На правах рукописи ШАПОШНИКОВА КСЕНИЯ ВЛАДИМИРОВНА КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

На правах рукописи
ШАПОШНИКОВА КСЕНИЯ ВЛАДИМИРОВНА
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ПОКАЗАТЕЛЕЙ
СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
У ДЕТЕЙ С ОСТРОЙ И РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ
КРАПИВНИЦЕЙ
14.01.08 – «Педиатрия»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Астрахань – 2013
Работа выполнена в Государственном бюджетном
образовательном учреждении высшего профессионального
образования
«Астраханская государственная медицинская академия»
Минздрава России
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Башкина Ольга Александровна
Официальные оппоненты:
Ледяев Михаил Яковлевич
доктор медицинских наук, профессор,
ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный
медицинский университет» Минздрава России
заведующий кафедрой детских болезней.
Черкасов Николай Степанович
доктор медицинских наук, профессор,
ГБОУ ВПО «Астраханская государственная
медицинская академия» Минздрава России,
кафедра госпитальной педиатрии
с курсом постдипломного образования.
Ведущая
организация:
ГБОУ
ВПО
«Самарский
государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится « __ »
2013 г. в ____ часов на
заседании совета по защите диссертаций на соискание учёной
степени кандидата наук, на соискание учёной степени доктора наук
Д 208.005.01 при ГБОУ ВПО «Астраханская государственная
медицинская академия» Минздрава России (414000, Россия, г.
Астрахань, ул. Бакинская, 121).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО
АГМА Минздрава России.
Автореферат разослан «___»_______________2013 г.
Ученый секретарь совета по защите диссертаций на соискание
учёной степени кандидата наук, на соискание учёной степени
доктора наук, к.м.н, доцент
Л.В. Заклякова
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Среди всех аллергических заболеваний крапивница занимает
особое место в связи со значительной распространенностью,
клиническим полиморфизмом и сложностью патогенетических
механизмов возникновения и прогрессирования. Удельный вес
крапивницы в структуре аллергопатологии варьирует от 4,5 до
34,5%.
Крапивница встречается в любом возрасте и представляет
собой важную клиническую и социальную проблему в
здравоохранении, актуальность которой обусловлена:
1. Отсутствием достоверных эпидемиологических данных
показателей заболеваемости среди детей и взрослых;
2. Многообразием
этиологических
факторов
и
патогенетических звеньев при клинически схожих проявлениях
заболевания;
3. Недостаточной изученностью механизмов возникновения,
рецидивирования и прогрессирования крапивницы;
4. Низкой информативностью существующих и доступных
лабораторных тестов, не отражающих все многообразие
патогенетических механизмов заболевания;
5. Отсутствием
достоверных
клинико-лабораторных
прогностических критериев при рецидивирующем и хроническом
течении болезни.
На сегодняшний день крапивница рассматривается как
гетерогенное заболевание, к формированию которого приводит
большое количество факторов. Ее развитию может способствовать
наследственная предрасположенность к аллергии, отягощенный
акушерский анамнез, тип конституции растущего организма
(экссудативно-катаральный
и
лимфатический
диатезы),
хронические болезни органов пищеварения, ЛОР органов, частые
ОРВИ, паразитарные инфекции. Крапивница может представлять
собой кожные проявления различных системных болезней
(системная форма ювенильного артрита, заболеваний из группы
аутовоспалительных
синдромов
или
наследственных
периодических лихорадок, как проявление кожных васкулитов, как
компонент
клинической
картины
AHA-синдрома
(артралгии/артриты, крапивница, ангионевротический отек).
3
Несомненно, важными факторами, приводящими к развитию
крапивницы, являются пищевые аллергены, с ведущей ролью в
сенсибилизации белков коровьего молока, куриного яйца, рыбы,
мяса, злаковых, цитрусовых и т.д.
Факторами риска развития крапивницы, особенно тяжелых
форм, является лекарственная аллергия. При лекарственной
аллергии у детей причинно-значимыми аллергенами являются
антибиотики, противосудорожные средства, НПВС, витамины,
вакцины и сыворотки.
Однако
существующее
многообразие
этиологических
факторов не дает ответа на вопрос о причинах формирования
крапивницы в детском возрасте.
В последние годы ключевое значение в патогенезе
заболеваний, так или иначе связанных с развитием аллергического
или иного воспаления, придается системе комплемента и
цитокинам. Однако роль показателей системы комплемента и
отдельных показателей цитокинового статуса в иммунопатогенезе
острой и рецидивирующей крапивницы у детей, изучена
недостаточно. Так решение вопроса о состоянии системы
комплемента
могло бы не только уточнить важнейшие
патогенетические механизмы развития крапивницы в детском
возрасте, но и выявить возможную прогностическую значимость
отдельных показателей системы комплемента при хроническом,
рецидивирующем ее течении.
Известно, что ведущая роль в формировании крапивницы у
детей принадлежит клеточным и гуморальным факторам
иммунного реагирования, приводящим к высвобождению или
активации синтеза медиаторов воспаления. Так, к важнейшим
медиаторам воспаления относится гистамин. Он является одним из
эндогенных факторов, участвующих в регуляции жизненно важных
функций организма и играющих важную роль в патогенезе
крапивницы, чем и вызван интерес изучения гистамина при данной
патологии у детей.
Таким образом, проблема диагностики крапивницы является
актуальной не только по определению этиологического фактора
патологии, но и по оценке иммунологических показателей, от
которых во многом зависит течение и исход заболевания.
4
Цель работы: установить клинико-диагностическое значение
показателей системы комплемента при острой и рецидивирующей
крапивнице у детей.
Задачи исследования:
1. Уточнить роль анамнестических и этиологических
факторов, клинико-патогенетических особенностей крапивницы в
детском возрасте при остром и рецидивирующем течении.
