НОВЫЙ ПОДХОД К ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

НОВЫЙ ПОДХОД К ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ:
«ДВОЙНОЕ ИНГИБИРОВАНИЕ»
Затейщиков Д.А., Талызин П.А.
Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ, Москва
Ведущее место в современной гиполипидемической терапии принадлежит
статинам – препаратам, действие которых обусловлено, в основном, снижением
синтеза холестерина в печени. Однако их применение не всегда обеспечивает
достижение целевого уровня атерогенных липопротеидов низкой плотности и при
использовании в высоких дозировках сопряжено с повышением риска потенциально
опасных
побочных
эффектов.
Рассматривается
возможность
повышения
эффективности и безопасности гиполипидемической терапии путем использования
комбинации статинов с эзетимибом
–
селективным
ингибитором всасывания
холестерина в толстом кишечнике. Подчеркивается, что результаты совместного
применения эзетимиба и статинов, позволяющего воздействовать на эндогенный синтез
и доставку холестерина из кишечника, дали основание для формулирования новой
концепции гиполипидемической терапии – «двойного ингибирования». Обсуждается
возможность сочетанного применения эзетимиба и некоторых других, помимо
статинов, гиполипидемических средств.
Общие принципы гиполипидемической терапии
Колоссальные ресурсы задействованы человечеством для того, чтобы найти
возможность уменьшить (а в перспективе полностью исключить) смертность от
атеросклероза.
корректирующих
Один
из
основные
наиболее
факторы
изучаемых
риска
подходов
–
поиски
атеросклероза
и
его
лекарств,
осложнений.
Нормализация уровня липидов крови – одна из главных целей лечебных вмешательств
при атеросклерозе. После того, как было обнаружено благоприятное влияние статинов на
продолжительность жизни у лиц группы риска, в течение последних 10–15 лет этот класс
гиполипидемических лекарственных средств стал изучаться наиболее интенсивно.
В последние три года были опубликованы результаты нескольких крупных
многоцентровых исследований, в которых
убедительно доказана необходимость
выраженного снижения атерогенных фракций липидов крови. В исследовании HPS (Heart
Protection Study) назначение симвастатина в дозе 40 мг больным, имеющим повышенный
риск смерти от осложнений коронарного атеросклероза, увеличивало выживаемость даже
в том случае, если уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у
них был ниже 100 мг/дл [1].
Результаты еще одного исследования – PROVE-IT – были опубликованы в 2004 г.
[2]. В нем было убедительно доказано преимущество максимально разрешенной
дозировки аторвастатина (80 мг/сут) перед максимально разрешенной дозировкой
правастатина (40 мг/сут) у больных, перенесших острый коронарный синдром. По
действию на уровень ЛПНП 40 мг правастатина примерно соответствуют 10 мг
аторвастатина. Иными словами, более агрессивное воздействие на уровень ЛПНП
приводит к лучшему результату.
Есть и косвенные доказательства того, что уровень ЛПНП должен быть в норме
существенно ниже, чем принято считать в настоящее время, и находиться в диапазоне от
50 до 70 мг/дл. Этот уровень рассчитан исходя из данных о содержании ЛПНП у высших
приматов, диких животных и людей из популяций, ведущих первобытно-общинный образ
жизни. Главный вывод из этих наблюдений состоит в том, что вследствие развития
цивилизации и соответствующего изменения характера питания уровень ЛПНП
повысился, однако генетически человек оказался неприспособленным к такому
изменению. Результатом этого и становится развитие атеросклероза. В таком случае
агрессивное снижение содержания ЛПНП лишь приводит их уровень к генетически
запрограммированной норме [3].
Сегодня статины назначают больным с высоким риском осложнений коронарного
атеросклероза независимо от уровня ЛПНП. Однако даже применение максимальных
разрешенных доз статинов не всегда приводит к достижению целевого уровня
атерогенных фракций липидов крови. В реальной клинической практике этого уровня
удается достигнуть лишь у 40 % пациентов, а среди больных с высоким риском развития
сердечно-сосудистых заболеваний целевой уровень ЛПНП обеспечивается только в 18 %
случаев [4].
