Первичный инфекционный эндокардит
advertisement
На правах рукописи КАБАНОВА ТАТЬЯНА ГРИГОРЬЕВНА ПЕРВИЧНЫЙ ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ: ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ 14.00.06 – «Кардиология» Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2007 1 Работа выполнена в Государственном учреждении «Московский областной научноисследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Гуревич Михаил Александрович Научный консультант: профессор, доктор биологических наук Савицкая Карина Илларионовна Официальные оппоненты: Заслуженный врач РФ, Лауреат премии правительства РФ, доктор медицинских наук, профессор Радзевич Александр Эдуардович доктор медицинских наук, профессор Тюрин Владимир Петрович Ведущее учреждение: Российский Государственный медицинский университет Защита состоится ______________2007__ года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу: 127473 Москва, ул. Делегатская, д.20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а). Автореферат разослан ____________________ 2007 год. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Балуда М.В. 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Актуальность проблемы первичного инфекционного эндокардита (ПИЭ) резко возросла в последние годы в связи с ростом частоты встречаемости, изменением этиологии и клинической картины, значительными трудностями ранней диагностики, тяжёлыми осложнениями, и высокой летальностью при данной патологии (Гуревич М.А., Тазина С.Я.,1998; Буткевич О.М., Виноградова Т.Л., 1999; Резник И.И., Рождественская Е.Д., Зайцева Л.Н., 2002). Вместе с тем, самостоятельно данная форма ИЭ практически не изучалась. По данным государственной статистики частота первичного ИЭ составляет 2540% всех случаев ИЭ. Увеличение числа больных ПИЭ в первую очередь связано с социальными факторами, возрастающим использованием катетеризации сосудов, инвазивной инструментальной техники, учащением различных хирургических вмешательств, а также ростом иммунодефицитных состояний (Гогин Е.Е., 2004). Указывается, что частота развития ИЭ при использовании подключичных катетеров составляет 2,2%. В 1,4-5,1% случаев ИЭ развивается у пациентов, находящихся на программном гемодиализе. Возрастание числа первичных форм ИЭ обусловлено также неуклонным ростом наркомании в России. Частота развития ИЭ среди таких лиц составляет от 1-2 случая на 1000 наркоманов в год. ИЭ инъекционных наркоманов в 97,1% случаев развивается на интактных клапанах сердца. Интерес к проблеме ИЭ возрастает также и в связи с расширением спектра микроорганизмов, способных вызвать заболевание. Описано уже более 120 видов микроорганизмов, являющихся этиологическим фактором болезни (Тюрин В.П., Тихонов Ю.Г. , 2000; Николаевский Е.Н.,2003 ). Своевременная диагностика ПИЭ, по прежнему, остаётся сложной задачей, о чем свидетельствует процент диагностических ошибок. До 75% больных поступают в стационар с неправильным диагнозом, а средний срок установления диагноза от первых клинических проявлений болезни составляет 1-1,5 месяца. Первичный ИЭ диагностируется труднее чем вторичный, что обусловлено отсутствием в анамнезе указаний на предшествующие поражения клапанного аппарата. Однако даже своевременно поставленный диагноз и энергичная антибактериальная терапия не гарантирует благоприятного исхода (Дробышева В.П., 2003). Во многом это 3 обусловлено, наблюдаемым в последние время, увеличением частоты высоковирулентных возбудителей и резистентных штаммов микроорганизмов, в том числе множественно-устойчивых. Летальность среди больных в случае первичного ИЭ составляет 70%. Наиболее сложными и малоизученными являются вопросы нарушения иммунологической реактивности организма у больных ПИЭ. Имеются отдельные сведения об определённых сдвигах в иммунном статусе, однако целостная картина этих нарушений при ПИЭ отсутствует (Ашинов Н.А., 2000, Васильева М.М., 2003). Ряд исследователей считает, что состояние иммунного статуса организма, не является первопричиной ИЭ, однако в ходе развития заболевания и его лечения превращается в важнейший фактор, от которого в не меньшей степени, чем от антибактериальной терапии, зависит исход болезни. ПИЭ является проблемой не только консервативной, но и хирургической кардиологии (Ашинов Н.А., 2000), что в ещё большей мере определяет значимость объективных иммунологических изменений при различных вариантах ПИЭ. Вместе с тем в настоящее время отсутствует комплексная оценка этиологических, клинических особенностей первичного инфекционного эндокардита, мало изучены вопросы нарушения функционального состояния иммунной системы и факторов неспецифической резистентности при данной патологии, недостаточно данных об особенностях лечения. Таким образом, все изложенной выше определяет актуальность проблемы инфекционного эндокардита и необходимость её дальнейшего изучения. Цель исследования – оптимизация диагностики и лечения первичного инфекционного эндокардита. Задачи исследования 1. Изучить особенности клинической картины первичного инфекционного эндокардита. 2. Уточнить роль различных возбудителей в генезе первичного инфекционного эндокардита. 