2. Выявить неблагоприятные прогностические факторы для
возникновения повторных эпизодов крапивницы.
3. Установить
клинико-диагностическое
значение
показателей иммунограммы I уровня и медиатора воспаления
гистамина в сыворотке крови у детей с острой и рецидивирующей
крапивницей.
4. Определить уровень некоторых показателей цитокиновой
регуляции (IL-4, IL-6, IL-8, IL-10) и компонентов и активности
комплемента в сыворотке периферической крови у детей с
крапивницей, в сравнении с больными атопическим дерматитом.
5. Установить
корреляционные
взаимосвязи
между
компонентами комплемента и показателями цитокинового статуса
при крапивнице у детей.
Научная новизна:
1. Впервые проведен мониторинг показателей системы
комплемента у детей с крапивницей, а именно, определены С1,
С1q, С2, С3, С4, С5, СН50, количество С1 ингибитора и
активность С1 ингибитора в плазме крови до начала лечения, во
время лечения и при выписке.
2. Впервые произведен анализ основных показателей
цитокиновой регуляции (IL-4, IL-6, IL-8, IL-10) у больных с
различным течением крапивницы.
3. Впервые определена корреляционная взаимосвязь между
показателями компонентами комплемента (С3 и С9) и уровнем
провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-8) в сыворотке крови
больных крапивницей.
4. Впервые выявлены различия в клеточно-фагоцитарном и
гуморальном звеньях иммунитета с острой и рецидивирующей
крапивницей.
5. Установлено диагностическое значение определения
концентрации гистамина в сыворотке крови у детей с острой и
рецидивирующей крапивницей.
5
6. На основании проведенного углубленного статистического
анализа клинико-анамнестических и лабораторных данных впервые
выявлены прогностические факторы, значимые для реализации
рецидивирующего течения крапивницы.
Практическая значимость:
Результаты работы имеют значение для практической
медицины, поскольку раскрывают существенные патогенетические
механизмы возникновения и рецидивирования крапивницы в
детском возрасте.
Показана
эпидемиологическая
распространенность
крапивницы по стационарной и амбулаторной обращаемости, что
имеет значение для организаторов практического здравоохранения.
В настоящей работе нами проведено изучение клиникоанамнестических, лабораторных, в т.ч. иммунологических
особенностей течения заболевания у больных с острой и
рецидивирующей крапивницей,
выделены факторы риска
рецидивирования, уточнена диагностическая, дифференциальнодиагностическая и прогностическая значимость определения
основных показателей системы комплемента и показателей
цитокинового звена при данном заболевании у детей.
Использование
полученных
результатов
работы
в
клинической практике позволит улучшить диагностику и прогноз
крапивницы, повысить эффективность проводимой терапии у
детей. Полученные в результате исследования научные факты
могут служить теоретической основой для разработки
предложений по совершенствованию протоколов ведения
пациентов с острой и рецидивирующей крапивницей.
Положения, выносимые на защиту:
1. В качестве факторов, инициирующих крапивницу в
детском возрасте, и способствующих частому рецидивирующему
течению, большую роль играет наличие в анамнезе атопических
заболеваний, отягощенный наследственный аллергологический
анамнез, наличие сопутствующей патологии со стороны органов
ЖКТ, ЛОР-органов, паразитарные инвазии.
2. У больных острой и рецидивирующей крапивницей
наблюдаются разнонаправленные изменения иммунного статуса в
виде напряжения клеточно-гуморального ответа у детей с острой
крапивницей (повышения относительного и абсолютного числа Т –
6
лимфоцитов, повышения уровня Ig класса G и М в сыворотке
крови), и дисбаланса гуморального иммунитета у пациентов с
рецидивирующей
крапивницей
(повышения
абсолютного
количества
В-лимфоцитов,
уменьшение
концентраций
сывороточного IgA), на фоне дефекта фагоцитоза в обеих группах
(снижения КАФ).
3. Выявлено, что при возникновении повторных эпизодов
заболевания возрастает гипериммуноглобулинемия Е. Уровень
общего IgE коррелирует с тяжестью течения заболевания и с
частотой возникновения повторных эпизодов крапивницы.
Установлено достоверное повышение содержания уровня
гистамина в сыворотке крови у детей с острой и рецидивирующей
крапивницей, более значимое у детей с острым течением
заболевания.
4. Для дифференциальной диагностики крапивницы и
атопического дерматита, важную роль играет определение уровня в
сыворотке крови С3 компонента комплемента, а также, показателей
цитокинового звена: ИЛ-6 и 8.
Внедрение результатов работы в практику:
Разработанные методы обследования больных с острой и
рецидивирующей крапивницей внедрены в Государственном
бюджетном учреждении здравоохранения г. Астрахани «Областная
детская клиническая больница им. Н.Н.Силищевой».
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ,
отражающих основные положения диссертации и учебнометодическое пособие на тему «Принципы диагностики и лечения
крапивницы», поданы заявки на патенты изобретения. Работы
опубликованы в местной и центральной научной печати, в том
числе в 2-х научных журналах рекомендованных ВАК для
публикации результатов диссертационного исследования.
Апробация работы: Основные положения диссертации
доложены на X международной научно-практической конференции
«Лекарство и здоровье человека» на базе ГБУЗ АО ГДКБ №1 для
новорожденных (Астрахань, 2011 г.). Фрагменты работы были
представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных
конференциях АГМА (2011-2012 гг.):
на 88-й научнопрактической конференции сотрудников академии, врачей города и
области (АГМА, Астрахань, 2011 г.), на 89-й научно-практической
конференции сотрудников академии, врачей города и области
7
(АГМА, Астрахань, 2012 г.), а также, на конференции в рамках
программы «Участник молодежного научно-инновационного
конкурса «У.М.Н.И.К.» на базе ГБОУ ВПО АГУ (Астрахань, 2010).