При более позднем ретроспективном анализе европейской популяции, в который
вошли более 58 тыс. человек, было обнаружено, что целевого уровня липидов удается
достигнуть не более чем у 40 % больных. Если учесть, что в исследование вошло более 38
тыс. больных, за которыми было установлено наблюдение, а целевые уровни, принятые в
этом регионе мира, не самые жесткие, то результаты выглядят особенно удручающе [5].
Изменение уровня ХС плазмы крови возможно двумя путями: экзогенным – за
счет снижения поступления ХС из кишечника в организм; и эндогенным – в результате
подавления синтеза ХС в печени.
Статины снижают уровень ХС за счет ослабления его синтеза, прежде всего, в
гепатоцитах. К сожалению, одновременно с этим включается некий физиологический
механизм, увеличивающий скорость абсорбции ХС в кишечнике.
Надо сказать, что попытки снижения поступления ХС из кишечника, в силу своей
очевидности, наиболее ранний способ нормализации липидов крови. Значение диеты с
малым содержанием ХС трудно переоценить. Этого же добиваются с помощью
специальной шунтирующей операции на кишечнике, после которой всасывание ХС резко
сокращается. Таким же образом действуют и анионообменные смолы, сорбирующие
желчные кислоты, поступающие с желчью в кишечник. Однако все эти воздействия не
находят широкого применения. Так, диетические рекомендации хороши, однако, в
реальной жизни мало кто из больных готов соблюдать правильную диету. Оперативное же
лечение и терапия секвестрантами желчных кислот – методы, имеющие большое число
побочных эффектов. Поэтому появление нового класса гиполипидемических препаратов –
селективных ингибиторов всасывания ХС в тонком кишечнике – было встречено с особым
энтузиазмом.
Первым (и пока единственным) представителем этой группы стал эзетимиб
(Эзетрол). Он оказывает действие на уровне тонкого кишечника, подавляя абсорбцию ХС
(как пищевого происхождения, так и доставляемого с желчью), кампестерола и
ситостерола, и не влияет на всасывание жирорастворимых витаминов, триглицеридов,
желчных кислот, обладая при этом минимумом побочных эффектов.
В настоящем обзоре мы приводим доказательства целесообразности применения
эзетимиба, особенно в сочетании со статинами.
Фармакодинамика и фармакокинетика эзетимиба
Эзетимиб действует в районе щеточной каемки эпителия тонкой кишки,
препятствуя
трансэпителиальному
транспорту
ХС
пищевого
происхождения
и
доставляемого с желчью. Эзетимиб снижает абсорбцию ХС на 54% и, таким образом,
уменьшает его поступление в печень. При этом активируются ЛПНП - рецепторы,
повышается захват ЛПНП и снижается их концентрация в плазме крови.
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно коньюгирует в
тонком кишечнике в фармакологически активный эзетимиба глюкуронид (реакция II
фазы) с последующим выведением с желчью. Препарат подвергается минимальному
окислительному метаболизму (реакция I фазы). Абсолютная биодоступность эзетимиба не
может быть определена: вследствие фактической нерастворимости соединения в водной
среде. При приеме 10 мг эзетимиба взрослыми пациентами натощак его максимальная
концентрация в плазме (Сmax) достигала в среднем от 3,4 до 5,5 нг/мл в течение 4–12 ч.
Сmax эзетимиба глюкуронида составляла в среднем от 45 до 71 нг/мл в течение 1–2 ч.
Эзетимиб и эзетимиба глюкуронид составляют 10-20% и 80-90% от общего содержания
препарата в плазме крови, соответственно; оба вещества более на 90 % связываются с
белками плазмы крови и медленно выводятся (период полувыведения 22 часа) в связи с
интенсивной кишечно-печеночной рециркуляцией, Длительный период полувыведения
эзетимиба обусловливает высокую степень эффективности препарата при однократном
приеме [6]. Прием пищи не влияет на фармакокинетику препарата.
