На правах рукописи Осипова Наталья Константиновна
advertisement
На правах рукописи Осипова Наталья Константиновна КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ТЕРАПИИ И РЕАБИЛИТАЦИИ КОЖИ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ АКНЕ И ПОСТАКНЕ 14.01.10 – кожные и венерические болезни 14.03.03 – патологическая физиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011 г. Работа выполнена профессионального в Государственном образования образовательном "Российский учреждении Государственный высшего медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ", ОАО "Институт пластической хирургии и косметологии" Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Волкова Елена Николаевна доктор медицинских наук, профессор член-корреспондент РАМН Морозов Сергей Георгиевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Русанова Анна Георгиевна доктор медицинских наук, профессор Пашинян Альбина Гургеновна Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского. Защита диссератции состоится "21" ноября 2011 года в 12-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский Университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и соцального развития РФ" по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Автореферат разослан "13 " октября 2011 г. Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор И.В. Хамаганова 2 Актуальность. Угревая болезнь (УБ, акне) – полиморфное мультифакториальное заболевание, в основе которого лежит патология пилосебоцейного комплекса, связанная с его функциональной активностью, развитием воспалительных и невоспалительных высыпаний на участках кожи, богатых сальными железами. Заболеванию подвержены около 85 % лиц в возрасте от 12 до 24 лет, а в возрастных группах 25-34 и 35-44 лет заболеваемость составляет 8 % и 3 % (соответственно) (Данилова А.А., 2001, Адаскевич В.П., 2003, Кунгуров Н.В., 2004, Самгин М.А., 2005, 2006). Тенденция "взросления" этой патологии в настоящее время, ее значительное влияние на психоэмоциональную сферу, социальный статус и общественную адаптацию больных обусловливают актуальность данной проблемы, необходимость разработки новых эффективных средств и схем лечения (Белоусова Т.А., 2006, Горячкина М.В., 2008, Олисова О.Ю., 2008, Волкова Е.Н., 2009, 2010). Сегодня имеется достаточное количество новых сведений по каждому из патогенетических факторов УБ, однако, многие механизмы еще не ясны. Так, приводятся лишь единичные сообщения о роли иммунных изменений в патогенезе акне (Bos J.D., Zouboulis C.C., 1987, Eady E.A., Cunliffe W.J., 2005). Нам встретились лишь единичные публикации, касающиеся роли врожденного иммунитета в развитии УБ (Seltmann H., Zouboulis C.C., 1999, Branisteanu D., Petrescu Z., 2001). Отсутствуют достоверные сведения о роли иммунного ответа на присутствие и воздействие P.acnes. В ряде исследований продемонстрировано, что жизнеспособные P.acnes значительно повышают выделение ИФγ, ИЛ12р40 и ИЛ8 по сравнению с убитыми нагреванием P.acnes. Однако отдельные исследователи показывают, что P.acne как здоровых, так и больных доноров вызывали выработку провоспалительных цитокинов. (Leyden J.J., Mc Ginley K.J., 1975, Mouser P.E., Baker B.S., 2003). Эти наблюдения дают право предположить, что гетерогенность P.acnes не является решающей в продукции цитокинов. Не вызывает сомнений факт наличия деструктивных явлений при УБ, однако, диагностические критерии их активности отсутствуют. Нам не встретились литературные данные о состоянии системы, регулирующей активность деструкции при акне. Таким образом, несмотря на кажущуюся изученность патогенеза УБ, получены ответы далеко не на все вопросы. Требуют внимания и проблемы лечения. Это определило цели и задачи исследования. Цель исследования: разработка лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение риска развития и коррекцию поствоспалительных изменений кожи у больных с акне. Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1. Проанализировать клинические проявления акне различной степени тяжести, выраженность и закономерности формирования поствоспалительных изменений кожи. 2. Исследовать содержание провоспалительных цитокинов и ряда показателей врожденного иммунитета у больных с акне. 3. Оценить терапевтическую эффективность средств местного патогенетического действия у больных акне. 4. Разработать и оценить эффективность применения различных методик по ведению больных с акне и постакне с использованием косметических аппаратов "Дина-Дерм 99" и "Jet Peel 3". 5. Изучить морфогистологические особенности структуры кожи лица больных акне и постакне в динамике. Научная новизна 1. Впервые изучены и определены объективные критерии оценки активности деструктивных процессов при УБ, а также состояние антипротеолитического потенциала. 2. Впервые с помощью изучения морфогистологических особенностей структуры кожи лица показана 4 гисто-патогенетическая основа формирования акне и поствоспалительных изменений кожи, выявлены морфологические предпосылки возникновения рецидивов. 3. Впервые клинически и морфогистологически подтверждена эффективность инновационных методов ведения больных с акне и постакне с использованием аппаратов "Дина-Дерм 99" и "Jet Peel 3". Практическая значимость 1. Предложен новый метод характеристики степени выраженности деструктивных процессов у пациентов с УБ путем определения активности уровня лейкоцитарной эластазы в сыворотке крови. 