&quot

ОКСИД АЗОТА В ТЕРАПИИ СОСТОЯНИЙ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ
СТОЙКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ
МОСТОВОЙ А.В., ИВАНОВ С.Л.
Терапия стойкой легочной гипертензии у новорожденных является одной из основных
проблем современной неонатологии. С 1998 года в нашей клинике применяется
комплексная терапия персистирующей легочной гипертензии новорожденных,
включающая высокочастотную осцилляторную вентиляцию легких и ингаляцию оксида
азота - селективного легочного вазодилятатора.
Оксид азота (химическая формула - NO) - прозрачный, без цвета и запаха, достаточно
летучий и неустойчивый газ. Молекула NO - короткоживущее соединение. Срок
стабильного существования молекулы во внешней среде около 10 секунд, в организме
человека - 2-4 секунды. NO быстро окисляется с образованием более стойких окислов
азота, в том числе и токсичных. В организме человека NO синтезируется в результате
расщепления L-аргинина ферментом NO-синтетазой (NOS) в эндотелиальных и нервных
клетках, макрофагах и др. Механизмы воздействия NO на организм еще не достаточно
изучены, но, на сегодняшний день известно, что эта молекула выполняет
многие важные биологические функции:
1. Синтезируемый в макрофагах и моноцитах NO, обеспечивает их цитотоксическую
и цитостатическую активность по отношению к чужеродным клеткам, в том числе
и к микробным, активирует Т-лимфоциты и иммуноглобулин Е.
2. Синтезируемый в эндотелиальных клетках NO, воздействует через систему
циклического ГМФ на гладкую мускулатуру гладкомышечных волокон сосудов и
является вазодилятатором, антиагрегантом тромбоцитов и эритроцитов,
ингибитором тромбообразования. NO активно участвует в регуляции тонуса
сосудистой системы, выполняя роль так называемого "эндотелиального
релаксирующего фактора".
3. Синтезируемый в клетках нервной системы NO, выступает в качестве медиатора
нейромышечных коммуникаций, синоптической пластичности и памяти, а также
медиатора, обуславливающего релаксацию гладкомышечных клеток
пищеварительного тракта, бронхов и т.д.
Постоянно расширяется область применения NO в медицинской практике. На
сегодняшний день он активно используется в кардиологии, интенсивной терапии,
неонатологии, хирургии.
В неонатальной практике используется экзогенный оксид азота, полученный химическим
путем. Газ должен иметь высокую степень очистки, поэтому NO для медицинских целей
хранится в плотно закрытых баллонах под высоким давлением (до 100 атм.) в смеси с
инертным газом, чаще всего с азотом. Газовая смесь обязательно проходит контроль на
наличие посторонних примесей не менее, чем через две недели после изготовления.
Чаще всего синдром ПФК и вторичная ПЛГН встречается при мекониальной аспирации,
пневмониях, вызванных гемолитическим стрептококком группы В, сепсисах, синдроме
дыхательных расстройств и ВДГ. Оксид азота используют как селективный
вазодилятатор для лечения стойкой легочной гипертензии. При назначении в виде
ингаляции NO снижает легочное сосудистое сопротивление и не влияет на тонус гладкой
мускулатуры сосудов большого круга кровообращения, т.к. молекула NO быстро
разрушается и при обычной дозировке не попадает в системный кровоток. Отсутствует
побочный эффект, в отличие от ранее применявшихся препаратов, таких как толазолин,
нитропруссид, перлинганит, сульфат магния.
При назначении ингаляции оксида азота следует руководствоваться следующими
критериями:
1. Индекс оксигенации более 20-25
2. Эхокардиографические признаки легочной гипертензии
3. Критические состояния, при которых ИВЛ неэффективна
Индекс оксигенации рассчитывается по следующей формуле:
IO = ( MAP (см вод.ст.) х FiO2/ PaO2 (мм рт.ст.) ) х 100%, где



