Дубинина Н.В. - Московский государственный медико

На правах рукописи
ДУБИНИНА НАТАЛЬЯ ВИКТОРОВНА
СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ
ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С (ГЕНОТИП 1) С ИСХОДНО НИЗКОЙ
ВИРУСНОЙ НАГРУЗКОЙ И МИНИМАЛЬНЫМ ФИБРОЗОМ ПЕЧЕНИ
14.01.04 – «Внутренние болезни» (мед. науки)
14.03.06 – «Фармакология, клиническая фармакология» (мед. науки)
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2013
2
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении
высшего
профессионального
образования
«Российский
национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.
Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России)
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор
НИКИТИН Игорь Геннадиевич
Кандидат медицинских наук
БОГОМОЛОВ Павел Олегович
Официальные оппоненты:
БУРКОВ Сергей Геннадьевич, доктор медицинских наук, ФГБУ
«Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, заместитель
главного врача по клинико-экспертной работе
ЛЕОНОВА Марина Васильевна, доктор медицинских наук, профессор,
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, профессор
кафедры клинической фармакологии
Ведущая организация:
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения г. Москвы
«Московский клинический научно-практический центр Департамента
здравоохранения г. Москвы»
Защита состоится «____» ___________ 2013 г. в ___ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ
имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, г. Москва, ул.
Делегатская д. 20 стр.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ
имени А.И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан «
» ________________2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
ЛОБАНОВА Елена Георгиевна
3
Актуальность проблемы.
Глобальное распространение HCV-инфекции при отсутствии абсолютно
эффективных и безопасных схем лечения - значимая проблема здравоохранения
большинства стран [Lavanchy D., 2009]. Высокая распространенность 1 генотипа
вируса - наиболее устойчивого к противовирусной терапии (ПВТ) - уменьшает
шанс полного излечения.
Противовирусные препараты, используемые для лечения хронического
гепатита С (ХГ С), до недавнего времени были представлены пегилированным и
стандартным интерферонами (ИФН)-альфа, применяющимися в комбинации с
рибавирином (РБВ). Пегилированный интерферон (ПЭГ-ИФН) обладает высокой
клинической
эффективностью,
что
подтверждено
многочисленными
рандомизированными клиническими исследованиями, и в настоящее время
признан как стандарт лечения ХГ С [Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al,
2009]. Широкое применение ПЭГ-ИФН ограничивается его высокой стоимостью.
Средства из государственного бюджета для обеспечения курса ПВТ не в
состоянии покрыть затраты на лечение всех больных, имеющих показания к
лечению. Кроме того, с 2011 года для лечения пациентов, инфицированных ВГ С
1-го генотипа, Управлением по контролю качества пищевых продуктов
и лекарственных средств США (FDA) были одобрены к применению препараты с
прямым противовирусным действием – ингибиторы протеаз ВГ С (телапревир,
боцепревир). Их комбинация с ПЕГ-ИНФα и рибавирином позволяет повысить
эффективность терапии до 80% по сравнению с 50%-ной вероятностью
достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) при применении
стандартной схемы лечения [Asselah T., Marcellin P., 2011]. Однако, назначение
препаратов этой группы, по сравнению со стандартной терапией, сопряжено с еще
большими финансовыми затратами, в том числе связанными и с большей
вероятностью нежелательных явлений, а значит повышением частоты досрочного
прекращения терапии [Jensen DM, Ascione A., 2008].
По данным Московского областного гепатологического центра, у 90%
пациентов, впервые обследованных по поводу ХГ С (генотип 1), определяется
4
минимальный фиброз печени, более чем у 70% из них выявляется низкая
вирусная нагрузка [Богомолов П.О., 2012].
Раннее назначение ПВТ пациентам с минимально выраженным фиброзом и
низким уровнем вирусной нагрузки может повысить эффективность терапии. При
наличии прогностически благоприятных факторов ответа на ПВТ достаточно
высокой
эффективностью
в
комбинации
с
РБВ
обладают
не
только
пегилированные, но и стандартные интерфероны.
Цель исследования
Проведение
сравнительного
анализа
клинической
и
фармакоэкономической эффективности и безопасности ПВТ стандартным
интерфероном альфа-2b и пегилированным интерфероном альфа-2а в
комбинации с рибавирином пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) с
исходно низкой вирусной нагрузкой и минимально выраженным фиброзом
печени.
Задачи исследования
1. Оценить эффективность противовирусной терапии стандартным интерфероном
альфа-2b c рибавирином в сравнении с пегинтерфероном альфа-2а и
рибавирином пациентов с ХГС (генотип 1) с исходно низким уровнем
вирусной нагрузки и минимальной стадией фиброза печени.
2. Оценить
профиль
сравнении
с
безопасности
стандартного
пегинтерфероном альфа-2a в
интерферона
составе
альфа-2b в
стандартной
схемы
противовирусной терапии у изучаемой категории пациентов с ХГС (генотип 1).
3. Выявить
и
оценить
значимость
дополнительных
факторов,
помимо
минимального фиброза печени и низкой виремии, влияющих на эффективность
противовирусной
терапии
стандартным
интерфероном
альфа-2b
и
пегинтерфероном альфа-2a в составе комбинированной противовирусной
терапии.
4. Провести
сравнительный
фармакоэкономический
анализ
схем
противовирусной терапии - стандартного интерферона альфа-2b с рибавирином
или пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина - у пациентов,
страдающих ХГС (генотип 1) с низким уровнем исходной виремии и
5
минимально выраженным фиброзом печени.