Структура диссертации:
Материалы диссертации изложены на 154 страницах
машинописного текста и включают введение, обзор литературы,
описание материалов и методов исследования, две главы
собственно исследований, обсуждение, выводы и практические
рекомендации. Текст диссертации иллюстрирован - 24 таблицами,
25 рисунками. Библиографический список насчитывает 261 наименование, в том числе – 158 отечественных и 103 зарубежных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Работа выполнялась в три этапа, которые соответствовали
проведению эпидемиологического, клинико-лабораторного и
статистического исследования.
На
первом
этапе работы
проведено
комплексное
эпидемиологическое исследование. Выполнено ретроспективное
описательное исследование, в котором проводился анализ 2351
первичной медицинской документации пациентов с острой и
рецидивирующей крапивницей, находившихся на лечении в
отделении аллергологии и ОРИТ №2 ГБУЗ АО «ОДКБ им.
Н.Н.Силищевой» г. Астрахани в период с 2007 по 2012 гг. и 794
карт пациентов с крапивницей, консультированных врачом
аллергологом-иммунологом поликлиники ГБУЗ АО «ОДКБ им.
Н.Н.Силищевой» в период с 2005 по 2010 год.
На втором этапе проведено полное клинико-лабораторное и
иммунологическое обследование согласно дизайну исследования
пациентов с острой (205 человек) и рецидивирующей крапивницей
(65 человек), всего 270 детей. Клинико-лабораторные исследование
выполнялись на базе ГБУЗ АО «ОДКБ им. Н.Н. Силищевой» г.
Астрахани. Иммунологические исследования проводились в
иммунологической лаборатории ГБУЗ АО «ОДКБ им
Н.Н.Силищевой», НИИ КИП г. Астрахани и ФГУН МНИИЭМ им.
Г.Н. Габричевского г. Москвы, в течение 2009-2011гг.
Критериями включения в исследование явились:
1. Верифицированный диагноз крапивницы (на основании
жалоб,
анамнестических
данных,
клинической
картины,
8
результатах объективного исследования, согласно рекомендациям
Российского
национального
согласительного
документа
«Крапивница и ангиоотек» 2007).
2. Острое и рецидивирующее течение заболевания. Под
острой крапивницей понимали уртикарные высыпания, которые
возникали на протяжении менее 6 недель. При неоднократном
появлении уртикарной сыпи констатировали рецидивирующую
крапивницу («Крапивница и ангиоотек» 2007).
3. Степень тяжести крапивницы: легкая, средняя, тяжелая.
Симптомы крапивницы (зуд, количество и диаметр высыпаний)
оценивались по 3-х балльной шкале («Крапивница и ангиоотек»,
2007).
4. Возраст от 4 месяцев до 17 лет (средний возраст пациентов
составил 4,5±0,2 года).
Критериями исключения из исследования выбраны:
1. Наличие у пациента на момент включения в исследование
любых декомпенсированных заболеваний, которые могли влиять
на участие в исследовании.
2. Хроническое течение заболевания. Под хронической
крапивницей понимали уртикарные высыпания, которые возникали
на протяжении не менее 6 недель («Крапивница и ангиоотек»,
2007).
3. Нежелание пациента и/или его законного представителя
участвовать в исследовании.
4. Наличие, одновременно, у пациента острого течения какойлибо другой аллергической патологии (атопического дерматита,
поллиноза, аллергического ринита, бронхиальной астмы и т.д.)
5. Наличие у пациента аутоиммунной, адренергической,
аквагенной, пигментной и других
видов крапивницы (
«Крапивница и ангиоотек», 2007).
На третьем этапе проводилось статистическое исследование
полученных результатов.
Группу сравнения составили 62 пациента с атопическим
дерматитом (АД), в возрасте от 4 месяцев до 17 лет (средний
возраст 5,6 ± 0,3 лет) и 100 условно здоровых детей в возрасте от 3
до 17 лет (средний возраст 8,1±0,6 лет). Диагноз АД установлен в
соответствии с рекомендациями Российского национального
согласительного документа по атопическому дерматиту (2002).
9
Методы исследования:
1. Клинические и лабораторные методы обследования, в
соответствии с временными отраслевыми стандартами объема
медицинской помощи детям, с последующей оценкой
анамнестических, клинических и лабораторных данных.
2. Определение концентрации гистамина в сыворотке крови
по Л. М. Кульбергу и А. К. Горлинской (1940).
3. Исследование иммунного статуса с использованием
стандартных и унифицированных тестов I уровня.
4. Определение показателей цитокиновой регуляции (IL4,6,8,10), с использованием тест-систем фирмы «Цитокин», (г.
Санкт-Петербург).
5. Определение до, во время и после лечения уровня
компонентов системы комплемента в периферической крови (С1,
С1q, С2, С3, С4, С5, СН50, количество С1 ингибитора) методом
радиальной иммунной диффузии по Манчини и определение
активности
С1
ингибитора
гемолитическим
методом.
Статистическая обработка цифровых результатов исследования
осуществлялась с помощью офисных приложений пакета Microsoft
(электронных таблиц Excel). Статистические методы исследования
включали: стандартные методы вариационной статистики с
расчетом средних величин (М), стандартной ошибки (m),
стандартного отклонения от среднего, корреляционный анализ по
Пирсону и Манну-Уитни, вычисление критерия Стьюдента (t) с
оценкой достоверности различий для коррелированных выборок.
Различия считались достоверными при р< 0,05, р< 0,01, р< 0,001.
Метод
математического
моделирования,
с
расчетом
прогностических коэффициентов (ПК) по информационному
варианту формулы Байеса, обработкой методом Е.В. Гублера,
статистическая обработка ПК по методике, предложенной А.А.
Джумагазиевым (2001).Ассоциативная связь считалось слабой при
величине ПК= 0-2,5, средней силы- ПК= 2,6-4,5 и сильной- ПК= 4,5
и более. Показатель признавался достоверным при значениях
χ2>6,635 (p<0,01) и χ2>3,845 (p<0,05).
