1.1. Механизмы вегетативной регуляции сердечного ритма и
advertisement
Филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «Тюменский кардиологический центр» На правах рукописи ШЕБЕКО ПОЛИНА ВЛАДИМИРОВНА КАТЕХОЛАМИНЫ И ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ РИТМА СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ИХ ДИНАМИКА НА ФОНЕ СЕРДЕЧНОЙ РЕСИНХРОНИЗИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ 14.01.05 - кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В.А. Кузнецов Тюмень - 2014 г. СОДЕРЖАНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………..... 4 ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………….. 6 Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР……………………………………….. 14 1.1. Механизмы вегетативной регуляции сердечного ритма и нейрогуморальной активации у больных с ХСН…………………... 14 1.2. Вариабельность ритма сердца и особенности активной ортостатической пробы у больных ХСН…………………………... 1.3. 21 Сердечная ресинхронизирующая терапия и ее влияние на вариабельность ритма сердца и уровни КА у больных с ХСН…… 27 Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………. 31 2.1. Организация и протокол исследования……………………………. 31 2.2. Клиническая характеристика обследованных больных…………... 34 2.2.1. Основная группа исследования………………………………. 34 2.2.2. Группа ретроспективного наблюдения………………………. 44 2.3. Методики исследований……………………………………………... 46 2.3.1. Методика проведения электрокардиографического исследования….……………………………………………………… 46 2.3.2. Методика проведения эхокардиографического исследования 46 2.3.3. Методика проведения теста 6-минутной ходьбы…………… 47 2.3.4. Вариабельность ритма сердца………………………………... 47 2.3.5. Лабораторные исследования………………………………….. 49 2.4. Методы статистической обработки…………………………………. 51 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ……. 52 3.1. Показатели ВРС в покое и при выполнении АОП и уровни КА в суточной моче в группах с различным функциональным классом ХСН по классификации NYHA……………………………………... 52 3.2. Взаимосвязь уровней КА и их соотношения в суточной моче со структурно-функциональными характеристиками сердца и 2 биомаркерами тяжести у больных с ХСН различной степени тяжести……………………………………………………………….. 57 3.3. Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма, структурно-функционального и биохимического статуса больных с ХСН с разным типом ответа на выполнение АОП………………. 65 3.4. Влияние СРТ на динамику изучаемых показателей ВРС и уровней КА в суточной моче в процессе ретроспективного наблюдения больных с ХСН в течение 1 года……………………... 77 3.5. Клинический пример………………………………………………… 93 Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………… 98 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………. 101 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………. 102 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………...... 103 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ: АГ - артериальная гипертония Адр - адреналин Адр/НАдр - соотношение адреналин/норадреналин Ао - аорта АОП - активная ортостатическая проба АПФ - ангиотнезин-превращающий фермент АХ - ацетилхолин ВНС - вегетативная нервная система ВРС - вариабельность ритма сердца ИКД - имплантированный кардиовертер-дефибриллятор ИЛ-6 - интерлейкин-6 ИМ - инфаркт миокарда КА - катехоламины КДР ЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка КСР ЛЖ - конечно-систолический размер левого желудочка КМП - кардиомиопатия КДО ЛЖ - конечно-диастолический объем левого желудочка КСО ЛЖ - конечно-систолический объем левого желудочка ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие НАдр - норадреналин ПБЛНПГ - полная блокада левой ножки пучка Гиса ПЖ - правый желудочек ПП - правое предсердие ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография РКГ - ритмокардиограмма СД - сахарный диабет СДЛА - систолическое давление в легочной артерии 4 СНС - симпатическая нервная система СРТ - сердечная ресинхронизирующая терапия ССС - сердечно-сосудистая система Т6Х - тест 6-минутной ходьбы ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка ФК СН (NYHA) - функциональный класс сердечной недостаточности согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЭКГ - электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография HF - (high frequency) высокочастотная составляющая спектра ВРС LF - (low frequency) низкочастотная составляющая спектра ВРС LF/HF - индекс вегетативного баланса Nt-proBNP N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида VLF - (very low frequency) очень низкочастотная составляющая спектра ВРС 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы Начало третьего тысячелетия в современной кардиологии связано с прорывом в понимании патогенеза и разработкой эффективных тактик лечения, диагностики и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в числе нерешенных вопросов по-прежнему остается проблема хронической сердечной недостаточности (ХСН). По результатам крупнейшего эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН в Российской Федерации насчитывается более 9,5 млн. (7,28%) с признаками ХСН, из которых около 3 млн. (2,1%) имеют III-IV функциональный класс заболевания [11,70]. И ежегодно численность этой «армии» неуклонно растет. В отличие от других индустриально развитых стран в России помимо широкого распространения ХСН имеет место высокий уровень инвалидизации и смертности пациентов трудоспособного и раннего пенсионного возраста (43,5%) [73], в связи с чем был введен особый термин – сверхсмертность [23,25,76]. Достаточно сказать, что 70% мужчин и 63% женщин с диагнозом ХСН умирают в течение 5 лет после появления первых клинических признаков заболевания, причем до половины всех смертельных исходов приходится уже на первый год болезни [11,70]. В связи с этим разработка новых эффективных подходов к профилактике, ранней диагностике и лечению ХСН имеет большое медикосоциальное значение. В соответствии с современной моделью патогенеза ХСН данное состояние рассматривается, прежде всего, как патология нейрогуморальных механизмов регуляции кровообращения. В процессе развития ХСН возникает вегетативный дисбаланс вследствие повышения активности симпатической нервной системы (СНС) [28,47,64,126,135], активируются процессы иммунного воспаления [146,198,210]. 6 Анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) является весьма информативным неинвазивным методом, позволяющим получить полное представление о взаимодействии вегетативной и сердечно-сосудистой систем [209]. В работах последних лет показано, что прогрессирование ХСН как ишемического, так и неишемического генеза сопровождается снижением параметров ВРС [7,65]. Также многократно продемонстрирована прогностическая значимость временных и/или спектральных параметров ВРС в отношении [16,31,177,136,154]. прогноза Однако и риска смерти представленные в больных литературе с ХСН данные противоречивы и требуют уточнения. Выявить адаптивные возможности сердечно-сосудистой системы, а также скрытые нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма у больных с ХСН возможно с помощью проведения активной ортостатической пробы (АОП) [173]. Однако прогностическое значение показателей ВРС при выполнении вегетативных проб еще не до конца изучено [153]. Учитывая неуклонный рост и крайне неблагоприятный прогноз больных с ХСН, оптимальная медикаментозная терапия не всегда достаточна для решения проблемы лечения больных с данной патологией. В настоящее время сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ) является стандартом лечения больных с выраженной ХСН [40]. Многочисленные многоцентровые рандомизированные исследования доказали эффективность СРТ в отношении улучшения качества жизни, увеличения продолжительности жизни, снижения частоты госпитализаций по поводу ХСН, общей смертности и смертности от ХСН [15,41,43]. Однако, несмотря на хорошие результаты применения СРТ в лечении у больных с выраженной ХСН, часть пациентов не отвечают на данную терапию (так называемые «нереспондеры») [116,156,193]. В связи с этим 7 поиск предикторов ответа на СРТ в дооперационном периоде остается крайне актуальным. В последнее время в литературе активно обсуждается вопрос о влиянии сердечной ресинхронизации на вегетативную регуляцию сердечного ритма. Согласно результатам многочисленных исследований под влиянием СРТ у больных с ХСН улучшается вегетативная функция [84,88,122,150]. Также в литературе последних лет показана и активно обсуждается ассоциация симпато-адреналовых влияний на миокард у больных с ХСН и положительным ответом на СРТ [131,205,213]. Однако, несмотря на достигнутые успехи, особенности вегетативной дисфункции у больных с ХСН различной степени тяжести изучены недостаточно. Также остается актуальным поиск новых неинвазивных маркеров тяжести ХСН и предикторов ответа на СРТ. 8 Цель: изучить особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у больных c ХСН различной степени тяжести на фоне СРТ в процессе наблюдения в течение 1 года. Задачи исследования: 1. Изучить особенности вегетативной регуляции и содержания КА в суточной моче, а также соотношения адреналин/норадреналин (Адр/НАдр) в зависимости от функционального класса (ФК) ХСН, согласно классификации NYHA. 2. Изучить взаимосвязь содержания катехоламинов (КА) в суточной моче, а также соотношения Адр/НАдр со структурно-функциональными показателями сердца, биомаркерами ХСН в группах больных с различным ФК СН, согласно классификации NYHA. 3. Выявить особенности вегетативной регуляции сердечного ритма при выполнении АОП и их взаимосвязь со структурно-функциональными показателями сердца и биомаркерами ХСН. 4. Оценить влияние СРТ на показатели ВРС в покое и при выполнении АОП и уровни КА (Адр, НАдр) в процессе наблюдения больных с ХСН в течение 1 года. 5. Выявить возможные предикторы ответа на СРТ у больных с ХСН. Научная новизна Комплексное исследование с анализом показателей ВРС в покое и при выполнении АОП с оценкой содержания КА в суточной моче позволило получить новые знания об особенностях вегетативной дисфункции у больных с ХСН. Показаны возможности анализа ВРС с применением АОП в диагностике скрытых нарушений вегетативной регуляции ритма сердца, а также в отношении оценки степени тяжести СН и предсказания хорошего 9 ответа на СРТ у больных с ХСН. Выявлены различные типы реагирования симпато-адреналовой системы в АОП у больных с ХСН. Показано, что «патологическая» реакция в АОП, проявляющаяся снижением симпатоадреналовых влияний (LF-; VLF-; LF/HF) при переходе в вертикальное положение, сопровождается более выраженным органическим поражением миокарда и высокой степенью иммунногуморальной активности. Оценка динамики показателей ВРС свидетельствует о модулирующем влиянии СРТ на вегетативную регуляцию сердечного ритма только в группе респондеров. Выявлен новый дооперационный предиктор хорошего ответа на СРТ – прирост показателя вегетативного баланса LF/HF на 1,55 и более ед. при выполнении АОП. Практическая значимость Изучение ВРС при выполнении АОП позволяет выявить степень вегетативной дисфункции у больных с ХСН. Исследование симпатоадреналовой реактивности при выполнении АОП позволяет выявить скрытые нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма, а также оценить степень тяжести больных с ХСН. Изучение ВРС в динамике у больных с ХСН позволяет оценить эффективность СРТ в сочетании с медикаментозной терапией. Анализ ВРС при выполнении АОП на дооперационном этапе у больных с ХСН и наличием синусового ритма, может быть использован для предсказания ответа на СРТ. Положения, выносимые на защиту: 1. С увеличением степени тяжести ХСН уменьшаются симпатические влияния на сердечный ритм как в покое, так и при выполнении АОП при отсутствии достоверных различий концентрации КА в суточной моче; 2. Более высокая концентрация НАдр в суточной моче у больных с ХСН ассоциируется с менее выраженной дилатацией полостей сердца и более низкими плазменными уровнями эндотелина-1 и Nt-proBNP, а более высокое 10 содержание Адр в суточной моче ассоциируется с более высоким ФК СН (NYHA) и более высокими плазменными уровнями ФНО-α, эндотелина-1 и Nt-proBNP; 3. У больных с ХСН достоверное снижение низкочастотной и очень низкочастотной составляющих (LF%- и VLF%), а также индекса вегетативного баланса (LF/HF) параллельно с относительным приростом высокочастотной составляющей (HF%) при выполнении АОП ассоциированы с более высокими уровнями интерлейкина-6 и Nt-proBNP и более выраженной дилатацией полостей сердца; 4. В группе респондеров СРТ оказывает модулирующее влияние на вегетативную регуляцию сердечного ритма, выражающаяся в увеличении низкочастотной составляющей спектра ВРС (LF%); 5. Прирост показателя LF/HF при выполнении АОП более чем на 1,55 ед. является дополнительным предиктором положительного ответа на СРТ. Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практику работы клинических отделений и отделения функциональной диагностики Филиала Учреждения НИИ Кардиологии СО РАМН для оценки функционального состояния пациентов с ХСН и эффективности СРТ. Личный вклад Личный вклад автора заключается в отборе пациентов, включение их в исследование, динамическом наблюдении. Из инструментальных методов обследования автор лично проводила запись и анализ ВРС. Автором проведена обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, осуществлен анализ и оценка научной информации, а также выполнено оформление всех научных публикаций. 11 Публикации и апробация работы По теме диссертации опубликовано 51 печатная работа, в том числе 3 публикации в изданиях, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией, и 1 статья в зарубежном периодическом издании. Результаты исследований были доложены и обсуждены на II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VIII международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XX ежегодной практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (22-24 мая 2011 г., Тюмень); VIII научнопрактической конференции «Клинические наблюдения интернов и ординаторов» (25 мая 2011., Тюмень); IV Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (22-23 сентября 2011 г., Кемерово); III Международном симпозиуме по нейрокардиологии «NEUROCARD-2011» (6-8 октября 2011 г., Белград, Сербия); X Международном электрокардиостимуляции и клинической славянском Конгрессе электрофизиологии по сердца «Кардиостим-2012» (16-18 февраля 2012 г., Санкт-Петербург);ESC Congress «Frointers in cardiovascular biology 2012» (30 марта-1 апреля 2012 г., Лондон, Великобритания); World Congress of Cardiology Scientific Sessions 2012 (18-21 апреля 2012 г., Дубаи, ОАЭ); III Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VIII международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XX ежегодной практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (6-8 мая 2012 г., Тюмень); Международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология на стыке настоящего и будущего» (1-2 июня 2012 г., Самара); IV Международном симпозиуме по нейрокардиологии «NEUROCARD-2012» (27-29 сентября 2012 г., Белград, Сербия); The III World Heart Failure Congress (29 ноября-2 декабря 2012 г., Стамбул, Турция); IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VIII международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XX ежегодной практической конференцией «Актуальные 12 вопросы кардиологии» (22-24 мая 2013 г., Тюмень); Heart Failure Congress (25-28 мая 2013 г., Лиссабон, Португалия); 15th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (30 мая-1 июня 2013 г., Тимиссоара, Румыния); V Всероссийском съезде аритмологов (13-15 июня 2013 г., Москва); ESC Congress 2013 (31 августа-4 сентября 2013 г., Амстердам, Нидерланды); XI Международном славянском Конгрессе по электрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим-2014» (27 февраля-1 марта 2014 г., Санкт-Петербург). Структура и объем диссертации Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами, 7 рисунками, клиническим примером. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 231 источник, в том числе 149 на иностранном языке. Работа выполнена на базе Филиала НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр». Научный руководитель – заведующий научным отделом инструментальных методов исследования ФГБУ НИИ кардиологии СО РАМН "Тюменский кардиологический центр", доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ - Кузнецов В.А. 13 1.1. ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Механизмы вегетативной регуляции сердечного и нейрогуморальной активации у больных с ХСН ритма . 1.1.1. Механизмы вегетативной регуляции ритма сердца в норме и у больных с ХСН. Регуляция сердечного ритма в физиологических условиях является результатом ритмической активности пейсмекеров синусового узла, обладающих свойством автоматизма. Однако широкие функциональные возможности ССС обусловлены нейрогуморальной регуляцией сердца. Текущая активность симпатического и парасимпатического отделов ВНС является результатом реакции многоуровневой системы регуляции кровообращения, контролируемой центральной нервной системой по принципу обратной связи [46,95,119]. В нормальных условиях модулирующие влияния этих систем на сердечный ритм находятся в динамическом согласованно равновесии регулируя (принцип работу акцентированного сердца для антагонизма), достижения полезного приспособительного результата. [93,180,203]. При этом симпатический отдел стимулирует деятельность сердца, а парасимпатический ее угнетает. Однако в процессе развития патологического состояния соотношение этих систем меняется, что отражается на сердечной деятельности. Поэтому система кровообращения, в частности, может рассматриваться как чувствительный индикатор адаптационных реакций целостного организма [58]. В литературе многократно доказан факт возникновения вегетативного дисбаланса в процессе развития ХСН за счет гиперактивации симпатической системы [28,47,54,126,135,159,184]. Согласно теории Г. Селье об общем адаптационном синдроме в основе ХСН (как и любого патологического процесса в организме) лежит 14 хронический стресс, который в своем развитии проходит три стадии: тревоги, резистентности и истощения [66]. На первых этапах ХСН чрезмерная активация СНС носит компенсаторный характер и направлена на поддержание адекватной насосной функции сердца. В дальнейшем в условиях хрониостресса ее функция меняется с адаптивно-приспособительной на повреждающую, усугубляя при этом вегетативный дисбаланс за счет высокого уровня КА в крови [10,54,60,74,145,149,216]. На более поздних стадиях ХСН, вероятно, происходит истощение этой системы [110,161,202,221] и переход регуляции сердечного ритма на более низкий адрено-гуморальный уровень. Этот факт может быть подтвержден результатами многочисленных исследований, обнаруживающих дефекты СНС на различных ее уровнях в процессе развития ХСН. В экспериментальных работах было показано, что усиленная работа сердца, ведущая к СН, ассоциируется с уменьшением запасов КА в миокарде, коррелирующим с тяжестью СН [33,188,190,202]. Впервые эта закономерность была выявлена и показана Меерсоном в 1963 году на модели ХСН у кроликов, а в дальнейшем была подтверждена и на моделях ХСН у других животных [125,170,202,221,226]. В этих же работах было доказано, что истощение катехоламиновых влияний во всех сердечных камерах связано с тяжестью ХСН и сопровождается нарастанием гемодинамических нарушений. Причина истощения запасов КА в сердце при ХСН до конца не известна. Однако существует ряд фактов, которые могут объяснять процессы, происходящие в миокарде. При помощи позитронно-эмиссионной томографии был доказан факт десимпатизации миокарда в процессе развития ХСН [57,64,106,137,161,212,221]. В норме соотношение ß1- (более тропных к норадреналину) и ß2-адренорецепторов (более тропных к адреналину) в 15 сердечной мышце равно 70/30 и является физиологической константой. В процессе развития ХСН соотношение типов адренорецепторов меняется (60/40) [48,49,166,167,169,184,212,221]. Это явление сопровождается резким нарастанием адренорективности десимпатизированных участков мышцы сердца по закону Кеннона-Розенблюта о повышении чувствительности денервированных тканей к различным факторам [5]. Согласно результатам ранее проведенных исследований, симпатическая система является наиболее молодой филогенетически по сравнению с парасимпатической. В работах Швалева В.Н. и соавт. доказан феномен ранней инволюции симпатической нервной системы в постнатальном онтогенезе. Исследуя аутопсийный материал, Швалев В.Н. показал, что после 30-летнего возраста происходит уменьшение количества симпатических сплетений (до 50%) в рабочей мускулатуре сердца и по ходу его проводящей системы [78,80,81,201]. Немаловажным является доказанный факт ускорения процессов ранней инволюции адренергических структур в миокарде в процессе развития ХСН [17,48,144,158,201]. Доказано, что изменение структуры и количества адренергических синапсов в миокарде приводит в резкому снижению синтеза НАдр [143] и его обратного захвата нервными терминалями (нарушение процессов re-uptake) [159,169,212]. Параллельно с этим происходит чрезмерное потребление НАдр в миокарде вследствие интенсивной симпатической стимуляции [188]. Таким образом, запасы НАдр в симпатических терминалях сердца истощаются. Установлено, что в процессе развития ХСН имеет место не только дисфункция и повреждение структур СНС. Компенсаторные изменения, переходящие в патологические, происходят и в парасимпатической нервной системе. В работе S.Bibevski и M.Dunlap в эксперименте на собаках с индуцированной ХСН было показано, что активность М-холинорецепторов 16 на постсинаптической мембране при ХСН повышена, а их количество возрастает на 230% [96,97]. Вместе с этим ацетилхолинэстеразы – происходит фермента, уменьшение разрушающего активности ацетилхолин в синаптической щели [180]. По-видимому, таким способом по принципу акцентированного антагонизма, организм пытается усилить недостающие парасимпатические влияния у больных с ХСН на фоне гиперактивации симпатической и адреногуморальной систем. Недостающие симпатические влияния у больных с ХСН возмещаются за счет повышенного синтеза КА надпочечниками, поступающими в кровь, и таким образом, осуществляется переход регуляции сердечного ритма с симпатического на более низкий адрено-гуморальный уровень. 