На правах рукописи КАРАНАДЗЕ Елена Николаевна ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ГОРМОНАЛЬНО-ЗАВИСИМЫХ ОРГАНАХ ПРИ ОТСУТСТВИИ ЭФФЕКТА ОТ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ 14.01.01 – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2010 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Федорович Олег Казимирович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Вдовин Сергей Васильевич доктор медицинских наук, профессор Аксененко Виктор Алексеевич Ведущая организация: ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» Защита состоится «___»__________2010года в___часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.05 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета. Автореферат разослан «____» ____________ 2010 г Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор М.С. Селихова 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность проблемы. Частота бесплодных браков по России превышает критический предел - 15%: при частоте бесплодных браков более 15% возникает социально - демографическая проблема государственного масштаба - депопуляция (Т.Я. Пшеничникова, 1991; В.И. Кулаков, 1999). Согласно экспертной оценке, показатели женского бесплодия за последние 5 лет увеличились на 14%. Эндокринное бесплодие является причиной бесплодия в 15-43% случаев (В.Н. Прилепская, Т. А. Назаренко, 2004). Частота зачатия снижается со временем (на 15% после каждого года бесплодия) и с увеличением возраста женщины (почти на 3% на год жизни) (Сильвиа К. Роузвилиа, 2004). Современные методы лечения эндокринного бесплодия основаны на коррекции эндокринопатии, способной нарушить менструально-овуляторную функцию яичников, обеспечить полноценную овуляцию, вспомогательные репродуктивные технологии (Л.Н. Василевская, В.И. Грищенко, Н.А. Щербина, В.П. Юровская, 2002; Э.К. Айламазян, 2006; А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин, 2006). На современном этапе для обеспечения полноценной овуляции консервативным путем применяют стимуляцию овуляции (антиэстрогены, агонисты ГнРГ и гонадотропинов). Однако во время овуляции происходит имитация воспалительной реакции, выброс каскада провоспалительных цитокинов в процессе воспаления из постовуляторного фолликула, лютеинизация связана с гипертрофией паренхиматозных клеток яичника и ремоделированием матрикса. Регресс желтого тела также связан с активацией иммунной системы, выбросом воспалительных цитокинов, свободных кислородных радикалов и икозаноидных продуктов, что обуславливает увеличение риска возникновения гиперпластических процессов в женской репродуктивной системе, особенно в результате регулярно повторяющихся овуляций и формирований желтых тел, не трансформирующихся в желтые тела беременности. Поэтому частота риска развития рака яичника коррелирует с частотой овуляторных менструальных циклов и увеличивается на фоне стимуляции суперовуляции (B.R. Rao, B.J. Slotman, 1991; A.S. Whittemore, R. Harris, J. Itnyre, 1992). Программа ЭКО также начинается с проведения контролируемой гиперстимуляции яичников. Происходит постоянный поиск оптимальных режимов введения гонадотропинов пациенткам с низким ответом на проводимую терапию. Основными осложнениями всех разновидностей ЭКО являются синдром гиперстимуляции яичников и многоплодная беременность. Проблема и многоплодной беременности, и синдрома гиперстимуляции яичников решаема при своевременном выявлении и коррекции (редукция плодов, профилактика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ)). Однако в протоколе ведения женщин с подобными методами восстановления репродуктивной функции не учитывается динамический контроль за возможными нефизиологическими пролиферативными процессами в органах женской репродуктивной системы, которые могут явиться результатом ятрогенного гипергонадотропного состояния (В.И. Краснопольский, 2004; Л.В. Адамян, 2006; В.И. Кулаков, И.Б. Манухин, Г.М. Савельева, 2007). Гипергонадотропные состояния являются крайне неблагоприятными в плане онкологического прогноза. Известно, что пики заболеваемости ОЯ приходятся на возраст гипергонадотропинемии, пре- и пубертат (герминогенные опухоли стромы полового тяжа) и постменопаузу (эпителиальные) (Н.Н. Трапезников, И.В. Поддубная, 1996; Г.Т. Сухих, М.М. Дементьева, В.Н. Серов, А.В. Жданов, Л.З. Файзуллин, 1999). Опухоли яичника, рак эндометрия, молочной железы, толстой кишки возникают, как правило, у большинства больных с однонаправленными изменениями эндокринно-метаболического гомеостаза (Я.В. Бохман, 2002). 4 В исследованиях Сильвии К. Роузвиа (2004) представлены риски, связанные с лечением бесплодия: вероятность смерти в течение 1 года при полном физическом благополучии в 40 лет 1 на 1000, в 50 лет 1 на 500, в 60 лет 1 на 170; риск развития рака груди у бездетных женщин в возрасте 50 лет 1 на 500, рака яичников - 1 на 90. Цель исследования Оптимизация диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия. Задачи исследования 1. Выявить частоту, морфологический вариант гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах у женщин после безуспешного консервативного лечения эндокринного бесплодия; 2. Изучить особенности динамики УЗ - параметров яичников при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия 3. Определить доклинические УЗ - маркеры гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах на доклиническом этапе. 