На правах рукописи РОГАЧЕВА ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА ЗАКОНОМЕРНОСТИ СТАНОВЛЕНИЯ И ТЕЧЕНИЯ РЕМИССИИ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ Специальности: 14.00.18 – «Психиатрия» (медицинские науки) 14.00.13 – «Нервные болезни» (медицинские науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2006 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Научный консультант: Доктор биологических наук Т.С. Мельникова. Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Войцех Доктор медицинских наук, профессор Г.Г. Незнамов Доктор медицинских наук, профессор Г.Н. Авакян Ведущая организация: Государственное учреждение «Научный центр психического здоровья» РАМН Защита состоится « 28 » июня 2006 г. в ______ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.044.01 при ФГУ «Московский научноисследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан «____ » _____________2006 г. Ученый секретарь Диссертационного совета Д 208.044.01 кандидат медицинских наук Т.В. Довженко 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Эпилепсия – одно из наиболее распространенных заболеваний ЦНС. По данным Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE), около 2% населения планеты страдает эпилепсией. В России эта цифра достигает 2,5 млн. человек (В.И. Гузева, 2004). Согласно докладу ВОЗ (2001), важное значение при эпилепсии имеют вопросы инвалидности, которая занимает одно из первых мест среди болезней ЦНС. В европейском регионе, в котором насчитывается 4,5 млн. больных эпилепсией, ежегодная стоимость лечения одного пациента составляет 4000 € (данные Global campaign against epilepsy, 2002). Годичная «стоимость» эпилепсии для России по минимальным и заниженным стандартам составляет около 5 млрд. рублей, из которых около половины приходятся на непрямые расходы, такие как трудовая незанятость, потеря рабочего времени, связанные с болезнью и др. (М.В. Кузьминова, 2004). Успехи в области фармакотерапии эпилепсии открыли новые возможности в лечении ранее труднокурабельных приступов, изменили парадигму эффективности терапевтического процесса, сместив цель терапии к достижению ремиссии. С другой стороны, в последние годы отмечен патоморфоз течения ряда болезней в сторону его сдвига «на ослабленный, облегченный амбулаторный уровень» (Г.Я. Авруцкий, 1976, 1981). Не явилась исключением и эпилепсия (А.И. Болдырев, 1985, 1997; М.Ш. Вольф, 1991; А. Максутова, В. Фрошер, 1998; Е. Leppik, 2001). Ремиссия выделилась в самостоятельную проблему эпилептологии, определив круг теоретических и практических вопросов, требующих своего решения. В литературе имеются сведения о типологии ремиссии эпилепсии, прогнозе ремиссии, причинах, способствующих её срыву (А.И. Фридлянский, 1976; А.И. Болдырев, 1985; В.А. Карлов, 2001, 2004; Н.Ю. Перунова, 2003; Л.Р. Зенков, 2001, 2003; Е.Д. Белоусова, А.Ю. Ермаков, 2004; П.Н. Власов, 2004; К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин, и др., 2004; С.А. Громов, 2004; H. Todt, 1984; H. Vespignani, 1986; D. Janz, S. Waltz, 1994; P. Wolf, Y. Inoue, 2002; P. Kwan, 2003). Однако полученные данные и их интерпретации носят, как правило, констатирующий и противоречивый характер. В настоящее время отсутствуют четкие представления в отношении квалификации ремиссии эпилепсии, её дефиниции. Не разработаны аспекты терапии и социальной реабилитации больных при достижении ремиссии припадков. Большинство эпилептологов подразумевает под ремиссией болезни период отсутствия припадков (Г.С. Бурд, 1995, П.А. Темин, М.Ю. Никонорова, 1997; Е.И. Гусев, Ю.Б. Белоусов и др. 2000; Л.Р. Зенков 2002; А.А. Баранов 2003; D.M. Freiman, Y.Q. Walsh 1983; E.H. Reynolds 1987; K. Siebelin 1989). Лишь немногие в понятие ремиссии включают не только динамику пароксизмальных расстройств, но и нормализацию психических девиаций, понимая под этим отсутствие прогрессирующих изменений личности и 3 нарастания мнестико-интеллектуального дефекта (L. Oller-Daurella, 1975; С.А. Громов, 1995; А.И. Болдырев, 2000). На наш взгляд, эта точка зрения является наиболее оправданной, т.к. непароксизмальные психопатологические расстройства при эпилепсии подчас являются единственной причиной, приводящей к дезадаптации больного в семье, в быту, на производстве (Л.И. Круглова, 1968; А.И. Болдырев, 1981, 2003; W.A. Hausers, 1983; B.S. Meldrum, 1989; С.А. Громов, 1987,1991; M.R. Trimble, 2000). Выделение идиопатических возраст-зависимых форм эпилепсии и первые шаги по изучению прогноза при них позволили Freiman D.M., Walsh Y.Q. (1983) предложить понятие курабельной эпилепсии. Однако длительное наблюдение за больными обнаружило, по данным Ambrosetto G. (1985), Loisea P. (1988), возможность рецидивов приступов спустя 3 – 10 лет с момента наступления ремиссии. Lerman P. (1992) рассматривает рецидив болезни во взрослом возрасте как возникновение эпилепсии de novo. Противоречивы данные и в отношении возможности достижения ремиссии у больных с различными типами приступов. Так, Болдырев А.И. (1985) считает, что вторично-генерализованные припадки более благоприятны, чем первично-генерализованные, в то время как Карлов В.А. (1985) полагает, что генерализованные судорожные припадки имеют лучший прогноз. В связи с успехами, достигнутыми в лечении эпилепсии, все более актуальной становится разработка критериев и способов завершения противоэпилептической терапии, оценки качества жизни больных в ремиссии. Важным для определения закономерностей становления и течения ремиссии является изучение характера биоэлектрической активности головного мозга у больных эпилепсией в период клинической ремиссии. В литературе, посвященной ЭЭГ исследованиям при эпилепсии, имеются лишь немногочисленные сообщения, касающиеся этого вопроса (В.А. Михайлов, 1987; С.А. Громов, Ю.В. Попов, 1995; Л.Р. Зенков, 1996, 2002; K. Siebelin, 1998; D. Jans, 2002). Если о дезорганизующей роли эпилептического очага в работе головного мозга хорошо известно (В.М. Угрюмов с соавт., 1976; Г.Н. Крыжановский, 1980; А.И. Чубинидзе, М.А. Чубинидзе, 1982; В.П. Берснев с соавт., 1993, 2004), то вопрос, какие психопатологические и электрофизиологические изменения происходят в сформировавшейся системе, когда действием противоэпилептических препаратов оказывается «заблокированным» эпилептический очаг, остается пока не изученным. Цель исследования – установление клинических и нейрофизиологических закономерностей формирования и течения ремиссии при эпилепсии для повышения её качества. Задачи исследования: 1. Выявить факторы, предопределяющие прогноз развития ремиссии эпилепсии и возможность рецидивов заболевания. 4 2. Выявить особенности психопатологических расстройств у больных эпилепсией в период ремиссии припадков. 3. Изучить особенности и степень выраженности когнитивных расстройств у больных в период ремиссии припадков в зависимости от формы эпилепсии, типа припадков, длительности заболевания, характера антиэпилептической терапии. 4. Оценить динамику клинических и электроэнцефалографических показателей на разных этапах ремиссии эпилепсии и разработать способ диагностики качества ремиссии. 5. Разработать критерии оценки состояния ремиссии. 6. Оценить качество жизни и социальной адаптации больных на разных этапах течения эпилептического процесса. 7. Разработать принципы и тактику лечения в период ремиссии и оценить их влияние на качество жизни и социальную адаптацию больных эпилепсией. Научная новизна исследования. Впервые c позиций единой методологии проведено комплексное изучение ключевых аспектов ремиссии эпилепсии, включающее определение факторов её прогноза, структурно-динамический анализ клинико-нейрофизиологических нарушений, разработку терапии, установление условий, влияющих на качество жизни и социального функционирования. Установлен ряд клинических и нейрофизиологических закономерностей формирования и течения ремиссии эпилепсии, позволивших разработать способ диагностики качества ремиссии, типологию ремиссии эпилепсии и стратегию лечебно-профилактических мероприятий на различных этапах ремиссии. Среди аффективных расстройств при эпилепсии впервые выделены и описаны депрессивные расстройства, возникновение и динамика которых, а также регистрация на ЭЭГ фокальной эпилептиформной активности при отсутствии припадков позволяет считать их выражением собственно эпилептического процесса. Впервые ремиссия эпилепсии рассматривается как процесс, включающий механизмы адаптации, компенсации и восстановления, клинико-нейрофизиологические проявления которых отражают различные варианты изменения мозговой нейродинамики и могут носить не только положительный, но и отрицательный характер. Практическая значимость работы. Полученные данные могут быть использованы в практической деятельности психиатров, неврологов, психологов, психотерапевтов при оказании помощи больным эпилепсией в период ремиссии, включая применение дифференцированных диагностических и терапевтических подходов, а также органами здравоохранения и социального обеспечения при решении вопроса о социально-трудовой адаптации и реабилитации, в том числе о профессиональном обучении, рациональном трудоустройстве и переквалификации больных эпилепсией. 5 Основные положения, выносимые на защиту: 1. Ремиссия эпилепсии – сложный и вариабельный процесс, включающий механизмы адаптации, восстановления и компенсации, клиникопараклинические проявления которых отражают различные варианты произошедших в ЦНС изменений, последние могут носить не только положительный, но и отрицательный характер. 2. Прогноз ремиссии, особенности редукции пароксизмальных расстройств, динамика электроэнцефалографических и психопатологических нарушений, а также уровень устойчивости компенсаторновосстановительных процессов в головном мозге, сопряжены с характером сформировавшейся эпилептической системы. Последняя является динамической организацией, которая, несмотря на длительное отсутствие припадков, продолжает определять нейродинамические и клинико-психопатологические особенности периода ремиссии. 3. Оценка состояния ремиссии эпилепсии должна основываться на комплексном подходе, учитывающем не только отсутствие припадков, но и психическую, а также социальную составляющую болезни. Достижение ремиссии припадков не всегда означает ремиссию эпилепсии. Во время ремиссии наряду с клинико-психопатологической оценкой состояния необходимо учитывать фоновые электрофизиологические показатели и их изменения, возникающие под влиянием функциональных нагрузок, в том числе эмоциональнострессовой и информационно-стрессовой, которые несут особо значимую информацию о качестве ремиссии. Апробация работы. Основные материалы и положения диссертации обсуждены на: Российской конференции «Проблемы внебольничной психиатрии» (Москва,1997), Российской конференции «Современные методы диагностики и лечения эпилепсии» (Смоленск,1997), 3-ем Европейском конгрессе эпилептологов (Варшава, 1998), Российской конференции «Экзогенно-органические и соматогенные психические расстройства» (Москва, 1999), 13-ом съезде психиатров России (Москва, 2000), 4-ом съезде неврологов России (Казань, 2001), Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства» (Москва, 2003), Российской конференции «Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты» (Москва, 2004), 3-ем Российском конгрессе по патофизиологии с Международным участием (Москва, 2004), 8-ом Европейском конгрессе нейропсихофармакологов (Москва, 2005), 12-ом Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), 26-ом Международном конгрессе эпилептологов (Париж, 2005), 13-ом Международном конгрессе психиатров (Каир, 2005), 14-ом съезде психиатров России (Москва, 2005), Заседании Ученого Совета Московского НИИ психиатрии (февраль, 2006). 