МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ БЕЛОРУССКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ БЕЛОРУССКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ КАФЕДРА ЭНДОКРИНОЛОГИИ Н.В. Мурашко, Л.И. Данилова СИНДРОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА: КЛИНИКА, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ Учебно-методическое пособие Минск 2010 УДК 616.453-008.61-055.22-036.1-079.4(075.9) ББК 54.15+57.15я73 Д 18 Утверждено Научно-методическим советом БелМАПО в качестве учебно-методического пособия от 25.01.2010 г., протокол № 1 Рецензенты: зав. кафедрой акушерства и гинекологии БелМАПО д.м.н., профессор Воскресенский С.Л., зав. кафедрой акушерства и гинекологии БГМУ д.м.н., профессор Мажейко Т.М. Мурашко Н.В., Данилова Л.И. Обобщены современные представления о причинах формирования гиперандрогенемии у женщин репродуктивного возраста, диагностических подходах, лечебной тактике. Предназначено для врачей общей практики, эндокринологов, акушеров- гинекологов. 2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 17-ОНП – 17-гидроксипрогестерон АКТГ – адренокортикотропный гормон ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников ГТ-РГ – гонадотропин-рилизинг гормон ДГЭА-С – дегидроэпиандростерона – сульфат ДГТ - дигидротестостерон Е2 - эстрадиол ИР - инсулинорезистентность ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста -1 ЛГ – лютеинизирующий гормон НП - надпочечники ПРЛ - пролактин СГСГ – сексгормонсвязывающий глобулин СПКЯ – синдром поликистозных яичников Т – общий тестостерон Тсв. - свободный тестостерон ТТГ - тиротропный гормон ФСГ – фолликулостимулирующий гормон 3 ВВЕДЕНИЕ Гиперандрогения – общее проявление эндокринных нарушений у женщин, которое характеризуется избыточной продукцией андрогенов надпочечниками или яичниками, но может быть результатом повышения локальной тканевой чувствительности к циркулирующим андрогенам. Избыток андрогенов влияет на различные ткани и системы органов, вызывая клинические проявления от акне и гирсутизма до явно выраженной вирилизации. ИСТОЧНИКИ АНДРОГЕНОВ У ЖЕНЩИН Синтез андрогенов у женщин осуществляется в надпочечниках, яичниках и периферических тканях (печень, кожа, жировая, мышечная ткани, урогенитальный тракт). дегидроэпиандростерона Пять андрогенов: сульфат, дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и андростендиол (имеет андрогенную и эстрогенную активность) образуются одинаковым путем: ДГЭА-С, ДГЭА и андростендион являются предшественниками тестостерона, который обладает прямой андрогенной активностью. 4 В яичниках под контролем ЛГ продуцируется около 50% общего количества тестостерона, к середине цикла – до 75%. Яичники также секретируют около 50% общего андростендиона и около 10% ДГЭА. Синтез андрогенов происходит по большей части в клетках внутренней оболочки фолликула (тека-клетки) и частично - в строме. Кроме ЛГ, на синтез андрогенов в тека-клетках влияют внутриовариальные факторы роста (инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста и др), которые под действием инсулина и соматотропного гормона гипофиза стимулируют продукцию гиперандрогенемию при андрогенов, что предопределяет инсулинорезистентности/гиперинсулинемии, ожирении, а также акромегалии, гиперпролактинемии, сопровождающейся повышением СТГ. Надпочечники синтезируют 100% ДГЭА-С и около 90% ДГЭА, а также 50% андростендиона и около 25% циркулирующего уровня тестостерона (рисунок). ДГЭА-С и андростендион можно рассматривать в качестве маркеров надпочечниковой продукции андрогенов, поскольку они не вырабатываются яичниками. Синтез андрогенов в НП контролируется АКТГ, циркулирующие уровни пролактина, тироидных гормонов, эстрогенов также оказывают влияние. 5 Маркером яичниковой продукции андрогенов является тестостерон, хотя НП, путем периферической конверсии андростендиона в тестостерон, также вносят свой вклад в количество общего тестостерона. Основной интракринный периферический гормон, андроген который дигидротестостерон синтезируется, действует и метаболизируется в тканях-мишенях. Продукция ДГТ осуществляется за счет воздействия фермента 5 альфа - редуктазы на тестостерон, андростендион и ДГЭА. Существует два различных типа фермента 5 альфа - редуктазы: тип 1 – действует преимущественно в печени и коже, тип 2 – урогенитальном тракте. В волосяных фолликулах и периферических тканях ДГТ далее превращается в 3 альфа - андростендиол. Конечный метаболит 3 альфа андростендиол глюкуронид можно определить в плазме, его концентрация отражает уровень активности периферических тканей в превращении тестостерона и андростендиона в ДГТ. В коже андростендион и, в какой-то степени, DHEA могут конвертироваться в тестостерон. ЦИРКУЛЯЦИЯ АНДРОГЕНОВ Андрогены циркулируют в крови в свободном и связанном с белками (альбумином и СГСГ) состоянии. Альбумин имеет низкую специфичность к стероидам, но высокую связывающую способность. ДГЭА-С, ДГЭА и андростендион практически полностью связаны с альбумином. СГСГ обладает высокой специфичностью, но низкой способностью к связыванию. Тестостерон и дигидротестостерон в первую очередь связываются с СГСГ и, в меньшей степени, с альбумином. Биологическое действие оказывают только циркулирующие в свободном и связанном с альбумином состоянии андрогены (биодоступные фракции). Таким образом, концентрация СГСГ крови определяет соотношение биологически активных и неактивных фракций андрогенов. 