4. Разработать методические рекомендации и внедрить в практическое здравоохранение диагностический комплекс доклинической диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия. 5. Определить клиническую эффективность разработанного диагностического комплекса для доклинической диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах. Научная новизна Впервые выявлено влияние индукции овуляции на возникновение гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия. Впервые выявлены особенности фолликулогенеза и овуляторной функции в динамике после безуспешного лечения эндокринного бесплодия Практическая значимость При отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия на основании предложенного комплекса диагностики гиперпластических процессов в гормональнозависимых органах на доклиническом этапе ФКБ выявлена у 52% женщин после стимуляции овуляции КЦ, 50% женщин после ЭКО, 22% женщин после гестагенотерапии; образования яичников - у 31% женщин после стимуляции овуляции КЦ, 19% женщин после ЭКО. Основные положения, выносимые на защиту 1. У женщин с эндокринным бесплодием при отсутствии эффекта от стимуляции овуляции как Кломифена цитратом, так и в программе ЭКО, увеличен риск развития гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах. 2. «Восстановление» функционирования гонадотропной регуляции менструальноовариальной функции на исходные позиции, обуславливающие эндокринный генез бесплодия, происходит через 6 месяцев после безуспешной стимуляции овуляции. Апробация работы Работа обсуждена на клинической конференции кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО КГМУ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 2-м Региональном научном форуме «Мать и дитя», Сочи, май 2008; Выставке-семинаре «Репродуктивное здоровье женщины», Сочи, 11-13 сентября 2008. По материалам работы опубликовано 3 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, входящих в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК. Внедрение результатов исследования 5 Практические рекомендации, результаты проведенных исследований, алгоритм доклинической диагностики гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах у женщин после безуспешного консервативного лечения эндокринного бесплодия используются в лечебно-профилактических учреждениях г. Краснодара (женские консультации №3, №5 КМЛДО Муз ГБ №2). Объём и структура работы Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных наблюдений, анализа полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 14 рисунками. Список литературы включает 62 отечественных и 146 иностранных источников. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для достижения поставленных цели и задач обследовано 400 женщин репродуктивного периода, средний возраст которых составил 26,2±3,3 лет. Основную когорту составили 300 женщин репродуктивного периода с первичным бесплодием эндокринного генеза и отсутствием эффекта от лечения в течение 6 месяцев, которым проводился в течение 12 месяцев клинико-ультразвуковой динамический диагностический комплекс своевременной доклинической диагностики гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах. Контрольную группу составили 100 женщин репродуктивного периода, средний возраст 26,6±3,7 лет с реализованной репродуктивной функцией без гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах. Исследование проводилось через 1,3,6 и 12 месяцев после самостоятельного менструального цикла у женщин с безуспешным лечение эндокринного бесплодия. Основная когорта женщин распределена в свою очередь на три группы: I группа - 100 женщин, которым проводилась фармакологическая стимуляция овуляции (Кломифена цитрат). Кломифена цитрат назначался в течение 5 дней, начиная со 2-го дня менструации, а при аменорее, со 2-го дня прогестерон-индуцированного (Дидрогестерон 10 мг) менструальноподобного кровотечения. Препарат принимался в течение 5 дней в дозе 25-50 или 100 мг. Начальная доза препарата, особенно при СПКЯ, составляла не более 25-50 мг. При наступлении овуляции препарат продолжался приниматься в этой же дозе. При отсутствии овуляция дозу увеличивали максимум до 150 мг/сутки, в течение 5 дней. Для определения эффективности препарата в течение всего цикла проводился мониторинг уровня эстрогенов. После повышения уровня эстрогенов до 500 пмоль/л проводилось УЗИ, которое позволяло оценить рост фолликулов и избежать многоплодной беременности. Уровень прогестерона сыворотки крови, превышающий 20 МЕ/л на 21-й день менструального цикла, свидетельствовал об овуляции. Дозу кломифена повышали, когда доза 50 мг оказалась неэффективной в течение трех менструальных циклов. II группа - 100 женщин, которым проводилось стимуляция овуляции гонадотропинами в программе ЭКО (чХГ, рФСГ, рМГ, комбинация ФСГ и чХГ). Протокол назначения гонадотропина: стартовая доза гонадотропина 75-150 ME с последующим ее увеличением на 75 ME каждые 3-5 дней; или 37,5-50 ME ФСГ, затем, при отсутствии овуляции в течение 14 дней, доза увеличивается на 37,5-50 ME каждые 7 дней. Курс лечения может продолжаться более 28-35 дней, но риск множественного роста фолликулов при этом снижается. Для обеспечения роста фолликулов требуется повышение дозы экзогенно вводимого ФСГ на 10-30%. Овуляция индуцируется одной инъекцией ХГЧ (10 000 ME). Ее производят при наличии хотя бы одного фолликула размером >18 мм в диаметре; или Менопур 21 ампула в/м; Декапептил 0,1 п/к; Прегнил 10 тыс. ед. на 10-й день цикла. 6 III группа - 100 женщин, которым проводилась компенсация недостаточности лютеиновой фазы гестагенами (Дидрогестерон 10-20 мг через 48 часов после овуляции в течение 14 дней). Группа сравнения - 100 женщин с реализованной репродуктивной функцией. Сбор данных проводился при помощи сплошного, выборочного методов, анкетирования, направленного отбора и формирования клинических групп, текущее и одномоментное наблюдение. Из исследования исключались женщины с заболеваниями печени, при которых нарушен метаболизм стероидных гормонов; длительно принимающие эстрогенсодержащие препараты; с отягощенной наследственностью по онкозаболеваниям; нарушением метаболизма стероидных гормонов; гипотиреозом; нарушением липидного обмена; метаболическим синдромом; с установленным бесплодием не эндокринного генеза. Изучение клинико - анамнестических данных основывалось на анализе жалоб, особенностей семейного анамнеза и наследственности, характере менструальной функции, течении и исходе предыдущих беременностей, изучении методов восстановления репродуктивной функции, воспалительных заболеваний органов малого таза. Общеклиническое обследование женщин предусматривало выявление специфических жалоб, особенностей анамнеза: менструального, репродуктивного, гинекологического, контрацептивного, экстрагенитального, фармакологического; выявлялись факторы, прогностически значимые в развитии нефизиологических процессов яичников, матки и молочных желез; ректовагинальное исследование; трансабдоминальное и трансвагинальное ультразвуковое сканирование органов малоготаза; УЗИ молочных желез; исследование кровотока по методу Допплера; исследование уровня онкомаркеров в плазме крови, лапароскопия. Обработку полученных данных осуществляли по общепринятым методам вариационной статистики (С. Гланц, 1999). Расчет числовых характеристик вариационного ряда (М, δ, m), критерия Стьюдента, корреляционной зависимости осуществляли с помощью статистического пакета программ «Microsoft Excel 2000» в среде «Microsoft Windows `98» на компьютере IBM PC. Достоверность различных выборок определяли по p, t- критерию в программе «Biostatistics 4.03». ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности менструальной функции женщин. Как и предполагалось, у женщин основных групп нарушение репродуктивной функции не могло выявляться изолированно без нарушений менструальной функции. Действительно, характер менструальноовуляторной функции, фертильность являются различными вариантами состояния репродуктивной функции женщины. Учитывая критерии выбора в основные группы наличие бесплодия эндокринного генеза, не представляют сомнений результаты изучения менструального анамнеза. У женщин в 95% I группы, 93% II группы, 76% III группы выявлена патология менструального цикла: менархе позднее 12-13 лет выявлено 55% женщин I группы и 48% II группы (у всех этих женщин клинико-лабораторно подтвержден СПКЯ); у женщин 38% женщин I группы и 25% II группы выявлен гипоменструальный синдром; у 14% женщин в I группе и 9% II группы - вторичная аменорея. Гиперменструальный синдром выявлено только у женщин I, II групп, что примечательно - абсолютное сочетание с СПКЯ. У лидирующего большинства женщин I и II групп выявлен предменструальный синдром: нейропсихическая форма у 35% женщин I группы и 28% II группы, отечная - у 39% женщин I группы и 37% II группы, цефалгическая - у 20% женщин I группы и 25% II группы, кризовая - у 1% женщин I группы и 3% II группы. 7 В противовес женщинам I, II групп, у женщин III группы нарушения менструального анамнеза представлены в меньшей степени: менархе позднее 12-13 лет у 16%, гипоменструальный синдром у 10%, гиперменструальный сидром у 37%; ПМС у 75%. Ни в одном случае не выявлены периоды аменореи. В IV группе особенности менструального анамнеза наименее значительны: менархе позднее 12-13 лет в 8%, гипоменструальный синдром в 4%, ПМС в 16%, ни у одной женщины не выявлена в анамнезе аменорея. Особенности репродуктивного анамнеза также обоснованы критерием включение в исследование женщин в основные группы - нереализованной репродуктивной функцией. Следовательно, у женщин основных групп роды отсутствовали; в IV группе у 100% женщин репродуктивная функция реализована: в 67% - однократные роды, в 33% повторные. Самопроизвольное прерывание беременности, замершая беременность вывялены исключительно у женщин I-III групп. Учитывая эндокринный генез бесплодия закономерным является прерывание беременности на ранних сроках: у женщин I и II групп в сроке 5-7 недель у 8% и 6% соответственно, в сроке 8-12 недель в 5% и 3%; в III группе у 29% женщин в сроке 5-7 недель, у 15% в сроке 8-12 недель. Длительность бесплодия 1-2 года у женщин I группы составляла 15%, 3-5 лет у 48%, 6-8 лет у 33%, более 9 лет у 4%. Во II группе длительность бесплодия составила не менее 2 лет, 3 - 5 лет у 29%, 6-8 лет у 54%, более 9 лет у 17%; в III группе у основного числа женщин (71%) длительность бесплодия составила 1-2 года, у 29% - 3-5 лет. Значит, у большинства женщин I, II групп бесплодие имело длительность более 3 лет. Представляется интересным, какие методы восстановления репродукции использовались ранее у обследованных женщин. Выяснилось, что стимуляция овуляции проводилась 89% женщинам I группы и 42% женщинам II группы, длительность приема кломифена цитрата - 3,9 и 3,6 месяцев соответственно, доза принимаемого Кломифена цитрата в сутки составила в I группе 113,64 мг, во II группе - 112,5 мг. ЭКО в анамнезе проводилось у 25% в I группе и 36% во II группе. Гестагенотерапия проводилась с целью регуляции менструального цикла в 91% в I группе, в 93% во II группе. Отметим, что у большинства женщин всех групп в анамнезе выявлены артифициальные аборты: у 34% в I группе, 55% во II группе, 72% в III группе и 85% в IV группе. Действительно, в ходе изучения контрацептивного анамнеза у обследованных женщин выбор контрацепции при планировании своей репродуктивной функции не соответствовал возможностям на современном этапе развития. Никем в анамнезе не использовалась внутриматочная гормональная система «Мирена», не выполнялась добровольная хирургическая стерилизация. Внутриматочная спираль применялась у женщин IV группы в 22%. КОК ни в одном случае не применялись женщинами I, II групп с целью контрацепции, в III группе применялись в 17%, в IV группе в 10%. Спермициды использовались у 9% женщин I группы и у 5% во II группе. Базовым методом контрацепции 100% обследованных женщин выбрали барьерный метод, прерванный половой акт, ритмический метод. Особенности гинекологического анамнеза. Несмотря на эндокринный генез бесплодия женщин в основных группах, у всех обследованных женщин выявлены воспалительные заболевания органов малого таза. СПКЯ выявлен у 55% женщин I группы и 48% II группы, у 14% женщин III группы и 3% в IV группе. Для оценки влияния модификации менструального цикла у женщин с эндокринным бесплодием необходимо было выяснить, какова представительность этих процессов у обследуемых женщин в анамнезе, то есть до проведения модификации менструального цикла перед проведение настоящего исследования. Выяснилось, что эндометриоз выявлен в 14% женщин I группы, 40% во II группе и ни у одной женщины III, IV групп; миома матки у 12% в I группе, 10% во II, в 5% в III группе, ни у одной женщины IV группы; фиброзно-кистозная мастопатия у 39% в I группе, 45% во II, в 28% в III группе и 25% в IV группе; доброкачественные опухоли яичников у 8% в I группе, 11% во II, в 9% в III группе и 4% в группе сравнения; 8 опухолевидные образования