
20,00%
20%
10%
0%
МА
21%
0%
1 ФК
2 ФК
3 ФК
Рис.7. Распределение больных в зависимости от функционального класса
стенокардии напряжения и фенотипа ацетилирования.
Среди пациентов с нестабильным течением ИБС было выявлено достоверное
( р < 0,01 ) преобладание «быстрых» ацетиляторов, тогда как среди
пациентов со стабильным течением ИБС достоверных различий получено не
было (рис.8).
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
85%
47,00%
53,00%
15,00%
БА
Нестабильная
стенокардия
Стабильное течение
ИБС
МА
Рис.8. Варианты течения ИБС в зависимости от скорости ацетилирования.
Количество «быстрых» и «медленных» ацетиляторов среди пациентов с
хронической сердечной недостаточностью
распределились
следующим
образом (рис.9):
16
80%
75%
70%
55,90%
60%
44,10%
50%
Есть ХСН
40%
Нет ХСН
25,00%
30%
20%
10%
0%
БА
МА
Рис.9. Наличие ХСН в зависимости от фенотипа ацетилирования.
Как видно из представленных данных, достоверно чаще ( р<0,05 ) течение
ИБС осложнялось ХСН у «быстрых» ацетиляторов, соотношение «быстрых»
и «медленных» ацетиляторов у пациентов не имеющих ХСН было примерно
одинаковым ( различия недостоверны р >0,05 ).
При анализе зависимости тяжести ХСН и фенотипа ацетилирования
выяснилось, что у «быстрых» ацетиляторов преобладала ХСН более тяжелой
стадии по классификации Василенко-Стражеско, а все пациенты имеющие
ХСН 2а стадию были «быстрыми» ацетиляторами (рис.10). Различия в
исследуемых группах статистически достоверны, ( р<0,005 )
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
81,00%
54%
БА
33,00%
19,00%
МА
13%
0%
НК 0
НК 1
НК 2а
Рис.10. Тяжесть ХСН в зависимости от ацетилтрансферазной активности.
17
В результате исследования можно убедительно утверждать, что имеется
прямая корреляционная связь ( р=0,048; r=0,281 ) между скоростью
ацетилирования
и
тяжестью
течения
хронической
сердечной
недостаточности.
При
повторном
обследовании больных спустя 6 месяцев было
выявлено прогрессирование атеросклеротического процесса в коронарных
артериях, что в среднем составило 14,7%.
В группе «быстрых» ацетиляторов выявлено недостоверное ( р>0,05 ), но
более
выраженное прогрессирование атеросклероза, что представлено на
рис.11.
18,00%
16,00%
14,00%
12,00%
10,00%
8,00%
6,00%
4,00%
2,00%
0,00%
17,10%
12,30%
Прогрессирование
атеросклероза
БА
МА
Рис.11. Прогрессирование атеросклеротического процесса в изученных
группах больных.
Личное участие автора в получении научных результатов
Автор принимал непосредственное участие в обследовании и лечении
больных при первичной и контрольной госпитализации. Диссертант лично
обобщил полученные им материалы, обрабатывал истории болезни и другие
документы, содержащие объективную информацию о клиническом статусе
больного; сопоставил их с данными, полученными другими исследователями
18
на основании анализа большого количества литературных источников,
сделал обобщающие выводы и дал практические рекомендации.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Известно, что одной из самых важных проблем возникающих после
эндоваскулярного лечения пациентов с ИБС является проблема In-stent
рестеноза в месте эндоваскулярного вмешательства.
возникновения
рестенозов
в
стентах
Поиск причин
является
важнейшей
задачей
влиянии
ацетилтрансферазной
современной карлиологии.
Предположение
о
возможном
активности на развитие in-stent рестеноза явилось обоснованием проведения
данной работы.
Процессы ацетилирования занимают одно из центральных мест в
обмене веществ. N-ацетилирование рассматривается как генетически
детерминированная способность организма метаболизировать соединения ,
содержащие в своей молекуле аминогруппы.
Процесс N-ацетилирования
осуществляется
N-ацетилтрансферазы.
посредством
фермента
N-
ацетилтрансфераза переносит ацетильную группу с молекулы ацетилэнзима
на первичную аминогруппу различных субстратов. Субстратами этого
фермента являются лекарственные препараты, некоторые канцерогены, а так
же
некоторые
физиологически
вазоактивные
соединения:
серотонин,
катехоламины, простагландины.
В зависимости от скорости ацетилирования в человеческой популяции
выделяются 2 группы. К одной из них относятся лица, метаболизирующие
тест-препараты с высокой скоростью (быстрое ацетилирование), другую
отличает
низкая
скорость
процесса
(медленное
ацетилирование).
Распределение медленных и быстрых ацетиляторов не зависит от пола и
возраста.
Формирование
фенотипа
заканчивается
к
шестимесячному
возрасту. У людей с фенотипом быстрого ацетилирования биосинтез
19
внеклеточного компонента соединительной ткани превалирует над ее
катаболизмом.