2. Отработаны критерии оценки активности антипротеолитической (антидеструктивной) системы у больных с акне путем определения активности α1-протеиназного ингибитора. 3. С помощью клинических данных, морфогистологических методов исследования патогенетически обоснован и внедрен в практику новый метод лечения больных с акне и постакне с использованием инновационных аппаратных систем "Дина-Дерм 99" и "Jet Peel 3", позволяющий получить быстрый и пролонгированный клинический эффект, удлинение ремиссии у больных с акне и постакне, а также проводить коррекцию поствоспалительных дефектов кожи. Внедрение результатов исследования в практику: результаты работы внедрены в клиническую практику КВД № 15, 16, 21 г. Москвы, отделение дерматокосметологии Центрального клинического военного госпиталя МВД России, ФГУП Института пластической хирургии и косметологии МЗиСР РФ, в учебный (элективный) курс кафедры дерматовенерологии лечебного факультета РНИМУ. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Изменения продукции провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИФНγ, ИЛ1β, 8, 12, 18) иммунопатогенетические у больных критерии с акне рассматриваются активности процесса свидетельствуют о высоком провоспалительном потенциале P.acnes. 5 как и 2. Дифференцированные изменения активности протеолитического фермента лейкоцитарной эластазы у больных с акне коррелируют с тяжестью течения и объективно отражают выраженность деструктивных процессов при угревой болезни. 3. Разнонаправленные изменения α1-протеазного ингибитора лейокцитарной эластазы (α1-ПИ) отражают состояние антидеструктивного (антипротеолитического) потенциала, направленного на ограничение деструктивных процессов у больных с акне. Снижение активности α1-ПИ следует рассматривать как неблагоприятный признак течения угревой болезни, сопровождающейся прогрессированием деструктивных явлений. 4. Проведенные гистопатоморфологические исследования фрагментов кожи больных с акне свидетельствуют о нарушениях эпидермальной кинетики, рубцовых изменениях в сосочковом и сетчатом слоях дермы, воспалительной клеточной инфильтрации около волосяных фолликулов, сальных желез, а также диффузного характера, обеднение эластической сети как в сосочковом, так и в сетчатом слоях дермы с фрагментацией эластических волокон, лимфатических резким сосудов, расширением наличием кровеносных кровеносных и сосудов с "гофрированным" контуром просвета, указывающим на длительное нарушение микрогемодинамики, обусловленное хроническим воспалительным процессом. 5. Комплексное лечение больных с акне и постакне, включающее местные ретиноиды ("Дифферин"), антисептики ("Базирон"), а также различные методики микродермабразии позволяет добиться позитивных клинических результатов, подтвержденных морфогистологическими изменениями, оптимизировать терапию УБ, предотвратить рецидивы, добиться стойкой клинической ремиссии, повысив эффективность терапии до 94 %. Публикации: по материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ. Апробация материалов диссертации: материалы диссертации доложены и обсуждены: на Всероссийской конференции, 6 посвященной памяти В.А. Рахманова, ПММГУ, 2009, 2010 годы; V Междисциплинарном симпозиуме "Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии, РМАПО", 2009 год, Москва; научно-практической конференции для врачей в КВД №№ 16, 21, Москва, 2009-2011 годы; Междисциплинарных районных, областных конференциях врачей- дерматовенерологов, инфекционистов, акушер-гинекологов в г. Туле (2009, 2010 гг.), г. Тамбове (2009 г.), г. Воронеже (2010 г.), г. Рязани (2010 г.). Структура и объем диссертации: диссертация состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Диссертация изложена на 182 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 19 рисунками. Библиография включает 88 отечественных и 261 иностранных источников. Материалы и методы исследования За основу оценки степени тяжести акне (СТА) была взята классификация, предложенная Американской академией дерматологии: I СТА характеризуется наличием комедонов и до 10 папул; II СТА – комедоны, папулы, до 10 пустул; III СТА – комедоны, папулы, пустулы, до 5 узлов; IV СТА отличается выраженной воспалительной реакцией в глубоких слоях дермы с формированием множественных болезненных узлов и кист. Тяжесть постакне определялась по соответствующей классификации: I степень (умеренное) – незначительное расширение пор в Т-зоне, единичные атрофические рубцы диаметром до 1 мм и глубиной до 0,5 мм. II степень (выраженное) – значительное расширение пор в Т-зоне, занимающее всю площадь лица, атрофические рубцы диметром до 2-х и глубиной до 0,5 мм. III степень (деформирующее) – любая степень расширения пор, множественные атрофические рубцы диаметром более 2-х и/или глубиной более 0,5 мм, продолговатые рубцы после заживления свищевых ходов, гипертрофические или келоидные рубцы (Полонская Н.А., 2005). 