В основном препарат выводится кишечником(78 %), и в меньшей степени почками (11 %).
Всасывание и метаболизм эзетимиба у детей в возрасте более 10 лет, подростков
и взрослых не отличаются. У пожилых (старше 65 лет) максимальная концентрация
эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых [8]. У женщин
суммарная концентрация эзетимиба в плазме в среднем на 20 % выше, чем у мужчин.
Однако, это не имеет клинического значения
Больным с почечной и печеночной недостаточностью легкой степени , а также
пожилым пациентам корректировки дозы не требовалось.
Безопасность применения и побочные эффекты эзетимиба
Незначительные побочные эффекты (слабость, боли в животе, диарея, артралгия,
боли в спине, кашель и т.д.) при монотерапии эзетимибом обнаруживались с частотой,
сходной с таковой в группе плацебо. При приеме всех существующих на данный момент
гиполипидемических
средств
возможен
подъем
уровня
печеночных
ферментов.
Трехкратное повышение концентрации трансаминаз при приеме эзетимиба отмечалось у
0,5 % пациентов, в группе плацебо – у 0,3 % (различие статистически недостоверно). При
комбинации эзетимиба со статинами доля больных с трехкратным повышением уровня
печеночных ферментов составила 1,3 %. Клинически гиперферментемия обычно была
бессимптомной, признаков холестаза не отмечалось. Уровень трансаминаз приходил к
норме как после прекращении лечения, так и в случае его продолжения.
При умеренной почечной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью)
площадь под кривой концентрация-время для эзетимиба повышалась приблизительно в 4
раза по сравнению со здоровыми людьми. Поскольку возможен непредсказуемый эффект
повышенного уровня эзетимиба у пациентов с умеренной и тяжелой (более 9 баллов по
шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, его применение в данной группе
больных не рекомендуется.
В случае комбинированного применения
эзетимиба со статином необходима
предварительная оценка уровня печеночных ферментов, а также его последующий
динамический контроль в соответствии с рекомендациями по каждому конкретному
препарату.
Миопатия
и
рабдомиолиз,
проявлявшиеся
десятикратным
подъемом
креатинфосфокиназы, отмечались у 0,2 % пациентов в группе эзетимиба, у 0,1 % – в
группе плацебо и у 0,1 % - при комбинации эзетимиба и статинов в сравнении с 0,4% при
монотерапии статином. Частота прекращения лечения эзетимибом была низкой и не
превышала таковую в группах плацебо и статинов.
Взаимодействие эзетимиба с другими лекарственными препаратами
По данным доклинических исследований, не отмечено взаимодействия эзетимиба
с
изоферментами
системы
цитохрома
Р450.
Не
наблюдалось
значительных
фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, метаболизм
которых осуществляется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (1А2, 2С8/9,
2D6, 3А4, N-ацетилтрансфераза). Фармакокинетика дигоксина, циметидина, глипизида,
оральных контрацептивов, варфарина при совместном приеме с эзетимибом не менялась.
Не менялись также и фармакокинетические свойства аторвастатина, симвастатина,
флувастатина, церивастатина, ловастатина, правастатина [9].
Прием эзетимиба у пациентов, подвергавшихся трансплантации почек и
получаюших циклоспорин, сопровождается повышением AUC эзетрола от 2,3 до 7,9 раз.
В одном наблюдении прием препарата у пациента с тяжелой почечной недостаточностью,
подвергшегося трансплантации почки и получавшего ряд
препаратов, включая
циклоспорин, сопровождался 12-кратным подъемом концентрации эзетимиба в сравнении
с контрольной группой.