яичников у 45% в I группе, 30% во II группе, в 4% в III группе и 6% в IV группе и ни у одной женщины II группы; гиперпластические процессы эндометрия/ эндоцервикса у 36% в I группе, 29% во II, в 17% в III группе и 10% в IV группе. Следовательно, у женщин с бесплодием эндокринного генеза отмечается высокая частота гиперпластических процессах в органах -мишенях системы репродукции. Экстрагенитальный анамнез заслуживал рассмотрения в связи с гипотетическим негативным потенциалом на осуществление менструальной и репродуктивной функции. Отмечено, что у 100% женщин основных групп и группы в сравнения выявлены инфекционные заболевания различного генеза. Тем не менее, у женщин основных групп выявлено тяжелое течение детских инфекций и (что более важно в перспективе патологии становления и реализации репродуктивной функции) перенесенные детские инфекции в пубертатном периоде и позднее: у 12% в I группе, 17% во II группе и 10% в III группе; у женщин IV - лишь у 3% женщин. Для женщин основных групп характерно частое ОРВИ, хронический тонзиллит в 58% в I группе, 63% во II группе, 55% в III группе в сравнении с 24% в IV группе; заболевания ЖКТ в 35% в I группе, 41% во II группе, 38% в III группе против 11% в IV группе; заболевания мочевыводящих путей в 65% в I группе, 31% во II группе, 29% в III группе в сравнении с 18% в IV группе. Особенности изменений гормонального статуса. Параметры фолликулостимулирующего гормона у обследованных женщин (рис. 1) за все время наблюдения соответствовал границам нормы. Тем не менее у женщин I, II групп с 1-го месяца наблюдения выявлена тенденция к увеличению уровня при отсутствии соответствующей динамики по фазам цикла. У женщин основных групп при монотонности секреции наиболее высокий уровень ФСГ, независимо от фазы менструального цикла, выявлен у женщин II группы (р≤0,05), у женщин I группы (р≤0,05). У женщин III группы уровень ФСГ был аналогично более высоким в обе фазы цикла (р≤0,05). Наиболее высокий уровень ФСГ у женщин основных групп отмечен через 1 месяц после лечения. Параметры ЛГ (рис. 2) у женщин основных групп статистически достоверно не различались (р≤0,05), при этом выявлено отсутствие необходимого овуляторного пика. Патогномоничными были особенности уровня ЛГ у женщин с СПКЯ: при достаточно низком уровне ФСГ (4,6±1,8 МЕ/мл) уровень ЛГ отличался постоянно высоким (10,4±2,4 МЕ/мл) уровнем. Соответственно, индекс соотношения ЛГ/ ФСГ при СПКЯ у женщин после индукции овуляции, пусть даже безуспешной, оставалось более 2. Максимальный уровень ЛГ выявлен у женщин I групп через 6 месяцев наблюдения, у женщин II групп - через 3 месяца наблюдения, у женщин III группы через 3 месяца наблюдения. Ф Г, МЕ/мл 1 фаза 2,7– 10 МЕ/л 2 фаза 7 – 6,5 МЕ/л 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 I г руппа Через 1 Через 3 Через 6 Чрез 12 II г руппа месяц 1 фаза месяца 1 фаза месяцев 1 фаза месяцев 1 фаза III г руппа Через 1 Через 3 Через 6 Чрез 12 IV г руппа месяц 2 фаза месяца 2 фаза месяцев 2 фаза месяцев 2 фаза Рисунок 1. Динамика ФСГ 9 12 ЛГ, МЕ/мл 1 фаза 0,5 - 12,8 МЕ/мл 2 фаза 0,6 - 8 МЕ/мл) 10 8 6 4 2 0 Через 1 Через 3 Через 6 Чрез 12 I г руппа II г руппа месяц 1 фаза месяца 1 фаза месяцев 1 фаза месяцев 1 фаза Через 1 Через 3 Через 6 Чрез 12 III г руппа IV г руппа месяц 2 фаза месяца 2 фаза месяцев 2 фаза месяцев 2 фаза Рисунок 2. Динамика ЛГ Уровень женских половых гормонов во всех случаях наблюдений соответствовал норме. Значения эстрадиола статистически достоверно ни внутри группы, ни между группами (р≥0,05) не отличались. Тем не менее, у женщин I группы (0,235 нмоль/л) и II группы (0,255 нмоль/л) уровень эстрогенов в фолликулиновую фазу был наименьшим. Эст радиол 1 фаза 7 – 8 день Норма (0,11–0,32) Нмоль/л. 2 фаза 20 – 23 день Норма (0,21 – 0,7) 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 I г руппа II г руппа III г руппа IV г руппа Через 1 месяц 1 фаза Через 1 месяц 2 фаза Через 3 месяца 1 фаза Через 3 месяца 2 фаза Через 6 месяцев 1 фаза Через 6 месяцев 2 фаза Чрез 12 месяцев 1 фаза Чрез 12 месяцев 2 фаза Рисунок 3. Динамика эстрадиола Значения прогестерона во второй фазе менструального цикла, начиная уже через 1 месяц наблюдения, наиболее выражено у женщин I и II групп, был минимальным по нормативным значениям с сохранением данной тенденции в течение всего периода наблюдения (р≤0,01). Через 3 месяца уровень прогестерона в I и II группах составлял 18,1±3,6 нмоль/л и 22,3±5,63 нмоль/л в сравнении с 37,4±4,2 нмоль/л в IV группе; через 6 месяцев наблюдения - в I и II группах составлял 15,3±2,2 нмоль/л и 22,0±3,17 нмоль/л в сравнении с 33,1±8,5нмоль/л в IV группе. У женщин III группы через 1 и 3 месяца наблюдения уровень прогестерона достоверно не отличался от аналогичного уровня в IV группе (p ns), но через 6 месяцев составлял 25,3±3,8 нмоль/л в сравнении с 37,4±4,2нмоль/л в IV группе (р≤0,05); через 12 месяцев 20,71±5,27 нмоль/л в сравнении с 33,1±8,5нмоль/л в IV группе (р≤0,01). 10 Прог ест ерон 2 фаза - 20 – 22 день Норма (13,0 43,0) нмоль/л 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Через 1 месяц I г руппа II г руппа Через 3 месяца III г руппа Через 6 месяцев IV г руппа Чрез 12 месяцев Рисунок 4. Динамика уровня прогестерона При изучении уровня пролактина в динамике менструального цикла у женщин основных групп и группы сравнения отклонений от нормативных значений, статистически значимой разницы не выявлено (р>0,5). Уровень андрогенов (тестостерона, ДЭАС) суммарно по группам не имел статистически значимой разница ни внутри группы, ни между ними (р>0,5). Однако более высокий уровень андрогенов у женщин I, II групп (2,1±0,57 нг/мл в I группе через 6 месяцев в I группе; 2,6±0,4 нг/мл в I группе и 2,81±0,43 нг/мл в II группе через 12 месяцев) был отмечен за счет 55% женщин с СПКЯ в I группе и 48% во II группе. У женщин III группы СПКЯ выявлен в 14%, в IV группе в 3%, поэтому средний внутригрупповой уровень тестостерона и ДЭАС не увеличен в значительных количествах. Особенности ультразвукового исследования органов малого таза Динамика изменений в яичниках. При УЗИ органов малого таза у 86%женщин I и 75% II