6 Результаты работы внедрены в практическую деятельность врачей Московской клинической психиатрической больницы №4 им. П.Б. Ганнушкина, ФГУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», городской клинической больницы №40 Департамента здравоохранения г. Москвы, Липецкой областной психоневрологической больницы №1, городской поликлиники №202 Департамента здравоохранения г. Москвы. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре психиатрии, наркологии и медицинской психологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», на кафедре психиатрии с циклом клинической психофармакологии и психосоматики ФУВ РГМУ РОСЗДРАВА. По материалам диссертации опубликованы 39 работ. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, семи глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, списка цитируемой литературы, содержащего 406 источников, и приложения. Работа изложена на 319 страницах, иллюстрирована 23 рисунками и 70 таблицами. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ На базе Федерального Эпилептологического центра и отделения экзогенно-органических нарушений и эпилепсии Московского НИИ психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию было проведено обследование трех групп взрослых больных (всего 373 человека), у которых в соответствии с критериями МКБ-10, G-40 диагностировалась эпилепсия и 32 здоровых испытуемых. Критериями исключения из исследования являлись дети больные эпилепсией и пациенты с припадками не эпилептической природы. Основную группу составили 150 больных эпилепсией обоего пола, у которых в течение длительного времени отсутствовали припадки: 67 (44,7%) мужчин и 83 (55,3%) женщины. Средний возраст обследуемых составлял 27,6 ± 3,1 лет. Средняя длительность заболевания к моменту достижения ремиссии составила 5,41±0,7 года. Длительность ремиссии варьировала от 0,5 до 10 и более лет и в среднем составляла 4,78 лет. 65 (43,7%) человек находились на этапе фармакотерапии, обеспечившей достижение ремиссии, 51 (34%) человек – на этапе снижения антиконвульсивной нагрузки и 34 (22,7%) без антиконвульсантов (на стадии полной отмены противосудорожной терапии). Для выявления предикторов становления ремиссии, оценки качества жизни и социальной адаптации больных, на разных этапах течения эпилептического процесса, были обследованы 150 пациентов (1-ая контрольная группа) с активно текущим эпилептическим процессом (безвыборочное исследование). Мужчин – 73 (48,7%); женщин – 77 (51,3%). 7 Средний возраст – 30,1 ± 1,8 года. Средняя длительность заболевания к моменту исследования составляла 13,1± 3,4 лет. Для изучения причин срыва ремиссии из 1398 больных, находившихся на стационарном лечении в клинике эпилепсии Московского НИИ психиатрии в 1999-2003гг., отобраны 73 пациента (2-ая контрольная группа), в анамнезе которых отмечалось наличие ремиссии припадков. Мужчин – 35 (47,9%); женщин – 38 (52,1%). Средний возраст составил 25,9±2,7 лет, средняя длительность ремиссии – 2,6±0,3 лет. У 9 (12,3%) больных отмечалось две ремиссии припадков разной продолжительности, у 64 (87,7%) пациентов за время болезни был один период ремиссии. Средняя длительность заболевания к моменту исследования составляла 10,3±2,8 лет. Показатели когнитивных функций в период ремиссии припадков оценивались в сравнении с таковыми у 32 здоровых испытуемых, сопоставимых с основной группой по полу, возрасту, уровню полученного образования. Стандартизация всего исследования обеспечивалась с помощью: «Индивидуальной карты оценки качества ремиссии у больных эпилепсией» и «Карты изучения эффективности лекарственного препарата». Карта оценки качества ремиссии включала 58 пунктов: паспортные данные, сведения по общей характеристике заболевания, динамическую оценку клинического (пароксизмального и психопатологического) состояния больного, электроэнцефалографические и экспериментально-психологические показатели, характеристику уровня качества жизни и уровня социальной адаптации, данные о проводимой фармакотерапии. Психологические тесты* были направлены на исследование внимания и памяти, которые у больных эпилепсией страдают наиболее часто и изменения которых, по мнению ряда авторов (А.И. Фридлянский, 1976; А.И. Болдырев, 1984, 1997; С.А. Громов, 1995, 2004) могут служить диагностическим критерием оценки ремиссии болезни. Ввиду того, что при эпилепсии в наибольшей степени страдает кратковременная память (Б.И. Каминская, Е.И. Фейгенберг, 1972; С.А. Громов, 2004), основной акцент был сделан на изучении различных типов именно этого вида памяти. Для изучения когнитивных функций также использовали шкалу скринингового исследования когнитивных способностей (J.W. Jacobs) В качестве скринингового инструмента для выявления депрессивного расстройства применяли опросник CES-D (Center of Epidemiological studies of USA – Depression, 1977), для оценки тяжести депрессии – версию шкалы Гамильтона (HDRS), содержащую 17 пунктов (M. Hamilton, 1967). .………………………………………………………………………………………… Экспериментально - психологический раздел исследования выполнялся при участии сотрудников лаборатории эволюции механизмов памяти кафедры высшей нервной деятельности Московского Государственного университета имени М.В. Ломоносова (руковадитель лаборатории д.б.н., профессор Тушмалова Н.А.). 8 У 150 больных основной группы проанализирована структура преморбидных особенностей личности по Личко А.Е. (1983). У 46 при оценке личности учитывались результаты MMPI тестирования (Ф.Б. Березин, М.П. Мирошников и др., 1999). Для выявления «пострадавших систем отношений» использовалась методика «незаконченных предложений». Инструментом измерения качества жизни явилась «Шкала качества жизни» по Гундарову И.А. (1995). Электроэнцефалографически (ЭЭГ) обследованы 150 больных эпилепсией с ремиссией припадков (основная группа) и 223 пациента с активно текущим эпилептическим процессом. ЭЭГ исследование больных основной группы проводилось с интервалами 3-6месяцев. Проводили как визуальный, так и математический анализ биоэлектрической активности мозга. Визуальный анализ осуществляли на основе классификации Е.А. Жирмунской (1993) целостных паттернов ЭЭГ. Частотно-амплитудные характеристики и топографическое распределение ритмов ЭЭГ определяли с помощью спектрального анализа ЭЭГ методом быстрого преобразования Фурье с усреднением не менее 30 эпох по 2с. с последующим картированием по системе «BRAINSYS » (Россия). Эффективность терапии оценивали с помощью шкал, позволяющих дать количественную и качественную оценку изучаемым показателям. Использовали: шкалу субъективной оценки астении (MFI – 20), визуальную аналоговую шкалу астении, шкалу HDRS (17 пунктов), шкалу депрессии и тревоги Zung (1975), шкалу самооценки SCL-90 и шкалу CGI (шкала общего клинического впечатления). ЭЭГ - показатели изучали до начала терапии и по окончании курсового лечения. Оценивали индекс реактивности (ИР) ЦНС как разницу между показателем спектральной мощности ритмов ЭЭГ после курсовой терапии и фоновыми показателями. Всем обследуемым проводили неврологическое исследование. Диагноз симптоматической эпилепсии ставился на основании анамнестических сведений, а также данных КТ и МРТ головного мозга. У 67 больных с ремиссией припадков изучали фармакокинетику антиэпилептических препаратов (АЭП) в плазме крови. Статистическая обработка результатов исследования включала корреляционный анализ, факторный анализ, частотно-дискриминантный анализ, использовался критерий знаков, проводилось вычисление критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Факторы формирования ремиссии эпилепсии и причины её срыва Сравнительный анализ результатов социо-демографического, клиникоанамнестического, нейровизуализационного, электроэнцефалографического 9 исследований, данных катамнеза в группах больных с ремиссией припадков (основная группа) и пациентов на стадии активно текущего эпилептического процесса (1-ая контрольная группа) позволил выявить факторы, влияющие на процесс становления ремиссии эпилепсии. Частотно-дискриминантный анализ выявил статистически значимые связи между прогнозом ремиссии припадков и клиническими особенностями эпилепсии. Обнаружено, что достоверно благоприятными прогностическими факторами наступления ремиссии припадков являются следующие: давность заболевания не превышающая 1 год, идиопатическая форма эпилепсии, правосторонняя локализация очага патологической активности, дебют болезни с припадков генерализованного типа. Тип припадков оценивался как на момент дебюта эпилепсии, так и в динамике заболевания, что дало более полное представление об изменениях функционирования эпилептической системы (Г.Н. Крыжановский, 1980, 2005). Появление полиморфизма припадков и/или их учащение рассматривалось как утяжеление течения эпилептического процесса и усложнение имеющейся патологической системы. Этот динамический подход показал, что ремиссия припадков наступает как при мономорфном, так и полиморфном характере припадков. В случае полиморфизма припадков прогноз в отношении ремиссии благоприятный, если всё появившееся разнообразие их ограничивается одним типом припадков. Появление «истинного» полиморфизма припадков в динамике эпилепсии является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении наступления ремиссии припадков (р<0,05). Анализ влияния локализации очага эпилептической активности на прогноз становления и течения ремиссии припадков обнаружил одинаковую частоту встречаемости височной и лобной локализации у больных основной и контрольной групп наблюдений. При этом обращала на себя внимание зеркально-альтернативная форма отражения. Так, правосторонняя локализация превалировала в основной группе (68,2%), в то время как в контрольной группе доминирующей (65,9%) была левосторонняя локализация очага патологической активности (р<0,01). Динамическое ЭЭГ исследование показало, что у больных с левополушарной локализацией эпилептического очага наступала генерализация судорожной активности в виде появления высокоамплитудных билатерально синхронных пароксизмов с достаточно быстрым (4,1±0,8 года) вовлечением в процесс симметричные отделов правого полушария. Правосторонние очаги длительное время (9,2±2,1года) сохраняли «локальность», отсутствие выраженных изменений фоновой ритмики при наличии десинхронизированного типа ЭЭГ кривой. Это согласуется с точкой зрения В.М. Каменской, Т.С. Мельниковой (1968, 1977), Н.П. Ванчаковой, З.