Эзетимиб при первичной гиперхолестеринемии
У
больных
рандомизированных
с
первичной
двойных
слепых
гиперхолестеринемией
проведено
плацебо-контролируемых
два
исследования
длительностью 12 недель, в которых эзетимиб назначался в дозе 10 мг/сут [10, 11]. В
обоих исследованиях средний уровень ЛПНП перед лечением составлял 4,23–4,34
ммоль/л. Отмечено его статистически значимое снижение на 17,7-19,9 % у получавших
эзетимиб больных.
В обоих исследованиях отмечалась хорошая переносимость эзетимиба. Частота
преждевременного окончания лечения из-за побочных эффектов была сходной в группах
эзетимиба и плацебо (2–4 % больных). Наиболее частые побочные эффекты – головная
боль, боли в животе, диарея. Увеличение уровня креатинфосфокиназы (КФК) было
сходным в обеих группах.
Комбинированное лечение гиперлипидемии эзетимибом и статинами
Результаты совместного применения Эзетрола и статинов дали основание для
формулирования
новой
концепции
гиполипидемической
терапии
–
«двойного
ингибирования». Комбинация этих двух лекарств позволяет воздействовать на оба
источника ХС – эндогенный синтез и доставку из кишечника. При этом предотвращается
увеличение абсорбции ХС, которая усиливается под действием статинов.
По данным исследования ACCESS (Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy
and Safety Study), только у 43 % больных ИБС (группа высокого риска), получавших
аторвастатин в начальной дозировке, и 72 % пациентов, принимавших его в максимальной
дозе (80 мг), достигался безопасный уровень ЛПНП – менее 100 мг/ дл (2,6 ммоль/л).
Увеличение дозы аторвастатина до максимальной (80 мг) сопровождалось некоторым
повышением частоты встречаемости миозита, рабдомиолиза, возрастанием риска
гепатотоксичности препарата (подъем печеночных ферментов). Сходные результаты были
получены и в случае приема других статинов. Результаты становились еще менее
удовлетворительными с учетом новых рекомендаций в отношении целевых уровней
ЛПНП [12]. В соответствии с ними у больных с крайне высоким риском сердечнососудистых осложнений уровень ЛПНП должен быть ниже 70 мг /дл (1,81 ммоль/л).
Пациентам со средним риском (два или более фактора риска и вероятность развития
сердечно-сосудистого осложнения в течение 10 лет от 10 до 20 %) рекомендуется
снижение уровня ЛПНП до 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) и ниже.
Совместный прием эзетимиба с аторвастатином (628 больных) [13], ловастатином
(548) [14], правастатином (538) [15], симвастатином (668) [16] сравнивался с приемом
плацебо, монотерапией эзетимибом и монотерапией статином.
Критериями отбора являлись уровень ЛПНП 3,75–6,47 ммоль/л, уровень
триглицеридов не более 4 ммоль/л. Больные были рандомизированы в одну из следующих
групп:

эзетимиб 10 мг;

аторвастатин 10, 20, 40 или 80 мг;

эзетимиб 10 мг в комбинации с аторвастатином 10, 20, 40 или 80 мг;

ловастатин 10, 20 или 40 мг;

эзетимиб 10 мг в комбинации с ловастатином 10, 20 или 40 мг;

правастатин 10, 20 или 40 мг;

эзетимиб 10 мг в комбинации с правастатином 10, 20 или 40 мг;

симвастатин 10, 20, 40 или 80 мг;

эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 10, 20, 40 или 80 мг;

плацебо.
Добавление эзетимиба к терапии аторвастатином, ловастатином, правастатином
или симвастатином приводило к дополнительному статистически значимому снижению
концентрации ЛПНП на 12, 15, 14 и 14 % соответственно, что позволяло увеличить число
больных, достигших уровня ЛПНП, рекомендованного национальной образовательной
программой по гиперхолестеринемии.
Степень снижения ЛПНП при приеме комбинации эзетимиба с минимальной
дозой статинов была сопоставима с результатом терапии статином в максимальной дозе
при значительно меньшей частоте развития побочных эффектов.