6 Повышению уровня СГСГ в крови способствуют эстрогены, тироидные гормоны, беременность, эстроген-содержащие препараты. Андрогены, синтетические прогестины, глюкокортикоиды, гормон роста, инсулин обладают противоположным эффектом. У здоровых женщин 80% тестостерона связаны с СГСГ, 19% - с альбумином, и 1% циркулирует в свободном состоянии. У женщин с гирсутизмом 79% тестостерона связано с СГСГ, 19% - с альбумином, и 2% циркулирует в свободном состоянии. У мужчин 78% тестостерона связано с СГСГ, 19% - с альбумином, и 3% циркулирует в свободном состоянии. В тканях мишенях андрогены проникают в цитоплазму клетки через мембрану простой рецептором. диффузией, где Активированный прикрепляется к соединяются комплекс специфической ДНК, со специфическим андрогеновый которая рецептор стимулирует синтез информационной РНК. В результате в клетке образуются ферменты протеины, необходимые для реализации действия андрогенов. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ Гирсутизм. Волосяной фолликул секретирует кожное сало, а также отвечает за рост волоса. Степень, распространение и прогрессирование оволосения детерминировано расовым, семейным, генетическим и гормональным факторами. Различают два типа волос: пушковый (лануго) и терминальный. Пушковые волосы тонкие, короткие и непигментированы. Густые и пигментированные волосы на лобке, в подмышечных впадинах, на груди, лице и других, чувствительных к андрогенам, частях тела рассматриваются как концевой волос. С повышением уровня андрогенов, которые пролонгируют ростовую фазу волоса, множество пушковых волос в андрогензависимых зонах трансформируется в концевой волос - развивается гирсутизм. Гирсутизм отмечается у 70-80% женщин с гиперандрогенией. Для оценки степени выраженности гирсутизма и эффективности проводимой 7 терапии используется шкала Ferrimana – Gallwey (1961г.) и ее модификации. На рисунке показаны области на передней (слева) и задней (справа) поверхностях тела для оценки степени гирсутизма. Таблица 1. Оценка степени гирсутизма в каждой из 19 указанных зон (шкала Ferrimana – Gallwey) расположение 1 верхняя губа 2 подбородок 3 бакенбарды 4 баллы 1 2 3 4 1 2 3-4 1 2 3 4 1 Проявления Единичные волосы у внешней границы Маленькие усики у внешней границы Усики, распространяющиеся до середины от внешней границы Усики, доходящие до средней линии Несколько рассеянных волос Рассеянные волосы с небольшими скоплениями Сплошное покрытие, легкое или тяжелое, соответственно Несколько нетерминальных волос Много нетерминальных волос Терминальные волосы на поверхности лица Терминальные волосы с распространением на нижнюю челюсть Единичные волосы на шее 8 шея 5 грудь 6 лопатки 7 поясница 8 ягодицы 9 верх живота 10 низ живота 11 паховая обл. 2 3-4 1 2 3 4 1 2 3-4 1 2 3-4 1-2 3-4 1 2 3-4 1 2 3 4 1 2 3-4 12 перианальная обл. 1 2 3-4 13 плечо 1 14 предплечье 15 бедро 16 голень 17 стопа 18 пальцы стопы 2 3-4 1-4 1-4 1–4 1 2 3-4 1-2 3-4 19 пальцы рук 1 2 3 4 Много волос на шее Сплошное покрытие, легкое или тяжелое, соответственно Волосы вокруг сосков С наличием волос на средней линии Слияние этих областей с покрытием на 3/4 Полное покрытие Единичные рассеянные волосы Гораздо большее количество, но рассеянное Сплошное покрытие, легкое или тяжелое, соответственно Пучок волос на крестце С небольшим латеральным распространением Три четверти покрытия или полное покрытие, соответственно Несколько или больше волос внизу ягодиц Распространение кверху ягодиц, легкое или тяжелое, соответственно Единичные волосы на средней линии Гораздо больше волос, но все еще по средней линии Половинное или полное покрытие, соответственно Единичные волосы на средней линии Полоска волос по средней линии Лента волос по средней линии Перевернутый V-образный рост Лобковые волосы распространены до паховой зоны Несколько волос ниже паховой зоны Полное покрытие ниже паховой зоны, легкое или тяжелое, соответственно Волосы окружают анальное отверстие Волосы распространяются на внутреннюю поверхность бедра Внутренняя поверхность бедра и ягодицы, легкое или тяжелое, соответственно Редкие волосы, не распространенные более, чем на четверть поверхности конечности Более, чем 1, но покрытие неполное Сплошное покрытие, легкое или тяжелое, соответственно соответствует описанию плеча соответствует описанию плеча соответствует описанию плеча Единичные волосы на дорзальной поверхности стопы Больше волос, чем 1 На дорзальной поверхности стопы половина или ¾ площади покрытия, соответственно Несколько или больше волос, соответственно, на большом пальце Несколько или больше волос, соответственно, на других пальцах Несколько волос на проксимальных фалангах, дорзальная поверхность Больше волос на проксимальных фалангах, дорзальная поверхность Несколько волос на средних фалангах, дорзальная поверхность Больше волос на средних фалангах, дорзальная поверхность 9 Сумма баллов выше 8, согласно некоторым авторам выше 12, позволяет установить диагноз гирсутизма. Шкала используется не только для диагностики, но и для оценки степени гирсутизма в динамике на фоне проводимой терапии. Акне. Появление или обострение акне связано с избыточной секрецией кожного сала (себум) и закупоркой волосяного фолликула отшелушивающимся эпителием на фоне гиперандрогении. Размножение и восстановление патогенности Propionibacterium acnes, гидролиз триглицеридов себума под действием бактериальной липазы до глицерола и свободных жирных кислот способствуют воспалению фолликула. Различают следующие стадии развития акне: Невоспалительное поражение: закрытый камедон, открытый камедон; Воспалительное поражение: папула, пустула, узелок. Генетически волосяного детерминированные фолликула к андрогенам различия в чувствительности обуславливают вариабельность клинических проявлений гиперандрогенизма. У женщин с акне уровень тестостерона крови может быть таким же высоким, как у женщин с гирсутизмом, но без акне. Андрогенная алопеция. Примерно у 15% женщин репродуктивного возраста с манифестацией алопеции и отсутствием других проявлений избытка андрогенов диагностируется гиперандрогенемия. Обычно выпадение или прорежение волос отмечается на макушке и в теменной области, но иногда принимает диффузный характер. При тяжелых формах гиперандрогении с вирилизацией наблюдается типичное облысение по мужскому типу с потерей волос в височных областях. Развитие алопеции у женщин в отсутствие гиперандрогении может быть обусловлено генетической предрасположенностью, потерей веса, анемией, тироидной дисфункцией, недостаточным питанием, а также применением лекарственных препаратов. 