Ф. Зверевой (2002), З.Ф. Зверевой (2004) о различии анатомо-функциональных связей левого и правого полушарий с синхронизирующими и десинхронизирующими структурами ретикулярного комплекса. Полученные данные свидетельствуют о более тесных морфо10 функциональных связях правого полушария с высоким (диэнцефальным) отделом ствола головного мозга, оказывающим десинхронизирующее влияние на процессы корковой ритмики. Анализ «факторов патологической почвы» показал, что среди всех учтенных показателей ведущим является отсутствие сопутствующей соматической патологии (ri=2,5). Вторым по частоте распределения явился фактор постнатальной патологии, превосходящий показатель основной группы в 1,22 раза. Факторы «анте - и перинатальная патология», «семейная нервнопсихическая отягощенность», составляя равную часть структуры распределения в обеих группах, различий между группами не имели. Полученные данные указывают на необходимость комплексного подхода к учету причинно-следственных взаимоотношений в генезе как формирования и дальнейшего развития эпилептического процесса, так и его редукции. В основной группе доминировала монотерапия (60,6%). При этом положительный ответ на первый препарат был получен у 56 (37%) больных. В 36 (24%) случаях ремиссия припадков наступала при назначении второго (13%) или третьего (11%) противосудорожного средства. В 58 (39%) наблюдениях ремиссия припадков была достигнута при применении комбинированной терапии, которая явилась реальной альтернативой монотерапии. Это совпадает с результатами исследований С. Deckers et al. (2003), В.А. Карлова (2004). Анализ результатов фармакокинетического исследования обнаружил, что индивидуальные показатели концентрации АЭП у 27 (18%) больных при достижении ремиссии припадков выходили за пределы терапевтической широты. Полученные данные подтверждают точку зрения Карлова В.А. (2004) о возможности достижения контроля припадков при «запредельной» концентрации препаратов в плазме крови в случае отсутствия побочных эффектов и согласуются с мнением Е. Perucca (2002) о том, что «….. многие больные достигают полного контроля припадков при концентрации лекарств ниже обычной квоты терапевтической широты. Повышение доз у этих больных ведет к побочным эффектам и возобновлению припадков». Общепринятые показатели уровня АЭП в крови представляют собой среднестатистические значения, поэтому определяющим критерием расчета дозировки должны являться клинические данные. Изучение влияния социального фактора на прогноз качества ремиссии эпилепсии показал, что сохранная трудовая и семейная адаптация является благоприятным прогностическим фактором исхода болезни (р<0,05). Частота наступления ремиссий не зависит от гендерных различий (р=0,05). Таким образом, прогностически благоприятные факторы наступления ремиссии припадков следующие: давность заболевания не превышающая 1 год, идиопатическая форма эпилепсии, правосторонняя локализация очага патологической активности, дебют болезни с приступов генерализованного 11 типа, положительный ответ на первый или второй антиконвульсант в малых или средних дозах АЭП, сохранная трудовая и семейная адаптация. Причины срыва ремиссии Не менее важным аспектом являлось изучение причин срыва ремиссии. Факторный анализ с применением варимакс ротации среди 48 переменных выделил три главных фактора риска срыва ремиссии (оценивались нагрузки на повернутые факторы, табл. 1). Причнны срыва ремиссии Табл.1. Factor Factor Factor Психогении Инфекционное заболевание (остр. или обострен хр.) 0,850732 0,131107 0,217946 -0,065799 0,806628 0,053531 Эмоциональная неустойчивость Депривация сна Прекращение приема терапии Изменения схемы лечения врачом Прием препаратов снижающих концентрацию АЭП Прием алкоголя Нарушения приема АЭП (со стороны больного) 0,742324 0,069631 0,238497 0,847291 0,129268 0,114304 0,132420 -0,054899 0,829389 -0,131087 0,777237 -0,008734 0,078333 0,739702 0,311832 0,202889 0,275602 0,748354 0,738795 -0,130954 0,306479 В первый фактор вошли четыре признака: психогении, эмоциональная неустойчивость, депривация сна, нарушения приема АЭП (со стороны больного). Вторая группа признаков состояла из трех показателей: инфекционное заболевание (острое или обострение хронического), изменение схемы лечения врачом, прием препаратов, снижающих концентрацию АЭП. Третий фактор был представлен двумя составляющими: прием алкоголя и прекращение приема терапии. При этом все признаки, входящие в состав трех выделенных факторов имели примерно одинаково высокую факторную нагрузку (0,738 – 0,850). Дальнейший анализ показал, что ведущее место среди причин срыва ремиссии занимают неадекватная тактика антиэпилептической терапии и нарушения больным предписаний врача (Табл.2). Отрицательное влияние оказывают повторные экзогенные воздействия (ОРВИ/грипп, обострение хронических воспалительных процессов, употребление алкоголя и др.), что можно объяснить непосредственным негативным действием экзогенного агента, а также снижением уровня АЭП в сыворотке крови, связанное с терапией соматической патологии. Роль таких факторов, как эндокринные пертурбации (13,7%), беспричинное возобновление припадков (13,6%), психогении (12,3%) в этиологии рецидивов оказалась практически одинаковой. 12 Структура фактора «биологического терапевтического воздействия» Показатель Самовольное снижение дозировок или полная отмена получаемой противосудорожной терапии: боязнь тератогенного влияния на плод в связи с развитием побочного эффекта в связи с отсутствием препарата в аптечной сети или средств необходимых для его приобретения «надоело» систематическое лечение пропуск приема препаратов из-за опасения, что увидят на работе/учебе/ друзья «не рассчитали» количество АЭП в связи с длительной поездкой «не поняли» полученные от врача рекомендации Снижение дозировок или полная отмена получаемой противосудорожной терапии врачом: вынужденное изменение терапевтической схемы, связанное с нежелательным эффектом или обусловленное экономическим фактором временная, внезапная отмена АЭП в связи с очередной записью ЭЭГ отмена АЭП при длительной терапевтической ремиссии неадекватная терапия в связи с ошибочной квалификацией состояния пациента Всего больных Абс. Табл.2. % 35 67,3 4 3 7,7 5,8 6 8 11,5 15,4 8 3 15,4 5,8 3 5,8 17 32,7 2 3,8 3 5,8 9 17,3 3 5,8 n = 52 100% При криптогенной (КЭ) и идиопатической эпилепсии (ИЭ) рецидивы заболевания возникают в 2,6 раза чаще, чем при симптоматической (СЭ) форме (в 43,2%; 40,5% и 16,3% соответственно). По мере увеличения срока ремиссии отмечается тенденция к увеличению частоты рецидивов среди больных с ИЭ и сокращение их у лиц с КЭ. Выявить влияние гендерных различий на риск развития рецидива не удалось (р=0,42). Большая частота представленности рецидивов среди больных с идиопатической эпилепсией ставит под сомнение утвердившееся мнение о доброкачественном течении и хорошем прогнозе ИЭ. Психические нарушения у больных эпилепсией во время ремиссии Исследование состояния психического здоровья 150 больных эпилепсией с длительным отсутствием припадков выявило большое разнообразие психопатологических расстройств. Психические расстройства встречались в 79% случаев. Они были представлены когнитивными нарушениями (65,3 %), 13 депрессивными состояниями (45,3%), дисфориями (6%), тревожными (26.6%), обсессивными (17,3%) расстройствами и изменениями личности (30,7%). В структуре когнитивных нарушений ведущее место занимали нарушения функции памяти и внимания. По мнению ряда авторов, ослабление памяти является одним из характерных проявлений эпилепсии (В.М. Блейхер,1976; Б.А. Казаковцев, 1999; С.А. Громов, 2004; G. Stor, J. Hart, N. Piran, 1978; C. Binnie, 1988; A. Giovaqnoli, G. Avanzini, 1999). Изучение мнестических функций в период ремиссии припадков приобретает особое значение как для диагностики качества ремиссии и разработки реабилитационных программ, так и для уточнения механизмов нарушения памяти при эпилепсии. Исследование различных типов памяти позволило выделить группу пациентов (36,9%), у которых объём всех видов памяти не отличался от нормы, из них 85,3% имели также и нормальную структуру памяти. У всех больных этой группы длительность заболевания была не более одного года. В подавляющем большинстве (85,3%) приступы носили судорожный характер, количество их до наступления ремиссии не превышало 14. В остальных случаях (14,7%) приступы носили характер простых абсансов. У 63,1% больных эпилепсией во время ремиссии припадков выявлены дефекты памяти, которые относились, в основном, к опосредованным видам краткосрочной памяти. При этом больше страдала словесная смысловая память, чем память на словесно-зрительные ассоциации (р< 0,05). Анализ динамики показателей кратковременной памяти, внимания, темпа работоспособности у больных на разных стадиях течения эпилептического процесса позволил дать качественную и количественную оценку изменениям состояния психической деятельности. Особую актуальность это имеет для больных с длительным отсутствием припадков, когда уровень восстановления нарушений психического функционирования выступает в качестве одного из основных критериев качества ремиссии. Исследование различных видов кратковременной памяти выявило, что у больных эпилепсией в период ремиссии припадков показатели занимают промежуточное место между аналогичными показателями у больных эпилепсией с наличием приступов и у здоровых испытуемых (р<0,05). Наиболее низкие значения характерны для больных, длительность ремиссии припадков у которых не превышает один год, что является следствием сохраняющейся эпилептиформной или гиперсинхронной активности. С увеличением срока ремиссии происходит увеличение объема памяти и нормализация её структуры. Наилучшими оказались показатели зрительной и образной форм памяти (р<0,05). В период ремиссии припадков именно за счет этих видов непосредственной памяти и осуществляется компенсация пострадавших более сложных осмысленных форм краткосрочной памяти (ассоциативной, смысловой). 