групп выявлены УЗ- признаки мультифолликулярных изменений яичников. Для женщин с СПКЯ было характерно наличие более 10 анэхогенных фолликулов диаметром до 10 мм, расположенных по периферии или диффузно по отношению к гиперэхогенной строме, составляющей около ¼ объема яичника. Нефизиологические процессы в миометрии, эндометрии, яичниках выявлены у женщин основных групп со следующей частотой: у женщин I группы миома матки выявлена у 12%, гиперплазия эндометрия у 8%, аденомиоз у 8%, киста эндометриоидная у 2%, киста желтого у женщин 38%. У женщин II групп миома матки выявлена у 10%, гиперплазия эндометрия у 11 %, аденомиоз у 16%, киста эндометриоидная у 5%, киста желтого у женщин 21%. У женщин III группы миома матки выявлена у 5%, гиперплазия эндометрия у 4%, киста желтого тела - у женщин в 19%. У женщин IV группы выявлены только киста желтого тела у 1% женщин. Очевидно, что у женщин основных групп гиперпластические процессы в органах женской репродуктивной системы выявляются практически в два раза чаще, чем у женщин группы сравнения. Определяется значительная разница в выявляемости гиперпластических процессов в яичниках у женщин с индукцией овуляции различного генеза и женщинами с гестагенотерапией. У женщин I, II групп образования яичников были более разнообразными и более многочисленными. В ходе исследования у женщин основных групп был определен временной промежуток по возможности доклинического выявления гиперпластических процессов в органах женской репродуктивной системы. Динамика изменений УЗ - параметров яичников. Так, у женщин основных групп через 1 месяц объем яичников (рис. 5) был значительно больше, чем в контрольной группе: 11,2 см3 в I группе (р≤0,05), 10,6см3 во II группе (р≤0,05). У женщин в III группе 11 объем яичников был больше, чем в контрольной группе (5,8±0,31 см3 в сравнении с 4,5±0,14 см3 в IV группе, р≤0,05). Через 3 месяца наблюдения так же отмечено значительное превышение объема яичников в I группе (9,8±0,26 см3, р≤0,05) и II группе (8,3±0,34 см3, р≤0,05). В III группе достоверной разница в объеме яичника не выявлено - 5,6±0,24 см3, в IV группе 4,4±0,11 см3 (р≥0,05). Через 6 месяцев так же объем яичников в I, II группах был значительно большим 7,5±0,31 см3 (р≤0,05) и 7,5±0,21 см3 (р≤0,05). В III группе достоверной разница в объеме яичника так же не выявлено - 5,0±0,12 см3 против 4,1±0,11 см3, р≥0 ,05. Через 12 месяцев объем яичников статистически достоверно не отличался по группам. Таким образом, у женщин со стимуляцией овуляции, независимо от метода, отмечено значительное увеличение объема яичника в течение не менее 6 месяцев после завершения стимуляции овуляции. Наибольший объем яичников отмечен у женщин I, II групп через 1 месяц наблюдения. Рис. 5. УЗ - динамика объема яичников Заслуживают внимания состояние фолликулярного аппарата яичников. В настоящем исследовании выяснилось, что СПКЯ диагностирован у 55% женщин I группы, 48% II группы, у 14% женщин III группы и у 3% в IV группе. Известно, что одним из УЗмаркеров СПКЯ считается наличие более 10 анэхогенных фолликулов диаметром до 10 мм, расположенных по периферии или диффузно по отношению к гиперэхогенной строме, составляющей около ¼ объема. При этом у женщин, которым проводилась стимуляция овуляции различного генеза, выявлено многократное увеличение числа антральных фолликулов через 1 месяц (р≤0,01), через 3 месяца (р≤0,01 для I группы и р≤0,05 для II группы), через 6 и 12 месяцев (р≤0,05). У женщин III и IV групп достоверной разницы в числе фолликулов не выявлено (рис. 6). Рисунок 6. Динамика изменения числа фолликулов. 12 Согласно результатам допплерометрии (рис. 7, 8, 9), оценены показатели интраовариального кровотока на 23-26 день цикла. При том, что для фолликулярных кист характерны МАС 12,4 (4,2-18,1) и ИР 0,5 (0,49-0,58), для фолликулярных кист МАС 24,2 (11,3-42,4) и ИР 0,43 (0,32-0,46), для эндометриоидных кист МАС 11,4 (8,9-22,4) и ИР 0,54 (0,49-0,59), средние значения параметров допплерометрии по группам соответствовали нормативным значениям. Тем не менее у женщин I группы показатели МАС через 3 месяца снижались с максимумом через 6 месяцев (10,7±0,25, р≤0,05) и через 12 месяцев (9,7±0,32, р≤0,05). У женщин II группы МАС статистически достоверно отличалась от женщин IV группы только через 3 месяца (10,6±0,26, р≤0,05). У женщин с индуцированной овуляцией в остальных наблюдениях статистически достоверного различия в показателях МАС не выявлено. В III группе МАС в течение всего периода наблюдения статистически достоверно не отличалась от параметров IV группы (р≥05). Следовательно, у женщин со стимуляцией овуляции кломифен цитратом через 6 и 12 месяцев и у женщин с ЭКО через 3 месяца выявлена тенденция к уменьшению МАС, что свидетельствует об увеличении числа ановуляторных менструальных циклов. Аналогия просматривается при анализе результатов исследованиям ИР и ПИ: практически во всех наблюдениях статистически значимой межгрупповой разница на выявлено (р≥05), тем не менее отмечена тенденция к увеличению ановуляторных менструальных циклов в I группе через 12 месяцев (ИР = 0,54±0,01, р≤0,05). Рисунок 7. Динамика МАС Рисунок 8. Динамика ИР 13 Рисунок 9. Динамика ПИ На основании поставленных задач, представлял определенный интерес временной промежуток, при котором появляются УЗ - признаки образования яичников (рис. 10). Интересно, что после безуспешного восстановления менструально-овариальной функции при восстановлении репродуктивной функции признаки опухолевидных образований яичников присутствовали у не ранее, чем через 1 месяц. В течение 3 месяцев наблюдения образования выявлены у 31% женщин I группы, 19% женщин II группы, ни у одной женщины III, IV групп; 6 месяцев - у 38% женщин I группы, 24% II группы, 6% III группы, ни у одной женщины IV группы. Данный результат говорит об увеличении числа женщин с образованиями яичников на 5% I группе, на 5% во II группе и появлении признаков у 6% женщин III группы в первые в процессе наблюдения. Через 12 месяцев наблюдения образования выявлены у 50% женщин I группы (то есть число женщин с образованиями яичников в группе увеличилось на 12% с момента