Результаты исследования:
Проведенный анализ показал, что в ОРИТ №2 ГБУЗ АО
«ОДКБ им. Н. Н. Силищевой» г. Астрахани частота
10
госпитализаций по поводу крапивницы составляет 40-70% от всех
госпитализированных детей с диагнозом «Крапивница» в данный
стационар, что свидетельствует о преобладании тяжелых форм.
Удельный вес больных крапивницей, среди всех пациентов,
госпитализированных в отделение аллергологии составляет от 10
до 15%.
В структуре приема, по амбулаторной и стационарной
обращаемости, преобладают жители г. Астрахани (сред. 11,2% и
74,8% соответственно) и дети Приволжского района Астраханской
области (сред. 18,7% и 9,6% соответственно).
Значимых гендерных различий в ходе нашего исследования не
выявлено: количество мальчиков и девочек, среди всех больных
крапивницей, было примерно одинаковым (52,73% и 47,27%
больных соответственно). Однако, среди детей с острой
крапивницей преобладали мальчики (54,8%), тогда, как среди детей
с рецидивирующей крапивницей - девочки (52,3%). У 43% детей
манифестация заболевания произошла в раннем детском возрасте
(от 0 до 3 лет). Среди детей с острой крапивницей, как среди
мальчиков, так и среди девочек преобладали пациенты в возрасте
от 0 года до 3 лет (49%), а у детей с рецидивирующим течением,
как среди мальчиков, так и среди девочек отмечено преобладание
пациентов в возрасте от 7 до 17 лет (46,5%).
При изучении анамнестических данных родителей пациентов в
31,1% случаев выявлена
отягощенная наследственность по
аллергическим заболеваниям (по линии отца - 5,5%, по линии
матери -25,5%, χ2 = 9,42, р<0,001), таким как, поллиноз,
атопический дерматит, пищевая и медикаментозная аллергия,
крапивница и другими. Установлено, что, женщины основной
группы достоверно чаще были подвержены вредным привычкам:
курению
во
время
беременности
(χ2=3,95,
p<0,05),
злоупотреблению высокоаллергенных продуктов (χ2 = 9,44,
р<0,001). Большинство детей с крапивницей (20,7%) антенатально
развивались в условиях ХФПН (χ2 = 8,76, р<0,001) и ВУГП (χ2 =
12,3, р<0,001), обусловленной ранним (31,1%) и поздним (24,1%)
гестозом (χ2 = 9,42, р<0,001), угрозой прерывания (18,9%, χ2 = 14,62,
р<0,001), анемией (35,5%, χ2 = 1,82, р<0,05) и перенесенными во
время беременности
ОРВИ (11,8%, χ2 = 7,64, р<0,001),
2
пиелонефритом (3,3%, χ = 3,84, р<0,05). У 21,1% детей в анамнезе
выявлена перинатальная энцефалопатия (χ2 = 7,43, р<0,001).
11
Таким образом, наиболее существенными для реализации
риска возникновения и дальнейшего рецидивирования крапивницы
у детей являются такие пренатальные и перинатальные факторы,
как ранний и поздний гестоз (ПК= 4,48) и злоупотребление
высокоаллергенными продуктами (ПК= 4,70), курение табака во
время беременности (ПК= 5,32). Ассоциативной связью средней
силы обладают такие факторы, как ХФПН (ПК= 3,1), угроза
прерывания беременности (ПК= 2,84), ВУГП (ПК= 4,29),
перенесенные во время беременности ОРВИ (ПК= 2,41).
Протективными
свойствами
обладал
фактор
срочных
физиологических родов на 38-40 неделе гестации (ПК= -2,06).
Нами был изучен аллергологический анамнез и самих детей с
крапивницей. При сравнении особенности аллергоанамнеза у
больных острой и рецидивирующей крапивницей, оказалось, что у
детей с рецидивирующим течением значительно чаще отмечались
лекарственная (46,15%, χ2 = 6,21, р<0,05) и пищевая (53,8%, χ2 =
4,85, р<0,05) аллергия, отек Квинке (20%, χ2 = 4,21, р<0,05) и
атопический дерматит (15,4%, χ2 = 5,62, р<0,05), аллергический
ринит (3,1%, χ2 = 3,96, р<0,05), поллиноз(7,7%, χ2 = 4,56, р<0,05) и
бронхиальная астма (3,1%, χ2 = 5,38, р<0,05).
Обратила на себя внимание высокая частота лекарственной и
пищевой аллергии. В структуре пищевой аллергии отмечено
преобладание сенсибилизация к аллергенам белка коровьего
молока (7,3%), фруктам (30,3%), рыбе (15,6%), курице (22%),
яйцам (19,3%), красителям (5,5%). Среди лекарственных
препаратов
причинно-значимыми
аллергенами
явились
антибактериальные
препараты
(27,9%),
в
основном
пенициллинового ряда (13,9%) и цефалоспоринов (11,8%), 3,8%
случаев пришлось на антибиотики других групп (аминогликозиды,
макролиды), 7,5% - витамины, доля НПВС и противовирусных
препаратов составила по 4,3%.
При проведении углубленного обследования обнаружено, что у
подавляющего большинства детей с крапивницей (85,5 %) имеется
та или иная патология со стороны ЖКТ, выявляемая по данным
УЗИ, ФГДС и консультации гастроэнтеролога, а именно:
реактивные изменения со стороны ЖКТ (реактивный панкреатит в
27,7 % (χ2 = 7,89, р<0,01), реактивная гепато- и спленомегалия (χ2 =
7,54, р<0,01) в 21,1% ), изменения со стороны гепатобилиарной
системы (перегиб желчного пузыря (χ2 = 4,36, р<0,05) в 28,8%,
12
холецистит в 1,1%), а также, хронический гастрит и
гастродуоденит (6,7 % случаев, χ2 = 4,85, р<0,05).