4 3. Провести сравнительный иммунологических анализ состояния микробиологических и аспектов системы антиинфекционной резистентности у больных с первичным и вторичным инфекционным эндокардитом. 4. Оценить эффективность консервативной терапии инфекционного эндокардита с помощью последовательного измерения уровня СРБ. Научная новизна Впервые выявлены и сопоставлены отличительные черты иммунопатологии при первично и вторичном инфекционном эндокардите, а также при эндокардите наркоманов. Проанализированы клинические особенности первичного инфекционного эндокардита в зависимости от этиологии и скорость поражения клапанного аппарата при первичной форме заболевания. Разработаны диагностические критерии первичного инфекционного эндокардита. Впервые показана эффективность консервативной терапии при ПИЭ с помощью последовательного измерения уровня СРБ. Практическая значимость На основании анализа клинических, лабораторных, инструментальных данных, полученных в ходе исследования, выявлены и описаны этиологические, клинические, иммунологические особенности ПИЭ, что будет способствовать улучшению диагностики и эффективности лечения при данной нозологии Основные положения диссертации, выносимые на защиту: 1. Основным возбудителем первичного инфекционного эндокардита является стафилококк, определяющий многие клинические и прогностические особенности заболевания. 2. При первичном инфекционном эндокардите в клинической картине достоверно чаще выявляются лихорадка с ознобом, астеновегетативный синдром, миокардит, перикардит, изменения со стороны почек, тромбоэмболии лёгочной артерии. 3. У больных первичным и вторичным инфекционным эндокардитом определяется снижение Т-лимфоцитов, при одновременной активации В- 5 лимфоцитов. Нарушение гуморального звена иммунитета заключается в увеличении уровней иммуноглобулинов Ig G , IgA 4. При первичном инфекционном эндокардите ЦИК, АСЛ-О. на фоне адекватного лечения отмечается меньшая выраженность иммунологических нарушений. 5. Ценным и высокочувствительным методом в диагностике и лечении инфекционного эндокардита является последовательное измерение уровня СРБ. Личное участие автора в получении научных результатов диссертации Автор лично принимал участие в отборе пациентов для включения в исследование, в физикальных, лабораторных и инструментальных обследованиях больных и их лечении. Диссертантом были освоены лабораторные методики определения СРБ и показателей клеточного и гуморального иммунитета. Автор самостоятельно провел статистическую обработку результатов проведенного исследования. Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы МОНИКИ им. кардиопульмонологического М.Ф. Владимирского, и терапевтического а также используются отделений в научном и педагогическом процессах на кафедре терапии ФУВ МОНИКИ. Апробация работы проведена 07 июня 2007 года на совместной научной конференции сотрудников кардиопульмонологического, отделений: функциональной профпатологии диагностики, и ВТЭ, лаборатории клинической микробиологии, кафедр терапии ФУВ МОНИКИ, пульмонологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК. Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, литературного обзора, трех основных глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками и содержит 14 таблиц. Библиография включает 91 отечественный и 91 иностранный источник. 6 ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы. В основу работы положены результаты наблюдения за 45 пациентами с инфекционным эндокардитом, развившимся на естественных клапанах сердца в период с 2002 по 2005 гг. В процессе проведенной работы обследовано 32 (71%) мужчины и 13 (29%) женщин в возрасте от 18 до 72 лет (средний возраст пациентов составил 38,5 14,8 лет). Распределение пациентов по возрасту и полу представлено в табл. 1. Таблица 1 Распределение больных по возрасту и полу до 40 группы 60 и старше 40-59 Всего абс. % абс. % абс. % абс. % М 12 27 13 29 7 16 32 71 Ж 6 13 5 11 2 4 13 29 Всего 18 40 18 40 9 20 45 100 Длительность анамнеза варьировала от 5 дней от 2 лет. Развитию ИЭ предшествовали: внутривенные введения наркотических препаратов у 5 (11%) больных, простудные заболевания, переохлаждения 12 (27%) у пациентов, хронический пиелонефрит – 2 (4%), хронический бронхит – 3 (7%), катетеризация подключичной вены, экстракция зубов – 2 (4%), роды, аборт, операции на ЖКТ – 3 (7%). Начало заболевания без видимых причин установлено в 21 (46%) случае. Для постановки диагноза ИЭ использовали критерии D. Durak и соавт. (1994 г.) У 93% больных выявлены признаки расстройства кровообращения. В соответствии с классификацией Нью-Йорской ассоциации сердца (NYHA) больные распределились следующим образом: с сердечной недостаточностью I ФК – 5 пациентов, II ФК – 22, III ФК – 9, IV ФК- 6 больных. Клапанное поражение наблюдалось у всех обследованных пациентов при этом изолированное поражение аортального клапана было выявлено у 12 пациентов, митрального – у 10, трикуспидального – у 5, у остальных 18 больных было выявлено сочетанное поражение клапанов сердца. Из 45 больных, включенных в исследование, первичный ИЭ диагностирован у 24 (53%) пациентов и вторичный ИЭ – в 21 (47%) случае. Фоном для развития вторичного 7 ИЭ служили ревматические пороки сердца - 5 