1.1.2. Катехоламины у больных с ХСН. Возникающий в процессе развития ХСН вегетативный дисбаланс вследствие повышения активности симпато-адреналовой системы сопровождается повышением в биологических жидкостях уровней основных КА [28,34,47,126,231]. Вклад отдельно взятых КА в патогенез ХСН изучен недостаточно, поэтому роль НАдр и Адр зачастую отождествляется [28,34,47,126,231]. Однако необходимо помнить, что отличия в химической структуре Адр и НАдр (рис.1) обусловливают разность их кардиоваскулярных эффектов. Фенилэтанол Рис.1. Химическая структура основных КА 17 НАдр примерно в 20 раз более селективен к β1-адренорецепторам, находящихся вблизи синаптической щели, в то время как Адр более тропен к внесинаптическим α- и β2-адренорецепторам [100]. Немаловажным является тот факт, что и период полураспада основных КА разный: для НАдр он составляет 3 минуты, а для Адр – 4 часа [147]. Наряду с этим хорошо известны гистотоксические эффекты Адр в отношении миокарда ЛЖ, способствующие ремоделированию полостей сердца [8,28,126,164,192,196]. Таким образом, в отличие от НАдр действие Адр на сердечную мышцу является более длительным и токсичным. Однако именно повышение уровня НАдр плазмы у больных с ХСН по сравнению со здоровым пациентами (566±227 пг/мл и 337±148 пг/мл, соответственно, р<0,05) еще в 1984 году было зафиксировано Francis G.et al.; в то время как разницы в плазменных уровнях Адр между группами выявлено не было (51±25 пг/мл и 46±50 пг/мл, соответственно, р<0,05) [128]. Двух-трехкратное повышение концентрации НАдр в плазме крови по сравнению со здоровыми лицами было зарегистрировано и в других исследованиях [117,127,195,225]. Таким образом, авторы сделали вывод о том, что у больных с наличием СН повышен только уровень эндогенного НАдр. Наряду с этим в литературе многократно показана предикторная способность повышенного уровня НАдр в различных биологических жидкостях в отношении диагностики, стратификации риска, прогноза больных с ХСН [28,47,126,135,217]. При анализе смертности 106 больных с ХСН III-IV ФК по классификации NYHA Cohn J.et al. установил, что концентрация НАдр в плазме крови является независимым предиктором смерти при ХСН. Причем уровень НАдр был выше у больных, умерших от прогрессирования ХСН, чем у тех, кто умер внезапно. В особую группу риска авторы выделили больных с 18 ХСН с концентрацией НАдр в плазме крови >600пг/мл, выживаемость которых была ниже на 20% [117]. Эти результаты нашли подтверждение и в исследовании V-HeFT II (больные с ХСН III-IV ФК по NYHA), в котором было показано, что базальный уровень НАдр достоверно связан с величиной смертности, а при многофакторном анализе НАдр плазмы вместе с фракцией выброса левого желудочка и проч. является достоверным предиктором выживаемости больных с ХСН. Основываясь на величине годичной смертности больных с ХСН, включенных в исследование V-HeFT II, в зависимости от уровня НАдр плазмы крови были выделены три группы: низкая (600 пг/мл),средняя (600900 пг/мл) и высокая (>900 пг/мл). Было отмечено, что 5-летняя выживаемость в трех группах составила, соответственно, 62%, 53% и 14% [127]. Наряду с этим исследователями было отмечено, что уровень Адр в биологических жидкостях не обладает предсказательной способностью, подобной НАдр [217,225]. Установлено, что до 80% медиаторов, выделенных нервными окончаниями, могут вновь реабсорбироваться нейронами, что не позволяет определить истинные уровни нейросекреции отдельных медиаторов – Адр и НАдр в биологических жидкостях. Поэтому дополнительную информацию о взаимоотношениях основных КА можно получить по значению соотношения Адр/НАдр, которое, по мнению ряда авторов, представляет собой важную физиологическую константу [35,38,67,71,148]. 1.1.3. Нейрогуморальная активация и процессы системного воспаления у больных с ХСН. В последнее время более предпочтительным методом диагностики СН, а также объективной оценки степени ее тяжести признана детекция в плазме крови Nt-proBNP [21,22,26,53,55,68,89,168,198]. 19 Выбор Nt-proBNP в качестве маркера СН был сделан неслучайно. Высвобождаясь из кардиомиоцитов желудочков вторично в ответ на растяжение или перегрузку давлением или объемом, Nt-proBNP обладает способностью организма противодействовать (в том числе [102,104,138,146,214,231]). всем основным подавлять Благодаря стресс-системам симпатическую этим свойствам активность пептида патофизиологический каскад реакций, ассоциированных с СН, протекает менее бурно. В литературе многократно показан пропорциональный рост уровня Nt-proBNP параллельно со степенью дилатации полостей сердца и ФК СН [65,102,104,138,146,172,214,231]. Nt-proBNP имеет наибольшую доказательную базу среди всех маркеров СН относительно прогностической ценности. Однако плазменный уровень этого пептида - величина вариабельная и зависит от многих факторов: возраста, пола, сопутствующей патологии и медикаментозного лечения [214]. В связи с этим актуальным остается поиск новых биомаркеров СН, обладающих большей стабильностью и дополнительной информативной ценностью. В последнее время одними из актуальных теорий патогенеза ХСН являются теории нейрогуморальной активации, системного воспаления и миокардиального стресса. Другими кандидатами в диагностические критерии СН могут служить плазменные уровни ИЛ-6, ФНО-α и эндотелина-1. В частности, в литературе выделены и многократно представлены ассоциации уровней ИЛ-6 [1,6,18,20,27,89,90,91,139,141,182,215,223], ФНО-α [27,90,91,215] и эндотелина-1 [19,56,91,215] в плазме крови со степенью тяжести СН, а также с высоким риском смерти. Однако поскольку ХСН является сложным клиническим синдромом с комплексом патологических изменений, использование одного биомаркера имеет ограничения. Это обусловливает актуальность многомаркерного подхода к стратификации риска неблагоприятного прогноза и смерти больных с ХСН. 20 21 1.2. Вариабельность ритма сердца и особенности активной ортостатической пробы у больных с ХСН 1.2.1. Вариабельность сердечного . ритма: понятие, механизмы формирования, интерпретация. Оценка вегетативного статуса и адаптивных возможностей больных с ХСН является одной из важных задач диагностики, профилактики и прогнозирования сердечно-сосудистых событий [10,28,46,47,54,60,66,74,93,95,110,119,126,135,145,149,159,161,180,184,202,20 3,216,221]. ВРС – это изменчивость продолжительности интервалов R-R последовательных циклов сердечных сокращений за определенные промежутки времени под влиянием различных отделов ВНС. Весьма информативным методом изучения вегетативной регуляции ритма сердца является анализ ВРС, одним из основных преимуществ которого является его неинвазивность. Анализ ВРС предполагает возможность качественной и количественной оценки вклада отдельных звеньев ВНС [52]. Одними из основных показателей ВРС, характеризующих общую ВРС и отражающих суммарный эффект влияния на синусовый узел симпатического и парасимпатического отделов ВНС [209] являются SDNN, RMSSD и TP. В спектральном анализе ВРС у здоровых людей, по мнению большинства исследователей, колебания продолжительности межсистолических интервалов в коротких записях ЭКГ содержат три компонента: высокочасотный (High frequency - HF), связанный с парасимпатическим эфферентным влиянием, низкочастотный (Low frequency – LF), связанный с симпатической активностью, и очень низкочастотный (Very low frequency - VLF), связанный с влиянием метаболизма и состава жидких биологических сред на формирование медленных потенциалов 22 действия автоматически возбудимых пейсмейкерных клеток синусового узла. При развитии патологических процессов меняется нормальное соотношение между этими компонентами, что говорит о дизрегуляции синусового узла сердца [50]. Хорошо известно, что у здоровых людей в покое в спектральном диапазоне ВРС превалирует высокочастотная (HF) составляющая. Однако, при активных движениях спектр ВРС перераспределяется в сторону LFкомпонента, свидетельствуя о повышении симпатического тонуса. Наряду с этим возрастают значения индекса вегетативного баланса (LF/HF), также свидетельствующего о напряжении симпатической системы. Подобные адаптивно-приспособительные реакции позволяют здоровому человеку адекватно реагировать на те или иные воздействия на организм в целом и поддерживать гомеостаз [39,75,165,209]. Таким образом, ритмокардиография регистрирует и анализирует основную моторную деятельность сердца, потенцируемую импульсами синусового узла, сохранившего свою роль пейсмейкера первого порядка и способного воспринимать двойное симпато-парасимпатическое вегетативное и гуморально-метаболическое влияния, регулирующие частоту импульсов автоматически возбудимых пейсмейкерных клеток синусового узла [165]. 1.2.2. Особенности вариабельности сердечного ритма у больных с хронической сердечной недостаточностью. В литературе многократно показано, что снижение показателей ВРС свидетельствует о нарушении вегетативного контроля над сердечной деятельностью [39,51]. Снижение параметров ВРС продемонстрировано на примере формирования заболеваний: ИБС и развития [51,109,151], многих острых гипертрофической и хронических КМП [160,220], хронической болезни почек [130], сахарного диабета 1 типа [140], синдрома обструктивного апноэ [186], эпилепсии [121] и др.[211]. Однако наиболее ярко подобное явление показано у больных с ХСН [29,50,92,99,111,154,178]. 23 Еще в 1989 году Casolo G. et al. показал достоверно более низкие значения ВРС у больных с ХСН по сравнению с практически здоровыми людьми (SDNN 356±102 мс против 757±156 мс соответственно, р<0,001). [111]. Asyali M.et al. в ходе своего исследования обнаружил, что снижение SDNN<91,82 мс является маркером начальных стадий (манифестации) ХСН [92]. В ряде работ авторы ставили цель, изучить, может ли ВРС служить предиктором неблагоприятного прогноза у больных с ХСН. Американскими учеными была доказана предсказательная способность показателя SDNN в отношении риска смерти больных с ХСН ишемического генеза. Было выявлено достоверное увеличение риска внезапной сердечной смерти при уровне SDNN<65,3 мс. Также было показано, что каждое повышение SDNN на 10 мс снижает риск смерти на 20% (р=0,0001) [99]. В проспективном многоцентровом исследовании UK-HEART (433 пациентов с ХСН I-III ФК по NYHA, средний возраст 62±9,6 года, ФВЛЖ 41±17%) было показано, что временной показатель ВРС - SDNN является независимым прогностическим маркером неблагоприятного прогноза. У пациентов с ХСН в группе со значениями SDNN >100 мс в покое смертность в течение 1 года наблюдения составила 5,5%; в группе с SDNN от 50 до 100 мс - 12,7%; а при значениях SDNN <50 мс - 51,4%. У выживших SDNN составил 116,6±39,3 мс, тогда как у умерших 93,4±48,1 мс, а показатель RMSSD – 22±12 мс и 19±8 мс соответственно [177]. В исследовании ATRAMI, в которое вошли 1284 пациента в ранние сроки после перенесенного инфаркта миокарда с наличием клиники ХСН, также был отмечен значительный рост смертности больных (в 5,3 раза) при низких значениях SDNN (<70 мс). Причем сочетание низкой ВРС и низкой ФВЛЖ увеличивало риск смерти этих пациентов в 6,7 раз [152]. Исследователи Framingham Heart Study, наблюдая 736 пациентов с ХСН в течение 4-х лет, доказали, что SDNN<100 мс является независимым 24 маркером высокого риска смерти данной когорты больных наряду с традиционными общепринятыми факторами риска: возрастом, ФК по классификации NYHA, ФВЛЖ, повышенным уровнем НАдр в плазме крови и проч. [218,224]. Важно отметить, что высокая прогностическая значимость низкой ВРС была доказана при ХСН как ишемического [7,65,98,154,162], так и неишемического генеза [123,124,230]. В ряде работ было показано, что прогностической информацией обладают не только временные, но и спектральные показатели ВРС [136]. В исследовании Van de Borne P. et al. было показано, что в покое у больных с ХСН имеет место низкие значения LF-составляющей, что свидетельствует о недостатке воздействий СНС на сердечную деятельность и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом у данной когорты больных [219]. Ту же закономерность отметили в своих исследованиях и другие авторы [31,132]. Болдуева С.А. и соавт., обследовав пациентов, перенесших инфаркт миокарда, с ХСН преимущественно I-II ФК по классификации NYHA, напротив, показала у данной когорты больных более высокие значения показателя LF в покое, характеризующего симпатические влияния, на фоне сниженной общей мощности спектра ВРС и активности ПНС (низкие значения HF-составляющей). У всех больных, вошедших в данное исследование, в покое был зарегистрирован преимущественный вклад в общую мощность спектра сердечного ритма доли очень низких частот (VLF%), что указывало на преобладание гуморально-метаболических воздействий на ритм сердца, степени тяжести и неблагоприятного прогноза у обследованных больных [16]. Таким образом, низкие значения ВРС, а также перераспределение спектра ВРС в сторону адрено-гуморальных влияний, зарегистрированные у 25 больных с ХСН, свидетельствуют о нарушении вегетативной регуляции ритма сердца, а также о ее переходе на более низкий гуморальнометаболический уровень. 1.2.3. Активная ортостатическая проба как маркер скрытых нарушений вегетативного контроля ритма сердца. Активная ортостатическая проба (АОП) является одной из наиболее часто применяемых функциональных проб в оценке адекватности процессов адаптации к переходу в вертикальное положение [108]. Являясь «зеркалом» функционального состояния организма, АОП позволяет выявить реактивность СНС, а также скрытые нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма [13]. Возможен физиологический и патологический ответ ССС и ВНС на ортостатический стимул. В физиологических условиях переход из положения «лежа» в положение «стоя» не представляет заметной нагрузки для здорового человека. При переходе из горизонтального положения в вертикальное вследствие депонирования крови в нижней половине части тела уменьшается поступление крови к правым отделам сердца. При этом центральный объем крови снижается примерно на 20%, что приводит к снижению АД и является мощным раздражителем для целой группы рефлексов. В норме воздействие ортостатического стимула приводит к подавлению влияния симпатического отдела блуждающего ВНС, нерва и повышению сопровождающееся тонуса увеличением периферического сопростивления сосудов, артериолярной вазоконстрикцией, увеличением сократительной способности миокарда. Именно симпатическая активация обусловливает сохранение ортостатической устойчивости гемодинамики [9]. По данным И.В.Бабунц и соавт., в норме при АОП происходит снижение мощностей всех компонентов спектра, однако снижение мощности низкочастотных компонентов выражено в наименьшей степени [129]. По данным В.М.Михайлова, в группе практически здоровых лиц молодого 26 возраста показатель LF несколько увеличивается и сопровождается снижением значений HF-составляющей, в результате чего показатель LF/HF может значительно возрастать [52]. В работе J.Freitas и соавт. приводятся данные о том, что у здоровых людей в результате ортостатического стресса наблюдались прирост LFnu - на 32%, уменьшение HFnu на 115% (nu нормализованные единицы спектральной мощности) [129]. Известно, что у больных с ХСН СНС находится в гиперактивном состоянии в стремлении поддержать насосную функцию ослабленного миокарда. Истощение функциональных резервов, наблюдающееся у больных с выраженной ХСН, может иметь скрытый характер, манифестируя в виде неадекватной реакции в АОП [24,32]. В доступной нам литературе было представлено крайне мало работ, где бы в стратификации риска неблагоприятных исходов больных с ХСН использовался анализ ВРС во время проведения АОП. Одной из таких работ является исследование Гизатулиной Т.П. и соавт., в ходе которого авторами был получен новый независимый предиктор внезапной смерти у больных с ХСН ишемического генеза – LF/HF < 4,0 при выполнении АОП. Исследователями был сделан вывод о том, что утрата симпатической активности физиологических модуляций характерна для больных с плохим прогнозом [24]. Таким образом, АОП наряду с исследованием общей ВРС может быть использована в качестве маркера состояния адаптивных возможностей организма, адекватности проводимых лечебных мероприятий, а также оценки степени тяжести и прогноза больных с ХСН. 27 1.3. Сердечная ресинхронизирующая терапия и ее влияние на вариабельность ритма сердца и уровни КА у больных с ХСН. 1.3.1. Понятие о диссинхронии сердца и сердечной ресинхронизирующей терапии. Диссинхрония сердца – это временная рассогласованность функционирования различных участков миокарда, вследствие нарушений проведения электрического импульса, которая приводит к нарушению систолической и/или диастолической функций сердца, лежащих в основе патогенеза ХСН [62,207]. В зависимости от локализации выделяют предсердно-желудочковую, межжелудочковую, внутрижелудочковую, межпредсердную диссинхронию [157,206]. Желудочковая диссинхрония реализуется диссинхрония, что типично проявляется как как: электрическая ПБЛНПГ; структурная диссинхрония, связанная с повреждением миокардиального коллагенового матрикса, что нарушает электрическое проведение и механическую деятельность и механическая диссинхрония, проявляющаяся региональными нарушениями движения сердечной стенки, нарушающие желудочковую механику [40]. Сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ) – это современный метод лечения больных с ХСН различной этиологии, заключающийся в синхронизации работы камер сердца посредством имплантированных специализированных кардиостимуляторов [37,40,124,157,206]. Современные показания для проведения СРТ представлены в материалах клинических рекомендациях по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств [37]. Однако на протяжении последнего десятилетия показания для применения СРТ у больных с ХСН расширяются. В частности, активно изучается возможность проведения 28 сердечной ресинхронизации у больных с легкой и умеренной ХСН [222], а также с различной шириной и морфологией комплекса QRS [37,222]. Результаты рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали достоверное повышение эффективности работы сердца, улучшение качества жизни, увеличение продолжительности жизни, снижение частоты госпитализаций по поводу ХСН, смертности от ХСН и общей смертности [15,69,103]. Многократно доказано, что в процессе сердечной ресинхронизации у больных с ХСН ишемического и неишемического генеза обратное ремоделирование сердца [41,43,120,134], происходит уменьшается электрическая гетерогенность миокарда [86], замедляются процессы фиброза и апоптоза в миокарде [115,181]. Также СРТ оказывает положительное влияние на нейрогуморальную, симпато-адреналовую и цитокиновую системы [44,101,118,131,142,205,208]. Однако, несмотря на хорошие результаты применения СРТ в лечении у больных с выраженной ХСН, часть пациентов не отвечают на данную терапию (так называемые «нереспондеры») [15,116,156,193]. В связи с этим поиск предикторов ответа на СРТ остается крайне актуальным. 1.3.2. Влияние сердечной ресинхронизации на показатели вариабельности ритма сердца и уровень катехоламинов. Положительные эффекты СРТ на структурно-функциональное состояние сердца больного с ХСН многократно доказаны [185,191,229]. Однако нет единого мнения в отношении влияния СРТ на показатели ВРС и уровни КА в биологических жидкостях у больных с ХСН. Adamson P. et al. исследовал 76 больных с ХСН (III-IV ФК СН по классификации NYHA, ФВЛЖ<35%, QRS≥130 мс) в рамках пилотного исследования MIRACLE trial. После успешной имплантации СРТ устройств все пациенты были разделены на две группы: CRT-on и CRT-off. Авторы 29 показали, что в группе CRT-on достоверно возрастали показатели ВРС (SDNN - на 25%) уже через 3 месяца СРТ по сравнению с группой CRT-off. Таким образом, было показано улучшение вегетативной регуляции сердца за счет снижения активности СНС и возрастания парасимпатического контроля над сердечным ритмом. Однако достоверных отличий уровней КА в плазме крови между группами и спустя 3 месяца после имплантации ресинхронизирующего устройства авторами выявлено не было [84]. Группа ученых из Германии также показала увеличение показателей ВРС (SDANN с 69±23 мс до 93±27 мс, р<0,001) у больных с ХСН и СРТ через 3 месяца после имплантации наряду с улучшением функции желудочков сердца. Причем было отмечено, что под действием СРТ автономная регуляция сердца улучшается независимо от этиологии ХСН и наличия/отсутствия сахарного диабета. Также в этом исследовании была продемонстрирована предикторная способность ВРС в отношении прогноза у больных с ХСН: больные, имеющие незначительный прирост SDANN спустя 4 недели после имплантации устройств для СРТ, имеют высокий риск развития ургентных сердечно-сосудистых событий (внезапная сердечная смерть, кардиогенный шок на фоне желудочковых тахиаритмий, госпитализация больных по поводу других кардиоваскулярных причин). По мнению Fantoni C. et al., временной показатель ВРС - SDANN может быть использован в качестве предиктора ответа на сердечную ресинхронизацию [122]. В другом проспективном когортном исследовании также была показана предикторная способность показателя SDANN в отношении риска смерти у больных, находящихся на СРТ. Было отмечено, что пациенты, имеющие до постановки СРТ низкие значения ВРС и незначительный прирост ВРС в течение 11,6 месяцев сердечной ресинхронизации, имеют более высокий риск смерти, чем пациенты с более высокими показателями ВРС (7% против 1,5%) [133]. 30 В исследовании Landolina M. et al. наряду с достоверным увеличением показателя SDANN спустя 1,4 недели от начала СРТ была представлена отрицательная корреляция SDANN и КСО ЛЖ у больных ХСН, находящихся на СРТ [150]. Однако, Sredniawa B. et al. в своем исследовании, напротив, продемонстрировали достоверное уменьшение показателей ВРС под влиянием СРТ. Обследовав 17 больных с ХСН, авторами было отмечено достоверное уменьшение SDNN по сравнению с исходными значениями в сроках 3 дня и 1 месяц после имплантации СРТ-устройств (110,8±26,0 мс; 82,6±31,5 мс и 78,4±17,8 мс и соответственно, р<0,05). Однако через 3 месяца сердечной ресинхронизации значения SDNN возвращались к исходным, но достоверной значимости достигнуто не было. Таким образом, авторами было показано ухудшение вегетативного контроля сердечного ритма у больных с ХСН в ранние сроки после имплантации устройств для СРТ [204]. Обобщая результаты не многочисленных исследований, можно сделать вывод о том, что динамика показателей ВРС в процессе сердечной ресинхронизации может давать дополнительную информацию об адаптивных возможностях больных с ХСН и, возможно, являться предиктором ответа на сердечную ресинхронизацию [85,88,174]. 31 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 2.1. Организация и протокол исследования. Настоящее диагностических исследование отделений выполнено на Филиала НИИ базе клинических кардиологии СО и РАМН «Тюменский кардиологический центр». Всего в исследование было включено 110 пациентов с ХСН различного генеза: 55 (50%) пациентов с имплантированными кардиовертерамидефибрилляторами и 55 (50%) пациентов с имплантированными устройствами для СРТ (средний срок наблюдения составил 11,5 [0,1;35,3] мес.). Критериями включения являлись: наличие клинических признаков ХСН (I-IV ФК по классификации NYHA), устойчивый синусовый ритм на ЭКГ, менее 10% экстрасистол от общего количества сердечных циклов, Pсинхронизированная стимуляция у больных с имплантированными СРТустройствами. Критерии исключения: постоянная форма фибрилляция предсердий или более 10% экстрасистол от общего количества сердечных циклов, декомпенсация ХСН, срабатывание кардиовертера-дефрибриллятора до и во время проведения обследования, наличие стимуляционного ритма на РКГ, острый инфаркт миокарда, септические состояния, онкологические заболевания, тяжёлые психические заболевания, острые инфекционные заболевания и обострения хронических заболеваний, сопутствующие заболевания почек, терминальная печёночно-почечная недостаточность. Всем больным был проведен комплекс исследований, включающий: клиническое обследование пациентов, электрокардиография (ЭКГ), тест 6минутной ходьбы (Т6Х), эхокардиография (ЭхоКГ), анализ ВРС в покое и при выполнении АОП, исследование лабораторных показателей (Nt-proBNP, ИЛ-6, ФНО-α, эндотелин-1, Адр и НАдр). 32 Части пациентам были имплантированы СРТ-устройства. Критериями отбора больных с целью имплантации устройств для СРТ были: наличие клинических признаков ХСН (II-IV ФК по классификации NYHA), ФВ ЛЖ ≤ 35%, внутри- и межжелудочковой диссинхронии, регистрируемой с помощью ЭхоКГ и/или наличия расширения комплекса QRS ≥ 120 мс на ЭКГ. На время записи ВРС производили отключение СРТ-устройств. Все больные до поступления в стационар для проведения имплантации устройств получали медикаментозную терапию, соответствующую Национальным рекомендациям по диагностике и лечению ХСН [53]. На момент включения проведения ретроспективного больных в исследование возможность наблюдения в течение 1 года после имплантации устройств для СРТ имелась не у всех пациентов. Для полноценного ретроспективного наблюдения согласно динамике КСО ЛЖ в конце периода наблюдения было отобрано 22 пациента с СРТ-устройствами: 11 человек, у которых КСО ЛЖ снижался на 15% и более (респондеры), и 11 человек, у которых снижение КСО ЛЖ составило менее 15% (нереспондеры). Первичное обследование больных проводилось до оперативного вмешательства. Контроль и программирование имплантируемого устройства выполняли исходно и через 12 месяцев после имплантации устройств для СРТ. Дизайн исследования представлен на рис.2. Исследование было одобрено этическим комитетом Филиала НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр». До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. 