Среди сопутствующих заболеваний в 14,8% случаев выявлена
патология со стороны ЛОР органов
(аденоидит- 1,85%,
хронический тонзиллит- 3,3%, острый синусит- 1,5%, острый
ринит- 4%, фарингит- 2,2%, острый отит-0,7%), в 4% патология
дыхательных путей (бронхиальная астма и острый бронхит),
аутоиммунные заболевания – 1,5%, паразитарные инвазии- 14%.
При изучении этой же соматической патологии у двух групп
обследуемых больных, получены следующие результаты:
патология со стороны ЖКТ встречалась практически с одинаковой
частотой у детей с острым и рецидивирующим течением (92,7% и
89,17% соответственно). Однако у детей с острой крапивницей
достоверно чаще (р < 0,05) выявлено обострение хронического
гастродуоденита (7,8%) и реактивная гепатоспленомегалия (22,8%),
чем у детей с рецидивирующим течением (3,07% и 15,4% случаев
соответственно).
Обратило внимание, что рецидивирующая крапивница, в
сравнении с острой крапивницей, достоверно чаще (р < 0,05)
возникает на фоне наличия хронических очагов инфекции, в том
числе и в ЛОР- органах (24,5% и 11,56% соответственно), таких как,
аденоиды II-III степени (4,6% и 0,97% соответственно),
хронический тонзиллит (7,7% и 1,95% соответственно), острый
синусит (3,1% и 0,97% соответственно).
В ходе исследования нами были выявлены корреляционные
связи между факторами риска и рецидивированием заболевания. К
данным фактором относятся: женский пол пациентов (r=0,46;
p<0,05), возраст от 7 до 17 лет (r=0,44; p<0,05), факторы
анамнестической отягощенности: отягощенная наследственность
по аллергическим заболеваниям (r=0,62; p<0,05), наличие
аллергических заболеваний и реакций у ребенка в анамнезе (r=0,42;
p<0,05), из них играет роль – пищевая аллергия (r=0,36; p<0,05),
лекарственная аллергия (r=0,46; p<0,05), наличие очагов
хронической инфекции у ребенка: хронические заболевания со
стороны ЛОР-органов (r=0,45; p<0,05), а именно хронический
тонзиллит (r=0,33; p<0,05) и увеличение аденоидов до II-III степени
(r=0,32; p<0,05), синуситы (r=0,31; p<0,05).
Для составления индивидуального прогноза заболевания и для
выявления
факторов,
способствующих
рецидивированию
13
крапивницы, нами была оценена прогностическая значимость
отдельных факторов (гендерных, анамнестических,
клиниколабораторных) и их совокупности (Табл. 1).
Таблица 1
Прогностическое значение различных признаков для рецидивирования
крапивницы у детей
Прогностический признак
Диапазон признака
ПК
Пол
Возраст
Аллергическая
патология в анамнезе
Отягощенный
наследственный анамнез по
аллергопатологии
Беременность и роды
Патология
ЛОР органов
Патология ЖКТ
Мужской
-1,24
женский
0-3 лет
5,96
-2,64
3-7 лет
7-17 лет
Атопический дерматит
Отек Квинке
Поллиноз
Аллергический ринит
Бронхиальная астма
Пищевая аллергия
Лекарственная аллергия
Отсутствие аллергической
патологии в анамнезе
Да
1,16
9,87
11,81
13,68
2,46
1,54
2,15
9,14
15,31
-4,32
Нет
Гестоз
ХФПН
Угроза выкидыша
ОКС
ВУГП
ОРВИ
Злоупотребление
облигатными аллергенами
Курение во время
беременности
Недоношенность 1-2 степени
Срочные физиологические
роды (38-40 нед.)
Аденоиды 2-3 степени
Хр. тонзиллит
О. Ринит
О.синусит
фарингит
отит
Другая патология
(тугоухость, искривление носовой
перегородки, аллергический ринит)
Без патологии
Реактивный панкреатит
Деформация желчного
пузыря
Гастрит и гастродуоденит,
обострение
-5,98
4,48
3,1
2,84
1,56
4,29
2,41
4,70
14
4,81
5,32
1,24
-2,06
6,89
9,77
1,24
4,89
2,27
2,46
0,11
-3,68
0,44
1,11
0,36
Хронический гепатит
Дисбиоз кишечника
Гепатомегалия реактивная
Спленомегалия
холецистит
Другая патология (ДГР, ГЭР,
1,34
0,86
1,58
0,79
0,41
2,14
колит)
Без патологии
Уровень общего IgE > возрастной нормы
Уровень гистамина в сыворотке крови выше 3,6 мкМоль/л
-5,87
4,69
5,84
Проведенные нами исследования позволили выделить
наиболее значимые для развития рецидивирующей крапивницы
факторы: женский пол (ПК = 5,96); гестоз (ПК=4,48);
злоупотребление облигатными аллергенами во время беременности
(ПК= 4,70); курение во время беременности (ПК= 5,32); возраст
детей от 7-17 лет (ПК = 9,87); наличие аллергических заболеваний
в анамнезе, а именно такие как атопический дерматит (ПК = 11,81),
отек Квинке (ПК = 13,68), пищевая (ПК = 9,14) и лекарственная
(ПК = 15,31) аллергия; отягощенный наследственный анамнез по
аллергопатологии (ПК = 4,81); наличие сопутствующей патологии
ЛОР органов, а именно аденоиды 2-3 степени (ПК = 6,89),
хронический тонзиллит (ПК = 9,77), синусит (ПК = 4,89);
повышение уровня
общего IgE в сыворотке крови выше
возрастной нормы (ПК = 4,69), повышение уровня гистамина в
сыворотке крови выше 3,6 мкМоль/л (ПК=5,84).