больных, врожденные пороки сердца – 8, атеросклеротическое поражение сердца – 5, пролапс клапана – 1, операции на сердце – 2 пациентов. Клинические проявления ИЭ у больных изучались при помощи общеклинических (опрос, объективный осмотр) и лабораторно-инструментальных методов обследования. Всем пациентам производились посевы крови на стерильность. Состояние иммунологического аспекта системы антиинфекционной резистентности характеризовали по следующим показателям: фагоцитарная функция нейтрофилов, иммунокомпетентные клетки, уровни иммуноглобулинов G, M, A классов, комплимент (CH50), ЦИК, Т-РОК, В-РОК, АСЛ, АСГ. Исследования клеточного, гуморального звеньев иммунитета и показателей неспецифической резистентости проводились согласно общепринятым методикам. C-реактивный белок в сыворотке крови определяли с помощью высокочувствительного «СРБ - латекс-тест». Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета статистических программ STATISTICA фирмы StatSoft, Inc., (США) BIOSTAT версии 3,03 фирмы Mc Graw-Hill, Inc (США). Статистической обработкой материала предусматривалось получение комбинационных таблиц, диаграмм, графиков и аналитических показателей: структуры (р), средних величин (М) и стандартных отклонений ( sd). В ходе анализа использовались три уровня значимости различий: p<0.05; p<0.01; p<0.001 – достоверность различий 95%, 99% и 99.9%. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ При исследовании клинической картины ИЭ установлено (табл.2), что наиболее частым и ранним симптомом заболевания являлась лихорадка. У всех 24 больных ПИЭ было отмечено повышение температуры тела, сопровождающееся ознобом. У больных ВИЭ достоверно чаще отмечалась субфебрильная температура 33% по сравнению с больными ПИЭ (р < 0,05). Неспецифические симптомы – общая слабость, утомляемость, снижение массы тела достоверно чаще наблюдались в группе больных с ПИЭ. При изучении частоты и локализации поражения клапанного аппарата изолированное поражение аортального клапана наблюдали у 27% пациентов, 8 Таблица 2 Характеристика клинических симптомов у больных первичным и вторичным инфекционным эндокардитом Клинические признаки Лихорадка, озноб Похудание Локализация ИЭ Аортальный клапан Митральный клапан Трикуспидальный клапан АоК+МК МК+ТК АоК+МК+ТК АоК+ТК+КЛА Миокардит Абсцессы миокарда Перекардит ИМ Сердечная недостаточность нет I ФК II ФК III ФК IV ФК Спленомегалия Гепатомегалия Гепатит Патология почек Васкулиты Артрит Тромбоэмболии в легкие в почки в селезенку в головной мозг ПИЭ ВИЭ p абс. % абс. % 24 19 100 79 14 9 67 43 5 4 3 8 2 1 1 9 2 5 5 21 17 13 33 8 4 4 38 8 21 21 7 6 2 6 1 1 1 33 29 10 29 5 5 5 NS NS NS NS NS NS NS NS 2 3 9 5 5 12 7 11 14 9 8 8 17 37 21 21 50 29 46 58 38 33 1 2 13 4 1 5 5 6 5 8 8 5 10 62 19 5 24 24 29 24 38 38 NS NS NS NS NS 7 4 3 4 29 17 13 17 2 3 4 1 10 14 19 5 NS NS ) достоверность различий определялась с использованием точного метода Фишера (ТМФ); уровень значимости различий p<0,05, NS – нет достоверных различий. 9 митрального – у 22%, трикуспидального – у 11%, у остальных 40% больных было выявлено комбинированное поражение клапанов сердца. Достоверного различия в частоте изолированного поражения аортального клапана у больных ПИЭ и ВИЭ выявлено не было (21% против 33%, р > 0,05). Поражение митрального клапана у больных с ВИЭ встречалось несколько чаще, чем при ПИЭ (29% против 17%, р > 0,05). В нашей серии наблюдений изолированное поражение трикуспидального клапана выявлено только у 3 больных ПИЭ и 2 пациентов с ПИЭ, достоверного различия групп больных по данному показателю не выявлено (р > 0,05). Комбинированное поражение клапанов диагностировано в 50 % случаев ПИЭ и 29% случаев ВИЭ. Наиболее ценным из инструментальных исследований в диагностике ИЭ является эхокардиография, которая позволяет обнаружить основной, прямой признак - вегетации на клапанах сердца, а также оценить наличие и выраженность недостаточности клапанов; вегетации на трикуспидальном клапане выявлялись достоверно чаще при первичном ИЭ, чем при вторичном (29% против 10%). Из 7 случаев вегетаций на ТК при ПИЭ изолированное поражение ТК наблюдалось у 2 пациентов, а у 5 больных, кроме ТК в патологический процесс были были вовлечены и другие клапаны сердца. Во всех наблюдениях поражение ТК сопровождалось выраженной недостаточностью клапана. По нашим данным миокардит различной степени тяжести выявлен у 10 (22%) больных ИЭ. Причем поражение миокарда при первичной форме заболевания встречалось достоверно чаще: 9 больных - 38% больных ПИЭ против 1 больного ВИЭ - 5% (р<0,05). Во всех случаях развитие миокардита проявлялось различными по характеру нарушениями сердечного ритма и проводимости сердца. На ЭКГ регистрировались желудочковая и предсердная экстрасистолия, политопная или по типу аллоритмии. Также отмечались мерцание или трепетание предсердий, стойкая тахикардия, нарушения атрио-вентрикулярной проводимости различной степени, нарушение внутрижелудочковой проводимости блокады ножек пучка Гиса. В нашем исследовании абсцессы миокарда были выявлены в 3 случаях (7%) и определялись с одинаковой частотой как при ПИЭ так и при ВПЭ (8% против 5%, р > 0,05). Перикардит был выявлен только среди больных