5. По
результатам
исследования
эффективности,
безопасности,
фармакоэкономического анализа применения интерферона альфа-2b в составе
схемы лечения хронического гепатита С (генотип 1) обосновать возможность
проведения противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2b в
комбинации с рибавирином определенного профиля пациентов с ХГС (генотип
1).
Научная новизна исследования
Научная новизна работы заключается в описании возможностей более
широкого использования комбинации ИФН альфа-2b и РБВ для лечения ХГ С с
минимальным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой. В работе
показано, что эффективность данной схемы ПВТ сопоставима с эффективностью
схемы на основе пегилированного ИФН и характеризуется более благоприятным
профилем безопасности при значительно меньшей стоимости.
Практическая значимость
Внедрение результатов исследования в практическую деятельность будет
способствовать более широкому назначению ПВТ на ранней стадии ХГ С 1-го
генотипа. Можно ожидать, что лечение болезни на стадии минимального фиброза
печени будет способствовать снижению экономических затрат на дорогостоящую
терапию в случае прогрессирования ХГС и снижению частоты развития цирроза
печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Комбинированная противовирусная терапия пациентов с ХГС (генотип 1) на
основе как стандартного интерферона альфа-2b, так и пегилированного
интерферона альфа-2а наиболее эффективна при низкой вирусной нагрузке и
минимальной выраженности фиброза печени.
2. Эффективность лечения больных с ХГС (генотип 1) с указанными
лабораторно-морфологическими
характеристиками
стандартным
интерфероном альфа-2b и рибавирином сопоставима с таковой при
применении пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина.
6
3. Шансы достижения устойчивого вирусологического ответа при лечении
пациентов с ХГ С (генотип 1) с низкой виремией и минимальным фиброзом
печени высоки при условии получения быстрого вирусологического ответа,
вне зависимости от схемы противовирусной терапии.
4. В качестве предикторов успешной противовирусной терапии у больных ХГС
(генотип 1), помимо низкой вирусной нагрузки и минимальной выраженности
фиброза печени, могут выступать возраст <35 лет, нормальный индекс массы
тела и СС-генотип интерлейкина 28В.
5. При выборе препаратов интерферона для лечения пациентов с ХГ С (генотип
1) с низкой вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом печени следует
учитывать
более
стандартного
благоприятный
интерферона
профиль
альфа-2b
и
безопасности
рибавирина
в
комбинации
сравнении
с
пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, при сходной
эффективности этих схем терапии.
6. Затратная эффективность противовирусной терапии на основе стандартного
ИФН альфа-2b по сравнению с таковой для пегилированного ИФН альфа-2а,
при сопоставимой клинической эффективности и лучшей переносимости,
свидетельствует
о
клинико-экономических
преимуществах
применения
стандартного ИФН альфа-2b в лечении пациентов с ХГ С (генотип 1) с низкой
виремией и минимальным фиброзом печени.
Внедрение в практику
Результаты исследования используются в практической деятельности
гепатологического
отделения
консультативно-диагностического
отдела
и
отделения гастроэнтерологии и гепатологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Апробация работы
Материалы исследования были доложены на V Российской конференции
«Хочу все знать о вирусных гепатитах», декабрь 2010 г., Москва; ХVI Российской
конференции «Гепатология сегодня», март 2011 г., Москва; научно-практической
конференции «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с
заболеваниями печени Московской области», март 2012 г., Москва; Х областной
7
научно-практической конференции «Современные аспекты гепатологии», май
2012 г., Екатеринбург.
Апробация работы состоялась на
совместной научно-практической
конференции коллектива сотрудников кафедры пропедевтики внутренних
болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО «Московский государственный
медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова»
Минздрава
России, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский
университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России и гепатологического
отделения консультативно-диагностического отдела ГБУЗ Московской области
«Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.
М.Ф. Владимирского».
Печатные работы
По теме исследования опубликовано
9 печатных работы в ведущих
рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в Перечень,
определяемый Высшей аттестационной комиссией РФ.
Объём и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания
материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений,
обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций,
библиографии, содержащей 16 отечественных и 179 зарубежных источника.
Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована
22 таблицами и 9 рисунками.
Материалы и методы исследования
Авторы провели анализ 416 амбулаторных карт пациентов, получавших
комбинированную ПВТ по поводу ХГ С 1-го генотипа.
Критерия включения в исследование: возраст пациентов на момент начала
ПВТ 18-60 лет; исходный уровень виремии ≤ 2, 0 х 10 6 коп/мл или ≤ 500 000
МЕ/мл; индекс фиброза печени 0-1 балл по шкале Knodell; применение ИФН
альфа-2b в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю п/к или ПЕГ- ИФН альфа-2а в дозе 180
мкг 1 раз в неделю п/к в комбинации с РБВ в дозе 15 мг/кг массы тела.
8
Критерия
исключения
из
исследования:
наличие
метаболического
синдрома (по критериям IDF 2005), ИМТ >30 кг/м2, сахарный диабет; стеатоз
гепатоцитов или признаки гепатита другой этиологии по результатам биопсии;
признаки
ВИЧ-инфекции; предшествующая ПВТ ИФН и РБВ; отклонение
лабораторных показателей перед началом ПВТ: число нейтрофилов <1500 в 1 мл;
число тромбоцитов < 150 тыс. в 1 мл, гемоглобин <120 г/л у женщин, <130 г/л у
мужчин; применение колониестимулирующих
факторов
роста в анамнезе;
психические заболевания в анамнезе; депрессивные состояния, патология
щитовидной
железы
в
анамнезе;
хронические
заболевания
легких,
онкологические заболевания в анамнезе; трансплантация органов в анамнезе;
любые другие патологические состояния, которые, по мнению исследователей,
могут повлиять на исход ПВТ и интерпретацию результатов исследования.