7 Оценку ближайших и отдаленных результатов лечения проводили по общепринятым в дерматологии критериям эффективности лечения: клиническая ремиссия (полный регресс всех акне-элементов и отсутствие свежих высыпаний); значительное улучшение (регресс акне-элементов на 70-80 %); улучшение (регресс акне-элементов на 50-60 %); отсутствие эффекта. Градация рубцов после угревой сыпи: была использована количественная оценка степени тяжести акне-рубцов по 4-х бальной шкале, где "0" означает отсутствие рубцов; "1" – указывает, что их число не менее 5; "2" – от 5 до 20; "3" – более 20 рубцов. Морфогистологические и светооптические исследования. В исследовании использован послеоперационный материал, полученный в НИИ пластической хирургии и косметологии от добровольцев с УБ и постакне. Он представлен образцами рубцовоизмененной кожи лица: области лба, щек, подбородочной области (главным образом атрофические рубцы) и кожи с воспалительными высыпаниями до лечения, а также через 1-1,5 мес. после лечения методами микродермабразии и Jet peel. В работе использованы микроскопической методы морфометрии. световой микроскопии Микрофотосъемку, а и также морфометрические исследования и статистическую обработку цифрового материала проводили на микроскопе Jenamed, совмещенном с программой ImageScope. Определение содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (ИЛ 1β, 8, 12, 18, ФНО-α, ИНФ-γ) проводили с помощью коммерческих иммуноферментных тест-систем производства "Amersham" (США). Для определения ИЛ-12 и ИЛ-18 применялись тест-системы фирмы R&D, Миннеаполис, США. Определение активности лейкоцитарной эластазы проводили спектрофотометрическим энзиматическим методом с помощью двулучевого спектрофотометра с термостатируемыми кварцевыми кюветами с длиной 8 оптического пути 10 мм, позволяющего измерить кинетику ферментативных реакций при длине волны 347,5±0,5 нм. Использовали набор реагентов "ЭЛАСТАЗА" (производитель ООО "Биофарм-тест", Москва), включающий хромогенный субстрат N-терт-бутокси-карбонил-аланин-р-нитрофениловый эфир (BOC-Ala-ONp), ацетонитрил и фосфатный буфер, pH 6,5 (Доценко В.Л., Яровая Г.А., Нешкова Е.А., 1994). Определение активности α1-ПИ проводили с помощью того же оборудования, что и ЛЭ. Использовали набор реагентов "АЛЬФА 1-ПИ" (производитель ООО низкомолекулярный "Биофарм-тест", субстрат Москва), N-α-бензоил-L-аргинин включающий этилового эфира (БАЭЭ) (30,8 мг), трипсин, буферный раствор pH 8,0 и раствор для разведения трипсина. Кинетику реакции определяли при длине волны 253 нм. Лекарственные препараты, методы лечения, использованные в работе, и схемы их применения. В качестве средств местной патогенетической терапии использовали "Дифферин" (мазь, гель) и "Базирон АС" (гель). Методы, используемые для ведения больных с постакне – с применением аппаратов "Дина-Дерм" и "Jet Peel-3". При использовании "Дина-Дерм" с помощь стерильного микроскопического "песка", состоящего из мельчайших кристаллов оксида алюсиния, подаваемого под большим давлением, снимается поверхностный слой кожи (в пределах эпидермиса). Прибор Jet Peel создает сверхзвуковой реактивный поток, который при столкновении с поверхностью кожи нарушает связь между клетками поверхностного слоя кожи и отшелушивает их. Высокоскоростной поток состоит из 2-х фаз: микрокапель жидкости (физраствора) и газа, ударяющихся с поверхностью кожи. Статистическая обработка результатов исследований. Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (SPSS v.10.0.5. for Windows). Для оценки достоверности динамики количества акне 9 в процессе терапии использовался критерий Вилкоксона. Достоверность различий между величинами считалась установленной при p < 0,05. Результаты собственных исследований. Под нашим наблюдением находилось 142 больных с акне и постакне. Группу обследованных составили 79,6 % (n = 113) женщин и 20,4 % (n = 29) мужчин в возрасте от 18 до 37 лет. Подавляющее число больных (64,1 %) было в возрасте от 18 до 25 лет. Преобладание женщин в исследуемой группе вероятнее всего не отражает реальную заболеваемость среди мужчин, а демонстрирует факт более требовательного отношения женщин к проблемам на лице и большей частотой их обращаемости в косметологические клиники. Длительность заболевания у 52 % (n = 74) пациентов составила от 1 года до 5 лет, у 48 % (n = 68) – свыше 5 лет. При изучении наследственности у 32,4 % (n = 46) больных была выявлена УБ у родителей; наличие андрогенных дерматопатий по одной ветви родства отмечалось в 66,9 % случаев, у обоих родителей – в 19,7 %. На выявление отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза по гормонально-зависимой патологии у женщин I и II степени родства указывали 68 % пациентов. Анамнестический опрос пациентов показал, что наиболее часто обострение акне отмечалось в осенне-зимний период – у 46 % больных, в летний – у 12 %, при нарушении питания – у 4 %, связь обострений со стрессом отмечали 37 % пациентов. На ухудшение течения акне в предменструальный период указывали до 44 % пациенток (чаще в возрасте старше 30 лет). Наибольшую группу составили женщины с сочетанными клиническими формами андрогенных дерматопатий – у 77,9 %. У 14,2 % из них акне сочетались с себорейной экземой, у 31,9 % – с гирсутизмом, у 9,7 % – с признаками алопеции по мужскому типу; у 22,1 % – с фолликулярным гиперкератозом на разгибательных поверхностях конечностей. При осмотре лиц мужского пола преобладали стрии, причем белые, – у 45 %, что, 10 вероятно, является клиническим проявлением гиперкортицизма. Признаки андрогенетической алопеции выявлены у 95 % мужчин наблюдаемой группы. При консультации соответствующими специалистами у 74,6 % пациентов были выявлены очаги фокальной инфекции в виде хронического тонзиллита – у 50 %, хронического гайморита – у 45,8 %, хронического ринофарингита – у 30,3 %, аднексита – у 28,2 % женщин. Среди перенесенных заболеваний у большинства больных чаще встречались ОРВИ – у 100 %, детские инфекции – у 76 %, ангина – у 67,6 %, пневмония – у 