ПИЭ – 21% случаев. Острый инфаркт миокарда был диагностирован нами у 6 (13,3%) пациентов и достоверно чаще выявлялся при первичном ИЭ (21% против 5%, р < 0,05). Клиника 10 ИМ при поражении коронарных артерий практически не отличалась от клинических проявлений острых трансмуральных, крупноочаговых поражений при ИБС. Однако в двух случаях ИМ при ИЭ протекал без выраженного ангинозного синдрома, проявляясь умеренной или выраженной сердечной недостаточностью. На рис. 1-2 представлена сравнительная характеристика ХСН у больных с ПИЭ и ВИЭ. У пациентов с первичным инфекционным эндокардитом преобладала сердечная недостаточность III и IV ФК по NYHA (42% больных). У пациентов с вторичным ИЭ преобладала умеренная сердечная недостаточность I и II ФК (72% больных). Увеличение селезенки вследствие её гиперплазии, как системной реакции на инфекционно-токсический процесс, было выявлено у 17 (38%) больных. Достоверно чаще поражение селезенки было выявлено у больных с ПИЭ, по сравнению с ВИЭ (50% против 24%, р < 0,05). При первичном ИЭ увеличение печени установлено у 7 (29%) больных ПИЭ и 5 (24%) больных ВИЭ, достоверных различий нет. На наш взгляд установление сплено- и гепатомегалии является важным диагностическим признаком, особенно в случаях заболевания с невыявленным возбудителем. В 42% случаев у обследованных больных установлены изменения со стороны почек. По нашим данным поражение почечной паренхимы при ИЭ характеризуется быстрым развитием обратимостью под почечной недостаточности, влиянием рациональной которая являлась быстрой антибиотикорерапии. Следует подчеркнуть малую выраженность артериальной гипертонии. В нашей серии наблюдений патология почек разнообразного характера (гломерулонефрит, нефропатия, пиелонефрит, инфаркт) были выявлены у 14 (58%) больных первичным ИЭ и у 5 больных ВИЭ 24%. Таким образом, достоверно чаще вовлечение почек в воспалительный процесс наблюдается при ПИЭ (р < 0,05). Вероятнее всего это связано с более высокой активностью ПИЭ. Поражение суставов коленных, голеностопных, локтевых, кистей рук по типу артритов и полиарталгий встретилось у 8 (33%) больных ПИЭ и 8 (38%) больных ВИЭ, достоверного различия не установлено (р > 0,05). Клинические проявления геморрагического васкулита выявлены у 9 (38%) больных с ПИЭ и 8 (38%) больных с ВИЭ (р > 0,05). 11 Рис. 1 Распределение пациентов с ПИЭ в зависимости от ФК ХСН по NYHA Рис.2 Распределение пациентов с BИЭ в зависимости от ФК ХСН по NYHA 12 Тромбэмболические осложнения встречались достоверно чаще у больных ПИЭ, чем у пациентов с ВИЭ (рис.3), 75% и 48% соответственно (р < 0,05). Однако, при ПИЭ достоверно чаще наблюдали только тромбоэмболии в легкие (29% против 10%, р < 0,05) и в головной мозг (17% против 5%, р < 0,05). Во всех случаях тромбоэмболии в легкие имело место поражение трикуспидального клапана. У 5 пациентов поражение ТК диагностировано на фоне внутривенного употребления наркотиков и ИЭ протекал под маской инфарктной пневмонии, симптомы которой достаточно специфичны. Пневмония развивалась в результате попадания инфицированных тромботических частиц с ТК в микроциркуляторное русло легких, имела двухсторонний, абсцедирующий характер, была резистентна к терапии, протекала с периодическими ухудшениями на фоне лечения, что сопровождалось появлением новых пневмонических фокусов. в головной мозг в селезенку в почки в легкие 0% 5% 10% 15% ПИЭ 20% 25% ВИЭ Рис. 3. Частота тромбоэмболий у больных ПИЭ И ВИЭ 30% 13 Таблица 3 Результаты лабораторных исследований крови у больных первичным и вторичным инфекционным эндокардитом Показатели ПИЭ ВИЭ p Гемоглобин 106,1 5,6 119,75,1 Лейкоциты 12,6 1,4 11,8 2,1 NS Тромбоциты 233,428,5 233,232,8 NS 36,07,0 20,49,2 Креатинин 142,624,5 92,29,8 Мочевина 7,65,9 5,41,9 NS Билирубин 13,64,9 9,63,5 АЛТ 32,929,5 21,97,4 NS -глобулин 5,30,4 4,60,2 -глобулин 22,91,3 18,30,8 АСТ 85,96,0 25,45,6 ГГТП 102,214,2 35,517,9 ЩФ 215,210,7 118,214,6 СОЭ ) достоверность различий определялась с использованием методом Стьюдента; уровень значимости различий p<0,05, NS – нет достоверных различий. Частота мозговых осложнений среди всех больных, включенных в исследование, составила 11% (5 больных). В нашей серии наблюдений у 3 пациентов выявлены инфаркты мозга, внутримозговая гематома - у одного больного и ещё в одном случае диагностирован абсцесс головного мозга. Анализ лабораторных данных в двух группах показал, что при ПИЭ отмечались достоверно более низкие значения гемоглобина, более выраженное повышение уровня СОЭ и диспротеинемия (табл. 3). Достоверно более выраженные изменения других биохимических показателей крови при ПИЭ также свидетельствовали о более высокой активности инфекционно-токсического процесса. Таким образом, полученные данные отражают большую тяжесть течения первичного ИЭ. Резюме. Проведенный сравнительный анализ показывает, что современный ИЭ чаще поражает неизмененные клапаны сердца. Первичная форма заболевания достоверно чаще протекает с высокой лихорадкой и характеризуется быстрым прогрессированием процесса и более выраженным астеновегетативным синдромом. Течение ПИЭ достоверно чаще сопровождается признаками поражения миокарда 14 (миокардит, инфаркт миокарда, перикардит) и