наблюдения), у 31% (увеличилось на 12%) женщин II группы, у 8% женщин III группы (увеличилось на 2 %). За время исследования ни у одной женщины IV группы образования яичников не выявлены. Рисунок 10. Динамика выявления УЗ - признаков образований яичников Гисто/цитологический результат соответствовал фолликулярной кисте у 5% женщин I, III групп и 4 % женщин IV группы; кисте желтого тела у 5% женщин I группы, 2% женщин II группы, 3% женщин III группы. Параовариальная обнаружена у 1% 14 женщин I группы; серозоцеле у 5 % и I, и II групп; эндометриоидная киста выявлена у 4% женщин I, II групп; серозная цистаденома у 5% женщин I группы и 2% у женщин II группы (рис. 11). % 5 4 3 2 1 0 I группа II группа III группа IV группа Фолликулярная киста (клетки гранулезы, отсутствие клеточных элементов) Киста желтого тела (лютеиновые клетки, эритроциты) Перитонеальная киста (клетки мезотелия, отсутсвие клеточных элементов) Серозоцеле (отсутствие клеточных элементов, лейкоциты) Эндометриоидная киста (сидерофаги, дегенерирующие эпителиальные клетки) Серозная цистаденома (клетки эпителия, макрофаги, лейкоциты) Рисунок 11. Гисто/ цитологический результат исследования образования яичников Учитывая данные анамнеза, было проведено сравнение частоты выявления образований яичников в анамнезе и за период наблюдения (рис. 12). Результаты следующие: у женщин в I группе образования яичников в анамнезе выявлялись у 18%, за время наблюдения - у 25%; у женщин в II группе образования яичников в анамнезе выявлялись у 11%, за время наблюдения - у 17%;в III группе согласно анамнестическим данным- в 9%, за период наблюдения у 8%. У женщин IV группы в анамнезе у 4% женщин выявлялись образования яичников, за время наблюдения - ни у одной женщины. Подобное различие может объясняться отчасти и тем, что у обследованных женщин за время наблюдения в основном выявлялись опухолевидные образования: у 16% женщин I группы, у 11% во II группе и 8% женщин III группы. В анамнезе у обследованных женщин преобладали опухоли яичников: у 10% женщин I группы, 8% женщин II группы, 5% женщин III группы. значительное увеличение выявляемости опухолевидных образований у женщин в ходе наблюдения может быть объяснено и тем, что женщины репродуктивного периода в своей реальной жизни не подвергаются динамическому ультразвуковому обследовании с интервалом в 1-12 месяцев в связи с недостаточной заинтересованностью большинства женщин в состоянии своего репродуктивного здоровья. Вследствие этого период, за который были выявлены данные образования как правило соответствуют длительности обследования по поводу бесплодия (от 2 до 9 лет). Дополнительным отрицательным моментом в своевременной диагностики образований яичника является практически полное отсутствие симптомов, заставляющих женщину обратиться за медицинской помощью. При отсутствии таких осложнений, как «перекрут» ножки опухоли с нарушением местной гемодинамики и вторичными изменениями, перфорации капсулы, гнойно-септических осложнений, тромбоза и возможные жалобы: дискомфорт в эпигастрии, изменение аппетита, нарушение агрегатного состояния крови заставляют обратиться женщину к терапевтам, хирургам. У женщин основных групп нарушении менструально-овариальной функции при наличии образования яичников расценивались как проявление эндокринопатии, приводящей к бесплодию. В ходе настоящего обследования ни одна из женщин с наличием образования яичника (доброкачественная опухоль, опухолевидное образование) не предъявляла патогномоничных жалоб. 15 Рисунок 12. Соотношение частоты выявления образований яичников в анамнезе и в настоящем исследовании Динамика изменений в состоянии эндометрия. С целью доклинического выявления гиперпластических процессов в эндометрии проводился УЗ-контроль состояния эндометрия через 1, 3, 6, 12 месяцев после самостоятельного менструального цикла у женщин с безуспешным лечение эндокринного бесплодия. Меж- внутригрупповая толщина эндометрия (рис. 13) не имела статистически достоверного различия. 12 10 8 мм 6 4 2 0 I группа Через 1 месяц II группа Через 3 месяца III группа Через 6 месяцев IV группа Чрез 12 месяцев Рисунок 13. Динамика изменения толщины эндометрия Для цитологического подтверждения патологии эндометрия были произведены аспирационная биопсия: у 88% женщин I группы и 74% женщин II группы отсутствие патологии; у 6% женщин I группы и 15% женщин II группы гиперплазию эндометрия; у 6% женщин I группы и 11% женщин II группы воспалительные изменения. 24% женщинам I группы и 19% женщинам II группы были выполнены гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание матки в связи со следующими показанием: маточное кровотечение у 12% женщин I группы, 8% женщин II группы, УЗ-маркеры патологии эндометрия: у 4% женщин I группы полип эндометрия, у 8% женщин I группы и 11% женщин II группы гиперплазия эндометрия. Согласно гистологическому исследованию эндометрия и гистероскопии, у 12% женщин I группы и 11% женщин II группы выявлены гиперпластические процессы эндометрия. Необходимо отметить, что гистологическое исследование у 6% женщин I группы и 11% женщин II группы не соответствовало результатам аспирационной биопсии, в которой указывалось на воспалительные изменения эндометрия. Динамика изменений в состоянии молочных желез 16 Согласно анамнестическим данным, у 39% женщин I группы, 45% женщин II группы, 28% женщин III группы и 25% женщин IV группы был установлен диагноз фиброзно-кистозной мастопатии. Однако к моменту исследования ни у одной из обследованных женщин не было узловой (кистозной) формы мастопатии. По данным ультразвукового исследования молочных желез (рис. 14), гиперпластические процессы выявлены у более чем у ½ женщин I и II групп и практически не выявлялась у женщин III группы и группы сравнения: непролиферирующая форма ФКБ выявлена у 12% женщин I группы, 8% женщин II группы и 2% женщин III группы, ни у одной женщины в группе сравнения. Крупные кисты >20 мм с пролиферацией выявлены только у 1% женщин II группы. Крупные кисты >20 мм без пролиферации выявлены у 8% женщин I группы, 2% женщин II группы. Диффузная форма ФКБ с мелкими кистами <20 мм