Мы оценивали антропометрическое данные пациентов, содержание
липидов сыворотки, параметры стандартной печеночной панели, уровень
глюкозы сыворотки крови, С-пептида, инсулина и ферритина, активность
тиреоидных гормонов. Показатели исследованы до начала ПВТ, в процессе
лечения и после его окончания. Проводили морфологическое исследование ткани
печени: оценивали индекс гистологической активности (ИГА) и индекс фиброза
(ИФ) по Knodell, наличие и степень стеатоза гепатоцитов. Методом полимеразной
цепной реакции (ПЦР) проводили анализ количественного содержания РНК ВГ С
исходно и в стандартные сроки оценки эффективности ПВТ (28 суток, 12 недель,
24 недели лечения, момент окончания ПВТ, спустя 1, 3 и 6 месяцев после отмены
ПВТ). Методом ПЦР изучали полиморфизм гена интерлейкина 28В (ИЛ28В).
Безопасность
ПВТ
оценивали
по
данным
клинико-лабораторных
показателей и сообщений о нежелательных явлениях. Для оценки нежелательных
явлений использовали критерии DAIDS.
Клинико-экономическая
оценка
ПВТ
проводилась
по
показателям
затратной эффективности для каждой из двух применявшихся схем лечения ХГ С
(генотип 1) (cost-effectiveness analysis - CEА) по формуле:
CEА = Cost /Ef
9
где Cost – затраты на лечение 1 пациента с ХГС (генотип 1) выбранным
препаратом ИФН, Ef – эффективность лечения выбранным препаратом ИФН,
оценивавшаяся по частоте достижения УВО.
Также
проводился
анализ
чувствительности
показателей
CEА к
изменению стоимости препаратов с шагом +5%: в сторону увеличения до +25%
для стандартного ИФН и в сторону уменьшения до -25% для ПЭГ-ИФН.
При превышении эффективности и стоимости одного из исследуемых
режимов
лечения
по
сравнению
с
другим
режимом
мы
проводили
инкрементальный анализ (incremental cost-effectiveness analysis ICEA) по формуле:
ICEА = (Cost1-Cost2) / (Ef1-Ef2)
где Cost1 – затраты на лечение 1 пациента с ХГ С (генотип 1) более дорогим
препаратом ИФН, Cost2 – затраты на лечение 1 пациента с ХГ С (генотип 1) менее
дорогим препаратом ИФН,
Ef1 – эффективность лечения ИФН с большей
частотой УВО, Ef2 - эффективность лечения ИФН с меньшей частотой УВО.
Из изученных медицинских карт пациентов были отобраны 120 и
разделены на 2 группы по типу препарата ИФН в составе комбинированной ПВТ.
В группу А (основную группу) вошли сведения из 80 историй болезни пациентов,
получавших ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. МЕ подкожно 3 раза в неделю и РБВ 15
мг/кг в сутки внутрь на протяжении 48 недель, в группу Б (контрольную группу) из 40 историй болезни пациентов, получавших ПЭГ-ИФН альфа-2а 180 мкг в
неделю подкожно в сочетании с РБВ 15 мг/кг в сутки внутрь в течение 48 недель.
Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ
SPSS Statistics 20. Для описания исследуемой популяции использовалась
описательная статистика, исходя из типа статистического параметра. Сравнение
средних значений количественных непрерывных переменных между двумя
параллельными группами проводилось с помощью критерия Стьюдента (для
показателей с приближенно нормальным распределением). Для сравнения
распределения качественных переменных применялся критерий 2 с поправкой
Йетса или точный критерий Фишера (для признаков с дихотомическим
10
распределением). Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости)
принята за 5%. Для сравнения групп по бинарному признаку, выражающему
клинический исход, были построены таблицы сопряженности.
Таблица №1
Сравнение исходных клинико-лабораторных и морфологических показателей
пациентов двух групп терапии
Показатель
Возраст (лет)*
Группа А
34,5±8,9
Группа Б
35,6±9,0
р
0,539
30 (50
19 (21
0,379
23,9±3,4
42,2±22,0
65,8±48,7
59,2±22,9
140,6±67,8
14,8±7,2
1,0±0,1
45,3±9,7
100,6±51,3
4,6±0,8
1,1±0,8
1,5±0,5
3,0±0,7
4,8±0,6
85,0±42,7
2,2±0,7
24,6±3,5
44,0±16,3
61,0±34,3
61,4±29,8
198,9±59,3
16,7±6,5
1,0±0,1
48,0±2,8
120,7±65,7
4,3±0,8
1,1±0,5
1,5±0,4
2,6±0,8
4,9±0,5
65,7±26,5
1,9±0,6
0,348
0,608
0,636
0,951
0,002
0,745
0,589
0,479
0,759
0,347
0,863
0,821
0,174
0,255
0,207
0,217
105
105
0,899
ИГА
5,1±2,9
5,7±2,6
0,247
ИФ (баллы по Ishak) *
1,0±0,3
1,1±0,5
0,272
Пол (м/ж) *
ИМТ (кг/м2) *
АСТ (Ед/л)
АЛТ (Ед/л) *
ГГТП (Ед/л)
ЩФ (Ед/л)
Билирубин общий (мкмоль/л)
МНО
Альбумин (г/л)
Ферритин (мкг/л)
Холестерин общий (ммоль/л)
ТГ (ммоль/л)
ЛПВП (ммоль/л)
ЛПНП (ммоль/л)
Глюкоза (ммоль/л)
Инсулин (мкЕд/мл)
С-пептид (нг/мл)
HCV RNA (коп/мл) *
Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±σ). Степень значимости
межгрупповых различий (p) оценена с помощью t-критерия Стьюдента. * - показатели с различной степенью
влияния на эффективность противовирусной терапии.