недостаточности кровообращения, увеличением печени и селезенки, изменениями со стороны почек. При первичном ИЭ достоверно чаще обнаруживаются вегетации на трикуспидальном клапане и осложнения, связанные с его поражением (тромбоэмболии в легкие, деструктивная пневмония). Более тяжёлое течение болезни отражают также лабораторные показатели: анемия, лейкоцитоз, значительное ускорение СОЭ, диспротеинемия. Сравнение групп показало, что первичный эндокардит характеризуется более частым выявлением возбудителя (табл.4). В нашей серии наблюдений в группе ПИЭ положительная гемокультура диагностирована у 11 (46%) больных, в группе ВИЭ – в 9 (43%) случаях. В структуре возбудителей первичного ИЭ первое место занимал стафилококк, диагностированный у 6 больных. Стрептококк встречался реже – в 2-х случаях. У одного больного возбудителем заболевания являлся энтерококк и у одного пациента грамм отрицательная палочка. Как следует из таблицы в группе ПИЭ более чем в половине случае (55%) положительная гемокультура была представлена стафилококками. Таблица 4 Характеристика возбудителей у больных первичным и вторичным инфекционным эндокардитом Возбудитель ПИЭ ВИЭ абс. % абс. % 6 4 25 17 2 1 10 5 2 8 1 5 3 1 1 13 4 4 5 2 1 24 10 5 Str. spp Enterococcus 1 1 4 4 2 10 E. coli Клебсиелла 1 - 4 - 1 5 «Отрицательная культура» 13 54 12 57 Staphylococcus S. aureus S. epidermidis Streptococcus Str. viridans Str. haemolyticus p NS NS NS ) достоверность различий определялась с использованием точного метода Фишера (ТМФ); уровень значимости различий p<0,05, NS – нет достоверных различий. 15 С целью изучения нарушений показателей иммунного статуса больных ИЭ был проведен анализ клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также факторов неспецифической резистентности у больных ПИЭ и ВИЭ по сравнению с контрольной группой (36 здоровых доноров в возрасте от 21 до 38 лет). Результаты исследования показателей клеточного звена иммунитета в зависимости от ИЭ представлено в табл. 5. Как следует из таблицы при поступлении у больных ПИЭ и ВИЭ по сравнению с контрольной группой выявлено достоверное повышение (более чем в 2 раза) количества лейкоцитов, сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Установлено достоверное повышение относительного числа В-лимфоцитов (в 1,3 раза) и снижение относительного количества Т-лимфоцитов. Фагоцитарная активность нейтрофилов также была снижена в среднем в 1,4 раза, отсутствовал завершенный фагоцитоз, о чем наглядно свидетельствуют отрицательные значения ИП. При изучении показателей гуморального звена иммунитета (табл.6) было обнаружено достоверное увеличение уровней иммуноглобулинов Ig G , IgA ЦИК и АСЛ-О у больных ПИЭ и ВИЭ по сравнению с контрольной группой (табл.8). Достоверно выше показатели ЦИК были у больных ПИЭ по сравнению с группой больных ВИЭ. Причем наиболее высокие уровни ЦИК наблюдаются у больных с позитивной гемокультурой. Вместе с тем установлено достоверное снижение коплиментарной активности и увеличение лизоцима сыворотки крови. Таким образом, у больных ИЭ выявленные изменения иммунного статуса можно трактовать как проявления вторичной иммунной недостаточности структурного и функционального типа. Следующим этапом работы явился анализ данных, полученных у тех больных, у которых значения изученных иммунологических показателей находились в границе нормы, установленных для здоровых, или был снижен. В результате исследования было установлено, что уровень IgG находился в границах нормы или был снижен у 5 пациентов ПИЭ и 8 больных ВИЭ, IgA – у 6 и 9 больных, а IgM – у 5 и 7 больных соответственно, при этом в 43% случаев показатели были в границах нормы или ниже таковых в 2-х и 3-х классах иммуноглобулинов одновременно. Снижение комплемента обнаруживалось в 36% случаев; фагоцитарная функция нейтрофилов – у 60% больных, при этом завершенность фагоцитоза отсутствовала в 100% случаев. 16 Таблица 5 Показатели клеточного звена иммунитета у больных первичным и вторичным инфекционным эндокардитом Показатели ФА 30 ФА 120 ФИ 30 ФИ 120 ИП Лейкоциты 109 Т-РОК В-РОК О клетки Лизоцим, % Контрольная группа 76,0 2,5 23,4 1,8 6,5 0,4 2,3 0,3 66,5 5,4 5,3 1,8 69,4 2,4 19,0 1,3 23,3 0,7 25,2 0,9 ПИЭ ВИЭ ^) р 61,1 10,6* 52,9 15,5* 5,3 0,2* 6,3 1,7* -25% 17%* 12,6 1,4* 60,3 3,8* 27,0 11,8* 14,4 5,1* 46,1 3,1* 61,4 6,8* 55,4 15,5* 4,9 1,2* 5,7 1,7* -25% 14%* 11,8 2,1* 61,4 5,1* 30,4 16,3* 13,5 5,9* 44,8 5,0* NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS ) достоверность различий показателей с контрольной группой (определялась с использованием метода Даннета); ^) достоверность различий показателей в группах больных ПИЭ и ВИЭ (определялась методом Стьюдента); уровень значимости различий p<0,05, NS – нет достоверных различий. Таблица 6 Показатели гуморального звена иммунитета у больных первичным и вторичным инфекционным эндокардитом Показатели АСЛ АСГ Ig G (мг%) Ig A (мг%) Ig M (мг%) ЦИК (усл.