Отмечена хорошая переносимость эзетимиба в комбинации со статинами. Частота
повышения уровня КФК в группе эзетимиба и статина соответствовала значениям при
монотерапии
статином.
Трехкратное
повышение
уровня
печеночных
ферментов
отмечалось у 1,3 % больных, получавших комбинированную терапию, против 0,4 % среди
пациентов, получавших монотерапию статинами. Оно не сопровождалось клиническими
проявлениями, холестазом и было транзиторным независимо от прекращения или
продолжения лечения.
Действие эзетимиба изучалось у больных первичной гиперхолестеринемией,
ранее принимавших статины, но не достигших целевого уровня ЛПНП, рекомендованного
национальной образовательной программой по гиперхолестеринемии [17]. Это двойное
слепое плацебо-контролируемое исследование включало 769 больных, 2/3 из которых
получали симвастатин 10–80 мг/сут или аторвастатин 10–80 мг/сут, остальные –
ловастатин 10–40 мг/сут, правастатин 10–40 мг/сут, церивастатин 0,2–0,8 мг/сут или
флувастатин 20–80 мг/сут. К этой терапии в течение 8 недель добавляли эзетимиб 10 мг
(379 больных) или плацебо (390). Большинство пациентов (68 %) имели отягощенный
анамнез по ИБС и сахарному диабету. Уровень ЛПНП составлял у них как минимум 2,6
ммоль/л. Добавление эзетимиба обеспечивало дополнительное снижение уровня ЛПНП на
25,1 % по сравнению с 3,7 % при применении плацебо (р < 0,001) независимо от
принимаемого статина.
Эффект развивался через 2 недели после начала терапии и продолжался в течение
всего периода лечения. Добавление эзетимиба также статистически значимо увеличивало
число больных, достигших целевого уровня ЛПНП (71,5 %) по сравнению с группой
плацебо (18,9 %; отношение шансов 23,7; р < 0,001). Возраст, пол, расовая
принадлежность, индекс массы тела не влияли на степень снижения ЛПНП эзетимибом.
Изучена и возможность комбинирования эзетимиба с розувастатином. У 40
больных продемонстрирована существенно большая степень снижения ЛПНП на фоне
комбинации 10 мг эзетимиба с 10 мг розувастатина по сравнению с монотерапией 10 мг
розувастатина [18]. По-видимому, эта комбинация должна использоваться в тех случаях,
когда остальные возможности достижения целевого уровня липидов исчерпаны.
Исследование EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness Trial)
Наиболее крупным исследованием, посвященным изучению целесообразности
добавления эзетимиба к терапии статинами, было EASE. В нем приняли участие 3030
больных, которые к моменту начала исследования не менее 5 недель должны были
получать статины. Уровень триглицеридов был у них ниже 350 мг % [19]. У 77 %
пациентов в анамнезе имелись ИБС или ее эквивалент, у 17 % – два и более факторов
риска ИБС; 40 % больных получали аторвастатин, 30 % – симвастатин, 20 % –
правастатин, остальные – флувастатин или ловастатин. Пациенты были распределены в 2
группы: комбинированный прием статина в дозе, принимаемой ранее, и эзетимиба 10 мг
(2020 человек), либо прием статина и плацебо (1010 человек). Исследование длилось 6
недель. Регистрировали степень снижения концентрации ЛПНП и число больных,
достигших целевого уровня ЛПНП, рекомендованного национальной образовательной
программой США по гиперхолестеринемии. Среднее снижение уровня ЛПНП составило
23 % (со 129 до 95 мг %) в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо.
Таким образом, добавление 10 мг эзетимиба к проводимой терапии статином
дополнительно снижает концентрацию ЛПНП в среднем на 23 %, что в первую очередь
необходимо пациентам, не достигающим целевого их уровня при применении одного
статина.