33 Адреналин IV ФК (n=11) Нереспондеры (n=11) В зависимости от ФК СН (NYHA) В I ФК (n=21) II ФК (n=39) 110 больных с ХСН III ФК (n=39) СРТ-груп ретроспек I тип реакции в АОП (n=94) Рисунок 2. Дизайн и протокол исследования 34 2.2 Клиническая характеристика обследованных больных. 2.2.1. Основная группа исследования. В исследование были включены 110 человек с ХСН ишемического (60,1%) и неишемического (39,9%) генеза в возрасте от 24 до 75 лет (средний возраст составил 54±10,2 года). 55 (50,0 %) больных с ХСН были с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами и 55 (50,0 %) человек – с имплантированными устройствами для СРТ: MAXIMO II (Medtronic); InSync III (Medtronic); Guidant Contak Renewal (Boston Scientific); Cognis 100-D (Boston Scientific). Клиническая характеристика основной группы пациентов представлена в таблице №1. Таблица №1 Клиническая характеристика основной группы исследования больных (N=110) Пол: мужчины/женщины 88 (80%) / 22 (20%) Средний возраст, лет 54±10,2 Генез кардиомиопатии: ишемический 76 (60,1%) неишемический 34 (39,9%) ФК СН (NYHA) I 21 (19,1%) II 39 (35,5%) III 39 (35,5%) IV 11 (9,9%) АГ 85 (77,3 %) СД 15 (13,6%) ИМ в анамнезе 51 (49,1%) Средняя продолжительность QRS, мс 143±32,8 ПБЛНПГ 52 (47,3%) Т6Х, м 336±124,5 35 Диагноз ХСН выставлялся на основании Национальных рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН при наличии характерных симптомов и/или клинических признаков в покое или при нагрузке (одышка, быстрая утомляемость, сердцебиение, кашель, ортопное), данных физикального обследования (периферические отеки, тахикардия, гепато- и кардиомегалия), выявлении объективных признаков дисфункции сердца с помощью лабораторных и инструментальных методов диагностики (ЭКГ, ЭхоКГ, суточное мониторирование ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, исследование плазменного уровня Nt-proBNP) [53]. Недостаточность кровообращения оценивалась по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) [53] (см. табл. №2). Таблица №2 Классификация ХСН (NYHA) ФК СН (NYHA) I Определение Терминология Больные с заболеванием сердца, Бессимптомная но без ограничения физической дисфункция ЛЖ активности II Больные с заболеванием сердца, Легкая сердечная вызывающим небольшое недостаточность ограничение физической активности III Больные с заболеванием сердца, Средней степени вызывающим значительное тяжести сердечная ограничение физической недостаточность активности IV Больные с заболеванием сердца, у Тяжелая сердечная которых выполнение даже недостаточность минимальной физической нагрузки вызывает дискомфорт 36 Диагноз ИБС был верифицирован на основании российских рекомендаций, разработанных Комитетом экспертов ВНОК [3]. Диагноз выставлялся на основании анамнеза (семейный, перенесенные ранее ИМ), жалоб на ангинозные боли и/или их эквиваленты и их связи с физической нагрузкой, оценки толерантности к физической нагрузке, данных физикального обследования, лабораторных (холестерин и его фракции, триглицериды, маркеры острого повреждения миокарда) и инструментальных методов исследования (ЭКГ, ЭхоКГ, нагрузочные тесты, КАГ). У 51 (44,3%) больного, включенного в исследование, в анамнезе был выявлен инфаркт миокарда (анамнестически - посредством анализа представленных пациентами выписных эпикризов; наличие патологического зубца Q по данным ЭКГ; наличие зон дис- и асинергии миокарда по данным ЭхоКГ). Группу с ХСН неишемического генеза составили пациенты с установленным диагнозом ДКМП (n=32), а также пациенты с ХСН, возникшей вследствие системной артериальной гипертензии (160/100 мм рт.ст.) (n=7). Диагноз ДКМП выставлялся пациентам при наличии у них диагностических критериев: - Отсутствие объективной причины возникновения ХСН - ФВЛЖ менее 45 %, оцененные с помощью ЭхоКГ или ангиографии; - КДР ЛЖ более 117% от предполагаемого, скорректированного в зависимости от возраста и площади поверхности тела [107]. У 85 пациентов, что составило 73,7% от общего количества, была диагностирована АГ. Диагноз АГ выставлялся после двукратного измерения артериального давления (АД) на обеих руках в положении сидя в соответствии с рекомендациями Российского медицинского общества по АГ и ВНОК 2010 г. (см. табл. №3) [77]. 37 Таблица №3 Классификация уровня АД Категория Систолическое АД, мм Диастолическое рт.ст. АД, мм рт.ст. Оптимальное <120 <80 Нормальное <130 <85 Высокое нормальное 130-139 85-89 Степень 1 140-149 90-99 Степень 2 160-169 100-109 Степень 3 180 110 Категории риска также определялись в соответствии с вышеуказанными рекомендациями [77]: Риск 1(низкий) - мужчины моложе 55 лет и женщины моложе 65 лет с уровнем АД 1 степени при отсутствии факторов риска, поражения органовмишеней и ассоциированных клинических заболеваний; Риск 2 (средний) - пациенты с широким диапазоном АД, но с наличием факторов риска при отсутствии поражения органов-мишеней и сопутствующих клинических состояний; Риск 3 (высокий) - пациенты, имеющие поражение органов-мишеней независимо от уровня АД и сопутствующих факторов риска; Риск 4 (очень высокий) - пациенты, имеющие ассоциированные клинические состояния (стенокардия и/или перенесенный инфаркт миокарда, операция реваскуляризации, сердечная недостаточность, перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака, нефропатия, хроническая почечная недостаточность, поражение периферических сосудов, ретинопатия 3-4 степени) независимо от степени АГ. 38 У 15 пациентов (13%) был диагностирован сахарный диабет (СД). Диагноз СД выставлялся в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [4] согласно нижеследующим критериям: - уровень глюкозы плазмы натощак ≥ 7,0 ммоль/л; - наличие симптомов гипергликемии (полиурия, полидипсия, необъяснимая потеря веса)+концентрация глюкозы в плазме при случайном определении ≥ 11,1 ммоль/л; - уровень 2-х часовой глюкозы ≥ 11,1 ммоль/л во время перорального нагрузочного теста глюкозой. Все больные получали адекватную медикаментозную терапию в соответствии с действующими Национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН [53] (см. табл. №4). Таблица №4 Медикаментозная терапия основной группы исследования больных (N=110) Антиаритмические препараты 54 (47 %) β-блокаторы 103 (89,6 %) Блокаторы медленных Са-каналов 18 (15,7 %) Диуретики 94 (81,7 %) Антагонисты альдостерона 90 (78,3 %) Ингибиторы АПФ 84 (73 %) Дигоксин 17 (14,8 %) Дезагреганты 95 (82,6 %) Варфарин 15 (13 %) Статины 75 (65,2 %) Антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) 22 (19,1 %) У обследованных пациентов была отмечена различная симпатоадреналовая реактивность при вставании: у 94 пациентов выполнение АОП сопровождалось достоверным приростом LF/HF, LF%, VLF% и относительным снижением HF% (I тип реакции на АОП), у 16 пациентов – 39 достоверным снижением значений LF/HF, VLF%, не приростом LF% и относительным увеличением HF% (II тип реакции на АОП), в связи с чем, пациенты были разделены на две группы. Нами была проведена сравнительная оценка групп больных с ХСН в зависимости от вида имплантированного устройства: 55 (50,0%) пациентов с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами (ИКД) и 55 (50,0%) пациентов - с имплантированными устройствами для СРТ. Клиническая характеристика больных с ХСН и имплантированными устройствами представлена в таблице №5. 40 Таблица №5 Клиническая характеристика больных с ХСН и имплантированными устройствами Группа ИКД (n=55) Группа СРТ (n=55) р Мужчины 45 (81,8 %) 48 (87,3 %) нд Возраст, годы 53±11,1 54±9,4 нд КМП ишемического 41 (74,5 %) 35 (63,6 %) нд ИМ в анамнезе 30 (54,5 %) 21 (38,2 %) нд АГ 41 (74,5 %) 43 (78,2 %) нд СД 6 (10,9 %) 7 (12,7 %) нд Т6Х, м 326,2±129,3 344,3±120,9 нд генеза NYHA класс нд I 13 (23,6 %) 8 (14,5 %) II 16 (29,1 %) 21 (38,2 %) III 21 (38,2 %) 20 (36,4 %) IV 5 (9,1 %) 6 (10,9 %) Антиаритмические 28 (50,9 %) 26 (47,3 %) нд ß-адреноблокаторы 47 (85,5 %) 50 (90,9 %) нд Блокаторы Са-каналов 9 (16,4 %) 9 (16,4 %) нд Дигоксин 9 (15,0 %) 8 (14,5 %) нд Диуретики 53 (88,3 %) 41 (74,5 %) нд Антагонисты альдостерона 39 (70,9 %) 51 (92,7 %) нд Ингибиторы АПФ 39 (70,9 %) 45 (81,8 %) нд Дезагреганты 46 (83,6 %) 49 (89,1 %) нд Статины 40 (72,7 %) 35 (63,6 %) нд АРА 12 (21,8 %) 10 (18,2 %) нд препараты Группы не различались по полу, возрасту, основному диагнозу, степени тяжести СН, сопутствующей патологии и используемой терапии. 41 Таблица №6 Морфо-функциональная характеристика больных с ХСН и имплантированными устройствами Группа ИКД (n=55) Группа СРТ (n=55) р 121,6±23,3 163,2±27,3 <0,001 ПБЛНПГ 11 (20,0 %) 41 (74,5 %) <0,001 АО, мм 34,2±3,1 33,7±3,0 нд ЛП, мм 46,9±5,5 47,4±5,5 нд ПП, мм 76,6±33,5 64,4±21,2 нд ПЖ, мм 28,9±4,6 28,4±3,1 нд КДР ЛЖ, мм 62,8±7,7 64,7±6,9 нд КСР ЛЖ, мм 49,0±12,2 56,6±11,8 нд КДО ЛЖ, мл 203,5±57,1 218,0±52,9 нд КСО ЛЖ, мл 133,4±49,0 143,0±47,9 нд ФВ ЛЖ, % 35,8±7,9 35,5±8,4 нд СДЛА, мм рт.ст. 40,1±14,4 41,1±13,9 нд Продолжительность QRS, мс Таблица №7 Биохимический статус больных с ХСН и имплантированными устройствами Группа ИКД (n=55) Группа СРТ (n=55) р ИЛ-6, пг/мл 2,4 [2,1;3,3] 2,4 [1,9;3,1] нд ФНО-α, пг/мл 8,0 [5,8;11,9] 9,4 [7,5;11,1] нд Nt-proBNP, пг/мл 760,0 [384,3;1809,0] 979,5 [396,5;2169,0] нд Адр, нмоль/мл 15,5 [8,5;26,6] 20,5 [9,2;27,4] нд НАдр, нмоль/мл 45,8 [28,7;66,9] 53,5 [28,8;76,5] нд Адр/НАдр 0,3 [0,2;0,5] 0,4 [0,2;0,4] нд Исследуемые группы больных с имплантированными устройствами не имели достоверных различий по основным эхокардиографическим параметрам и уровням биохимических маркеров СН. Однако в группе 42 больных с имплантированными устройствами для СРТ достоверно чаще встречалась ПБЛНПГ и достоверно большей была ширина комплекса QRS. Достоверных отличий между группами в показателях, характеризующих функцию почек, выявлено не было (см. табл.№8). Таблица №8 Показатели функции почек у больных с ХСН и имплантированными устройствами Группа ИКД (n=55) Группа СРТ (n=55) р Мочевина, моль/л 8,1±2,8 8,5±3,2 нд Креатинин, мкмоль/л 95,9±23,5 91,6±22,8 нд СКФ (Кокрофт-Гаулт), мл/мин 99,5±38,1 102,2±33,3 нд Показатели ВРС как в покое, так и при выполнении АОП также не имели достоверных различий между исследуемыми группами. Равной была и частота встречаемости различных типов реагирования на выполнение АОП у больных с ХСН и имплантированными устройствами (см. таб. №9,10). Таблица №9 Частота встречаемости различных типов реагирования на выполнение АОП у больных с ХСН и имплантированными устройствами Группа ИКД (n=55) Группа СРТ (n=55) р I тип реагирования 45 (81,8 %) 54 (90,0 %) нд II тип реагирования 10 (18,2 %) 6 (10,0 %) нд 43 Таблица №10 Показатели ВРС у больных с ХСН и имплантированными устройствами Группа ИКД (n=55) Группа СРТ (n=55) покой АОП покой АОП SDNN, 16,0 14,0 17,0 13,5 мс [12,0;21,0] [10,0;20,0] [10,0;21,0] [11,0;18,0] RMSSD, 10,0 6,0 11,0 7,0 мс [8,0;18,0] [5,0;10,0] [6,0;20,0] [5,0;9,0] PNN50, 1,0 2,1 2,0 2,0 % [0;3,0] [1,0;5,0] [0;7,0] [0;4,1] TP, мс2 254,0 177,0 289,0 174,0 [129,0;438,0] [89,0;398] [97,0;422,0] [116,3;313,8] 2,0 5,3 2,1 5,2 [1,0;5,6] [2,0;10,2] [1,0;3,9] [3,0;11,3] VLF, 152,0 131,0 127,0 131,0 мс2 [71,0;305,0] [57,0;290,0] [50,0;259,0] [66,0;239,0] VLF, % 66,0 74,0 59,1 73,0 [48,9;75,9] [59,1;85,9] [38,0;70,7] [52,3;83,8] 25,0 17,0 23,0 25,0 [10,0;53,0] [9,0;47,0] [9,0;52,8] [11,3;48,0] 9,0 11,0 10,9 12,0 [6,0;15,0] [7,0;21,0] [6,1;19,5] [5,3;25,0] 54,0 15,0 59,0 16,5 [20,0;119,0] [7,0;34,0] [16,0;146,0] [10,3;37,8] 19,0 10,5 23,1 10,0 [13,5;35,0] [5,0;21,0] [13,1;40,6] [4,9;21,4] LF/HF LF, мс2 LF, % HF, мс2 HF, % Таким образом, группы больных ХСН с р нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд разными видами имплантированных устройств были сопоставимы по всем изучаемым показателям. 44 2.2.2. Группа ретроспективного наблюдения (n=22). В группу включенных в ретроспективного «Регистр наблюдения проведенных вошли операций 22 по пациента, сердечной ресинхронизирующей терапии»© [42], которым в период с 2010 по 2013 г.г. на базе клиники Тюменского кардиологического центра были имплантированы устройства для СРТ. Средний возраст пациентов составил 50±10 лет. КМП ишемического генеза имели 14 пациентов (63,6%), 8 пациентов (36,4%) с КМП неишемического генеза. Устройства для СРТ-Д были имплантированы 15 пациентам (68,2%). Критерием исключения являлось: срабатывание кардиовертера-дефибриллятора на протяжении всего периода наблюдения. Средний срок наблюдения пациентов составил 12,5 [9,3; 13,3] мес. Клиническая характеристика пациентов, составивших группу ретроспективного наблюдения, представлена в таблице №11 и 12. Таблица №11 Клиническая характеристика больных с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ (n=22) n=22 Мужчины 14 (63,6%) Возраст, годы 50±10,0 КМП ишемического генеза 14 (63,6%) ИМ в анамнезе 7 (31,8%) АГ 15 (68,2%) СД 1 (4,5%) Средняя продолжительность QRS, мс 158±22,9 ПБЛНПГ 14 (63,6%) Сопутствующая АГ была зарегистрирована у 15 (68,2%) пациентов, СД – у 1 (4,5%) пациента, у 7(31,8%) был диагностирован инфаркт миокарда в анамнезе. 45 Таблица №12 Медикаментозная терапия группы больных ретроспективного исследования (n=22) Антиаритмические препараты 8 (36,4%) Β-блокаторы 20 (90,9%) Блокаторы медленных Са-каналов 2 (9,1%) Диуретики 18 (81,8%) Антагонисты альдостерона 18 (81,8%) Ингибиторы АПФ 19 (86,4%) Дигоксин 1 (4,5%) Дезагреганты 18 (81,8%) Статины 12 (54,5%) АРА 2 (9,1%) Эффект ресинхронизирующей терапии оценивали согласно динамике КСО ЛЖ: уменьшение КСО ЛЖ по отношению к исходному значению на 15 и более % - считался положительным. Пациенты с положительным гемодинамическим откликом на лечение являлись «респондерами» (n=11), с отсутствием эффекта или отрицательным откликом на лечение– «нереспондерами» (n=11) [229]. 46 2.3. Методики исследований. Всем больным проводили следующие исследования: ЭКГ покоя, ЭхоКГ, Т6Х, определение ВРС в покое и при выполнении АОП, а также лабораторные исследования с определением уровней Nt-proBNP, ИЛ-6, ФНОα, эндотелина-1 в плазме крови и Адр, НАдр в суточной моче. 2.3.1. Методика проведения электрокардиографического исследования. Запись ЭКГ проводилась с помощью программного пакета на базе PC «CardioSoft» (GE Medical Systems, USA) на базе отделения функциональной диагностики №2 Филиала ГБУ НИИ кардиологии СО РАМН "Тюменский кардиологический центр". ЭКГ регистрировалась в 12 (стандартных (I, II, III, AVR, AVL, AVF) и грудных (V1-V6)) отведениях с автоматическим определением продолжительностей основных интервалов ЭКГ [194]. 2.3.2. Методика проведения эхокардиографического исследования. ЭхоКГ исследование проводилось на базе отделения ультразвуковой диагностики Филиала ГБУ НИИ кардиологии СО РАМН "Тюменский кардиологический центр" на аппарате Philips iE33 (PHILIPS Medical System, Голландия). ЭхоКГ исследование в М- и В-режимах проводилось по традиционной методике согласно рекомендациям Американской Ассоциации Сердца [63] с одновременной записью ЭКГ во II стандартном отведении. Локализация и площадь поражения сердечной мышцы оценивались по схеме сегментарного строения миокарда по P. Widimsky с соавт. [227]. Размер полостей сердца оценивали при максимальном их наполнении. Измерение конечно- диастолического размера полости ЛЖ (КДР ЛЖ) осуществляли на уровне вершины зубца R параллельно регистрируемой ЭКГ в диастолу; конечносистолический размер ЛЖ (КСР ЛЖ) - в систолу в конце зубца Т на ЭКГ. Конечно-систолический (КСО ЛЖ) и -диастолический объемы ЛЖ (КДО 47 ЛЖ) рассчитывались автоматически с использованием программного обеспечения ультразвукового аппарата. Фракция выброса ЛЖ (ФВЛЖ) рассчитывалась по формуле Симпсона [72]. Диссинхронию сердца выявляли с помощью импульсно-волновой, тканевой допплерографии и трехмерной ЭхоКГ [72,82]. 2.3.3. Методика проведения теста 6-минутной ходьбы. Т6Х проводился для оценки толерантности больных к физической нагрузке. Суть пробы заключалась в измерении расстояния, которое больной проходит в удобном ему темпе за 6 минут. Проба проводилась в коридоре длиной 30 м, разделенном на интервалы в 1 метр на базе отделения функциональной диагностики №2 Филиала ГБУ НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр». Основанием для прекращения пробы являлось появление или усиление одышки, стенокардитическх болей, усталости, головокружения или какихлибо других симптомов. С учетом результатов Т6Х пациенты были распределены по ФК ХСН: I ФК (легкая ХСН) соответствовало расстояние от 426 до 550 м; II ФК (умеренная ХСН) - от 300 до 425 м; III ФК (ХСН средней степени тяжести) – от 150 до 300 м; IV ФК (тяжелая ХСН) – менее 150 м [197]. 2.3.4. Вариабельность ритма сердца. Всем пациентам был выполнен анализ ВРС на коротких участках записи ЭКГ (300 кардиоинтервалов) в покое и при выполнении АОП. Исследование ВРС проводилось в утренние часы (с 8.00 до 10.00) натощак до приема лекарственных препаратов после 15-минутного отдыха. Методика проведения АОП по Z. Servit (модификация Шеллонга) следующая [15]. После записи ЭКГ в покое пациент по сигналу исследователя переходил в вертикальное положение и стоял спокойно в 48 течение 5 минут под непрерывным контролем ЭКГ. Разговоры с пациентом были полностью исключены. Регистрация ритмокардиограммы (РКГ) осуществлялась посредством аппаратно-программного комплекса компьютерной РКГ КАП-РК-01-«Микор» высокого разрешения (ЗАО «Микор», г.Челябинск, Россия; патент № 2199945). Запись проводилась под наблюдением врача, поэтому артефакты, возникающие при движении, кашле, глубоких вздохах, реакции на шум были удалены из первичной записи. Нестационарности устранялись перед анализом тремя способами редактирования автоматически и вручную с интерполяцией нормальных интервалов. Согласно рекомендациям рабочей группы Европейского общества кардиологов и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии по стандартам измерения ВРС [209] изучали временные и спектральные показатели ВРС. Временные показатели включали: - средняя продолжительность интервалов R-R; - SDNN (мс) – стандартное отклонение всех средних значений интервалов RR за сутки (N-N); - RMSSD (мс) – квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними интервалами N-N; - pNN50 (%) – количество пар соседних интервалов N-N, различающихся более чем на 50 мс в течение всей записи, деленное на общее число интервалов N-N. Cпектральные показатели разделяли на абсолютные и относительные. К абсолютным относили: - Total Power (TP) –общая мощность всех интервалов R-R; - Very Low Frequency (VLF) – мощность спектра в диапазоне очень низких частот (0,003-0,04 Гц); - Low Frequency (LF) - мощность спектра в диапазоне низких частот (0,040,15 Гц); 49 - High Frequency (HF) - мощность спектра в диапазоне высоких частот (0,150,4 Гц). - LF/HF – отношение низкочастотной и высокочастотной составляющей спектра как индекс вегетативного баланса. Количественная оценка спектра и его составляющих выражалась в абсолютных единицах амплитуды спектра – мс2. Из относительных показателей оценивали VLF%, LF%, HF%, отражающих процентный вклад отдельных составляющих в общую мощность спектра. 2.3.5. Лабораторные исследования. Забор крови из локтевой вены проводили в утренние часы, натощак, при соблюдении условия санитарно-эпидемического режима в вакуумные стерильные пробирки фирмы Vacuette (Австрия). Для получения сыворотки кровь центрифугировали при 3000 оборотов в минуту в течение 15 минут на центрифуге фирмы Sigma 3-18К (Германия). Полученную сыворотку аликвотировали по 500 мкл и подвергали заморозке при t = - 70˚С. В день исследования пробирки с сывороткой размораживали, тщательно перемешивали и проводили исследование. Принципы определения биохимических показателей. 1. Количественное содержание уровня ИЛ-6 в сыворотке крови определяли аналитическим набором ИЛ-6 (Siemens, США) на иммунохемилюинесцентном анализаторе IMMULITE 1000 (США) методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа («сэндвич» метод). Твердая фаза – полистерольный шарик, покрытый антителами, специфичными для данного теста. Принцип метода: аналит исследуемого образца связывается с антителами на шарике и с меченными антителами и щелочной фосфотазой из реактива, образуя комплекс по типу «сэндвич». Количество связанных 50 комплексов и, соответственно, люминометром, прямо выходов пропорционален фотонов, измеренных концентрации ИЛ-1β в сыворотке крови. Референсные значения: от 0 до 0,7 пг/мл. 2. Количественное содержание уровня ФНО-α в сыворотке крови определяли аналитическим набором TNF-α (Siemens, иммунохемилюминесцентном аппарате IMMULITE 1000 США) (США) методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа («сэндвич-метод»). Принцип метода аналогичен принципу определения содержания ИЛ-6 в сыворотке крови. Референсные значения: от 0 до 8,11 пг/мл. 3. Количественное содержание Nt-proBNP в сыворотке крови определяли аналитическим набором NTP-turbo (Siemens, США) на фемилюминесцентном анализаторе IMMULITE 1000 (США) методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа в турбо-режиме. Принцип метода аналогичен принципу определения содержания ИЛ-6 в сыворотке крови. Референсные значения: менее 125 пг/мл. 4. Количественное содержание эндотелина-1 в плазме крови определяли твердофазным хемилюминесцентным иммуноферментным методом («сэндвич-метод») с помощью аналитического набора endotelin-1 на микропланшетном ИФА-ридере Stat Fax 4200 (США). Референсные значения: от 0,2 до 0,7 фмоль/мл. 5. Количественное содержание Адр и НАдр в суточной моче определяли путем колоночной хроматографии. После окончания сбора рН пробы доводили до 3 при помощи соляной кислоты концентрации 6 моль/дм³. Аликвотные порции объемом 100 см³ хранили в холодильнике при температуре -20⁰С, не допуская размораживания. Перед началом анализа пробы быстро полностью размораживали путем погружения в емкость с водой 35-40⁰С. Катехоламины выделяли из мочи путем 51 колоночной хроматографии на окиси алюминия на анализаторе биожидкостей «Флюорат-02-АБЛФ-Т» (г. Санкт-Петербург, Россия). 2.4. Методы статистической обработки. Статистическую обработку проводили с помощью электронного пакета прикладных программ SPSS, версия 17.0 для Windows. Распределение переменных определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении результаты были представлены как M±sd (где М – среднее значение, sd – стандартное отклонение); в случае ненормального распределения – как медиана с интерквартильным размахом в виде 25-й и 75-й процинтилей (М[25;75]). Для сравнения величин при их нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента, при ненормальном – в случае межгруппового сравнения использовали непараметрический U- критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони для множественных сравнений, в случае внутригруппового – критерий Вилкоксона. При сравнении дискретных переменных был использован χ² критерий Пирсона и точный критерий Фишера. Для выявления связей был проведен ранговый корреляционный анализ Спирмена. Различия считали достоверными при двустороннем уровне значимости p<0,05. Для оценки диагностической чувствительности и специфичности изучаемых факторов был выполнен ROC-анализ. Для поведения мультивариантного анализа была использована бинарная логистическая регрессия. 