Мы не выявили достоверных различий между группами А и Б по основным
клиническим,
лабораторным
и
морфологическим
характеристикам.
Однотипность таких параметров как возраст, ИМТ, вирусная нагрузка,
выраженность фиброза печени позволяет нивелировать их влияние на исход ПВТ.
11
Статистически значимое различие в уровне ЩФ (р=0,002), по-видимому, не имеет
клинического значения (Таблица №1).
Фармакоэкономический анализ проводили на основании
данных о
стоимости лекарственных препаратов в аптеках в сети Интернет на сайте
www.medlux.ru в 58 аптеках г. Москвы. Окончательная стоимость рассчитана как
среднеарифметическая величина цен на ИФН на апрель 2012 года.
Результаты исследований
Наиболее вероятным источником инфицирования у 42 пациентов (35,0%
случаев) были инвазивные манипуляции, 17 человек (14,2%) - парентеральное
введение психоактивных веществ. У 61 пациента (50,8%) путь заражения не
установлен. Заражение в пределах 3 лет произошло у 59 человек (49,2%), в
пределах 5 лет - у 33 пациентов (27,5%). В остальных случаях имелись указания
на возможное инфицирование 10 и более лет назад.
При первичном обследовании в подавляющем большинстве случаев (104
пациента (74,2%)) жалобы отсутствовали. У части больных отмечалась общая
слабость (13,3% случаев), малоинтенсивные боли в правом подреберье, тошнота,
метеоризм, снижение аппетита.
У подавляющего большинства пациентов отмечалось не более чем 3кратное повышение трансаминаз. У 16,25% пациентов группы А и четверти
пациентов группы Б выявлено умеренное их повышение (Рисунок 1). По данным
биопсии примерно у четверти пациентов в обеих группах выявлены минимальные
изменения, практически у половины больных – низкая степень воспаления; у
26,25% пациентов группы А и у 22,5% больных группы Б ИГА соответствовал
умеренно выраженному воспалению (Рисунок 1).
При оценке вирусологического ответа (быстрого вирусологического
ответа, БВО), полного и частичного раннего вирусологического ответа (пРВО и
чРВО),
ответа
на
момент
окончания
терапии
(ОКТ),
устойчивого
вирусологического ответа (УВО) отмечена тенденция к большей эффективности
ПЭГ-ИФН (без статистически значимых различий между группами, р <0,05 для
всех временных точек) (Рисунок 2).
12
Рисунок 1
Соотношение различных уровней биохимической (1) и гистологической (2)
активности у пациентов с ХГ С (генотип 1) группы А (А) и группы Б (Б) до
начала противовирусной терапии
- минимальная активность
- малая активность
- умеренная активность
Рисунок 2
Эффективность противовирусного лечения у пациентов различных
терапевтических групп
Частота
достижения
вирусологического
ответа, %
При отсутствии БВО вероятность достижения УВО в основной группе
составила всего 0,21, тогда как в группе получавших ПЭГ-ИФН 0,4 (Таблица №2,
Таблица №3):
13
n УВО+ / (n УВО++n УВО-) = 6/(6+23)= 0,21 для группы А
n УВО+ / (n УВО++n УВО-) = 4/(4+6) = 0,4 для группы Б
При отсутствии БВО шанс достижения УВО составил 0,3 и 0,7:
Ш УВО+ = n УВО+ / n УВО- = 6/23= 0,3 для группы А
Ш УВО+ = n УВО+ / n УВО- = 4/6 = 0,7 для группы Б
При получении БВО вероятность достижения УВО составила 0,78 в группе
А и 0,93 в группе Б:
n УВО+ / (n УВО++n УВО-) = 40/(40+11)= 0,78 для группы А
n УВО+ / (n УВО++n УВО-) = 28/(28+ 2) = 0,93 для группы Б
Таким образом, на фоне лечения исследуемых пациентов стандартным ИФН
при получении БВО вероятность достижения УВО возрастает в 13,9 раз. В группе
получавших ПЭГ-ИФН ОШ оказался еще выше и равнялся 21.
Эти данные свидетельствуют о том, что в исследуемой выборке пациентов
более значимым является наличие комбинации факторов, способствующих
достижению ответа на терапию, чем тип препарата ИФН.
Таблица №2
Вероятность достижения УВО в зависимости от БВО для группы А
Группа
БВО достигнут
БВО не достигнут
УВО зарегистрирован
УВО отсутствует
40
6
11
23
Примечание: кросс-таблица 2х2.
Таблица№3
Вероятность достижения УВО в зависимости от БВО для группы Б
Группа
БВО достигнут
БВО не достигнут
УВО зарегистрирован
28
4
УВО отсутствует
2
6
Примечание: кросс-таблица 2х2.
Частота достижения УВО в зависимости от БВО представлена на Рисунке 3 и
Рисунке 4. При достижении БВО в группе А (Рисунок 3а) УВО отмечен в 78,4%
случаев, при отсутствии БВО (Рисунок 3b) - в 20,1% случаев.
14
При достижении БВО в группе Б (Рисунок 4а) УВО отмечен в 93,3% случаев,
при отсутствии БВО (Рисунок 4b) - в 66,7% случаев.
Рисунок 3.
Доля достигших УВО в зависимости от БВО в группе А.
БВО 36,2%
БВО +
63,8%
a
b
УВО 21,6%
УВО +
20,1%
УВО +
78,4%
УВО 79,9%
Рисунок 4.
