«Аллокин-альфа» в комплексной терапии папилломавирусной инфекции у женщин с заболеваниями шейки матки. Ершов Ф.И., Ковчур П.И., Бахлаев И.Е. Петрозаводский государственный университет, Петрозаводск, Россия. Диагностика и лечение заболеваний шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека (HPV), является актуальной в связи с резким ростом инфицированности контагиозностью и (т.к. HPV способностью передается данного половым возбудителя путем), вызывать злокачественную патологию [см. пп. 1, 4, 5, 6]. Частота заболеваемости раком шейки матки (РШМ) варьирует от 10 до 40 на 100 тысяч женского населения. При этом половина больных умирает в течение первого года после установления диагноза [см. пп. 3, 17, 22]. Современные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что развитие РШМ в 99,7% случаев связано с инфицированием вирусом папилломы человека (НРV) [см. пп. 20, 24] и зависит от иммунного статуса больной, типа папилломавирусной инфекции, сопутствующей патологии и наличия дополнительного бактериального инфицирования [см. пп. 13, 18]. РШМ предшествуют цервикальные интраэпителиальные неоплазии, причиной которых является нарушение контроля пролиферации клетки. В свою очередь нарушение контроля пролиферации клетки является результатом деятельности в этих клетках HPV как совместно с дополнительной бактериальной инфекцией, так и без неё [см. пп. 4, 12, 25, 26]. Способность к неограниченно долгому персистированию в организме больного обусловлена особенностями жизненной стратегии этих вирусов, основанной на блокировании механизмов врожденного и адаптивного антивирусного иммунитета [см. пп. 4, 15, 23, 27]. Используя различные приемы молекулярной мимикрии, подавления активности иммунокомпетентных клеток, вирусы папилломы человека обеспечивают защиту зараженных ими эпителиальных клеток от уничтожения Т-лимфоцитами и естественными 1 киллерами, беспрепятственную репликацию вирусного генома и инфицирование новых клеток-хозяев [см. пп. 6]. В настоящее время препаратов, избирательно воздействующих на вирус папилломы человека, не существует [см. пп. 4, 12]. Несмотря на увеличение арсенала противовирусных препаратов, лечение папилломавирусной инфекции остается сложной задачей [см. пп. 19, 21, 25]. Аллокин-альфа - первый представитель новой группы антивирусных препаратов природного происхождения на основании действующего вещества аллоферон. Первоначально это семейство биологически активных пептидов было выделено из клеток иммунной системы «хирургических личинок» насекомых семейства Calliphoridae [см. пп. 9]. В первую очередь на основе аллоферона была разработана инъекционная лекарственная форма, которая и выпускается под названием “Аллокин-альфа” (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, выпуск V, Москва, 2004, раздел 20.1.2.2.3.2) [см. пп. 8]. «Аллокин-альфа» противовирусное средство - олигопептид, по фармакологическому действию близок к интерферону-альфа, но обладает отличным от него механизмом действия, а именно: является как индуктором синтеза эндогенных интерферонов, так и активатором системы естественных клеток-киллеров [см. пп. 10, 11]. Повышение концентрации интерферона отмечается через 2 ч после введения препарата и сохраняется на высоком уровне (2-2,5 раза выше обычного фонового) на протяжении 6-8 ч со снижением до исходных значений к концу суток. Повышенная функциональная активность естественных клетоккиллеров наблюдается в течение 7 дней после введения препарата. Аллокинальфа является селективным специфическим стимулятором функциональной активности естественных киллеров, что связано с непосредственным усилением цитотоксической активности этих клеток, а не с увеличением их количества [см. пп. 2]. 