52 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 3.1. Показатели ВРС в покое и при выполнении АОП и уровни КА в суточной моче в группах с различным ФК СН по классификации NYHA. Из всей когорты обследованных больных: 21 (19,1%) пациент был с I ФК СН согласно Нью-Йоркской классификации [53]; 39 (35,5%) – со II ФК СН; 39 (35,5%) – с III ФК СН и 11 (9,9%) – с IV ФК СН. Согласно ФК СН (NYHA) больные были разделены на 4 группы. У всех обследованных больных был проведен анализ средних уровней КА в суточной моче и их соотношения Адр/НАдр, а также показателей ВРС в покое и при выполнении АОП. Достоверных отличий в содержании Адр и НАдр в суточной моче у больных с ХСН в зависимости от ФК СН согласно классификации NYHA выявлено не было (см. табл. №13). Таблица №13 Средние значения уровней КА в суточной моче и их соотношения Адр/НАдр в группах пациентов с различной степенью тяжести СН Адр, нмоль/мл НАдр, нмоль/мл Адр/НАдр I ФК СН II ФК СН III ФК СН IV ФК СН (n=21) (n=39) (n=39) (n=11) 20,5 18,6 18,2 10,3 [6,8;27,7] [8,4;27,8] [9,6;27,7] [6,7;13,3] 50,0 52,9 48,3 24,4 [28,0;74,8] [32,9;73,3] [29,5;71,3] [14,8;50,7] 0,3 [0,2;0,4] 0,3 [0,2;0,5] 0,4 [0,2;0,5] 0,4 [0,2;0,5] р нд нд нд 53 Вероятно, отсутствие достоверных различий в содержании Адр и НАдр в суточной моче у обследованных больных связано с нарастанием почечной недостаточности параллельно со степенью тяжести ХСН (см. табл. №14). Таблица №14 Показатели функции почек в группах пациентов с различной степенью тяжести СН Мочевина, I ФК СН II ФК СН III ФК СН IV ФК СН р (n=21) (n=39) (n=39) (n=11) II-III II-IV 7,1±2,5 6,8±1,5 9,1±3,3 10,8±2,9 0,045 0,003 89,3±14,8 80,9±16,7 101,2±23,1 110,3±28,1 0,014 0,008 116,9±36,8 89,5±29,0 89,0±34,0 0,021 нд моль/л Креатинин, мкмоль/л СКФ (Кокрофт- 120,1±32,8 Гаулт), мл/мин Анализ ВРС в покое в выделенных группах выявил очень низкие значения всех показателей ВРС по сравнению с нормальными значениями, описанными в литературе и представленными в международных стандартах по регистрации и интерпретации показателей ВРС [209] (см. табл. №15). В частности, во всех группах были отмечены крайне низкие значения SDNN, RMSSD, TP. Преобладание в покое VLF-составляющей спектра ВРС как в абсолютных, так и в относительных значениях было отмечено у пациентов всех групп. Важно отметить, что в группе больных с I ФК СН (NYHA) в покое как абсолютные, так и относительные значения LF-составляющей спектра ВРС были достоверно более высокими, чем в группе больных с III и IV ФК СН (NYHA). 54 Таблица №15 Показатели ВРС в покое в группах пациентов с различной степенью тяжести ХСН I ФК СН II ФК СН III ФК СН IV ФК СН (n=21) (n=39) (n=39) (n=11) I-III I-IV SDNN, 17,0 16,5 15,5 17,0 нд нд мс [13,5;29,0] [11,0;20,0] [10,0;21,0] [11,0;22,0] RMSSD, 15,0 11,0 9,0 11,0 нд нд мс [8,0;21,5] [8,0;18,0] [6,0;17,0] [7,0;17,0] PNN50, 1,4 1,0 1,0 2,1 нд нд % [0;3,5] [0;4,0] [0;6,0] [0;8,3] TP, мс2 294,0 268,5 235,5 273,0 нд нд [175,0;773,5] [117,8;389,8] [89,5;421,8] [119,0;475,0] 2,6 2,3 2,0 1,0 нд нд [1,1;9,0] [1,0;5,6] [1,0;4,3] [0,7;1,6] VLF, 176,0 140,0 108,0 153,0 нд нд мс2 [79,0;370,0] [66,0;232,0] [47,0;300,0] [71,0;336,0] VLF, % 60,3 57,0 69,0 65,9 нд нд [48,5;69,7] [38,0;70,6] [52,6;81,2] [45,7;76,3] 45,0 23,0 25,0 19,0 нд 0,041 [16,0;95,5] [14,3;52,8] [7,0;49,0] [5,0;32,0] 14,3 9,0 9,9 6,3 0,009 0,009 [8,8;28,0] [6,4;23,4] [5,3;13,5] [2,7;7,0] 83,0 67,5 36,0 59,0 нд нд [18,5;182,5] [23,3;146,0] [11,0;86,0] [31,0;114,0] 18,1 23,9 19,0 29,6 нд нд [11,9;33,3] [13,1;41,8] [11,8;36,3] [20,7;37,3] LF/HF LF, мс2 LF, % HF, мс2 HF, % р При выполнении АОП в группах больных с I-III ФК СН (NYHA) был выявлен достоверный прирост значений показателя вегетативного баланса параллельно со снижением как абсолютных, так и относительных значений HF-составляющей спектра ВРС. Только в группах больных с I-II ФК СН (NYHA) при выполнении АОП достоверно прирастали значения VLF%. 55 Достоверной динамики временных и спектральных показателей ВРС при вставании в группе больных с IV ФК СН (NYHA) выявлено не было. Важно отметить, что значения LF/HF, LF и LF% при выполнении АОП в I группе были достоверно выше, по сравнению с III и IV группами (см. табл. №16). Таблица №16 Показатели ВРС в АОП в группах пациентов с различной степенью тяжести ХСН I ФК СН II ФК СН III ФК СН IV ФК СН (n=21) (n=39) (n=39) (n=11) I-III I-IV SDNN, 14,0 13,0 14,0 17,0 нд нд мс [10,5;20,0] [10,3;19,0] [10,0;19,0] [11,0;17,0] RMSSD, 7,0 * 6,5 * 6,0 * 9,0 нд нд мс [5,0;9,0] [5,0;9,8] [4,8;9,3] [5,0;12,0] PNN50, 3,4 2,0 2,0 3,8 нд нд % [1,5;6,1] [0;4,0] [0,7;5,0] [0;7,6] TP, мс2 194,0 166,5 177,0 267,0 нд нд [101,0;392,5] [105,0;353,8] [97,0;354,0] [112,0;281,0] 9,5 * 5,0 * 5,2 * 2,0 0,007 <0,001 [5,3;24,9] [2,7;10,0] [2,0;10,2] [1,0;4,5] VLF, 124,0 131,5 141,0 195,0 нд нд мс2 [72,5;210,0] [61,5;277,3] [62,0;245,0] [44,0;248,0] VLF, % 70,6 * 73,5 * 76,0 82,5 нд нд [53,5;80,0] [56,8;86,9] [55,0;85,9] [55,0;90,0] 25,0 23,0 24,0 12,0 нд 0,026 [16,5;86,5] [11,5;37,0] [7,0;68,0] [5,0;41,0] 18,1 10,5 11,6 5,1 0,031 0,009 [11,4;32,6] [7,4;16,0] [5,9;25,0] [2,9;15,1] 16,0 * 16,5 * 15,0 * 33,0 нд нд [9,0;29,0] [10,0;40,3] [9,0;28,0] [9,0;47,0] 6,8 * 10,8 * 9,7 * 11,7 нд нд [4,1;14,4] [4,9;23,7] [6,1;21,0] [7,0;27,9] LF/HF LF, мс2 LF, % HF, мс2 HF, % р *- р<0,05 внутри группы при выполнении АОП. 56 Таким образом, с увеличением степени тяжести изменяется вегетативная регуляция сердечного ритма в покое за счет уменьшения симпатических влияний при отсутствии изменений адрено-гуморальных. Выполнение АОП у больных I-III ФК СН (NYHA) реализуется за счет симпато-адреналовых влияний. У больных IV ФК СН (NYHA) отсутствие достоверных изменений показателей ВРС в активном ортостазе свидетельствует о выраженной ригидности сердечного ритма. Таким образом, анализ ВРС как в покое, так и при выполнении АОП является одним из объективных маркеров степени тяжести ХСН у больных с синусовым ритмом. 57 3.2. Взаимосвязь уровней КА и их соотношения в суточной моче со структурно-функциональными характеристиками сердца и биомаркерами СН у больных с ХСН различной степени тяжести. В группах больных с различным ФК СН (NYHA) больных был проведен корреляционный анализ между уровнями КА в суточной моче и их соотношения Адр/НАдр, биомаркерами ХСН и структурно- функциональными характеристиками сердца. Полученные данные представлены в таблице №17. Таблица №17 Корреляционные связи уровней КА со структурно-функциональными характеристиками сердца, а также с биохимическими маркерами неблагоприятного прогноза больных ХСН Адр НАдр Адр/НАдр ФК СН r=-0,273 r=0,376 ( NYHA) p=0,050 p=0,017 ПЖ, мм r=-0,362 NYHA I ФК СН Не выявлено p=0,022 ЛП, мм r=-0,501 p=0,010 КДР ЛЖ, мм r=-0,401 p=0,001 II-III ФК СН ФВЛЖ, % r=0,389 p=0,013 ФНО-α, пг/мл r=0,895 p=0,004 IV ФК СН Эндотелин-1, r=0,383 r=-0,413 r=0,614 фмоль/мл p=0,051 p=0,015 p=0,001 Nt-proBNP, r=-0,416 r=0,485 пг/мл p=0,028 p=0,014 Не выявлено 58 Корреляции изучаемых показателей были выявлены только в группе больных с умеренно выраженной ХСН (II-III ФК СН по классификации NYHA). Уровень НАдр в этой группе отрицательно коррелировал с диаметрами полостей сердца: ПЖ, ЛП, КДРЛЖ и положительно - с ФВЛЖ. Уровень Адр имел положительные высоко достоверные корреляционные связи с плазменным уровнем ФНО-α. Несмотря на то, что уровни основных КА – Адр и НАдр, непосредственно не имели разнонаправленных корреляций с изучаемыми структурно-функциональными характеристиками сердца и биомаркерами СН, разнонаправленность корреляционных взаимосвязей просматривалась между уровнем НАдр и коэффициентом Адр/НАдр. В частности, уровень НАдр имел тенденцию к отрицательной связи с ФК СН (NYHA), в то время как коэффициент коррелировал с ним достоверно и положительно. Разнонаправленными были корреляции уровня НАдр и коэффициента Адр/НАдр с плазменными уровнями эндотелина-1 и NtproBNP: отрицательные - с НАдр, положительные - с коэффициентом Адр/НАдр. Установлено, что в процессе развития ХСН имеет место стойкое повышение тонуса симпатического отдела ВНС, которое верифицируется повышенным содержанием КА, в биологических жидкостях [28,47,54,126,135,159,184]. Вклад отдельно взятых КА в патогенез ХСН изучен недостаточно, поэтому роль Адр и НАдр зачастую отождествляется [28,34,47,126,233]. Однако исследователями разных стран было отмечено двух-трехкратное повышение уровня НАдр плазмы крови у больных с ХСН по сравнению со здоровыми лицами, в то время как разницы в плазменных уровнях Адр между группами выявлено не было [117,127,128]. Наряду с этим многократно показана предикторная способность повышенного уровня НАдр в биологических жидкостях в отношении диагностики, стратификации риска, прогноза больных с ХСН [28,47,126,135,148,195,217,225]. В частности, было установлено, что высокий (III-IV) ФК СН по классификации NYHA 59 положительно связан с повышенной концентрацией НАдр в плазме крови [127]. Наибольшее число корреляционных связей уровня НАдр со структурно-функциональными характеристиками сердца и биомаркерами ХСН в нашем исследовании еще раз подчеркивают высокую значимость НАдр в процессе развития СН. Однако наши результаты расходятся с данными литературы, т.к. уровень НАдр имел тенденцию к отрицательной связи со степенью тяжести ХСН у обследованных больных. Известно, что ХСН – это исход многих заболеваний сердечнососудистой системы, в основе которого лежит хронический стресс. Согласно теории Г. Селье, в своем развитии стрессорная реакция проходит три стадии: тревоги, резистентности и истощения. В стадии тревоги происходит перестройка режима функционирования систем жизнеобеспечения на работу в экстремальных условиях, что сопровождается увеличенным выбросом в кровь КА. Поэтому на начальных этапах развития ХСН уровни Адр и НАдр повышены. На второй стадии включается эволюционно выработанная и генетически закрепленная программа, имеющая четкую адаптационную направленность. Однако в условиях чрезмерно сильного и затянувшегося стресса на фоне длительного токсического воздействия КА на сердце его энергетические и пластические резервы расходуются, а поддержание работоспособности клеток осуществляется уже ценой деструкции собственных жизненно важных структур. В этих условиях резистентность организма снижается и наступает третья стадия – истощения, которая завершается смертельным исходом [66,74]. Согласно этой теории, выявленные нами тенденции к отрицательным связям уровня НАдр с ФК СН по классификации NYHA могут свидетельствовать о компенсаторной активации САС у больных с умеренно выраженной ХСН, которая способствует усилению сердечного выброса и перераспределению регионарного кровотока в сторону сердца. Согласно теории об общем адаптационном синдроме, дальнейшее повышение уровней 60 КА будет характеризоваться целым комплексом неблагоприятных последствий (повышение потребности миокарда в кислороде, усиление ишемии, нарушение кардиомиоциты: ритма сердца, ремоделирование, а также прямые гипертрофия, эффекты апоптоз и на некроз кардиомиоцитов), способствующих прогрессированию СН [8,35,164]. Выявленная в ходе нашего исследования положительная корреляция уровня НАдр с ФВЛЖ также противоречит литературным данным: в частности, в исследовании V-HeFt II была показана отрицательная связь между этими показателями [195]. Важно отметить, что в наше исследование были включены пациенты с ХСН со II-III ФК СН (NYHA) в отличие от исследования V-HeFt, куда вошли пациенты с тяжелой ХСН (III-IV ФК (NYHA). Вероятно, полученная нами положительная корреляция уровня НАдр с ФВЛЖ свидетельствует о положительном влиянии НАдр на инотропную функцию сердца у пациентов с умеренно выраженной ХСН. Это может быть подтверждено и другими достоверными отрицательными корреляциями уровня НАдр с размерами полостей сердца: ПЖ, ЛП, КДРЛЖ. Очевидно, НАдр, являясь «адаптивным» нейрогормоном, способствует активации компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на поддержание адекватной насосной функции сердца у больных с умеренно выраженной ХСН. Известно, что в процессе развития ХСН симпато-адреналовая система тесно взаимодействует воспалительной реакции с с иммунной, выработкой запуская процессы медиаторов общей воспаления и вазоконстрикторов [21,102,146,233]. Многократно доказана предикторная способность биомаркеров ХСН в отношении оценки степени тяжести больных с ХСН [21,22,26,55,68,102,168]. Так, например, более высокий ФК СН (NYHA) ассоциируется с более высокими уровнями ФНО-α и эндотелина-1, свидетельствуя о более выраженных процессах системного воспаления и эндотелиальной дисфункции [30,71,102,139,141,182]. Наряду с 61 этим, в литературе был показан рост уровней ФНО-α и эндотелина-1 параллельно с ростом уровней Адр и НАдр [59]. В нашем исследовании корреляции уровней КА с плазменными уровнями изучаемых биомаркеров тяжести ХСН были разнонаправленными: уровень Адр положительно коррелировал с уровнем ФНО-α и имел тенденцию к положительной корреляции с уровнем эндотелина-1, а уровень НАдр был связан с уровнем эндотелина-1 отрицательно. Выявленные нами корреляции частично дублируют результаты исследования Поскребышевой А.С. и соавт. [59]: рост уровня Адр идет параллельно росту уровня ФНО-α. Однако, отсутствие однонаправленной корреляции уровня НАдр с ФНО-α, а также наличие разнонаправленных корреляций между уровнями КА и эндотелином-1 свидетельствует о неравнозначной роли основных КА у больных с умеренно выраженной ХСН. В настоящее время существует теория об ингибиторном воздействии эндотелина-1 на активность СНС. В экспериментальной работе на крысах с индуцированной ХСН было показано, что эндотелин-1 обладает способностью подавлять процессы обратного захвата НАдр в синапсах миокарда [56,61,94]. Далее эти свойства эндотелина-1 были продемонстрированы и у больных с ХСН [105]. Вероятно, этот процесс является одним из механизмов противостояния гиперактивности СНС в ходе развития ХСН. Также в ходе нашего исследования была выявлена отрицательная корреляция средней силы уровня основного медиатора СНС - НАдр с общепризнанным [198,199,233]. В объективным литературе маркером последних тяжести лет СН - многократно Nt-proBNP отмечена способность Nt-proBNP подавлять активность СНС в процессе развития ХСН [1,104,138,146,214233]. Полученные нами данные согласуются с литературными, подтверждая вероятное ингибиторное влияние Nt-proBNP на СНС. 62 Вероятно, на начальных стадиях ХСН происходит «физиологическая» активация СНС, направленная на усиление насосной функции сердца. Однако при прогрессировании ХСН гиперактивность СНС приводит к токсическому поражению миокарда – ремоделированию полостей сердца. В это время в организме запускаются процессы, направленные на подавление избыточной симпатической активности. Мультифакторный механизм развития и прогрессирования ХСН включает в себя множество процессов, в том числе десимпатизацию миокарда [57,64,106,137,161,221,212] и раннюю инволюцию СНС [17,48,78,80,81,144, 158,201]; снижение синтеза НАдр [143] и его обратного захвата нервными терминалями (нарушение процессов reuptake) [159,169,212]; биологических ингибирование агентов активности СНС посредством [1,56,61,94,104,138,146,214,233]; чрезмерное потребление НАдр в миокарде вследствие интенсивной симпатической стимуляции [188]. Наряду с этим все пациенты с ХСН получают фармакологические средства с симпатолитическим и адреноблокирующими свойствами, согласно действующим национальным рекомендациям [53]. Таким образом, в процессе развития ХСН происходит истощение миокардиальных запасов основного медиатора СНС – НАдр. Учеными была предпринята попытка моделирования в эксперименте низкой активности САС с целью изучения ее физиологической роли в организме. В частности, исследование MOXCON (ХСН II-IV ФК СН (NYHA) и ФВЛЖ<35%), прекращенное досрочно, продемонстрировало достоверное увеличение смертности больных с ХСН на фоне приема α-адреноблокатора центрального действия - моксонидина в качестве нейромодулятора по сравнению с группой плацебо [189]. По-видимому, чрезмерное подавление симпатической активности у больных с ХСН ведет к резкому снижению их адаптивных возможностей, что еще раз подчеркивает физиологическую роль и предикторную значимость состояния СНС в отношении оценки риска смерти больных с ХСН. 63 Вероятно, недостающие симпатические влияния на более поздних стадиях ХСН замещаются экстракардиальным пулом КА. Многими учеными признается ведущая роль чрезмерного усиления адренергических влияний в стрессорном повреждении органов и тканей. Хорошо известно, что Адр, обладает более выраженными гистотоксическими эффектами в отношении кардиомиоцитов, оказывая негативное влияние на морфо-функциональное состояние сердца и ускоряя, таким образом, прогрессирование ХСН [8,28,163,192]. В то же время крайне сложной задачей является оценка уровней нейросекреции НАдр и АДр. Установлено, что до 80% медиаторов, выделенных нервными окончаниями, могут вновь реабсорбироваться нейронами, а оставшиеся 20% метаболизируются в течение 2-3 минут. Поэтому дополнительную информацию о взаимоотношениях основных КА можно получить по значению соотношения Адр/НАдр в биологических жидкостях, которое, по мнению ряда авторов, представляет собой важную физиологическую константу [35,38,71]. В ходе корреляционного анализа нами была выявлена положительная взаимосвязь значений коэффициента Адр/НАдр с ФК СН по классификации NYHA. Вероятно, соотношение уровней основных КА в процессе развития ХСН меняется, что связано с истощением симпатических и нарастанием адрено-гуморальных влияний на миокард. Выявленная корреляция в очередной раз свидетельствует о переходе вегетативной регуляции ритма сердца с симпатического на более низкий адрено-гуморальный уровень у больных с ХСН в процессе ее развития. Высокодостоверные положительные корреляционные связи значений соотношения Адр/НАдр с плазменными уровнями Nt-proBNP и эндотелина-1, подчеркивают предикторную значимость этого коэффициента у больных с ХСН и предполагают возможность использования этого соотношения в качестве маркера тяжести больных с умеренно выраженной ХСН наряду с общепризнанными. 64 Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о неравнозначности вклада Адр и НАдр в патогенез ХСН. Вероятно, сохранность симпатических влияний на миокард у больных с ХСН обусловливает возможность адекватной адаптации к меняющимся условиям внутренней и внешней сред. НАдр, вероятно, оказывает положительное «физиологическое» влияние на морфо-функциональные характеристики ССС у больных с умеренно приспособительный выраженной характер. Однако ХСН, в носящем процессе адаптивно- развития ХСН соотношение уровней Адр и НАдр меняется, что отражается на изменении значений коэффициента Адр/НАдр. Вероятно, переход вегетативной регуляции ритма сердца на более низкий адрено-гуморальный уровень вследствие истощения симпатического усугубляет прогрессирование ХСН и является прогностически неблагоприятным признаком у больных с ХСН. Выявленная нами прямая корреляция соотношения Адр/НАдр с уровнями общепризнанных маркеров тяжести ХСН повышает значимость этого коэффициента в качестве маркера тяжести больных с ХСН. В нашем исследовании был проведен лишь одномоментный срез значений исследуемых показателей, и не оценивалась их динамика в зависимости от длительности заболевания. Этот вопрос требует дополнительного и более глубокого изучения. 65 3.3. Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма, структурно-функционального и биохимического статуса больных с ХСН с разным типом ответа на выполнение АОП. У обследованных пациентов была отмечена различная симпатоадреналовая реактивность при вставании: у 94 пациентов выполнение АОП сопровождалось достоверным приростом LF/HF, LF%, VLF% и относительным снижением HF% (I тип реакции на АОП), у 16 пациентов – достоверным снижением значений LF/HF, VLF%, не приростом LF% и относительным увеличением HF% (II тип реакции на АОП). Клиническая характеристика и медикаментозная терапия больных с ХСН в группах с различным типом реагирования на выполнение АОП представлена в таб.№18. Группы различались по полу, однако не имели достоверных различий по возрасту, основному диагнозу, степени тяжести СН, сопутствующей патологии и используемой терапии. С целью устранения межгрупповых гендерных различий был проведен мультивариантный анализ данных при помощи бинарной логистической регрессии. В анализ были включены факторы, по которым имелись достоверные отличия между группами: пол, размер ЛП, КДР и КСР ЛЖ, КДО и КСО ЛЖ, уровень ИЛ-6 и Nt-proBNP. По результатам проведенного анализа влияние на тип реагирования в АОП оказывали только КДО ЛЖ (В=0,016; SE=0,007; р=0,036) и уровень Nt-proBNP (В=0,001; SE<0,001; р=0,030). Таким образом, пол влияния на тип реагирования в АОП не оказывал. 66 Таблица №18 Клиническая характеристика и медикаментозная терапия больных с ХСН в группах с различным типом реагирования на выполнение АОП I группа (n=94) II группа (n=16) р Мужчины 72 (76,6 %) 16 (100 %) 0,039 Возраст, годы 54±10,0 51±11,2 нд КМП ишемического 68 (72,3 %) 8 (50 %) нд ИМ в анамнезе 49 (52,1 %) 4 (25 %) нд АГ 75 (79,8 %) 10 (62,5 %) нд СД 14 (14,9 %) 1 (6,3 %) нд генеза NYHA класс нд I 18 (19,1 %) 3 (18,8 %) II 33 (35,1 %) 5 (31,3 %) III 34 (36,5 %) 7 (43,8 %) IV 9 (9,3 %) 1 (6,1 %) Антиаритмические 48 (51,1 %) 6 (37,5 %) нд ß-адреноблокаторы 90 (95,7 %) 13 (81,3 %) нд Блокаторы Са-каналов 17 (18,1 %) 1 (6,3 %) нд Дигоксин 14 (14,9 %) 3 (18,8 %) нд Диуретики 80 (85,1 %) 14 (87,5 %) нд Антагонисты альдостерона 76 (80,9 %) 14 (87,5 %) нд Ингибиторы АПФ 70 (74,5 %) 14 (87,5 %) нд Дезагреганты 80 (81,5 %) 15 (93,8 %) нд Статины 66 (70,2 %) 9 (56,3 %) нд Сартаны (АРА) 21 (22,3 %) 1 (6,3 %) нд препараты По данным ЭхоКГ у пациентов II группы выявлены более выраженные структурно-функциональные изменения в сердце: больший размер ЛП, КДР и КСР ЛЖ, КСО и КДО ЛЖ (см. табл. №19). 67 Таблица №19 Морфо-функциональная характеристика больных ХСН в группах с различным типом реагирования на выполнение АОП I группа (n=94) II группа (n=16) р ПБЛНПГ 46 (48,9 %) 6 (37,5 %) нд Т6Х, м 333,0±125,8 352,0±119,7 нд Продолжительность 143±32,8 145±34,3 нд АО, мм 33,8±3,1 35,0±2,2 нд ЛП, мм 46,8±5,6 49,8±4,6 0,025 ПЖ, мм 28,4±3,9 29,9±2,6 нд КДР ЛЖ, мм 62,9±6,7 68,7±9,1 0,028 КСР ЛЖ, мм 53,4±9,2 77,0±6,2 0,048 КДО ЛЖ, мл 204,8±49,1 250,3±74,1 0,002 КСО ЛЖ, мл 133,1±43,4 171,4±64,9 0,003 ФВ ЛЖ, % 36,1±8,1 33,1±8,4 нд СДЛА, мм рт.