Таким образом, анализ результатов стандартизированного
обследования больных крапивницей показал необходимость дальнейшего уточнения механизмов патогенеза. Для решения
поставленной цели исследования нами было проведено
комплексное
обследование
больных
крапивницей
с
использованием современных иммунохимических, биохимических
методов.
Для уточнения значимости иммунных и иммунорегуляторных
нарушений при крапивнице проведено исследование параметров Тклеточной и В-клеточной, фагоцитарной защиты. У детей с острой
крапивницей выявлено повышение показателей относительного и
абсолютного числа Т – лимфоцитов (соответственно у 30,5% и
49,2%), что свидетельствует о напряженности клеточного
иммунного ответа в этой группе пациентов. При исследовании
гуморального
звена
иммунитета,
выявлена
обратная
закономерность, так, абсолютное количество В-лимфоцитов было
выше у детей с рецидивирующим течением заболевания (37,1% и
15
28,8% случаев, различия недостоверны, р>0,05). Вместе с тем
функциональная активность В-лимфоцитов, по-видимому, была
снижена, так как содержание Ig класса G, и М в сыворотке крови
чаще повышалось у детей с острой крапивницей. Вместе с тем, у
детей с рецидивирующей крапивницей по сравнению с острым
течением заболевания, в 4 раза чаще отмечалось уменьшение
концентраций IgA в сыворотке крови, встречаясь в 22,2% случаев
против 5,1 %. (различия достоверны, р<0,05). В ходе исследования
также выявлено снижение КАФ у детей с острой и
рецидивирующей крапивницей (67,8% и 70,4% соответственно).
Концентрация гистамина в сыворотке крови была повышена у
детей с острым и рецидивирующим течением заболевания, однако у
первых средние значения данного показателя были более высокими
(15,88±1,2 мкМоль/л и 12,3±0,8 мкМоль/л соответственно).
Повышение общего Ig E наблюдалось у 41,2% больных с
острым и у 85,6% больных с рецидивирующим течением
заболевания, что свидетельствует о возрастании роли
аллергических реакций при возникновении повторных эпизодов
крапивницы. Уровень IgE зависел от возраста. Наибольший
показатель IgE отмечался в возрастной группе от 7 до 17 лет,
наименьший – от 1 до 3 лет. Нами установлена зависимость
изменений содержания общего IgE от тяжести течения крапивницы
(r=0,45) и с возникновением повторных эпизодов (r= 0,58).
Выявлено, что у детей с тяжелой степенью крапивницы,
госпитализированных в ОРИТ, уровень общего Ig E более чем в 2
раза выше, чем у детей со средней степенью тяжести.
Для уточнения значимости
различных, в том числе
аллергических и неаллергических, патогенетических механизмов в
возникновении крапивницы
у детей проведена оценка
комплементарного статуса (С1 , С1q, С2, С3, С4, С5, СН50,
количество С1 ингибитора и активность С1 ингибитора). В
результате проведенных исследований, нами были выявлены
отклонения от нормальных значений основных компонентов
системы комплемента, а именно С2, С3, С4, С5, количества и
активности С1 ингибитора у всех обследуемых детей, не зависимо
от пола и периода заболевания. Клиническое выздоровление
сопровождалось сохраняющимся повышением уровня отдельных
компонентов комплимента. Показатель количества С1 ингибитора
был снижен у большинства больных крапивницей до начала
16
лечения и нормализовался к моменту выписки. Напротив,
активность С1 ингибитора была повышена у больных крапивницей
во все периоды заболевания (Таблица 2).
Таблица 2
Медианы средних значений компонентов системы комплемента у детей с крапивницей в
периферической крови
Комплемент /
Время забора сыворотки
(мг/мл, мкг/мл,
Норма
г/л)
поступление
лечение
выписка
С1
0,5-4,9 мг/мл
4,17
4,17
4,6
С1q
0,1-40 мг/мл
3,67
3,6
3,87
С2
1,5-2,5 мкг/мл
4,17
4,17
4,51
С3
0,9-1,8 мг/мл
3,97
3,82
4,16
С4
0,2-0,5 мг/мл
3,94
3,85
4,03
С5
0,1-0,3 мг/мл
4,5
4,6
4,77
СН50
7,5-1, 30 мг/мл
3,85
3,91
4,06
Кол-во С1 ингиб.
150-350 мкг/мл
134,76
177,68
176,09
Активность С1
100-200
233,9
259,94
223,51
ингиб.
При сравнение комплементограммы детей с крапивницей и АД
выявлено статистически достоверное (р<0,01) повышение уровня
С3 компонента комплемента у детей с крапивницей (3,97 мг/мл) и
снижение его значения у детей с атопическим дерматитом (0,79
мг/мл). Данная тенденция сохранялась и к концу выписки (4,16
мг/мл и 0,87 мг/мл соответственно (Рис. 1).
5
4,16
3,82
3,97
0,87
0,81
0,795
0
КР
при выписке
через 5-7 дней
при поступлении
АД
Рис.1 Сравнительная характеристика содержания С3 компонента комплемента у
больных острой крапивницей и атопическим дерматитом в динамике наблюдения
В связи с учетом современных представлений о механизмах
иммуноцитокиновой регуляции, нами изучалась роль цитокинового
звена в патогенезе крапивницы (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10) в
сравнении с больными атопическим дерматитом.
17
Анализируя уровень вышеперечисленных ИЛ, на разных
стадиях заболевания, нами было отмечено повышение уровня
противовоспалительного ИЛ-4 (рис.2) выше нормальных значений
(1,2 пг/мл) во все периоды заболевания у детей с крапивницей и
атопическим дерматитом. Схожая тенденция выявлена при анализе
уровня ИЛ-6 (норма - 4,3 пг/мл) и ИЛ -8 (норма 50 пг/ мл) у
больных с крапивницей, по сравнению с атопическим дерматитом
(рис. 3 и 4). Однако
у больных с крапивницей отмечено
постепенное снижение уровня ИЛ-8 к моменту выписки (с 205,5
пг/мл до 173,2 пг/мл), в то время, как у больных с атопическим
дерматитом - к повышению (со 191,7 пг/мл до 217,3 пг/мл), что
подтверждает роль ИЛ-8 в генезе хронического аллергического
воспаления.