2 Терапевтическое распознавания действие вирусных аллоферона направлено на антигенов иммунокомпетентными усиление клетками и уничтожение очагов вирусной инфекции [см. пп. 7]. Аллоферон, наряду с антивирусной активностью, обладает противоопухолевым действием, впервые обнаруженным в опытах на животных с трансплантированными опухолями [см. пп. 9]. Цель исследования. Изучить клиническую эффективность препарата «Аллокин-альфа» при лечении женщин с заболеваниями шейки матки, инфицированных вирусом папилломы человека (HPV). Материал и методы исследования. В женской консультации г.Петрозаводска комплексно обследовано 1742 женщин с заболеваниями шейки матки, включающее сбор анамнестических данных, цитологическое, кольпоскопическое, гистологическое исследование, диагностику инфекций передаваемых половым путем, определение HPVинфекции с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), теста «ВПЧ высокого канцерогенного риска без определения типа (16, 18, 31, 33, 35. 39, 45, 51, 56, 59), количественное исследование». Распределение HPV-инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки представлено в таблице 1. Таблица 1 Типы HPV-инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки по данным исследования Типы HPV-инфекции у заболеваниями шейки матки Тип 16 Тип 18 Тип 33 Тип 33+74 Тип 31+74 Тип 31 Тип 31 + тип 33 Тип 74 11, 6 Всего пациентов с Всего (N-654) Абс % 294 87 102 8 7 77 40 34 5 654 44,95% 13,3% 15,6% 1,22% 1,1% 11,8% 6,1% 5,2% 0,8% 100% 3 Выявлено 654 (37,5%) пациентов с HPV инфекцией. Среди них у 248 (37,9%) женщин при расширенной кольпоскопии отмечены аномальные кольпоскопические картины, в виде шиповидных выростов эпителия, мозаики, пунктуации, йод негативных зон, атипических сосудов. В этих зонах выполнена прицельная биопсия, выявлено 35 случаев дисплазий шейки матки (14 случаев дисплазий 1 степени, 10 – дисплазий 2 степени, 11 – дисплазия 3 степени) и 32 случая – рак in situ. Фоновые заболевания (осложненные псевдоэрозии, остроконечные кондиломы, лейкоплакии, эктропион) шейки матки у женщин с HPV-инфекцией составили 89,8%случаев. Таким образом, реализация в предрак-рак шейки матки у пациентов с аномальной кольпоскопической картиной в исследовании отмечена в 10,2% случаях. При выявлении HPV 16, 18, 31, 33 типов в сочетании с субклиническими и клиническими проявлениями ВПЧ инфекции на шейке матки проводилось противовирусное лечение препаратом «Аллокин альфа» по 1,0 подкожно через день № 3. В исследование включено 109 больных, проведено 110 курсов лечения препаратом «Аллокин-альфа». В одном случае у пациентки проведено 2 курса лечения препаратом «Аллокин-альфа», так как был отмечен рецидив генитального кондиломатоза и вновь выявлена ВПЧ (тип 11) через 1,5 месяца после комплекного лечения. При дальнейшем наблюдении через 6 месяцев установлено отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным кольпоскопического и цитологических исследований. Оценивали клиническую эффективность препарата «Аллокин-альфа» как противовирусного препарата с помощью ПЦР-контроля через 1, 3, 6 месяцев от начала лечения. Выделены следующие группы исследования: 1 группа - пациенты с осложненными псевдоэрозиями шейки матки, генитальным кондиломатозом, эктропионом шейки матки с аномальными кольпоскопическими образованиями (N - 56); 4 2 группа - пациенты с лейкоплакиями (N - 16); 3 группа - пациенты с дисплазиями шейки матки 1, 2, 3 степени и карциномой на месте (N - 27); 4 группа – пациенты с отсутствием эффекта от лечения препаратом «панавир» в анамнезе (N - 10); Результаты и обсуждение работы. Проспективно было обследовано 109 больных с фоновыми заболеваниями, с эпителиальными дисплазиями шейки матки 1, 2, 3 степени и раком in situ с цитологической и гистологической верификацией диагноза, которым в качестве противовирусной терапии был применен препарат «Аллокин-альфа». При обследовании у пациенток был выявлен вирус папилломы человека по результатам ПЦР диагностики (табл. 2, 3 и рис.1). Таблица 2 Типы HPV-инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки, до начала лечения препаратом «Аллокин-альфа» (n-109) Типы HPV-инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки Тип 16 Тип 18 Тип 33 Тип 31 Тип 74 Всего 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Препарат «Аллокин-альфа» Абс % 77 70,6% 7 6,4% 12 11,01% 10 9,2% 3 2,75% 109 100% 71% 6% 16 тип 18 тип 11% 33 тип 9% 31 тип 3% 74 тип Рис. 1. Типы HPV инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки, до начала лечения препаратом «Аллокин-альфа» (N-109) 5 Таблица 3 Типы HPV-инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки, до начала лечения препаратом «Аллокин-альфа» (N-109) Типы HPV-инфекции у пациентов с заболеваниями шейки матки Тип 16 Осложненные псевдоэрозии, остроконечные кондиломы, эктропион (n-56) Абс % 66,1 39 % Лейкоплакии (n-16) Дисплазии (n-16) Рак in situ (n-11) Абс 9 % 56,3 % Абс 12 % 75% Абс 9 % 81,8 % Отсутствие эффекта от лечения препаратом «Панавир» (n-10) Абс % 8 80% Тип 18 4 7,1% 1 6,3% 1 6,3% - - 1 10% Тип 33 9 3 - - - - - 2 3 - 1 10% - - - - 18,8 % - - Тип 31 + тип 33 18,8 % 12,5 % - - Тип 31 16,1 % 3,4% 2 - - Тип 74 2 3,4% 1 6,3% - - - 18,2 % - - - Всего 56 100% 16 100% 16 100% 11 100 % 10 100% 2 Доказано, что частота возникновения рака шейки матки у женщин с HPVинфекцией «высокого риска» возрастает в среднем в 30 раз, по сравнению с незараженной HPV популяцией [см. пп. 12, 14, 16]. Слизистая оболочка шейки матки играет роль иммунного фильтра, в котором выделяют гуморальные (лизоцим, иммуноглобулины, интерлейкины, интерфероны) и клеточные компоненты (Т, В-лимфоциты, макрофаги, клетки Лангерганса), способствующие спонтанному выздоровлению до 80-90% первично HPV инфицированных при половом контакте. У 10-20% женщин развивается персистирующая инфекция, запускающая механизм атипической трансформации эпителиальной клетки [см. пп. 4, 15, 23, 27]. Средний возраст пациенток составил 23,4±4,1 лет (от 18 до 51 года). 6 Таблица 4 Распределение пациентов по возрасту в группе исследования (N-109) Группы\возраст 1группа(Отсутствие эффекта от препарата «Панавир» в анамнезе) 2 группа (Лейкоплакии) 3 группа (Дисплазии) 4 группа (Рак in situ) 5 группа (Осложненные псевдоэрозии, остроконечные кондиломы, эктропион) ВСЕГО 15-19 лет 44-59 лет Больше75 лет 30-44 года 2 (20%) - - - 10 10 (62,5%) 13 (81,3%) 4 (36,4%) 2 (12,5%) 2 (12,5%) - - 16 3 (18,7%) - - - 16 7 (63,6%) - - - 11 2 (3,6%) 37 (66,1%) 13 (23,2%) 4 (7,1%) - - 56 4 (3,7%) 72 (66,1%) 27 (24,8%) 6 (5,5%) - - 109 (100%) - 2 (12,5%) - Нерожавших в исследуемой 60-74 года ВСЕГО 20-29 лет 8 (80%) группе было 63 (57,8%), повторнобеременных, повторнородящих – 46 (42,2%) [см. пп. 1, 26]. Возраст начала половой жизни у женщин в группе исследования (табл. 5) составил 17,8±2,1 года (от 15 до 27 лет). Таблица 5 Возраст начала половой жизни пациентами в группе исследования (N-109) Группы\возраст половой жизни 1 группа (Отсутствие эффекта от препарата «Панавир» в анамнезе) 2 группа (Лейкоплакии) 3 группа (Дисплазии) 4 группа (Рак in situ) 5 группа (Осложненные псевдоэрозии, остроконечные кондиломы, эктропион) ВСЕГО До 16 лет 17-20 лет 21-25 лет ВСЕГО - 26 лет и более - 4 (40%) 6 (60%) 4 (25%) 6 (37,5%) 11 (68,8%) 10 (62,5%) 1 (6,3%) - - 16 16 2 (18,2%) 9 (81,8%) - - 11 6 (10,7%) 45 (80,4%) 5 (8,9%) - 56 22 (20,2%) 81 (74,3%) 6 (5,5%) - 109 (100%) 10 Из них 20,2% (22) женщин вступали в половые контакты до 16 лет [см. пп. 23]. Известно, что инфицированность HPV-инфекции превалирует у молодых женщин (15–25 лет), уменьшаясь с возрастом [см. пп. 25]. Отмечено, 7 что у них происходит более быстрое самопроизвольное