ст. 41,2±14,7 37,0±8,8 нд QRS, мс Также у пациентов II группы были отмечены более высокие плазменные уровни ИЛ-6 и Nt-proBNP (см. таб. №20,21). Достоверных отличий между группами в показателях, характеризующих функцию почек, выявлено не было. 68 Таблица №20 Биохимический статус больных с ХСН и различным типом реагирования на выполнение АОП I группа (n=94) II группа (n=16) р ИЛ-6, пг/мл 2,8±1,4 3,4±1,5 0,035 ФНО-α, пг/мл 9,0±3,6 10,9±6,7 нд Nt-proBNP, пг/мл 786 [380;1606] 1275 [720;2941] 0,046 Адр, нмоль/мл 15,8 [8,4;26,3] 22,1 [11,8;30,0] нд НАдр, нмоль/мл 48,9 [28,0;71,4] 52,9 [40,9;76,9] нд Адр/НАдр 0,3 [0,2;0,5] 0,4 [0,3;0,6] нд Таблица №21 Показатели функции почек у больных с ХСН и различным типом реагирования на выполнение АОП I группа (n=94) II группа (n=16) р Мочевина, моль/л 8,1±2,9 9,3±3,1 нд Креатинин, мкмоль/л 92,1±21,9 103,9±28,0 нд СКФ (Кокрофт-Гаулт), мл/мин 101,3±34,6 98,3±41,8 нд При анализе ВРС в покое у больных обеих групп были отмечены очень низкие значения всех показателей ВРС по сравнению с нормальными значениями, описанными в литературе и представленными в международных стандартах по регистрации и интерпретации показателей ВРС [209]. В частности, в обеих группах крайне низкими были значения SDNN, RMSSD, PNN50 и TP. Преобладание в покое VLF-составляющей как в абсолютных, так и в относительных цифрах было отмечено у пациентов обеих групп, однако значения VLF% были достоверно выше во II группе. Абсолютные и относительные значения HF-компонента в покое были достоверно более высокими в I группе. Индекс вегетативного баланса в покое был достоверно выше во II группе по сравнению с I. 69 При выполнении АОП в I группе достоверно уменьшились значения SDNN, RMSSD и TP (см. таб №22). Таблица №22 Показатели ВРС у больных ХСН с различным типом реагирования на выполнение АОП I группа (n=94) р покой АОП SDNN, 17,0 14,0 мс [11,0;21,0] [11,0;19,0] 0,006 RMSSD, 12,0 * 7,0 мс [7,8;20,0] [5,0;9,0] PNN50, 1,7 2,1 % [0;5,2] [1,0;5,2] TP, мс2 279,0 194,0 [115,5;429,3] [115,0;354,0] 2,0 * 5,3 $ [1,0;4,0] [3,0;11,9] VLF, 139,0 140,0 $ мс2 [61,5;287,0] [74,0;239,0] VLF, % 59,2 * 76,6 $ [38,0;72,0] [57,6;85,9] 27,0 23,0 [10,0;53,0] [12,0;47,0] 9,1 11,7 [6,0;17,0] [5,9;21,5] 67,0 * 16,0 [22,0;146,0] [9,0;35,0] 23,0 * 9,0 $ [15,9;42,3] [4,6;14,5] LF/HF LF, мс2 LF, % HF, мс2 HF, % II группа (n=16) <0,001 нд 0,005 <0,001 нд <0,001 нд 0,010 <0,001 <0,001 р покой АОП 13,5 10,5 [8,5;20,3] [6,5;20,0] 6,5 * 8,5 [4,0;11,0] [5,0;11,0] 0,7 1,6 [0;3,0] [0,1;4,0] 183,5 104,0 [74,8;381,8] [44,3;376,8] 5,8 * 2,0 $ [1,9;11,0] [1,0;6,4] 140,0 53,0 $ [53,5;292,0] [24,8;238,5] 71,4* 55,4 $ [60,5;86,8] [41,2;69,1] 16,0 11,3 [6,1;16,1] [6,7;24,5] 10,3 11,3 [4,3;19,0] [6,7;24,5] 18,5 * 20,0 [5,5;57,8] [9,0;48,5] 13,2 * 22,9 $ [6,0;28,7] [12,8;42,0] нд нд нд нд 0,001 0,003 <0,001 нд нд нд 0,002 Примечание: * р < 0,05 между группами в покое; $ р < 0,05 между группами в АОП. В I группе в АОП было отмечено достоверное увеличение относительных значений VLF-составляющей, в то время как во II группе и 70 относительные, и абсолютные значения VLF в АОП достоверно уменьшались. Причем во II группе как абсолютные, так и относительные значения VLF в АОП были достоверно ниже, чем в I. В I группе значения показателя LF % в активном ортостазе достоверно увеличивались наряду с достоверным уменьшением абсолютных и относительных значений HF-составляющей. Во II группе LF% при выполнении АОП не изменялся, наряду с достоверным увеличением значений HF%. Динамика значений индекса вегетативного баланса при вставании в группах была разнонаправленной: в I группе значения LF/HF достоверно увеличивались, а во II группе, напротив, достоверно уменьшались. Таким образом, значения LF/HF в АОП в I группе были достоверно ниже, чем во II. Полученные данные продемонстрированы в таблице №22. Обобщая полученные данные, принципиальные различия в группах при вставании заключались: в увеличении симпато-адреналовых влияний наряду со снижением парасимпатических в I группе, и отсутствии прироста симпатоадреналовых влияний наряду с относительным увеличением парасимпатических во II группе. Одной из современных концепций патогенеза ХСН является теория нейроиммунногуморальной активации и системного воспаления [21,22,26,55,68,168,198,233]. В ходе многочисленных исследований было показано, что у больных с ХСН плазменные уровни Nt-proBNP и ИЛ-6 значительно повышены по сравнению со здоровыми лицами [21,22,26,55,68,146,233]. Была выявлена и прямая зависимость степени тяжести СН со структурно-функциональными характеристиками сердца и уровнями Nt-proBNP и ИЛ-6 у больных с ХСН [21,22,26,55,68,146,233]. Выявленные в ходе нашего исследования более высокие уровни NtproBNP и ИЛ-6, а также более выраженная дилатация полостей сердца у пациентов II группы свидетельствуют о наличии у них более тяжелого 71 органического поражения миокарда и более выраженной СН у обследованных больных. Широкие функциональные возможности ССС обусловлены нейрогуморальной регуляцией сердца. Известно, что в норме влияния симпатической и парасимпатической систем, подчиняясь принципу акцентированного антагонизма, находятся в динамическом равновесии. В процессе развития ХСН установлен факт гиперсимпатикотонии, которая на начальных этапах носит компенсаторный характер и направлена на увеличение насосной функции сердца. Однако длительная симпатическая гиперактивация способствует прогрессированию СН. Оценка вегетативного статуса и адаптивных возможностей больных с ХСН является одной из важных задач диагностики, профилактики и прогнозирования сердечно-сосудистых событий [46,47,54,126,135,159,184]. Весьма информативным неинвазивным методом изучения вегетативной регуляции ритма сердца является анализ ВРС. Несмотря на широкое распространение анализа ВРС в кардиологической практике, до настоящего времени остается малоизученной его прогностическая роль при короткой регистрации ЭКГ у больных с ХСН. Однако существуют работы, показывающие, что ВРС короткой записи ЭКГ коррелирует с ВРС, полученной при суточном мониторировании ЭКГ, и обеспечивает аналогичной информацией о прогнозе заболевания [228]. Снижение ВРС, сопровождающееся обычно ригидным синусовым ритмом, свидетельствует о выраженном патологическом процессе в ССС и обладает высокой прогностической значимостью. В международных многоцентровых исследованиях UK-HEART, ATRAMI, Framingham Heart Study [152,154,177,218,224] было показано, что снижение временных показателей ВРС в покое у больных ХСН как ишемического [7,65,98,152,154,218,224], так и неишемического [123,124,230] генеза свидетельствует о нарушении вегетативного контроля над сердечной деятельностью и о неблагоприятном прогнозе больных. 72 У всех больных, вошедших в наше исследование, были отмечены крайне низкие значения временных показателей ВРС в покое по сравнению с нормальными значениями, описанными в литературе и представленными в международных стандартах по регистрации и интерпретации показателей ВРС [209], что свидетельствует о наличии выраженного органического поражения миокарда и подчеркивает степень тяжести и высокий риск развития смерти у обследованных пациентов. В ходе других исследований учеными была продемонстрирована прогностическая ценность спектральных показателей ВРС, наряду с временными [16,31,132,136,219]. Известно, что в покое у здоровых лиц превалируют парасимпатические влияния на сердечный ритм [13,52]. По данным Болдуевой С.А. и соавт. преимущественный вклад доли очень низких частот (VLF%), имеющих адренергическую природу [4], в общую мощность спектра указывает на неблагоприятный прогноз больных с ХСН [16]. В нашем исследовании у всех пациентов имело место преобладание VLF-составляющей спектра в покое, как в абсолютных, так и в относительных значениях. Выраженные адрено-гуморальные влияния на сердечный ритм в очередной раз подчеркивают степень тяжести и высокий риск смерти пациентов, вошедших в данное исследование. Перераспределение воздействий может спектра косвенно в сторону адрено-гуморальных свидетельствовать об истощении симпатических влияний и компенсаторной заменой их адрено-гуморальными [31,59]. Идея об истощении КА в миокарде в процессе развития ХСН была подтверждена еще в 1963 году на модели животных группой авторов во главе с Меерсоном Ф.З. [33,170,188,190,202]. В дальнейшем у больных с ХСН дефекты СНС были показаны на различных ее уровнях. Так, при помощи позитронно-эмиссионной томографии был доказан факт десимпатизации миокарда в процессе развития ХСН [57,64,137,161,212,221]. В ходе аутопсийных исследований миокарда Швалев В.Н. и соавт. показали, что у 73 больных с ХСН значительно ускорены процессы инволюции СНС [17,48,78,144,158,201]. Изменение структуры и количества адренергических синапсов в миокарде приводит в резкому снижению синтеза НАдр [143] и его обратного захвата нервными терминалями (нарушение процессов reuptake) [159,169,212]. Параллельно с этим происходит чрезмерное потребление НАдр в миокарде вследствие интенсивной симпатической стимуляции [188]. Таким образом, запасы НАдр в симпатических терминалях сердца истощаются. Наряду с этим в литературе описано и активно обсуждается одно из актуальных свойств Nt-proBNP – подавлять активность СНС в процессе развития ХСН. Высвобождаясь из кардиомиоцитов желудочков вторично в ответ на растяжение или перегрузку давлением или объемом, Nt-proBNP обладает способностью противодействовать всем основным стресс-системам организма, в том числе подавлять симпатическую активность. Таким образом, гиперпродукция Nt-proBNP в процессе развития ХСН, вероятно, также является одним из компенсаторных механизмов организма, направленных на подавление патофизиологического каскада реакций, ассоциированных с гиперактивностью СНС [104,138,146,214,233]. Вероятно, недостаток симпатических влияний в синапсах сердца в процессе развития ХСН восполняется за счет повышенного уровня КА, синтезируемых экстракардиально. Таким образом, у больных с ХСН осуществляется переход хронотропной регуляции сердечного ритма на более низкий адрено-гуморальный уровень. У обследованных нами пациентов вклад парасимпатических влияний в общий спектр ВРС в покое составил не более 20%, что еще раз подтверждает факт дизрегуляции синусового узла у больных с ХСН. Однако, абсолютные и относительные значения высокочастотной составляющей спектра ВРС (HF) были достоверно более высокими у пациентов I группы. В ходе экспериментальных работ учеными были отмечены изменения парасимпатической нервной системы, происходящие в процессе развития 74 ХСН. Так, в работе S.Bibevski и M.Dunlap в эксперименте на собаках с индуцированной ХСН было показано, что активность М-холинорецепторов на постсинаптической мембране при ХСН повышена, а их количество возрастает на 230% [96,97]. Вместе с этим происходит уменьшение активности ацетилхолинэстеразы, обусловливая накопление АХ в синаптической щели [180]. По-видимому, таким способом по принципу акцентированного антагонизма, организм пытается усилить недостающие парасимпатические влияния у больных с ХСН на фоне гиперактивации симпатической и адрено-гуморальной систем. Наряду с этим, учитывая современную концепцию патогенеза ХСН в рамках теории иммунной активации и системного воспаления, учеными было высказано предположение о том, что активность воспалительного процесса регулируется парасимпатической системой. Авторами было продемонстрировано, что основной нейромедиатор блуждающего нерва – ацетилхолин (АХ) способен модулировать активность и жизнедеятельность резидентных макрофагов, ослабляя, таким образом, процессы локального и системного воспаления. Таким образом, достоверно более высокие значения HF-составляющей ВРС в покое у пациентов I группы могут быть обусловлены активацией противовоспалительного холинергического пути, характеризующей сохраненные адаптивные возможности у пациентов данной группы в отличие от пациентов II группы, имеющих более выраженную ХСН. АОП является одной из наиболее часто применяемых функциональных проб в оценке адекватности процессов адаптации к переходу в вертикальное положение. Являясь одной из разновидностей стресса, АОП позволяет выявить реактивность СНС, которая ответственна за «быстрые» ортостатические реакции, стойкое повышение которой наблюдается у здоровых людей в ответ на ортостаз [52]. Перераспределение мощности спектра ВРС четко отражает смену влияний на сердечный ритм. Повышение тонуса СНС в ортостазе 75 подтверждается возрастанием абсолютных и относительных значений LFсоставляющей ВРС. По данным И.В.Бабунц и соавт., в норме при АОП происходит снижение мощностей всех компонентов спектра, однако снижение мощности низкочастотных компонентов выражено в наименьшей степени [9]. По данным В.М.Михайлова, в группе практически здоровых лиц молодого возраста показатель LF несколько увеличивается, в результате показатель LF/HF может значительно возрастать [52]. В нашем исследовании при анализе показателей ВРС в активном ортостазе у пациентов I группы был выявлен достоверный прирост VLF% и LF/HF. Такая реакция ВНС на выполнение АОП приближена к физиологической, поскольку ортостатическая устойчивость у пациентов этой группы осуществляется за счет активации симпато-адреналовой системы. Однако, известно, что у больных с ХСН СНС находится в гиперактивном состоянии в стремлении поддержать насосную функцию ослабленного миокарда. Истощение функциональных резервов, наблюдающееся у больных с выраженной ХСН, может иметь скрытый характер, манифестируя, например, в виде неадекватной реакции в АОП. В работе Гизатулиной Т.П. и соавт. авторами был получен новый независимый предиктор внезапной смерти у больных с ХСН ишемического генеза – LF/HF < 4,0 при выполнении АОП. Исследователями был сделан вывод о том, что утрата симпатической активности физиологических модуляций характерна для больных с плохим прогнозом [24]. В нашем исследовании у пациентов I группы показатель индекса вегетативного баланса достоверно возрастал до значения 5,3, что свидетельствует о сохранении адекватной реакции на АОП. Пациенты II группы, напротив, имели патологический тип реагирования на АОП, выражающийся в достоверном снижении VLF % и LF/HF. Вероятно, у пациентов II группы, имеющих более выраженную ХСН, имело место истощении адрено-гуморальных и симпатических влияний при вставании, а 76 увеличение парасимпатических влияний, вероятно, имело относительный характер. Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о неоднородности исследуемой группы больных с ХСН с точки зрения нейрогуморальной активации. Спектральный анализ ВРС короткого участка ЭКГ при выполнении АОП дает дополнительную информацию о функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы, выявляя скрытые нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма, а также обладает высокими прогностическими возможностями в отношении идентификации пациентов с высоким риском развития смерти больных с ХСН. Снижение симпато-адреналовой реактивности и относительное увеличение парасимпатических влияний в активном ортостазе (II тип реагирования на АОП) у больных с ХСН, вероятно, свидетельствует об истощении симпато-адреналовой регуляциии ритма сердца. Именно такой тип реагирования на АОП свидетельствует о более выраженной СН, верифицированной более высокими уровнями биохимических маркеров системного воспаления и нейроиммуногуморальной активации, а также более тяжелым органическим поражением миокарда. 77 3.4. Влияние СРТ на динамику изучаемых показателей ВРС и уровней КА в суточной моче в процессе ретроспективного наблюдения больных с ХСН в течение 1 года. Для оценки влияния СРТ на динамику показателей ВРС и уровни КА в суточной моче было проведено ретроспективное исследование 22 больных с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ [42]. Обследование проводилось исходно и в конце срока наблюдения больных с СРТ. Средний срок наблюдения составил 12,5[9,3;13,3] мес. Клинико-морфо-функциональная характеристика больных, вошедших в ретроспективное исследование, представлена в таблице №3. Динамика клинико-морфо-функциональных характеристик больных с ХСН через 1 год СРТ представлена в таблице №23. Как видно из таблицы №23 через 1 год сердечной ресинхронизации достоверно увеличилась дистанция, пройденная больными по данным Т6Х, что свидетельствует о возрастании у них толерантности к выполнению физической нагрузки. Наряду с этим через 1 год наблюдения у больных с ХСН снизился ФК СН (NYHA), а также достоверно уменьшились размеры ЛП, КДР и КСР ЛЖ, КДО и КСО ЛЖ, параллельно с достоверным приростом ФВЛЖ. Таким образом, СРТ оказывает положительное влияние на клиникоморфо-функциональное состояние сердца больных с ХСН, что согласуется с данными литературы [14,45,69,83,86,103,115,120,134,181,222]. 78 Таблица №23 Динамика клинико-морфо-функциональных характеристик больных с ХСН через 1 год СРТ (n=22) До СРТ через 1 год р СРТ Т6Х, м 302±115,1 355±95,5 NYHA класс 0,036 0,049 I 5 (22,7%) II 12 (54,6%) 10 (45,5%) III 6 (27,3%) 7 (31,8%) IV 4 (18,1%) Продолжительность QRS, мс 158±22,9 158±22,8 нд ПБЛНПГ, % 72,7 54,5 нд АО, мм 33,2±3,1 32,7±2,5 нд ЛП, мм 48,3±5,3 45,1±5,8 <0,001 ПП, мм 61,9±20,2 59,5±20,4 нд ПЖ, мм 30,3±5,9 27,3±3,4 нд КДР ЛЖ, мм 67,7±7,3 63,4±9,2 <0,001 КСР ЛЖ, мм 167,4±50,6 134,2±61,9 <0,001 КДО ЛЖ, мл 242,2±59,0 209,9±73,4 <0,001 КСО ЛЖ, мл 171,7±50,2 132,8±63,8 <0,001 ФВ ЛЖ, % 30,1±4,6 38,1±9,4 0,001 СДЛА, мм рт.ст. 43,1±11,7 32,4±12,0 нд Мочевина, моль/л 8,8±3,1 7,8±4,2 нд Креатинин, мкмоль/л 96,2±29,0 91,6±36,3 нд СКФ (Кокрофт-Гаулт), мл/мин 98,6±36,6 87,1±35,4 нд У обследованных пациентов достоверной динамики уровней КА и значений коэффициента Адр/НАдр через год СРТ выявлено не было (см. табл.№24), что согласуется с результатами ранее проведенных исследований [101,118,208]. 79 Таблица №24 Динамика уровней КА в суточной моче и значений коэффициента Адр/НАдр у больных с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ в ходе ретроспективного наблюдения до СРТ через 1 год СРТ р Адр, нмоль/мл 18,7 [11,7;23,2] 13,7 [8,5;20,5] нд НАдр, нмоль/мл 50,0 [31,2;85,9] 35,6[32,8;67,6] нд Адр/НАдр 2,6 [2,3;4,2] 2,5 [1,9;6,2] нд При анализе ВРС в общей группе обследованных пациентов были выявлены крайне низкие исходные значения всех показателей ВРС в покое и при выполнении АОП по сравнению с нормальными значениями (см. табл.№25) [209], что свидетельствует о наличии органического поражения миокарда у обследованных больных и в очередной раз подчеркивает тяжесть их состояния [7,39,50,51,65,75,209]. Важно отметить, что в общей мощности спектра ВРС в покое превалировали адрено-гуморальные влияния, как в абсолютных, так и в отрицательных значениях. Прирост (хоть и недостоверный) значений VLF% и достоверный прирост значений индекса вегетативного баланса LF/HF, а также достоверное уменьшение абсолютных значений HF при выполнении АОП свидетельствуют о том, что ортостатическая устойчивость у обследованных больных осуществлялась за счет симпато-адреналовых влияний. Спустя год от начала СРТ нами были отмечены более высокие значения SDNN у больных с ХСН как в покое, так и при выполнении АОП по сравнению с исходными показателями. Наряду с этим достоверно более высокими стали значения общей мощности спектра и ее составляющих (VLF, LF, и HF%) в АОП. Ортостатическая устойчивость больных через год СРТ также осуществлялась за счет симпато-адреналовых влияний. Полученные результаты продемонстрированы в таблице №25. 80 Таблица №25 Динамика показателей ВРС у больных с ХСН и имплантированными устройствами для СРТ в ходе ретроспективного исследования исходно р покой АОП SDNN, 17,0 * 13,5 $ мс [10,5;21,8] [10,0;18,3] RMSSD, 11,5 6,5 мс [6,8;18,5] [4,8;11,0] PNN50, 1,0 1,0 % [0;4,8] [0;4,0] TP, мс2 286,0 182,5 $ [101,5;455,5] [182,0;323,8] 2,1 5,4 [0,9;3,9] [1,7;6,9] VLF, 137,5 128,0 $ мс2 [43,8;265,8] [51,5;245,8] VLF, % 57,1 71,2 [50,3;71,0] [49,6;83,9] 28,0 18,5 $ [6,8;61,8] [8,5;41,3] 12,0 9,8 [6,9;19,6] [5,1;17,9] 65,5 16,5 [22,0;129,5] [9,8;42,5] 23,3 9,9 $ [14,7;36,4] [5,8;25,3] LF/HF LF, мс2 LF, % HF, мс2 HF, % нд нд нд нд через 1 год СРТ р покой АОП 25,5* 16,0$ [14,3;38,8] [13,0;46,8] 16,0 8,0 [8,8;30,0] [6,0;33,8] 1,4 1,6 [0;6,7] [0;13,6] 410,0 244,0 $ нд нд нд нд [124,3;1120,3] [164;1265,5] 0,001 нд нд нд нд 0,014 нд 1,1 3,6 [0,6;2,9] [0,8;7,0] 206,0 168,0 $ [80,3;584,8] [128,5;475,5] 55,2 70,9 [26,7;74,1] [40,0;79,6] 46,5 31,0 $ [9,0;131,0] [12,5;57,3] 8,7 9,0 [4,4;15,4] [4,6;19,9] 102,5 26,5 [30,0;315,5] [14,0;378,5] 28,9 12,2 $ [15,3;49,9] [8,6;46,1] 0,027 нд нд нд нд нд нд Примечание: * р < 0,05 динамика ВРС в покое; $ р < 0,05 динамика ВРС в АОП. Полученные нами данные свидетельствуют о положительном влиянии СРТ на вегетативную регуляцию сердечного ритма у больных с ХСН и согласуются с многочисленными данными литературы. Так, в работах Adamson P. et al. [84], Fantoni C. et al. [122], Gilliam R. et al. [133], Landolina 81 M. et al. [153] был продемонстрирован достоверный прирост значений показателя ВРС - SDNN, в ближайшем периоде СРТ (до 3 месяцев). Причем было отмечено, что под действием СРТ автономная регуляция сердца улучшается независимо от этиологии ХСН и наличия/отсутствия сахарного диабета [122]. Sredniawa B. et al. в своем исследовании, напротив, продемонстрировала достоверное уменьшение SDNN в сроке 3 дня от начала СРТ. Однако через 3 месяца сердечной ресинхронизации значения SDNN также возрастали, превышая исходные. Таким образом, ухудшение вегетативного контроля сердечного ритма у больных с ХСН в ранние сроки после имплантации устройств для СРТ, вероятно, обусловлено постоперационным стрессом [204]. В ходе ретроспективного исследования нами были проанализированы клинико-морфо-функциональные параметры пациентов в группах респондеров и нереспондеров (см. табл. №26). Наряду с этим, несмотря на отсутствие достоверных различий по частоте инфарктов в группах респондеров и нереспондеров, размер асинергии в группе респондеров был достоверно меньше, чем в группе нереспондеров. Таблица №26 Клиническая характеристика респондеров и нереспондеров Респондеры (n=11) Нереспондеры (n=11) р Средний возраст 55±7,1 года 50±11,8 года нд Пол муж/жен 6/5 (54,5/45,5%) 8/3 (72,7/27,3%) нд КМП ишемического генеза 7 (63,6%) 7 (63,6%) нд ИМ в анамнезе 2 (18,2%) 5 (45,5%) нд Размер асинергии ЛЖ 0,9±3,0% 21,4±25,9% 0,040 ПБЛНПГ 8 (72,7%) 6 (54,5%) нд АГ 8 (72,7%) 7 (63,6%) нд СД 1 (9,1%) 1 (9,1%) нд 82 Исходно в группе нереспондеров были достоверно более высокие значения СДЛА и большие размеры ПЖ, что свидетельствует о наличии изначально более выраженной легочной гипертензии у больных, вошедших в эту группу (см. табл. №27). В литературе показано, что сам факт наличия правожелудочковой дисфункции является неблагоприятным прогностическим фактором у больных с ХСН. Предполагается, что вовлечение ПЖ способствовать в патологический увеличению процесс субстрата, развития ответственного ХСН за может появление злокачественных желудочковых аритмий, повышая тем самым риск внезапной смерти [175,232]. Выявленная в нашем исследовании связь между функцией ПЖ и степенью ответа на СРТ у больных с ХСН предполагает возможность эффективного применения оценки правожелудочковой дисфункции с целью предсказания хорошего ответа на СРТ. Через 1 год сердечной ресинхронизации в обеих группах было отмечено достоверное уменьшение КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, КДО ЛЖ и КСО ЛЖ (см. табл. №27). 83 Таблица №27 Динамика клинико-морфо-функциональных характеристик больных с ХСН и разным ответом на СРТ в ходе ретроспективного исследования Респондеры (n=11) До СРТ p Через 1 Нереспондеры (n=11) До СРТ год СРТ Т6Х, м 297,9±82,1 385,7±56,5 NYHA класс Через 1 год СРТ 0,007 307,4±147,9 318,8±123,2 нд нд 0,001 I р 3 (27,3%) 1 (9,1%) II 6 (54,5%) 7 (63,6%) 6 (54,5%) 1 (9,1%) III 4 (36,4%) 1 (9,1%) 2 (18,2%) 9 (81,8%) IV 1 (9,1%) Продолжитель- 163,3±24,9 156,6±22,5 нд 152,6±20,1 161,3±24,5 нд АО, мм 33,09±3,6 32,7±2,3 нд 33,4±2,7 32,8±2,9 нд ЛП, мм 48,2±4,5 44,9±5,3 0,002 48,5±6,1 45,3±6,7 нд ПП, мм 54,3±13,7 49,6±14,6 нд 69,6±23,4 71,0±21,1 нд ПЖ, мм 27,6±2,3 * 26,0±1,6 нд 33,0±7,1* 29,0±4,4 нд КДР ЛЖ, мм 66,5±5,9 61,2±8,0 <0,001 68,91±8,5 66,3±10,5 0,001 КСР ЛЖ, мм 162,9±43,5 115,9±49,9 <0,001 173,0±61,0 157,0±70,9 0,018 КДО ЛЖ, мл 233,3±45,2 192,2±60,9 0,001 251,1±71,5 232,1±85,5 0,001 КСО ЛЖ, мл 163,3±41,4 115,6±50,2 <0,001 180,1±58,5 157,3±76,6 0,011 ФВ ЛЖ, % 30,6±4,3 41,3±7,7 <0,001 29,5±5,1 34,3±10,4 нд СДЛА, мм рт.ст. 34,9±7,4 * 25,4±2,7 нд 50,3±9,9 * 39,4±13,9 нд Мочевина, моль/л 8,6±3,3 6,9±2,3 нд 9,2±3,0 10,3±8,9 нд Креатинин, 88,9±26,5 89,6±33,2 нд 104,2±30,9 97,5±60,1 нд 89,9±37,8 нд 95,5±24,5 69,8±13,9 нд 3 (27,3%) ность QRS, мс мкмоль/л СКФ (Кокрофт- 101,4±45,7 Гаулт), мл/мин *p<0,05 исходно между группами респондеров и нереспондеров. Однако степень уменьшения этих показателей в группах была разная: в группе респондеров уменьшение систолических и диастолических размеров 84 и объемов ЛЖ было достоверно больше, чем в группе нереспондеров (см. табл.