Исследование VYVA (The Vytorin Versus Atorvastatin Study)
Сопоставлению действия аторвастатина и комбинации симвастатина и эзетимиба
было посвящено специальное исследование. В многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании в течение 6 недель у 1902 больных сравнивалось действие
аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг) и комбинированного препарата (фиксированной
комбинации), называемого в США Виторином, в соответствующих дозировках
эзетимиба/симвастатина (10/10, 10/20, 10/40 и or 10/80 мг). При сопоставлении
соответствующих дозировок комбинированный препарат оказался более эффективным,
чем аторвастатин, при этом средняя степень снижения ХС ЛПНП при комбинированном
лечении была достоверно большей (47–59 %), чем на фоне аторвастатина (36–53 %). Еще
одной важной находкой исследования оказалось большее увеличение уровня трансаминаз
на фоне аторвастатина, чем при комбинированном лечении [20].
Влияние эзетимиба на эффекты статинов, не связанные со снижением уровня
ЛПНП
Показано, что аддитивное действие Эзетрола и статина наблюдается не только в
отношении ХС ЛПНП, но и в отношении такого важного фактора риска неблагоприятных
исходов и ускоренного развития атеросклероза, как уровень С-реактивного белка (СРБ).
Со снижением этого фактора под действием терапии статинами у больных, перенесших
острый коронарный синдром, связывают значимое улучшение прогноза заболевания.
В исследовании, включавшем значительное количество больных (n = 1089), было
обнаружено, что добавление 10 мг эзетимиба к симвастатину (10, 20, 40 и 80 мг)
удваивало степень снижения уровня СРБ, определенного высокочувствительным методом
[21].
В уже упомянутом исследовании VYVA уровень ХС липопротеидов высокой
плотности (ЛПВП) на фоне лечения эзетимибом/симвастатином в дозах 10/40 и 10/80 мг
при прямом сравнении с аторвастатином в дозах 40 и 80 мг повышался в достоверно
большей степени. Более того, если на фоне увеличения дозы аторвастатина выраженность
повышения ЛПВП снижалась (этот феномен описан ранее и не нашел адекватного
объяснения), то при применении эзетимиба/симвастатина эта закономерность не
обнаруживалась. В настоящее время считается, что достижение оптимального уровня
ЛПВП – одна из ключевых и самостоятельных целей гиполипидемической терапии.
Дополнительный эффект Эзетрола в этом случае не столь существенен, но тем не менее
имеет очевидное позитивное значение.
Также суммируется влияние эзетимиба и статина на степень снижения уровня
триглицеридов. По данным анализа трех исследований, объединяющих данные 3083
больных, в которых сопоставлялось действие симвастатина (в различных дозах) и
комбинаций этих дозировок с эзетимибом (10 мг), на фоне терапии статином уровень
триглицеридов в среднем снижался на 19 %, а при комбинированной терапии – на 26 %.
Комбинации эзетимиба с другими гиполипидемическими средствами
В
ходе
рандомизированного
плацебо-контролируемого
исследования,
включавшего 32 больных первичной гиперхолестеринемией (уровень ЛПНП не менее 3,36
ммоль/л), изучалось комбинированное применение эзетимиба и фенофибрата [22, 23].
Больные рандомизировались в 4 группы: эзетимиб 10 мг, фенофибрат 200 мг,
эзетимиб 10 мг + фенофибрат 200 мг, плацебо. Продолжительность лечения составляла 14
дней. Комбинация эзетимиба и фенофибрата вызывала достоверное (р < 0,03) снижение
уровня ЛПНП (на 36,3 %) по сравнению с плацебо (на 10,1 %), монотерапией
фенофибратом (на 22,3 %) и монотерапией эзетимибом (на 13,5 %). Хотя концентрация
ЛПВП снизилась во всех группах, в группе эзетимиб + фенофибрат этот эффект был
наименьшим (-2 %), в этой же группе отмечалось максимальное снижение уровня
триглицеридов (-32,4 %). Переносимость комбинации эзетимиба и фенофибрата была
хорошей, побочные эффекты наблюдались со сходной частотой во всех группах. Таким
образом, сочетанное применение эзетимиба и фенофибрата обеспечивало дополнительный
гиполипидемический эффект при отсутствии серьезных побочных эффектов. Этим данная
комбинация
выгодно
отличается
от
сочетания
фенофибрата
со
статинами,
ассоциирующегося с повышением риска развития миопатии и рабдомиолиза.