МАР - среднее давление в дыхательных путях, если ребенок находится на
традиционной вентиляции, или CDP, если на ВЧО ИВЛ.
FiO2 - фракция вдыхаемого кислорода
РаО2 - парциальное давление кислорода в артериальной крови пациента.
При ПФК забор крови ведется из артерии, расположенной анатомически ниже
артериального протока (пупочная, лучевая артерия левой руки, нижние конечности). Для
подтверждения стойкой легочной гипертензии важно, чтобы анализ газового состояния
крови проводился дважды, с промежутками между заборами крови не менее 15 минут.
Эхокардиографические признаки легочной гипертензии. Ребенок, имеющий цианоз,
жесткие параметры ИВЛ и нестабильную гемодинамику, обязательно должен быть
осмотрен кардиологом на предмет наличия врожденного порока сердца или наличия
гемодинамических нарушений с применением аппарата УЗИ и Доплера. Основные
признаки тяжелой легочной гипертензии, требующие назначения оксида азота:




Сброс крови по открытому артериальному протоку справа налево.
Сброс крови по овальному окну справа налево.
Бидиректоральный ток крови по фетальным коммуникациям.
Давление в легочной артерии, вычисляемое по струе трикуспидальной
регургитации, более 40 мм рт.ст. или более 50 % от системного давления.
Критические состояния, при которых ИВЛ неэффективна - ситуации, при которых
параметры ИВЛ носят агрессивный характер, но адекватная оксигенация не достигнута. В
таких случаях имеется большая вероятность развития тяжелых осложнений (синдрома
утечки воздуха, внутричерепных кровоизлияний, бронхолегочной дисплазии). Помимо
агрессивных параметров вентиляции и возможной баротравмы, на фоне длительной
гипоксии очень часто у больных развиваются ацидоз и нарушения центральной
гемодинамики, что в свою очередь ведет к еще большей дестабилизации. Замыкается
патологический круг, разорвать который обычными средствами не представляется
возможным.
Наличие одного или нескольких выше описанных признаков является показанием для
назначения оксида азота.
Перед началом терапии необходимо обеспечить больному адекватный мониторинг:



Концентрации NO и NO2 во вдыхаемой смеси у ребенка (газоанализатор
SensorMedics)
Газового состава артериальной крови. Предпочтительнее, чтобы доступ был к
постдуктальным артериям. Возможно использование транскутанного
газоанализатора.
Лабораторных показателей, в том числе метгемоглобина.