2,8 %. Из сопутствующих заболеваний наиболее частой являлась патология пищеварительного тракта – у 44,4 %, гепатобилиарной системы – у 31 %, вегето-сосудистая дистония – у 25,4 %. Соматическая отягощенность по двум и более хроническим заболеваниям наблюдалась у 23 % пациентов. У всех пациентов основные жалобы сводились к кожным высыпаниям различного характера, наличию косметических дефектов на лице, спине, груди, шее. Локализация высыпаний была типичной для УБ (таблица № 1). Из представленных в таблице № 1 данных видно, что более чем у половины пациентов с акне отмечалась локализация высыпаний на лице. Сочетание расположения элементов на лице и туловище было более характерно для пациентов мужского пола. Таблица № 1 Распределение больных с акне с учетом локализации высыпаний (n = 142) Локализация Кол-во больных абс. Лицо Спина Спина, грудь Лицо, спина Лицо, спина, грудь Лицо, спина, шея Итого 73 2 7 38 20 2 142 % 51,4 1,4 4,9 26,8 14,1 1,4 100 По степени тяжести (СТА) УБ больные были распределены следующим образом (таблица № 2). 11 Таблица № 2 Распределение больных с акне в зависимости от степени тяжести (n = 142) СТА I II III Итого Пол пациента жен. муж. жен. муж. жен. муж. жен. 113 муж. 29 абс. % 30 4 74 11 9 14 21,1 2,8 52,1 7,8 6,3 9,9 142 100 Из данных таблицы № 2 видно, что среди женщин преобладали пациентки со среднетяжелым течением – II СТА – 52,1 %, среди мужчин – с более тяжелым течением – III СТА – у 9,9 %. Эти данные скорее указывают на то, что мужчины обращаются за врачебной помощью при более тяжелых формах заболевания. Для клинической картины УБ характерен эволюционный полиморфизм акне-элементов. В исследуемой группе стойкие поствоспалительные изменения кожи (СПИК) различной степени тяжести отмечены у 88,7 % пациентов (таблица № 3). Таблица № 3 Распределение больных с постакне по тяжести течения (n = 126) Степень тяжести постакне Количество больных абс. I II III % 42 76 8 33,3 60,3 6,4 Из данных таблицы № 3 видно, что преобладали пациенты со II степенью тяжести постакне (выраженные СПИК) – до 60,3 %. Постугревые изменения кожи были представлены синдромом "расширенных пор", пятнами, воспалительными инфильтратами, рубцами, наличие которых выявлено у 84,1 % пациентов (таблица № 4). 12 Таблица № 4 Распределение больных с постакне по степени тяжести постакне-рубцов (n = 106) Степень тяжести акне-рубцов 0 1 2 3 Количество больных абс. % 10 26 62 8 9,4 24,5 58,5 7,6 Выделялись различные подтипы атрофических рубцов: "ice-pik" рубцы – у 64,2 % с локализацией на лице; фолликулярные – у 24,5 % – чаще на туловище; вдавленные с широким основанием ("дермальные впадины", блюдцеобразные) – у 13,2 %. Поверхностные рубцы встречались у 35,8 % пациентов, средней глубины – у 53,8 %, глубокие – у 10,4 %, причем чаще наблюдалось сочетание различных рубцов с преобладанием одного вида. Таким образом, группа поствоспалительных изменений кожи при УБ чрезвычайно полиморфна и, как правило, является следствием нерационального подхода к терапии УБ, что определяет необходимость разработки методов их эффективной коррекции. В настоящее время изучено множество различных патогенетически значимых для УБ факторов, однако иммунные реакции организма на P. аcnes еще окончательно не выявлены. Поэтому одной из задач настоящей работы было исследование содержания в сыворотке крови пациентов с акне провоспалительных цитокинов, а именно: гамма-интерферона (ИНФ), фактора некроза опухолей-альфа (ФНО), ИЛ-1β, ИЛ-8, ИЛ-12 и ИЛ-18 (таблица № 5). Из представленных в таблице № 5 данных видно, что, повышение содержания ИНФ наблюдалось лишь у незначительной части пациентов. Уровни ФНО, ИЛ-1β, ИЛ-8 и ИЛ-12 у пациентов с УБ были статистически значимо повышены по сравнению с контролем, причем наблюдалась тенденция к увеличению их содержания по мере утяжеления клинической 13 картины заболевания. Исключение составил ИЛ-18, уровень которого не отличался от уровня в контрольной группе. Таблица № 5 Содержание ИНФ (А), ФНО (Б), ИЛ-1β (В), ИЛ-8 (Г), ИЛ-12 (Д) и ИЛ-18 (Е) в сыворотке крови пациентов с акне (n = 73) и в контрольной группе (n = 34) А. Группа n 1 2 3 контрольная 21 30 22 34 Количество образцов сыворотки с уровнем ИНФ, пкг/мл: до 40 (норма) 40-100 выше 100 20 1 0 25 3 2 19 2 1 34 - % Средние уровни 4,8 16,7 13,6 0 25+15 31+22 30+19 20+10 Б. Группа 1 2 3 контрольная n 21 30 22 34 Количество образцов сыворотки с уровнем ФНО, пкг/мл: до 110 (норма) 14 15 10 33 110-150 6 11 8 1 выше 150 1 4 4 - % Средние уровни 33,3 50,0 54,6 2,9 92+16** 102+21** 125+37** 47+21 % Средние уровни 42,9 50,0 59,1 5,9 62+22* 68+26* 71+30* 41+17 % Средние уровни 33,3 43,3 50,0 2,9 85+21** 112+36** 109+34** 55+14 В. Группа n 1 2 3 контрольная 21 30 22 34 Группа n 1 2 3 контрольная 21 30 22 34 Количество образцов сыворотки с уровнем ИЛ-1, пкг/мл: до 70 (норма) 12 15 9 32 70-120 7 9 8 2 выше 120 2 6 5 - Г. Количество образцов сыворотки с уровнем ИЛ-8, пкг/мл: до 100 (норма) 14 17 11 33 100-150 5 6 7 1 14 выше 150 2 7 4 - Д. Группа Количество образцов сыворотки с уровнем ИЛ-12, пкг/мл: n 1 2 3 контрольная 21 30 22 34 Группа n до 20 15 14 9 34 20-40 5 12 8 - выше 40 1 4 5 - % Средние уровни 28,6 53,3 59,1 0 16+7 22+10* 23+14* 11+5 % Средние уровни Е. Количество образцов сыворотки с уровенем ИЛ-18, пкг/мл: до 30 (норма) 30-60 выше 60 1 21 18 3 14,3 12+6 2 30 28 1 1 6,7 12+7 3 22 20 2 9,1 10+6 контрольная 34 32 2 5,9 11+6 Где: n – количество образцов сыворотки; % – процент