И
ацетилирования
наоборот,
замедлен
у
людей
с
биосинтез
фенотипом
внеклеточного
медленного
компонента
соединительной ткани по сравнению с ее катаболизмом.
В возрасте одного года у каждого человека устанавливается
определенный и постоянный уровень ацетилтрансферазной активности.
Таким образом формируется ацетиляторый фенотип. Изменение данного
фенотипа происходит только под воздействием факторов , влияющих на
геном клетки. Учитывая тот факт, что только онкологические заболевания в
большей степени изменяют геном клетки, то использование данного
показателя возможно и обосновано в клинической медицине.
В
данной
работе
представлены
результаты
ретроспективного
исследования зависимости влияния скорости ацетилирования на развитие instent стенозов у пациентов, после имплантации голометалических стентов.
Было обследовано 100 пациентов мужского пола среднего возраста,
которым
было
имплантировано
116
коронарных
матричных
голометаллических стентов BX Sonic (Cordis, Jonson & Jonson, USA) по
поводу хронической ИБС в период с декабря 2003 г. по январь 2007 г. Отбор
больных для включения в исследование осуществлялся после выполнения
контрольной коронароангиографии в сроки через 7,2±2,2 месяцев после
эндоваскулярной процедуры. Основным критерием отбора было наличие
минимальных клинико-ангиографических факторов риска развития in-stent
стеноза. При этом развитие in-stent стеноза определяло пациента в основную
группу исследования (1 группа, n=50), отсутствие значимого сужения в
стенте – в контрольную группу (2 группа, n=50).
По
большинству
клинико – анамнестических,
лабораторных
и
ангиографических признаков группы больных не различались. Однако,
статистически
достоверно
группы
различались
по
наличию эпизодов
нестабильного течения ИБС. У пациентов первой группы нестабильная
стенокардия встречалась чаще, чем у пациентов второй группы. Это можно
20
объяснить тем, что в первую группу входили все пациенты с рестенозами
стентов, что в свою очередь обуславливало нестабильное течение ИБС. Так же
достоверно различались пациенты двух групп по количеству принимаемых
нитратов. В первой группе пациенты принимали нитраты чаще и в более
высоких дозах, что так же было обусловлено более тяжелым клиническим
состоянием больных этой группы.
Особо
следует
отметить,
что
выявлена
достоверная
прямая
корреляционная зависимость между скоростью процессов ацетилирования и
степенью выраженности in-stent стеноза после протезирования коронарных
артерий непокрытыми стентами у пациентов, страдающих хронической
ишемической болезнью сердца. Полученный результат можно, по всей
вероятности, объяснить тем, что на окончательном этапе формирования
рестеноза, доля экстрацеллюлярного матрикса достигает 90% от всего объема
гиперплазированной неоинтимы, количество же гладкомышечных клеток,
напротив, уменьшается. Клеточные и волоконные элементы соединительной
ткани погружены в основное внеклеточное вещество – протеогликаны,
метаболизм которых определяется ферментом N-ацетилтрансферазой.
«быстрых»
ацетиляторов,
как
уже
говорилось
выше
,
А у
метаболизм
соединительной ткани преобладает над ее катаболизмом .
Следующим этапом исследования было изучение взаимосвязи фенотипа
ацетилирования с клиническим течением ИБС у обследованных пациентов.
Ишемическая
болезнь
сердца
протекала
более
тяжело
у
«быстрых
ацетиляторов»: все пациенты страдающие стенокардией 3 ФК были
«быстрыми» ацетиляторами. У «быстрых ацетиляторов» выявлено достоверно
большее
количество
осложнений
инфаркта
миокарда,
преобладание
нестабильного течения ИБС, более тяжелое течение ХСН ( все пациенты,
имеющие ХСН2а стадию были «быстрыми» ацетиляторами). Полученные
различия в клиническом течении ИБС вероятно связаны с тем, что в основе
процесса патологического ремоделирования сердца, лежит морфологическая
реструктуризация миокарда (увеличение доли соединительной ткани). Также
21
различия в клиническом течении ИБС между МА и БА можно объяснить
участием NAT2 в метаболизме эндогенных вазоактивных биологически активных веществ (серотонина, дофамина). Дофамин, действуя на дофаминовые
рецепторы, а также проявляя свойства симпатомиметических аминов
смешанного типа, наряду с сужением артерий может вызывать и их
расширение. Серотонин также может вызывать как сужение, так и расширение
сосудов, воздействуя на 5-НТ-рецепторы . Таким образом, дофамин путём
воздействия на дофаминовые и адренергические рецепторы, а, возможно, и
серотонин при действии на 5-НТ рецепторы эндотелиальных клеток, могут
вызывать расширение коронарных артерий, что в большей мере выражено у
МА по сравнению с БА и может объяснять различия в клиническом течении
ИБС между ними.
В работе при
прогрессирование
контрольном
обследовании
было
выявлено
атеросклеротического процесса, что в среднем
составило 14,7%. В группе «быстрых» ацетиляторов выявлена тенденция к
более
выраженному прогрессированию атеросклероза. Атеросклероз –
результат сложного взаимодействия между элементами крови, кровотоком и
стенкой
сосудов.