очищение от ВПЧ и регрессия имеющейся патологии, чем у женщин позднего возраста [см. пп. 14, 19, 23]. Особое внимание уделяется раннему началу половой жизни, так как в возрасте 14-19 лет биологически незрелый эпителий шейки матки более подвержен действию канцерогенных агентов [см. пп. 1, 19]. Таблица 6 Количество партнеров у пациентов с заболеваниями шейки матки в группе исследования (N-109) Группы\количество партнеров 1 группа (Отсутствие эффекта от препарата «Панавир» в анамнезе) 2 группа (Лейкоплакии) 3 группа (Дисплазии) 4 группа (Рак in situ) 5 группа (Осложненные псевдоэрозии, остроконечные кондиломы, эктропион) ВСЕГО Один Два Три Четыре 5 и более Всего - 1 (10%) 3 (30%) 1 (10%) 5 (50%) 10 2 (12,5%) - 4 (25%) 1 (6,3%) 5 (31,3%) 6 (37,5%) 2 (12,5%) - 3 (18,8%) 9 (56,3%) 16 16 - - - 3 (27,3%) 8 (72,7%) 11 8 (14,3%) 9 (16,1%) 14 (25%) 5 (8,9%) 20 (35,7%) 56 10 (9,2%) 15 (13,8%) 28 (25,7%) 11 (10,1%) 45 (41,3%) 109 Доказано, что фоновые и предраковые процессы на шейке матки у женщин не имеют четкой клинической симптоматики [см. пп. 5, 17]. Основными жалобами больных в группе исследования были зуд (31,5%), жжение в области наружных половых органов (21,8%), умеренные выделения из влагалища (66,4%), отсутствовали жалобы у 11,6% женщин. Все больные обследованы на ИППП и неспецифические заболевания инфекционной патологии: кандидоз – 15,6% (17), уреаплазмоз – 25,7% (28), микоплазмоз – 7,3% (8), хламидиоз – 9,2% (10), бактериальный вагиноз – 19,3% (21), генитальный герпес – 7,3% (8), трихомониаз – 4,6% (5), гонорея – 1,8% (2). Всем больным с учетом данных обследования проведена соответствующая противовоспалительная терапия (табл. 7). 8 Таблица 7 Заболевания, передаваемые половым путем и неспецифические заболевания инфекционной патологии, выявленные у женщин исследуемой группы (N-109) Заболевания Осложненные псевдоэрозии, остроконечны е кондиломы, эктропион (n-56) Абс % 8,9% 5 Кандидоз Лейкоплаки и (n-16) Абс 3 Уреаплазмоз 16 28,6% 4 Микоплазмоз 2 3,6% 3 Хламидиоз 7 12,5% 1 Кондиломатоз вульвы и влагалища 32 57,1% 4 Генитальный герпес 3 5,6% 1 Трихомониаз Бактериальный вагиноз 3 7 5,6% 12,5% 3 Гонорея Не выявлено 1 7 1,8% 12,5% 4 Всего 56 100% 16 В качестве Дисплазии (n-16) % 18, 8% 25 % 18, 8% 6,3 % 25 % Абс 2 6,3 % 18, 8% 2 25 % 100 % 1 3 2 2 7 4 Рак in situ (n-11) % 12,5 % 12,5 % - Абс 4 % 36,4% Абс 3 % 30% 2 18,2% 4 40% 1 9,1% 2 20% 12,5 % 43,8 % 1 9,1% - - - 6 60% 12,5 % 25% - - 2 20% 4 36,4% 2 3 20% 30% - - - - 11 100% 10 100% 6,3% 18,8 % 100% 16 Отсутствие эффекта от «Панавира» (n-10) противовирусного препарата у женщин с заболеваниями шейки матки мы применяли «Аллокин-альфа» и проводилось местное лечение шейки матки с учетом возраста, анамнеза и выявленной патологии шейки матки. В случае выявления дисплазии тяжелой степени, рака in situ – направление в РОД. В группе гистологические исследования и у пациенток, молекулярные данные учитывая цитологические, наличия HPV-инфекции, выполнялась в 87,2% случаях (табл.8) на фоне проведения системной противовирусной терапии препаратом «Аллокин-альфа» деструкция патологических процессов на шейке матки. В 12,8% случаев проводилось только противовирусное лечение с последующим кольпоскопическим, 9 цитологическим и контролем ДНК HPV в динамике на протяжении 1, 3, 6 месяцев (см. блок-схему). Применялись следующие схемы комплексного лечения заболеваний шейки матки в сочетании с папилломавирусной инфекцией (табл. 8). Схема-1 (Аллокин-альфа №3+диатермоэксцизия шейки матки). Схема-2 (Аллокин-альфа №3+криодеструкция шейки матки). Схема-3 (Аллокин-альфа №3+обработка солковагином) Схема-4 (Аллокин-альфа №3+ обработка солковагином+ солкодермом). Схема-5 (Аллокин-альфа №3+ лазеровапоризация). Схема-6 (Аллокин-альфа №3 без местного лечения шейки матки). Таблица8 Схемы комплексного лечения заболеваний шейки матки с HPV-инфекцией (N-109) Схемы лечения Осложненные псевдоэрозии, остроконечны е кондиломы, эктропион (n-56) Лейкоплакии (n-16) Дисплазии (n-16) Рак in situ (n-11) Абс % Абс % Абс % Схема-1 (Аллокин-альфа №3+диатермоэксцизия шейки матки). Схема-2 (Аллокин альфа №3+криодеструкция шейки матки). Схема-3 (Аллокин альфа №3+обработка солковагином) Схема-4 (Аллокин альфа №3+обработка солковагином+ солкодермом). Схема-5 (Аллокин альфа №3+ лазеровапоризация). 