образцов, где наблюдали повышенное содержание исследуемого цитокина; *- р<0,05; **- p<0,01 по сравнению с контрольной группой. Особое значение, вероятно, имеет значительное повышение в крови пациентов с акне ИЛ-8, который привлекает из системного кровотока нейтрофилы и аккумулирует их в фолликулах. Как следствие, образуются пустулы, и стенки фолликулов разрушаются протеазами, высвобождающимися из активированных нейтрофилов. Принимая во внимание изложенное, мы изучили активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) в сыворотке крови пациентов с УБ – протеолитического фермента, секретируемого в кровь активированными нейтрофилами в процессе развития неспецифического иммунного ответа на различные стимулы, включая инфекционные агенты. Попадая во внеклеточное пространство, ЛЭ расщепляет основное вещество, эластиновые и коллагеновые волокна сосудистых базальных мембран, выступая в ряде случаев в качестве мощного деструктивного фактора. Параллельно с ЛЭ изучили содержание в сыворотке крови активность α1протеиназного ингибитора (α1-ПИ), подавляющего активность протеиназ, в том числе ЛЭ. Контролируя ее протеолитическую активность, этот ингибитор создает условия для ограничения очага воспаления или 15 деструкции, поэтому уровень α1-ПИ в сыворотке крови определяет активность течения многих воспалительных и деструктивных процессов. Результаты определения активности ЛЭ у пациентов с акне представлены в таблице № 6. Таблица № 6. Показатели активности лейкоцитарной эластазы у пациентов с УБ (n = 73) и в контрольной группе (n = 34) Группа Активность ЛЭ, нмоль/(мин.мл): n % Средние значения активности 200-250 250-300 выше 300 13 4 - 81,0 224+23** 1 21 105-200 (норма) 4 2 30 1 11 14 4 96,7 252+29** 3 22 - 6 12 4 100 264+33** контрольная 34 34 - - - 0 142+17 Где: n – количество образцов сыворотки; % - процент образцов, где наблюдали повышение активности ЛЭ; **- p<0,001 по сравнению с контрольной группой. Как видно из данных таблицы № 6, во всех исследуемых группах активность ЛЭ была статистически значимо выше по сравнению с контролем (p < 0,001). Более того, по мере возрастания тяжести течения наблюдалось увеличение ее активности. Различие между 1 и 3 группами имело достоверный характер (p < 0,05). Полученные результаты свидетельствуют о вовлеченности ЛЭ в патогенез УБ. По-видимому, именно ЛЭ, обладая выраженным деструктивным потенциалом, во многом определяет выраженность клинических проявлений заболевания. В таблице № 7 представлены результаты определения активности α1-ПИ у пациентов с УБ. Таблица № 7 Показатели активности α1-протеиназного ингибитора у пациентов с УБ (n = 73) и в контрольной группе (n = 34) Группа n менее 25 1 2 3 контрольная Где: 21 30 22 34 3 2 - Активность α1-ПИ, ИЕ/мл: 25-35 35-45 (норма) 13 8 12 14 3 13 34 - % выше 45 1 4 - 38,1 60,0 77,3 0 Средние значения активности 33+8 34+11 39+12 31+3 n – количество образцов сыворотки; % - процент образцов, где активность α1-ПИ выходила за пределы нормальных значений. 16 Из данных таблицы № 7 следует, что у части пациентов с акне наблюдалось увеличение активности α1-ПИ. Это можно рассматривать как компенсаторное повышение в ответ на дегрануляцию нейтрофилов и рост концентрации ЛЭ. В то же время, у отдельных больных активность α1-ПИ была ниже нормы, что можно расценивать как истощение компенсаторного антипротеолитического потенциала. Есть основания полагать, что сниженная активность α1-ПИ является неблагоприятным прогностическим признаком течения УБ, способствующим дальнейшему прогрессированию деструктивного процесса. Параллельное с ЛЭ увеличение активности α1-ПИ направлено на ограничение деструктивных реакций и характеризует сохранность антипротеолитического потенциала. Многими авторами детально рассмотрена гистопатологическая структура кожи при УБ, однако, естественно, отдельные аспекты исследований имеют неоднозначную трактовку, описание, характеристики. Это определило актуальность изучения морфогистологических особенностей структуры кожи лица больных с акне и постакне до- и после лечения. При исследованиях образцов кожи лица, взятых до лечения, выявлены следующие изменения. В эпидермисе отмечены явления дискератоза, паракератоза, а также сглаживание сосочкового рисунка, что указывает на хроническое нарушение трофического обеспечения данной структурной зоны кожи. Сосочковый слой дермы сформирован рыхлой соединительной тканью. В большинстве случаев здесь был выражен отек, что проявлялось существенным увеличением межволоконных пространств и разволокнением пучков коллагеновых волокон. В некоторых образцах обнаруживались признаки фиброза в форме утолщения пучков коллагеновых волокон и уплотнения их расположения. Они были разнонаправлены и отличались по толщине у разных пациентов, что, вероятно, зависело от наличия рубцовых изменений. В большинстве случаев эластические волокна в сосочковом слое дермы не идентифицировались. 