10 Вирилизация. Проявляется гипертрофией клитора, огрубением голоса (барифонией), атрофией грудных желез, выраженным гирсутизмом, андрогенной алопецией, маскулинизацией, тяжелой гиперандрогенемией на фоне гипертекоза, классической формы ВДКН, андрогенпродуцирующих опухолей яичников или НП. Развитие вирильного синдрома следует подозревать также при быстром прогрессировании проявлений гиперандрогении с тяжелой олигоменореей или аменореей. Нарушения менструального цикла. Гиперандрогения приводит к серьезным дефектам функционального состояния репродуктивной системы женщины: примерно 50-70% случаев аномалий менструального цикла, 6074% эндокринного бесплодия и 21-32% невынашивания беременности связаны с нарушением секреции и метаболизма андрогенов. Клинические проявления менструальной дисфункции включают олигоаменорею, менорагию, метрорагию, предменструальный синдром, болевой синдром, нарушения фертильности. Степень нарушения менструальной функции варьирует от спорадических эпизодов олиго-овуляции и ановуляции до аменореи. Обычно у женщин с овуляторной дисфункцией на фоне гиперандрогенемии наблюдается нормальное или запоздалое менархе, которое сопровождается нерегулярными менструациями и эпизодами аменореи. У значительного количества пациенток с гиперандрогенизмом сохраняются регулярные менструации (с интервалом около 4 недель), но выявляется сниженная овуляторная функция, пролонгированная фолликулиновая фаза, недостаточная лютеиновая фаза цикла, ановуляция. Необходимо исключить влияние ожирения, нарушений пищевого поведения (анорексия, булимия), гиперпролактинемии, гипоталамической дисфункции состояний, ассоциирующихся с тяжелой менструальной дисфункцией в отсутствие гиперандрогенизма. ПРИЧИНЫ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ 11 Наиболее часто в клинической практике встречаются: Яичниковая форма гиперандрогении: - СПКЯ - андроген-продуцирующие опухоли: Надпочечниковая форма гиперандрогении: - ВДКН - вирилизирующие опухоли НП Идиопатический гирсутизм Гиперандрогения на фоне других состояний: - гиперкортицизм (синдром Кушинга) - акромегалия - гиперпролактинемия - инсулинорезистентность (HAIR-AN – синдром) ДИАГНОСТИКА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ Цель диагностического поиска - определение степени, источника и патогенеза гиперпродукции андрогенов, влияния на репродуктивную функцию, оценка метаболических и кардиоваскулярных рисков. Анамнез. Изучение анамнеза позволяет получить направление диагностического поиска. Необходимо уточнить: - возраст телархе, андренархе, менархе (гиперандрогения в пре- и пубертате проявляется ранним адренархе, часто опережающим телархе) - характер менструального цикла (частота, продолжительность и признаки дисменореи) - репродуктивный анамнез, включая выкидыши - возраст начала и прогрессирование акне, гирсутизма, себореи, алопеции - прием любых медикаментов, эффект (если проводилась терапия) на акне и гирсутизм - семейный анамнез: наличие у членов семьи гирсутизма, акне, бесплодия, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемии, ожирения, раннего (до 35 лет) облысения у мужчин-родственников (ВДКН, инсулинорезистентность). 12 Осмотр. Включает: -антропометрические показатели (рост, вес, ИМТ, окружность талии, окружность бедер); -выраженность и распределение гирсутизма (шкала Ferrimana-Gallwey); -акне; -алопеция; -строение наружных половых органов; -гинекологический осмотр (размеры матки; пальпируемые образования, состояние слизистой оболочки) -наличие акантозиз нигриканс (коричневая, иногда бородавчатая гиперпигментация на боковых и задней поверхностях шеи, в подмышечной области, под грудными железами, перианальной зоне, промежности – маркер инсулинорезистентности); -пальпацию щитовидной железы; -пальпацию молочных желез (наличие галактореи). Инструментальные обследования. - трансректальная сонография органов малого таза для оценки размеров и структуры яичников - КТ и ЯМР по показаниям Лабораторная диагностика. Гормональные исследования желательно выполнять в специализированной лаборатории, где проводится большое количество определений, соблюдаются правила хранения проб крови, контролируется качество измерений, рассчитаны референсные значения показателей для здоровых женщин. Пробы крови собираются строго натощак, в ранние утренние часы 8-10 утра. Первоначальные исследования включают определение следующих показателей до 7 дня цикла: Т, ДГЭА-С, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, 17-ОНП, (св.Т, СГСГ). Определение уровня св.Т может помочь выявить гиперандрогенемию у женщин с нормальным уровнем общего Т. При ожирении значение св.