14 Исследование внимания методикой корректурной пробы и корректурной пробы с переключением показало, что, несмотря на достижение ремиссии припадков у пациентов сохраняются нарушения концентрации внимания и темпа психической деятельности, особенно страдает такой показатель, как переключаемость (р<0,05). С увеличением периода ремиссии припадков не происходило статистически значимого улучшения темпа психической деятельности, оцениваемого временем выполнения корректурной пробы. Вместе с тем уменьшалось число ошибок, допущенных при её выполнении, что указывало на повышение концентрации внимания (р<0,05). В 42,8% случаях явления инертности мышления в период ремиссии припадков обнаруживались и при проведении скринингового исследования когнитивных способностей. Экспериментально – психологическое исследование различных видов кратковременной памяти и внимания у больных с разными формами эпилепсии показало, что при генерализованной эпилепсии в наибольшей степени страдает функция внимания, в то время как при парциальных формах нарушается память. Значительно страдает память у пациентов с симптоматической эпилепсией (р<0,05). Таким образом, ухудшение показателей памяти у больных с разными формами эпилепсии сопряжено с выраженностью органических церебральных изменений. Для оценки качества ремиссии было проведено сопоставление показателей памяти, внимания, темпа умственной работоспособности с типами ЭЭГ больных во время ремиссии. Оказалось, что, несмотря на отсутствие припадков и нормализацию картины ЭЭГ, нарушения памяти и темпа умственной работоспособности сохраняются. Более грубые расстройства отмечены у больных, картина ЭЭГ которых характеризовалась высокоамплитудной дизритмией и наличием высокоамплитудных разрядов (р<0,01). Это указывает на то, что, несмотря на отсутствие припадков, очаг эпилептической активности продолжает оказывать своё дезинтегрирующее влияние на мозг. Сравнительный анализ показателей кратковременной памяти в группе больных, получающих АЭП, и в группе, где АЭТ была завершена, не выявил статистически значимых различий. Приём противосудорожных препаратов в терапевтически эффективных дозах (вальпроат натрия 900мг/сутки; карбамазепин 600-800мг/сутки; ламотриджин 300мг/сутки; топиромат 150мг/сутки) не обнаруживал изменений показателей памяти. Клинико-психопатологическое исследование 150 больных эпилепсией в состоянии ремиссии припадков позволило у 68 (45,3%) диагностировать депрессивное расстройство. На основании анализа этиологических факторов и особенностей клинических проявлений депрессивных состояний пациенты были разделены на три группы. В первую группу вошли 6 (8,8%) человек; клинической особенностью депрессивных расстройств являлось их внезапное возникновение и непродолжительность течения. Проведенное в период пароксизмального 15 депрессивного расстройства исследование биоэлектрической активности (БА) головного мозга позволило зарегистрировать у пациентов этой группы эпилептиформную активность, исходящую из височных отделов правого (4 наблюдения) или левого (2 наблюдения) полушарий головного мозга. Внезапное возникновение, непродолжительность, внезапное окончание, наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ, то есть связь клинической картины с эпилептическими разрядами, положительный терапевтический эффект при коррекции противоэпилептической терапии позволили отнести данное расстройство к депрессивным расстройствам, являющимся выражением самого эпилептического процесса. У 28 пациентов или 41,1% от числа всех больных с депрессивными расстройствами (2-я группа), депрессивная симптоматика наблюдалась от 10 до 27 дней (в среднем – 15,7±3,6 дня). Анализируемые расстройства отмечались как в группе больных с ИЭ (9 человек), так и в группе пациентов с диагнозом КЭ (14 человек) и СЭ (5 человек). Во всех случаях указанные нарушения отсутствовали до развития припадков и в подавляющем большинстве (75%) появились при достижении терапевтического контроля над ними. Лишь у 7 (25%) пациентов депрессивные расстройства отмечались как на стадии активно текущего эпилептического процесса, так и в период ремиссии припадков. Для больных этой группы характерно было сочетание пониженного фона настроения с астеническими, тревожными, апатическими, ипохондрическими включениями, что определяло феноменологический тип депрессивного состояния. С целью уточнения клинических особенностей депрессивных расстройств у больных с различными формами эпилепсии было проведено внутригрупповое исследование. Факторный анализ показателей шкалы Гамильтона (метод главных компонент с ротацией) позволил выявить четыре фактора в каждой исследуемой подгруппе. У больных с СПЭ и КПЭ первый фактор в структуре депрессии (с вариацией 14,5%; 14,1%) определялся проявлениями астении. В структуру первого фактора вошла такая компонента шкалы Гамильтона как «ипохондрия». Ипохондрическая фиксация при традиционном клинико-психопатологическом обследовании была обнаружена лишь у части больных (33,7%) с тревожно-депрессивными расстройствами. Второй фактор характеризовался депрессивным настроением (12,8% вариаций). В третьем факторе выраженными были психические и соматические (вегетативно- сосудистые) проявления тревоги (11,6% вариаций), четвертый фактор определялся нарушениями сна (9,8% вариаций). В группе пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией (ИГЭ) первый фактор отражал пониженное настроение в сочетании с диссомническими расстройствами (13,7% вариаций). Второй – проявления тревоги (12,6% вариаций), включая такие компоненты как психические, тревожные соматические (вегетативно сосудистые) симптомы, фобии. Третий фактор характеризовался симптомами психической и физической астении 16 (10,3% вариаций), в четвертом превалировала ипохондрическая симптоматика (9,6% вариаций). По показателям факторного анализа шкалы HDRS в структуре психопатологических расстройств как у больных с СПЭ и КПЭ, так и у пациентов с ИГЭ значительную роль занимает астения, что указывает на органический субстрат в природе депрессивных состояний у больных анализируемых групп. Все формы депрессий, наблюдавшиеся у обследованных больных, можно было отнести к категории неразвернутых субдепрессивных состояний с суммой баллов от 9 до 14 по шкале HDRS. Не были выявлены свойственные эндогенным депрессивным расстройствам витальные проявления, телесные сенсации, характерные суточные колебания настроения, идеи самообвинения, суицидальные тенденции. У больных этой группы отсутствовала пароксизмальность проявлений, депрессивная симптоматика нарастала и ослабевала постепенно, ЭЭГ картина характеризовалась низкоамплитудной дизритмией, десинхронизацией основных ритмов с преобладанием в структуре ЭЭГ тета- и дельта активности, на которую наслаивался бетта ритм. При ЭЭГ исследовании выявлялась гиперреактивность на стимулы эмоционально-стрессового характера, что указывало на сохраняющуюся у больных дисфункцию лимбико-ретикулярного комплекса. Наряду с органическим фактором появление депрессивного состояния у пациентов этой группы связано с преобладанием во время ремиссии церебральных тормозных процессов, что согласуется с мнением Wolf Р. (2003). Об этом же свидетельствуют и показатели биоэлектрической активности. У больных третьей группы (50%) депрессивные расстройства протекали в виде депрессивных реакций, имели прямую связь с психогенными факторами, обусловленными как самой болезнью, так и ее социальными последствиями. В эту же группу вошли больные с психогенно обусловленными депрессивными расстройствами, не связаными с болезнью (разрыв с любимым человеком, смерть или тяжелая болезнь близких и т.д.). На протяжении болезненного состояния высказывания больных отражали имеющуюся психотравмирующую ситуацию. Длительность депрессивного расстройства не превышала 10-14 дней. Оценка по шкале HDRS соответствовала 10-12 баллам. У большинства пациентов (55,9%) депрессивное расстройство приобретало затяжное течение. Затяжному течению депрессивного расстройства способствовали сохраняющиеся на протяжении заболевания психотравмирующие факторы (частые конфликтные межличностные, семейнобытовые, производственные ситуации), дополнительные экзогенные вредности (обострение хронического соматического заболевания, острые респираторные инфекции), особенности личности, связанные с эпилептическим процессом (эмоциональная лабильность, эгоцентризм), преморбидные особенности личности (истероидные, тревожно-мнительные черты), гендерные различия 17 (женский пол). Статистически значимыми оказались дополнительные психогении (р=0,0258) и гендерные различия (р=0,0362). Чем разнообразнее был комплекс психотравмирующих факторов, тем полиморфнее была и клиническая картина болезненного состояния. Нередко к фабуле переживаний, не имеющих связи с болезнью, присоединялись переживания, непосредственно связанные с ней в виде опасения возобновления припадков и развития их на улице, на работе, опасения получить увечье или умереть во время приступа, потерять работу и т.д. Ретроспективный анализ ЭЭГ показал, что в эту группу вошли больные с различными типами ЭЭГ (организованный, гиперсинхронизированный, десинхронизированный). Электроэнцефалографическое исследование, проведенное во время существования депрессивного расстройства, выявило возобновление или усиление пароксизмальной активности, свидетельствующей о заинтересованности, прежде всего, диэнцефальных отделов головного мозга. На значение психореактивных и социальных механизмов в генезе депрессивных расстройств у больных эпилепсией на стадии активно текущего процесса указывал ряд авторов (Болдырев А.И., 1999; Kapitany T et al., 2001; Wolf P., 2003 и др.). Значимость этих факторов в развитии нарушений депрессивного спектра в период ремиссии припадков изучена впервые. В группу аффективных расстройств были включены дисфорические состояния. Они встречались у пациентов с криптогенной парциальной (височной) и симптоматической парциальной (височной) эпилепсией. Во всех 9 (6%) случаях дисфории наблюдались и до наступления ремиссии припадков, то есть в стадии активно текущего эпилептического процесса, являясь предвестниками припадков. По клиническим проявлениям это были дисфории с астеноипохондрической окраской либо преобладанием злобно-тоскливого настроения с легкостью возникновения конфликтов. Наряду с состояниями аффективной лабильности и депрессивными расстройствами большое место в структуре психопатологических расстройств занимал аффект тревоги (26,6%). В эту группу вошли больные с тревожно фобическими расстройствами (67,5%), паническим расстройством (27,5%), генерализованным тревожным расстройством (5%). У ряда пациентов отмечалась склонность к появлению обсессивных состояний (17,3%), в том числе с формированием защитных механизмов поведения со своеобразными мерами противодействия болезни, что отсутствовало на стадии активно текущего процесса. По мере достижения стойкой ремиссии припадков тревожно – фобические расстройства, обсессивные состояния обнаруживали тенденцию к полной или частичной редукции. Динамика панического расстройства не зависела от качества ремиссии, в частности от устойчивости бесприступного периода. Правомерно считать, что появление и «устойчивость» на стадии ремиссии припадков панических расстройств является отражением функционирования патологической системы в новых условиях. Дальнейшие 18 исследования в этом направлении будут способствовать выяснению механизмов развития дизрегуляционной патологии по Крыжановскому Г.