17 В сосочковом слое также наблюдалась диффузная и парафолликулярная макрофагально-лимфоцитарная инфильтрация, иногда с примесью эозинофилов; отмечалось постоянное присутствие резко расширенных кровеносных капилляров типа "емкостных", формирование которых связано с хроническим нарушением микрогемодинамики. В пользу этого свидетельствует и присутствие расширенных лимфатических капилляров. Сетчатый слой дермы был сформирован плотной неоформленной соединительной тканью с хорошо структурированными пучками коллагеновых волокон. Эластическая сеть, как правило, обеднена; при этом часть эластических волокон сохраняла обычную линейную форму, в то время как другие волокна имели признаки фрагментации. В ряде случаев обнаруживались признаки фиброза. Выявлены расширенные кровеносные сосуды с неравномерным контуром просвета и склерозированной стенкой, а также расширенные лимфатические сосуды. Паравазально наблюдались необильные клеточные инфильтраты. Таким образом, до лечения в коже больных с акне были выявлены признаки нарушения эпидермальной кинетики, рубцовые изменения в сосочковом и сетчатом слоях дермы, воспалительная клеточная инфильтрация около волосяных фолликулов, сальных желез, а также диффузного характера. Постоянным признаком являлось обеднение эластической сети, особенно в сосочковом слое дермы, что, безусловно, связано с хроническим воспалением. Встречались кровеносные сосуды с "гофрированным" контуром просвета. Пациенты исследуемой группы (n = 142) получали комплексное лечение (таблица № 8). Из данных таблицы № 8 видно, что пациенты 1-ой группы (n = 34) с I СТА получали "Дифферин" (крем, гель) наряду со средствами базового ухода; пациенты 2-ой группы (n = 85) со II СТА – "Дифферин" в комбинации с "Базироном АС" гелем, который наносили на предварительно очищенную кожу 1 раз в день утром; пациенты 3-ей группы (n = 23) с III СТА – 18 топическую терапию в сочетании с вильпрафеном по 500 мг 2 раза в день в течение 10-14 дней. Таблица № 8 Распределение больных с акне по терапевтическим группам (n = 142) Вид терапии Группа Число пациентов Ж Лечебная косметика + 0,1 % 1 "Дифферин" (крем, гель) 0,1 % "Дифферин" (крем, гель) + 2 "Базирон АС" (гель) 0,1 % "Дифферин" (крем, гель), 3 "Базирон АС" (гель) + вильпрафен per os СТА Локализация высыпаний М 30 4 I Лицо 74 11 II Лицо 9 14 III Лицо, туловище Оценка клинической эффективности проводилась вначале через 2 недели, далее каждые 3-4 недели всего периода лечения: он составил от 12 до 20 недель; период наблюдения – до 36 недель. Использование различных терапевтических программ привело к позитивным результатам (таблица № 9). Таблица № 9 Клиническая эффективность различных видов противоугревой терапии Группа 1 (n = 34) 2 (n = 85) 3 (n = 23) ИТОГО: Вид терапии Клиническая ремиссия Значительные улучшения абс. абс. % Улучшение абс. % % ЛК + 0,1 % гель/крем "Дифферин" 22 64,7 8 23,5 4 11,8 0,1 % гель/крем "Дифферин" + "Базирон АС" гель 0,1 % гель "Дифферин" + "Вильпрафен" per os 31 36,5 40 47,1 14 16,4 2 8,7 13 56,5 8 34,8 55 38,7 61 43,0 26 18,3 Из приведенных данных таблицы № 9 видно, что в результате лечения клиническая ремиссия наступила у 38,7 % (n = 55) больных, значительное улучшение – у 43 % (n = 61), улучшение у 18,3 % (n = 26). В настоящее время актуальным становится поиск эффективных методов коррекции косметических дефектов, возникающих у больных акне. Эти проблемы с успехом решаются методикой микрошлифовки, для проведения 19 которой в работе использовали аппараты "Дина Дерм 99" (Италия) и "Jet Peel 3" (Tav Tech Ltd). Из 142 обследованных СПИК различной степени тяжести отмечены у 88,7 % (n = 126) пациентов. В зависимости от получаемого лечения больные были распределены на 2 группы. Первой (n = 89) была проведена микрошлифовка аппаратом "Дина-Дерм 99"; второй (n = 37) – лечение аппаратом "Jet Peel 3". Пациенты 1 группы по тяжести течения постакне были распределены следующим образом (таблица № 10). Таблица № 10 Распределение больных с постакне, получавших лечение аппаратом "Дина-Дерма 9" по степени тяжести (n = 89) Степень тяжести постакне Кол-во больных абс. I II III % 32 51 6 36,0 57,3 6,7 Как видно из данных таблицы № 10, среди продолживших лечение с постакне преобладали пациенты со II степенью тяжести – 57,3 % (n = 51). Количество процедур варьировало от 8 до 15 с интервалом 1 раз в неделю. Результаты лечения различались в зависимости от выраженности СПИК. Оценка клинической эффективности микрокристаллической дермабразии аппаратом "Дина Дерм" представлена в таблице № 11. Таблица № 11 Оценка клинической эффективности лечения больных с постакне аппаратом "Дина Дерм 99" (n = 89) Степень тяжести постакне Значительное улучшение абс. I (n = 32) II (n = 51) III (n = 6) 24 16 --- Улучшение абс. % 75,0 31,4 --- 8 26 2 20 Незначительное улучшение абс. % 25,0 51,0 33,3 --9 4 % --17,6 66,7 Данные таблицы № 11 демонстрируют, что в результате применения аппарата "Дина Дерм 99" значительное улучшение достигнуто у 44,9 % (n = 40) пациентов, улучшение – у 40,4 % (n = 36), незначительное улучшение – у 14,6 % (n = 13). Пациенты 2-ой группы, получавшие лечение аппаратом "Jet Peel 3", по тяжести течения постакне были распределены следующим образом (таблица № 12). Таблица № 12 Распределение больных с постакне, получавших лечение аппаратом "Jet Peel 3" по степени тяжести (n = 37) Степень тяжести постакне Кол-во больных абс. I II III 10 25 2 % 27,0 67,6 5,4 Из данных таблицы № 12 следует, что большую часть – 67,6 % (n = 25) составили пациенты со II степенью тяжести постакне. Постугревые воспалительные изменения у больных были типичными. Пациенты получали от 10 до 15 процедур по 30 мин. каждая (однократно в неделю). С увеличением количества манипуляций их эффективность возрастала, отмечался эффект "уменьшения симптоматики" рубцов любого типа: снижалась плотность рубцовой ткани, выравнивался кожный рельеф; в случае "молодых рубцов" – уменьшалась интенсивность их окраски. Оценку клинической эффективности метода "Jet Peel" демонстрирует таблица № 13. В целом, в результате терапии больных с постакне аппаратом "Jet Peel 3" значительное улучшение достигнуто у 48,7 % (n = 18), улучшение – у 27,0 % (n = 10), незначительное улучшение – у 24,3 % (n = 9) пациентов. 