Т 13 может быть высоким за счет снижения циркулирующих уровней СГСГ на фоне гиперинсулинемии/инсулинорезистентности. Повышенные значения ДГЭА-С крови указывают на гипепродукцию андрогенов НП, если концентрации многократно повышены – подозрение на опухолевую природу. Высокие циркулирующие уровни ЛГ и отношение ЛГ/ФСГ более 2,5 отмечается примерно у 70% женщин с СПКЯ, однако соотношение менее 2,5 не является критерием исключения данной патологии. При оценке значений ЛГ с точки зрения репродуктивной функции, повышенные уровни ассоциируются с низким ответом на стимуляцию овуляции и предрасположенностью к выкидышу. Исследование 17-ОНП используется для скрининговой диагностики адреналовой гиперандрогении вследствие дефицита 21-гидроксилазы (поздняя форма ВДКН). Диагноз неклассической или поздней формы ВДКН устанавливается без дальнейших исследований, если базальный уровень 17ОНП выше 8 нг/мл в повторных тестах. Если значения оказываются в диапазоне от 2 до 8 нг/мл, для исключения ВДКН согласно международным протоколам проводится нагрузочный тест с АКТГ. Определение источника гиперпродукции андрогенов. Основные источники – яичники, НП, периферическая конверсия предшественников андрогенов. Для определения источников и величины вклада каждого в гиперандрогенемию проводятся нагрузочные тесты. Супрессивный дексаметазоновый тест (2-х дневный) День 1. Начало с 8 до 9 утра, проводится забор 3 проб крови с интервалом 20 минут. Равное количество каждой пробы смешивается, получаем базальную пробу перед нагрузкой дексаметазоном. Пациенту выдаются 8 таблеток дексаметазона по 0,5 мг, которые он принимает по одной в обед, ужин и перед сном. День 2. Пациент принимает по 1 таблетке: завтрак, обед, ужин, перед сном. 14 День 3.Пациент принимает за завтраком 1 таблетку. Через 2 часа проводится забор 3 проб крови с интервалом 20 минут. Равное количество каждой пробы снова смешивается, получаем постнагрузочную пробу. В пробах (базальной и постнагрузочной) определяются Т, ДГЭА-С, кортизол. Интерпретация результатов: супрессия базального уровня Т более, чем на 40% и ДГЭА-С более, чем на 60% свидетельствует о НП гиперандрогении. Если уровень Т после нагрузки не изменился, а кортизол и ДГЭА-С супрессированы – гиперандрогения преимущественно яичникового генеза. Супрессия Т менее 40% указывает на смешанный (яичники и НП) источник. Недостаточная супрессия кортизола свидетельствует о вероятной гиперфункции НП: синдром Кушинга, опухоль. Стимуляционный тест с АКТГ проводится с целью установления дефицита ферментов стероидогенеза, преимущественно 21-гидроксилазы (неклассическая форма ВДКН) только при наличии уровня 17-ОНП выше 2 ng/mL (6.05 nmol/L) в повторных исследованиях, полученных в раннюю фолликулиновую фазу. Тест: После забора проб крови утром натощак для определения 17-ОНП и кортизола внутривенно вводится 0,25 мг АКТГ короткого действия (синактен, АКТГ1-24, кортрозин) и на 60-й мин после введения повторяется забор крови. Уровень 17-ОНП выше 10 ng/mL (30.02 nmol/L) через 1 час – диагностический. Стимуляционный тест с гонадотропин-рилизинг гормоном используется для диагностики яичниковой гиперпродукции андрогенов и включает в себя дексаметазоновый тест. На фоне супрессированной продукции андрогенов НП вводится ГТ-РГ (нафарелин). Пробы крови собираются в различные интервалы в течение 25 часов, на яичниковый генез указывает гиперпродукция 17-ОНП. Супрессвный тест с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона Используется в диагностике опухолей яичников зависимости продукции андрогенов от гонадотропинов. 15 для определения Определение степени гиперпродукции андрогенов Кожные покровы: Выраженность и распределение акне, гирсутизма и алопеции с использованием шкалы Ferriman-Gallwey (рисунок и таблица 1). Яичники: Наличие или отсутствия овуляции можно определить с помощью измерения базальной температуры - двух-фазная кривая свидетельствует о наличии овуляции. Уровень прогестерона в крови менее, чем 2нг/мл после 21 дня менструального цикла или после повышения базальной температуры указывает на овуляторную дисфункцию. Метаболические нарушения: Обязательным является выявление и коррекция метаболических факторов риска у пациенток с гиперандрогенией, включая инсулинорезистентность с нарушением толерантности к глюкозе и СД 2 типа, дислипидемию, артериальную гипертензию. Наличие проявлений метаболического синдрома увеличивает вероятность развития сердечнососудистых заболеваний, прогрессирование атеросклероза. ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ Терапевтическое воздействие направлено на проявления гиперандрогении – акне, гирсутизм, алопецию, менструальную дисфункцию, бесплодие и ассоциированные метаболические нарушения. Выбор лечения основан на результатах обследования и установлении источника избыточной продукции андрогенов: преимущественно надпочечниковый, яичниковый или редкие формы – опухоли, ВДКН, гипертекоз. Варианты терапии: супрессия адреналовых физиологические дозы андрогенов преднизона (глюкокортикоиды, или дексаметазона), обычно супрессия яичниковых андрогенов (оральные контрацептивы, агонисты ГТ-РГ), антиандрогены (спиронолактон, флутамид), ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид), бромкриптин, тиазолидиндионы). инсулинсенситайзеры инсулинсенситайзеры Антиандрогены, не ингибиторы утверждены 16 для (метформин, 5-альфа-редуктазы, применения FDA и противопоказаны во время беременности. Немедикаментозная терапия включает снижение веса, хирургическое удаление опухолей. Глюкокортикоиды. Преднизон в дозе от 5 до 7,5 мг в сутки или дексаметазон в дозе от 0,25 до 0,5 мг в сутки после ужина в течение 2-3 месяцев. Если уровень андрогенов нормализовался, лечение продолжается еще в течение 2-3 месяцев на минимальных дозах (5 мг для преднизона и 0,5 мг для дексаметазона), затем суточная доза может быть снижена еще наполовину или лечение может быть прекращено. Уровень андрогенов необходимо контролировать каждые 3-4 месяца в течение года. Супрессия андрогенов на фоне глюкокортикоидов обычно сопровождается улучшением акне и небольшим позитивным эффектом на гирсутизм (замедляется рост и утончаются волосы). Овуляторная активность улучшается, восстанавливается фертильность, повышается чувствительность к стимулирующим овуляцию воздействиям. Оральные контрацептивы. Широко используются для лечения гиперандрогении препараты третьего поколения с дезогестрелом (марвелон, новинет, регулон, три-мерси) и норгестиматом (силест) в качестве прогестинового компонента. Уменьшаются проявления акне и умеренного