19 33,9% 8 505% 4 25 % Аб с 11 11 19,6% 6 37,5 % 6 37, 5% - - 6 9 16,1% - - - - - - 7 12,5% 1 6,25 % - - - - - - - 4 25 % Схема-6 (Аллокин альфа №3 без местного лечения шейки матки). Всего 10 17,9% 1 6,25 % 2 56 100% 16 100% 16 Таким образом, противовирусное Отсутств ие эффекта от «Панавир а» (n-10) Аб % с 2 20 % Всего (n-109) Абс % 44 40,4% 60 % 29 26,6% - - 9 8,3% - - - 8 7,3% - - 1 10 % 5 4,6% 12, 5% - - 1 10 % 14 12,8% 100 % 11 100 % 10 100 % 109 100% лечение % 100 % должно проводиться обязательно, так как персистенция HPV-инфекции является ключевым 10 фактором для возникновения заболевания [см. пп. 4]. В тоже время одни только противовирусные препараты бессильны остановить процесс опухолевой трансформации, так как инфицированные клетки содержат «видоизмененный» вирус. Поэтому эти клетки должны быть удалены любым из известных методов: электрокоагуляция, криодеструкция, лазеровапаризация, электроконизация шейки матки [см. пп. 4, 21, 26]. При наблюдении за женщинами, перенесшими такое лечение, целесообразно проводить обследование на HPV и при персистенции вируса проводить противовирусное лечение [см. пп. 19, 21]. Наблюдением за пациентами, получавшими препарат «Аллокин-альфа» в течение 1, 3 месяцев установлено, что у 98 (89,9%) наблюдалась ремиссия заболевания, т.е. установлено, что у 98 (89,9%) наблюдалось отсутствие HPV по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и кольпоскопического исследований. В группах исследования получены следующие результаты: - в 1 группе (N - 56) у пациентов с осложненными псевдоэрозиями шейки матки, генитальным кондилломатозом, эктропионом шейки матки с аномальными кольпоскопическими образованиями отмечено отсутствие HPV по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и кольпоскопического исследований в 85,7% случаев. Результат в данной группе пациентов достигнут применением: Схемы-1 (Аллокин-альфа №3+диатермоэксцизия шейки матки) (N – 19), Схемы-2 (Аллокин-альфа №3+криодеструкция шейки матки) (N – 11), Схемы-3 (Аллокин-альфа №3+обработка солковагином) (N – 9), Схемы-4 (Аллокинальфа №3+ обработка солковагином+ солкодермом) (N – 7), Схемы-6 (Аллокинальфа №3 без местного лечения шейки матки) (N – 10). В 14,3% (8) случаях через 3 месяца после комплексного лечения выявлена ВПЧ инфекция с помощью ПЦР контроля на фоне клинического излечения. В 5 случаях выявлена HPV инфекция в клинически малозначимых 11 концентрациях вируса (менее 3lg на 105 клеток), что характеризовалась минимальным риском развития дисплазии. В остальных (3) случаях – при ПЦР-контроле через 6 месяцев ВПЧ инфекция выявлена не была. Таким образом, в первой группе (N-56) получено отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и кольпоскопического исследований через 6 месяцев в 91,1% случаях. В 8,9% (5) случаях выявлена HPV инфекция в клинически малозначимых концентрациях вируса (менее 3 lg на 105 клеток) и требует динамического наблюдения. В случае если в период динамического наблюдения будет установлено возрастание концентрации HPV инфекции рекомендуется обследование полового партнера на предмет наличия HPV инфекции с последующим совместным лечением обоих половых партнеров. - во 2 группе у пациентов с лейкоплакиями шейки матки (N - 16) зарегистрировано отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и кольпоскопического исследований в 93,7% случаев. Результат в данной группе пациентов достигнут применением: Схемы-1 (Аллокин-альфа №3+диатермоэксцизия шейки матки) (N – 8), Схемы2 (Аллокин-альфа №3+криодеструкция шейки матки) (N – 6), Схемы-4 (Аллокин-альфа №3+ обработка солковагином+ солкодермом) (N – 1), Схемы-6 (Аллокин-альфа №3 без местного лечения шейки матки) (N –1). Вывод по 2-ой группе: Таким образом, во второй группе (n-16) получено отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и кольпоскопического исследований через 6 месяцев в 93,7% случаях. В 6,3% (1) случае выявлена ВПЧ инфекция в клинически малозначимых концентрациях вируса (менее 3lg на 105 клеток), что требует диспансерного наблюдения. В случае если в период динамического наблюдения будет установлено возрастание концентрации HPV инфекции рекомендуется обследование полового партнера на предмет наличия HPV инфекции с последующим совместным лечением обоих половых партнеров. 12 - в 3 группе у пациентов с дисплазиями шейки матки 1, 2, 3 степени и раком на месте (N - 27) отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и кольпоскопического исследований отмечена в 100% случаев. Результат в данной группе пациентов достигнут применением: Схемы-1 (Аллокин-альфа №3+диатермоконизация шейки матки) (N – 11) (Аллокин-альфа №3+диатермоэксцизия шейки матки) (N – 4), Схемы-2 (Аллокин-альфа №3+криодеструкция шейки матки) (N – 6), Схемы-5 (Аллокин-альфа №3 + лазеровапоризация) (N – 4), Схемы-6 (Аллокинальфа №3 без местного лечения шейки матки при дисплазии 1 степени) (N – 2). - в 4 группе у пациентов с отсутствием эффекта от препарата «панавир» в анамнезе (N - 10) зарегистрировано отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и кольпоскопического исследований в 80% (HPV74+, HPV18+). Результат в данной группе пациентов достигнут применением: Схемы-1 (Аллокин-альфа №3+диатермоэксцизия шейки матки) (N – 2), Схемы-2 (Аллокин-альфа №3+криодеструкция шейки матки) (N – 6), Схемы-5 (Аллокин-альфа №3 + лазеровапоризация) (N –1), Схемы-6 (Аллокин-альфа №3 без местного лечения шейки матки) (N –1). Всем партнерам в этой группе проведено параллельно противовирусное лечение Аллокином-альфа №3 через день подкожно. Вывод по 4-ой группе: Таким образом, в четвертой группе получено отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и кольпоскопического исследований через 6 месяцев в 90% случаях. В 10% (1) случае выявлена ВПЧ инфекция в клинически малозначимых концентрациях вируса (менее 3 lg на 105 клеток), что требует диспансерного наблюдения. В случае если в период динамического наблюдения будет установлено возрастание концентрации HPV инфекции рекомендуется обследование полового партнера на предмет наличия HPV инфекции с последующим совместным лечением обоих половых партнеров. 13 В группе пациенток (N - 11), у которых лечение HPV-инфекции оказалось не эффективным – дальнейшие лечение проводилось таким образом: - пациентки у которых наступила беременность (N - 2) – во время беременности проведено динамическое наблюдение, включающее кольпоскопический и цитологический контроль. В 28 недель беременности дополнительно проведен курс свечами виферон-3 №20. Роды закончились рождением здоровых детей. В настоящий момент проводится динамическое наблюдение c проведением кольпоскопического и цитологического контроля. - остальные пациентки данной группы (N - 9), были дополнительно обследованы. Через 6 месяцев от начала лечения в 7 случаях выявлена ВПЧ инфекция в клинически малозначимых концентрациях вируса (менее 3lg на 105 клеток), что характеризовалось минимальным риском развития дисплазии, и требует диспансерного наблюдения. В остальных (2) случаях – при ПЦР контроле через 6 месяцев ВПЧ инфекция выявлена не была. Таким образом, эффективность комплексного лечения HPV-инфекции в сочетании с различными заболеваниями шейки матки составило 93,6%. У всех 109 больных была отмечена хорошая переносимость терапии препаратом «Аллокин-альфа». Побочных эффектов, индивидуальной непереносимости, а также нежелательных явлений у пациентов, получавших препарат «Аллокин-альфа» зафиксировано не было. Выводы: 1. Необходимо динамическое наблюдение и дифференцированное лечение HPV-инфицированных женщин с заболеваниями шейки матки. 