21 Таблица № 13 Оценка клинической эффективности лечения больных с постакне аппаратом "Jet Peel 3" (n = 37) Степень тяжести постакне Значительное улучшение абс. I (n = 10) II (n = 25) III (n = 2) 8 10 --- Улучшение абс. % 80,0 40,0 --- 2 8 --- Незначительное улучшение абс. % 20,0 32,0 --- --7 2 % --28,0 100,0 Таким образом, в результате проведения данных процедур происходит восстановление визуально нормальной кожи, качественное улучшение ее вида, увеличение витальности, улучшение цвета, устранение отдельных дефектов. Изменяется и ее гистологическая характеристика. Нами проведено изучение гистологического материала, полученного с кожи лица у больных с постакне, получивших лечение (таблица № 14). Таблица № 14 Характеристика гистологического материала № группы 1 2 Итого Лечение Микродермабразия Jet Peel 8 8 Кол-во образцов кожи До лечения После лечения 8 8 16 Через 1-1,5 месяца после микродермабразии эпидермис в изученных образцах оставался со сглаженным сосочковым рисунком, зональная дифференцировка кератиноцитов была обычной, признаков дискератоза и паракератоза не отмечалось. Сосочковый слой дермы в большинстве случаев представлялся более рыхлым за счет некоторого истончения пучков коллагеновых волокон и увеличения межволоконных пространств, возможно, за счет отека. Клеточная инфильтрация во всех случаях резко уменьшалась, что свидетельствует о снижении интенсивности воспалительного процесса. Отмечалось увеличение количества фибробластов, что возможно, связано с раздражающим влиянием микродермабразии на данную структурную зону кожи. Возросло количество кровеносных капилляров обычного строения, 22 число расширенных сосудов субэпидермального расположения уменьшилось: они наблюдались главным образом на границе сосочкового и сетчатого слоев. Это свидетельствует об улучшении трофического обеспечения сосочкового слоя дермы и активизации синтеза фибробластами коллагена. По-видимому, именно с этим и связано обилие тонких пучков коллагеновых волокон. В сетчатом слое дермы нами не выявлено заметных различий по сравнению с исходным состоянием. Через 1 месяц после применения метода Jet Peel в коже лица обнаружены следующие изменения. Эпидермис в большинстве случаев приобретал сосочковый рисунок, зональная дифференцировка кератиноцитов была обычной, признаков дискератоза и паракератоза не выявлялось. Сосочковый слой дермы в большей части образцов был сформирован рыхлой соединительной тканью. Толщина пучков коллагеновых волокон в ней практически не изменилась, эластическая сеть не определялась. Наряду с этим расширенные кровеносные сосуды либо не выявлялись, либо визуализировались в меньшем количестве и были представлены капиллярами обычного строения. Признаки отека отсутствовали. Менее обильным становится клеточный инфильтрат на границе с сетчатым слоем дермы или же в нем самом, что свидетельствует о противовспалительном эффекте данного метода. Сетчатый слой дермы не претерпел существенных изменений, однако, выявлялась более умеренная паравазальная клеточная инфильтрация, что указывает на снижение воспалительной реакции. Морфометрические данные представлены в таблице № 15. Таким образом, клинический эффект микродермабразии связан с непосредственной шлифовкой эпидермиса, улучшением обменных процессов в сосочковом слое дермы: увеличением числа фибробластов и кровеносных капилляров в дерме, а также снижением выраженности в ней воспалительной инфильтрации. 23 Таблица № 15 Состояние кожи лица у пациентов до и после микродермабразии и применения метода Jet Peel До лечения Кол-во кровеносных капилляров в поле зрения Кол-во фибробластов в поле зрения Сосочковый слой Сосочковый слой Сетчатый слой 1,5±0,5 Сетчатый слой Кол-во расширенных кровеносных сосудов в поле зрения СосочСетчаковый тый слой слой 1,5±0,5 10±1 9±1 1,5±0,5 3,5±2,5 После 2±1 1±0,5 лечения методом микродермабразии После 1,5±0,5 1,5±0,5 лечения методом Jet Peel Где: * - при рубцовых изменениях 17±2 8,5±1,5 От 0 до 1 в 2-3-х полях зрения 4±1 9,5±1,5 8,5±1,5 От 0 до 1 в 2-3-х полях зрения 3,5±2 Позитивное действие метода Jet Peel определяется Толщина пучков коллагеновых волокон, мкм Сосочковый слой Сетчатый слой 3,5±1 4,5±1,5* 3,8±1,5 2,5±0,5 7,63±1,7 11,5±1,95* 8,45±1,5 10,4±1,75* 3,7±1,5 5,0±1,5* 7,63±1,7 12,5±1,65* уменьшением воспалительной инфильтрации кожи, улучшением микрогемодинамики и даже перекалибровкой емкостных сосудов, что в конечном итоге обусловливает клинический эффект. ВЫВОДЫ 1. Особенностями современного течения угревой болезни являются клинический полиморфизм, высокая частота встречаемости тяжелых форм, резистентных к терапии. 2. Поствоспалительные изменения кожи (постакне) наблюдаются у 100 % пациентов со II и III степенью активности акне и в части случаев являются деформирующими. Выраженность этих изменений зависит от степени тяжести и длительности заболевания, что определяет необходимость своевременного применения эффективных методов лечения акне и профилактики постакне. 3. У больных с провоспалительных акне выявлено цитокинов повышение (ФНО-α, 24 ИЛ-1β, содержания ИЛ-8, 12, ряда 18), возрастающее по мере активации кожного процесса и свидетельствующее о высоком провоспалительном потенциале P.acnes. 