Доля достигших УВО в зависимости от БВО в группе Б.
БВО 25,0%
БВО +
75,0%
a
УВО 33,3%
b
УВО 6,7%
УВО +
66,7%
УВО +
93,3%
15
Варианты отсутствия ответа на ПВТ в группах представлены в Таблице №4.
Таблица №4
Сравнительная оценка случаев неуспешной противовирусной терапии
Вариант отсутствия ответа
на ПВТ
Рецидив
Полное отсутствие ответа
Вирусологический прорыв
Группа А
Группа Б
20,0% (16)
18,8% (15)
3,8% (3)
10% (4)
12,5% (5)
7,5% (3)
р
(Chi-quare)
0,168
0,388
0,376
Примечание: данные представлены в виде процента от общего количества пациентов в группе и абсолютного
их числа - % (абс.). Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с помощью критерия χ2.
Обращает на себя внимание преобладание рецидивов и полного отсутствия
ответа на лечение в группе получавших стандартный ИФН (несмотря на
отсутствие статистических различий).
У части пациентов группы А мы исследовали генотип ИЛ28В – одного из
современных прогностических маркеров эффективности ПВТ ХГ С - и
сопоставили его с результатами ПВТ. При генотипе СС частота УВО составила
83,3%, при генотипе СТ - 36,4%. Шанс излечения ХГ С у пациентов с генотипом
СС составляет 5, а с генотипом СТ – 0,57:
Ш УВО+ = n УВО+ / n УВО- = 15/3= 5 для пациентов с СС генотипом ИЛ 28В
Ш УВО+ = n УВО+ / n УВО- = 12/21 = 0,57 для пациентов с СТ генотипом ИЛ 28В
Таким образом, вероятность достижения УВО при генотипе СС в 8,8 раза
выше по сравнению с генотипом СТ. Прогностическое значение генотипа ТТ
оценить не удалось (выявлен у 1 больного, у которого не достигнуто излечение).
На фоне ПВТ в каждой из групп отмечалось статистически значимое
снижение уровня АЛТ и АСТ (р<0,0001). У пациентов группы А отмечено
снижение показателей общего холестерина сыворотки крови (р=0,001); в группе Б
– показателей глюкозы крови (р=0,033) и С-пептида (р=0,041). Эти изменения
происходили в диапазоне нормальных значений, и, по-видимому, не имеют
клинического
значения.
Изменения
остальных
показателей
несущественными и происходили в пределах референсных показателей.
были
16
На момент окончания лечения у пациентов обеих групп отмечено
достоверное снижение уровня ферритина (р<0,0001). По некоторым данным,
снижение ферритина у пациентов, достигших РВО, может рассматриваться как
предиктор достижения УВО.
В группе А ПВТ способствовала снижению активности щелочной
фосфатазы (ЩФ) (р=0,045), так что средний показатель достиг верхней границы
нормы.
Мы проанализировали связь различных показателей с вероятностью
достижения УВО. В обеих группах возраст пациентов, у которых достигнут УВО,
оказался достоверно меньше в сравнении с теми, у кого лечение оказалось
неэффективным – примерно на 10 лет (р<0,0001) (Рисунок 5, Таблица №5,
Таблица №6). Можно заключить, что вероятность достижения УВО выше в
возрасте <35 лет.
Рисунок 5
Зависимость между возрастом пациентов и исходом ПВТ в группах А и Б
А
50
возраст
40






30
Mean
50


















20





40
возрас т

















Б
30




0
1
УВО+


















20
УВО -
Mean

0
УВО -
1
УВО+
В группе А у пациентов с УВО показатель ИМТ оказался существенно
ниже (р=0,001) (Таблица №5). В группе Б различий не установлено (р=0,663)
(Таблица №6). Установлено, что более низкое значение уровня холестерина
сыворотки крови ассоциировано с большей частотой достижения УВО (Таблица
№5, Таблица №6).
17
Полученные нами результаты согласуются с данными о том, что
вероятность достижения УВО выше при более низкой исходной вирусной
нагрузке (Таблица №5, Таблица №6). Таким образом, мы подтвердили значение
учета возраста, ИМТ и уровня вирусной нагрузки для прогнозирования исхода
ПВТ.
Таблица №5
Клинико-лабораторные различия пациентов группы А, успешно завершивших
лечение (УВО+), и не достигших УВО (УВО -)
Показатели
УВО +
УВО -
р
Возраст (лет)
Пол (м/ж)
ИМТ (кг/м2)
АЛТ (Ед/л)
ГГТП (Ед/л)
ЩФ (Ед/л)
Билирубин общ. (мкмоль/л)
Холестерин общ. (ммоль/л)
ТГ (ммоль/л)
ЛПНП (ммоль/л)
ЛПВП (ммоль/л)
ТТГ (мкМЕ/мл)
Глюкоза сыворотки (ммоль/л)
Инсулин (мкЕд/мл)
С-пептид (нг/мл)
Ферритин (мкг/л)
ИГА (баллы)
HCV RNA (коп/мл)
30,2±6,4
20/20
22,5±2,3
69,8±55,6
52,1±31,7
132,4±59,8
14,8±6,3
4,2±0,7
0,9±0,6
3,0±0,5
1,6±1,2
1,6±1,2
4,7±0,5
82,1±15,9
2,0±0,7
83,9±32,6
5,4±3,0
105
39,1±8,7
12/28
25,2±3,8
61,7±40,7
66,6±32,9
148,3±74,5
14,9±8,1
4,8±0,9
1,2±0,4
2,9±0,8
1,5±0,6
1,8±0,8
4,6±0,6
85,4±48,7
2,2±0,8
98,9±21,3
4,8±2,6
105
<0,0001
0,069
0,001
0,463
0,087
0,353
0,991
0,041
0,331
0,777
0,806
0,236
0,969
0,871
0,517
0,156
0,393
0,049
Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±σ). Степень значимости
межгрупповых различий (p) оценена с помощью t-критерия Стьюдента.