2. Сроки динамического наблюдения женщин с заболеваниями шейки матки должны быть через 3, 6 месяцев, 1 год с проведением HPV-тестирования с определением серотипа вируса и теста на вирусную нагрузку «ВПЧ высокого канцерогенного риска без определения типа, количественное исследование». Тест дает возможность прогнозировать и проводить мониторинг течения вирусной инфекции: 14 Выявлять клинически малозначимую концентрацию вируса (менее 3lg на 105 клеток), что характеризуется минимальным риском развития дисплазии. Выявлять клинически значимую концентрацию вируса (более 3lg на 105 клеток), что может расцениваться как наличие хронической инфекции с высоким риском развития дисплазии и РШМ. 3. Системное противовирусное лечение у женщин с заболеваниями шейки матки (осложненными псевдоэрозиями, эктропионом, лейкоплакиями, дисплазиями) препаратом «Аллокин-альфа» имеет высокую эффективность и составляет 93,6%. 4. Необходим дифференцированный подход к местному лечению при заболеваниях шейки матки (диатермохирургическое лечение, криодеструкция, лазеролечение). В случае выявления дисплазии 3 степени, рака in situ необходимо проведение хирургического лечения (диатермоконизации шейки матки) и противовирусного лечения препаратом «Аллокин-альфа» №3. 15 Литература. 1. Голованова В.А., Новик В.И., Гуркин Ю.А. Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных девушек-подростков // Вопр.онкол. – 1999. – Т. 45, – №6. – С.623– 626. 2. Ершов Ф.И., Кубанова А.А., Пинегин Б.В и др. Влияние аллокина-альфа на течение рецидивов хронического генитального герпеса // Materia Medica. – 2003. – № 4 (40). – С. 103– 111. 3. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность) /Под ред. В.И. Чиссова, В.В.Старинского, Ременник Л.В. М., – 2000. – 284 с. 4. Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Бударина С.О. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики. //Гинекология. – 2004. – Т. 6. – №4. – С.174– 179. 5. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Паппиломавирусная инфекция и патология шейки матки (обзор литературы) // Гинекология. – М., – 2000. – Т.2. – N3. – С.80– 82. 6. Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М. Профилактика вирусозависимых онкологических заболеваний. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции, СПб., – 2005. – 34 с. 7. Серебряная Н.Б. Иммунные дисфункции при герпесвирусной инфекции: новые подходы к терапии // Медицинская иммунология. – 2005. – Т. 7. – № 2–3. – С. 321–322 8. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Вып. 5, М., 2004. Разд. 20.1.2.2.3.2. 9. Chernysh S.I., Kim S.I., Bekker G. et al. Antiviral and antitumor peptides from insects // Proceedings of National academy of science of USA. – 2002. – Vol. 9, – №.20. – Р. 12628–12632. 10.Черныш С.И. Насекомые защищаются: молекулы и клетки иммунного ответа // Санкт-Петербургский ун-т. – 2000. – № 20 (3543). – С. 11–12. 11. Черныш С.И. Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы иммунного ответа человека и других млекопитающих // Russian Journal of Immunology. – 2004. – Vol. 9. – S. 1. – Р. 36. 12. Bosch F.X., Manos M.M., Munoz N. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: A worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group // J.Nat. Cancer Inst. – 1995. – Vol.87. – Р.796– 802. 