Развитие
атеросклероза
обусловлено
несколькими
патологическими процессами: 1) воспалением с дисфункцией эндотелия,
увеличением проницаемости и моноцитарной инфильтрацией внутренней
оболочки сосуда. 2) миграцией, ростом и пролиферацией гладкомышечных
клеток (ГМК) в интиме с усиленным матричным синтезом. 3) дегенерацией
соединительной ткани с накоплением липидов. 4) некрозом, возможно,
связанным с цитотоксическим эффектом окисленных липопротеидов. 5)
активным процессом кальциноза. 6) тромбозом. Для формирования в венечных
артериях (ВА) зрелых бляшек, ответственных за возникновение клинических
проявлений ИБС, необходимо несколько десятилетий. Медленный рост
бляшки во внутренней оболочке ВА вследствие длительной пролиферации
ГМК, синтеза соединительной ткани и накопления липидов постепенно
суживает просвет сосуда, ограничивает кровоток, вызывая ишемию миокарда
22
и появление стенокардии. Считают, что фиброзный компонент стабильной
бляшки, стенозирующей просвет венечной артерии, преобладает по объему
над липидной частью и составляет более 70 %. Наблюдают линейную
зависимость между степенью стеноза просвета сосуда и содержанием
бесклеточной фиброзной ткани и липидного ядра бляшки , а утолщенный
фиброзный покров бляшки свидетельствует о достаточной репаративной
функции ГМК внутренней оболочки сосуда. Коллаген – важный фактор
прочности фиброзного покрова бляшки. Его количество в фиброзном покрове
зависит от баланса между синтезом и деградацией. Синтез коллагена
осуществляется ГМК стенки сосуда, поэтому уменьшение количества или
дисфункция ГМК может вести к постепенному истончению и ослаблению
фиброзного покрова, увеличивающим риск ее разрыва. Этими фактами
возможно объясняется тенденция к более выраженному прогрессированию
атеросклеротического процесса у «быстрых» ацетиляторов, хотя полученные
данные требуют дальнейшего изучения. Возможно, обследование пациентов в
более поздние сроки поможет подтвердить или опровергнуть данную
концепцию.
В результате выполненной работы, цель исследования достигнута,
задачи выполнены. На основе результатов научно-исследовательской работы
сделаны следующие выводы:
ВЫВОДЫ
1. Выявлена достоверная прямая зависимость между скоростью
процессов ацетилирования и степенью выраженности in-stent стеноза после
протезирования
коронарных
артерий
голометаллическими
стентами
у
пациентов хронической ИБС.
2. Фенотип быстрого ацетилирования следует рассматривать в качестве
предиктора высокой вероятности развития in-stent рестеноза после процедуры
коронарного стентирования.
23
3. У пациентов, имеющих фенотип быстрого ацетилирования можно
прогнозировать более тяжелое течение ишемической болезни сердца.
4.
Выявлена
тенденция
к
более
быстрому
прогрессированию
атеросклеротического процесса у пациентов, имеющих фенотип быстрого
ацетилирования.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Использование разработанной методики определения количества
прометализированного тест-препарата ( в нашем случае сульфадимезина )
позволяет выявить больных, имеющих достоверно больший риск развития instent стеноза при использовании голометаллических стентов.
2. Перед предполагаемой процедурой стентирования всем пациентам
определять фенотип ацетилтрансферазной активности.
3. При
выявлении у пациентов фенотипа быстрого ацетилирования
избирательно подходить к выбору тактики лечения данной группы пациентов (
проводить более агрессивную профилактику in-stent стенозов, рекомендовать
имплантацию стентов с лекарственным покрытием, назначать более частые
визиты к лечащему врачу и т.д. ).
24
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1. Семитко С.П., Кузнецова И.Э., Гуранда Д.Т., Иоселиани Д.Г. Роль
ацетилтрансферазной активности в развития in-stent стенозов у
больных хронической ИБС, перенесших процедуру коронарного
стентирования
//
Международный
журнал
интервенционной
кардиоангиологии. - 2008. - N 15. - С. 42-44.
2. Кузнецова И.Э., Семитко С.П., Кучкина Н.В, Гуранда Д.Т., Иоселиани
Д.Г.
Корреляционная
зависимость
между
фенотипом
ацетилтрансферазной активности и частотой развития in-stent стенозов
у больных ИБС // Третий Российский Съезд интервенционных
кардиоангиологов: Тезисы докладов. – М., 2008. – С.11.
3. D.T. Guranda, I.E. Kuznetsova, S.P. Semitko. Efficient noninvasive method
for determination of the biochemical phenotype of N-acetilation // Journal
fo Chromatography. - 2008.
4. Семитко
С.П.,
Кузнецова
И.Э.,
Кобешавидзе
Н.В.
Роль
«коллатеральной перфузии» при остром крупноочаговом инфаркте
миокарда // Х ежегодная сессия Научного центра сердечно-сосудистой
хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией
молодых ученых: Тезисы докладов. – М., 2006. - С. 284.
25