Витальных функций.
Осмотр кардиолога, УЗИ сердца проводится перед началом терапии для
определения показаний и в дальнейшем для наблюдения в динамике не менее 1-2
раз в сутки
Осмотр невропатолога для исключения тяжелых неврологических нарушений,
внутричерепных кровоизлияний и в динамике не менее 1 раза в сутки.
Начальная концентрация NO - 20 ppm. В течение 30 минут после старта ингаляции
параметры респираторной поддержки должны оставаться постоянными, затем проводится
контроль газов крови. Ответ на ингаляцию оксида азота может оцениваться как полный,
частичный или недостаточный (либо отсутствует):
Ответ на ингаляцию
NO
Увеличение РаО2, мм
рт.ст.
Увеличение SaO2,
%
Полный
более 20
более 10
Частичный
10 -20
5 -10
Недостаточный
менее 10
менее 5
Тактика управления концентрацией газа зависит от ответа больного на ингаляцию. В
случае полного ответа показано продолжение терапии. Если наблюдается частичный
ответ, концентрация NO повышается на 10 - 20 ppm (до 40 ppm). Увеличение
концентрации сразу до 40 ppm необходимо при недостаточном ответе. Газы крови
контролируются через 30 минут после любого изменения концентрации оксида азота.
По достижении полного или частичного ответа на концентрацию 30-40 ppm показано
продолжение терапии в течение 4-6 часов. В это время при условии стабилизации
состояния возможно значительно снизить параметры ИВЛ. Если на увеличенную
концентрацию ответ отсутствует - оставьте концентрацию оксида азота 20 ppm и
повторите увеличение до 40 ppm через 1 час.
Тактика снижения концентрации NO опирается на показатели газов крови.
Снижение РаО2 меньше 40 мм рт.ст. является показанием для возврата к прежней
концентрации NO.
Дети, имеющие выраженную легочную гипертензию, получающие NO, чрезвычайно
чувствительны к внезапному прекращению ингаляции. Так называемый "синдром
отмены" может свести на нет все старания реаниматолога. Чтобы этого не случилось,
наготове всегда должен находиться резервный баллон с газом. В случае необходимости
проведения ручной вентиляции легких желательно не прекращать подачу газа пациенту.
Идеальным средством для санации больных, получающих NO, являются закрытые
системы, применение которых не требует разгерметизации контура. Они могут служить
несколько дней. Если все-таки требуется отсоединение контура, то при возобновлении
вентиляции необходимо продуть контур перед подключением для удаления остатков
диоксида азота, который легко образуется в условиях кислородно-воздушной смеси.
Когда для терапии используются высокие концентрации оксида азота, избыточные
количества препарата могут все же попасть в общее сосудистое русло, где быстро
инактивируются, образуя метгемоглобин. Так как эта молекула инертна, и не может
переносить кислород, присутствие ее снижает кислородтранспортную емкость крови.
Больной в этом случае будет испытывать тканевую гипоксию. Поэтому при
использовании NO концентрацию метгемоглобина следует определять в течение первого
часа терапии с целью исключения наследственной метгмеглобинопатии, и затем каждые
12-24 часа, если концентрация NO превышает 20 ppm. Уровень метгемоглобина в крови
не должен превышать 2,5%. Если содержание метгемоглобина более 4%, необходимо
снизить концентрацию NO в два раза, если - более 7% ингаляцию прекращают и
назначают метиленовый синий в обычной дозе.
Важно помнить, что оксид азота, при дозе выше 40 ppm, угнетая агрегацию тромбоцитов,
может повысить риск кровотечения. Поэтому крайне опасно назначать газ больным,
имеющим тромбоцитопению менее 30 x 109/л.
Благодаря высокой нестабильности NO легко взаимодействует с кислородом, образуя при
этом токсичное соединение - диоксид азота (NO2), которое может вызвать развитие отека
легких. Поэтому в процессе лечения важен постоянный контроль за газовой смесью,
поступающей к пациенту. Для этого используются газоанализаторы, которые определяют
концентрацию NO и NO2 непосредственно у входа в эндотрахеальную трубку. Утечка
газа из баллона во внешнюю среду потенциально опасна для персонала отделения. Важно
наладить хорошую вентиляцию в помещении, где находится система для ингаляции
оксида азота.
Не во всех случаях применение оксида азота будет оправдано. Если у ребенка имеются
врожденные анатомические дефекты строения сердца, при которых легочная
гипертензия будет играть положительную роль, то использование вазодилятатора не
показано. При тяжелых поражениях головного мозга, врожденных пороках развития,
генетических аномалиях, имеющих неблагоприятный прогноз, терапия оксидом азота
будет носить лишь паллиативный характер или вообще окажется просто неоправданной
тратой средств и человеческих усилий.
К сожалению эффекты длительного применения оксида азота еще недостаточно
исследованы. В США и Франции проводят изучение некоторых непосредственных
эффектов этого газа при ингаляции его недоношенным детям. Начались
исследовательские работы по применению NO у пациентов с хроническими
заболеваниями легких (БЛД) с выраженной легочной гипертензией. В Великобритании
проводится изучение отдаленных последствий его применения у недоношенных и
доношенных новорожденных по программе международных исследований INNOVO. В
России оксид азота в неонатальных центрах используется с 1998 года, пока на правах
эксперимента. Ведутся работы по официальной регистрации этого препарата в российской
фармакопее.
Для респираторной терапии NO возможно применение любых аппаратов ИВЛ, имеющих
постоянный регулируемый газоток. Из аппаратов для проведения традиционной ИВЛ
лучше всего подходят последние модификации Bear и Bird. Но достоверно известно, что
комплексное использование ВЧО ИВЛ и оксида азота имеет лучшие результаты. Это
объясняется тем, что при высокочастотной вентиляции представлена большая
альвеолярная поверхность для газообмена за счет расправления ателектазов и
равномерного распределения газово-воздущной смеси по всем полям легких. При
назначении NO в сочетании с ВЧО ИВЛ максимально оптимизируется соотношение
вентиляция/перфузия за счет снижения сосудистого тонуса и увеличения кровотока в
легких.