выявлена у женщин всех групп: у 55% женщин I группы, 31% женщин II группы и 6% женщин III группы, у 2% женщин в группе сравнения. Диффузная форма ФКБ выявлена у большинства женщин I, II групп: у 87% и 72% соответственно, у 16% женщин III группы и 8% в группе сравнения. Очевидно, что у части женщин узловая форма мастопатии сочеталась с диффузной формой мастопатии. Через 1 месяц наблюдения у 67% женщин I группы, 61% женщин II группы, 30% женщин III группы и 7% женщин IV группы появились УЗ-признаки ФКБ. Последующее наблюдение с УЗ - оценкой состояния молочных желез через 3, 6, 12 месяцев указало на тенденцию к учащению УЗ-выявляемости ФКБ; наиболее высокая частота выявления патологии молочных желез отмечена через 12 месяцев наблюдения. Как указывалось ранее, у женщин IV группы ФКБ выявлена в 8%, и у 2% выявлены мелко-кистозные образования. После выявления УЗ-признаков ФКБ женщины направлялись на дообследование к маммологу, который помимо проведения консервативного лечения определял необходимость и объем оперативного лечения. В случае неэффективности консервативного лечения у женщин с непролиферирующей узловой и при крупных кистах с пролиферацией проводилось хирургическое лечение - тотальная биопсия материала. % 100 80 60 40 20 0 I группа II группа III группа IV группа Непролиферирующая узловая Пролиферирующая узловая Крупные кисты > 20 мм с пролиферацией Крупные кисты > 20 мм без пролиферации Диффузная с мелкими кистами < 20 мм Диффузная Рис.14. Клиническая форма выявленной ФКБ Обращает на себя сравнение частоты выявляемости ФКБ у женщин в анамнезе и в ходе наблюдения (рис. 15). У женщин I и II групп отмечено практически двукратная разница в показателях частоты: у женщин I группы в анамнезе ФКБ выявлена в 39% и в ходе настоящего исследования у 87%, у женщин II группы в анамнезе - у 45%, в ходе исследования у 72%. Отличительная динамика наблюдалась у женщин III группы: если в анамнезе ФКБ выявлена у 28%, то в ходе исследования - только у 16%. У женщин IV группы в анамнезе ФКБ диагностирована у 25%, в ходе исследования - у 8%. Таким 17 образом выявлено, что у женщин с индукцией овуляции частота выявления УЗ признаков ФКБ значительно выше, чем в группе сравнения. Подтверждено протективное воздействие гестагенов на ткань молочной железы у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы. Рисунок 15. Соотношение частоты выявления образований молочной железы в анамнезе и в настоящем исследовании При сопоставлении УЗ-маркеров ФКБ с выявлением патогномоничных для ФКБ жалоб (масталгии, мастодинии) выяснилось, что жалобы впервые появились у 15% женщин I группы, 11% женщин II группы, 8% женщин III группы и 4% женщин группы сравнения только через месяц наблюдения с постепенным нарастанием как интенсивности, так и частоты к 12-му месяцу наблюдения (рис. 16). Выяснилось, что через 1 месяц наблюдения при наличии УЗ-маркеров ФКБ жалобы отсутствовали у 52% женщин I группы, 50% женщин II группы, 22% женщин III группы, 3% женщин IV группы; через 3 месяца наблюдения - у 44% женщин I группы, 34% женщин II группы, 20% женщин III группы; через 6 месяцев наблюдения - у 24% женщин I группы, 50% женщин II группы, 14% женщин III группы; через 12 месяцев - у 10% женщин I группы, 9% женщин II группы, 6% женщин III группы. У женщин IV группы с 6 месяца наблюдения данные УЗИ соответствовали жалобам, характерным для ФКБ во всех случаях. Рисунок 16. Сопоставление жалоб и УЗ - маркеров при ФКБ 18 Следовательно, при динамическом УЗ-исследовании молочных желез представилось возможным выявить на доклиническом этапе формирование гиперпластических процессов в молочных железах. 19 ВЫВОДЫ 1. Оптимизация диагностики гиперпластических процессов в гормонально – зависимых органах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия позволила на доклиническом этапе выявить гиперпластические процессы в яичниках у 50 (16,7%) женщин, в молочных железах – у 127 (42,3%) женщин. 2. У женщин при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия увеличена частота формирования гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах: при стимуляции овуляции Кломифена цитратом миома матки выявляется у 12% женщин, гиперплазия эндометрия у 8%, аденомиоз у 8%, киста эндометриоидная у 2%, киста желтого тела у 38%; при стимуляции овуляции в программе ЭКО миома матки выявляется у 10% женщин, гиперплазия эндометрия у 11 %, аденомиоз у 16%, киста эндометриоидная у 5%, киста желтого тела у 21% женщин; при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами миома матки выявляется у 5% женщин, гиперплазия эндометрия у 4% женщин, киста желтого у 19% женщин. 3. При изучении особенности динамики УЗ – параметров яичника при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия выявлено увеличение объема яичника: при стимуляции овуляции Кломифена цитратом максимальный объем яичника через 1 месяц наблюдения составил 11,2±0,22 см3 (р≤0,05), после ЭКО - 10,6±0,48 см3 (р≤0,05); при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами 5,8±0,31 см3 (р≤0,05). 4. При отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия опухолевидные образования яичников выявлены: при стимуляции овуляции КЦ в течение 3 месяцев у 31% женщин, 6 месяцев у 38% женщин, 12 месяцев у 50% женщин; после ЭКО в течение 3 месяцев у 19% женщин, 6 месяцев у 24% женщин, 12 месяцев у 31% женщин; при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами в течение 6 месяцев у 6% женщин; 12 месяцев у 8%. 5. УЗ маркерами гиперпластических процессов в яичниках являются: увеличение объема яичника, многократное увеличение числа антральных фолликулов, снижение МАС, увеличение ИР; после безуспешной стимуляции овуляции Кломифена цитратом и в программе ЭКО выявлено многократное увеличение числа антральных фолликулов через 1 месяц (р≤0,01), через 3 месяца (р≤0,01 для Кломифена цитрата и р≤0,05 для ЭКО), через 6 и 12 месяцев (р≤0,05). Интраовариальный кровоток характеризуется: при стимуляции овуляции КЦ снижением МАС с 3-го месяца, с максимумом через 6 месяцев (10,7±0,25, р≤0,05) и через 12 месяцев (9,7±0,32, р≤0,05); после снижением через 3 месяца (10,6±0,26, р≤0,05); при компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами МАС в течение всего периода наблюдения статистически достоверно не отличалается от группы контроля (р≥05). 