При развитии нежелательных явлений в ходе ПВТ не возникало
необходимости в уменьшении доз препаратов. Наиболее распространенные
реакции общего характера несколько чаще регистрировались в группе Б (без
статистически значимого различия между группами) (Таблица №6). Явления
диспепсии были кратковременными и разрешались к 12-й неделе лечения.
18
Медицинские записи, свидетельствующие о развитии депрессии на фоне
ПВТ, в группе Б обнаруживались в 2 раза чаще (р=0,004) (Таблица №6).
Таблица №6
Клинико-лабораторные различия пациентов группы Б, успешно завершивших
лечение (УВО +) и не достигших УВО (УВО -)
Показатели
УВО +
УВО -
р
Возраст (лет)
Пол (м/ж)
ИМТ (кг/м2)
АЛТ (Ед/л)
ГГТП (Ед/л)
ЩФ (Ед/л)
Билирубин общ. (мкмоль/л)
Холестерин общ. (ммоль/л)
ТГ (ммоль/л)
ЛПНП (ммоль/л)
ЛПВП (ммоль/л)
ТТГ (мкМЕ/мл)
Глюкоза сыворотки (ммоль/л)
Инсулин (мкЕд/мл)
С-пептид (нг/мл)
Ферритин (мкг/л)
ИГА (баллы)
HCV RNA (коп/мл)
31,5±6,7
11/13
24,4±3,4
57,3±34,9
55,6±24,5
208,9±55,8
15,1±6,9
4,0±0,8
1,0±0,5
2,3±0,8
1,4±0,5
1,5±0,6
4,8±0,4
67,8±30,5
1,8±0,7
76,3±21,9
5,9±2,3
104
41,8±8,7
8/8
24,9±3,7
66,6±33,7
64,9±33,1
184,7±63,7
15,5±6,2
5,0±0,7
1,1±0,1
3,3±0,3
1,5±0,3
1,9±0,8
5,1±0,4
62,0±21,0
2,0±0,5
95,6±47,4
5,6±2,9
105
<0,0001
0,802
0,663
0,409
0,381
0,289
0,861
0,025
0,937
0,041
0,793
0,204
0,089
0,745
0,327
0,271
0,313
0,009
Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±σ). Степень значимости
межгрупповых различий (p) оценена с помощью t-критерия Стьюдента.
Ни
одному
пациенту
группы
А
не
потребовалось
назначения
антидепрессантов; в группе Б пяти пациентам назначено лечение селективными
ингибиторами обратного захвата серотонина. У 3 пациентов в группе А,
депрессия была сопряжена с другими нежелательными явлениями, их коррекция
способствовала уменьшению депрессии без приема психотропных средств.
Манифестная форма гипотиреоза (повышение уровня тиреотропного
гормона при снижении уровня свободного тироксина) отмечена у 1 пациента в
19
группе А и у 2 – в группе Б, субклинические изменения (повышение уровня
тиреотропного гормона при нормальном уровне свободного тироксина) - у 7 и 4
пациентов,
соответственно
(Таблица
№7).
В
каждом
случае
ИФН-
индуцированного гипотиреоза была назначена заместительная гормонотерапия,
снижения дозы ИФН не требовалось Несмотря на более выраженные изменения у
получавших ПЭГ-ИФН, достоверных различий между группами не было
(р=0,547) (Таблица №7).
Таблица №7
Частота зарегистрированных нежелательных явлений на фоне ПВТ
Название НЯ
Раздражительность
Общая слабость
Гриппоподобный синдром
Головная боль
Местные реакции
Диспепсия
Депрессия
Тиреопатия
Сыпь, кожный зуд
Сухой кашель
Группа А
Группа Б
р
40% (32)
36,25% (29)
28,75% (23)
27,5% (22)
20% (16)
12,5% (10)
11,25% (9)
10% (8)
6,25% (5)
1,25% (1)
32,5% (13)
42,5% (17)
42,5% (17)
30% (12)
32,5% (13)
5% (2)
22,5% (9)
15% (6)
7,5% (3)
5% (2)
0,549
0,553
0,153
0,638
0,310
0,333
0,004
0,547
0,998
0,257
Гематологические нежелательные явления
Анемия
Нейтропения
Тромбоцитопения
26,25% (21)
12,5% (10)
5% (4)
20% (8)
30% (12)
17,5% (7)
0,505
0,013
0,041
Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±σ). Степень значимости
межгрупповых различий (p) оценена с помощью критерия χ2
Единичные случаи сыпи, кожного зуда и сухого кашля протекали легко и
регистрировались на протяжении короткого периода. Различия в частоте их
возникновения между группами не отмечено (Таблица №7).
Частота развития анемии вследствие оказалась практически одинаковой в
группах А и Б (р=0,505) (Таблица №7). Выраженность анемического синдрома не
была клинически значимой, не отмечено межгрупповых различий в степени
20
тяжести анемии. Ни в одном случае развития анемии умеренной степени тяжести
не пришлось прибегать к снижению дозы рибавирина.