13. Einstein M. H., Goldberg G.L. Нumаn рарillоmavirus аnd сегvical neoplasia. // Саncer Invest. – 2002. – Vol.20. – P. 1080-1085. 14. Franco E.L., Rohan T.E., Villa L.L. Epidemiologic evidence and human papillovirus infection as a necessary cause of cervical cancer // J. Nat. Cancer Inst. – 1999. – Vol. 91. – P.506– 511. 15. Frazer Н. Prevention of cervical саnсег through рарil1omavirus vaccination. // Nature Rev Immunol. – 2004. – Vol.4. – № 1. – P. 46-54. 16. Khleif S.N. Molecular mechanisms of human papillomavirus-induced carcinogenesis: insights on potential targets for prevention // Orlando, ASCO 2005, – Educational book. – P. 407– 410. 17. Koutsky L.A. A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus infection // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P.1272– 1278. 18. Кuсеrа Е., Sluitz G., Czervenka К. Is high risk НРV-infесtiоn associated with cervicaI intraерithеlium neoplasia? // Еur J Obstet Cynecol Reprod Вiоl. – 2001. – Vol. 100 (1). – P. 72-6. 19. Muderspach L., Wilczynski S., Roman L., A phase I trial of a human papillomavirus (HPV) peptide vaccine for women with high-grade cervical and vulvar interaepithelial neoplasia who are HPV 16 positive // Clin. Cancer Res. – 2000. – N.6. – P.3406– 3416. 20. Munoz N.B.F. Тhе саusal link between НРV and сеrviса1 саnсеr and its imp1ications for рrevention оf cervical саvсеr. //Bull Раn Аm Health 0rgan. – 1996. – Vol. 30. – P.362-77. 16 21. Nagai Y., Maehama T., Asato T. Et al Persistence of HPV-infection after therapeutic conization for CIN3. Persistence of HPV-infection after therapeutic conization for CIN3 // Gynecol. Oncol. – 2000. – Vol. 79 (2). – P.294–299. 22. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Global Cancer Statistics // Cancer J. Clin. – 1999. – Vol. 49. – N.1. – P. 33– 64. 23. Schiffman M.N. Epidemiology of cervical human papillovirus infection // Curr. Top. Microbiol. Immunol. – 1994. – Vol. 186. – P. 55– 81. 24. Werness B.A., Levine A.J., Howley P.M. Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with p53. // Science. – 1990. – Vol. 248. – P. 76– 79. 25. Wojtowicz M., Hamilton J.M., Khong H., et.al. Vaccination of cervical cancer patients with papillomavirus type 16 E6 and E7 peptides. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 1999. – Vol.18. – P.441. 26. Woodman C.B., Collins S., Winter H. Natural history of cervical Human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. // Lancet – 2001. – Vol. 357. – P.1831– 1836. 27. Zеlinski G.D., Rоzendaal L., Voorhorst F.J at al. HPV testing саn reduce the number of follow-up visits in women treated for cervical intraeрithelial neoplаsiа grade 3. // Gynecol 0ncol. – 2003. – Vol. 91. – P. 67-73. 17 Блок-схема принятия решения у пациенток с патологией цитологического мазка и положительного теста на HPV-инфекцию . Онкоцитология (2 стекла) ПВИ - тестирование ПАП 1 – ПВИ отр ПАП 2 ПВИ + ПАП 3,4 ПВИ + ПАП 5 ПВИ + Бак.посев, лечение ИППП, повторно онкоцитология кольпоскопия Заболевания шейки матки, вульвы и влагалища Системная (Аллокин-альфа №3 п\к) противовирусная терапия диатермохирургическое лечение, криодеструкция, лазеролечение шейки матки, вульвы и промежности При выявлении дисплазии 3 ст, рака in situ: Аллокинальфа №3 + хирургическое (диатермоконизация ш\м) лечение ПВИ тестирование через 3 месяца с кольпоскопическим контролем + - Продолжить лечение ПВИ (Аллокин-альфа №3 п\к) и «Д» наблюдение за шейкой матки ПВИ тестирование через 6 месяцев с кольпоскопическим контролем + цитологическое исследование мазков ПВИ тестирование через 1 год с кольпоскопическим контролем + цитологическое исследование мазков Диспансерное наблюдение с кольпоскопическим и цитологическим обследованием 1 раз в год 18