Сочетание эзетимиба (10 мг) и фенофибрата (160 мг) изучено в двойном-слепом,
плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании у 625 больных сахарным диабетом
и смешанной гиперлипидемией [24]. На фоне комбинации было достигнуто существенно
большее снижение уровней ЛПНП, триглицеридов и апо В, чем при монотерапии каждым
из лекарств. Целевой уровень ЛПНП на фоне комбинации лекарств достигался у 60 %
больных. В исследовании не зарегистрировано ни одного случая рабдомиолиза или
миопатии.
Требуют изучения комбинации эзетимиба с препаратами никотиновой кислоты,
возможно, с добавлением статинов. При применении эзетимиба с холестирамином
отмечено уменьшение площади под концентрационной кривой на 55 %. Данное
взаимодействие ослабляет взаимопотенцирование указанных препаратов, поэтому
эзетимиб следует принимать за 2 ч или через 4 ч после приема анионообменных смол.
Заключение
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные убедительно
свидетельствуют о том, что в распоряжении кардиологов появился препарат, во многом
нивелирующий недостатки статинов. Более того, при совместном применении эзетимиба
и статина расчетный риск неблагоприятных исходов ИБС удается снизить дополнительно
[25].
Эзетимиб – лекарственное средство, изучаемое в ряде крупных многоцентровых
исследований, результаты которых станут известны в течение ближайших нескольких лет.
Это, в частности, плацебо-контролируемое исследование SHARP (Study of Heart And Renal
Protection), включающее 9000 больных хронической почечной недостаточностью, в
котором оценивается действие комбинации эзетимиба 10 мг и симвастатина 20 мг на
основные
сосудистые
события
(инфаркт
миокарда,
инсульт,
необходимость
реваскуляризации). Результаты данного исследования ожидаются к 2010 г.
В исследовании ENHANCE (Ezetimibe and simvastatin in hypercholesterolemia
enhances
atherosclerosis
regression),
включающем
725 пациентов
(30–70 лет)
с
гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, изучается воздействие комбинации
эзетимиба 10 мг и симвастатина 80 мг в сравнении с симвастатином в дозе 80 мг на
толщину комплекса интима-медиа. Результаты ожидаются в этом году.
В исследование SEAS (Simvastatin + Ezetimibe in Aortic Stenosis) будет отобрано
1873 пациента (45-85 лет) с асимптоматическим (выявленным при эхокардиографии)
аортальным стенозом, у которых планируется изучить влияние комбинации эзетимиба 10
мг и симвастатина 40 мг в сравнении с плацебо на сердечно-сосудистую смертность и
другие исходы, включая замену аортального клапана, нефатальный инфаркт миокарда,
потребность в реваскуляризации. Результаты ожидаются в 2008 г.
Результаты исследования IMPROVE-IT (Improved reduction of Outcomes: Vytorin
Efficacy International trials), в котором планируется изучить частоту смерти по любой
причине, инфаркта миокарда, повторных госпитализаций и процедуры реваскуляризации
при применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 40 мг в сравнении с
симвастатином 40 мг, ожидаются в 2010 г.
Полученные в этих исследованиях данные будут иметь важное значение не только
в отношении эзетимиба, но могут также способствовать получению ответа на ключевой
вопрос: что важнее – степень снижения ЛПНП или каким способом удалось достичь
целевой уровень липидов?.
ЛИТЕРАТУРА
1. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of
cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2002;360:7–22.