Случаи развития абсолютной нейтропении в группе Б регистрировались
гораздо чаще - в 30% случаев против 12,5% в группе А (р=0,013) (Таблица №7). В
группе Б чаще регистрировалась умеренная и тяжелая нейтропения, что заставило
прибегать к введению филграстима (Рисунок 6).
В группе Б тромбоцитопения зарегистрирована более чем в 3 раза чаще по
сравнению с группой А: в 17,5% и 5% случаев, соответственно (р=0,041) (Рисунок
6, Таблица №7). Указаний на проявление геморрагического синдрома не найдено.
Рисунок 6
Распределение пациентов по степени выраженности нейтропении (1) и
тромбоцитопении (2), индуцированных ИФН
Нейтропения (1)
- легкой степени
Тромбоцитопения (2)
- умеренной степени тяжести
- тяжелое НЯ
Таким образом, относительно меньшая частота развития гематологических
реакций и изменений психического статуса зарегистрирована на фоне ПВТ,
включающей стандартный ИФН альфа-2b.
При оценке фармакоэкономической эффективности изучаемых схем ПВТ
учитывалась только стоимость препарата ИФН-ряда; непрямые затраты не
учитывались. Курсовая стоимость стандартного ИНФ альфа-2b оказалась в 3,9
раз ниже стоимости ПЭГ-ИФН альфа-2а; при применении стандартного ИФН
СЕА оказался в 3,2 раза меньше (Таблица №8).
21
Анализ чувствительности СЕА к изменению стоимости препаратов
показал, что СЕА оказывается в 2,6 раза ниже в случае применения стандартного
ИФН при увеличении его стоимости на 25% и при уменьшении стоимости ПЭГИФН на 25% (Таблица №9).
Таблица №8
Показатели коэффициента «затраты/эффективность» при включении
различных ИФН в схему комбинированной ПВТ
Препарат
Затраты на
лечение 1
больного (руб.)
Реальдирон®
Пегасис®
Прирост
издержек
(руб.)
Эффективность
лечения
(% УВО)
127036,8
496560,0 369523,2
57,5
70,0
Прирост
эффективности
(%УВО)
12,5
Коэффициент
«затраты/эффективность»
(руб./% УВО)
2209,3
7093,7
Таблица №9
CЕА в зависимости от изменения стоимости препаратов ИФН при
постоянной эффективности препаратов
Изменение препарата стоимости ИФН
(в %)
Стандартный ИФН альфа-2b: +25%
ПЭГ-ИФН альфа-2а: -25%
Мы
рассчитали
СЕА (руб./клинический результат)
инкрементальный
276165,2
566354,3
коэффициент
«стоимость-
эффективность» (ICEА). Прирост издержек при выборе ПЭГ-ИФН альфа-2а
оказался равным 369523,2 руб., при этом различия в эффективности терапии
составили 12,5%. Полученная инкрементальная стоимость - 29 561,9 руб. означает величину дополнительных затрат для повышения эффективности
лечения на 1%.
ICEА = (Cost1-Cost2)/ (Ef1-Ef2) = (496560,0-127036,8)/(70,0-57,5) = 29561,9
Целесообразность подобных затрат у исследуемой нами категории
пациентов нельзя считать обоснованной. В данном случае в схеме ПВТ
22
стандартный ИФН альфа-2b представляет собой альтернативу ПЭГ-ИФН альфа-2а
при существенно меньших затратах на лечение.
Таким
образом,
данные
фармакоэкономического
анализа
показали
преимущества терапии ХГ С (генотип 1) с минимальным фиброзом печени и
низкой вирусной нагрузкой стандартным ИФН альфа-2b в комбинации с
рибавирином.
ВЫВОДЫ
1. Применение как стандартного интерферона альфа-2b, так и пегилированного
интерферона-альфа 2а в составе комбинированной противовирусной терапии
пациентов с ХГ С (генотип 1) с минимально выраженным фиброзом печени и
низкой вирусной нагрузкой характеризуется высокой эффективностью, с
частотой достижения устойчивого вирусологического ответа 57,5% и 70%
соответственно.
2. Комбинация стандартного интерферона альфа-2b и рибавирина у данной
категории больных характеризуется лучшей переносимостью по сравнению с
комбинацией пегилированного интерферона-альфа-2а и рибавирина —
меньшей частотой и незначительной выраженностью гематологических
нежелательных явлений и интерферон-индуцированной депрессии.
3. У пациентов с ХГ С (генотип 1) с минимально выраженным фиброзом печени
и низкой вирусной нагрузкой такие факторы как возраст пациента менее 35
лет, нормальный индекс массы тела и СС-генотип интерлейкина 28В можно
рассматривать
как
предикторы
более
высокой
эффективности
противовирусной терапии.
4. Включение стандартного интерферона альфа-2b в схему противовирусной
терапии исследуемой категории больных обеспечивает меньшую затратную
эффективность по сравнению с пегилированным ИФН-альфа-2а.
5. Более благоприятный профиль безопасности, меньшие финансовые затраты
при
сопоставимой
клинической
эффективности
позволяют
считать
комбинированную терапию на основе стандартного интерферона альфа-2b
альтернативой противовирусной терапии с применением пегилированного
23
интерферона-альфа 2а, что обеспечит излечение большого количества
пациентов с ХГ С (генотип 1), минимальным фиброзом печени и низкой
виремией.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для оценки вероятности достижения УВО и возможности применения схемы
терапии стандартным ИФН альфа-2b у пациентов с ХГ С (генотип 1)
обязательным
является
проведение
пункционной
биопсии
печени
и
определение исходной вирусной нагрузки перед началом ПВТ.