ед) СН 50 Контрольная ПИЭ ВИЭ группа 154,8 ± 27,7 431,0 26,8* 226,3 76,7* 187,6 ± 10,5 226,1 8,9* 232,5 18,9* 1110,0 ± 56,3 1391,5 ± 56,1* 1310,4 ± 41,5* 178,0 ± 14,8 235,2 ± 16,6* 241,0 ± 18,5* 90,6 ± 7,6 96,0 ± 5,2 98,0 ± 3,9 36,4 ± 2,5 72,4 18,0* 59,0 7,2* 46,2 ± 1,4 32,2 2,4* 37,9 3,1* ^)р < 0,05 NS NS NS NS < 0,05 NS ) достоверность различий показателей с контрольной группой (определялась с использованием метода Даннета); ^) достоверность различий показателей в группах больных ПИЭ и ВИЭ (определялась методом Стьюдента); уровень значимости различий p<0,05, NS – нет достоверных различий. 17 Следовательно, при поступлении в стационар на пике воспаления у всех пациентов с ИЭ наблюдалась дисфункция различных иммунологических (клеточных и /или гуморальных) факторов защиты. Нами были изучены аналогичные показатели иммунного статуса у больных ПИЭ и ВИЭ после проведения лечения при выписке из стационара (в среднем через 1 месяц). Данные представлены в табл. 7, 8. Проводя сравнительную оценку иммунологического статуса у больных, в период разгара заболевания и после проведения комплексного лечения выявлено, что в показателях клеточного звена иммунитета отмечалось достоверное снижение общего количества лейкоцитов (р < 0,05). Фагоцитарная активность нейтрофилов достоверно не изменилась. Вместе с тем следует отметить, что, несмотря на сниженные показатели ИП, отмечается улучшение переваривающей способности нейтрофилов. Следует также отметить достоверное повышение Т-РОК (р < 0,05) и тенденция к снижению В-РОК. Из гуморальных факторов выявлено достоверное снижение концентрации циркулирующих иммунных комплексов, антител к стрептококку, а также тенденция к снижению IgA и IgG. После проведённой терапии отмечалось также повышение комплиментарной активности и снижение лизоцима сыворотки крови. Таким образом, оценивая иммунологическую эффективность проводимого лечения у больных с первичным и вторичным ИЭ отмечено что: изменения в изученных показателях как клеточного, так и гуморального звена имеют общие тенденции, но отличаются разной степенью выраженности. Эти изменения можно расценить, как положительную динамику, отражающую достоверное снижение воспалительного процесса. в клеточном звене иммунитета во всех группах происходило достоверное снижение общего количество лейкоцитов и повышение переваривающей способности нейтрофилов. В гуморальных факторах – снижение антител к стрептококку, концентрации Ig G и А, ЦИК и увеличение комплиментарной активности. 18 Таблица 7 Показатели клеточного звена иммунитета у больных первичным и вторичным инфекционным эндокардитом на фоне проводимой терапии Показатели ФА 30 ФА 120 ФИ 30 ФИ 120 ИП Лейкоциты 109 Т-РОК В-РОК О клетки Лизоцим, % Контрольная группа 76,0 2,5 23,4 1,8 6,5 0,4 2,3 0,3 66,5 5,4 5,3 1,8 69,4 2,4 19,0 1,3 23,3 0,7 25,2 0,9 ПИЭ ВИЭ ^)р 63,9 11,9 54,3 15,1 5,9 0,7 5,8 1,8 9% 37%* 7,3 3,2* 64,1 4,7* 24,0 9,6 17,4 7,5 29,7 6,1* 62,2 9,5 59,0 10,1 5,6 0,6 6,1 2,4 -10% 50%* 8,1 2,7* 65,3 5,7* 25,6 5,5 16,9 6,8 36,5 6,1* NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS ) достоверность различий показателей с периодом разгара заболевания (определялась с использованием парного критерия Стьюдента); ^) достоверность различий показателей в группах больных ПИЭ и ВИЭ (определялась методом Стьюдента); уровень значимости различий p<0,05, NS – нет достоверных различий. Таблица 8 Показатели гуморального звена иммунитета у больных первичным и вторичным инфекционным эндокардитом на фоне проводимой терапии Показатели АСЛ АСГ Ig G (мг%) Ig A (мг%) Ig M (мг%) ЦИК (усл.ед) СН 50 Контрольная группа 154,8 ± 27,7 187,6 ± 10,5 1110,0 ± 56,3 178,0 ± 14,8 90,6 ± 7,6 36,4 ± 2,5 46,2 ± 1,4 ПИЭ ВИЭ ^)р 350,6 22,2* 212,9 109,6 1126,5 58,2 202,0 17,5 97,1 9,6 38,7 19,2* 41,8 24,3* 206,3 31,7* 204,4 32,9 1242,9 64,6 229,3 15,4 96,2 8,2 31,2 16,0* 39,5 15,4* NS NS NS NS NS NS NS ) достоверность различий показателей с периодом разгара заболевания (определялась с использованием парного критерия Стьюдента); ^) достоверность различий показателей в группах больных ПИЭ и ВИЭ (определялась методом Стьюдента); уровень значимости различий p<0,05, NS – нет достоверных различий. 19 С целью изучения роли СРБ при ИЭ, использовался корреляционный анализ, позволивший выявить набор симптомов, взаимосвязанных с уровнем СРБ. В таблице 9 представлены значимые коэффициенты корреляции с признаком «СРБ». Учитывая знаки и величины коэффициентов корреляции этой таблицы можно констатировать связь СРБ с показателями СОЭ (r=0,55), лейкоцитов (r=0,35), фибриногена (r=0,37), что указывает на взаимосвязь общеинфекционных показателей, отражающих активность воспалительного процесса. Положительная корреляция СРБ и лихорадки (r=0,57), подтверждает важную роль СРБ как инфекционно-токсического маркера. По нашим данным, изменение уровня СОЭ и СРБ у больных ИЭ происходит не одинаково. Оба показателя резко возрастают в начале заболевания, в дальнейшем характер их изменений будет зависеть от эффективности терапии. Таблица 9 Корреляция диагностических признаков и С-реактивного белка у больных с инфекционным эндокардитом Название признака r Лихорадка 0,57 Эмболии в легкие 0,43 СОЭ 0,55 Лейкоцитоз 0,35 Желудочковая экстрасистолия 0,37 Предсердная парасистолия Блокада правой ножки пучка Гиса Деструктивная пневмония 0,66 Поражение миокарда 0,60 Фибриноген 0,40 Исход заболевания 0,67 Клиника Лабораторные показатели ЭКГ 0,33 0,43 Рентгенография грудной клетки Коагулограмма 20 80 70 