№28). Таблица №28 Степень изменения эхокардиографических параметров у больных с ХСН и разным ответом на СРТ в ходе ретроспективного исследования Респондеры (n=11) Нереспондеры (n=11) р Δ КДР ЛЖ, мм -5,00±2,9 -2,4±1,3 0,025 Δ КСР ЛЖ, мм -47,0±21,2 -16,0±14,7 0,002 Δ КДО ЛЖ, мм -39,7±23,9 -17,9±8,8 0,020 Δ КСО ЛЖ, мм -47,2±21,3 -18,6±13,6 0,004 Наряду с этим в группе респондеров было отмечено достоверное увеличение дистанции, пройденной пациентами по результатам Т6Х, а также ФВЛЖ параллельно с достоверным уменьшением ФК СН (NYHA) и уменьшением размера ЛП, что согласуется с результатами исследований других авторов [69,83,103,120,185,191,222,229,231]. При анализе уровней КА через 1 год сердечной ресинхронизации у больных с ХСН и разным ответом на СРТ достоверной динамики уровней КА и значений коэффициента Адр/НАдр также не было выявлено (см. табл. №29). Таблица №29 Динамика уровней КА в суточной моче и значений коэффициента Адр/НАдр у респондеров и нереспондеров Респондеры (n=11) До СРТ р Через 1 год Нереспондеры (n=11) До СРТ СРТ Адр, 20,5 14,4 нмоль/мл [11,5;32,9] [7,5;19,5] НАдр, 50,5 34,1 нмоль/мл [23,8;113,5] [30,4;45,8] Адр/НАдр 0,4 0,5 [0,2;0,6] [0,2;0,6] р Через 1 год СРТ нд нд нд 16,7 12,7 [11,3;23,0] [9,0;20,6] 47,8 52,6 [34,4;60,5] [36,3;92,5] 0,4[0,3;0,4] 0,4 нд нд нд [,1;0,4] 85 У респондеров и нереспондеров исходно были отмечены крайне низкие значения общей ВРС как в покое, так и в ортостазе (см. табл. №30 и 31). Однако в группе респондеров исходно при выполнении АОП достоверно уменьшались показатели SDNN и TP, в то время как в группе нереспондеров достоверной динамики этих показателей в АОП зарегистрировано не было. Таким образом, у нереспондеров была отмечена ригидность сердечного ритма при выполнении АОП, что свидетельствует о более выраженном органическом поражении миокарда. Важно отметить, в обеих группах активный ортостаз осуществлялся за счет преимущественно адреногуморальных влияний. В норме при переходе в вертикальное положение в наибольшей степени снижается мощность высокочастотных компонентов (HF) и в меньшей – мощность низкочастотных (LF) волн. Таким образом, показатель LF/HF, отражающий соотношение (баланс) симпатического и парасимпатического отделов ВНС, увеличивается в 3,5-10 раз [52]. Выявленный в нашем исследовании достоверный прирост значений индекса вегетативного баланса (LF/HF) в группе респондеров свидетельствует о сохранности симпатической реактивности при вставании в этой группе. Вероятно, оценка сохранности симпатической реактивности, выражающаяся в достоверном приросте LF/HF в АОП, в дальнейшем может быть использована с целью предсказания ответа на СРТ. Через год СРТ только в группе респондеров значения LF/HF в АОП прирастали достоверно в 4,7 раза. Такая реакция на ортостаз является физиологической и свидетельствует об улучшении симпатической реактивности под влиянием СРТ. Наряду с этим через год СРТ в АОП достоверно более высокими в группе респондеров были абсолютные и относительные значения низкочастотной составляющей спектра ВРС (LF), чем в группе нереспондеров. Таким образом, в группе респондеров ортостатическая устойчивость реализуется за счет улучшенной под влиянием СРТ симпатической реактивности. Выполнение АОП в группе нереспондеров 86 происходит преимущественно за счет адреналовых влияний, которые, в большей степени замещают угнетенную симпатическую активность. Таблица №30 Динамика показателей ВРС в группе респондеров (n=11) в ходе ретроспективного исследования исходно р покой АОП SDNN, 18,0 13,0 мс [13,0;21,0] [10,0;18,0] RMSSD, 15,0 6,0 мс [8,0;20,0] [4,0;11,0] PNN50, 1,0 1,0 % [0;6,9] [0;2,1] TP, мс2 307,0 159,0 [171,0;422,0] [101,0;321,0] 1,8 4,0 [0,7;3,3] [1,9;5,9] VLF, 148,0 124,0 мс2 [112,0;236,0] [65,0;245,0] VLF, % 59,2 76,5 [53,2;69,6] [51,0;88,4] 27,0 13,0 [15,0;58,0] [7,0;38,0] 8,5 8,6 [6,8;13,2] [5,1;16,0] 117,0 17,0 [23,0;134,0] [11,0;41,0] 28,0 11,0 [20,0;40,5] [6,5;18,1] LF/HF LF, мс2 LF, % HF, мс2 HF, % 0,006 нд нд 0,029 через 1 год СРТ р покой АОП 29,0 16,0 [14,0;34,3] [15,0;36,3] 20,5 8,5 [11,3;33,5] [7,8;33,8] 3,1 1,8 [0,5;8,7] [0;11,8] 802,5 259,0 нд нд нд нд [184,3;1120,3] [215,8;1339,5] 0,033 нд нд нд нд нд нд 1,2 5,4 [0,8;3,0] [2,0;8,8] 289,5 187,5 [98,3;626,0] [145,3;734,8] 58,2 67,8 [24,9;74,1] [47,6;74,3] 60,0 54,5* [9,0;160,5] [26,0;150,3] 6,7 16,6* [4,2;17,8] [8,4;23,4] 182,5 26,5 [52,8;390,5] [16,8;378,5] 28,9 12,2 [17,2;49,9] [9,9;29,7] 0,026 нд нд нд нд нд нд *p<0,05 в АОП между группами респондеров и нереспондеров. 87 Таблица №31 Динамика показателей ВРС в группе нереспондеров в ходе ретроспективного исследования (n=11) исходно р покой АОП SDNN, 16,0 16,0 мс [7,0;24,0] [8,0;19,0] RMSSD, 10,0 7,0 мс [4,0;18,0] [5,0;13,0] PNN50, 1,0 1,0 % [0;4,0] [0;9,0] TP, мс2 255,0 231,0 [41,0,0;556,0] [59,0;332,0] 2,5 4,0 [0,9;4,6] [0,9;6,0] VLF, 99,0 132,0 мс2 [32,0;355,0] [42,0;248,0] VLF, % 53,1 59,8 [48,4;75,2] [34,0;82,7] 29,0 23,0 [2,0;77,0] [10,0;87,0] 13,2 11,8 [8,0;26,8] [5,0;31,2] 54,0 11,0 [6,0;128,0] [9,0;59,0] 21,2 9,1 [13,4;35,0] [4,6;48,0] LF/HF LF, мс2 LF, % HF, мс2 HF, % нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд через 1 год СРТ покой АОП 20,5 17,5 [12,8;48,5] [7,0;63,3] 12,5 6,5 [8,3;17,0] [4,3;54,0] 0,2 1,2 [0;3,0] [0;19,8] 275,5 178,0 [80,5;1355,5] [53,0;1647,5] 1,1 1,7 [0,5;3,5] [0,3;4,9] 142,5 137,0 [42,8;569,5] [43,0;389,8] 52,8 75,2 [27,9;78,3] [19,7;84,5] 33,0 18,0 * [6,3;139,0] [2,3;31,5] 10,6 3,9 * [4,8;16,6] [1,7;8,1] 51,5 21,5 [28,0;127,5] [10,5;1230,5] 32,3 16,0 [12,0;60,0] [7,8;78,5] р нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд нд *p<0,05 в АОП между группами респондеров и нереспондеров. 88 В своем исследовании мы не выявили достоверной динамики уровней основных КА в группах респондеров и нереспондеров, что согласуется с данными литературы. Возможно, уровень КА в биологических жидкостях (системный) не отражает истинной картины, происходящей в миокарде. Подтверждением этому является представленная в литературе отрицательная корреляция уровня КА, содержащихся в миокарде, с уровнями КА в других биологических жидкостях [188,196]. Низкая информативность определения системного уровня КА обусловила потребность ученых в применении более «тонких» методов исследования состояния СНС при ХСН: позитронноэмиссионной томографии [110,169,200,212], биопсии (ПЭТ) с миокарда применением с радиоизотопов определением уровней миокардиальных КА [79] и т.д. Исследования последних лет с применением ПЭТ и аналога НАдр – истощения 123 I-MIBG многократно продемонстрировали факт симпатических терминалей сердца в процессе [64,110,161,169,212,213,221]. Наряду с этим также с использованием ХСН 123 I- MIBG и ПЭТ было доказано, что сердечная симпатическая дисфункция является строгим предиктором смерти больных с ХСН [169,183,212]. Поэтому большинством авторов признается ведущая роль дисфункции автономной нервной системы в патогенезе ХСН. В спектральном анализе ВРС у здоровых людей, по мнению большинства исследователей, низкочастотные колебания продолжительности межсистолических интервалов в коротких записях ЭКГ (LF) связаны с симпатической активностью [13,52,125]. Наряду с этим в литературе была подчеркнута связь 123 I-MIBG с низкочастотными волнами ВРС, что еще раз подчеркивает «симпатическое» происхождение этих волн [64]. В процессе анализа ВРС больных с ХСН ишемического генеза Гизатулиной Т.П. и соавт. было показано, что утрата симпатической активности при выполнении АОП характерна для больных с плохим прогнозом. Авторами был установлен новый независимый предиктор 89 внезапной смерти у больных с ишемической КМП – значение показателя вегетативного баланса LF/HF<4,0 при выполнении АОП [24]. В нашем исследовании изучаемые показатели ВРС в покое между группами по результатам первичного обследования не отличались. Исходно индекс вегетативного баланса в АОП в группе респондеров равнялся 4,0, что свидетельствует о степени тяжести больных с ХСН, вошедших в исследование. Однако выявленный в группе респондеров достоверный прирост LF/HF при выполнении АОП свидетельствует о более сохранной симпатической регуляции сердечного ритма у пациентов этой группы, что, возможно, обусловливает в перспективе хороший ответ на СРТ. Через 1 год СРТ только в группе респондеров прирост LF/HF в АОП был достоверным и равнялся 5,4, что свидетельствует об улучшении симпатической реактивности при выполнении АОП под влиянием СРТ. С целью выявления точки отсечения значения прироста показателя вегетативного баланса (LF/HF) при выполнении АОП относительно покоя, а также для оценки диагностической чувствительности и специфичности прироста LF/HF в качестве дооперационного маркера положительного ответа на СРТ был использован ROC-анализ. Рис. 3. ROC-кривая динамики показателя вегетативного баланса при выполнении АОП. Экг, 90 С помощью ROC-кривой было найдено значение прироста LF/HF в АОП, равное 1,55 ед., с чувствительностью и специфичностью 64%. Таким образом, прирост LF/HF более чем на 1,55 ед. при выполнении АОП относительно значения в покое может являться дополнительным дооперационным предиктором положительного ответа на СРТ. Вероятно, невысокая чувствительность и специфичность связана с малочисленностью исследуемых групп. Немаловажную роль в прогнозировании плохого ответа на СРТ имеют рубцовые изменения миокарда вследствие перенесенного инфаркта [112]. В замещающей зоне инфаркта рубцовой ткани нарушаются межклеточные взаимодействия, присущие кардиомиоцитам, поэтому восстановление симпатических структур под действием СРТ в зоне постинфарктного кардиосклероза становится невозможным. В нашем исследовании достоверной разницы в частоте перенесенных инфарктов миокарда между группами выявлено не было. Однако меньший размер асинергии миокарда у больных в группе респондеров свидетельствует о большей сохранности миокардиального симпатического резерва. По результатам исследований последних лет неоднократно показан быстрый и положительный эффект СРТ на хроническую нейрогуморальную гиперактивацию и вегетативную дисфункцию при ХСН [87,112,131,171,176]. В частности, некоторыми авторами был отмечен достоверный прирост LFсоставляющей ВРС в процессе СРТ [87]. Однако патофизиологические механизмы эффектов СРТ на вегетативную регуляцию сердечного ритма изучены недостаточно. По мнению ряда авторов, высоковероятно, что СРТ уменьшает выраженность нейрогуморальной активации за счет снижения активности афферентного кардиального симпатомиметического рефлекса. Этот рефлекс активируется при механическом напряжении миокарда желудочков, а также под воздействием различных метаболитов, выделяющихся при ишемии миокарда и напряжении стенки. Устранение механической диссинхронии при бивентрикулярной стимуляции может 91 снижать степень напряжения стенки желудочка и, таким образом, уменьшать активность симпатомиметического рефлекса [122,179]. По мнению Fantoni C. et al., помимо процессов обратного ремоделирования сердца позитивные влияния СРТ на автономную нервную систему сердца у больных с ХСН также могут быть связаны с улучшением функциональной активности адренорецепторов миокарда. Так, утраченная чувствительность адренорецепторов сердца при ХСН может восстанавливаться под влиянием СРТ вследствие редукции симпатической активности и восстановления парасимпатического тонуса в синусовом узле. Параллельно с этим вследствие процессов обратного ремоделирования полостей сердца происходит восстановление измененных афферентных нервных волокон в миокарде [122]. Также в литературе показано, что СРТ положительно влияет на эфферентную симпатическую импульсацию за счет снижения афферентной вагусной импульсации при взаимодействии этих импульсов на уровне ядра солитарного тракта продолговатого мозга [122]. Таким образом, СРТ способна подавлять гиперактивность СНС, способствуя процессам обратного ремоделирования миокарда у больных с ХСН. Chakir K. et al. на модели ХСН у собак продемонстрировал способность СРТ восстанавливать баланс симпатической нейростимуляции и реагирования кардиомиоцитов на КА. Нормализуя ионный гомеостаз в клетках сердца, СРТ приводит к восстановлению количества β1- адренорецепторов на постсинаптической мембране. Наряду с этим в ряде исследований было показано увеличение активности аденилатциклазы на фоне СРТ, в связи с чем содержание НАдр в везикулах симпатических терминалей сердца восполняется. При этом по принципу обратной связи подавляется чрезмерная активация экстракардиальной СНС [114]. Наряду с этим существует мнение о том, что под воздействием СРТ помимо восстановления симпатических структур происходит активация «гибернирующего» симпатического резерва [113]. 92 По нашему мнению, механизм влияния СРТ на вегетативную регуляцию ритма сердца сложен и многогранен. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что симпатические структуры являются крайне пластичными и подвержены процессам обратного ремоделирования в ходе СРТ. Обобщая результаты нашего исследования, можно сделать вывод о том, что динамика показателей ВРС при выполнении АОП может давать дополнительную информацию об адаптивных возможностях больных с ХСН и, возможно, являться предиктором хорошего ответа на СРТ [88,174]. 93 3.5. Клинический пример. Больная Б., 1951 г.р. находилась на стационарном лечении в отделении коронарной недостаточности филиала ФГБУ НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр» в феврале 2012 г. с диагнозом: ИБС. Стенокардия напряжения. ФК III. ПБЛНПГ. Частая желудочковая экстрасистолия, в том числе групповая. Артериальная гипертония III ст., 2 степени, риск 4 (очень высокий). ХСН IIА ФК III. Дислипидемия. Ожирение I степени, экзогенно-конституционального генеза. Поступила планово с жалобами на общую слабость, быструю утомляемость, тенденцию к низким цифрам АД, периодически возникающую отечность ног, перебои в работе сердца, периодически давящие боли за грудиной с иррадиацией в левую лопатку, возникающие при ходьбе средним темпом до 50-100 м, сопровождающиеся чувством нехватки воздуха, продолжительностью до 1-2-х минут, купируемые покоем. Из анамнеза: С 2003 г. отмечала периодически давящие боли за грудиной, перебои в работе сердца. С 2007 г. отмечала постепенное ухудшение самочувствия, было выявлено повышение АД до 160/90 мм рт.ст., преходящая ПБЛНПГ по ЭКГ. Была проведена КАГ: стенотических изменений коронарного русла выявлено не было. По данным ЭХОКГ – ФВЛЖ 50%. Регулярно принимала β-блокаторы, статины, дезагреганты, иАПФ. С августа 2011 г. стала отмечать ухудшение самочувствия: участились боли в области сердца, перебои в работе сердца, стали нарастать явления сердечной недостаточности. 11.08.11 г. повторно была проведена КАГ: стенотических изменений коронарных артерий также выявлено не было. По ЭхоКГ – дилатация полостей сердца со снижением ФВЛЖ до 33%. Больная была госпитализирована в ТКЦ в плановом порядке для коррекции лечения и решения вопроса об имплантации ЭКС. При поступлении: Общее состояние средней степени тяжести, стабильное. Кожные покровы физиологической окраски и влажности. Периферических отеков нет. В легких везикулярное дыхание с жестким 94 оттенком, хрипов нет. Сердечные тоны приглушены, ритмичны. ЧСС 75 ударов в мин. АД на обеих руках 100/60 мм.рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Таблица №32 Результаты обследования, проведенного при поступлении Исследование Т6Х ЭКГ ЭХОКГ СМЭКГ Лабораторные показатели 290 м ритм ЧСС, уд в мин. ПБЛНПГ QRS, мс ЛП, мм ПП, мл ПЖ, мм КДР ЛЖ, мм КСР ЛЖ, мм КДО ЛЖ, мл КСО ЛЖ, мл ФВЛЖ,% СДЛА, Диссинхрония: ритм ЧСС, уд в мин. Желудочковые экстрасистолы/час Nt-proBNP, пг/мл Адр, нмоль/мл НАдр, нмоль/мл Адр/НАдр Результат III ФК СН синусовый 53 есть 170 43 47 23 60 121 180 121 33 22 Эхопризнаки внутри-и межжелудочковой диссинхронии. синусовый 55-66-94 230,6 808 14,47 15,5 0,933 Рис.№4. Фоновая запись ВРС при поступлении 95 Рис.№5. Запись ВРС при выполнении АОП при поступлении Учитывая наличие у пациентки СН, соответствующей III ФК по классификации NYHA; признаков ПБЛНПГ по результатам ЭКГ; ЭХОпризнаков внутри- и межжелудочковой диссинхронии миокарда ЛЖ; увеличенных полостей сердца; низкой ФВЛЖ; частой желудочковой экстрасистолии, в том числе групповой, было принято решение об имплантации устройства для СРТ с функцией кардиовертера- дефибриллятора. На фоне СРТ через 1 год у больной Б. была отмечена положительная динамика клинико-морфо-функциональных и биохимических показателей: уменьшение продолжительности QRS, уменьшение объемов и полостей сердца, уменьшение значений лабораторных показателей. Важно отметить, что значения коэффициента Адр/НАдр уменьшались параллельно снижению уровня Nt-proBNP (см. табл.№33). 96 Таблица №33 Результаты обследования в динамике в сравнении с исходными показателями Исследование Результат показатель исходно через 1 год СРТ Т6Х дистанция, м 290 (III) 319 (III) ЭКГ ритм синусовый синусовый ЧСС, уд в мин. 53 66 QRS, мс 170 150 Ао, мм 32 30 ЛП, мм 43 42 ПП, мл 47 43 ПЖ, мм 23 24 КДР ЛЖ, мм 60 55 КСР ЛЖ, мм 121 92 КДО ЛЖ, мл 180 147 КСО ЛЖ, мл 121 91 ФВЛЖ,% 33 38 СДЛА, 22 25 Лабораторные Nt-proBNP, пг/мл 808 197 показатели Адр, нмоль/мл 14,47 8,0 НАдр, нмоль/мл 15,5 10,77 Адр/НАдр 0,933 0,743 ЭХОКГ Рис.№6. Фоновая запись ВРС через 1 год СРТ 97 Рис.№7. Запись ВРС при выполнении АОП через 1 год СРТ На фоне СРТ у больной Б. было отмечено улучшение вегетативной регуляции сердечного ритма, выражающегося в виде увеличение значений SDNN, RMSSD, TP в покое. Исходно и через 1 год СРТ реакция на АОП была приближена к физиологической: выполнение АОП сопровождалось увеличением значений LF/HF параллельно со снижением HF%. Однако исходно индекс вегетативного баланса прирастал в 2,7 раз, а через 1 год СРТ - в 6,7 раз. Подобные изменения могут свидетельствовать о модулирующем влиянии СРТ на вегетативную дисфункцию посредством улучшения симпатической регуляции сердечного ритма. 98 ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Комплексное исследование, включающее в себя анализ показателей ВРС в покое и при выполнении АОП с оценкой содержания КА в суточной моче, позволило получить новые знания об особенностях вегетативной дисфункции у больных с ХСН. Результаты нашего исследования свидетельствуют о неоднородности больных с ХСН с точки зрения вегетативной регуляции сердечного ритма. При анализе ВРС у больных с ХСН у части пациентов нами был выявлен особый тип реакции на выполнение АОП, характеризующийся достоверным приростом HF-составляющей общей мощности спектра ВРС и достоверным снижением значений LF/HF, LF% и VLF%. Данный тип реагирования является диаметрально противоположным физиологической реакции ВРС на вставание и свидетельствует об истощении симпато-адреналовых влияний на регуляцию сердечного ритма. Наряду с этим подобный тип реакции сопровождается более выраженным органическим поражением миокарда и более активными процессами иммунного воспаления и нейрогуморальной активации. Таким образом, выполнение АОП у больных с ХСН позволяет выявить скрытые нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма и оценить их адаптивные возможности, поэтому АОП может быть использована в качестве маркера степени тяжести больных с ХСН. Выявленные в нашем исследовании разнонаправленные корреляции уровней основных КА в суточной моче с клинико-морфо-функциональными параметрами и биохимическими маркерами СН у больных с умеренно выраженной ХСН, свидетельствуют о неравнозначной роли Адр и НАдр в патогенезе ХСН. Отрицательные корреляции НАдр со степенью тяжести ХСН, а также полостями сердца и биомаркерами ХСН свидетельствуют об «адаптивной» роли этого нейрогормона в процессе развития ХСН. НАдр способствует активации компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на поддержание адекватной насосной функции сердца у 99 больных с ХСН. Полученные нами противоположные корреляции уровня Адр и изучаемыми показателями подчеркивают его гистотоксическое влияние на истощенный миокард больных с ХСН. Таким образом, роли Адр и НАдр в патогенезе ХСН отождествлять нельзя. Полученные нами положительные корреляции соотношения Адр/НАдр в суточной моче со степенью тяжести ХСН и основными биохимическими маркерами ХСН подчеркивают предикторную значимость этого коэффициента в оценке тяжести больных с ХСН. В течение последних 10 лет ведется активный поиск предикторов «хорошего ответа» на современный метод лечения больных с ХСН – СРТ. В нашем исследовании достоверный прирост соотношения LF/HF при вставании исходно был выявлен только в группе респондеров, что вероятно, свидетельствует о более сохранной симпатической регуляции сердечного ритма у пациентов этой группы. Вероятно, именно сохранность симпатических влияний на ритм сердца у больных с ХСН в перспективе будет обусловливать хороший ответ на СРТ, а выявление прироста показателя вегетативного баланса (LF/HF) более чем на 1,55 ед. при выполнении АОП относительно покоя может быть использовано в качестве дополнительного предиктора хорошее положительного ответа на СРТ. Наряду с этим нами были выявлены позитивные модулирующие эффекты сердечной ресинхронизации не только на процессы обратного ремоделирования полостей сердца, но и на вегетативную регуляцию ритма сердца спустя 1 год СРТ. Достоверный прирост индекса вегетативного баланса LF/HF, а также LF-составляющей общей мощности спектра ВРС как в абсолютных, так и в относительных значениях при выполнении АОП также был выявлен только в группе респондеров. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что симпатические структуры являются крайне пластичными и подвержены процессам обратного ремоделирования в ходе СРТ. Вероятно, утраченные в процессе развития ХСН симпатические влияния на сердечный ритм восстанавливаются под влиянием СРТ. 100 Обобщая результаты нашего исследования, можно сделать вывод о том, что оценка динамики показателей ВРС при выполнении АОП может давать дополнительную информацию об адаптивных возможностях и степени тяжести больных с ХСН и являться дополнительным предиктором хорошего ответа на СРТ. 101 ВЫВОДЫ 1. С увеличением степени тяжести ХСН уменьшаются симпатические влияния (LF) на сердечный ритм как в покое, так и при выполнении АОП при отсутствии достоверных различий концентрации КА в суточной моче. 2. У больных с ХСН при выполнении АОП достоверное снижение LF%-, VLF%-составляющей, LF/HF, и относительный прирост HF%-составляющей ассоциированы с более высокими уровнями Nt-proBNP, ИЛ-6 в плазме крови и более выраженной дилатацией полостей сердца. 3. Более высокая концентрация НАдр в суточной моче у больных с ХСН ассоциируется с менее выраженной дилатацией полостей сердца и более низкими плазменными уровнями эндотелина-1 и Nt-proBNP, а более высокое содержание Адр в суточной моче ассоциируется с более высоким ФК СН (NYHA) и более высокими плазменными уровнями ФНО-α, эндотелина-1 и Nt-proBNP; 4. В группе респондеров СРТ оказывает модулирующее влияние на вегетативную регуляцию сердечного ритма, выражающееся в увеличении значении низкочастотной составляющей спектра ВРС (LF). 5. Прирост показателя LF/HF при выполнении АОП более чем на 1,55 ед. является дополнительным предиктором положительного ответа на СРТ. 102 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Больным с хронической сердечной недостаточностью рекомендовано проведение активной ортостатической пробы с целью уточнения адаптивных возможностей пациентов и верификации степени тяжести сердечной недостаточности. 2. Тип реакции вариабельности ритма сердца при выполнении активной ортостатической пробы, характеризующийся достоверным снижением значений индекса вегетативного баланса (LF/HF), низкочастотной (LF%) и очень низкочастотной (VLF) составляющих и относительным приростом высокочастотной (HF%) составляющей общей мощности спектра вариабельности ритма сердца (II тип реакции), у больных с хронической сердечной недостаточностью может быть использован в качестве критерия оценки степени тяжести и эффективности проводимой терапии, в том числе сердечной ресинхронизирующей терапии. 3. Для предсказания ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию в план дооперационного обследования больных с хронической сердечной недостаточностью и наличием устойчивого синусового ритма рекомендуется включить анализ вариабельности ритма сердца в покое и при выполнении активной ортостатической пробы с оценкой динамики показателя вегетативного баланса (LF/HF) относительно покоя. 103 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Агеев, Ф.Т. Мозговой натрийуретический гормон и дисфункция левого желудочка./Ф.Т.Агеев, А.Г.Овчинников//Сердечная недостаточность. – 2009. – Т.10. - №5. – С.271-281; 2. Адамян, К.Г. Прогностическая значимость функциональных параметров правых отделов сердца у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью с сохранной систолической функцией левого желудочка/К.Г.Адамян, А.Р.Тумасян, А.Л.Чилингарян//Профилактическая медицина. – 2013. - №1. – С.25-29; 3. Акчурин, Р.С. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии/Р.С.Акчурин, Ю.А.Васюк, Ю.А.Карпов и др.//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – Т.7. - №6. – приложение 4; 4. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом.//Сахарный диабет. – 2013. - №15, спецвыпуск 1; 5. Альбицкая, К.В. Состояние симпатической иннервации миокарда по данным сцинтиграфии с 123 I-Метайодбензилгуанедином у пациентов с вазовагальными обмороками./К.В.Альбицкая, Е.А.Кучинская, Г.И.Хеймец, и др.//Вестник аритмологии. – 2007. - №50. – С.11-16; 6. Андрюхин, А.Н. Системное воспаление при недостаточности сердечной с сохраненной систолической функцией/А.Н.Андрюхин, Е.