гирсутизма. Тяжелый гирсутизм и алопеция лучше поддаются комбинированной терапии контрацептивами и антиандрогенами (спиронолактон). Антиандрогены. Спиронолактон конкурирует с тестостероном и дигидротестостероном за андрогеновый рецептор. Минимальная доза спиронолактона 100 мг/сут в два приема, при хорошей переносимости – 200 мг/сут. Сочетание спиронолактона с контрацептивами эффективно супрессирует ЛГ и снижает частоту полименореи по сравнению с монотерапией спиронолактоном. Использование спиронолактона эффективно при андрогенной алопеции. Флутамид. Блокирует поступление андрогенов в клетку и связывание с рецептором, эффективность лечения гиперандрогении высокая. На фоне 17 терапии очень редко развивается фатальное поражение печени. Применяется с осторожностью в тяжелых случаях гиперандрогении, резистентных к другой терапии, в дозе 250 мг в сутки. Ингибиторы 5-альфа редуктазы. Финастерид блокирует внутриклеточную конверсию тестостерона в дигидротестостерон, преимущественно действует на тип 2 фермента. Применяется в дозе от 5 до 7,5 мг в сутки, не нарушает менструальный цикл. Уровень Т в крови может увеличиваться на фоне терапии, концентрация ДГТ снижается. Необходимо избегать наступления беременности. Бромкриптин. При гиперпролактинеми в дозе от 5 до 7,5 мг в сутки. Каберголин 0,5 мг 1 или 2 раза в неделю. Коррекция метаболических нарушений: гиполипидемическая терапия, гипотензивная терапия при необходимости. Модификация образа жизни с целью снижения веса 5-7% от фактического – обязательная рекомендация для женщин с избыточным весом и ожирением. Применение метформина, тиазолидиндионов оправдано при наличии нарушенной толерантности к глюкозе и на этапе, предшествующем решению вопроса о беременности. СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ Андрогены синтезируются в тека-клетках фолликулов определенной стадии зрелости и в строме. Регулируют синтез андрогенов ЛГ, ИФР-1 и цитохром Р450с17 – ключевой фермент в биосинтезе андрогенов не только в яичниках, но и в НП. В процессе превращения андрогенов в эстрогены (ароматизации) участвует цитохром Р450- арома, синтез которого регулируется ФСГ. Механизмы гиперандрогении при СПКЯ: В основе заболевания лежит повышение частоты и амплитуды импульсной секреции ГТ-РГ гипоталамусом, приводящее к гиперсекреции ЛГ. Гиперсекреция ЛГ нарушает фолликулогенез в яичниках с формированием кистозной атрезии фолликулов, гиперплазией клеток теки, 18 стромы и увеличением синтеза андрогенов. Избыточное количество андрогенов в периферических тканях превращается в эстрон, который стимулирует секрецию ЛГ и подавляет секрецию ФСГ. В результате дефицита ФСГ, необходимого для синтеза фермента цитохром Р450, ароматизирующего андрогены в эстрогены, происходит накопление андрогенов и возникает дефицит Е2. ЛГ в свою очередь, стимулирует гиперпродукцию андрогенов в яичниках, которые также превращаются в периферических тканях в эстрон, стимулирующий секрецию ЛГ. Таким образом, порочный круг замыкается – развивается СПКЯ. Следует еще раз отметить, что при дефиците Е2 общее содержание эстрогенов повышено за счет ароматизации андростендиона в эстрон. Повышенные концентрации ЛГ отмечаются примерно у 70% пациенток с СПКЯ, у остальных имеется гиперреактивность тека-клеток яичников на нормальные уровни ЛГ. Важным механизмом гиперандрогении при СПКЯ является состояние инсулинорезистентности с компенсаторной гиперинсулинемией. Инсулин и ИФР-1 как стимулируют синтез ЛГ, так и повышают чувствительность к нему яичников, способствуя увеличению ЛГ - зависимого синтеза андрогенов в клетках теки и строме, а также тормозят продукцию печенью СГСГ, повышая количество биодоступных фракций андрогенов в крови. Ожирение и гиперинсулинемия часто встречается среди пациенток с СПКЯ. Ожирение ассоциировано с ановуляцией, невынашиванием и поздними осложнениями беременности (пре-эклампсия, гестационный диабет). На фоне ожирения у женщин с СПКЯ снижается или вообще отсутствует эффект лекарственной терапии, направленной на стимуляцию овуляции, включая применение кломифена цитрата, гонадотропина и лапароскопической овариальной диатермии. Снижение веса ассоциировано с повышением частоты спонтанных овуляций у женщин с СПКЯ, причем этот эффект достигается после потери всего 5% от фактического веса. 19 Нарушения липидного спектра повышают риск развития атеросклероза и ССЗ. Диагностические критерии СПКЯ (Rotterdam, 2003): наличие двух признаков из перечисленных трех: -гиперандрогенизм -хроническая ановуляция -УЗИ-признаки поликистоза после исключения другой этиологии (ВДКН, андроген-продуцирующие опухоли, синдром Кушинга) Клинические проявления гиперандрогенизма включают гирсутизм, акне и андрогенную алопецию. Частота гирсутизма среди пациенток с СПКЯ соответствует примерно 60%, акне - 15-25%, андрогенной алопеции – около 5%. Повышенный уровень циркулирующих андрогенов выявляется примерно в 60-80% случаев. В подавляющем большинстве отмечается повышение уровня Т, у 25% - супранормальные уровни ДГЭА-С. Исследование уровня андрогенов является вспомогательным для установления диагноза и никогда - основным критерием или в качестве замены клинической диагностики СПКЯ. Менструальная дисфункция отмечается примерно у 75% пациенток с СПКЯ, около 20% женщин имеют мнимую эуменорею (субклиническую олигоановуляцию). Определение уровня прогестерона в крови на 20-24 дни цикла, с повторными исследованиями при необходимости, помогает уточнить наличие ановуляции у женщин с клинической гиперандрогенией и эуменореей. Поликистозные яичники выявляются методом трансвагинальной сонографии примерно у 75% пациенток с СПКЯ. Учитывая значительное количество ложно-положительных результатов данного исследования, установлены жесткие критерии диагноза, которые включают повышение объема яичников более 10 мл и/или множественные кисты в каждом 20 яичнике: более 12 кист размером от 2 до 9 мм, но ни одной, более 10 мм, повышение эхогенности стромы. Необходимо учитывать инсулинорезистентность, другие проявления ожирение. Согласно СПКЯ, включая рекомендациям международного консенсуса по диагностике и лечению СПКЯ (2003) скрининг метаболических факторов риска проводится у женщин с избыточным весом (ИМТ более 27): липидограмма, стандартный тест толерантности к глюкозе. Оценка инсулинорезистентности необязательна для установления диагноза и выбора терапии. Фенотипы СПКЯ (Norman R.