60 50 СОЭ (мм/ч) 40 30 20 СРБ (мг/л) 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 время, сут Рис. 4. Динамика уровня СРБ и СОЭ на госпитальном этапе у больных ИЭ При успешном лечении уровень СРБ быстро снижается, достигая нормальных значений к 6-10 суткам, в то время как СОЭ снижается только спустя 2-4 недели (рис.4). Таким образом, быстрая нормализация уровня СРБ позволяет использовать этот тест для наблюдения за течением болезни и для контроля эффективности терапии. Прямая корреляционная зависимость отмечена между СРБ и эмболиями в легкие (r=0,43), деструктивной пневмонией (r=0,43) (таб.11). Эти симптомы преимущественно встречаются при ИЭ правых камер сердца, одном из наиболее трудно диагностируемых заболеваний. Такую клиническую картину легко объяснить, если учесть, что в основе лежит поражение трикуспидального клапана. Патогенная флора, вегетируя на его створках, периодически попадает в микроциркуляторное русло легких, приводя к возникновению двусторонней, абсцедирующей пневмонии. Длительное время пневмония может являться основным проявлением ИЭ, что обусловлено особенностями морфологии трикуспидального клапана и характером гемодинамики в правых отделах сердца. Поражение инфекционным процессом трикуспидального клапана долго не сопровождается появлением патологических шумов, так как размеры клапанного отверстия велики, а давление в правом желудочке 21 в 5 раз меньше, чем в левом. Даже при частичном разрушении трехстворчатого клапана, возникающая трикуспидальная недостаточность относительно невелика и больные ее переносят. Исследование СРБ у пациентов с подозрением на ИЭ правых камер сердца становится наиболее актуальным. СРБ является значимым показателем для диагностики поражения миокарда. По нашим данным, патология сердечной мышцы при ИЭ утяжеляет течение заболевания, влияет на лечебную тактику, ухудшает прогноз. Между тем, диагностика данной патологии представляет большие трудности, что обусловлено стертостью и полиморфизмом симптоматики, отсутствием патогномоничных лабораторных критериев, наличием сопутствующего септического процесса, клапанного порока. Учитывая знаки и величины корреляции, представленные в табл.12, можно утверждать, что важными диагностическими критериями выраженного поражения миокарда являются: желудочковая экстрасистолия (r=0,37), предсердная парасистолия (r=0,66), СРБ (r=0,43). Отмечена положительная корреляция между СРБ и признаком «исход» (r=0,67), что свидетельствует о самостоятельной прогностической значимости С-протеина. Сравнивая величину СРБ у больных с первичным и вторичным ИЭ, можно отметить, что первичный ИЭ характеризуется достоверно более высокими показателями С-протеина (табл.10). Это обусловлено преобладанием при первичном ИЭ острых форм заболевания, протекающих с выраженными септическими проявлениями: фебрильной лихорадкой, тромбоэмболическими осложнениями, формированием гнойных отсевов в различных органах и тканях. По окончании комбинированного курса лечения концентрация СРБ достоверно снижалась, однако необходимо отметить, что в группе пациентов с первичным ИЭ концентрация СРБ не достигла нормальных значений. Таблица 10 Показатели концентрации СРБ у больных ИЭ до и после лечения Показатель Первичный ИЭ Вторичный ИЭ р СРБ при поступлении, мг/л 71,8 6,2 13,1 10,0 0,0001 СРБ при выписке, мг/л 19,1 7,0 6,9 2,3 0,003 22 Полученные данные позволяют предположить, что показатели С-реактивного белка в динамике могут быть полезными в диагностике трудных случаев ИЭ, иметь определенное прогностическое значение. Антибактериальная терапия инфекционного эндокардита Основным методом лечения являлась антибактериальная терапия. Как правило, антибактериальные средства приходилось назначать сразу при поступлении больного в стационар еще до получения результатов бактериологического исследования крови на стерильность. Мы применяли препараты пенициллинового ряда у 21 больных, аминогликозиды - у 5, их сочетание - у 19 пациентов. Предпочтение отдавали полусинтетическим пенициллинам в связи с меньшей кратностью введения и большей чувствительностью к ним микрофлоры. Цефалоспорины получали 28 больных. Цефалоспорины I поколения (цефазолин, цефалотин) - 14, II поколения (цефамандол, цефалексин, цефуроксим) - 3, III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) - 14 пациентов. Из цефалоспоринов III поколения наибольший опыт накоплен по применению цефотаксима 6-8 г в сутки. Высокую эффективность в течение всего анализируемого периода показывал ванкомицин, который мы назначали 15 больным, а также линезолид использованный нами у 9 пациентов. Препаратами выбора были также рифампицин, который применяли у 6 больных, фторхинолоны, используемые у 4. Анализируя результаты лечения ИЭ можно констатировать, что проведенная терапия позволила достоверно уменьшить симптомы сердечной недостаточности (р<0,05), выраженность иммунологических осложнений (р<0,05), бактериемию (р<0,001). У больных нормализовалась температура, достоверно уменьшились средние показатели лейкоцитоза (р<0,01), СОЭ (р<0,001), стабилизировались показатели функции почек (р<0,05), что подчеркивает важность комплексного лечения ИЭ. Однако, результаты терапии с высокой достоверностью