4. У больных с акне выявлены дифференцированные изменения активности протеолитического фермента лейкоцитарной эластазы, коррелирующие с тяжестью течения, что можно рассматривать как объективный критерий выраженности деструктивных процессов при угревой болезни. 5. У больных с акне выявлены разнонаправленные изменения α1-протеазного ингибитора лейкоцитарной эластазы, которые характеризуют и отражают состояние антипротеолитического (антидеструктивного) потенциала, направленного на ограничение деструктивных процессов. Сниженная активность α1-ПИ является прогностически неблагоприятным признаком течения угревой болезни, способствуя дальнейшему прогрессированию деструктивного процесса. 6. До лечения в коже больных с акне выявлены признаки нарушения эпидермальной кинетики, рубцовые изменения в сосочковом и сетчатом слоях дермы, воспалительная клеточная инфильтрация около волосяных фолликулов, сальных желез, а также диффузного характера, обеднение эластической сети как в сосочковом, так и в сетчатом слоях дермы с фрагментацией эластических волокон, резкое расширение кровеносных и лимфатических сосудов, наличие кровеносных сосудов с "гофрированным" контуром просвета, микрогемодинамики, что указывает обусловленное на длительное хроническим нарушение воспалительным процессом. 7. Комплексное лечение больных с акне и постакне, включающее местные ретиноиды ("Дифферин"), антисептики ("Базирон"), а также различные методики микродермабразии позволяет добиться позитивных клинических результатов, подтвержденных морфогистологическими изменениями, оптимизировать терапию УБ, предотвратить рецидивы, добиться стойкой клинической ремиссии, повысив эффективность терапии до 94 %. 25 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При угревой болезни в разные периоды заболевания целесообразно рекомендовать изучение содержания лейкоцитарной эластазы, коррелирующее с тяжестью течения акне, что позволит оценить интенсивность деструктивных процессов в тканях, динамику заболевания и адекватность проводимой терапии. 2. При угревой болезни целесообразно проводить определение α1-протеазного ингибитора лейкоцитарной эластазы с целью оценки состояния антидеструктивного потенциала, направленного на ограничение деструктивных процессов, эффективности терапии и прогноза заболевания. 3. Комплексная программа терапии больных с акне и постакне с применением "Дифферина", "Базирона" и разнообразных методик микродермабразии показана при различных формах течения УБ со склонностью к формированию поствоспалительных дефектов кожи. ПЕРЕЧЕНЬ ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ 1. Виссарионов В.А., Волкова Е.Н., Осипова Н.К. "Современные подходы к ведению больных с постакне"; сборник тезисов к 70-летнему юбилею Тульского кожновенерологического диспансера, 2009г. с. 32 2. Осипова Н.К., Виссарионов В.А., Волкова Е.Н. "Методы коррекции поверхностных дефектов кожи"; сборник материалов 16-ого Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 2009, с. 509-510 3. Осипова Н.К., Виссарионов В.А., Волкова Е.Н. "Прогрессивные технологии ведения больных с постакне"; сборник материалов 16-ого Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 2009, с. 206 4. Осипова Н.К., Волкова Е.Н. "Новые подходы к терапии постакне"; III-я Российская научно-практическая конференция "Санкт-Петербургские Дерматологические чтения", 2009, с. 52-53 5. Осипова Н.К., Волкова Е.Н., Виссарионов В.А. "Иннованционный подход к ведению больных с постакне"; III-я Россиская научно- практическая конференция "СанктПетербургские Дерматологические чтения", 2009, с. 53 6. Осипова Н.К., Волкова Е.Н., Виссарионов В.А., Сорокина Е.А. "Гистоморфологические особенности структуры кожи у больных с постакне"; материалы научных трудов 2-го форума медицины и красоты, 2009, с. 92-93 26 7. Волкова Е.Н., Осипова Н.К., Родина Ю.А., Григорьева А.А. "Новые возможности наружной терапии розацеа кремом "Розекс""; материалы научных трудов 2-го форума медицины и красоты, 2009, с. 44-45 8. Волкова Е.Н., Григорьева А.А., Оспиова Н.К., Ланге Д.А. "Новые аспекты терапии больных с розацеа"; сборник трудов Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы оказания специализированной медицинской помощи в условиях стационара и применение стационарозамещающих технологий", 2009, с. 172 9. Волкова Е.Н., Осипова Н.К. "Прогрессивные технологии ведения больных с акне и постакне"; "Российский журнал кожных и венерических болезней", 2009, № 5, с. 53-60 10. Осипова Н.К., Волкова Е.Н., Григорьева А.А., Елистратова И.В. "Рациональная наружная терапия угревой болезни – профилактика постакне"; сборник трудов Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы оказания специализированной медицинской помощи в условиях стационара и применение стационарозамещающих технологий", 2009, с. 193 11. Волкова Е.Н., Осипова Н.К., Григорьева А.А., Платонов В.В. "Прогрессивные технологии ведения больных с угревой болезнью"; "Клиническая дерматология и венерология", 2010, № 1, с. 74-79 12. Волкова Е.Н., Осипова Н.К. "Наружная патогенетическая терапия больных с акне и постакне"; "Клиническая дерматология и венерология", 2010, № 2, с. 72-77 13. Волкова Е.Н., Осипова Н.К., Короткая Е.А., Морозов С.Г., Елистратова И.В. "Объективные критерии оценки интенсивности деструктивных процессов при хронически протекающих дерматозах (сообщение 1)", "Российский журнал кожных и венерических болезней", 2011, № 3, с. 32-36 27