6. УЗ-признаки ФКБ на доклиническом этапе выявлены через 1 месяц наблюдения у 67% женщин I группы, 61% женщин II группы, 30% женщин III группы. По УЗИ молочных желез гиперпластические процессы выявлены более чем у ½ женщин после стимуляции овуляции как КЦ, так и в программе ЭКО, и практически не выявлялась после терапии гестагенами: непролиферирующая форма ФКБ выявлена у 12% женщин I группы, 8% женщин II группы и 2% женщин III группы; крупные кисты >20 мм с пролиферацией выявлены у 1% женщин II группы; крупные кисты >20 мм без пролиферации выявлены у 8% женщин I группы, 2% женщин II группы; диффузная форма ФКБ выявлена у большинства женщин I, II групп: у 87% и 72% соответственно, у 16% женщин III группы. 7. Разработанный диагностический комплекс для доклинической диагностики гиперпластических процессов в гормонально-зависимых органах позволил через 1 месяц наблюдения при отсутствии клинической симптоматики на основнии УЗИ выявить ФКБ у 52% женщин I группы, 50% женщин II группы, 22% женщин III группы, 3% женщин IV 20 группы; через 3 месяца наблюдения - у 44% женщин I группы, 34% женщин II группы, 20% женщин III группы; через 6 месяцев наблюдения - у 24% женщин I группы, 50% женщин II группы, 14% женщин III группы; через 12 месяцев - у 10% женщин I группы, 9% женщин II группы, 6% женщин III группы. На доклиническом этапе гиперпластические процессы в яичниках выявлены после стимуляции КЦ у 25% женщин; после ЭКО у 17% женщин; после компенсации недостаточности лютеиновой фазы гестагенами 8% женщин. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При диспансерном наблюдении женщин после стимуляции овуляции без эффекта как Кломифена цитратом, так и в программе ЭКО, через 1, 3, 6, 12 месяцев проводить обследование яичников (УЗИ с оценкой объема яичника, допплерометрии интраовариального кровотока - МАС, ИР, ПИ) и молочных желез (осмотр, пальпация, УЗИ) в плане выявления гиперпластических процессов (опухолей и опухолевидных образований яичников, фиброзно – кистозной мастопатии) 2. Женщинам при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия необходимо: выявлять факторы, прогностически значимые в развитии гиперпластических процессов яичников и молочных желез (особенностей анамнеза: менструального, репродуктивного, гинекологического, контрацептивного, экстрагенитального, фармакологического), при наличии которых через 1,3, 6, 12 месяцев проводить обследование, согласно предложенного алгоритма ранней комплексной диагностики гиперпластических процессов в яичниках и молочных железах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия (рис. 18). 3. Если беременность после стимуляции овуляции не наступила, то в течение последующего месяца рекомендовать прием комбинированных оральных контрацептивов (низкодозированных с антипролиферативным гестагеном (диеногестом, левоноргестрелом, дроспиреноном), поливитаминов, соблюдение режима дня, что является профилактикой гипергонадотропного состояния. 21 Рисунок 18. Алгоритм ранней комплексной диагностики гиперпластических процессов в яичниках и молочных железах при отсутствии эффекта от лечения эндокринного бесплодия Отсутствие беременности в течение 6 месяцев Общеклиническое обследование (выявление специфических жалоб, особенностей анамнеза: менструального, репродуктивного, гинекологического, контрацептивного, экстрагенитального, фармакологического) – выделение факторов, прогностически значимы в развитии нефизиологических процессов яичников, матки и молочных желез; ректовагинальное исследование; трансабдоминальное и трансвагинальное УЗИ органов малого таза; УЗИ молочных желез; исследование кровотока по методу Допплера; лапароскопия цитологическое/ гистологическое исследование биоматериала После стимуляции овуляции (Кломифена цитрат, в программе ЭКО) обследовать молочные железы (осмотр, пальпация, УЗИ), органы малого таза (УЗИ с оценкой объема и площади яичника, допплерометрия интраовариального кровотока МАС, ИР, ПИ) в динамике, начиная через 1, 3, 6, 12 месяцев по её завершению. Определение маркеров гиперпластических процессов в яичниках, молочных железах на доклиническом этапе Увеличение объема яичника Многократное числа антральных фолликулов МАС, ИР (тенденция к ановуляции) УЗИ признаки образований яичников, МЖ Индивидуальная тактика лечения (консервативная, оперативная). По показаниям осмотр маммолога, онколога Д а Профилактика осложнений гипергонадотроп состояния: КОК, поливитамин режим дня, диета Нет 22 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Каранадзе Е.Н. Оптимизация диагностики гиперпластических процессов в органах женской репродукции при модификации менструального цикла/ Новикова В. А., Федорович О. К. // Кубанский научный медицинский вестник № 5 (110) 2009.Краснодар, - С. 48-54. 2. Каранадзе Е.Н. Влияние ЭКО на возникновение гиперпластических процессов в молочных железах у женщин репродуктивного возраста / Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России, Москва, 30 сентября - 2 октября 2008, с. 382 - 383. 3. Каранадзе Е.Н. Обоснование профилактики нежелательной беременности при лечении гестагенами доброкачественных гиперплазий в органах женской репродуктивной системы / Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России, Москва, 30 сентября - 2 октября 2008, с. 436 - 437. Список сокращений: ДЭАС - дегидроэпиандростерона сульфат ЖКТ - желудочно – кишечный тракт ИР - индекс резистентности КОК - комбинированный оральный контрацептив КЦ - кломифена цитрат ЛГ - лютеинизирующий гормон МАС - максимальная артериальная скорость МЖ - молочные железы ПИ - пульсовой индекс рМГ - рекомбинантный менопаузальный гонадотропин СПКЯ - синдром поликистозных яичников УЗ - ультразвуковой УЗИ - ультразвуковое исследование ФКБ - фиброзно-кистозная болезнь ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ХГЧ - хорионический гонадотропин человеческий ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение ПМС - предменструальный синдром