В.Фролова//Уральск ий медицинский журнал. – 2010. – Т.72. - №7. – С.27-33; 7. Арболишвили, Г.Н. Вариабельность ритма сердца при хронической сердечной недостаточности и ее роль в прогнозе заболевания./Г.Н.Арболишвили, В.Ю.Мареев, Я.А.Орлова и др.//Кардиологи я. – 2003. - №12. – С.4-11; 8. Аронов, Д.М. Кардиомиопатия типа tako-tsubo, ее происхождение и варианты. /Д.М.Аронов//Кардиология. – 2008. - №10. – С.51-55; 104 9. Бабунц, И.В. Азбука вариабельности сердечного ритма./И.В.Бабунц Э.М.Мириджанян, Ю.А.Мшаех - Ставрополь: Принт-мастер, 2002.- 112 с.; 10. Баевский, Р.М. Оценка адаптационных возможностей организма и проблемы восстановительной медицины./Р.М.Баевский, А.Л.Сыркин, А.Д.Ибатов и соавт.//Вестник восстановительной медицины. – 2004. - №2. – С.18-23; 11. Беленков, Ю.Н. Первые результаты национального эпидемиологического исследования – эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) – ЭПОХА-ОХСН./Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев, Ф.Т.Агеев, М.О.Даниелян//Сердечная недостаточность. - 2003. – Т.4. - №3. - С.116-120; 12. Беленков, Ю.Н. Взаимосвязь уровня провоспалительных факторов с выраженностью сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца/Ю.Н.Беленков, С.Н.Татенкулова, В.Ю.Мареев и др.//Сердечная недостаточность. – 2009. - Т.10. - №3. – С.137-139; 13. Березный, Е.А. Практическая ритмокардиография./Е.А.Березный, А.М.Рубин, Г.А.Утехина - 3-е издание, перераб. и доп. Спб.: Научнопроизводственное предприятие «Нео», 2005. – 140с.; 14. Бокерия, Л.А. Ретроспективный анализ результатов применения хронической ресинхронизирующей терапии у пациентов с сердечной недостаточностью./Л.А.Бокерия, О.Л.Бокерия, Т.С.Базарсадаева и др.//Анналы аритмологии. – 2012. - №1. – С.32-36; 15. Бокерия, О.Л. Обзор современных рандомизированных контролируемых испытаний по применению ресинхронизирующей терапии у пациентов с сердечной недостаточностью./О.Л.Бокерия, Л.А.Глушко//Анналы аритмологии. – 2011. – №4. – С.29-35; 16. Болдуева, С.А. Прогностическое значение временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма в отношении 105 внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда./С.А.Болдуева. В.С.Жук, И.А.Леонова и др.//Вестник аритмологии. – 2001. - №24. – С.17-21; 17. Варданян, А.М. Динамика поражения адренергических структур миокарда при экспериментальной катехоламин-индуцированной миокардиодистрофии./А.М.Варданян//Морфология: материалы докладов IX конгресса МАМ. – 2008. – С.24; 18. Васюк, Ю.Н. «Цитокиновая» модель патогенеза хронической сердечной недостаточности и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных./Ю.Н.Васюк, О.П.Дударенко, Е.Н.Ющук//Рац иональная фармакотерапия в кардиологии. – 2006. - №4. – С.63-70; 19. Визир, В.А. Роль эндотелина-1 в прогрессировании сердечной недостаточности./В.А.Визир, А.Е.Березин//Украiнський медичний часопис. – 2003. – Т.35. - №3. – С.5-16; 20. Визир, В.А. Биомаркеры при сердечной недостаточности – новые ориентиры лечебной тактики?/В.А.Визир, В.В.Попов, Н.П.Копица и др.//Серце i судини. – 2011. - №2. – С.108-113; 21. Волкова, С.Ю. Диагностические возможности ряда нейрогуморальных медиаторов в определении систолической дисфункции левого желудочка у больных ИБС с сердечной недостаточностью./С.Ю.Волкова//Сердечная недостаточность. – 2008. – Т.9. №1. – С.25-30; 22. Волкова, С.Ю. Значение определения мозгового натрийуретического пептида для прогнозирования фатальных сердечно-сосудистых событий у больных с систолической дисфункцией левого желудочка ишемического генеза./С.Ю.Волкова, С.В.Шалаев//Сердечная недостаточность. – 2008. – Т.9. - №4. – С.169-171; 23. Герасименко, Н.Ф. Сверхсмертность населения – главная демографическая проблема России в контексте европейских тенденций 106 здоровья./Н.Ф.Герасименко//Здравоохранение Российской Федерации. – 2009. - №3. – С.10-14; 24. Гизатулина, Т.П. Уровень симпатовагального баланса при активной ортостатиеской пробе – независимый предиктор внезапной смерти у больных инфарктом миокарда./Т.П.Гизатулина, С.В.Шалаев, С.В.Петрик, Е.С.Петрик//Кардиоваскулярная терапия и профилактика; 2004. – Т.4. - №3.С.57-62; 25. Димов, А.С. К обоснованию системного подхода в превенции внезапной сердечной смерти как возможного пути решения проблемы сверхсмертности в России (обзор литературы)./А.С.Димов, Н.И.Максимов//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2013. – Т.2. №12. – С.98-104; 26. Драпкина, О.М. Применение биологических маркеров в диагностике диастолической сердечной недостаточности/О.М.Драпкина, Ю.В.Дуболазова/ /Сердечная недостаточность. – 2011. – Т.12. - №36. – С.364-372; 27. Егорова, Е.Н. Динамика факторов системного воспаления и аминоконцевого мозгового натрийуретического пропептида при лечении хронической сердечной недостаточности./Е.Н.Егорова, М.И.Кузьмина, В.В.Мазур и др.//Терапевтический архив – 2011. - №1. – С.56-59; 28. Загидуллин, Н.Ш. Особенности фармакологического воздействия на симпатический тонус и частоту сердечных сокращений при сердечнососудистых заболеваниях./Н.Ш.Загидуллин, Ш.З.Загидуллин//Кардиоваскуля рная терапия и профилактика. – 2009. – Т.2 - №8. – С.89-94; 29. Задионченко, В.С. Вариабельность сердечного ритма в оценке прогрессирования сердечной недостаточности и эффективности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента./В.С.Задионченко, Л.Н.Мартынова, Н.Ю.Тимофеева, Т.Т.Анисина//Сердечная недостаточность. – 2011. – Т.2. - №5. – С.24-28; 107 30. Задионченко, В.С. Состояние эндотелия и оксид азота при сердечной недостаточности./В.С.Задионченко, И.В.Погонченкова, О.И.Нестеренко и др.//Российский кардиологический журнал. – 2005. – Т.51. - №1. – С.80-86; 31. Ибатов, А.Д. Особенности вегетативной регуляции у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью и различным типом ремоделирования левого желудочка./А.Д.Ибатов//Кардиол огия в Беларуси. – 2011. – Т.18,№5. – С.187-188; 32. Ибатов, А.Д. Вариабельность ритма сердца и показатели центральной гемодинамики у больных с постинфарктным кардиосклерозом и хронической сердечной недостаточностью./А.Д.Ибатов, М.Г.Полтавская, А.Л.Сыркин// Российский кардиологический журнал. – 2004. – Т.47. - №3. – С.26-31; 33. Капелько, В.И. экспериментальных Метаболические и функциональные основы кардиомиопатий./В.И.Капелько, М.И.Попович - Кишинев: Штиинца, 1990, 207 с.; 34. Кириллова, В.В. Адренергическая и серотониновая регуляция сократимости миокарда пациентов с разными морфофункциональными изменениями сердца при хронической сердечной недостаточности./В.В.Кириллова, Р.К.Джорджикия, Р.Р.Нигматуллина// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. – Т.10. - №144. – С.380-383; 35. Киселева, З.М. Сердце и катехоламины с позиции адаптационнотрофической функции симпатоадреналовой системы./З.М.Киселева// Кардиология. – 1988. - №8. – С.10-14; 36. Клименко, А.А. Ремоделирование правых отделов сердца и уровень мозгового натрийуретического пептида при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии: сравнительное одномоментное наблюдательное исследование/А.А.Клименко, Н.А.Шостак, Н.А.Демидова и 108 др.//Рациональная фармакотерапия в кардиологию – 2013. – №9. – Т.3. – С.258-264; 37. Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств. – Москва.: Интренд. – 2013. - 596 с.; 38. Комаров, Ф.И. Биохимические исследования в клинике./Ф.И.Комаров, Б.Ф.Коровкин, В.В.Меньшиков - Элиста: Джангар, 1999. – 250 с.; 39. Коркушко, О.В. Ортостатические реакции кровообращения и вегетативной регуляции у здоровых людей разного возраста/О.В.Коркушко, В.Б.Шатило//Физиологический Журнал. – 1989. – Т.35. - №1. – С.3-8; 40. Кузнецов, В.А. Сердечная ресинхронизирующая терапия: избранные вопросы./В.А. Кузнецов - Москва: Полиграфическая компания «Абис», 2007 г. – 128 с.; 41. Кузнецов, В.А. Эффект сердечной ресинхронизирующей терапии в лечении хронической сердечной недостаточности./В.А.Кузнецов, В.Г.Колунин, В.Е.Харац и др.//Кардиология. – 2005. - №9. – С.29-31; 42. Кузнецов, В.А. «Регистр проведенных операций сердечной ресинхронизирующей терапии»./В.А.Кузнецов, Г.В.Колунин, В.Е.Харац и др.//Свидетельство о государственной регистрации базы данных №201062007 7 от 1 февраля 2010 года; 43. Кузнецов, В.А. Значение трехмерной эхокардиографии в оценке ответа на ресинхронизирующую терапию пациентов с хронической сердечной недостаточностью./В.А.Кузнецов, Д.В.Криночкин, Н.Н.Мельников и др.//Медицинская визуализация. – 2012. - №3. – С.93-99; 44. Кузнецов, В.А. Биомаркеры воспаления у больных с хронической сердечной недостаточностью и с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии./В.А.Кузнецов, А.М.Солдатова, Т.Н.Енина и др.//Кардиология. – 2012. - №8. – С.38-43; 109 45. Курлянская, Е.К. Сравнительный анализ показателей внутрисердечной гемодинамики, диссинхронии миокарда, качества жизни, толерантности к физической нагрузке у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью с различным ответом на ресинхронизирующую терапию./Е.К.Курлянская, Д.В.Романовский, Н.А.Якуш и др.//Военная работы сердца медицина. – 2011. - №1. – С.53-57; 46. Леви, М.Н. Нейрогуморальная регуляция / Физиология и патофизиология сердца/М.Н.Леви, П.Ю.Мартин//Под ред. Н. Сперелакиса: 2-е изд., исправленное. – Москва: Медицина, 1990. – С. 64-91; 47. Лопатин, Ю.М. Симпато-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе и возможности коррекции./Ю.М.Лопатин //Сердечная недостаточность. – 2003. – Т.4,№2. – С.105-106; 48. Малинова, хронической Л.И. Возможности сердечной недостаточности возраста./Л.И.Малинова, оптимизации диагностики у старческого Т.С.Силина, пациентов Т.П.Денисова//Российский кардиологический журнал. – 2011. – Т.89. - №3. – С.16-20; 49. Манешина, О.А. Состояние и функционирование бета- адренорецепторов и их модификация на фоне лечения бета-блокаторами больных с артериальной гипертонией и с хронической сердечной недостаточностью./О.А.Манешина, М.В.Леонова, Ю.Б.Белоусов//Российский кардиологический журнал. – 2005. – Т.55. - №5. – С.80-86; 50. Мельников, И.Ю. Вариабельность сердечного ритма при различных сердечно-сосудистых заболеваниях./И.Ю.Мельников, Л.М.Яшина, Е.А.Григоричева//Врач-аспирант. – 2011. – Т.45. - №2. – С.606-613; 51. Миронова, Т.Ф. Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца./Т.Ф.Миронова, В.А.Миронов – Челябинск: Рекпол, 2006. – 136 с.; 110 52. Михайлов, В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода./В.М.Михайлов - Изд.2-е, перераб. и доп.: Иваново: Иван.гос.мед.академия, 2002. - 290 с.; 53. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). – Москва: Издательство ОССН, 2013. – 312 с.; 54. Нигматуллина, Р.Р. Состояние симпато-адреналовой системы у больных хронической сердечной недостаточностью./Р.Р.Нигматуллина, В.В.Кириллова, Р.К.Джорджикия и др.//Клиническая медицина. – 2009. - №4. – С.32-36; 55. Овечкин, А.О. Сравнительная оценка эффективности использования концевых фрагментов предшественников натрийуретических пептидов в диагностике ХСН у пациентов с сохраненной систолической функцией левого желудочка./А.О.Овечкин, Е.Р.Бойко, А.А.Зеленин и др.//Сердечная недостаточность. – 2008. – Т.9. - №6. – С.282-284; 56. Ольбинская, Л.И. Эндотелиновая агрессия в патогенезе хронической сердечной недостаточности и подходы к ее терапевтической коррекции./Л.И. Ольбинская, Ю.И. Найманн//Терапевтический архив. – 2005. - №9. – С.88-93. 57. Остроумов, Е.Н. Клиническое значение сцинтиграфии миокарда с 123I-метайодобензилгуанидином для оценки фармакодинамической эффективности бета-адреноблокаторов, применяемых при хронической сердечной недостаточности. /Е.Н.Остроумов, В.Г.Кукес, Д.А.Андреев, Д.А.Сычев// Сердечная недостаточность. – 2001. – Т.2.№2. – С.1-7; 58. Парин, В.В. Космическая кардиология./В.В.Парин, Р.М.Баевский, Ю.Н.Волков и др. - Ленинград: Медицина, 1967, 206 с.; 59. Поскребышева, А.С. Хроническая сердечная недостаточность нейроиммуноэндокринные взаимодействия./А.С.Поскребышева, Ю.В.Смурова, Е.С.Трофимов//Вестник РМГУ. – 2010. - №1. – С.54-59; 111 60. Пшенникова, М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии./М.Г.Пшенникова//Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2000. - №3. – С.21-31; 61. Ребров, А.П. Эндотелиальная дисфункция и особенности изменения уровня цитокинов и С-реактивного белка у больных хронической сердечной недостаточностью./А.П.Ребров, Е.Ю.Сажина, М.И.Тома//Российский кардиологический журнал. – 2005. – Т.52. - №2. – С.26-31; 62. Ревишвили, А.Ш. Сердечная ресинхронизирующая терапия в лечении хронической сердечной недостаточности./А.Ш.Ревишвили, Н.М.Неминущий//Вестник аритмологии. – 2007. - №48. – С.47-57; 63. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца.//Российский кардиологический журнал. – 2012. – Т.95. - №3. – С.1-28; 64. Рыжкова, Д.В. Позитронно-эмиссионная томография в оценке состояния симпатической иннервации сердца./Д.В.Рыжкова, Е.М.Зыков, Е.В.Шляхто//Артериальная гипертензия. – 2008. – Т.14. - №4. – С.347-355; 65. Селезнев, хронической С.В. Предикторы сердечной неблагоприятного недостаточности прогноза ишемического при генеза./С.В. Селезнев//Российский медико-биологический вестник им. Академика И.П. Павлова. – 2010. - №2. – С.85-91; 66. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме./Г.Селье – Москва: МЕДГИЗ, 1960, 253 с.; 67. Сидоров, А.В. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторов на уровень нейрогормонов при моделировании сердечной недостаточности у крыс./А.В.Сидоров//Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. – 2012. – Т.3. – №2. – С.230-235; 68. Соломахина, Н.И. Систолическая и диастолическая ХСН: взаимосвязь Nt-proBNP с тяжестью клинических проявлений и нарушениями 112 кардиогемодинамики./Н.И.Соломахина//Сердечная недостаточность. – 2009. – Т.10. - №1. – С.16-20; 69. Сычев, О.С. Применение ресинхронизирующей терапии сердца у больных с сердечной недостаточностью./О.С.Сычев, А.А.Бородай, Д.Е.Волков//Серцева недостатнiсть. – 2011. - №1. – С.34-43; 70. Терещенко, С.Н. Хроническая сердечная недостаточность в XXI веке./С.Н.Терещенко, И.В.Жиров//Терапевтический архив. - 2011. - №9. С.60-66; 71. Усманова, У.И. Взаимосязь нарушений метаболизма катехоламинов и иммунновоспалительных цитокинов в патогенезе ишемической болезни сердца./У.И.Усманова, М.А.Хужамбердиев, М.И.Таджибаева//Врач-аспирант. – 2010. – Т.41. - №4. – С.131-138; 71. Федоров, В.Н. Нейрогуморальные механизмы адаптации сердца крыс к перегрузке./В.Н.Федоров, М.М.Фатеев, Е.В.Сальников и др.//Журнал эволюционной биохимии и физиологии. – 2009. – Т.45. - №4. - С.398-402; 72. Фейгенбаум, Х. Эхокардиография. / пер. с англ. / под ред. В.В. Митькова.- М.: Видар, 1999.- 512 с.; 73. Фомин, И.В. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА-ХСН./И.В.Фомин, Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев и др.//Сердечная недостаточность. – 2006. – Т.7. - №3(7). – С.112-115; 74. Хныченко, Л.К. Стресс и его роль в развитии патологических процессов./Л.К.Хныченко, Н.С.Сапронов//Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2003. – Vol.3. - №2. – С.2-15; 75. Хурс, Е.М. Влияние вегетативного дисбаланса на структурногеометрические свойства левого желудочка у здоровых лиц./Е.М.Хурс, М.Г.Евсина, А.В.Поддубная и др.//Российский кардиологический журнал. – 2011. – Т.89. - №3. – С.24-27; 113 76. Чазов, Е.И. Сегодня и завтра кардиологии./Е.И.Чазов//Терапевтический архив. – 2003. - №9. – С.11-18; 77. Чазова, И.Е. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии кардиологов/И.Е.Чазова, и Всероссийского Л.Г.Ратова, научного С.А.Бойцов и общества др.//Системные гипертензии. – 2010. – № 3. - С.5-27; 78. Швалев, В.Н. Преобразования симпатико-адреналовой системы в пожилом и старческом возрасте как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний./В.Н.Швалев, Г.Гуски, А.А.Сосунов и др.//Казанский медицинский журнал. – 2003. - №6. – С.401-408; 79. Швалев, В.Н. Морфологические основы иннервации сердца./В.Н.Швалев, Г.Гуски, А.А.Сосунов - Москва: Наука, 1992. - 367с.; 80. Швалев, В.Н. Морфофункциональные исследования нейрогенной природы заболеваний сердечно-сосудистой системы./В.Н.Швалев, В.П.Реутов, А.Н.Рогоза и др.//Морфологические ведомости. – 2014. - №1. – С.6-20; 81. Швалев, В.Н. Возрастные изменения нервного аппарата сердца и содержания в нем оксида азота в норме и при патологии./В.Н.Швалев//Тихоокеанский медицинский журнал. – 2012. – «2. – 94-99; 82. Шиллер, Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография./Н. Шиллер, М.А. Осипов - 2-е изд. - М.: Практика, 2005.- 344 с.; 83. Abraham, W. Cardiac resynchronization therapy for heart failure./W.Abraham, D.Hayes//Circulation. – 2003. - №108. – Р.2596-2603; 84. Adamson, P. Cardiac resynchronization therapy improves heart rate variability in patients with symptomatic heart failure./P.Adamson, K.Kleckner, W.VanHout et al.//Circulation. – 2003. - №108. – Р.266-269; 85. Adamson, P. Continuous autonomic assessment in patients with symptomatic heart failure: prognostic value of heart rate variability measured by an 114 implanted cardiac resynchronization device./P.Adamson, A.Smith, W.Abraham et al.//Circulation. – 2004. - №110. – Р.2389-2394; 86. Aiba, T. Electrical Remodeling in the failing heart./T.Aiba, G.Tomaselli //Current Opinion in Cardiology. – 2010. – Vol.1. - №25. – Р.29-36; 87. Akyol, A. Long-Term Effects of cardiac resynchronization therapy on heart rate and heart rate variability./ A.Akyol, A.Alper, N.Cakmak et al.//The Tohoku Journal of Experimental Medicine. – 2006. - №209. – Р.337-346; 88. Alonso, C. Effects of cardiac resynchronization therapy on heart rate variability in patients with chronic systolic heart failure and intraventricular conduction delay./ C.Alonso, P.Ritter, C.Leclercq et al.//American Journal of Cardiology. – 2003. - №91. – Р.1144-1147; 89. Anand, I. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT)/ I.Anand, L.Fisher, Y.Chiang et al.//Circulation. – 2003. - №107. – Р.1278-1283; 90. Anker, S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overwiew./S.Anker, S.Heahling//Heart. – 2004. – Vol.90. - №4. – Р.464-470; 91. Ansari, N. A study of inflammatory markers and their correlation with severity in patients with chronic heart failure./N.Ansari, A.Hasan, M.Owais//Biochemical Research. – 2012. – Vol.23. - №3. – Р.408-415; 92. Asyali, M. Discrimination power of long-term heart rate variability measures in Proceedings of 25th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. – 2003. – Р.200-203; 93. Azevedo, E. Parasympathetic control of cardiac sympathetic activity: normal ventricular function versus congestive heart failure./E.Azevedo, J.Parker//Circulation. – 1999. - №100. – Р.274-279; 94. Backs, J. Endothelin-1 inhibits the neuronal norepinephrine transporter in hearts of male rats./ J.Backs, Bresch E., M.Lutz et al. // Cardiovascular research. – 2005. - №67. – Р.283-290; 95. Bergfeldt, L. Sinus node recovery time assessment revisited: role of pharmacologic blockade of the autonomic nervous system./ L.Bergfeldt, H.Vallin, 115 M.Rosenqvist//Journal of Cardiovascular Electrophysiology. – 1996. – Vol.7,№2. – P. 95-101; 96. Bibevsky, S. Prevention of diminished parasympathetic control of the heart in experimental heart failure./S.Bibevsky, M.Dunlap//American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology. – 2004. - №287. – Р.1780-1785; 97. Bibevsky, S. Mechanisms of altered vagal control in heart failure: influence of muscarinic receptors and acetylcholinesterase activity./S.Bibevsky, M.Dunlap, L.Terrone et al. // American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology. – 2003. - №285. – Р.H1632-H1640; 98. Bigger, J. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction./J.Bigger, J.Fleiss, R.Steinman et al. // Circulation. – 1992. – Vol.85. – Р.164-171; 99. Bilchick, K. Heart rate variability./K.Bilchick, R.Berger//Journal of Cardiovascular Electrophysiology. – 2006. - Vol.17. - №6. – Р.691-694; 100. Boogers, M. Cardiac autonomic nervous system in heart failure: imaging technique and clinical implications./M.Boogers, C.Veltman, J.Bax//Current Cardiology Reviews. – 2011. - №7. – Р.35-42; 101. Braun, M. Long term biventricular resynchronisation therapy in advanced heart failure: effect on neurohormones./ M.Braun, T.Rauwolf, T.Zerm et al.//Heart. – 2005. - №91. – Р.601-605; 102. Braunwald, E. Biomarkers in heart failure./E.Braunwald//The New England Journal of Medicine. – 2008. - №358. – Р.2148-2159; 103. Bristow, M. Comparison of medical therapy, pacing, and defibrillation in heart failure (COMPANION) investigators. Cardiac resynchronization therapy with and without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure./ M.Bristow, L.Saxon, J.Boehmer et al.//The New England Journal of Medicine. – 2004. - №350. – Р.2140-2150; 104. Brunner-La Rocca, H. Effects of intravenous brain natriuretic peptide on regional sympathetic activity in patients with chronic heart failure as compared with healthy control subjects./H.Brunner-La Rocca, D.Kaye, R.Woods et 116 al.//Journal of the American College of Cardiology. – 2001. – Vol.37. - №5. – Р.1221-1227; 105. Burg, M. Autonomic contribution to endothelin-1 increase during laboratory anger-recall stress in patients with coronary artery disease./M.Burg, A.Soufer, R.Lampert et al.//Molecular Medicine. – 2011. – Vol.17. - №5-6. – Р.495-501; 106. Caldwell, J. Evidence for pre- to postsynaptic mismatch of the cardiac sympathetic nervous system in ischemic congestive heart failure./J.Caldwell, J.Link, W.Levy et al.//Journal of Nuclear Medicine. – 2008. – №49. – Р.234-241; 107. Camm, A., Lüscher T., Serruys P. The ESC Textbook of Cardiovascular Disease. 2nd ED, Oxford. – 2009. - P.453-515; 108. Carnethon, M. Does the cardiac autonomic response to postural change predict incident coronary disease and mortality?/M.Carnethon, D.Liao, G.Evans et al.//American Journal of Epidemology. – 2002. - №155. – P.48-56; 109. Carney, R. Heart rate variability and markers of inflammation and coagulation in depressed patients with coronary heart disease./R.Carney, K.Freedland, P.Stein et al.//Journal of Psychosomatic Research. – 2007. – Vol. 62. - №4. – Р.463-467; 110. Carrio, I. Cardiac sympathetic imaging with mIBG in heart failure./I.Carrio, M.Cowie, J.Yamazaki et al.//Journal of the American College of Cardiology: Cardiovascular imaging. – 2010. – Vol.3.№1. – Р.92-100; 111. Casolo, G. Decreased spontaneous heart rate variability in congestive heart failure./ G.Casolo, E.Balli, T.Taddei et al.//American Journal of Cardiology. – 1989. – Vol.64. - №18. – Р.1162-1167; 112. Cha, Y. Cardiac sympathetic reserve and response to cardiac resynchronization therapy./Y.Cha, P.Chareonthatawee, Y.Dong et al.//Circulation: Heart Failure. – 2011. - №4. – Р.339-344; 113. Cha, Y. Cardiac resynchronization therapy upregulates cardiac autonomic control./Y.Cha, J.Oh, C.Miyazaki et al.//Journal of Cardiovascular Electrophysiology. – 2008. – Vol.19. - №10. – Р.1045-1052. 117 114. Chakir, K. Mechanisms of enchanced beta-adrenergic reserve from cardiac resynchronization therapy./ K.Chakir, S.Daya, T.Aiba et al.//Circulation. – 2009. – Vol.119. - №9. – P.1231-1240; 115. Chakir, K. Rethinking Resynch: Exploring mechanisms of cardiac resynchronization beyond wall motion control./K.Chakir, D.Kass//Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. – 2010. – Vol.2. - №7. – Р.103-107; 116. Chung, E. Results of the Predictors of Response to CRT (PROSPECT) trial./E.Chung, A.Leon, L.Tavazzi et al.//Circulation. – 2008. – Vol.117,№20. – Р.2608-2616; 117. Cohn, J. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure./ J.Cohn, N.Levine, M.Olivari et al.//The New England Journal of Medicine. - 1984. - Vol.311. - P.819-823; 118. Dong, Y. Effect of cardiac resynchronization therapy on broad neurohormone biomarkers in heart failure./Y.Dong, J.Burnett, H.Chen et al.//Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology. – 2011. – Vol.30. - №3. Р.241-249; 119. Eckberg, D. Sympathovagal balance: a critical appraisal./D.Eckberg//Cir culation - 1997. – Vol.96. – P. 3224–3232; 120. Eickolt, C. Improvement of left ventricular function under cardiac resynchronization therapy goes along with a reduced incidence of ventricular arrhythmia./ C.Eickolt, M.Siekiera, K.Kirmanoglou et al.//PloS ONE. – 2012. – Vol.11. - №7. – Р.1-7; 121. El-Sayed, H. Non-invasive assessment of cardioregulatory autonomic functions in children with epilepsy./H.El-Sayed, A.Kotby, H.Tomoum et al.//Acta Neurologica Scandinavica. – 2007. – Vol.115. - №6. – Р.377-384; 122. Fantoni, C. Cardiac resynchronization therapy improves heart rate profile and heart rate variability of patients with moderate and severe heart failure./ C.Fantoni, S.Raffa, F.Regoli et al.//Journal of the American College of Cardiology. – 2005. - №46. – Р.1875-1888; 118 123. Fauchier, L. Prognostic Value of Heart Rate Variability for Sudden Death and Major Arrhythmic Events in Patients With Idiopathic Dilated Cardiomyopathy./L.Fauchier, D.Babuty, P.Cosnay//Journal of the American College of Cardiology. – 1999.- Vol.5. - №33. – Р.1-5; 124. Fauchier, L. Heart rate variability in idiopathic dilated cardiomyopathy: characteristics and prognostic value./L.Fauchier, D.Babuty, P.Cosnay et al.//Journal of the American College of Cardiology. – 2009. – Vol.30. - №4. – Р.1009-1014; 125. Fischer, J. Norepinephrine metabolism in hypertrophied rat hearts./J.Fischer, W.Horst, I.Kopin//Nature. – 1965. – Vol.5000.№207. – Р.951– 953; 126. Floras, J. Sympathetic nervous system activation in human heart failure./J.Floras//Journal of the American College of cardiology. – 2009. – Vol.54,№5. – P.375-385; 127. Francis, G. Plasma norepinephrine, plasma renin activity and congestive heart failure. Relation to survival and the effects of therapy in V-HeFT II./G.Francis, J.Cohn, G.Johnson et al. for the V-HeFT II.//Circulation. - 1993. Vol.87. - P.40-48; 128. Francis, G. Free and conjugated plasma catecholamines in patients with congestive heart failure./G.Francis, S.Goldsmith, G.Pierpont et al.//Journal of Laboratory and Clinical Medicine. – 1984. – Vol.103. - №3. – Р.393-398; 129. Freitas, J. Role of autonomic nervous system and hemodynamics in cardiovascular homeostasis after orthostatic stress./J.Freitas, R.Santos, V.Figueiredo et al.//Revista Portuguesa de Cardiologia. – 2000. – Vol.19. - №12. – Р.1241-1247. 130. Furuland, H. Heart rate variability is decreased in chronic kidney disease but may improve with hemoglobin normalization./H.Furuland, T.Linde, A.Englund, B.Wikström//Journal of Nephrology. – 2008. – Vol.21. - №1. – Р.4552; 119 131. Gademan, M. Biventricular pacing-induced acute response in baroreflex sensitivity has predictive value for midterm response to cardiac resynchronization therapy./M.Gademan, R.Bommel, C.Borleffs et al.//The American Journal of Physiology: Heart and Circulatory Physiology. – 2009. –Vol.297. – Р.H233-H237; 132. Galinier, M. Depressed low frequency power of heart rate variability as an independent predictor of sudden death in chronic heart failure./M.Galinier, A.Pathak, J.Fourcade et al.//European Heart Journal. – 2000. - №21. – Р.475-482; 133. Gilliam, R. Prognostic value of heart rate variability footprint and standard devation of average 5-minute intrinsic R-R intervals for mortality in cardiac resynchronization therapy patients./R.Gilliam, J.Singh, C.Mullin et al.//Journal of Electrocardiology. - 2007. – №40. – Р.336-342; 134. Gimelli, A. CRT in Patients with Heart Failure: Time Course of Perfusion and Wall Motion Changes./A.Gimelli, P.Frumento, G Valle et al.//Cardiology Research and Practice. – 2010. - №3. – Р.1-5; 135. Grassi, G. Sympathetic activation in congestive heart failure./G.Grassi, G.Bolla, F. Quatri-Trevano et al.//European Journal of Heart Failure. – 2008. №10. – P.1186-1190; 136. Hadase, M Very low frequency power of heart rate variability is a powerful predictor of clinical prognosis in patients with congestive heart failure./ M.Hadase, A.Azuma, K.Zen et al.//Circulation. – 2004. – Vol.68,№4. – Р.343-347; 137. Higuchi, T. Imaging cardiac neuronal function and dysfunction./T.Higuchi, M.Schwaiger//Current Cardiology Report. – 2006. – Vol.8.№2. – P.131-138; 138. Holtz, J. Sympathoadrenal inhibition by atrial natriuretic peptide is not attenuated during development of congestive heart failure in dogs./J.Holtz, T.Munzel, S.Sommer et al.//Circulation. – 1989. – Vol.80. – Р.1862-1869; 139. Iqbal, N. management./N.Iqbal, Cardiac biomarkers: B.Wentworth, new tools R.Choudhary et for heart failure al.//Cardiovascular Diagnosis and Therapy. – 2012. – Vol.2. - №2. – P.147-164; 120 140. Javorka, M.Short-term heart rate complexity is reduced in patients with type 1 diabetes mellitus./M.Javorka, Z.Trunkvalterova, I.Tonhajzerova et al.//Clinical Neurophysiology. – 2008. – Vol.119. - №5. – Р.1071-1081; 141. Jug, B. Interleukin-6 is a stronger prognostic predictor than highsensitive C-reactive protein in patients with chronic stable heart failure./B.Jug, B.Salibir, N.Vene et al.//Heart Vessels. – 2009. – Vol.24. - №4. – Р.271-276; 142. Kass, D. Pathobiology of cardiac dyssynсhrony and resynchronization./D.Kass//Heart Rhythm. – 2009. – Vol.11. - №6. – Р.1660-1665; 143. Kawai, H. Alterations in cardiac adrenergic terminal function and βadrenoreceptor density in pasing-induced heart failure./H.Kawai, A.Mohan, J.Hagen et al.//American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology. – 2000. - №278. – Р.1708-1716; 144. Kaye, D. Sympathetic neuronal regulation of the heart in aging and heart failure./D.Kaye, M.Esler//Cardiovascular Research. – 2005. – №66. – Р.256-264; 145. Kemp, C. The pathophysiology of heart failure./C.Kemp, J.Conte//Cardiovascular Pathology. – 2012. – Vol.21. - №5. – P.365-371; 146. Kim, H. Natriuretic peptide testing in heart failure./H.Kim, J.Januzi//Circulation. – 2011. – №123. – P.2015-2019; 147. Kurata, C. Comparison of [123I]metaiodobenzylguanidine kinetics with heart rate variability and plasma norepinephrine level./C.Kurata, S.Shouda, T.Mikami et al.//Journal of Nuclear Cardiology. – 1997. - №4. – Р.515-523; 148. Kyosola, K. Multi-score estimation of cathecholamine for clinical purpose./K.Kyosola, T.Waris, O.Penttila//Acta Histochemica. – 1985. – Vol.76. №1. – Р.65-75; 149. Lai, K. The regulatory effect of norepinephrine on connective tissue growth factor (CTGF) and vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in cultured cardiac fibroblasts./K.Lai, J.Sanderson, C.Yu//International Journal of Cardiology. – 2011. - In press; 150. Landolina, M. Heart rate variability monitored by the implanted device predicts response to CRT and long-term clinical outcome in patients with advanced 121 heart failure./M.Landolina, M.Gasparini, M.Lunati et al.//European Journal of Heart Failure. – 2008. - №10. – Р.1073-1079; 151. Larosa, C. Predictors of impaired heart rate variability and clinical outcome in patients with acute myocardial infarction treated by primary angioplasty./C.Larosa, G.Sgueglia, A.Sestito et al.//Journal of Cardiovascular Medicine (Hagerstown). – 2008. – Vol.9. - №1. – Р.76-80; 152. La Rovere, M. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic tone and reflexes after myocardial infarction) Investigators./M.La Rovere, G.Pinna, S.Hohnloser et al.//Lancet. – 1998. – Vol.351. – Р.478-484; 153. La Rovere, M. Short-term heart rate variability strongly predicts sudden cardiac death in chronic heart failure patients./M.La Rovere, G.Pinna, R.Maestri et al.//Circulation. – 2003. - №107. – С.565-570; 154. La Rovere, M. Autonomic markers and cardiovascular and arrhythmic events in heart failure patients. Data from GISSI-HF Trial./ M.La Rovere, G.Pinna, R.Maestri et al.//European Journal of Heart Failure. – 2012. – Vol.12,№14. – Р.1410-1419; 155. Lechin, F. Plasma catecholamines and chronic congestive heart failure./F.Lechin, M.Lechin, B.Dijs//Circulation. – 2002. - №106. – e222; 156. Lecoq, G. Clinical and electrocardiographic predictors of a positive response to cardiac resynchronization therapy in advanced heart failure./G.Lecoq, C.Leclercq, E.Leray et al.//European Heart Journal. – 2005. – Vol.26,№11. – Р.1094-1100; 157. Levya, F. Cardiac resynchronization therapy guided by cardiovascular magnetic resonance./F.Levya//Journal of Сardiovascular Magnetic Resonance. – 2012. - №12. – Р.1-22; 158. Li, Y. Β-adrenergic system and cardiac physiology and pathophysiology./Y.Li, X.Zhang, X.Chen//Cardiological Pharmacology. – 2012. №1. – Р.101-105; 122 159. Liang, C. Cardiac sympathetic nerve terminal function in congestive heart failure./C.Liang//Acta Pharmacology Sinica. – 2007. – Vol.28. - №7. – P.921-927; 160. Limongelli, G. Heart rate variability is a weak predictor of sudden death in children and young patients with hypertrophic cardiomyopathy./G.Limongelli, T.Miele, G.Pacileo et al.//Heart. – 2007. – Vol.93. - №1. – Р.117-118; 161. Link, J. Diagnostic and prognostic imaging of the cardiac sympathetic nervous system./J.Link, J.Caldwell//Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. – 2008. - №2. – Р.79-86; 162. Lombardi, F. Heart rate variability as an index of sympathovagal interaction after myocardial infarction./F.Lombardi, A.Malliani, M.Pagani et al.//American Journal of Cardiology. – 1987. – Vol.60. – Р.1239-1245; 163. Lymperopoulos, A. Physiology and pharmacology of the cardiovascular adrenergic system/A.Lymperopoulos//Frontiers in Physiology. - 2013. - №4. – P.240; 164. Machackova, J. Amelioration of Cardiac Remodeling in Congestive Heart Failure by β-Adrenoceptor Blockade is Associated with Depression in Sympathetic Activity./J.Machackova, S.Sanganalmath, J.Barta et al.//Cardiovascular Toxicology. – 2010. - №10. – Р.9-16; 165. Malliani, A Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain./A.Malliani, M.Pagani, F.Lombardi et al.//Circulation. – 1991. – Vol.84. – Р.482-492; 166. Mann, D. Mechanisms and models in heart failure: the biomechanical model and beyond./D.Mann, M.Bristow//Circulation. - 2005. - №111. – Р.28372849; 167. Mardon, K. Uptake-1 carrier downregulates in parallel with the βadrenergic receptor desensitization in rat hearts chronically exposed to high levels of circulating norepinephrine: implications for cardiac neuroimaging in human cardiomyopathies./K.Mardon, O.Montagne, N.Elbaz et al.//Journal of Nuclear Medicine. – 2003. - №44. – Р.1459-1466; 123 168. Masson, S. Direct comparison of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in a large population of patients with chronic and symptomatic heart failure: The Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) Data./S.Masson, R.Latini, I.Anand et al.//Clinical Chemistry. – 2006. – Vol.52. №8. – Р.1528-1538; 169. Matsunari, I. Iodine-123 Metaiodobenzylguanidine imaging and carbon11 hydroxyephedrine positron emission tomography compared in patients with left ventricular dysfunction./I.Matsunari, H.Aoki, Y.Nomura et al.//Circulation: Cardiovascular Imaging. – 2010. - №3. – Р.595-603; 170. Meerson, F. Myiocardial stress and functional reserve of the heart in hyperfunction and insufficiency./F.Meerson, V.Parin//Vestnik Akademii Medicinskih Nauk SSSR. – 1963. - №18. – Р.20-32; 171. Merkely, B. Assessment of heart rate recovery after exercise stress test: implications for cardiac resynchronization therapy./B.Merkely, A.Roka//Europace. – 2011. - №13. – Р.458-459; 172. Micieli, A. The relationship between amino-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and right ventricle systolic pressure in heart failure patients./A.Micieli, E.Nemi//Journal of Undergraduate Life Sciences. – 2011. – Vol.5. - №1. – P.37-38; 173. Miyamoto, S. Effects of posture on cardiac autonomic nervous activity in patients with congestive heart failure./S.Miyamoto, M.Fujita, H.Sekiguchi et al.//Journal of the American College of Cardiology. – 2001.- Т.37,№7. – С.17881793; 174. Molon, G. Baseline Heart Rate Variability Predicts Clinical Events in Heart Failure Patients Implanted with Cardiac Resynchronization Therapy: Validation by Means of Related Complexity Index./G.Molon, F.Solimene, D.Melissano et al.//Annals of Noninvasive Electrocardiology. – 2010. – Vol.15. №4. – Р.301–307; 175. Motte, S. Respiratory-related heart rate variability in progressive experimental heart failure./S.Motte, M.Mathieu, S.Brimioulle et al.//American 124 Journal of Physiology: Heart and Circulatory Physiology. – 2005. – 289. – H1729H1735; 176. Najem, B. Sympathetic control after cardiac resynchronization therapy: responders versus nonresponders./B.Najem, P.Unger, N.Preumont et al.//American Journal of Physiology: Heart Circulatory Physiology. – 2006. - №291. – Р.26472652; 177. Nolan, J. Prospective Study of Heart Rate Variability and Mortality in Chronic Heart Failure./J.Nolan, P.Batin, R.Andrews et al.//Circulation. – 1998. №98. – Р.1510-1516; 178. Notarius, C. Limitations of the use of spectral analysis of heart rate variability for the estimation of cardiac sympathetic activity in heart failure./C.Notarius, J.Floras//Europace. – 2001. - №3 – Р.29-38; 179. Okutucu, S. Cardiac resynchronization therapy improves exercise heart rate recovery in patients with heart failure./S.Okutucu, K.Aytemir, B.Evranos et al.//Europace. – 2011. - №13. – P.526-532; 180. Olshansky, B. Parasympathetic nervous system and heart failure: pathophysiology and potential implications for therapy./B.Olshansky, H.Sabban, P.Hauptman et al.//Circulation. – 2008. - №118. Р.863-871; 181. Osmancik, P. Decreased apoptosis is present in cardiac resynchronization therapy responders./P.Osmancik, K.Vondrak, D.Herman et al.//European Heart Journal. – 2010. – Suppl.405. – Р.31; 182. Pan, J. The value of plasma levels of tumor necrosis factor-α and interleukin-6 in predicting the severity and prognosis in patients with congestive heart failure./J.Pan, T.Liu, S.Chiang et al.//Journal of the Chinese Medical Association. – 2004. – Vol.67. – Р.222-228; 183. Papaioannou, V. Heart Rate Variability and Inflammatory Indices in Cardiovascular Diseases: Different Implications of the Immunoreflex. 6th Virtual Congress of Cardiology. [Электронный http://www.fac.org.ar/6cvc/llave/c012/papaioannouv.php ресурс] (дата URL: обращения: 20.07.2013); 125 184. Parati, G. The human sympathetic nervous system: its relevance in hypertension and heart failure./G.Parati, M.Esler//European Heart Journal. - 2012. - №33. – Р.1058-1066; 185. Park, J. Echocardiographic predictors of reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy and subsequent events./ J.Park, K.Negishi, R.Grimm et al.//Circulation: Cardiovascular imaging. – 2013. - №6. – Р.864-872; 186. Park, D. Correlation between the severity of obstructive sleep apnea and heart rate variability indices./D.Park, C.Shin, S.Hong et al.//Journal of Korean Medical Science. – 2008. – Vol.23. - №2. – Р.226-231; 187. Pecyna, M. The level of intelligence and heart rate variability in men after myocardial infarction./M.Pecyna//Journal of Physiology and Pharmacology. 2006. – Vol.57. – Suppl.№4. – Р.283-287; 188. Petch, M. Concentration of catecholamines in human cardiac muscle./M.Petch, W. Nayler//British Heart Journal. – 1979. - №41. – Р.340-344; 189. Pocock, S. The data monitoring experience in the MOXCON trail./S.Pocock, L.Wilhemsen, K.Dicktein et al.//European Heart Journal. – 2004. №25. – Р.1974-1978; 190. Pool, P. Reduction of cardiac tyrosine hydroxylase activity in experimental congestive heart failure./P.Pool, J.Covell, M.Levitt et al.//Circulation Research. – 1967. - №20. – P.349-353; 191. Porciani, M. Utility of a new left ventricular asynchrony index as a predictor of reverse remodelling after cardiac resynchronization therapy./M.Porciani, A.Lilli, R.Macioce et al.//European Heart Journal. – 2006. №27. – Р.1818–1823; 192. Porter, K. Cardiac fibroblasts: at the heart of myocardial remodeling./K.Porter, N.Turner //Pharmacology & Therapeutics. – 2009. – №123. – Р.255–278; 193. Prinz, C. Left Ventricular Dyssynchrony Predicts Clinical Response to CRT - A Long-Term Follow-Up Single-Center Prospective Observational Cohort 126 Study./C.Prinz, R.Lehmann, M.Schwarz et al.//Echocardiography. – 2013. – Vol.30, №8. – Р.896-903; 194. Recommendations for the Standardization of the electrocardiogram. // Circulation. – 2009. - №119. – Р.e241-e250; 195. Rector, T. Predicting survival for an individuals with congestive heart failure using the plasma norepinephrine concentrations./T.Rector, M.Olivari, N.Levine et al.//American Heart Journal. – 1987. - Vol.114. – P.148-152; 196. Rehsia, N. Mechanisms of the beneficial effects of beta-adrenoceptor antagonists in congestive heart failure./N.Rehsia, N.Dhalla//Experimental and Clinical Cardiology. – 2010. – Vol.15. - №4. – Р.86–95; 197. Rostagno, C. Prognostic value of 6-minute walk corridor test in patients with mild to moderate heart failure: comparison with other methods of functional evaluation./C.Rostagno, G.Olivo, M.Comeglio et al.//European Journal of Heart Failure. – 2003. - №5. – Р.247-252; 198. Sato, Y. Biochemical markers in heart failure./Y.Sato, H.Fujiwara, Y.Takatsu//Journal of Сardiology. – 2012. - №59. – P.1-7; 199. Sendon, J. To BNP or not to BNP?/J.Sendon//European Heart Journal. – 2013. –Vol.34. - №32. – 2498-2500; 200. Shab, A. Influence of ejection fraction on the prognostic value of sympathetic innervations imaging with iodine-123 MIBG in heart failure/A.Shab, M.Bourgoun, J.Narula et al.//Journal of the American College of Cardiology: Cardiovascular Imaging. – 2012. – Vol.5. – №11. – 1139-1146; 201. Shvalev, V. Development of the theory of cardiac innervation during onthogenesis in health and disease./V.Shvalev//Arkhiv Patologii. – 2010. – Vol.72. - №3. – Р.61-64; 202. Spann, J. Mechanism of norepinephrine depletion in experimental heart failure produced by aortic constriction in the Guinea pig./J.Spann, C.Chidsey, P.Pool, E.Braunwald//Circulation Research. – 1965. - №17. – P.312-321; 203. Spinarova, L. Neurohumoral changes in chronic heart failure./L.Spinarova, J.Vitovec//Biomedical papers of the Medical Faculty of the 127 University Palacký, Olomouc, Czechoslovakia. – 2007. – Vol.151,№2. – Р.201207; 204. Sredniawa, resynchronization B. Heart rate therapy./B.Sredniawa, variability behavior A.Musialik-Lydka, during cardiac O.Kowalski et al.//Europace Supplements. – 2005. - Vol.7. - P.305; 205. Stefanelli, A. 123I-MIBG scintigraphy as a power tool to plan an implantable cardioverter defibrillator and to assess cardiac resynchronization therapy in heart failure patients./A.Stefanelli, G.Treglia, A.Giordano//International Journal of Molecular Imaging. – 2012. – Vol.2012 [Электронный ресурс]. doi:10.1155/2012/690468; 206. Strik, M. Animal models of dyssynchrony./M.Strik, L.Middendorp, K.Vernooy//Journal of Cardiovascular Translational Research. - 2012. - №5. – Р.135-145; 207. Strik, M. Electrical and mechanical ventricular action during left bundle branch block and resynchronization./M.Strik, F.Regioli, A.Auricchio et al.//Journal of Cardiovascular Translational Research. – 2012. - №5. – Р.117-126; 208. Tarquini, R. Effects of cardiac resynchronization therapy on systemic inflammation and neurohormonal pathway in heart failure./R.Tarquini, C.Guerra, M.Porciani et al.//Journal of Cardiology. – 2009. – Vol.16. - №6. – Р.545-552; 209. Task force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. //European Heart Journal. – 1996. - №17. – P.354-381; 210. Tawa, M. Endothelin-1 and norepinephrine overflow from cardiac sympathetic nerve endings in myocardial ischemia./M.Tawa, S.Yamamoto, M.Ohkita et al.//Cardiology research and practice. – 2012. - №5. – P.1-7; 211. Terathongkum, S. Relationships among heart rate variability, hypertension, and relaxation techniques./S.Terathongkum, R.Pickler//Journal of Vascular Nursing. – 2004. – Vol.22. - №3. – Р.78-82; 128 212. Teresinska, A. Metaiodobenzylguanidine scintigraphy of cardiac sympathetic innervations./A.Teresinska/Nuclear Medicine Rewiew. – 2012. – Vol.15.№1. – Р.61-70; 213. The Editors Circulation: Cardiovascular imaging editors’ picks: most important articles in heart failure.//Cardiovascular Imaging. – 2012. – №5. - e11e24; 214. Thireau, J .Functional evidence for an active role of B-type natriuretic peptide in cardiac remodeling and pro-arrythmogenicity./J.Thireau, S.Karam, J.Fauconnier et al.//Cardiovascular Research. – 2012. – Vol.95. - №1. – Р.59-68; 215. Tousoulis, D. The failure of immunomodulation therapy in heart failure: does the statins «paradigm» prove the rule?/D.Tousoulis, N.Papageorgiou, A.Briasoulis et al.//Current Vasscular Pharmacology. – 2010. – Vol.8. – Р.114121; 216. Triposkiadis, F. The sympathetic nervous system in heart failure physiology, pathophysiology, and clinical implications./F.Triposkiadis, G.Karayannis, G.Giamouzis et al.//Journal of the American College of Cardiology. – 2009. – Vol.54.№19. – Р.1747-1762; 217. Tsutamoto, T. Transcardiac increase in norepinephrine and prognosis in patients with chronic heart failure./T.Tsutamoto, K.Nishiyama, H.Sakai et al.//European Journal of Heart Failure. – 2008. – №10. – Р.1208-1214; 218. Tsuzi, H. Reduced heart rate variability and mortality risk in an elderly cohort: the Framingham Heart Study./H.Tsuzi, F.Venditti, E.Manders et al.//Circulation. – 1994. – Vol.90. – Р.878-883; 219. Van de Borne, P. Absence of low-frequency variability of sympathetic nerve activity in severe heart failure./P.Van de Borne, N.Montano, M.Pagani et al.//Circulation. – 1997. – Vol.95. – Р.1449-1454; 220. Vanderlei, L. Basic notions of heart rate variability and its clinical applicability./L.Vanderlei, C.Pastre, R.Hoshi et al.//Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular. – 2009. – Vol.24. - №2. - 205-217; 129 221. Verbene, H. Prognostic value of myocardial 123-I- metaiodobenzylguanidine (MIBG) parameters in patients with heart failure: a systematic review./H.Verbene, L.Brewster, G.Somsen et al.//European Heart Journal. – 2008. - №29. – Р.1147-1159; 222. Verbrugge, F. Time from emerging heart failure symptoms to cardiac resynchronization therapy./F.Verbrugge, M.Dupont, J.Vercammen et al.//Heart. – 2013. – Vol.99. - №5. – P,314-319; 223. Vidal, B. Prognostic value of cytokines and neurohormones in severe heart failure.//B.Vidal, E.Roig, F. Perez-Villa et al.//Revista Espanola de Cardiologia. – 2002. – Vol.55. - №2. – P.481-486; 224. Villacorta, H. Prognostic factors in patients with congestive heart failure./H.Villacorta, E.Mesquita//Arquivos Brasileiros Cardiologia. – 1999. – Vol.72. - №3. – Р.353-362; 225. Viquerat, C. Endogenous catecholamine levels in chronic heart failure. Relation to severity of heamodynamic abnormalities./C.Viquerat, P.Daly, K.Swedberg et al.//American Journal of Medicine. – 1985. – Vol.78. - №3. – Р.455-460; 226. Vogel, J. Cardiac adrenergic activity in experimental heart failure assessed with beta receptor blockade./J.Vogel, C.Chidsey//American Journal of Cardiology. – 1969. – Vol.24.№2. – Р.198-208; 227. Widimsky, P., Gregor P., Visek V.//Cor et vasa. - 1985. - Vol.4. - P.272279; 228. Wijbenga, J. Heart rate variability index in congestive heart failure: relation to clinical variables and prognosis./J.Wijbenga, A.Balk, S.Meij et al.//European Heart Journal. – 1998. - №19. – Р.1719-1724; 229. Wilinski, J. Baseline tissue Doppler imaging-derived echocardiographic parameters and resynchronization left ventricle therapy reverse remodeling introduction./J.Wilinski, following cardiac D.Czarnecka, W.Wojciechowska et al.//Archines of Medical Science. – 2011. – Vol.7. - №5. – Р.813-822; 130 230. Yi, G. Heart rate variability in idiopathic dilated cardiomyopathy: relation to disease severity and prognosis./G.Yi, J.Goldman, P.Keeling et al.//Heart. – 1997. – Vol.77. - №2. – Р.108–114; 231. Zucker, I. Neurohumoral stimulation./I.Zucker, K.Patel, H.Schultz//Heart Failure Clinics. – 2012. – Vol.8. - №1. – Р.87-89; 131