2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and
Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus
moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med
2004;350:1495–504.
3. O’Keefe JH, Cordain L, Harris WH, et al. Optimal Low-Density Lipoprotein Is 50 to 70
mg/dl Lower Is Better and Physiologically Normal. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142–46.
4. Pearson TA, Laurora I, Chu H, et al. The lipid treatment assessment project (L-TAP): a
multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipidlowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med
2000;160:459–67.
5. Ganse EV, Laforest L, Alemao E, et al. Lipid-modifying therapy and attainment of
cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy
(REALITY) study. Cur Med Res Opin 2005;21:1389–99.
6. Van Heek M, Farley C, Compton DS, et al. Comparison of the activity and disposition of the
novel cholesterol absorption inhibitor, SCH58235, and its glucuronide, SCH60663. Br J
Pharmacol 2000;129:1748–54.
7. Patrick JE, Kosoglou T, Stauber KL, et al. Disposition of the selective cholesterol absorption
inhibitor ezetimibe in healthy male subjects. Drug Metab Dispos 2002;30:430–37.
8. Zhu Y, Statkevich P, Maxwell S, et al. The effect of gender on the pharmacokinetics of SCH
58235, a cholesterol absorption inhibitor. AAPS Pharm Sci 1999;1(Suppl. 4):S24.
9. Nutescu EA, Shapiro NL. Ezetimibe: A Selective Cholesterol Absorbtion Inhibitor.
Pharmacotherapy 2003;23(11):1463–74.
10. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, et al. Efficacy and safety of a potent new selective
cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia.
Am J Cardiol 2002;90:1092–97.
11. Knopp RH, Gitter H, Truitt T, et al. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption
inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J
2003;24:729–41.
12. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. NCEP Report Implications of Recent Clinical
Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines
Circulation 2004;110:227–39.
13. Ballantyne CM, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients
with primary hypercholesterolaemia. Circulation 2003;107:2409–15.
14. Kerzner B, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in patients
with primary hypercholesterolaemia. Am J Cardiol 2003;91:418–24.
15. Melani L, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients
with primary hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2003;24:717–28.
16. Davidson MH, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary
hypercholesterolaemia. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125–34.
17. Gagne C, Bays HE, Weiss SR, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin
therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol
2002;90:1084–91.
18. Kosoglou T, Statkevich P, Yang B, et al. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe
and rosuvastatin. Curr Med Res Opin 2004;20(8):1185–95.
19. Pearson TA, Denke MA, McBride PE, et al. A Community-Based, Randomized Trial of
Ezetimibe Added to Statin Therapy to Attain NCEP ATP III Goals for LDL Cholesterol in
Hypercholesterolemic Patients: The Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE).
Trial Mayo Clin Proc 2005;80(5):587–95.
20. Ballantyne CM, Abate N, Yuan Z, et al. Dose-comparison study of the combinati.on of
ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with
hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study. Am Heart J
2005;149:464–73.
21. Sager PT, Capece R, Lipka L, et al. Effects of ezetimibe coadministered with simvastatin on
C-reactive protein in a large cohort of hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis
2005;179(2):361–67.
22. Kosoglou T, Fruchart JC, Guillaume M, et al. Coadministration of ezetimibe and fenofibrate
leads to favorable effects on apo CIII and LDL subfractions. Atherosclerosis
2001;2(Suppl.):89.
23. Kosoglou T, Guillaume M, Sun S, et al. Pharmacodynamic interaction between fenofibrate
and the cholesterol absorption inhibitor ezetimibe. Atherosclerosis 2001;2(Suppl.):38.
24. Farnier M, Freeman MW, Macdonell G. Efficacy and safety of the coadministration of
ezetimibe with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidaemia. Eur Heart J 2005:26:897–
905.
25. Davies GM, Cook JR, Erbey J, et al. Projected coronary heart disease risk benefit with
ezetimibe. Atherosclerosis 2005;179(2):375–78.