//Lancet, 2007 по критериям Rotterdam) Тяжелый СПКЯ Гиперандрогенизм и ановуляция СПКЯ с овуляцией Средний СПКЯ периоды нерегулярные Нерегулярные нормальный нерегулярные УЗИ яичников поликистоз Норма поликистоз поликистоз Уровень андрогенов высокий Высокий высокий Умеренно повышен инсулин повышен Повышен повышен норма Риск Потенциальный долговременный неизвестно неизвестно частота 61% 16% 16% 7% Лечение СПКЯ. Европейское общество эмбриологии и репродукции человека (ESHRE) и Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) приняли международный консенсус по лечению СПКЯ. Первоочередная рекомендация для женщин с СПКЯ и ожирением, которые стремятся забеременеть - снижение веса. Гипокалорийная диета (дефицит 500 кКал/сут от фактической) с редуцированной гликемической нагрузкой или любая диета с редуцированным калоражем, в результате применения которой пациентка сможет достичь и поддержать потерю веса 5% от фактической. Повышение 21 физической активности также рекомендовано женщинам с избыточным весом и ожирением с СПКЯ, с учетом возможных ортопедических или связанных с сердечно-сосудистой системой ограничений. Модификация образа жизни должна предшествовать терапии, направленной на индукцию овуляции. Кломифен цитрат остается препаратом первого выбора для стимуляции овуляции у женщин с СПКЯ и ановуляцией. Эффект кломифена основан на блокировании механизма обратной связи, что приводит к повышению секреции ФСГ, однако до конца не изучен. Основные факторы, определяющие эффективность терапии кломифеном – ожирение, гиперандрогенемия и возраст, обьем яичников и менструальная функция – дополнительные факторы. Специфических критериев исключения для назначения терапии кломифеном у женщин с ановуляторным вариантом СПКЯ, имеющих нормальный базальный уровень ФСГ и эстрадиола, нет, однако при выборе пациенток необходимо учитывать величину ИМТ, возраст и другие факторы. Если предполагается низкая эффективность терапии кломифеном с учетом всех этих факторов, рассматриваются другие методы - экзогенный гонадотропин или ЭКО. Стартовая доза кломифена, как правило, составляет 50 мг/день (в течение 5 дней, 2-5 день цикла спонтанного или прогестин-индуцированного кровотечения). Максимальная рекомендованная доза составляет 150 мг/день, поскольку отсутствуют данные о безопасности применения более высоких доз и что соответствует рекомендации FDA о 750 мг/курс лечения. Несмотря на то, что крупные исследования не подтверждают обязательную необходимость проведения УЗ-наблюдения стимуляции, на практике во многих центрах мониторируется овариальный ответ в первом цикле для последующей коррекции дозы. При отсутствии мониторинга в течение цикла, сонография проводится перед лечением с оценкой морфологии яичников и эндометрия и последующим определением уровня прогестерона (обычно 1 или 2 пробы предположительно в лютеиновой фазе). Не подтверждаются данные о том, что применение человеческого хорионического гонадотропина в середине цикла повышает вероятность 22 оплодотворения. Лечение кломифеном обычно ограничивается 6 (овуляторными) циклами. Суммарный уровень рожденных живыми детей варьирует между 50-60% за период 6 циклов терапии. Дополнительное назначение метформина к кломифену как терапии первого выбора для стимуляции овуляции не показано, поскольку метформин не увеличивает уровень рождаемости выше, чем при применении только кломифена у женщин с СПКЯ на фоне нормального или избыточного веса. Применение кломифена ассоциировано с более высокой частотой овуляции, оплодотворения, беременности и рождения живого ребенка по сравнению с метформином, в то время как комбинация двух препаратов не дает достоверных преимуществ. Таким образом, инсулинсенситайзеры не рекомендованы как препараты первого выбора для индукции овуляции у женщин с СПКЯ. Нет подтвержденных данных о преимуществах применения тиазолидиндионов по сравнению с метформином. В настоящее время использование метформина при СПКЯ ограничено пациентками с НТГ. Целью индукции овуляции у женщин с ановуляторным СПКЯ является восстановление фертильности и достижения единственного рождения живого ребенка. Метод индукции овуляции с использованием гонадотропинов основан на физиологической концепции, что инициация и поддержание роста фолликула может быть достигнута транзитным повышением ФСГ до уровня, достаточного для выработки ограниченного количества развивающихся фолликулов. Стандартное предписание применения гонадотропина при ановуляции содержит высокие стартовые дозы 150 IU в день. У женщин с СПКЯ, с формированием множественных фолликулов, применение «обычного протокола» ассоциировано с повышенным риском развития синдрома гиперстимуляции яичников. Для снижения частоты случаев гиперстимуляции яичников был разработан низко-дозовый протокол (37.5-75 IU/day), который по существу заменил стандартный. Используются два различных режима дозирования гонадотропина. Повышающий режим: 23 основан на принципе поэтапного повышения ФСГ до уровня, способствующего росту фолликула. Если через неделю после старта введения гонадотропина с помощью УЗИ не зарегистрирован рост фолликула, дозу зафиксирован, рекомендовано проводится увеличить. поддерживающая Если рост терапия той