Н. (2004) при эпилепсии. Установлено достоверное преобладание в преморбидной характеристике личности пациентов, у которых удалось добиться ремиссии припадков, лиц с эпилептоидными (32%), циклоидными (28%), психастеническими (20%) чертами характера. Специфические изменения личности у лиц в состоянии ремиссии наблюдались в 30,7% случаев. В подавляющем большинстве (91 %) они носили невыраженный характер и не обнаруживали прогрессирования на этапе ремиссии припадков. Выраженные изменения личности (9%) отмечались при раннем дебюте заболевания, когда процесс затрагивал незрелую личность, и протекал прогредиентно. Отсутствие у большинства больных выраженных изменений личности определяло, в целом, сохранную интегративную «систему отношений», что, безусловно, является благоприятным прогностическим фактором успешного социального функционирования. Нарушение «отношения к себе» указывает на необходимость осуществления динамического контроля с проведением коррекционных мероприятий. Динамика пароксизмальных расстройств, психических и ЭЭГ нарушений у больных эпилепсией на разных этапах ремиссии Установлена вариабельность динамики пароксизмальных расстройств, психопатологических и ЭЭГ нарушений у больных эпилепсией в период ремиссии припадков. Редукция пароксизмальных расстройств в 32.6% наблюдений наступала сразу в виде «обрыва» всех припадков, либо в подавляющем большинстве (67.4%) случаев постепенно (р=0,0028) в два этапа. Первый этап характеризовался уменьшением частоты припадков, редукцией одного из типов приступов в случае их полиморфизма, «облегчением» постприпадочного состояния, «облегчением» самой структуры припадка и, наконец, их полной редукцией (второй этап). Средняя длительность литического варианта становления ремиссии припадков составляла 0,7±0,2 года. Для выявления причин, влияющих на становление ремиссии и, возможно, определяющих прогноз того или иного варианта редукции припадков, был проанализирован ряд признаков, отражающих формирование эпилептического процесса и оказывающих на него влияние (табл. 3). Проведенный анализ выявил прямую связь между временными характеристиками и сроком редукции приступов. Так, чем меньше были длительность заболевания и срок между установлением диагноза и началом терапии, тем быстрее наступала ремиссия припадков (p<0,05). Оказалось, что «срок редукции пароксизмального синдрома» в наименьшей степени связан с типом припадка, но имеет прямую зависимость от их частоты. 19 Срок редукции пароксизмального синдрома Наименование признака Длительность заболевания Срок начала терапии Возраст дебюта Частота припадков Полиморфизм припадков Тип припадка Наименование признака Срок редукции пароксизмального синдрома Срок редукции пароксизмального синдрома Срок редукции пароксизмального синдрома Срок редукции пароксизмального синдрома Срок редукции пароксизмального синдрома Срок редукции пароксизмального синдрома Табл. 3 Коэффициент корреляции +0,65 +0,62 +0,44 +0,69 +0,53 +0,31 Динамика психопатологических расстройств была представлена тремя вариантами: при первом на фоне регресса припадков происходило уменьшение выраженности имеющихся нарушений, которые по мере увеличения срока ремиссии имели тенденцию к восстановлению. На рис.1 представлена позитивная динамика показателей краткосрочной памяти, проявляющаяся не только увеличением объема памяти, но и нормализацией её структуры. 12 10 8 Ряд1 Ряд2 Ряд3 Ряд4 6 4 2 0 1 2 3 4 5 Рис 1. Показатели кратковременной памяти больных эпилепсией на разных сроках ремиссии. 1 - показатели кратковременной памяти у больных эпилепсией на стадии активно текущего процесса; 2 - показатели кратковременной памяти у больных эпилепсией с длительностью ремиссии припадков 1 год; 3 - показатели кратковременной памяти у больных эпилепсией с длительностью ремиссии припадков 3 года; 4 - показатели кратковременной памяти у больных эпилепсией с длительностью ремиссии припадков 5 лет и более; 5 – показатели кратковременной памяти у здоровых испытуемых. Ряд 1 - показатели ассоциативной памяти; ряд 2 - показатели смысловой памяти; ряд 3 - показатели вербальной памяти; ряд 4 показатели зрительной памяти. Примечание: различия между значениями 2 и 4 статистически достоверны (р<0,05). 20 По мере достижения стойкой ремиссии припадков наблюдалась полная или частичная редукция тревожно – фобических расстройств (р<0,001), обсессивных состояний (р<0,01). Для второго варианта динамики характерно было появление новых, не имевшихся ранее (на стадии активно текущего процесса) психопатологических нарушений. Это, прежде всего, касалось аффективных расстройств. При третьем варианте психопатологические изменения сохранялись на прежнем уровне или редуцировались незначительно. Так, с увеличением периода отсутствия припадков не происходило статистически значимого (р>0,05) улучшения темпа психической деятельности, оцениваемого временем выполнения корректурной пробы. Не зависела от устойчивости и длительности бесприступного периода динамика панического расстройства. Анализ показателей БА головного мозга в период ремиссии припадков выявил большой полиморфизм типов ЭЭГ – от «нормы» (24%) до резко выраженных изменений в виде гиперсинхронизации и высоко амплитудной дизритмии с пароксизмальными разрядами и локальными изменениями (41%), а также нетипичных для эпилепсии типов ЭЭГ (35%). ЭЭГ картина в этих случаях характеризовалась десинхронизацией и низкоамплитудной медленноволновой дизритмией. Ретроспективный анализ показал, что регресс патологических ЭЭГ изменений протекает поэтапно. Первый этап характеризуется уменьшением или исчезновением эпилептиформной активности. На втором этапе наблюдается исчезновение разрядной активности не только в ЭЭГ покоя, но и при проведении функциональных нагрузок. На третьем этапе, наступающем в среднем через 1,6±0,3 года после купирования припадков, происходит оптимизация частотно-амплитудных характеристик ЭЭГ. Для больных с условно «нормальным» типом ЭЭГ характерна постепенная нормализация альфа ритма в виде увеличения индекса альфа волн и одновременного снижения индекса медленных волн дельта и тета диапазонов, формирование зональных различий и модуляция альфа ритма в веретена. Анализ динамики показателей ЭЭГ на стадии сформировавшейся ремиссии обнаружил её разнонаправленный характер. У 21% больных отмечалась стабилизация показателей биоэлектрической активности, в большинстве случаев (63%) динамика ЭЭГ носила флюктуирующий характер. У 16% больных отмечалась тенденция к прогредиентности в виде распространения патологического процесса на стволовые структуры мозга, о чем свидетельствовало появление билатерально-синхронных высоко амплитудных разрядов, либо формирование зеркального очага эпилептической активности, т.е. имелись субклинические признаки продолжающего свое развитие эпилептического процесса. Изучение уровня реактивности на этапе сформировавшейся ремиссии у больных с различными типами ЭЭГ покоя позволило разработать новый способ оценки качества ремиссии с использованием информационно21 стрессовой нагрузки. Нестойкость ремиссии у больных с «атипичным» вариантом ЭЭГ диагностировалась по показателю реактивности бета-ритма в виде увеличения его представленности более чем на 30% по сравнению с фоном (приоритет № 2005107373, решение о выдаче патента от 16.01.06) Оценка динамики пароксизмальных, психопатологических и ЭЭГ проявлений позволила выделить два этапа ремиссии эпилепсии: этап становления (формирования) ремиссии и этап сформировавшейся ремиссии. При этом с качественной стороны оценивались ремиссии с компенсацией, с субкомпенсацией и с неустойчивой компенсацией состояния, что определяло динамику ремиссии на разных её этапах. По календарному принципу были выделены следующие варианты ремиссии: 1) до 1 года, 2) от 1 – 2 лет, 3) от 3 – 5 лет, 4) от 5 – 7 лет, 5) свыше 7лет. Ремиссии до 1 года (2-х лет) характерны для этапа становления ремиссии, так как именно в течение этого срока происходит редукция пароксизмального синдрома - базового проявления болезни. Компенсация состояния на этом этапе неустойчива, подтверждением чему являются возобновление припадков, которые, как правило, наступают аутохтонно либо в результате действия «незначительных» провоцирующих факторов (нарушение режима труда, режима отдыха, режима приёма препаратов и т.д.), отсутствие нормализации ЭЭГ характеристик, признаки субклинического течения эпилептического процесса. Ремиссии длительностью 3-5 лет и более свойственны этапу уже сформировавшейся ремиссии. Для этого периода характерны стабилизация достигнутого клинического эффекта, завершение регресса ЭЭГ патологических феноменов, определение дальнейшего варианта динамики нейрофизиологических проявлений и психопатологических девиаций. При такой длительности ремиссии начинается снижение доз антиконвульсивной терапии, которое при условии продолжающейся компенсации завершается отменой противосудорожной терапии к 6-7 годам отсутствия припадков. При состояниях субкомпенсации, чему способствуют провоцирующие факторы, на этом этапе возможны срывы ремиссии. Под срывом ремиссии мы понимаем возобновление приступов, обусловленное действием провоцирующих факторов. Это единичные приступы, возникающие на фоне или вслед за действием провоцирующих агентов. При этом ЭЭГ запись не регистрирует отрицательной динамики, состояние не требует изменения терапии, достаточно удалить провоцирующий агент (ремиссия продолжается). Под влиянием повторных экзогенных воздействий (инфекции, черепномозговые травмы), а в ряде случаев без видимой причины, возникает состояние декомпенсации и наступает рецидив заболевания. При рецидиве заболевания в 78% редебют совпадал с дебютом первых клинических проявлений. В дальнейшем (1-2 мес.) наблюдалось появление полиморфизма припадков, либо их видоизменение с нарастанием частоты приступов вплоть до серийного 22 течения; увеличение патологической активности на ЭЭГ; нередко отсутствовала положительная динамика на адекватное изменение терапевтической схемы. Таким образом, полученные данные могут свидетельствовать о разной активности очага патологического возбуждения и разном уровне устойчивости произошедших компенсаторно-восстановительных процессов. Особенности прогноза ремиссии, редукции пароксизмальных и психопатологических расстройств сопряжены с характером сформировавшейся эпилептической системы. Последняя является динамическим образованием, которое, несмотря на отсутствие припадков, продолжает определять ЭЭГ и клинические особенности дальнейшего течения ремиссии. Качество жизни и качество социальной адаптации больных эпилепсией в период ремиссии припадков Установлено значительное повышение показателей качества жизни у пациентов в период ремиссии припадков по сравнению с качеством жизни (КЖ) у больных на стадии активно текущего эпилептического процесса. (81,3±4,6 и 70,6±4,4 соответственно). Вместе с тем, оказалось, что достижение ремиссии припадков является определяющим, но не единственным условием повышения качества жизни и социального функционирования больных эпилепсией в этот период. Параметры качества жизни больных во время ремиссии сопряжены с критериями качества самой ремиссии (наличием или отсутствием психопатологических расстройств, приемом противосудорожной терапии). Несмотря на отсутствие припадков, больные продолжают испытывать на себе проявления предубеждения со стороны окружающих, дискриминацию. Они склонны к самостигматизации. Полуструктурированное интервью показало, что основными причинами неудовлетворенности КЖ являлись сохраняющиеся, несмотря на отсутствие приступов, ограничения, связанные с выбором профессии (27%), получением прав на вождение транспортного средства (39%), необходимостью приема препаратов (52%). По оценке интервьюированных, это постоянно напоминало им о существовании болезни и наводило на мысль о своей неполноценности. Достоверно большее число больных в стадии ремиссии припадков работали, продолжали обучение в высших и средних специальных учреждениях, большее число имели собственную семью (р<0,01). Среди имеющих семью основными причинами неудовлетворенности являлись продолжающаяся гиперопека, ощущение зависимости от других членов семьи. Существенное влияние на показатель КЖ в период ремиссии припадков оказывали нарушения когнитивной и аффективной сфер психической деятельности. Показатель КЖ у пациентов с отсутствием депрессии и находящихся в состоянии ремиссии припадков составил 80,1±4,9 балла против 67,0 ± 2,8 балла у больных с наличием субдепрессивного 23 расстройства. Наши данные согласуются с результатами исследований Spitzer M.G. et al. (1997), Cramer J.A. et al. (2003), Суровцевой А.