2
1.4
1.7
1.4
1.6 1.8 1.5
1.2
1.2
Поступление
Лечение
Выписка
Норма
1
0
КР
ИЛ-4
АД
Рис.2 Среднее значение IL-4 (пг/мл) в сыворотке крови у детей с крапивницей и АД
20
15.4
15.4
13.8
10
19.2
16.4
14
4.3
4.3
0
КР
АД
ИЛ-6
Поступление
Лечение
Выписка
Рис. 3Среднее значение IL-6 (пг/мл) в сыворотке крови у детей с крапивницей и АД
Исключение составил ИЛ-10, уровень которого при
крапивнице был практически в 1,5 раза ниже
нормальных
значений (25 пг/мл). Схожая тенденция наблюдалась и при
атопическом дерматите (Рис. 5).
18
300
200
205.5
197.6
173.2
100
217.3
207.1
191.7
50
50
ИЛ-8
Поступле
ние
Лечение
Выписка
0
КР
АД
Рис.4 Среднее значение IL-8 (пг/мл) в сыворотке крови у детей с крапивницей и АД
25
30
20
1617.416.1
25
18.9
18.9
18
10
0
КР
АД
ИЛ-10
Поступл
ение
Лечение
Выписк
а
Рис. 5 Среднее значение IL-10 (пг/мл) в сыворотке крови у детей с крапивницей и АД
Нами проведена оценка роли компонентов комплимента и
цитокинов
в иммунопатогенезе крапивницы и атопического
дерматита, для чего определялась корреляционная взаимосвязь.
Между уровнем С3 компонента комплемента и ИЛ-6 обнаружена
обратная умеренная корреляционная связь (r=0,402, р<0,05), между
уровнем С3 компонента комплемента и ИЛ-8- обратная средней
силы корреляционная связь (r=-0,585, р<0,05 ) и между уровнем С9
компонента комплемента и ИЛ-8- обратная умеренной силы
корреляционная связь (r=-0,475, р≤0,01-р≤0,05), что подтверждает
роль данных компонента комплемента при изменении уровня
провоспалительных ИЛ-6 и 8 при крапивнице.
ВЫВОДЫ
1. Выявлено, что больные крапивницей представляют собой
гетерогенную группу пациентов, в 43% случаев с первичной
манифестацией до 3-х летнего возраста, на фоне хронической
патологии ЖКТ (85,5%, р<0,05), паразитарной инвазии (14% случ,
р<0,05), очагов инфекции ЛОР – органов (14,8% случ, р<0,05).
Определена прогностическая значимость наследственных и
19
анамнестических факторов для возникновения заболевания, в т.ч.
отягощенной наследственности по аллергопатологии у 31,1%
пациентов (по линии отца – 5,5%, по линии матери -25,5%, χ2 = 9,42,
р<0,001), неблагоприятного течения беременности: курение во
время
беременности
(χ2=3,95,
p<0,05),
злоупотребления
высокоаллергенных
продуктов
(χ2
=
9,44,
р<0,001),
фетоплацентарной недостаточности (χ2 = 8,76, р<0,001),
хронической внутриутробной гипоксии плода (χ2 = 12,3, р<0,001),
обусловленной ранним (31,1%) и поздним (24,1%) гестозом (χ2 =
9,42, р<0,001), угрозой прерывания (18,9%, χ2 = 14,62, р<0,001),
перенесенными матерью ОРВИ (11,8%, χ2 = 7,64, р<0,001).
2. Для возникновения повторных эпизодов крапивницы
неблагоприятными прогностическими факторами являются:
женский пол (ПК = 5,96); гестоз (ПК=4,48); злоупотребление
матерью облигатными аллергенами во время беременности (ПК=
4,70); курение во время беременности (ПК= 5,32); возраст детей от
7-17 лет (ПК = 9,87); наличие аллергических заболеваний в
анамнезе, в т.ч. атопического дерматита (ПК = 11,81), отека Квинке
(ПК = 13,68), пищевой (ПК = 9,14) и лекарственной (ПК = 15,31)
аллергии;
отягощенный
наследственный
анамнез
по
аллергопатологии (ПК = 4,81); наличие сопутствующей патологии
ЛОР органов, а именно аденоидов 2-3 степени (ПК = 6,89),
хронического тонзиллита (ПК = 9,77), синусита (ПК = 4,89);
повышение уровня общего IgE в сыворотке крови выше возрастной
нормы (ПК = 4,69), повышение уровня гистамина в сыворотке
крови выше 3,6 мкМоль/л (ПК=5,84).
3. Установлены существенные различия иммунных и
иммунорегуляторных нарушений у детей с острой и
рецидивирующей крапивницей в виде напряжения клеточногуморального ответа у детей с острой крапивницей (повышения
относительного и абсолютного числа Т – лимфоцитов
соответственно в 49,2% и 30,5% случ., повышения уровня Ig класса
G и М в сыворотке крови), и дисбаланса гуморального иммунитета
у пациентов с рецидивирующей крапивницей (повышения
абсолютного количества В-лимфоцитов в 37,1% случаев, р>0,05,
уменьшение концентраций сывороточного IgA в 22,2% случ.,
р<0,05), на фоне дефекта фагоцитоза в обеих группах (снижения
КАФ соответственно у 67,8% и 70,4% ).