2. Назначение ИНФ альфа-2b пациентам с ХГ С (генотип 1) с минимальным
фиброзом печени и исходно низкой вирусной нагрузкой позволит добиться
достижения устойчивого вирусологического ответа с большей долей
вероятности при наличии таких дополнительных факторов, как возраст
пациента моложе 35 лет, нормальный ИМТ и генотип СС интерлейкина 28В.
3. Достижение
быстрого
стандартным
вирусологического
ИНФ-альфа-2b
и
ответа
рибавирином
на
фоне
является
терапии
фактором,
предсказывающим эффективность лечения: отсутствие авиремии через 4
недели ПВТ существенно минимизирует шансы достижения УВО при
применении этой схемы препаратов. Сохранение вирусной репликации в
момент оценки быстрого вирусологического ответа является поводом для
отмены терапии у больных ХГ С (генотип 1) с минимальным фиброзом и
низкой виремией и назначения пегилированного ИФН альфа-2а и рибавирина,
что в подобных случаях будет являться клинически более оправданным.
4. Широкое использование стандартного ИФН альфа-2b в клинической практике
сможет повысить приверженность пациентов противовирусной терапии и
снизить дополнительные расходы на лечение нежелательных явлений, что
играет немаловажную роль в определении вероятности достижения УВО.
5. Более благоприятный профиль безопасности при использовании стандартного
ИФН,
помимо
вышеуказанных
клинико-экономических
преимуществ
подобной схемы лечения ХГ С (генотип 1), является важным критерием
выбора интерферона в составе противовирусной терапии.
24
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Мациевич М.В., Кузьмина
О.С., Коблов С.В., Барсукова Н.А. «Эффективность лечения больных
хроническим гепатитом C с 1-м генотипом вируса стандартным интерфероном
альфа». // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии»,
2011, №6, С.17-22.2.
2. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Павлова Т.В., Барсукова Н.А.
«Фиброз печени у пациентов с хроническим гепатитом в Московской области,
инфицированных
гастроэнтерологии,
вирусом
1
эндоскопии
генотипа».
и
//
Европейская
нутрициологии,
ассоциация
Научное
общество
гастроэнтерологов России, Центральный научно-исследовательский институт
гастроэнтерологии и эндоскопии Департамента здравоохранения г.Москвы.
Совместный курс последипломного образования для врачей и молодых
специалистов «Заболевания органов пищеварения, ранняя диагностика рака и
метаболический синдром». Сборник тезисов, г. Москва, 2012, стр. 11-12.
3. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Павлова Т.В., Барсукова Н.А.
«Вирусная нагрузка у проживающих в Московской области пациентов с
хроническим гепатитом С, инфицированных вирусом 1-го генотипа».
«Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», 2012, № 2–3.
//
Материалы 14-го
Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург –
Гастро-2012», г.Санкт-Петербург, 14–16 мая 2012, М.11.
4. Дубинина Н.В., Барсукова Н.А., Богомолов П.О., Буеверов А.О. Возможности
терапии пациентов с ХГС (1 генотип) стандартным интерфероном альфа. //
Материалы
научно-практической
конференции
«Казанская
школа
терапевтов», посвященная 180-летию со дня рождения С.П. Боткина
«Таргетная терапия в клинической практике», г.Казань, 30-31 мая 2012, с.21.
5. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Дубинина Н.В., Коблов С.В., Трофимова
М.Н.,
Барсукова
Н.А.,
Буеверов
А.О.,
Кокина
К.Ю.
и
соавторы.
Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С (генотип
1) у пациентов с низкой вирусной нагрузкой и минимально выраженным
25
фиброзом печени. // «Клинико – эпидемиологические и этно – экологические
проблемы заболеваний органов пищеварения». Материалы двенадцатой
Восточносибирской гастроэнтерологической конференции с международным
участием и 14-й Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции,
г. Красноярск, 3-4 мая 2012, с.108-109.
6. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Дубинина Н.В., Коблов С.В., Трофимова
М.Н., Барсукова Н.А., Буеверов А.О., Кокина К.Ю. и соавторы. Исходная
виремия
и
эффективность
противовирусной
терапии
стандартным
интерфероном альфа-2b и рибавирином у больных хроническим гепатитом С
(генотип 1). // «Клинико – эпидемиологические и этно – экологические
проблемы заболеваний органов пищеварения». Материалы двенадцатой
Восточносибирской гастроэнтерологической конференции с международным
участием и 14-й Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции,
г.Красноярск, 3-4 мая 2012, с.109.
7. Богомолов П.О., Коблов С.В., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Кузьмина О.С.,
Барсукова Н.А., Дубинина Н.В. Пегилированный интерферон α2а в лечении
хронического гепатита С. // Российский журнал гастроэнтерологии,
гепатологии, колопроктологии. Т.22 - №5, 2012, С.64 – 68.
8. Богомолов П.О., Дубинина Н.В., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Никитин И.Г.,
Кузьмина О.С., Коблов С.В., Барсукова Н.А., Лащук Н.Х. Критерии отбора
больных хроническим гепатитом C с 1-м генотипом вируса на терапию
стандартным
интерфероном
альфа.
//
Клинические
перспективы
гастроэнтерологии, гепатологии, №5, 2013, С.23 -29.
9. Богомолов П.О., Дубинина Н.В., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Никитин
И.Г., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Барсукова Н.А., Лащук Н.Х. Стандартный
интерферон альфа при 1-м генотипе вируса гепатита С: клинический и
экономический анализ эффективности. // Инфекционные болезни. Т.11- №3,
2013, С.8-14.