К. (2005), указывающих, что психические нарушения даже на субклиническом уровне вызывают значительное ухудшение параметров КЖ. Дифференцированные подходы к лечению психопатологических расстройств у больных эпилепсией в период ремиссии припадков Дефекты памяти, наличие астенического синдрома, депрессивных расстройств снижали качество жизни больных, что требовало усовершенствования мер их терапии. Одним из основных направлений устранения когнитивных и астенических расстройств является применение нейрометаболических стимуляторов, оказывающих прямое активирующее влияние на интегративные механизмы мозга. Вместе с тем, общеизвестен риск усиления судорожной готовности при применении препаратов ноотропного действия, что сдерживает их широкое использование при лечении больных эпилепсией (Максутова А.Л.,1998; Музыченко А.П., 1998; Калинин В.В. и др., 2004). При этом не изучены нейрофизиологические аспекты действия препаратов этого класса. Все это определило необходимость изучения влияния нового нейрометаболического стимулятора – деанол ацеглумата на клиническую и ЭЭГ картину у больных эпилепсией в период ремиссии припадков. Деанол ацеглумат назначался в течение 30 дней в дозе 10 мл (2 г) в сутки в два приема. Исследование выявило позитивное влияние препарата на функцию внимания в виде усиления его концентрации и повышения устойчивости. Оказалось, что концентрация внимания выросла в среднем в 1,3 раза по сравнению с исходным уровнем, количество ошибок сократилось с 13,8 до 11,3. «Кривая истощаемости» у 76,7% больных свидетельствовала о хорошей устойчивости уровня работоспособности, а сам темп работоспособности вырос с 12,9 мин. до 9,9 мин. К завершению лечения (30 день) не наблюдалось одновременного количественного роста и нормализации структуры памяти, хотя у части пациентов гармоничное улучшение этих характеристик было отмечено в процессе терапии. Увеличение объема кратковременной непосредственной памяти, вероятно, происходило за счет активации мозговых структур модуляции памяти, что связано с нейростимулирующим механизмом действия препарата. Деанол ацеглумат обнаружил значительную эффективность при устранении астенических расстройств. Средняя сумма баллов по пунктам 1, 5, 12, 16 шкалы общей астении – МFI-20 к 30 дню составила 7,2±1,3 баллов против 14,3±2,1 до лечения (р<0,01); по визуальной аналоговой шкале астении – 2,6 балла против 6,3 соответственно. У большинства больных отмечена тенденция к нормализации структуры ЭЭГ в виде усиления основного ритма, что, с одной стороны, свидетельствует об оптимизации характеристик ЭЭГ, а с другой подтверждает принадлежность препарата к классу 24 нейрометаболических стимуляторов. Препарат хорошо переносился больными, не снижая порога судорожной готовности и не приводя к срыву ремиссии. Для коррекции тревожных и депрессивных расстройств были выбраны препараты из различных фармакологических групп (антидепрессанты, транквилизаторы, препараты метаболического действия). Из группы антидепрессантов изучался тимоаналептический эффект и безопасность тианептина. Эффективность тианептина при лечении больных с депрессивным синдромом и дистимическими расстройствами убедительно показана в ряде исследований (Guuelfi J.D.,Dulcire C., Le Moine. P. et al., 1992; Invernizzi G.,Aguglia E.,Bertolino A., et al., 1994; Ollat H., 1994., Мосолов С.Н., Аведисова А.С., Вертоградова О.П. и др., 2004; Изнак А.ф., 2004 и др.). Вместе с тем, работ, касающихся применения тианептина при лечении депрессивных расстройств у больных эпилепсией, встретить не удалось. Препарат назначался на фоне получаемой антиконвульсивной терапии в дозе 25-37,5 мг в сутки, разделенной на три приема. Анализировался этап терапии длительностью четыре недели. Проведенное исследование показало, что тианептин является достаточно безопасным и эффективным средством для лечения депрессивных состояний у больных эпилепсией на разных стадиях её течения. Тианептин не вызывает срыва ремиссии и не приводит к учащению припадков, что, в целом, снимает ограничения в отношении применения данного препарата при эпилепсии. Эффект назначения тианептина наступал уже в первые недели лечения с последующим его равномерным нарастанием. К 7-му дню терапии практически у всех больных по шкале CGI было отмечено «улучшение состояния» (86% от фона). К концу 4-ой недели лечения «значительное улучшение состояния» по шкале CGI в виде редукции депрессивной и тревожной симптоматики регистрировалось в 73% случаев. По мере редукции аффективных нарушений отмечалось улучшение качества жизни. Через четыре недели 72% оценили качество жизни как «отличное» и «хорошее, 15% как «скорее хорошее» и 8% как «умеренное». Было проведено открытое неконтролируемое стандартизированное исследование антидепрессивной и антитревожной активности препарата из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) – пароксетина. Существуют лишь единичные исследования, посвященные оценке эффективности пароксетина при лечении тревожных и депрессивных расстройств у больных эпилепсией. Данные о безопасности использования препарата в эпилептологической практике отсутствуют. Всего обследовано 23 пациента обоего пола в период ремиссии припадков, длящейся 3,14±2,12 года. Длительнось депрессивного состояния варьировала от 10 до 27 дней (в среднем 15,7±3,6 дня). Средний балл по шкалам CES-D и HDRS до начала терапии составил соответственно 22±1,3 и 13,80,6. Продолжительность анализируемого этапа лечения пароксетином составила 4 нед. Препарат назначался per os в суточной дозе 20-30 мг. Значение суммарного балла по шкале HDRS к концу первой недели уменьшилось на 15,8%. В процессе 25 дальнейшей терапии происходила равномерная редукция гипотимии и тревоги, и к концу четвертой недели уменьшение суммарного балла по шкале HDRS по сравнению с исходным уровнем уже составило 62,2%, а число пациентов с положительным эффектом, оцененным по шкале CGI, равнялось 78 %. Таким образом, оба препарата обнаружили хорошую эффективность при устранении депрессивных состояний у больных эпилепсией. К завершению исследования (28-ой день) значение суммарного балла шкалы HDRS на фоне приема тианептина, и пароксетина уменьшилось в среднем на 8 баллов (рис. 2) по сравнению с исходным уровнем (р<0,001). 14 12 * 10 ** ** 8 6 4 2 0 0 день *р< 0,05 **p<0,001 различия 7 день 14 день показателей до и после терапии 28 день Пароксетин Тианептин Рис.2. Динамика выраженности депрессивных расстройств в процессе терапии тианептином и пароксетином по шкале НDRS Процент больных с положительным ответом на терапию равнялся соответственно 73 % и 78 %. Редукция депрессивной симптоматики происходила быстрее при лечении пароксетином, хотя различия и не достигали статистически значимой величины. В целом оба препарата хорошо переносились пациентами. Нежелательные эффекты имели, как правило, невыраженный, преходящий характер и отмечались в первые дни приема препаратов с последующей их спонтанной редукцией. При устранении тревожно-депрессивных состояний изучалось действие комбинированного препарата Магне-В6. В исследование вошли 25 больных эпилепсией обоего пола, в возрасте от 18 до 56 лет. Из них 12 (48%) пациентов находились в периоде ремиссии припадков. Длительность ремиссии составляла от 7 мес. до 4-х лет. Выраженность психопатологической 26 симптоматики по разным шкалам до и в процессе терапии препаратом МагнеВ6 представлена в табл. 4. Показатели по шкалам Шкала SCL-90 Суммарная оценка Табл. 4 28-й день терапии (баллы) До начала терапии (баллы) 14-й день терапии (баллы) 49,4 ± 42,6 33,64 ±22,4 (р<0,05) 4,04 ± 4,72 26,9 ± 24,99 (р<0,001) 3,72 ± 3,66 Соматизация 5,36 ± 5,84 Обсессии 8,12 ± 5,83 Межличностная чувствительность 5,68 ± 4,26 (р<0,05) 4,84 ± 4,16 (р<0,001) 6,32 ± 6,33 4,8 ± 4,4 Депрессия 9,52 ± 8,01 Тревога 5,88 ± 7,91 6,8 ± 6,18 (р<0,05) 3,56 ± 3,52 Агрессивность 3,4 ± 4,59 2,64 ± 2,17 3,48 ± 2,96 (р<0,05) 5,04 ± 5,32 (р<0,001) 2,4 ± 3,4 (р<0,01) 1,84 ± 1,6 Фобии Шкала Zung Депрессия 2,88 ± 4,74 1,36 ± 1,52 1,36 ± 2,0 34,68 ± 11,13 32,08 ± 8,77 31,52 ± 10,64 (р<0,05) Тревога 33,36 ± 11,12 29,92 ± 7,15 28,44 ± 7,96 (р<0,001) Шкала CGI 2,12 ± 0,6 1,2 ± 0,58 0,64 ± 0,57 (р<0,001) Примечание: основные показатели отражают значение средних и средне квадратичных отклонений; в скобках величины р даны в сравнении с показателями до начала терапии. Как свидетельствуют данные таблицы, в процессе терапии отмечалось уменьшение показателей по шкале SCL-90, шкалам Zung для депрессии и тревоги и шкале CGI. Большинство статистически значимых различий по сравнению с фоном были получены на 28-й день терапии. Корреляционный анализ между степенью редукции психопатологической симптоматики по шкале SCL-90 к 28-му дню терапии выявил лишь одну статистически значимую связь с частотой припадков. При этом коэффициент корреляции составил – 0,61 (р<0,01). Это означает, что наибольшую эффективность препарата следует ожидать при изначально редких припадках или у лиц на этапе ремиссии припадков. Полученные результаты показывают, что включение в терапию больных эпилепсией препарата Магне-В6 приводит к достоверным изменениям психического состояния. Положительные сдвиги начинают проявляться с 14-го дня терапии и достигают статистически значимого уровня к 28-му дню лечения. Это проявляется как в показателях субъективной оценки (по шкалам Zung и SCL-90), так и при клинической оценке состояния врачом (шкала CGI). 27 Помимо медикаментозного лечения проводилась психотерапевтическая коррекция (рациональная, суггестивная, семейная психотерапия, аутотренинг). Приоритетной была рациональная психотерапия, акцентированная на изменение «внутренней картины болезни». Проводимые мероприятия позволили улучшить физическое и психическое состояние больных, что нашло отражение в повышении показателей субшкал «здоровье», «семья», «душевный покой», «материальный достаток» шкалы качества жизни. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Полученные данные свидетельствуют о необходимости комплексного подхода к оценке состояния ремиссии болезни, направленного не только на устранение припадков, но и нормализацию психической и социальной сфер. Наряду с клинической оценкой состояния ремиссии необходимо учитывать ЭЭГ показатели, которые обладают при эпилепсии особой информативностью. Периодически проводимые ЭЭГ исследования в период ремиссии припадков позволяют выявить субклиническое течение эпилепсии (16%), а также функциональные изменения в структурах мозга, которые отвечают за психические функции. В связи с этим достижение ремиссии припадков не всегда означает ремиссию эпилепсии. Правомерно выделение ремиссии припадков и ремиссии самой болезни, что согласуется с мнением С.А. Громова (2004). Под ремиссией болезни следует понимать состояние, характеризующееся не только отсутствием припадков, но и тенденцией к нормализации ЭЭГ показателей, ослаблением выраженности (либо отсутствием прогрессирования) психических нарушений, что способствует повышению качества жизни больных и создаёт условия для их социального восстановления. Различные этапы фармакотерапии (фармакотерапия в объеме, обеспечившем достижение ремиссии; этап снижения антиконвульсивной терапии и этап «полной отмены» противосудорожной терапии) в период ремиссии припадков отражают качественную сторону уровня устойчивости компенсаторного процесса. В зависимости от представленности и выраженности диагностических критериев ремиссия эпилепсии может быть полной и частичной; от представленности этих характеристик на разных этапах ремиссии – стабильной и нестабильной; с учетом её срока – кратковременной и длительной; в зависимости от пути достижения – спонтанной и терапевтической. Дополнительным показателем, отражающим качество терапевтической ремиссии, является этап фармакотерапии. В основу предлагаемой типологии ремиссии положен многоуровневый подход, включающий диагностические критерии ремиссии, длительность и устойчивость достигнутого состояния. Предлагаемая типология ремиссии включает в себя не только актуальное состояние больного, но и динамику клинических и нейрофизиологических 28 проявлений болезни. На основании выявленных закономерностей формирования и течения ремиссии при эпилепсии выделены следующие категории: срыв ремиссии и рецидив болезни, что нашло отражение в таких характеристиках как стабильная и нестабильная ремиссия. Это позволило разграничить понятия длительная и кратковременная, стабильная и нестабильная ремиссия. Типы ремиссии 1. Неполная, нестойкая, кратковременная 1.1 На фоне адекватной медикаментозной терапии 1.2 На фоне отсутствия медикаментозной терапии 2. Неполная, нестойкая, длительная 2.1 На фоне адекватной медикаментозной терапии 2.2 На фоне снижения доз медикаментозной терапии 2.3 На фоне отсутствия медикаментозной терапии 3. Неполная, стойкая, кратковременная 3.1 На фоне адекватной медикаментозной терапии 3.2 На фоне отсутствия медикаментозной терапии 4. Неполная, стойкая, длительная 4.1 На фоне адекватной медикаментозной терапии 4.2 На фоне снижения доз медикаментозной терапии 4.3 На фоне отсутствия медикаментозной терапии 5. Полная, нестойкая, кратковременная 5.1 На фоне адекватной медикаментозной терапии 5.2 На фоне отсутствия медикаментозной терапии 6. Полная, нестойкая, длительная 6.1 На фоне адекватной медикаментозной терапии 6.2 На фоне снижения доз медикаментозной терапии 6.3 На фоне отсутствия медикаментозной терапии 7. Полная, стойкая, кратковременная 7.1 На фоне адекватной медикаментозной терапии 7.2 На фоне снижения доз медикаментозной терапии 7.3 На фоне отсутствия медикаментозной терапии 8. Полная, стойкая, длительная 8.1 На фоне адекватной медикаментозной терапии 8.2 На фоне снижения доз медикаментозной терапии 8.3 На фоне отсутствия медикаментозной терапии Примечание: 1. Полная ремиссия включает отсутствие припадков, регресс (отсутствие) психопатологических расстройств, полную социальную адаптацию, нормализацию показателей ЭЭГ. 29 2. Неполная ремиссия имеет несколько вариантов: 1) отсутствие припадков, регресс психопатологических расстройств, полная социальная адаптация, отсутствие нормализации показателей ЭЭГ. 2) отсутствие припадков, нормализация показателей ЭЭГ, полная социальная адаптация, отсутствие регресса (либо появление) психопатологических расстройств. 3) отсутствие припадков, регресс психопатологических расстройств, отсутствие нормализации показателей ЭЭГ, неполная социальная адаптация. 4) отсутствие припадков, полная нормализация показателей ЭЭГ, отсутствие регресса (либо появление) психопатологических расстройств, неполная социальная адаптация. 5) отсутствие припадков, полная социальная адаптация, отсутствие регресса (либо появление) психопатологических расстройств, отсутствие нормализации ЭЭГ показателей. 6) отсутствие припадков, отсутствие нормализации показателей ЭЭГ, отсутствие регресса психопатологических расстройств, неполная социальная адаптация (социальная дезадаптация). ВЫВОДЫ 1. Ремиссия эпилепсии – это состояние, характеризующееся отсутствием припадков, тенденцией к нормализации ЭЭГ показателей, ослаблением выраженности (либо отсутствием прогрессирования) психических нарушений, что, в свою очередь, способствует повышению качества жизни больных и создаёт условия для их социального восстановления. Это сложный динамический процесс, включающий механизмы адаптации, восстановления и компенсации, клиниконейрофизиологические проявления которых отражают различные варианты изменения мозговой нейродинамики и в отношении здоровья могут носить не только положительный (регресс пароксизмальных расстройств, психических и ЭЭГ девиаций), но и отрицательный характер (возникновение аффективных нарушений после исчезновения припадков). 2. Благоприятными прогностическими факторами становления ремиссии являются давность заболевания, не превышающая 1 год; положительный ответ на назначение первого антиконвульсанта в малых или средних дозах; идиопатическая форма эпилепсии; дебют болезни с приступов генерализованного типа; правосторонняя локализация очага патологической активности при парциальных формах эпилепсии; отсутствие сопутствующей соматической и постнатальной патологий; хорошая семейная и трудовая адаптация. Сочетание 30 нескольких из этих факторов повышают вероятность наступления ремиссии. 3. Среди причин возобновления припадков ведущее место занимают неадекватная тактика антиэпилептической терапии и нарушения предписаний врача самим больным. Устранение этих причин в значительной мере определяет успешность профилактики рецидивов эпилепсии. При криптогенной и идиопатической формах эпилепсии рецидивы заболевания возникают чаще, чем при симптоматической эпилепсии (в 43,2%; 40,5% и 16,3% случаев соответственно), что подчеркивает сопряженность рецидивов с формой эпилепсии. 4. На этапе становления ремиссии отмечаются два варианта регресса пароксизмальных расстройств: критический (32,6%) и литический (67,4%). Критический вариант характеризуется быстрым исчезновением всех типов припадков на фоне медикаментозной терапии. Средняя длительность литического варианта составляет 0,7±0,2 года. Сроки формирования ремиссии припадков тесно связаны с длительностью заболевания, возрастом дебюта, частотой припадков, длительностью промежутка времени от установления диагноза до начала терапии и не зависят от типа припадков. На этапе сформировавшейся ремиссии возможно возникновение припадка, что может являться как отражением срыва ремиссии, не требующего коррекции лечения, так и рецидива заболевания, требующего повышения доз антиэпилептической терапии. 5. Психические расстройства у больных эпилепсией во время ремиссии припадков встречаются в 79% случаев. Они представлены когнитивными нарушениями (65,3 %), депрессивными состояниями (45,3%), дисфориями (6%), тревожными (26.6%), обсессивными (17,3%) расстройствами и изменениями личности (30,7%). 5.1.Динамика психопатологических расстройств, наблюдающаяся после регресса припадков, представлена тремя вариантами. Для первого характерно уменьшение выраженности психических нарушений с тенденцией к полной их редукции. По мере увеличения срока ремиссии происходит нормализация показателей памяти (р<0,05), улучшается концентрация внимания, полностью или частично редуцируются тревожно – фобические (р<0,001) и обсессивные (р<0,01) расстройства. При втором варианте психопатологические изменения сохраняются на прежнем уровне или незначительно редуцируются. С увеличением периода отсутствия припадков не происходит статистически значимого (р>0,05) улучшения темпа психической деятельности, оцениваемого временем выполнения корректурной пробы. Не зависит от устойчивости и длительности ремиссии динамика панических расстройств. 31 Для третьего варианта характерно появление новых психопатологических расстройств, прежде всего, аффективных. 5.2. По условиям возникновения, течению и ответу на фармакотерапию аффективные расстройства во время ремиссии припадков включают: - депрессивное расстройство, являющееся выражением собственно эпилептического процесса; - «органическое депрессивное расстройство»; - «расстройство адаптации с депрессивными и тревожно-депрессивными расстройствами». Развитие депрессивных расстройств идет по различным механизмам: при первом указанные нарушения «запускаются» фокальной эпилептиформной активностью (депрессивное расстройство как выражение собственно эпилептического процесса); при втором – они являются отражением органической патологии («органическое депрессивное расстройство»); при третьем – в их основе лежат различные реакции личности на болезнь либо на дополнительные психотравмирующие воздействия («расстройство адаптации депрессивными и тревожно-депрессивными расстройствами»). 6. Изменения личности во время ремиссии встречаются в 30,7%. В большинстве случаев (91 %) они носят невыраженный характер и не обнаруживают прогрессирования. Отсутствие выраженных изменений личности определяет, в целом, сохранную «систему отношений», что является благоприятным в социальном плане фактором. 7. Регресс патологических изменений ЭЭГ проходит поэтапно. Первый этап характеризуется уменьшением или исчезновением эпилептиформной активности. На втором этапе наблюдается исчезновение патологической разрядной активности не только на ЭЭГ покоя, но и при проведении стандартных функциональных нагрузок. Средняя длительность двух этапов составляет 1,6±0,3 года. На этапе сформировавшейся ремиссии в 24% случаев отмечается нормализация амплитудно-частотных параметров ЭЭГ, в 41% остаётся гиперсинхронизация основных ритмов ЭЭГ, а в 35% - их десинхронизация. Диагностическим критерием качества ремиссии, основанным на проведении информационно-стрессовой нагрузки при ЭЭГ исследовании, является изменение показателя реактивности бета-ритма в виде увеличения его более 30% по сравнению с фоном (приоритет № 2005107373, решение о выдаче патента от 16. 01. 06). 8. Достижение ремиссии припадков, отсутствие прогрессирования изменений личности способствуют социальному восстановлению, повышению трудоспособности и семейной адаптации больных. Дифференцированный подход к устранению психических нарушений, включающий наряду с рациональным выбором психофармакологических 32 средств, методы психотерапевтической коррекции, позволяет повысить качество ремиссии и качество жизни больных эпилепсией. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Лечение эпилепсии должно начинаться с монотерапии. При отсутствии эффекта от адекватно назначенного, с учетом типа припадков и формы эпилепсии, препарата второго выбора целесообразно переходить на комбинированное лечение, что обеспечивает достижение контроля над припадками в 19,3% случаев. При частых полиморфных припадках рациональная политерапия оправдана изначально. 2. Определяющим критерием дозировки антиконвульсанта должны являться клинические данные. Общепринятые показатели уровня АЭП в крови представляют собой среднестатистические значения, которые не всегда совпадают с индивидуальными показателями. 3. Ремиссия припадков является важным, но недостаточным фактором повышения качества жизни и социальной адаптации больных эпилепсией. Качество жизни во время ремиссии зависит от наличия или отсутствия психопатологических расстройств, а также необходимости приема противосудорожной терапии. Тактика ведения больного во время ремиссии включает профилактику рецидивов припадков, устранение возможных психических девиаций, что способствует повышению качества ремиссии и качества жизни больных. 3.1.Эффективными и безопасными средствами для устранения депрессивных состояний являются тианептин и пароксетин. Применяемые в средне терапевтических дозах (25-37,5 мг/сутки; 20-30 мг/сутки соответственно) эти препараты не вызывают срыва ремиссии и не снижают порог судорожной готовности. 3.2.Достоверно позитивное влияние на астеническую и субдепрессивную симптоматику оказывает Магне-В6. Нейрометаболический стимулятор – деанол ацеглумат эффективен при устранении астенических расстройств, он не приводит к срыву ремиссии. 4. Во время ремиссии больные эпилепсией продолжают испытывать проявления предубеждения со стороны окружающих, подвергаются дискриминации, они склонны к самостигматизации. Это приводит к развитию психогенно обусловленных депрессивных расстройств, при устранении которых, помимо медикаментозного лечения, необходимо проводить психотерапевтическую коррекцию. Приоритетной является рациональная психотерапия, ориентированная на изменение «внутренней картины болезни». 5. Антиконвульсивная терапия во время ремиссии припадков предусматривает сохранение терапевтической схемы, благодаря которой 33 6. была достигнута ремиссия. Замена антиэпилептических препаратов должна проводиться только при появлении достаточно выраженных побочных эффектов. К снижению доз противосудорожных средств можно приступить при отсутствии припадков не менее 4-5 лет. Осуществлять снижение следует постепенно, в течение 1,5-2 лет с учетом динамики показателей ЭЭГ и психического статуса. Отмена антиэпилептических препаратов возможна при полной, стойкой, длительной ремиссии. В целях повышения диагностической информативности ЭЭГ исследования у больных эпилепсией во время ремиссии припадков, наряду с традиционными функциональными пробами, рекомендуется проводить эмоционально-стрессовую и информационно-стрессовую нагрузки. СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Влияние родительской отягощенности эпилепсией на формирование ЭЭГ особенностей детей. //Ж. АПН. Дефектология – 1990 - №3 – С.23-28. (в соавт. с И.А. Носатовским, Э.С. Ополинским). 2. Лечение аффективных расстройств в клинике эпилепсии: Методические рекомендации - М.: Московский НИИ психиатрии МЗ РФ, 1993. - 24с. (в соавт. с А.Л. Максутовой, А.И. Болдыревым и др.). 3. Профилактика повторных фебрильных припадков и угрозы развития эпилепсии.// Материалы Съезда, 12-го, психиатров России. – М., 1995 – С.340-341 (в соавт. с И.А. Носатовским, В.Е. Бовой). 4. Экстремальные ситуации и эпилепсия. //Материалы международной научно-практической конференции: Неотложная психиатрическая помощь в зоне катастроф и кризисных состояний. – Владивосток-Томск, 1996 – С. 30-32 (в соавт. с А.Л. Максутовой). 5. Принципы и формы реабилитации больных эпилепсией с психическими нарушениями: Пособие для врачей - М.: Московский НИИ психиатрии МЗ РФ, 1997.- 23с. (в соавт. с А.Л. Максутовой, Е.В. Железновой и др.) 6. Кломипрамин при лечении аффективных расстройств в клинике эпилепсии. //Материалы Российского 4-го национального конгресса: Человек и лекарство – М., 1997 – С. 79 (в соавт. с А.Л. Максутовой, Е.В. Железновой и др.). 7. Принципы терапии больных эпилепсией с психическими нарушениями// Материалы Российской научно-практической конференции: Современные методы диагностики и лечения эпилепсии – Смоленск, 1997.- С.40 (в соавт. с А.Л. Максутовой, Е.В. Железновой и др.). 8. Место антиконвульсантов ретардированного действия в лечении больных эпилепсией с психическими нарушениями // Материалы Российской научно-практической конференции: Современные методы диагностики и 34 лечения эпилепсии – Смоленск, 1997.- С.54 (в соавт. с А.Л. Максутовой, Е.В. Железновой и др.). 9. Психотерапия в комплексном лечении больных эпилепсией // Материалы Российской научно-практической конференции: Современные методы диагностики и лечения эпилепсии – Смоленск , 1997 - С.55. 10.Поддерживающая фармакотерапия в амбулаторной практике и задачи улучшения качества жизни больных эпилепсией // Социальная и клиническая психиатрия. – 1998 - №3 - С.82-85. (в соавт. с А.Л. Максутовой, Е.В. Железновой и др.). 11.Коаксил в комплексном лечении больных эпилепсией // Тезисы докладов 7 Российского Национального Конгресса: Человек и лекарство - М., 1998.- С.272. (в соавт. с А.Л. Максутовой). 12.EEG in Children of parents with Epilepsy //J. Epilepsia, Vol. 39, S.2, 1998, P.15. (with I.A. Nosatovskiy) 13.Estimation of Normothymic Action of AEDs in Epilepsy Treatment //J. Epilepsia, Vol. 39, S.2, 1998, P.107-108. (With E. Yeleznova, E.L. Maksutova et. al.). 14.Подходы к отмене противосудорожной терапии при эпилепсии: Материалы Съезда, 13-го, психиатров России - М., 2000 - С.192. (в соавт. с И.А. Носатовским, А.Л. Максутовой). 15. Объемы применения отдельных антиконвульсантов в специализированном эпилептологическом стационаре (не выборочное изучение): Материалы Съезда, 13-го, психиатров России - М., 2000 С.185. (в соавт. с А.Л. Максутовой и др.). 16.Оптимизация терапии больных эпилепсией тегретолом-ЦР //Ж. Психиатрия и психофармакотерапия. – 2002. - №6 – С.232-234. (в соавт. с В.В. Калининым, Е.В. Железновой и др.) 17.Аффективные расстройства у больных эпилепсией // Аффективные и шизоаффективные расстройства: Материалы Российской конференции. – М., 2003 - С.89-90. 18.Применение топамакса при лечении резистентной парциальной эпилепсии. // Ж.. Неврол. и Психиатр. - 2003, вып. 9 - С.48-53. (в соавт. с В.В. Калининым, Е.В. Железновой и др.). 19.Влияние нейрометаболического стимулятора нооклерина на ЭЭГ картину больных эпилепсией // Клинические исследования лекарственных средств: Международная конференция, 4-ая; Тезисы докладов. - М., 2004 - С. 191-192. (в соавт. с Т.С. Мельниковой). 20.ЭЭГ у больных эпилепсией с аффективными расстройствами в стадии ремиссии припадков //Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты. Материалы Российской конференции – М, 2004 - С. 198-199. (в соавт. с Т.С. Мельниковой). 35 21.Формы стационарной помощи на модели специализированного эпилептологического отделения // Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты. Материалы Российской конференции – М, 2004 - С. 200. (в соавт. с Н.А. Понамаревой и др.). 22.Ремиссии при эпилепсии // Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты. Материалы Российской конференции – М, 2004 - С.201-202. 23. Клинико-электрофизиологический анализ патологической системы у больных эпилепсией в ремиссии // Дизрегуляционная патология органов и систем. Российский конгресс, 3-ий, по патофизиологии с международным участием. Тезисы докладов. - М., 2004 - С. 11. (в соавт. с В.Н. Красновым, Т.С. Мельниковой). 24.Применение препарата МагнеВ6 для лечения тревожно-депрессивных состояний у больных эпилепсией. // Ж. Неврол., Психиатр. - 2004.- Т.104№ 8- С.51-55 ( в соавт. с В.В. Калининым и др.). 25.Монотерапия парциальных форм эпилепсии топамаксом //Ж., Неврол. и Психиатр. – 2004. - Т. 104 - №7- С. 35-38. (в соавт. с В.В. Калининым, Е.В. Железновой и др.). 26.Место топамакса в лечении больных эпилепсией с психическими расстройствами // Ж. Российский психиатрический журнал. – 2004. – В. 4 – С. 65-67. 27. Влияние нооклерина на функцию памяти и внимания у больных эпилепсией в ремиссии // Социальная и клиническая психиатрия. – 2005. – T. 15. – №1. – С.65-68. 28. Клиническая эффективность и безопасность препарата нооклерин в коррекции расстройств памяти и внимания у больных эпилепсией в ремиссии // Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство», 12-ый. Тезисы докладов. - М., 2005.- С.530. 29.Clinical encephalographic analysis of the use of nooclerin with patients suffering from epilepsy //J. European Neuropsychopharmacology – 2005. Vol. 15. - S. 2. - P.224. (With Т.С. Melnikova, V.N. Krasnov). 30. Depressive Disorders in Patients with Epilepsy During Remission // J., Epilepsia. – 2005. - Vol. 46 - S. 6. - S.342. 31.Guality of Life in patients with epilepsy // World Congress, 13, of Psychiatry. – Cairo, 2005. - P. 759. (With V. Kalinin, V. Krasnov). 32.Применение противоэпилептических препаратов нового поколения в психоневрологической практике: Пособие для врачей. – М.: Московский НИИ психиатрии МЗ РФ, 2005. – 19с. (в соавт. с В.В. Калининым, Е.В. Железновой и др.). 33. Психические расстройства при эпилепсии: Пособие для врачей. – М.: Московский НИИ психиатрии МЗ РФ. - 2005. – 27с. (в соавт. с В.В. Калининым, Е.В. Железновой и др.). 36 34.К вопросу о природе депрессивных расстройств у больных эпилепсией в ремиссии // Научно-практическая конференция, 2-ая, неврологов и нейрохирургов Юга России. Сборник научных трудов. - Ростов., 2005 С. 137. 35.Спектральный анализ ЭЭГ у больных эпилепсией в стадии ремиссии припадков// Материалы Съезда, 14-ого, психиатров России. – М., 2005. – С. 247-248. (в соавт. с Т.С. Мельниковой). 36.Динамика пароксизмальных и психопатологических расстройств у больных эпилепсией на стадии становления ремиссии//Материалы Съезда, 14-ого, психиатров России. – М., 2005. – С. 250. 37.Нооклерин в коррекции астенических расстройств у больных эпилепсией: Материалы Съезда, 14-ого, психиатров России. – М., 2005. – С. 247. (в соавт. с С.В. Лубсановой, Т.С. Мельниковой). 38.Аффективные нарушения в клинике эпилепсии //Ж. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. – 2005. – Т.7, №6. – С.341343. 39.Способ диагностики качества ремиссии / Приоритет №2005107373. Решение о выдаче патента от 16.01.06 (в соавт. с Т.С. Мельниковой, В.Н. Красновым). 40.Закономерности становления и течения ремиссии при эпилепсии.//Ж. Психиатрия. – 2006. - №1 – С. 32-38. 41.Динамика патологического процесса с позиции дизрегуляторной патологии// В кн.: Дизрегуляционная патология нервной системы /Под ред. академика РАМН Е.И. Гусева и академика РАМН Г.Н. Крыжановского. (в соавт. с В.Н. Красновым, Т.С. Мельниковой). – М., 2006. (в печати) 37 38