фолликула же дозой гонадотропина до получения доминирующего фолликула. С учетом снижения риска овариальной гиперстимуляции, введение начальной дозы продолжается от 7 до 14 дня, затем недельная доза снижается до 50%, превращаясь в «хронический низко-дозовый режим» терапии. Понижающий режим: максимальная концентрация ФСГ достигается нагрузочной дозой с постепенным снижением по мере роста фолликула под контролем УЗИ. Оба режима одинаково эффективны, однако применение понижающего режима требует больше опыта, чем хронический низко-дозовый режим. Продолжительность стимуляции гонадотропином не должна превышать 6 циклов. HAIR-AN СИНДРОМ Основные составляющие синдрома – гиперандрогения, инсулинрезистентность и акантозиз нигриканс. Первичным нарушением является инсулинорезистентность, гиперинсулинемия способствует сопутствующая избыточной продукции длительная андрогенов яичниками и развитию клинических проявлений гипрандрогении и акантозиз нигриканс. ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ГИРСУТИЗМ Повышение активности 5a-редуктазы в периферических тканях или повышение чувствительности андрогеновых рецепторов может быть причиной идиопатического гирсутизма, второй по частоте причине развития гирсутизма. В этом случае, клинические признаки не соответствуют повышенным уровням андрогенов. 24 ВДКН Врожденная дисфункция коры надпочечников, одно из наиболее хорошо известных аутосомно-рецессивных заболеваний, развивается за счет дефицита фермента 21-гидроксилазы. Нарушение продукции кортизола вследствие дефицита фермента приводит к отсутствию тормозящего воздействия по принципу обратной связи на гипофиз, гипоталамус и супрагипоталамические центры и гиперсекреции АКТГ, стимулирующего синтез предшественников кортизола и андрогенов. Частота встречаемости классической или тяжелой формы дефицита 21гидроксилазы 1:60000, неклассической или легкой степени тяжести варьирует от 1:5000 до 1:50000, в зависимости от этнической принадлежности. Наиболее часто эта патология встречается среди испанской популяции и евреев Ашкенази. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников – частая причина гиперандрогении у женщин. Легкое течение заболевания обусловлено частичным нарушением активности фермента 21-гидроксилазы. Пациентки с неклассической формой ВДКН полностью компенсированы, у них отсутствуют проявления дефицита кортизола, однако обычно в пубертате или позднее манифестируют проявления гиперандрогении: тяжелые акне, гирсутизм, алопеция, олиго-аменорея или бесплодие. Неклассическая форма инсулинорезистентностью, дефицита, часто особенно приводит к при сочетании развитию СПКЯ, с с характерными для данной патологии коморбидными и репродуктивными нарушениями. Идентификация неклассической формы дефицита 21- гидроксилазы – очень важный момент для планирования лечения и беременности у женщин с гиперандрогенизмом. Генетика. Ген фермента 21-гидроксилазы располагается хромосоме локуса на 6 HLA системы гистосовместимости. В результате копирования образуются два гомологичных гена: CYP21B –активный ген и 25 CYP21A – неактивный псевдоген. Сходство этих генов и локализация в HLA системе, которая имеет высокий уровень рекомбинации, способствует возможности замены CYP21B на гомологичный неактивный CYP21A ген в ДНК генома. В случае неправильной последовательности, на месте расположения активного гена оказывается псевдоген, нарушается способность к кодированию нормально функционирующего фермента. Дефицит 21-гидроксилазы уникален, поскольку большинство мутаций происходит за счет перемещения чередования активного гена и псевдогена. Для обозначения изменения последовательности гомологичных генов используется термин «конверсия гена», механизм плохо известен. Мутации соответствуют 3 типам: сольтеряющая, вирилизирующая и неклассическая врожденная дисфункция коры НП. Экспериментальные исследования показали, что мутации, приводящие к полной инактивации фермента 21-гидроксилазы, ассоциированы с соль-теряющим фенотипом, сохранению до 2 % активности фермента - с вирилизирующим фенотипом, и активностью фермента 10-75% - неклассической формой ВДКН. Степень функционального нарушения фермента определяется индивидуальной мутацией и обычно соответствует тяжести клинических проявлений (фенотипу) у каждого пациента. Тем не менее, генотип не всегда точно соответствует фенотипу, что может быть связано с чувствительностью к андрогенам или влиянием других генов, контролирующих метаболизм стероидов. Клиника. Неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы часто диагностируется в позднем пубертате или у молодых женщин, примерно у 510% детей с преждевременным адренархе и 5-10% женщин с гирсутизмом. Гиперандрогенизм Клинические является проявления ключевым включают патологическим раннее адренархе, фактором. нарушения менструального цикла (в большинстве-олигоменорея), подростковое и позднее акне, гирсутизм, алопецию, поликистозные яичники, бесплодие. 26 Неклассическая форма ВДКН встречается примерно у 0,5% женской популяции. У пациенток с дефицитом инсулинорезистентностью нередко адренархе сформировавшийся и яичников. полностью 21-гидроксилазы диагностируется Инсулинорезистентность преждевременное синдром может и поликистозных быть генетически детерминированной, конституциональной и в дальнейшем усугубляться ожирением. СПКЯ встречается примерно у 5-7% женщин репродуктивного возраста и, по крайней мере, у ¼ части пациенток с неклассической формой ВДКН имеет место сформировавшийся СПКЯ, ассоциированный с метаболическим синдромом и его поздними осложнениями. Диагностика основывается на клинических данных и определении уровня 17-ОНП в ранние утренние часы до 7 дня менструального цикла, при необходимости проводится тест с АКТГ, в ряде случаев – генетическое исследование. Лечение. Для лечения глюкокортикоиды, неклассической оральные формы контрацептивы, ВДКН применяются антиандрогены или комбинации этих препаратов. Спиронолактон или флутамид (который формально не одобрен для применения с этой целью FDA) используются в качестве антиандрогенов. Оральные контрацептивы защищают яичники от формирования поликистозных, склеротических изменений, уменьшают секрецию андрогенов и предупреждают рождение мальчиков с недостаточной маскулинизацией у женщин, принимающих антиандрогены. Установить диагноз неклассической формы ВДКН и начать терапию необходимо как можно раньше. Своевременно начатое лечение прерывает порочный круг повреждающего воздействия на яичники и формирование склероза, которое ускоряется и инсулинорезистентности. 