отличались у больных с первичным и вторичным ИЭ (табл.11). Госпитальная летальность была выше в группе с первичной формой заболевания (13% против 5%, р < 0,05). Причиной смерти явились нарастающая сердечная недостаточность, а также тромбоэмболия ЛА. За время лечения в стационаре хорошие результаты лечения: стойкая нормализация температуры и самочувствия, отсутствие явной деструкции клапаннгого аппарата 23 были достигнуты у 7 пациентов с ПИЭ и 10 больных ВИЭ. У 14 (58%) пациентов ПИЭ и 10 (48%) больных с ВИЭ после лечения признаки активности ИЭ отсутствовали, но были значительно изменены клапаны сердца. В течение первого года после выписки из стационара было повторно госпитализированы 9 и 5 пициентов ПИЭ рецидивирующий и ВИЭ сепсис соответственно. и Основными сформированный показаниями порок сердца, явился требующий гемодинамической коррекции. Таким образом, анализ показал, что при первичном ИЭ прогноз достоверно хуже (р<0,05). В наших наблюдениях выздоровление реже наблюдалось при первичной форме заболевания, отмечена более высокая летальность. Таблица 11 Исходы стационарного лечения больных с ПИЭ и ВИЭ ПИЭ Исход ПИЭ p<0,05 абс % абс % 21 87 20 95 NS без активности и порока сердца 7 29 10 48 * без активности, но сформирован порок сердца 14 58 10 48 NS Рецидивирующий сепсис 5 21 1 5 * Летальность 3 13 1 5 * Выписаны из стационара: ВЫВОДЫ 1. Первичный инфекционный эндокардит отличает достоверно более частая высокая лихорадка, быстрое формирование порока сердца (через 2-3 недели), преимущественное поражение аортального и трикуспидального клапанов, поражение миокарда, быстро прогрессирующая сердечная недостаточность (III и IY ФК), увеличение селезенки, гломерулонефрит и тромбоэмболические осложнения. 2. Основным возбудителем первичного инфекционного эндокардита является стафилококк (25%), значительно реже- стрептококк (13%), энтерококк (4%) и грамм отрицательная флора (4%). 24 3. Для первичного инфекционного эндокардита, в отличие от вторичного, характерны более высокие концентрации СРБ, что отражает степень активности септического процесса. 4. Динамическое измерение уровня СРБ у пациентов с эндокардитом может служить надежным критерием эффективности проводимой терапии. 5. У больных первичным и вторичным инфекционным эндокардитом снижения уровня Т-лимфоцитов, при одновременной степень активации В- лимфоцитов, статистически не отличалась. Нарушение гуморального звена иммунитета было более выражено при первичном инфекционном эндокардите и заключалось в увеличении уровней иммуноглобулинов IgG, IgA, ЦИК, АСЛ-О. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Наиболее частыми факторами риска возникновения первичного инфекционного эндокардита следует считать заболевания, протекающие с иммунодефицитом (наркомания, гепатиты ВИЧ, онкологические заболевания), а также инвазивные методы исследования, стоматологические манипуляции; 2. Пациенты с лихорадкой, входящие в группы риска, нуждаются в динамическом наблюдении для исключения инфекционного эндокардита. 3. Уровень СРБ инфекционного является надежным эндокардита и может критерием быть степени одним из активности показателей эффективности терапии; 4. До верификации возбудителя эндокардита наиболее оправдано начинать антибактериальную терапию препаратами с антистафилококковым эффектом (цефалоспорины, аминогликозиды, ванкомицин, тиенам). Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Сравнительный анализ иммунного статуса у больных при различных вариантах течения инфекционного эндокардита. // Сборник конференции молодых ученых МОНИКИ «Актуальные вопросы клинической медицины», М., 2004, с. 57-67/ Кабанова Т.Г. 25 2. Первичный инфекционный эндокардит, часть 1. // «Клиническая медицина». 2004, №8, с.4-8. (Гуревич М.А., Тазина С.Я. Кабанова Т.Г.) 3. Первичный инфекционный эндокардит, часть 2. //«Клиническая медицина». 2004, №9, с.4-9. (Гуревич М.А., Тазина С.Я. Кабанова Т.Г.) 4. Особенности диагностики и лечения первичного инфекционного эндокардита. // Бюллетень НЦССХ им. Бакулева РАМН 2005, том 6, №3, с.148. (Гуревич М.А., Тазина С.Я. Кабанова Т.Г.) 5. Значение определения С-реактивного белка при первичном инфекционном эндокардите. // «Клиническая медицина». 2006, №4, с. 38-40. (Кабанова Т.Г. Гуревич М.А., Тазина С.Я.) 6. Особенности современного инфекционного эндокардита. // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М, 2006, с.377 (Гуревич М.А., Тазина С.Я. Кабанова Т.Г.) 7. Принципы комбинированной терапии инфекционного эндокардита. // материалы конгресса кардиологов «Кардиология СНГ» 2006, том 4, №1, с.136137. ( Гуревич М.А., Тазина С.Я. Кабанова Т.Г.) 8. Диагностическое и прогностическое значение определения белка при инфекционном эндокардите. // С-реактивного «Российский кардиологический журнал». 2006, №4, с.41-44.( Гуревич М.А., Тазина С.Я. Кабанова Т.Г.) 9. Диагностика и прогностическая оценка поражений миокарда при ИЭ. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. М., 2006, с. 114. ( Гуревич М.А., Тазина С.Я. Кабанова Т.Г.) 10. Комбинированная терапия современного инфекционного эндокардита. // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М, 2007, с.83-87. ( Гуревич М.А., Тазина С.Я. Кабанова Т.Г.)