20
4. Выявлено, что при возникновении повторных эпизодов
заболевания возрастает гипериммуноглобулинемия Е, определяясь
у 41,2% больных острой крапивницей и 85,6% больных
рецидивирующей крапивницей. Уровень общего IgE коррелирует с
тяжестью течения заболевания (r=0,45) и с частотой возникновения
повторных эпизодов крапивницы (r= 0,58). Установлено
достоверное повышение содержания уровня гистамина в сыворотке
крови (р < 0,01) у детей с острой и рецидивирующей крапивницей,
более значимое в первой группе (15,88 ± 1,2мкМ/л).
5. Отмечены статистически достоверные
изменения
комплементарного статуса больных крапивницей, в сравнении с
больными атопическим дерматитом, наиболее значимые по С3
компоненту комплемента (р<0,01), выраженные в повышении
уровня С3 компонента комплемента у детей с крапивницей (3,97
мг/мл) и снижении его значения у детей с атопическим дерматитом
(0,79 мг/мл), что может явиться дополнительным лабораторным
дифференциально-диагностическим признаком.
6. Обнаружена значительная корреляционная связь между
уровнем
С3
компонента
комплемента
и
уровнем
провоспалительного цитокина – IL8 (r=-0,585, p<0,01), и IL-6 (r=0,402, p<0,01-0,05) а также, между С9 компонентом комплемента и
IL8, (соответственно r=-0,475, р≤0,01-р≤0,05), что позволяет
характеризовать остроту патологического процесса.
Практические рекомендации:
1. Для
улучшения
ранней
диагностики,
выявления
этиологически
значимых
факторов
возникновения
и
прогнозирования рецидивирования крапивницы у детей,
рекомендуется в стандартизированное обследование больных
крапивницей включать: комплексное обследование состояния
ЖКТ,
с обязательной консультацией гастроэнтеролога,
проведением диагностических тестов на НР, по показаниям проведение ФГДС; консультация ЛОР - врача, с целью выявления и
санации хронических очагов инфекции; исследование уровня
общего IgE и иммунограммы первого уровня.
2. С целью уточнения дифференциальной диагностики
крапивницы и атопической патологии кожи, рекомендуется
определение уровня С3 компонента комплимента в сыворотке
крови. При пониженном его уровне следует думать об атопической
природе заболевания.
21
3. Для оценки и прогнозирования патогенетического
механизма развития крапивницы рекомендуется проводить
исследование уровня цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и компонентов
комплемента (С4, количества и активности С1ингибитора) в
сыворотке крови. Больные крапивницей с выявленным низким
уровнем С1-ингибитора, при повышенной его активности, в
сочетании с пониженным уровнем С4 компонента комплемента,
должны рассматриваться в качестве группы риска по
формированию
аутоиммунной
патологии
и
лимфопролиферативными заболеваниям.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИИ
Список научных работ соискателя по теме диссертации,
опубликованных в научных журналах, рекомендованных
ВАК РФ
1. Шапошникова К.В., Башкина О.А. Возрастные вопросы
этиологии острой и рецидивирующей крапивницы у детей //
Астраханский медицинский журнал. -2013. - Т.8, № 2. - С. 31-35.
2. Шапошникова К.В., Башкина О.А., Логунов О.В. [и др.]
Клинико-диагностическое значение компонентов комплемента при
крапивнице и атопическом дерматите у детей // Астраханский
медицинский журнал. - 2013. - Т.8, № 2.- С. 88-93.
Список научных работ, опубликованных соискателем
по теме диссертации в других источниках
3. Шапошникова К.В., Башкина О.А., Красилова Е.В.
Клинико-патогенетические особенности крапивницы у детей //
Человек и лекарство: Материалы XVIII
Российского
национального конгресса. - Москва, 2011. - С.411-412.
4. Шапошникова К.В. Клинико-анамнестические особенности
тяжелой крапивницы у детей // Труды Астраханской
Государственной Медицинской Академии (LXVI). - 2011. - Т. 42. С. 107-108 .
5. Шапошникова К.В., Башкина О.А. Крапивница и
лекарственная аллергия // Лекарство и здоровье человека:
Материалы Х международной научно-практической конференции. Астрахань, 2011. - С.134-135.
22
6. Башкина О.А., Кокуев А.В., Шапошникова К.В. Сомова
Е.И., Красилова Е.В. Принципы диагностики и лечения
крапивницы: учебно-методическое пособие. -Астрахань: АГМА,
2011. - 71с.
Список сокращений
АД- атопический дерматит
ВУГП- внутриутробная гипоксия плода
ГБУЗ АО ОДКБ - Государственное бюджетное учреждение
здравоохранения Астраханской области «Областная детская
клиническая больница»
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИЛ – интерлейкин
ИФА – иммуноферментный анализ
КАФ – количество активных фагоцитов
КР-крапивница
НИИ КИП – научно-исследовательский институт краевой
инфекционной патологии
НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты
ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии
ПК – прогностический коэффициент
ППН – придаточные пазухи носа
СК – система комплимента
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФГДС – фиброгастродуаденоскопия
ФГУН МНИИЭМ – Федеральное государственное учреждение
науки
«Московский
научно-исследовательский
институт
эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского»
ФРЖ – функциональное расстройство желудка
ХФПН- хроническая фетоплацентарная недостаточность
Ig – иммуноглобулины
Ig – иммуноглобулин класса А
Ig E – иммуноглобулин класса Е
Ig G – иммуноглобулины класса G
Ig M – иммуноглобулины класса М
IL – интерлейкин
n – число наблюдаемых (обследованных)
p – достоверность различий.
23
Шапошникова Ксения Владимировна
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
У ДЕТЕЙ С ОСТРОЙ И РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ
КРАПИВНИЦЕЙ
14.01.08 – Педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать
. Тираж 100 экз. Заказ №
______________________________________________________
Издательство ГБОУ ВПО «АГМА Минздрава России»
414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121
24