27 усугубляется при наличии Если встает вопрос о беременности, лечение противозачаточными препаратами и антиандрогенами необходимо остановить и назначить глюкокортикоиды (обычно преднизон). ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ ИЛИ НАДПОЧЕЧНИКОВ Относятся к редким случаям гиперандрогении. Опухоли продуцируют андрогены в большом количестве, приводя к внезапно развившейся клинике гиперандрогении и быстрому прогрессированию симптомов. Обычно гиперандрогения опухолевого генеза проявляется в раннем подростковом или фертильном возрасте, в постменопаузе – очень редко. Андроген-секретирующие опухоли яичников: опухоли клеток Сертоли-Лейлига опухоли клеток Лейдига опухоли липоидных клеток опухоли тека-и гранулезных клеток опухоли воротных клеток арренобластома/андробластома опухоли стероидный клеток тератома гонадобластома Опухоли яичников секретируют огромное количество тестостерона. Значения тестостерона в сыворотке крови в 2,5 и более раза превышают верхнюю границу нормы. Чаще встречаются опухоли клеток Сертоли-Лейдига, клеток ворот и липоидных клеток. Опухоли клеток Сертоли-Лейдига обычно пальпируются к моменту диагностики, в то время как опухоли воротных клеток и липоидных клеток трудно визуализировать любым из методов, поскольку они имеют очень маленькие размеры. Андроген-секретирующие опухоли НП: карцинома аденома 28 Необходимо заподозрить их наличие, если уровень ДГЭА-С многократно повышен. Около 30% гормонально-активных опухолей НП злокачественны. Диагностика. Цветной допплер помогает установить наличие и локализацию опухоли, ограничением являются маленькие размеры. Гипертекоз яичников диагностируется методом сонографии. КТ-исследование необходимо для диагностики андроген- продуцирующих опухолей НП, гораздо реже используется для диагностики опухоли яичника. МРТ может помочь в визуализации опухолей яичника, хотя чаще используется для обследования НП. Радиоизотопные методы: сцинтиграфия с иодометил-норхолестерол (NP-59) может выявить стероид-секретирующие опухоли НП или яичников. Если этот метод доступен, помогает дифференцировать и локализовать опухоль в случаях, когда другими методами это невозможно. ЯТРОГЕННАЯ ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ Введение андрогенов или препаратов, обладающих андрогено- подобной активностью (ДГЭА-С, тестостерон, даназол и анаболические стероиды) может вызвать гирсутизм, акне и вирилизацию. Прием оральных прогестиновых контрацептивов в дозах, применяемых обычно в клинической практике, не рассматривается в качестве причины гирсутизма. БЕРЕМЕННОСТЬ Уровень тестостерона повышается во время беременности, пиковые концентрации могут составлять около 6-8 нг/мл. Повышение уровня SHBG и плацентарная ароматизация андрогенов в эстрогены защищает мать и плод. Дефицит фермента плацентарной ароматазы может быть гиперандрогении и у матери и у плода вплоть до вирилизации. 29 причиной ЛИТЕРАТУРА 1. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of hyperandrogenic disorders// Endocrine practice vol. 7 №. 2 march/april 2001 2. Deborah P. Merke, MD; Discussants: Stefan R. Bornstein, MD; Nilo A. Avila, MD; and George P. Chrousos, MD Future Directions in the Study and Management of Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency //Ann Intern Med. 2002;136:320-334 3. Escobar-Morreale HF, Sanchon R & San Millan JL. A prospective study of the prevalence of nonclassical congenital adrenal hyperplasia among women presenting with hyperandrogenic symptoms and signs. J Clin Endocrinol Metab 2008 93 527-533 4. POSITION STATEMENT: Criteria for Defining Polycystic Ovary Syndrome as a Predominantly Hyperandrogenic Syndrome: An Androgen Excess Society Guideline //J Clin Endocrinol Metab 91:4237–4245, 2006 5. Renato Pasquali1, Carla Pelusi, Silvia Genghini, Mauro Cacciari and Alessandra Gambineri Obesity and reproductive disorders in women// Human Reproduction Update, Vol.9, No.4 pp. 359-372, 2003 30 6. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Human Reproduction Vol.19, No.1 pp. 41-47, 2004 7. White PC & Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21hydroxylase deficiency. Endocr Rev 2000 21 245-291 8. Williams Textbook of Endocrinology (section 5, Chronic Anovulation) http://home.mdconsult.com/das/book/30241061/view/1091 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………... 4 ИСТОЧНИКИ АНДРОГЕНОВ У ЖЕНЩИН……………… 4 ЦИРКУЛЯЦИЯ АНДРОГЕНОВ ……………………………... 6 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ 7 ПРИЧИНЫ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ ………………………… 11 ДИАГНОСТИКА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ ………………….. 12 ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ …………………………... 16 СПКЯ ……………………………………………………………... 18 ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ГИРСУТИЗМ ……………………….. 24 ВДКН ……………………………………………………………... 24 31 АНДРОГЕНПРОДУЦИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ……………. 27 ЯТРОГЕННАЯ ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ …………………….. 28 БЕРЕМЕННОСТЬ 28 32 ДЛЯ ЗАМЕТОК 33